HU204793B - Process for producing ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl indazole formed with aliphatic 2-hydroxy acids and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl indazole formed with aliphatic 2-hydroxy acids and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU204793B HU204793B HU90689A HU68990A HU204793B HU 204793 B HU204793 B HU 204793B HU 90689 A HU90689 A HU 90689A HU 68990 A HU68990 A HU 68990A HU 204793 B HU204793 B HU 204793B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- priority
- february
- compound
- crr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
A találmány l-benzil-3-hidroxi-metil-indazoI alifás 2hidroxi-savakfcal alkotott új étereinek az előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány kiterjed e vegyületek győgyszerészetiIeg elfogadható bázisokkal alkotott sóinak, valamint e 5 vegyületek hatóanyagként tartalmaző gyógyszerkészítmények előállítására is.
Az l-benzil-3-hidroxi-metil-indazoI alifás 2-hidroxi-savakkal alkotott éterei az © általános képletnek felelnek meg, 10
A-CHz-O-CRR’-COOR’” © e képletben A jelentése l-benzil-indazol-3-il- csoport, amelyet (A) képlettel jelölünk,
R és R’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos 15 alkilcsoportot jelent,
R’” hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és abban az esetben, ha R’” hidrogénatom, akkor ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal alkotott sói. 20 Magától értetődik, hogy abban az esetben, ha R és R’ helyettesítők különböznek egymástól, akkor az © általános képletű vegyületek egyes enantiomerekként vagy racém elegyekként létezhetnek. Abban az esetben, ha másként nem jelöljük, az aszimmetrikus szén- 25 atommal rendelkező kiindulási vegyületeket racém elegyek formájában alkalmazunk.
A bendazak egy ismert vegyület, amelyet (BZ)-vel jelölünk, és a következő képletnek felel meg,
A-O-CH2-COOH (BZ) 30 amelyben A jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik és ez a vegyület gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, ahogy a 3 470194, számú USA-beli szabadalmi leírásból megismerhető. Ennek a vegyűletnek éveken át történt tanulmányozása során a kutatók 35 arra a megállapításra jutottak, hogy a bendazak és gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal alkotott sói hatásosak a nagy zsírtartalom eltávolításának a terápiájában (4352813. számú USA-beli szabadalmi leírás), a festékes szemideghártya-gyulladás (retinitis pigmen- 40 tosa) kezelésénél (EP-B-131317. számú európai szabadalmi leírás) és a szürke hályog gyógyítása során (4451477. számú USA-beli szabadalmi leírás), végül a bendazakkal és sóival történő kezelés útján megelőzhető a kontaktlencsék opálosodáa (EP-A-255 967. 45 számú európai szabadalmi leírás).
A találmány lényegében azon a felismerésen alapszik, hogy egy metiléncsoportnak (-CH2-) a beépítése az (A) l-benzil-indazoI-3-il-csoport és az -O-CH2COOH oldallánc közé megváltoztatja a benzadak far- 50 makológiai tulajdonságait és az (I) általános képletű vegyületek a bendazakkal szemben fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek (5. példa).
Az © általános képletű l-benzil-3-hidroxi-metil-indazol alifás 2-hidroxi-savakkal alkotott étereit úgy ál- 55 < lítjuk elő, hogy í
a) egy (Ha) általános képletű vegyületet
A—CHj—Y (Ila) J amely képletben A jelentése a fenti és Y hidroxicso- 1 port, egy alkálifémmel vagy ennek alkalmas származékával reagáltatunk, majd az így kapott ©b) általános képletű alkoholátot A-CH2-OMe ©b) amelyben A jelentése a fenti, és Me valamely alkálifématom, egy (Hla) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk
X-CRR’-COOR’” (Hla) amelyben R, R’ és R’” jelentése a fenti, X jelentése egy lehasítható csoport, amely halogénatom vagy Z-S02I O- általános képletű csoport, amelyben Z aril- vagy alkilcsoport, vagy
b) egy (IIc) általános képletű vegyület
A-CH2-X ' (He) amelyben A és X jelentése á fenti, egy (Hlb) általános képletű alkoholáttal MeO-CRR’-COOR’” (Hlb) amelyben R, R’ és R’” és Me jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
c) R’” jelentése hidrogénatomot, R és R’ jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű együletek előállítására egy (Ha) általános képletű vegyületet ketonnal és kloroformmal reagáltatunk alkálifém-hidroxid jelenlétében az alábbi reakcióvázlat szerint
A-CH2-Y + CHC13 + R-CO-R’->A-CH2-0CRR’-COOH (Ha) e képletekben A és Y jelentése a fenti, R és R’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és 1-5 szénatomos alkilcsoportot képviselnek, és kívánt esetben (i) egy kapott © általános képletű észtert a megfelelő (I) általános képletű savvá hidrolizálunk, és/vagy (ii) egy (I) általános képletű sav gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóját képezzük, vagy (iii) egy (I) általános képletű savat 1-5 szénatomos telített alifás alkohollal reagáltatva észterré alakítunk.
