AT363072B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazolen und ihren salzen - Google Patents

Description

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 die chemisch bezeichnet werden als 1-[3-(N=B)-propyl]- und 1-[2-(N=B)-Äthyl]-3,4-diphenyl-1-Hpyrazole, worin n die Bedeutung von 2 hat und N=B Diäthylamino darstellt ; oder worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino bedeutet. Die Spezies, worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B entweder Dimethylamino oder Methylamino darstellt, sind besonders geeignet als antidepressive Mittel, wohingegen solche, worin n die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino oder Diäthylamino darstellt, und die, worin n die Bedeutung von 2 und N=B Diäthylamino bedeutet, als analgetische Mittel wirksam sind. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin n und N=B die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Aus dem vorstehenden Schema ist ersichtlich, dass diese Kondensation zur Bildung eines Gemischs der   3, 4-Diphenyl-   und 4, 5-Di- phenylprodukte führt. Dieses Gemisch resultiert aus der mangelnden Reaktionsselektivität von Ketoni und Aldehydcarbonylgruppen des Formyldesoxybenzoin-Ausgangsmaterials. Allgemein gesehen scheint diese Kondensation die Bildung des   3, 4-Isomeren   zu begünstigen. Auf jeden Fall müssen die 3, 4- und 4, 5-Isomeren an irgendeinem Punkt der Gesamtsynthese getrennt werden. 



   Die Struktur-Zuordnung der 3, 4- und   4, 5-Diphenylisomeren   erfolgt auf der Basis ihrer Ultra- violett-und NMR-Spektren sowie auf Grund ihres Verhaltens bei der Gaschromatographie. So lässt sich eine beständige und unzweideutige Beziehung zwischen den Isomeren im Ultraviolett-Spektrum erkennen. Ein Glied jedes Isomerenpaars zeigt Absorptionsmaxima bei 223 nm und bei   249 : t2   nm, wohingegen das andere Absorptionsmaxima bei   227 : t 2   und   2521 nom   in 95% igem Äthanol zeigt. 



   Darüber hinaus sind die Extinktions-Koeffizienten im allgemeinen für das 227/252 Glied des Paares höher. So können die Ultraviolett-Spektren zur Identifizierung eines Isomeren verwendet werden, sobald einem speziellen Isomeren der gesamten Reihe eine bestimmte Struktur zugeordnet wurde. 



   Eine derartige Zuordnung kann unter Anwendung der NMR-Daten erfolgen. Elguero und
Jacquier   (J. Chim. Phys. 63,   1242 [1966]) haben gezeigt, dass in stark polaren Lösungsmitteln, bei- spielsweise Hexamethylphosphordiamid das Proton in der 3-Stellung einer Reihe von   1, 4-disubstituier-   ten Pyrazolen jeweils feldaufwärts vom Proton in 5-Stellung fiel. Wendet man dies auf die vorliegen- 
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 und die feldaufwärts liegende Absorption von der 3-Stellung nicht vorliegt. Umgekehrt erhält man die gleiche Absorption feldauf von dem Proton in 3-Stellung für das   4, 5-Diphenylisomere,   während die feldab liegende Absorption von dem Proton in 5-Stellung nicht vorhanden ist. 



   In den NMR-Spektren geht eine völlig regelmässige unvorhersagbare Beziehung zwischen den Gliedern eines Paares auch aus den chemischen Verschiebungen der Methylenprotonen in Nachbar- 
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   Schliesslich spiegeln die Retentionszeiten der Isomeren bei der Gaschromatographie die vorstehende Zweiteilung, die aus den Spektraldaten hervorgeht wider, wobei das 3, 4-Isomere in allen Fällen die längere Retentionszeit aufweist. 



   Wegen der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe reagiert die durch die Formel (I) dargestellte freie Basenform mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen. Die Säureadditionssalzformen werden aus jeglichen organischen oder anorganischen Säuren hergestellt. Man erhält sie in üblicher Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder, falls dies nicht geeignet ist, durch Auflösen von entweder der Base und der Säure, getrennt in Wasser, oder einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Auflösen von sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem Lösungsmittel. Das resultierende Säureadditionssalz wird durch Filtrieren isoliert, wenn es 

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   Die zur Bestimmung der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbin- dungen verwendeten Methoden wurden in der Literatur beschrieben : Der durch Acetylcholin indu- zierte abdominale Konstriktionstest, der einen primären analgetischen Klassierungstest zur Mes- sung der Fähigkeit eines zu untersuchenden Mittels zur Unterdrückung der durch Acetylcholin in-   i duzierten   abdominalen Konstriktion bei Mäusen darstellt und von Collier et al, Brit. J. Pharmacol. 



     Chemotherap. ji ,   295 [1968] beschrieben wurde und der durch Phenyl-p-chinon induzierte Schmerz- test, der ebenfalls ein primär analgetischer Klassierungstest ist und dazu bestimmt ist, die Fähig- keit eines zu untersuchenden Mittels zur Verhinderung von durch Phenyl-p-chinon induziertem 
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Pharmacol. Exptl. Therap. l54.methoden, durch Elementaranalyse und durch Ultraviolett-, Infrarot- und kernmagnetische Re- sonanzspektren bestimmt. Der Verlauf der Reaktionen und die Homogenität der Produkte wurden durch Dünnschichtchromatographie überwacht. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind, falls nicht anders angegeben, nicht korrigiert. 



