AT268248B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-[o-(R-alk-O)-phenoxy]-propanen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-lo- (R-alk-0)-phenoxy]-propanen    und ihren Salzen 
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung   voal-Isopropylamino-2-hydroxy-3- [o- (R-alk-0)-   - phenoxy]-propanen der allgemeinen Formel 
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   Der   Alkylenrest   ist insbesondere ein   Niederalkylenrest   mit 1 bis 3 C-Atomen. 



   Der Rest R ist vor allem ein in beliebiger Stellung verbundener Propenyl- oder gerader oder verzweigter Butenyl-, Pentenyl-oder Hexenylrest oder ein entsprechender Rest mit Dreifachbindung. 



   Die neuen Verbindungen, besonders das   1-Isopropylamino-2-hydroxy"3-     (o-methallyloxyphenoxy)-   propan der Formel 
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 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren. So hemmen sie   z. B.   an der mit Dial narkotisierten Katze durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0, 01 bis 1 mg/kg i. v. Die Verbindungen können daher bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikamente angewendet werden. 

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   Die neuen Verbindungen werden nach bekannten Methoden gewonnen. 



   Zweckmässig setzt man ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes 3- [o- -   (R-alk-0)-Phenoxy]-1, 2-dihydroxypropan oder 3- [o- (R-alk-0)-Phenoxy] -1, 2-epoxypropan,   worin alk und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit Isopropylamin um. 



  Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei   z. B.   derjenige einer starken organischen oder anorganischen 
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 üblicher Weise, bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines Überschusses an Amin, durchgeführt. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können   in bekannterWeise, z. -B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden.   Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, 
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Brenztraubensäure :gungder erhaltenen freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base   sinn-und zweckmässig,   gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



     Die neuen Verbindungen können   als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen. 



   Die neuen Verbindungen können   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. 



  Gegebenenfalls sind sie   sterilisiert und/oder   enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. 



   Die neuen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die sie zusammen mit gefässerweiternden, insbesondere coronarerweiternden Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternden Estern der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglyzerin, Pentaerythrittetranitrat, Triäthanolamintrinitrat, Nitromannit, ferner Papaverin, Theobromin, Theophyllin,   Oxyäthyltheophyllin,     Dihydroxypropyltheophyllin u. a. coronarerweiterndenDerivatendesTheo-   bromins und Theophyllins sowie 
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 oder Adenosin. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel   : Eine Lösung von 3,7 g 3-   (o-Methallyloxy-phenoxy) -1,   2-epoxypropan und 3, 7 g Isopropylamin in 5 ml Äthanol wird während 4   h unter Rückfluss   gekocht. Das überschüssige Amin und der Alkohol werden im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 100   ml 2n-Salzsäure   und extrahiert mit Diäthyläther. Die salzsaure Schicht wird abgetrennt und alkalisch gestellt durch Zugabe 

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 von   10n-Natronlauge.   Die ausgeschiedene Base wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Öl, das man in 10 ml absolutem Äthanol löst. Man gibt ein Äquivalent äthanolischer Salzsäure zu.

   Nach Zugabe von Äther fällt das Hydrochlorid des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxy-phenoxy)-propans der Formel 
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 in Kristallen vom Fp. 89 bis 910 aus. 



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
EinGemisch von 110 g Brenzkatechin, 90 g Methallylchlorid, 150 g Pottasche und 1000 ml Aceton wird 4 h unter Rühren zum Kochen erhitzt. Anschliessend filtriert man die festen Anteile ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert, wobei bei 114 bis 1200/12 mm das o-Methallyloxyphenol übergeht. 



   7,0 g o-Methallyloxyphenol, 7,0 g Epichlorhydrin, 7,0 g Pottasche und 35 ml Aceton werden während 15 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf filtriert man die Pottasche ab und dampft den Rückstand im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 2n'Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibt das 3- (o-Methallyloxyphenoxy) -l, 2-epoxypropan, das bei 100 bis   1100/0, 15   mm destilliert. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- [o- (R-alk-0)-phenoxy]-   propanen der allgemeinen Formel 
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 worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wobei alk und R zusammen mindestens 4 C-Atome besitzen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes 3- [o- (R- - alk-0)-Phenoxy]-1, 2-dihydroxypropan oder 3-   [o- (R-alk-O)-Phenoxy] -1,   2-epoxypropan, worin alk und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Isopropylamin umsetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder die freien Basen in ihre Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsstoff ausgeht, in dem R-alk den Methallylrest bedeutet.