Az a) és b) lépések magukban foglalják aszimmetrikus éterek előállítási eljárását is Williamson módszere szerint (J. March „Advanced Organic Chemistry 3rd ed., page 342-344, 0-14 és 0-16 reakció) és ezt előnyösen alkalmas oldószer jelenlétében, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban vitelezziik ki 15 perc és 48 óra közötti időtartam alatt. Alkalmas oldószerek például a protonmentes oldószerek. Előnyös oldószerek ezek közül a tetrahidrofurán, dimetil-formamid, toluol és ezek elegyei.
A ©b) és (IHb) alkoholátokat előnyösen nátriumhidriddel, fémnátriummal vagy fémkáliummal való reakcióban, megfelelő oldószer jelenlétében 18 °C-tól (szobahőmérséklettől) a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban 15 perc és 48 óra közötti időtartam alatt állítjuk elő. Alkalmas oldószerek például a protonmentes oldószerek. Jellegzetes oldószerek ezek közül a tetrahidrofurán, a dimetil-fonnamid, a toluol és ezek elegyei.
X jelentése előnyösen ídór- vagy brómatom és ZSOz-Q- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése p-metíl-fcnil-, íenil- és metilcsoport.
A (c) eljárást előnyösen a reakcióelegy forráshőmér2
HU 204793 Β sékletén 30 perc és 12 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
Az (i) lépést előnyösen lúgos-vizes vagy alkoholosvizes oldattal viíelezzükki szobahőmérséklettől a reakcióelegy forrási hőmérsékletéig teijedő hőmérséklettartományban 1 óra és 48 óra közötti időtartam alatt
Az (ii) lépésben használható gyógyszerészetileg elfogadható alkalmas bázisok az alkálifémek és az alkáliföldfémek, különösen a nátrium, a kálium és a kalcium. Jellegzetes szerves, gyógyszerészetileg elfogadható alkalmas bázisok például a primer és szekunder aminok, amelyek adott esetben helyettesítve vannak hidroxi- és/vagy karboxicsoportokkal. Ilyen szerves bázisok például a metil-amin, izopropil-amin, hexilamin- dietil-amin, etanol-amin, 2-hidroxi-metíl-2-amino-l,3-propándiol, a glukamin, glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, szerin, treonin, az aszparaginsav, glutaminsav, az arginin, lizin, cisztin cisztein, metionin, fenil-alanin, tirozin, triptofán és ahisztidin.
Az (iii) lépésben használható előnyös alkoholok jellegzetes példái az egyenes láncú alkoholok.
A (II) általános képletű közbenső vegyületekben
A-CH2-W (II)
Ajelentése l-benzil-indazol-3-il-csoport és W jelentése OH, OMe (ahol Me alkálifém atom) vagy valamely lehasítható csoport amely a halogénatomok és a Z-SO2-O- általános képletnek megfelelő csoportokból kerül ki, ahol Z jelentése aril- vagy alkilcsoport
Előnyös lehasítható csoportok a bróm- vagy klóratom és olyan Z-SO2-O- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése ρ-metil-fenil-, fenil- vagy metilcsoport
A (Π) általános képletnek megfelelő A-CH2-QH alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű savat,
A-COOH (IV) amelyben Ajelentése az előzőekben megadott redukálunk, vagy ennek alifás észterét hagyományos redukciónak vetjük alá. Az észter redukálását megfelelő redukáló szerrel így litium-alumínium-hidriddei, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel (70 %os toluolos oldatként) vagy kalcium-tetra(izopropoxi)alanáttal (70 %-os toluolos oldatként) végezzük alkalmas oldószer jelenlétében 0 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten 30 perctől 12 óra hosszáig terjedő időtartam alatt. Alkalmas oldószer például a dietil-éter, a tetrahidrofurán, toluol és ezek elegyei.
A megfelelő alkoholátokat (W = OMe), halogenideket (W = halogénatom) és szulfonsavésztereket (W = O-SO2-Z) szintén könnyen előállíthatjuk hagyományos módszerekkel.
