RO106252B1 - Derivati de eteri de indazol, procedee si intermediari pentru prepararea lor - Google Patents
Derivati de eteri de indazol, procedee si intermediari pentru prepararea lor Download PDFInfo
- Publication number
- RO106252B1 RO106252B1 RO144074A RO14407490A RO106252B1 RO 106252 B1 RO106252 B1 RO 106252B1 RO 144074 A RO144074 A RO 144074A RO 14407490 A RO14407490 A RO 14407490A RO 106252 B1 RO106252 B1 RO 106252B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- general formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- -1 indazoles ethers Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000005160 indazole ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims description 4
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Br] Chemical group [Cl].[Br] SYKNUAWMBRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N (1-benzylindazol-3-yl)methanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CO)=NN1CC1=CC=CC=C1 AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 4
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WUUJVTQUZJCUSE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(chloromethyl)indazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCl)=NN1CC1=CC=CC=C1 WUUJVTQUZJCUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(O)C(O)=O MBIQENSCDNJOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N ethyl-n-butyl-ketone Natural products CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N methyl n-propyl ketone Natural products CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 6-Undecanone Chemical compound CCCCCC(=O)CCCCC ZPQAKYPOZRXKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024214 Lenticular opacities Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001618 algogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- DOWQIXLLOPHPRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)(CC)C(=O)OC DOWQIXLLOPHPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMCDMDOHABRHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybutanoate Chemical compound CCC(O)C(=O)OC DDMCDMDOHABRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N nonan-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCC WSGCRAOTEDLMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de eteri de indazol, mai precis eteri de 1benzil-3-hidroximetil-indazol cu 2-hidroxiacizi alifatici, folosiți în compoziții farmaceutice cu activitate analgezică, la procedee și intermediari pentru prepararea acestora.
Este cunoscut un compus cu formula generală:
A - O - CH2 - COOH (I) în care A este un radical de 1-benzilindazol-3-il cu formula:
sub denumirea de Bendazac care prezintă activitate antiinflamatorie (Brevet U.S nr. 470194).
Din cercetarea continuă a acestui compus, în timp de mai mulți ani, a reieșit că bendazac și sărurile sale cu baze farmaceutic acceptabile sunt active în terapia de dislipemias, de pigmentosa retinitis și cataractă; de asemenea s-a mai constatat că bendazac și sărurile sale pot preveni opacitatea lentilelor de contact. (Brevete
U.S. nr. 4352813, 4451477, EP nr. B131317, A-255967).
Invenția de față lărgește gama eterilor de indazol, cu noi compuși care prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
A - CH2 - O - CRR’ - COOR’” (I) în care A reprezintă un radical de 1-benzil-indazol-3-il cu formula:
R și R’, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen sau metil, R’” reprezintă hidrogen sau un radical de alcool alifatic saturat avînd 1 sau 2 atomi de carbon și dacă R’” este hidrogen, sărurile sale cu baze farmaceutic acceptabile.
Derivații de eteri de indazol, cu formula generală (I), se prepară printr-un procedeu care cuprinde:
i) (a) reacționarea, conform cu metode obișnuite, a unui compus cu formula generală Ha:
A - CH2 - Y (Ha) în care A are semnificația sus-menționată și Y este hidroxi, cu un metal alcalin sau un derivat corespunzător al acestuia, pentru a da un acool cu formula generală Ilb:
A - CH2 - OMe (Ilb) în care A are semnificația sus-menționată și Me este un atom de metal alcalin, și apoi reacționarea compusului Ilb cu un compus cu formula generală lila:
X-CRR’-COOR” (lila) în care R și R’ au semnificațiile sus-menționate, X este o grupă reziduală aleasă dintre halogeni și radicalii cu formula
- Z - SO2 - O în care Z este arii sau alchil, pentru a se obține un eter cu formula generală Ia:
A - CH2 - O - CRR’ - COOR” (Ia) în care A, R, R’ au semnificațiile deja menționate, iar R” este alchil cu 1 sau 2 atomi de carbon sau
b) reacționarea, conform cu metode obișnuite, a unui compus cu formula IIc:
A - CH2 - X (IIc) în care A și X au semnificațiile sus-menționate, cu un alcoolat cu formula generală Illb:
MeO - CRR’ - COOR” (Illb) în care R, R’, R” și Me au semnificațiile deja menționate, pentru a da un eter cu formula Ia sau
c) reacționarea, conform cu metode obișnuite, a unui compus cu formula Ha cu o cetonă cu formula generală:
R - CO - R’ în care R și R’ reprezintă metil și cu cloroform, în prezența unui hidroxid
A - CH2 - Y + CHC13 + R - CO în care A și Y au semnificațiile deja menționate și R și R’ reprezintă metil;
ii) hidrolizarea, la dorință, a esterului Ia pentru a da acidul corespunzător de formula I, după metode obișnuite și iii) prepararea, la dorință, (a) a unei sări a acestui acid de formula I cu o bază farmaceutic acceptabilă sau (b) a unui ester de acest acid de formula I cu un alcool alifatic saturat cu 1 sau 2 atomi de carbon, după metode obișnuite.