   Herstellung Zwischenprodukt
Eine Lösung von 105 g (0, 47 Mol) Formyldesoxybenzoin und einer moläquivalenten Menge von 2-Hydroxyäthylhydrazin in 450 ml absolutem Äthanol wurde unter Rückfluss 2 1/2 bis 3   h erwärmt,   anschliessend gekühlt und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen.

   Das Filtrat wurde zur Trockne gebracht unter Bildung eines braunen Öls, das sich in Chloroform löste, mit Wasser gewaschen und anschliessend zur Trockne verdampft wurde unter Bildung von 53 g eines fast weissen Materials vom Fp. = 99 bis   105OC.   Dieses wurde aus einer Lösung von etwa 40 ml Äthylendichlorid und 100 ml Pentan unter Bildung von   46,   5   g l- (2-Hydroxyäthyl)-3, 4-diphenyl-lH-   pyrazol vom Fp. = 102 bis   103 C   umkristallisiert, das sich durch Gaschromatographie als etwa 97 bis 98% reines 3, 4-Diphenyl-isomeres erwies. 



   Eine Lösung von 32, 6 g (0, 12 Mol) davon in 130 ml Pyridin wurde mit einer Lösung von 24, 5 g (0, 13 Mol)   p-Toluolsulfonylchlorid   in 75 ml Pyridin vermischt und die Lösung wurde in einem Kühlschrank etwa 18 h gelagert. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen und das Filtrat wurde in etwa Vol. Eis/Wasser gegossen. Das Gemisch wurde bei etwa   0 C   2 h lang stehengelassen, anschliessend wurde die Flüssigkeit von dem gummiartigen Feststoff abdekantiert und dieser wurde mit Äther aufgeschlämmt, wobei man einen Feststoff erhielt, der mit kaltem Methanol aufgeschlämmt wurde unter Bildung von 15 g   1-   [2- (4-Toluolsulfonyloxy)-   äthyl ]-3, 4-diphenyl-lH-pyrazol   vom Fp. =109 bis   110 C   in Form eines weissen Feststoffs. 



   Herstellung Endprodukt 
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 bis 1300C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Autoklav mit Acetonitril gewaschen und das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in 800 ml Äthylacetat suspendiert und die Suspension wurde mit Wasser, das eine geringe Menge an Natriumhydroxyd enthielt, gewaschen. Die organische Schicht wurde anschliessend mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne gebracht unter Bildung von 28 g eines braunen Öls, das im Vakuum destilliert wurde. Die bei 81 bis   100 C/1, 33   Pa gewonnene Fraktion (15, 3 g) wurde in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Der Feststoff, der sich ab- 
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    (N, N-Diäthylamino) -äthyl] -3, 4-diphenyl-1H-pyrazol-hydrochlorid   vom Fp. =147 bis   148 C   erhielt. 



   Biologische Untersuchungsergebnisse
Die beim anti-Tetrabenazin-Test (TB), beim Acetylcholin-Test (Ach) und beim durch Phenylchinon-induzierten Schmerztest (PPQ) mit den neuen 3, 4-Diphenyl-Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Alle Dosierungen sind in Milligramm je Kilogramm (mg/kg) angegeben. 

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<tb> 
<tb> n- <SEP> N=B <SEP> TB <SEP> Ach <SEP> pp <SEP> 
<tb> 3 <SEP> NH2 <SEP> inaktiv <SEP> (a) <SEP> ED50 <SEP> = <SEP> 11 <SEP> (s.c.)
<tb> 3 <SEP> NHCH3 <SEP> aktiv/16, <SEP> 64 <SEP> inaktiv/4
<tb> 3 <SEP> N(CH3)2 <SEP> aktiv/4, <SEP> 8, <SEP> M
<tb> inaktiv/2
<tb> 2 <SEP> N <SEP> (C2H5)2 <SEP> inaktiv <SEP> (a) <SEP> 60%/100 <SEP> (s.c.) <SEP> ED50 <SEP> = <SEP> 90 <SEP> (p.o.)
<tb> 67%/50 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP> 
<tb> 53%/10 <SEP> (s. <SEP> c.) <SEP> 
<tb> EDs, <SEP> = <SEP> 29 <SEP> (p.

   <SEP> o.) <SEP> 
<tb> 3 <SEP> N <SEP> (C <SEP> Hs) <SEP> inaktiv <SEP> (a) <SEP> ED50 <SEP> = <SEP> 2.2 <SEP> (s.c.)
<tb> 
 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Amino-niedrig-alkyl-3, 4-diphenyl-1H-pyrazolen der Formel EMI5.3 worin n die Bedeutung von 2 hat und N = B Diäthylamino darstellt ; oder n die Bedeutung von 3 hat und N = B Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino darstellt, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.4 worin Ts Toluolsulfonyl darstellt, mit einem Amin H-N = B, worin N = B und n obige Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.