Gyakorlati alkalmazásra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat alkalmazhatjuk úgy, ahogy vannak, előnyösen azonban gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a betegeknek azokat.
Ezek a gyógyszerkészítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen bázisokkal alkotott sóit foglalják magukban hatásos mennyiségben, folyékony vagy szilárd gyógyszerészeti vivőanyagokkal, amelyek alkalmasak szisztémás beadásra, így orális, perorális, rektális és parenterális vagy topikális alkalmazásra, így aeroszolként vagy szemben történő felhasználásra.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények szilárd formákban, így tabletták, pirulák, kapszulák alakjában és a hatóanyagot nyújtottan leadó formákban vagy félszilárd formákban, így kúpok, krémek és kenőcsök formájában vagy folyékony formában, így oldatokként, szuszpenziókként és emulziókként létezhetnek.
A szokásos vivőanyagokon és töltőanyagokon kívül a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak a gyógyszeikészítésnél szokásosan alkalmazott adalékokat, így tartósító, stabilizáló és emulgeáló szereket, sókat az ozmózisos nyomás szabályozására, pufferokat, ízesítő és színező anyagokat is.
Amennyiben a különleges terápiák megkívánják, a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak más összeférhető alkotóanyagokat is, amelyeknek az együttes beadása győgyászatilag hasznos.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a gyógyászában gyakorlatilag alkalmazott hatásos mennyiségét számos tényező befolyásolja, így az alkalmazott terápia, a gyógyszeikészítmény maga, a beadás módja és az alkalmazott vegyület hatásossága, ezek függvényében a hatóanyag-mennyiség széles körben változhat. A legkedvezőbb hatóanyag-mennyiség egyszerű szokásos vizsgálatokkal könnyen meghatározható,
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkémiában szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő, így keveréssel, granulálással és szükség esetén préseléssel, vagy a hatóanyagok és az adalékanyagok keverésével és oldásával kapjuk a gyógyszerkészítményeket
Az (I) általános képletű hatóanyagok napi adagja szisztémás beadás esetén olyan mértékű, hogy annak a szintje a szövetekben 105 és 10'3 mól nagyságrendben legyen. Ezt a szintet naponta 0,5-100 mg/kg hatóanyag beadásával éljük el. Topikális alkalmazás esetén olyan mennyiségű gyógyszerkészítményt (szemcsepp, krém, kenőcs és hasonlók) használunk, amely 0,1-5 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, vagy a vegyület ennek megfelelő mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható sóját foglalja magában.
A találmányt a következő példákon részletesen is bemutatjuk. A részek, arányok és a százalékok tömegarányokat, tömegrészeket és tömegszázalékokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.
1. példa
a) 1 -benzil-3-hidroxi-metil-indazol g lítium-alumínium-hidrid 50 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük l-benzil-3-indazol-karbonsav etilészterének (von Auwers Schaich, Chem. Bér., 54, 1756, 1921) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát
HU 204793 Β
A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciőelegyet lehűtjük, és élénk keverés közben 2 ml vizet, 2 ml vizes 2 n nátrium-hidroxid oldatot, majd további 7 ml vizet csöpögtetünk hozzá. A keletkező csa- 5 padékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk, majd az oldószer eltávolítása után kapott maradékot izopropil-alkoholból áíkristályosítjuk. Az így kapott 1benzil-3-hidroxi-metil-indazol, amely a (Eta) általános képletnek felel meg, 85-86 °C-on olvad; kitermelés 10 85%.
b) l-benzil-3-hidroxi-metiI-indazoI glikolsavvaí alkotottétere
2,4 g nátrium-hídridet 60%-os olajos szuszpenzió alakjában hozzáadunk a fentiek szerint kapott 1-benzil- 15
3-hidroxi-metiI-índazol teljes mennyiségének 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük közömbös gáz (nitrogén) áramban. Ezután 3,5 g bróm-ecetsav 40 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a reakció- 20 elegyhez, és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 90 percig. Az elegyet ezt követően lehűtjük, a nátrium-hidrid feleslegének elbontására néhány csepp vizet adunk hozzá, és az oldószer túlnyomó részét lepároljuk, a maradékhoz kevés vizet adunk, a vizes 25 oldatot etil-acetáttal mossuk, majd pH-ját 6 n sósavoldattal körülbelül 3-ra állítjuk be. A keletkező csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott 1-benzH-3-hidroxi-metxí'indazol-gIikolsavval alkotott étere olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyület, 30 amelyben R=R’=R”’=H, és 136-138 °C-on olvad; kitermelés 70%.