Invenția lărgește, de asemenea, gama derivaților de eteri de indazol cu compuși intermediari cu formula generală II:
A - CH2 - W (II) în care A este un nucleu de 1-benzil-indazol-3-il și W este OH, OMe, în care Me este un atom de metal alcalin, sau o grupă reziduală aleasă dintre halogeni și radicali cu formula - Z - SO2 - O -, în care Z este arii sau alchil.
Invenția prezintă avantajul obținerii unor compuși noi, utilizați în compoziții farmaceutice cu activitate analgezică superioară.
A
In procedeul pentru prepararea eterilor de l-benzil-3-hidroximetil-indazol cu 2hidroxiacizi alifatici, cu formula generală I, fazele (i) (a) și (i) (b) cuprind prepararea unor eteri nesimetrici după Williamson (J. March Advanced Organic Chemistry 3rd ed, pag. 343-344), și se execută, de preferință, în prezența unui solvent potrivit, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, timp de 15 min ... 48h. Exemple de solvenți potriviți sunt solvenții aprotici. Exemple tipice de solvenți preferați sunt tetrahidrofuran, dimetilformamidă, toluen și amestecurile lor.
Alcoolații Ilb și Illb se prepară, de alcalin, după următoarea schemă de reacție:
- R’ - A - CH2 - O - CRR’ - COOH preferință, cu sodiu metalic, potasiu metalic sau hidrură de sodiu, în prezența unui solvent potrivit, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de 5 fierbere a amestecului de reacție, timp de 15 min...48h. Exemple de solvenți potriviți sunt solvenții aprotici. Exemplele tipice de solvenți preferați sunt tetrahidrofuran, dimetilformamidă, toluen și amestecurile 10 lor.
în mod preferat X înseamnă clor, brom și Z - SO2 - O - în care Z este p-metilfenil, fenil și metil.
Faza (i) (c) se execută, de preferință, la 15 temperatura de fierbere a amestecului de reacție, timp de 30 min...l2h.
Faza (ii) se execută, de preferință, cu o soluție apoasă alcalină sau apoasă alcoolică, la o temperatură cuprinsă între tempe20 ratura camerei și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, timp de 1...48h.
Exemplele tipice de baze anorganice, farmaceutic acceptabile, potrivite pentru folosire în faza (iii) (a) sunt reprezentate de 25 metale alcaline și alcalino-pământoase; în mod specific sodiu, potasiu și calciu. Exemplele tipice de baze organice, farmaceutic acceptabile sunt reprezentate de amine primare și secundare, eventual substituite 30 prin grupe hidroxi și/sau carboxi. Exemplele specifice de aceste baze organice sunt reprezentate de metilamină, izopropilamină, hexilamină, dietilamină, etanolamină, 2-hidroximetil-2-amino-l,3-propandiol, 35 glucamină, glicină, alanină, valină, leucină, izoleucină, serină, treonină, acid astartic, acid glutamic, arginină, lizină, cistină, metionină, fenilalanină, tirozină, triptofan și histidină.
Exemplele tipice de alcooli preferați pentru folosire în faza (iii) (b) sunt reprezentate de acei cu catenă liniară.
Un alt obiectiv al invenției de față constă în prevederea unui compus intermediar de formula II:
A - CH2 - W (II) în care A este un nucleu de 1-benzil-indazol-3-il și W este OH, OMe (în care Me este un atom de metal alcalin) sau o grupă reziduală aleasă dintre halogeni și radicali cu formula:
Z - SO2 - O în care Z este arii sau alchil.
Grupele reziduale preferate sunt brom, clor, și Z - SO2 - O - în care Z este pmetilfenil, fenil sau metil.
Alcoolul cu formula II (A-CH2-OH) se poate prepara prin reducerea unui acid cu formula IV:
A - COOH (IV) în care A are semnificația deja menționată, sau a unui ester alifatic al acestuia, după metode obișnuite.
