AT260915B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-(Aminoalkoxyphenyl)-α'-nitrostilbenen und deren Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   &alpha;-(Aminoalkoxyphenyl)-&alpha;'-nitrostibenen   und deren Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Nitroverbindungen,   u. zw.   auf die Herstellung neuer   a- (Aminoalkoxyphenyl)-a'-nitrostilbenverbindungen,   deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze. 



   In Form der freien Basen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch die Struktur-   rmel   
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 dargestellt werden. In dieser Formel bedeutet A Äthylen oder Propylen ; jeder der Substituenten Rl und   R   bedeutet niedriges Alkyl, oder es sind   R1   und Rz miteinander verbunden und stellen zusammen Oxydiäthylen oder ein niedriges Alkylen mit 4, 5,6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen dar, wovon 4 oder 5 Kohlenstoffatome sich mit dem Stickstoffatom, an welchem sie hängen, in Ringstellung befinden ; und jeder der Substituenten Ra und   R   steht für Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl. Wenn Rl und   R   verbunden sind und Oxydiäthylen darstellen, so ist die   Gruppe-NRR   ein Morpholinorest.

   Wenn   Rj,   und Rz verbunden sind und ein niedriges Alkylen darstellen, steht die   Gruppe-NRR,   für einen Pyrrolidino-,   niedrig-Alkylpyrrolidino-,   Piperidino- oder niedrig-Alkylpiperidinorest. In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Methyl und Äthyl die bevorzugten niedrigen Alkylgruppen ; die bevorzugten niedrigen Alkoxygruppen sind die Methoxy- und die   Äthoxy-   gruppe ; als Halogen wird Chlor bevorzugt ; die Gruppe A ist vorzugsweise Äthylen. 



   Gemäss der Erfindung werden die obigen Nitrostilbenverbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Triphenylnitroäthanverbindung der Formel 

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 worin A,   R, R , Rg   und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt. Es wird mindestens die berechnete Menge und vorzugsweise ein beträchtlicher Überschuss des Dehydrierungsmittels verwendet. Ein Beispiel eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist ein Edelmetallkatalysator in Verbindung mit einem Wasserstoffakzeptor, wie ein Palladiumkatalysator in Verbindung mit einer organischen Nitroverbindung. Ein weiteres Beispiel eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist ein Benzochinon.

   Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 2000 C durchgeführt, wobei die bevorzugte Temperatur von dem besonderen Dehydrierungsmittel, das verwendet wird, abhängt. Bei einem Palladiumkatalysator und einer organischen Nitroverbindung liegt die Übliche Temperatur zwischen 60 und   1800 C,   wogegen die übliche Temperatur bei einem Chinon zwischen 0 und 1200C beträgt. Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind : Aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol und Xylol), Dioxan, niedrige Alkanole und Dimethylformamid. Je nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur ist die Umsetzung innerhalb einer Zeitspanne von etwa 30 min bis 3 Tagen im wesentlichen beendet. Das Produkt kann als freie Base oder nach Salzbildung als Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz isoliert werden. 



   Die im obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Triphenylnitroäthanverbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man einen Aldehyd der Formel 
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 mit einem primären Amin umsetzt, das erhaltene Kondensationsprodukt mit einem Phenylnitromethan der Formel 
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 zu Nitrostilben reagieren lässt und diese Verbindung mit einem Phenylmagnesiumbromid der Formel 
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 meln A,   R, R , Rg und R   wie oben definiert sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden mit einer Vielfalt von anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze werden mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, 
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 wendeten Säuren gebildet. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der freien Base mit der ausgewählten Säure, durch Metathese, durch Ionenaustausch oder durch andere Salzbildungsarten hergestellt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden auch quaternäre Ammoniumsalze. 



  Pharmazeutisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalze werden mit Salzbildnern, wie Methyljodid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, Benzylchlorid und   Methyl-p-toluolsulfonatgebildet. Die   freien Basen und Salze sind im allgemeinen für die Verwendungszwecke äquivalent, ausser dass vielleicht die eine oder die andere wegen besonderer Löslichkeitseigenschaften bevorzugt wird. Sowohl die freien Basen als auch die Salze können als cis-trans-Isomere vorliegen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wertvolle Mittel und zeigen insbesondere antiöstrogene, hypocholesteremische und fruchtbarkeitsherabsetzende Wirksamkeit. Der antiöstrogene Effekt wird durch Verabreichung der Testverbindung und eines Standardöstrogens, wie Östradiol, an ovarienoperierte Versuchstiere und Vergleichung des Uterusgewichtes mit dem Uterusgewicht von ovarienoperierten Tieren, die ein Standardöstrogen ohne   Antiöstrogen erhalten, gemessen.   Bei dieser Probe entspricht eine hohe antiöstrogene Wirksamkeit einem geringen Uterusgewicht. Als hypocholesteremische Mittel bewirken sie ein Sinken des Blutcholesterinspiegels.

   Eine bevorzugte   antiöstro -   gene und fruchtbarkeitsherabsetzende Verbindung ist das   a-[p- (2-Pyrrolidinoäthoxy) -phenyl] -a"-nitro-     4-methoxystilben.   Eine bevorzugte hypocholesteremische Verbindung ist das   a-Ep-(2-Diäthylamino-     äthoxy)-phenyl]-a'-nitro-4-methoxystilben,   dessen Monozitrat bei   85 - 880   C schmilzt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei oraler Verabreichung wirksam, können aber erwünschtenfalls auch auf parenteralem Weg gegeben werden. 
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 Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 500 ml Methylendichlorid verdünnt und unter Rühren in   5% ige Natriumhydroxydiosung   gegossen.

   Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat- 
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 Chromatographie über Magnesiumsilikat. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   &alpha;-(Aminoalkoxyphenyl)-&alpha;'-nitrostilbenen   der allgemeinen Formel 
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 worin A für Äthylen oder Propylen steht, jeder der Substituenten RI und R2 niedriges Alkyl bedeutet oder Rl und   Rz   miteinander verbunden sind und zusammen a) Oxydiäthylen, oder b) Alkylen mit mehr als 3 und weniger als 9 Kohlenstoffatomen, von denen mehr als 3 und weniger als 6 sich mit dem Stickstoffatom in Ringstellung befinden, darstellen, und jeder der Substituenten   R g   und R, Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, und deren Säureadditionssalzen bzw.

   quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Triphenylnitroäthanverbindung der Formel 
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 worin A,   R, R , Rg   und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem Dehydrierungsmittel umgesetzt und gegebenenfalls das Produkt nach Umwandlung in die freie Base oder in ein Salz derselben bzw. eine quaternäre Ammoniumverbindung isoliert wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass eine Verbindung der Formel II eingesetzt wird, worin A Äthylen bedeutet, R. und R2 miteinander verbunden sind und zusammen Pyrrolidin darstellen, Rg für 4-Methoxy steht und R Wasserstoff darstellt.