2. példa
a) l-benzil-3-klór-metil-indazol 35 g la) példa szerint előállított l-benzil-3-hidroximetil-indazol és 11,9 g tíonil-klorid 100 ml toluollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 4 óra hosszat Ezután az oldószert lepároljuk, és így szilárd maradékot kapunk, amely nyers l-benzil-3-kIór-metiI- 40 indazol, olyan (He) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben W - Cl. Ezt a vegyületet a következő b) lépésben használjuk fel további tisztítás nélkül. A kapott anyag egy mintáját hexánból átkristályosítjuk és így 89-91 °C-on olvadó termékhez jutunk; kitermelés 45 98%.
b) l-benziI-3-hidroxi-metil-indazol tejsavval és annak etilészterével alkotott étere
2,7 g nátrium-hidridet 60 %-os olajos szuszpenzió alakjában adagonként hozzáadunk 60 perc alatt a fent 50 kapott l-benziI-3-kIór-metil-indazol és 53 g etil-laktát 100 ml dimetil-formamtddal készített oldatához visszafolyatás közben. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig még visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kivált olajat 55 etil-acetáttal extraháljuk.
Ezután az oldószert lepároljuk, és így olyan maradékot kapunk, amely nyers etilészterből áll, amely olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben R = H, R’ = CH3 és R’” = C2H5. A vegyületet feloldjuk 560 g 1:1 arányú alkohol/víz oldatban, amely 3,4 g NaOH-t tartalmaz. Az oldatot négy óra hosszat forraljuk, eközben az alkohol legnagyobb része elpárolog. A visszamaradó vizes oldatot megsavanyítjuk és a keletkező szilárd anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-benzil-3hidroxi-metíl-indazol tejsavval alkotott étere 126— 128 °C-on olvad, amely olyan (I) általános képletű vegyületnek felel meg, amelyben R =R”’ =H és R’ = -CH3; kitermelés 40%.
Más változatban NaH-t adunk szobahőmérsékleten a vegyülethez és a hozzáadás után a reakcióelegyet 4050 °C-on melegítjük.
Abban az esetben, ha a 2b) példában leírt módon járunk el, de metil-2-hidroxi-butirátot, metil-2-etil-2hidroxi-butirátot és metil-2-hidroxi-kaproátot használunk etil-laktát helyett, akkor olyan (I) általános képletei vegyületet kapunk, amelyekben R, R’ és R’” jelentése a következő:
R = H; R’ = -C^Hj; R’” =CH3 (észter) vagy H (sav),
R = -C2HS; R’ = -C2H5; R’” = CH3 (észter) vagy H (sav),
R = H; R’ = -C4Hg; R‘” = CH3 (észter) vagy H (sav).
3. példa l-benziI-3-hidroxi-metíI-indazol 2-hidroxi-2-metilpropionsavval alkotott étere
Egy gömblombikba, amelyet gyorskeverővei szerelünk fel, egymás után beviszünk keverés közben 1,9 g NaOH-t, 10 g acetont és 2,38 g l-benzil-3-hidroxi-metil-indazolt, amelyet a fent leírt módon állítottunk elő. Ezután 1,6 g kloroformot adunk az elegyhez, amikor is exoterm reakció indul meg. A reakcióelegyet két óra hosszat vízfürdőn melegítjük, után vizet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk, és a vizes oldatot megsavanyítjuk. A maradékot 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott l-benziI-3-hidroxi-metil-indazol 2-hídroxí-2-metilpropionsavval alkotott étere 132-134 °C-on olvad. Ez a vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R = R’ - -CH3, R’” = H; kitermelés 75%.
4. példa l-benzil-3-hidroxi-metil-indazol 2-hidroxi-2-etiIpropionsavval alkotott étere ml kloroform és 6,8 ml metil-etil-keton oldatát körülbelül 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 5,9 g l-benzil-3-hidroxi-metil-indazoIhoz, amelyet a fenti módon állítottunk elő, 12 g NaOH és 35 ml metil-etilketon szuszpenziójához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük, majd 60 perc múlva a reakcióelegyet lehűtjük, a vizes fázist elkülönítjük és megsavanyítjuk. A keletkező olajat dietil-éterrel extraháljuk és az oldószert lepároljuk, a kapott olajat megszilárdulni hagyjuk és utána 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyből kikristályosítjuk. A keletkező l-benzil-3-hidroxÍ-metil-indazol 2-hidroxi-2-etilpropinsavval alkotott étere 115-116 °C-on olvad,
HU 204793 B .
amely olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyben R = -CH3, R’ = -C2H5, R’” = H; kitermelés: 27 %.