De preferință, reducerea acestui ester se execută cu un agent de reducere potrivit ca hidrură de litiu și aluminiu, hidrură de sodiu-bis-(2-metoxietoxi)-aluminiu (70% în toluen), în prezența unui solvent potrivit, la o temperatură cuprinsă între 0°C și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, timp de 30 min...l2h. Exemple de solvenți potriviți sunt dietileter, tetrahidrofuran, toluen și amestecurile lor.
Alcoolații corespunzători (W=0Me), halogenuri (W=halogen) și esteri sulfonici (W=O-SO2-Z) se pot, de asemenea, prepara cu ușurință, după metode obișnuite.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1 a) l-benzil-3-hidroximetilindazol într-o suspensie de 2 g hidrură de litiu și aluminiu în 50 ml dietileter se picură, cu agitare, o soluție de 12,5 g din esterul etilic de acid l-benzil-3-indazol-carboxilic în 30 ml tetrahidrofuran anhidru. După terminarea adăugării, amestecul de reac ție se refluxează timp de 90 min. După răcire, amestecul de reacție se prelucrează în mod standard, precipitatul rezultat se filtrează și reziduul, obținut prin evaporarea solvențului, se recristalizează din alcool izopropilic. Se obține astfel l-benzil-3hidroximetil-indazol (compus Ila) cu punct de topire 85-86°C.
b) eter de l-benzil-3-hidroximetil-indazol cu acid glicolic.
Se adaugă 2,4 g hidrură de sodiu (60% suspensie în ulei) la o soluție din toată cantitatea de l-benzil-3-hidroximetil-indazol, obținută cum este descris mai sus, în 70 ml tetrahidrofuran și amestecul de reacție se încălzește la reflux, în curent de gaz inert (azot). Apoi se adaugă o soluție de
3,5 g acid bromacetic în 40 ml tetrahidrofuran și amestecul de reacție se refluxează timp de 90 min. După răcire, amestecul de reacție se prelucrează după metode standard și se acidulează. Produsul rezultat se recristalizează din izopropanol. Astfel se obține eterul de l-benzil-3-hidroximetilindazol cu acid glicolic (compus I, R=R’=R”'=H), cu punct de topire 136138°C.
Se lucrează la fel ca în exemplul 1 (b), dar se folosesc alte materii prime, pentru a prepara compușii de mai jos:
- folosind acidul alfa-bromizobutiric în loc de acidul bromacetic se obține compusul cu formula generală I în care R’” este hidrogen și R=R’=CH3, care are un punct de topire de 132-134°C;
- folosind alfa-bromizobutirat de metil în loc de acid bromacetic, se obține compusul cu formula generală I în care R=R’=R”’=CHj, care are un punct de topire de 53-55°C;
- folosind alfa-bromizobutirat de etil în loc de acid bromacetic se obține compusul cu formula generală I în care R=R’=CH3 și R’”=CH2H5, care are un punct de topire de 205-210°C (0,2 mmHg).
Exemplu] 2. a) l-benzil-3-clormetil indazol
O soluție de 11 g l-benzil-3-hidroximetil-indazol (preparat ca în exemplul la) și
11,9 g clorură de tionil în 100 ml toluen se refluxează timp de 4h. Reziduul solid care se obține prin evaporarea solventului constă din l-benzil-3-clormetil-indazol brut (compus II, W = CI) și se folosește în următoarea fază (b) fără altă purificare. O probă recristalizată din hexan se topește la 89-91°C.
b) eter de l-benzil-3-hidroximetil-indazol cu acid lactic și ester etilic al acestuia.
Se adaugă 2,7 g hidrură de sodiu (60% suspensie în ulei), în porțiuni, în circa 60 min, la o soluție de 1-benzii-3-clormetil-indazol brut, preparat ca mai sus și de 53 g lactat de etil în 100 ml dimetilformamidă, cu reflux. După ce a luat sfârșit adăugarea, amestecul de reacție se refluxează încă timp de 30 min, după care amestecul de reacție se răcește și se diluează cu apă; uleiul care se separă se extrage cu acetat de etil.
Reziduul obținut prin evaporarea solventului constă din ester etilic brut (compus I, R, = H, R’ = CH3, R’” = C2H5) și se dizolvă într-o soluție de 560 g alcool/ /apă 1:1 conținând 3,4 g hidroxid de sodiu.
După fierbere timp de 4h, cea mai mare parte din alcool se evaporă, soluția apoasă rămasă se acidulează și solidul rezultat se recristalizează dintr-un amestec de hexan și acetat de etil. Eterul de 1benzil-3-hidroximetil-indazol cu acid lactic, astfel obținut (compus I, R=R”’=H, R’=CH3) se topește la 126128°C.
Alternativ, se adaugă hidrură de sodiu la temperatura camerei și după ce a luat sfârșit adăugarea, amestecul de reacție se încălzește la 40-50°C.
Lucrând ca în exemplul 2 (b), dar folosind 2-hidroxibutirat de metil, 2-etil-2hidroxibutirat de metil și 2-hidroxicaproat de metil în loc de lactat de etil se pot prepara compușii cu formula I în care R, R’ și R”’ au semnificațiile menționate mai jos: R = H; R’ = C2H5; R’” = CH3 (ester) și H (acid),
R = C^; R’ = C>H5; R’” = CH3 (ester) și H (acid),
R = H; R’ = C4H9; R’” = CH3 (ester) și H (acid).
Exemplul 3. Eter de l-benzil-3-hidroximetil-indazol cu acid 2-hidroxi-2-metilpropionic într-un flacon cu fund rotund, prevăzut cu un agitator puternic, se adaugă succesiv
1,9 g hidroxid de sodiu, 10 g acetonă și 2,38 g l-benzil-3-hidroximetil-indazol, preparat ca mai sus. Apoi se adaugă 1,6 g cloroform (reacție exotermică) și amestecul se încălzește timp de 2 h pe baie de apă. Se adaugă apă, amestecul de reacție se spală cu acetat de etil și soluția apoasă se acidulează. Reziduul se recristalizează dintr-un amestec de hexan/acetat de etil 1:1. Eterul de l-benzil-3-hidroximetil-indazol cu acid 2-hidroxi-2-metilpropionic, astfel obținut (compus I, R = R’ = CH3, R”’ = H) are punct de topire 132-134°C.
Exemplul 4. Eter de l-benzil-3-hidroximetil-indazol cu acid 2-hidroxi-2-etilpropionic
O soluție de 6 ml cloroform și 6,8 ml metiletilcetonă se adaugă, în picături, în circa 30 min, la o suspensie de 5,9 g 1benzil-3-hidroximetil-indazol preparat ca mai sus, de 12 g hidroxid de sodiu și de 35 ml metiletilcetonă. După ce adăugarea a luat sfârșit, amestecul de reacție se încălzește cu reflux. După 60 min, amestecul de reacție se răcește, se adaugă apă și faza apoasă se separă și se acidulează. Uleiul rezultat se extrage cu dietileter și solventul se evaporă dând un ulei care se întărește și se recristalizează din hexan/acetat de etil 1:1. Eterul de l-benzil-3-hidroximetil-indazol cu acid 2-hidroxi-2-etilpropionic astfel obținut (compus I, R = CH3, R’ = =0^5, R”’=H) are punct de topire 115116°C.
Lucrând ca în exemplul 4, dar folosind
2- și 3-pentanonă, 2- și 3-hexanonă, 2-,
3- și 4-heptanonă, 3-octanonă, 5-nonanonă și 6-undecanonă, în loc de metiletilcetonă, se pot prepara compușii de formula I, în care R, R’ și R’” au semnifi cațiile de mai jos;
R=CH3 R’=C3H7 R”’=H
R=C2Hs R’sCjHj R’”=H
R=CHj R’=C4H9 R”’=H
R=C2Hs R’=C3H7 R”’=H
R=CH3 R’=C5Hh R”’=H
R=C2Hs R’=C4H, R”’=H
R=C3H7 R’=C3H7 R”’=H
R=C2H5 R’=C5Hh R”’=H
R=C4H9 R’=C4H, R”’=H
R=C5Hu R’=C5Hu R”’=H
Exemplul 5. Pentru aplicări practice în terapie, compușii conform cu invenția de față și sărurile lor farmaceutic acceptabile, care prezintă activitate analgezică, se pot administra ca atare, dar se administrează, de preferință, sub formă de compoziții farmaceutice.
Aceste compoziții conțin o cantitate eficace de unul sau mai mulți compuși cu formula I sau sărurile lor cu baze organice sau anorganice, farmaceutic acceptabile, împreună cu excipienți farmaceutici lichizi sau solizi, potriviți pentru administrare sistemică ca administrare orală, perorală, rectală și parenterală sau admnistrare topică ca sub formă de aerosoli sau oftalmică.
Compozițiile farmaceutice pot fi sub formă solidă ca tablete, pilule, capsule și forme ușor liberabile sau semisolide ca supozitoare, creme și unguente sau sub formă lichidă ca soluții, suspensii și emulsii.
Pe lângă excipienții obișnuiți, compozițiile mai pot conține aditivi potriviți pentru uz farmaceutic ca prezervative, stabilizatori, emulgatori, săruri pentru io reglarea presiunii osmotice, substanțe tampon, agenți de aromatizare și de colorare.