A 4. példában leírt módon járunk el, de 2- és 3-pentanont, 2- és 3-hexanont, 2-, 3- és 4-heptanont, 3-oktanont, 5-nonanont és 6-undekanont használunk metiletil-keton helyett és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R, R’ és R’” jelentése a következő
| r = -ch3 | R’ = -C3H7 | R’” = H |
| R = -C2H5 | R’ = -C2H5 | R’” = H |
| R =-CH3 | R’ = -C4H9 | R’” = H |
| R =-C2H5 | R’ = -C3H7 | R’” = H |
| R =-CH3 | R’ = -C5Hn | R’” = H |
| R = -C2H5 | R’ = -C4H9 | R’” = H |
| R = -C3H7 | R’ = -C3H7 | R’” = H |
| R =-(¼¾ | R’ = -C5Hu | R’” = H |
| r = -c4h9 | R’ = -C4H9 | R’” = H |
| R = -C5H11 | R’ = -CjHn | R’” = H |
| 5. példa |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fájdalomcsillapító hatását a meleg-lap teszttel és a fenil-ldnon által okozott nyújtózkodó teszttel határozzuk meg egereknél.
A) Meleg-lap teszt
A fájdalomcsillapító hatást Woolfe és MacDonald (J. Phannacol. Exp. Ther. 80, 300,1944), Eddy és munkatársai (J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950), valamint Janssen és Jagenean (J. Pharm. Pharmacol. 9,381, 1957) módosított módszerével határozzuk meg.
1. „Meleg-lap” készülék katalógusszáma 7250 és az Ugo Basile cég terméke.
Egy alumíniumlapot elektromosan melegítünk olyan elem segítségével, amely meleget szolgáltat az egész lapfelületaek. A hőmérsékletszabályozó érzékeli a lap hőmérsékletét és szabályozza a betáplált árammennyiséget annak érdekében, hogy a lehető legkisebb legyen a túlmelegedés. Egy potenciométer lehetővé teszi egy előre meghatározott hőmérséklet beállítását, amely 45 °C és 62 °C (+0,2 °C) között lehet.
2. Rossz közérzet előidézése
Egy egeret ráteszünk egy 55 +0,2 °C-ra melegített lapra. Annak érdekében, hogy az állatot a „vizsgálati tartományban” tartsuk, olyan átlátszó perspex hengert használunk, amelynek az átmérője 19 cm és magassága 13 cm. Az állat a következő reakciók valamelyikével mutatja ki rossz közérzetét (Eddy és munkatársai J. Pharmacol. Exp. Ther. 98,121,1950):
- rúg a hátulsó lábaival (S),
- körben táncol a korlátozó hengerben (D),
- kifordítja és nyalja a hátulsó mancsait (L),
- felemeli az egyik hátulsó mancsát és a testéhez zárva tartja (A); ez utóbbi reakció szokásosan akkor jelentkezik, ha a gyógyszer fájdalomcsillapító hatása csökken,
- ugrál és megpróbál kimászni a korlátozó hengerből (J).
3. Reakcióidő mérése
A reakcióidőt egy beépített elektromos időmérővel mérjük, amely számolja a 0,1 másodperces növekedéseket és amelyet pedálos kapcsolóval működtetünk. Ennél a vizsgálatnál az egeret rátesszük a lapra, és akkor hagyjuk abba a számolást, ha az állat egy vagy több fent leírt reakciót mutat. Közvetlenül a reakció után az állatot levesszük a lapról és rögzítjük az időt másodpercben a megfelelő időleolvasó dobozban, amely az észlelt reakciók típusának megfelelő jelzésekkel (S, D, L, A, J) van ellátva (lásd 2. pont).
4. Leolvasási idő
- Alapleolvasások: két leolvasást végzünk 20 és 10 perccel a kezelés előtt A két leolvasás átlaga a „normál leolvasási idő” (Janssen és Jagenean, J. Pharm. Pharmacol., 9,381,1957).
- Kezelés utáni leolvasások: 10-20-30-40-50-6090-120 percnél végezzük el a leolvasást.
- A leolvasás időtartama: a megfigyelési idő leghosszabb időtartama nem lehet több 30 másodpercnél annak érdekében, hogy elkerüljünk bármilyen károsodást az állat mancsain. Ezután az idő után az állatot levesszük a lapról és a reakcióidőt „>30”-ként jegyezzük fel. A 30-as értéket a számításnál használjuk fel (Eddy és Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107,385,1953).