Dacă se folosesc prin terapie specială, compozițiile mai pot cuprinde și alte ingrediente active compatibile, a căror administrare concomitentă este terapeutic utilă.
Pentru folosire practică în terapie, cantitatea eficace din compusul, conform cu invenția de față, ce urmează să fie administrat, poate varia într-un interval destul de larg, depinzând de factori cunoscuți, ca terapia specifică necesară, compoziția farmaceutică, modul de administrare și eficacitatea compusului, conform invenției, care se folosește. Cantitatea optim eficace însă se poate aplica cu ușurință prin metode simple.
Compozițiile farmaceutice sepot obține după metodele obișnuite cunoscute de un specialist în materie, cuprinzând amestecare, granulare și comprimare dacă este necesar sau amestecarea și dizolvarea variată a ingredientelor corespunzătoare pentru a da produsul final dorit.
In general, în cazul administrării sistemice, doza zilnică din compusul I se va determina, de preferință, în așa fel încât să se obțină un nivel de circa IO'5 până la 10'3M; acest nivel se va obține de obicei cu doze de 0,5 mg/kg.
Pe de altă parte, în cazul administrării topice se va folosi, de preferință, o compoziție farmaceutică (colir, creme, unguente și ceva analog) conținând de la 0,1 la 5% în greutate din compusul I sau cantitatea corespunzătoare dintr-o sare a sa farmaceutic acceptabilă.
Metoda de tratament cuprinde administrarea dintr-un compus de formula I sau o sare a sa farmaceutic acceptabilă, la un pacient, într-o cantitate eficace.
Activitatea analgezică a compușilor, conform invenției, se poate aprecia cu ajutorul testului cu placă fierbinte și a încercării de întindere, cu fenilchinonă, la șoareci.
π
A. Placă fierbinte
Activitatea analgezică este testată după metoda lui Woolfe și MacDonald (J. Pharmacol., Exp. Ther. 80, 300, 1944; J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950; J. 5 Pharmacol, 9, 381, 1957)
1. Echipament placă fierbinte
O placă de aluminiu se încălzește electric cu un element ce dă căldură pe întreaga suprafață testată. Un regulator 10 de temperatură reglează temperatura plăcii și controlează voltajul pentru a minimaliza supraîncălzirea. Un potențiometru face ca să se mențină o temperatură predeterminată în intervalul 45 la 15 62°C(± 0,2°C).
2. Inducere de durere
Un singur șoarece se așează pe placa încălzită Ia 55 ± 0,2°C. Pentru a menține animalul pe suprafața de testare, se 20 folosește un cilindru transparent cu un diametru de 19 cm și 13 cm înălțime. Animalul arată durerea sa prin una din următoarele reacții (Eddy ș.a. J. Pharmacol, exp. Ther. 98. 121, 1950): 25
- dând puternic cu picioarele dinapoi (S),
- dansând în jurul cilindrului de restricție (D),
- învârtind și lingând labele de dinapoi 30 (L),
- ridicând una din labele de dinapoi și ținând-o aproape de corp (A). Această ultimă reacție este de obicei manifestată când efectul analgezic al drogului se risi- 35 pește.
- sărind și încercând să iasă din cilindrul de restricție (J).
3. Măsura timpului de reacție
Timpul de reacție se măsoară cu ajuto- 40 rul unui contactor electronic încorporat, care numără creșterile de 0,1 s și care este pus în funcțiune cu ajutorul unui întrerupător cu pedală. Conductorul pornește în momentul în care șoarecele este 45 așezat pe placă și se oprește când anima12
Iul prezintă una din reacțiile descrise mai sus. Imediat după reacție, animalul este îndepărtat de pe placă și timpul în secunde este înregistrat în cutie, corespunzând cu timpul de citire cu simbolul (S; D; L; A; J), corespunzând cu timpul particular de reacție observată (vezi punctul 2).
4. Timpul de citire
- Citiri de bază: 2 citiri se fac la 20 și 10 min, respectiv înaintea tratamentului. Media acestor citiri este timpul normal de reacție (Janssen și Jagenean, J. Pharm. Pharmacol.; 1957).
- Citiri după tratament: se fac la 10-2030-40-50-60-90-120 min după tratament.
- Extinderea timpului de citire: extinderea maximă a timpului de observare nu trebuie să fie mai mare de 30 s, pentru a evita orice fel de leziune a labelor animalelor. După acest timp, în lipsă de reacție, animalul se ia de pe placă și timpul de reacție se înregistrează ca 30; numărul 30 se folosește în calculare (Eddy și Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107, 385,1953).