5. Pozitív reakciók
Ez a paraméter egy „végpontot” képvisel az ED50 számítása számára, és a következő módon határozzuk meg (Janssen és Jagenean, J: Pharm. Phannacol. 9, 381, 1957): Egy reakciót akkor tekintünk pozitívnak, ha a reakcióidő legalább egyszer >30 vagy ha a reakcióidő legalább 3 leolvasás során 3-szorosa vagy többszöröse a normál reakcióidőnek.
6. Kísérleti csoportok és kezelések
Két csoportot alakítunk ki az állatokból mindegyik termék és mindegyik adag számára, amely csoportok legfeljebb 14-14 egérből állnak. A kezeléseket főként orálisan vagy szubkután beadások útján végezzük.
B) Fenil-kinon által okozott nyújtózkodást próba
A vizsgálatot egerekkel végezzük Henderson és Forsaith módosított módszere szerint (J. Pharmacol. Exp. Ther. 725,237,1959).
- Fájdalmat keltő szer 0,08 % (20 mg/25 ml) fenilkinont (2-fenil-l,4-benzokinon) szuszpendálunk kukoricacsíra-olajban Loux, Smiht és Salem módszere szerint (Arzneim. Forsch. 28, 1644, 1978).
- Kísérleti csoportok és fenil-kinon-beadás: 4 egérből (20-30 g) álló kísérleti csoportokat alakítunk ki és mindegyik állatot megjelöljük pikrinsavval (telített alkoholos oldat). Mindegyik állatot i.p. kezeljük fenil-kinonnal (10 ml/kg minden olyan állatra, amelynek a testtömege 25 g-nál nagyobb és 0,25 ml minden olyan állatra, amelynek a testtömege 25 g-nál kisebb), az állatokat
HU 204793 Β
23,5x13,7x13,1 cm átlátszó műanyag ketrecbe tesszük és megfigyeljük azokat 20 perces időszakban a fenil-kinon beadása után.
- Nyújtózkodás megszámlálása és értékelés: a vizsgálat megfigyelői rögzítik a nyújtózkodások szá- 5 mát mindegyik állatnál nyomással működtetett számláló segítségével.
A nyújtózkodásokat a következő módon osztályozzuk:
- teljes = hasösszehúzódás, szabályos időközök- 10 ben való törzscsavarás, és a hátulsó lábak nyújtása;
- fél = hasösszehúzódás és bizonyos törzscsavarás.
Két nyújtózkodást egyként rögzítünk.
- Kezelések: a termékeket orálisan (os) vagy szub- 15 kutás (se) adjuk be 30 vagy 20 perccel a fenil-kinon beadása előtt. Három állatot mindegyik csoportból különböző termékkel kezelünk, a negyedik állat vivőanyagot kap,
A 3. példa szerinti vegyület és az összehasonlításul 20 szolgáló gyógyszerek hatását az egerek reakcióira a fenií-kinonos és a meleg lapos tesztek esetében a következő táblázatban adjuk meg.
Claims (14)
1. Eljárás (I) általános képletű l-benzil-3-hidroxi- 55 metil-indazol alifás 2 hidroxi-savakkal alkotott éterei előállítására,
A-CH^O-CRR’-COOR’” (I) e képletben
Ajelentése l-benzil-indazol-3-iI-csoport,
R és R’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet, és hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R’” hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; és abban az esetben, ha R’” hidrogénatom, akkor ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Ha) általános képletű vegyületet
A-CH2-Y (Ila) amely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott és Y hidroxiesoport, egy alkálifémmel vagy ennek alkalmas származékával reagáltatunk, majd az így kapott (Eb) általános képletű alkoholátot
A-CH2-0Me (Ilb) amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott, és Me valamely alkálifématom, egy (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk
X-CRR’-COOR’” (IBa) amelyben R, R’ és R”* jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése egy lehasítható csoport, amely halogénatom vagy Z-SÓ2-O- általános képletű csoport, amelyben Z aril- vagy alkilcsoport vagy
b) egy (IIc) általános képletű vegyület
A-CHj-X (IIc) amelyben A jelentése a tárgyi körben, X jelentése az a) eljárásban megadott, egy (Hlb) általános képletű alkoholáttal
MeO-CRR’-COOR’” (Hlb) amelyben R, R’ és R’” jelentése a tárgyi körben, Me jelentése az a) eljárásban megadott, reagáltatunk, vagy
c) R’” jelentésében hidrogénatomot, R és R’ jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (Ila) általános képletű vegyületet ketonnal és kloroformmal reagáltatunk alkálifém-hidroxid jelenlétében az alábbi reakcióvázlat szerint
A-CH2-Y + CHC13 + R-C0-R’->A-CH2-0CRR’-COOH (Ila) e képletekben A jelentése a tárgyi körben, Y jelentése az a) eljárásban megadott, R és R’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehetős 1-5 szénatomos alkilcsoportot képviselnek és kívánt esetben (i) egy kapott (I) általános képletű észtert a megfelelő (I) általános képletű savvá hidrolizálunk, és/vagy (íi) egy (I) általános képletű sav gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóját képezzük, vagy (iii) egy (I) általános képletű savat 1-5 szénatomos telített alifás alkohollal reagáltatva észterré alakítunk.
(Elsőbbsége: 1990.02.06.)
2. Eljárás (I) általános képletű l-benzil-3-hidroximetil-indazol alifás 2-hidroxi-savakkal alkotott éterei előállítására,
A-CHj-O-CRR’-COOR’” (I) e képletben
Ajelentése l-benzil-indazol-3-il-csoport,
R és R’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R’” hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
HU 204793 Β azzal jellemezve, hogy
a) egy (Ha) általános képletű vegyületet
A-CHu-Y (Ha) amely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott és Y hidroxicsoport, egy alkálifémmel vagy ennek alkalmas származékával reagáltatunk, majd az így kapott (Ilb) általános képletű alkoholátot
A-CH2-0Me (Eb) amelyben A jelentése a tárgyi körben megadott, és Me valamely alkálifématom, egy (Illa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk
X-CRR’-COOR’” (Hla) amelyben R, R’ és R’” jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése egy lehasítható csoport, amely halogénatom vagy Z-SÓ2-O- általános képletű csoport, amelyben Z aril- vagy alldlcsoport, vagy
b) egy (He) általános képletű vegyületet
A-CH2-X (IIc) amelyben A jelentése a tárgyi körben, X jelentése az a) eljárásban megadott, egy (Illb) általános képletű alkoholáttal
MeO-CRR’-COOR’” (Illb) amelyben R, R’ és R’” jelentése a tárgyi körben, Me jelentése az a) eljárásban megadott, reagáltatunk, vagy
c) R’” jelentésében hidrogénatomot, R és R’ jelentésében 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (Ha) általános képletű vegyületet ketonnal és kloroformmal reagáltatunk alkálifém-hidroxid jelenlétében az alábbi reakcióvázlaí szerint
A-CH2-Y + CHC13 + R-C0-R’-4A-CH2-0CRR’-COOH (Ha) e képletekben A jelentése a tárgyi körben, Y jelentése az a) eljárásban megadott, R és R’ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és 1-5 szénatomos alkilcsoportot képviselnek, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észtert a megfelelő (I) általános képletű savvá hidrolizálunk.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
3. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R és R’ jelentése metilcsoport, R’” jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót alkalmas oldószer jelenlétében, 18 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban 15 perctől 48 óráig teq'edő idő alatt vitelezzük ki.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként protonmentes oldószert használunk.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, toluolt vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Ilb), illetve (IHb) általános képletű alkoholátokat fém nátriummal, fém káliummal vagy nátrium-hidriddel, alkalmas oldószer jelenlétében, 18 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig teq'edő hőmérséklettartományban 15 perc és 48 óra közötti időtartam alatt állítjuk elő.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként protonmentes oldószert használunk.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, toluolt vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben X jelentése klór- vagy brómatom vagy egy Z-SO2-O- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése ρ-metil-fenil-, fenil- vagy metilcsoport.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakcióelegy forráshőmérsékletén 30 perc és 12 óra közötti időtartam alatt vitelezzük ki.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist lúgos-vizes vagy alkoholos-vizes oldattal 18 °C és a reakcióelegy hőmérséklete közötti hőmérsékleten 1-48 óra alatt hajtjuk végre.
(Elsőbbsége: 1989.02.07.)
13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1, igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képleté vegyület
A-CH2-O-CRR’-COOR”’ (I), amelyben A, R, R’ és R”’ jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sói hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és gyógyszerré formáljuk.
(Elsőbbsége: 1990.02.06.)