5. Reacții pozitive
Acest parametru prezintă un punct final pentru calcularea lui ED50 și este definit după cum urmează (Janssen și Jagenean J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957): O reacție este considerată a fi pozitivă când timpul de reacție este de cel puțin o dată > 30 sau dacă cel puțin în trei citiri, timpul de reacție este de trevi ori mai mare decât timpul de reacție normal.
6. Grupe experimentale și tratamente
Grupe de 2 animale pentru fiecare produs și de fiecare doză se formează până la cel mult 14 șoareci. Tratamentele se execută îndeosebi prin administrare intraperitoneală sau subcutană.
B. încercarea de întindere cu fenilchinonă
Testul se execută la șoareci după metoda lui Hendersohn și Forsaith (J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237,1959), modificată.
- Agent algogenic: 0,08% (20 mg/25 ml) fenilchinonă (2-fenil-l,4-benzochinonă) suspendată în ulei de porumb, după Loux Smith și Salem (Arzneim. Forsch. 28, 1644, 1978).
- Grupe experimentale și administrare de fenilchinonă
Se formează grupe experimentale de 4 șoareci (20-30 g) în care fiecare animal este însemnat cu acid picric (soluție saturată în alcool). Toate animalele din fiecare grupă se tratează i.p. cu fenilchinonă (10 ml/kg fiecărui animal, având o grutate corporală mai mare decât 25 g și 0,25 ml fiecărui animal, având o greutate corporală mai mică decât 25 g), ce se găsește într-o cutie de plastic transparentă (23,5 x 13,7 x 13,1 cm) și se observă cu ajutorul unui specialist timp de 20 min după administrare de fenilchinonă.
- Numărarea întinderilor și apreciere: observatorii înregistrează numărul de întinderi la fiecare animal cu ajutorul unui sistem de numărare acționând prin împingere.
întinderile sunt clasificate după cum urmează:
- complet = contracție de abdomen, rotirea periodică a trunchiului și extinderea picioarelor de dinapoi;
- jumătate = contracție de abdomen și ceva rotire a trunchiului. Fiecare două întinderi sunt înregistrate de către observator ca una completă.
- Tratamente: produsele se administrează oral (o.s.) sau subcutanat (s.c.) la -30 sau 20 min de fenilchinonă. Trei animale din fiecare grupă se tratează cu diferite produse, iar al patrulea animal se tratează cu substanța de transport.
Efectele compusului din exemplul 3 și drogurile de referință la reacția șoarecelui 20 față de fenilchinonă și testele cu placă fierbinte sunt date în următorul tabel.
| Produs | Doză mg/kg | Fenilchinonă | Placă fi | erbinte | ||
| Nr. șoareci | % inhibare de răsuciri | Nr. șoareci | % creșterea timpului de întârziere | |||
| Compus | 25 | os | 14 | 22 | - | - |
| ex. 3 | 50 | os | 24 | 23(1) | - | - |
| 100 | os | 24 | 38(2) | - | - | |
| 400 | os | - | - | 8 | 0 | |
| Acid acetil- | 30 | os | 11 | 0 | - | - |
| salicilic | 60 | os | 13 | 25(1) | - | - |
| 120 | os | 11 | 43(2) | - | - | |
| 240 | os | 13 | 56(2) | 8 | 0 | |
| Morfină | 0,5 | SC | 9 | 52(2) | 8 | 42(1) |
| 1 | SC | 10 | 89(2) | 8 | 94(2) | |
| Bendazac | 100 | os | 11 | 5 | - | |
| 200 | os | - | - | 8 | 0 |
Revendicări corespunzătoare formulei generale I:
Claims (15)
1. Derivați de eteri de indazol, carac- în care A reprezintă un radical de 1-benzil- terizați prin aceea că prezintă structura indazoI-3-il cu formula
R și R’, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen sau metil, R’” reprezintă hidrogen sau un radical de alcool alifatic saturat, având 1 sau 2 atomi de carbon și dacă R’” este hidrogen, sărurile sale cu baze farmaceutic acceptabile.
2. Derivați de eteri de indazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R și R’ reprezintă metil și R’” este hidrogen.
3. Procedeu pentru prepararea derivaților de eteri de indazol cu formula generală I:
A - CH2 - O - CRR’ - COOR’” (I) în care A este un radical de 1-benzil-indazol-3-il, R și R’, identici sau diferiți, reprezintă hidrogen sau metil, R”’ reprezintă hidrogen sau un radical de alcool alifatic saturat având 1 sau 2 atomi de carbon și dacă R’” este hidrogen, sărurile sale cu baze farmaceutic acceptabile, caracterizat prin aceea că, i) (a) un compus cu formula generală Ha:
A - CH2 - Y (Ila) în care A are semnificațiile sus-menționate și Y este hidroxi, reacționează cu un metal alcalin sau un derivat corespunzător al acestuia, prin metode obișnuite, pentru a se obține un alcoolat cu formula generală Ilb:
A - CH2 - OMe (Ilb) în care A are semnificația sus-menționată și Me este un atom de metal alcalin și apoi compusul Ilb reacționează cu un compus cu formula generală lila:
X - CRR’ - COOR” (lila) în care R și R’ au semnificațiile sus-menționate, X este o grupă reziduală aleasă dintre halogeni și radicalii cu formla:
‘ -Z-SO2-O16 în care Z este arii sau alchil, pentru a se obține un eter cu formula generală Ia:
A - CH2 - O - CRR’ - COOR” (Ia) în care A, R, R’, au semnificațiile deja menționate, iar R” este alchil cu 1 sau 2 atomi de carbon sau
b) un compus cu formula IIc:
A - CH2 - X (IIc) în care A și X au semnificațiile deja menționate, reacționează, după metode obișnuite, cu un alcoolat cu formula Illb:
MeO - CRR’ - COOR” (Illb) în care R, R’, R” și Me au semnificațiile sus-menționate, pentru a da un eter de formula Ia sau
c) un compus cu formula Ila reacționează, după metode obișnuite, cu o cetonă cu formula generală
R - CO - R’ în care R și R’ reprezintă metil, și cu cloroform, în prezența unui hidroxid alcalin, după următoarea schemă de reacție: A - CH2 - Y + CHC13 + R - CO - R’ — ----A - CH2 - O - CRR’ - COOH în care A și Y au semnificațiile deja menționate și R și R’ reprezintă metil;
ii) hidrolizarea, la dorință, a esterului Ia pentru a da acidul corespunzător de formula I, după metode obișnuite și iii) prepararea, la dorință, (a) a unei sări de acest acid de formula I cu o bază farmaceutic acceptabilă sau (b) a unui ester de acest acid cu formula 1 cu un alcool alifatic saturat cu 1 sau 2 atomi de carbon, după metode obișnuite.
4. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, fazele (i) (a) și (i)(b) se execută în prezența unui solvent potrivit, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, timp de 15 min la 48 h.
5. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, solventul este aprotic.
6. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, solventul este ales dintre tetrahidrofuran, dimetilformamidă, toluen și amestecurile lor.
7. Procedeu, conform cu oricare din revendicările 3...6, caracterizat prin aceea că, alcoolații Ilb și Illb se prepară cu sodiu metalic, potasiu metalic sau hidrură de sodiu, în prezența unui solvent potrivit, la o temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, timp de 15 min la 48 h.
8. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, solventul este aprotic.
9. Procedeu, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, solventul este dintre tetrahidrofuran, dimetilformamidă, toluen și amestecurile lor.
10. Procedeu, conform cu oricare din revendicările 3...9, caracterizat prin aceea că, X este clor brom și Z - SO2 - O în care Z este p-metil fenil, fenil sau metil.
11. Procedeu, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, faza (i) (c) se execută la temperatura de fierbere a amestecului de reacție, timp de 30 min la 12 h.
12. Procedeu, conform cu oricare din revendicările 3...11, caracterizat prin aceea că, faza (ii) se execută cu o soluție alcalină apoasă sau alcoolică apoasă, la o
5 temperatură cuprinsă între temperatura camerei și temperatura de fierbere a amestecului de reacție, timp de 1 la 48 h.
13. Derivați de eteri de indazol, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin
10 aceea că, împreună cu excipienți farmaceutic acceptabili se utilizează în compoziții farmaceutice cu efecte analgezice.
14. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că prezintă structura cores-
15 punzătoare formulei generale II:
A - CH2 - W (II) în care A este un nucleu de 1-benzil-indazol-3-il și W este OH, OMe, în care Me este un atom de metal alcalin, sau o grupă 20 reziduală aleasă dintre halogeni și radicali cu formula Z - SO2 - O în care Z este arii sau alchil.
15. Compus intermediar, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că,
25 grupa reziduală este clor, brom sau Z - SO2 - O în care Z este metil, fenil sau pmetilfenil.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO106252B1 true RO106252B1 (ro) | 1993-03-31 |
Family
ID=11261479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO144074A RO106252B1 (ro) | 1989-02-07 | 1990-02-05 | Derivati de eteri de indazol, procedee si intermediari pentru prepararea lor |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (ro) |
| EP (1) | EP0382276B1 (ro) |
| JP (1) | JP2870925B2 (ro) |
| KR (1) | KR0145525B1 (ro) |
| CN (2) | CN1046505C (ro) |
| AR (1) | AR247386A1 (ro) |
| AT (1) | ATE127115T1 (ro) |
| AU (1) | AU624895B2 (ro) |
| BG (1) | BG50273A3 (ro) |
| CA (1) | CA2009503C (ro) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (ro) |
| DD (2) | DD295363A5 (ro) |
| DE (2) | DE69021902T2 (ro) |
| DK (1) | DK0382276T3 (ro) |
| EG (1) | EG19170A (ro) |
| ES (1) | ES2020171T3 (ro) |
| FI (1) | FI102678B (ro) |
| GE (1) | GEP19971030B (ro) |
| GR (2) | GR910300073T1 (ro) |
| HU (1) | HU204793B (ro) |
| IL (1) | IL93132A (ro) |
| IN (1) | IN170957B (ro) |
| IT (1) | IT1230441B (ro) |
| LT (1) | LT3604B (ro) |
| LV (1) | LV10612B (ro) |
| NZ (1) | NZ232258A (ro) |
| PE (1) | PE25091A1 (ro) |
| PH (1) | PH26552A (ro) |
| PL (2) | PL163730B1 (ro) |
| PT (1) | PT93067B (ro) |
| RO (1) | RO106252B1 (ro) |
| RU (3) | RU2066318C1 (ro) |
| SK (1) | SK56390A3 (ro) |
| UA (1) | UA26852C2 (ro) |
| YU (1) | YU47943B (ro) |
| ZA (1) | ZA90644B (ro) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) * | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| EP2262778B8 (en) | 2008-03-07 | 2020-01-01 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 and p40 |
| US8314099B2 (en) | 2008-03-07 | 2012-11-20 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1 and CX3CR1 |
| PL2254870T3 (pl) * | 2008-03-07 | 2016-07-29 | Acraf | Pochodne 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazolu i ich zastosowanie w leczeniu chorób opartych na ekspresji MCP-1, CX3CR1 |
| PL2462119T3 (pl) * | 2009-08-03 | 2014-10-31 | Acraf | Sposób wytwarzania 1-benzylo-3-hydroksymetylo-1H-indazolu i jego pochodnych oraz potrzebnych magnezowych związków pośrednich |
| UA108742C2 (uk) * | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| EP2844250B1 (en) | 2012-05-01 | 2017-11-08 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| JP2015521183A (ja) | 2012-05-18 | 2015-07-27 | サノフイ | ピリジン誘導体および病理学的血栓形成に関連する状態の治療へのその使用 |
| EP2882715B1 (en) | 2012-05-18 | 2016-11-09 | Sanofi | Pyrazole derivatives and their use as lpar5 antagonists |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| EP3990433A4 (en) | 2019-06-25 | 2023-07-26 | Translatum Medicus Inc. | METHODS FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-06 BG BG091122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK56390A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO106252B1 (ro) | Derivati de eteri de indazol, procedee si intermediari pentru prepararea lor | |
| EP0289380A1 (fr) | Dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols avec activité analgésique | |
| JPS6160074B2 (ro) | ||
| AU713777B2 (en) | Chroman derivatives | |
| EP0588797B1 (en) | N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| JPS62190184A (ja) | ８α−アクリルアミノエルゴリン、その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物 | |
| EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| JP2733490B2 (ja) | 置換１，３，４，９‐テトラヒドロピラノ［３，４‐ｂ］インドール‐１‐酢酸 | |
| PT91576B (pt) | Processo para a preparacao de de sulfonamidas contendo o radical tetrazolilo e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| US3337623A (en) | Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene | |
| US4064252A (en) | Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives | |
| JPH0152365B2 (ro) | ||
| US3891699A (en) | Biphenylenealkanoic acids | |
| BG51352A3 (bg) | Метод за получаване на етери на 1-бензил-3- хидроксиметил-индазол | |
| JPH09100270A (ja) | レチノイドアンタゴニスト | |
| SI9010206A (sl) | Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami | |
| JPS62205043A (ja) | ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法 | |
| CA1105053A (fr) | Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique | |
| JPH05301865A (ja) | 新規テトラヒドロフラン誘導体及びテトラヒドロチオフェン誘導体 | |
| JPH0327357A (ja) | 新規環状アントラニル酸誘導体及びその製造法 | |
| IE42502B1 (en) | Phenoxyphenylbutyric acid derivatives and process for their preparation | |
| NO147449B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt fenoksyeddiksyrederivat | |
| JPS63159367A (ja) | 環状エノ−ル誘導体およびその製造法 | |
| HU219346B (en) | N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same |