14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képleté vegyület
A-CH2-O-CRR’-COOR”’ (I), amelyben A, R, R’ és R’” jelentése az 1. igénypontban megadott, hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerré formáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900689D0 HU900689D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT53088A HUT53088A (en) | 1990-09-28 |
| HU204793B true HU204793B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=11261479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90689A HU204793B (en) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Process for producing ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl indazole formed with aliphatic 2-hydroxy acids and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (hu) |
| EP (1) | EP0382276B1 (hu) |
| JP (1) | JP2870925B2 (hu) |
| KR (1) | KR0145525B1 (hu) |
| CN (2) | CN1046505C (hu) |
| AR (1) | AR247386A1 (hu) |
| AT (1) | ATE127115T1 (hu) |
| AU (1) | AU624895B2 (hu) |
| BG (1) | BG50273A3 (hu) |
| CA (1) | CA2009503C (hu) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (hu) |
| DD (2) | DD295363A5 (hu) |
| DE (2) | DE382276T1 (hu) |
| DK (1) | DK0382276T3 (hu) |
| EG (1) | EG19170A (hu) |
| ES (1) | ES2020171T3 (hu) |
| FI (1) | FI102678B (hu) |
| GE (1) | GEP19971030B (hu) |
| GR (2) | GR910300073T1 (hu) |
| HU (1) | HU204793B (hu) |
| IL (1) | IL93132A (hu) |
| IN (1) | IN170957B (hu) |
| IT (1) | IT1230441B (hu) |
| LT (1) | LT3604B (hu) |
| LV (1) | LV10612B (hu) |
| NZ (1) | NZ232258A (hu) |
| PE (1) | PE25091A1 (hu) |
| PH (1) | PH26552A (hu) |
| PL (2) | PL163720B1 (hu) |
| PT (1) | PT93067B (hu) |
| RO (1) | RO106252B1 (hu) |
| RU (3) | RU2066318C1 (hu) |
| SK (1) | SK278441B6 (hu) |
| UA (1) | UA26852C2 (hu) |
| YU (1) | YU47943B (hu) |
| ZA (1) | ZA90644B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| EP2254870B1 (en) * | 2008-03-07 | 2016-02-24 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 |
| US8461194B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-06-11 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C. R. A. F. S. P. A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and P40 |
| US8314099B2 (en) | 2008-03-07 | 2012-11-20 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1 and CX3CR1 |
| EP2462119B1 (en) * | 2009-08-03 | 2014-06-11 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazole and its derivatives and required Magnesium intermediates |
| UA108742C2 (uk) | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| CA3095012C (en) | 2012-05-01 | 2023-02-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| WO2013171316A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Sanofi | Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation |
| SI2882715T1 (sl) | 2012-05-18 | 2017-03-31 | Sanofi | Derivati pirazola in njihova uporaba kot antagonisti LPAR5 |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| CA3144861A1 (en) * | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus, Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK278441B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 BG BG91122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU204793B (en) | Process for producing ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl indazole formed with aliphatic 2-hydroxy acids and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0851855B1 (fr) | Derives acyles de la melatonine et d'analogues en tant que medicament | |
| KR880002310B1 (ko) | 펜에탄올 아민류의 제조방법 | |
| FR2674524A1 (fr) | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0068968A1 (fr) | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation | |
| EP0643701B1 (fr) | Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique | |
| CH641806A5 (fr) | Imidazoquinoxalines et leurs sels, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant. | |
| EP0021857A1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
| CH637397A5 (fr) | Imidazobenzoxazines et leurs sels, procedes de preparation et compositions pharmaceutiques. | |
| EP0135432B1 (fr) | Dérivés de l'acide benzoique, procédé de préparation et application à titre de médicaments désinfectants ou de conservateurs | |
| EP0006789A1 (fr) | Composés bis (aryloxyalcanecarboxyliques), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique | |
| EP0051514B1 (fr) | Dérivé d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique | |
| FR2465733A1 (fr) | Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| EP0138684A2 (fr) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-N-phenyl substitué N-benzyl propylamines, leur préparation et leur application pharmaceutique | |
| FR2503140A1 (fr) | Acides biphenyl-4 oxo-4 methylene-3 butyriques, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| FR2741879A1 (fr) | Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament | |
| FR2690917A1 (fr) | Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
| EP0082040A1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1105053A (fr) | Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique | |
| CH629796A5 (en) | Therapeutically active compounds of 4-(2-thienylmethylamino)benzoic acid | |
| SI9010206A (sl) | Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami | |
| FR2491926A1 (fr) | Derives de raubasine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2481702A1 (fr) | Phenoxyacetates substitues d'amines cycliques, procede d'obtention, applications a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant |