DE3744889C2 - 4,5-Dihydroxy-2-aminophenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

4,5-Dihydroxy-2-aminophenylacetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft 4,5-Dihydroxy-2-aminophenylacetonitrile und ein Verfahren zu deren Herstellung.
4,5-Dihydroxy-2-aminophenylacetonitrile sind Zwischenprodukte, welche die Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivate erlauben.
5,6-Dihydroxyindol ist im Stand der Technik bekannt und spielt bei der Melanogenese eine vorherrschende Rolle. Es beeinflußt das Verfahren der Bildung von Eumelaninen aus 3,4-Dihydroxyphenylalanin (J. Biol. Chem. 172, 83 (1948); Nature 276, 627 (1978)).
5,6-Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivate wurden beschrieben und in Färbelösungen zur Färbung keratinischer Fasern, insbesondere menschlicher Haare, verwendet. Dies ist Gegenstand der französischen Patente 1 133 594, 1 264 707, 2 390 158 der Anmelderin und 2 536 993.
Die bekannten Herstellungsverfahren gewährleisten keine zufriedenstellende Herstellung der Verbindung, zumindest nicht im industriellen Maßstab, unter Einsatz von billigen Ausgangssubstanzen.
Die üblicherweise angegebenen Herstellungsverfahren für 5,6-Dihydroxyindol verwenden 2,β-Dinitrostyrol, welches in 4- und 5-Stellung disubstituiert ist und der folgenden Formel entspricht:
worin R eine Acetoxy-, Benzyloxy- oder Hydroxygruppe bedeutet.
5,6-Dihydroxyindol wird aus diesen Verbindungen hergestellt, und zwar nach Verfahren, die in einem oder in zwei Schritten verlaufen (vgl. J.C.S. 2223 (1948); J. of Heterocyclic Compounds 2, 387 (1965); US-A-4 595 765).
Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Ausgangsprodukt bringt jedoch Probleme mit sich. Die Herstellung dieser Verbindungen in nennenswerten Mengen erfolgt entweder auf langwierige und schwierige Weise, ausgehend von Piperonal, welches industriell die häufigst eingesetzte Verbindung ist, oder aus einer in industrieller Sicht kostspieligeren Verbindung, dem 4,5-Dihydroxybenzaldehyd.
Diesbezüglich sind J.C.S. 2223 (1948); Chem. Ber. 93, 1318 (1960); J. of Heterocyclic Compounds 2, 387 (1965); J.O.C. 45, 2750 (1980); US-A-4 595 765; Synthetic Communications 15, 321-329 (1985) zu nennen.
Die verschiedenen Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol verwenden sieben oder acht Schritte, wenn die Verbindung aus Piperonal hergestellt wird, oder fünf Schritte, wenn sie aus 4,5-Dihydroxybenzaldehyd hergestellt wird.
Die Anmelderin hat nun ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivate entwickelt, wobei von einer Verbindung ausgegangen wird, die der folgenden Formel entspricht:
worin R′ eine Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe darstellt; R′′ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet. Für den Fall, daß die Gruppe R′ eine Benzylgruppe darstellt, ist es nicht notwendig, das Verfahren in zwei Schritten durchzuführen, wie das dann der Fall ist, wenn in der Verbindung (I) R die Bedeutung von Benzyloxy hat.
Das Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol und dessen 3-Alkylderivate kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung entsprechend der Formel (II) der Wirkung von Wasserstoff unter Druck oder einer Wasserstofftransferreaktion in Lösungsmittelmedium und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators unterwirft.
Die Einwirkung von Wasserstoff erfolgt unter Druck von 10⁵ bis 10⁶ Pa, vorzugsweise zwischen 4×10⁵ und 6×10⁵ Pa.
Der Hydrierungskatalysator kann z. B. aus Palladium oder Rhodium auf einem Träger, wie Kohle, bestehen.
Die verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische nehmen an der Reaktion nicht teil und werden z. B. ausgewählt unter Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Estern, wie Ethylacetat oder Isopropylacetat, oder Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme. Man kann diese Lösungsmittel auch im Gemisch mit Wasser verwenden.
Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 50 bis 150°C, besonders bevorzugt 80 bis 100°C.
Bei der Wasserstoff-Transferreaktion verwendet man ein Übertragungsagens, wie Cyclohexen, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Palladium oder Rhodium, auf einem inerten Träger, vorzugsweise auf Kohle, wobei dieser 3 bis 10% Metall enthält, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches, wie es vorstehend definiert ist.
Nach diesem Verfahren ist es möglich, die Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol nach einem Verfahren herzustellen, wobei in einem Schritt eine Debenzylierung und Cyclisierung erfolgt, insbesondere ausgehend von 4,5- Dibenzyloxy-2-nitrophenylacetonitril, welches unter die Formel (II) fällt.
Die bei diesem Verfahren angewendete gegebenenfalls debenzylierende katalytische Reaktion erlaubt die Gewinnung des Produktes in nennenswerten Ausbeuten; die Wasserstoff-Transferreaktion erfordert nicht den Einsatz eines speziellen Materials.
Im Verlaufe der Durchführung dieses Verfahrens hat die Anmelderin die Bildung neuer Zwischenverbindungen festgestellt, nämlich der erfindungsgemäßen 2-Amino-4,5-dihydroxyphenylacetonitrile der Formel (III)
worin R′′ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet.
Die 2-Amino-4,5-dihydroxyphenylacetonitrile der Formel (III) können isoliert werden, wenn man im Verlauf des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur katalytischen Hydrierung der Verbindung der Formel (II) bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C arbeitet.
Die Verbindungen der Formel (II) werden im wesentlichen nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
Es ist zu bemerken, daß die Zwischenverbindung der Formel (II) aus Homoveratronitril hergestellt wird, welches industriell ein wenig kostspieliges Produkt darstellt, was einen weiteren Vorteil zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (III) bedeutet.
Schritt 1
4,5-Dihydroxyphenylacetonitril der Formel (V) kann hergestellt werden durch Demethylierung von Homoveratronitril mit Hilfe von Pyridin-hydrochlorid. Die Ausbeute dieser Reaktion wird wesentlich verbessert, wenn man das Pyridin-hydrochlorid in situ herstellt und es nach und nach im Verlaufe der Reaktion durch Zugabe von gasförmigem Chlorwasserstoff zu dem Reaktionsmedium, welches anfänglich aus einem Gemisch von Homoveratronitril und Pyridin in Anteilen von ca. 2 Mol Pyridin pro 1 Mol Homoveratronitril besteht, regeneriert. Bei dieser Verfahrensweise verhindert man insbesondere die Handhabung von Pyridin- hydrochlorid (hygroskopisch und teuer) und gewährleistet einen sparsamen Verbrauch der molaren Menge an Pyridin- hydrochlorid pro Mol Homoveratronitril. Die Extraktion der Verbindung (V) mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels erfordert - bei gleicher Ausbeute - eine geringere Menge an Extraktionslösungsmittel.
Schritte 2 und 3
Man setzt 4,5-Dihydroxy-phenylacetonitril der Formel (V) mit Benzylhalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid, und einem alkalischen Agens, wie Kaliumcarbonat, um, um 4,5-Dibenzyl-oxyphenylacetonitril entsprechend der Formel (VI) zu erhalten. Diese Verbindung wird dann nitriert, und zwar entweder mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure oder mit verdünnter Salpetersäure, um das 4,5-Dibenzyloxy-2-nitro-phenylacetontril der Formel (II) zu erhalten, worin R′ Benzyl und R′′ Wasserstoff bedeuten.
Schritt 4
4,5-Dihydroxy-2-nitrophenylacetonitril kann hergestellt werden durch Debenzylierung von 4,5-Dibenzyloxy-2-nitro- phenylacetonitril in alkoholischem oder wäßrig-alkoholischem Medium durch Wasserstoffübertragung. Man verwendet vorzugsweise Cyclohexen als Übertragungsagens in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium-auf-Kohle.
Die Reaktionszeit beträgt ca. 1 Stunde bis 1,5 Stunden.
Schritt 5
Im folgenden unterwirft man die Verbindung (II) (R′ = Benzyl) und (R′′ = Wasserstoff) einer Behandlung mit einem C1-4-Alkyljodid, in Gegenwart eines alkalischen Agens, wie Kaliumcarbonat, und eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Formamid oder N-Methylpyrrolidon. Man erhält die Verbindung der Formel (II), worin R′′ C1-4-Alkyl bedeutet.
Schritt 6
Man verfährt, wie dies in Schritt 4 beschrieben ist, zur Debenzylierung der Verbindung der Formel (II), worin R′ Bezyl bedeutet und R′′ eine Alkylgruppe darstellt. Man erhält die Verbindung der Formel (II), worin R′ Wasserstoff und R′′ Alkyl darstellt.
Verbindung (II) kann, ausgehend von Homoveratronitril, unter Anwendung einfacher chemischer Reaktionen mit einer guten Ausbeute (60 bis 75%) erhalten werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Herstellung von 4,5-Dihydroxyphenylacetontril (V)
Man durchspült eine Suspension von 2 Mol (354 g) Homoveratronitril in 161 ml Pyridin mit gasförmigem Chlorwasserstoff unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre. Sobald die Temperatur 115°C erreicht hat und sich stabilisiert, stoppt man die Gaseinleitung; das Reaktionsmedium wird 3 Stunden lang auf 170°C erwärmt. Während dieser Zeitdauer leitet man in Abständen von ca. einer halben Stunde Chlorwasserstoffsäure 5 bis 10 Minuten lang ein. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsmedium in ein Eis/Wasser- Gemisch (1,2 kg) gegossen.
Die gewünschte Verbindung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Ethylacetats im Vakuum erhält man 292 g des gewünschten Produktes, das bei 125°C schmilzt.
Der so erhaltene trockene Extrakt kann direkt für den nächsten Schritt eingesetzt werden.
Beispiel 2 Herstellung von 4,5-Dibenzyloxyphenylacetonitril (VI)
Man bringt ein Gemisch aus 1 Mol (149 g) 4,5-Dihydroxyphenylacetonitril, welches in Beispiel 1 hergestellt wurde, 2 Mol Kaliumcarbonat (276 g) und 2,2 Mol (278,5 g) Benzylchlorid in 745 ml Dimethylformamid ca. 30 Minuten lang auf 105 bis 110°C. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 2,5 kg eines Eis/Wasser-Gemisches verdünnt, mit Salzsäure unter heftigem Rühren neutralisiert. Das gewünschte Produkt, welches ausfällt, wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, aus wenig Alkohol und schließlich aus wenig Isopropylether umgefällt.
Nach dem Trocknen erhält man 270 g des gewünschten Produktes, das bei 58°C schmilzt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann direkt für den folgenden Schritt eingesetzt werden.
Die Analyse einer aus Isopropylether umkristallisierten Probe ergibt folgende Ergebnisse:
Analyse für C₂₂H₁₉NO₂:
berechnet:
C 80,22, H 5,81, N 4,25, O 9,72;
gefunden:
C 80,26, H 5,81, N 4,20, O 9,80.
Beispiel 3 Herstellung von 2-Nitro-4,5-dibenzyloxyphenylacetonitril (Verbindung (II) mit R′ = Benzyl) (A) Durch Nitrierung in Essigsäure
Man stellt eine Lösung aus 0,22 Mol (72,4 g) 4,5-Dibenzyloxyphenylacetontril in 300 ml Essigsäure her.
Dann gibt man tropfenweise 22 ml Salpetersäure (d = 1,52) zu. Die Temperatur steigt auf 31°C an. Nach Beendigung der exothermen Reaktion rührt man weitere 15 Minuten. Nach Abkühlen des Reaktionsmediums fällt das gewünschte Produkt aus. Dieses wird zentrifugiert, mit Essigsäure, dann mit Isopropylether gewaschen und schließlich getrocknet; man erhält 65,8 g des gewünschten Produktes, welches bei 124°C schmilzt.
(B) Durch Nitrierung mit verdünnter Salpetersäure
Zu 40 ml Salpetersäure (d = 1,40) und 40 ml Wasser gibt man portionsweise unter Rühren 0,05 Mol (16,45 g) 4,5- Dibenzyloxyphenylacetonitril bei einer Temperatur von 63 bis 65°C. Das Produkt fällt nach und nach bei diesem Zugeben aus. Nach 10minütigem weiteren Rühren bei 60°C wird das Reaktionsmedium abgekühlt. Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum in Gegenwart von Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 18,3 g des gewünschten Produktes, welches bei 124°C schmilzt.
Es wird bevorzugt, die Verbindung in Essigsäure oder Ethylacetat umzukristallisieren.
Die Analyse einer aus Ethanol umkristallisierten Probe ergibt folgende Ergebnisse:
Analyse für C₂₂H₁₈N₂O₄:
berechnet:
C 70,58, H 4,85, N 7,48, O 17,09;
gefunden:
C 70,50, H 4,82, N 7,35, O 17,05.
Beispiel 4 Herstellung von 2-Nitro-4,5-dihydroxyphenylacetonitril
Zu einem Gemisch aus 30 ml Ethanol von 96° und 15 ml Cyclohexen gibt man unter Rühren 0,75 g Palladium (10%)-auf-Kohle, dem 3 g Kohle zugegeben werden, dann 0,002 Mol (7,5 g) 2-Nitro-4,5-dibenzyloxyphenylacetonitril; das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf Rückfluß erwärmt.
Man eliminiert den Katalysator durch Filtration. Nach Eindampfen des Filtrates auf 1/4 des Volumens und Verdünnung durch Wasser präzipitiert das gewünschte Produkt. Nach dem Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 3 g des gewünschten Produktes, das bei 186°C schmilzt.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Ethanol/Wasser, dann Wasser, erhält man für die Elementaranalyse folgende Ergebnisse:
Analyse für C₈H₆N₂O₄:
berechnet:
C 49,48, H 3,09, N 14,43, O 32,99;
gefunden:
C 49,33, H 3,11, N 14,42, O 32,80.
Beispiel 5 Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol
Man bereitet in einem Autoklaven das Reaktionsgemisch, indem man ein Gemisch aus 120 ml Ethanol und 3 ml Wasser, 0,04 Mol (15 g) 2-Nitro-4,5-dibenzyloxyphenylacetonitril, 1,5 g Palladium (10%)-auf-Kohle und 1,5 g Kohle zugibt. Es wird 2 Stunden unter Rühren bei einem Druck von 4×10⁵ Pa Wasserstoff auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch wie folgt aufgearbeitet:
Man eliminiert den Katalystor durch Filtration. Dann dampft man das Filtrat zur Trockne ein; der auf diese Weise erhaltene trockene Extrakt wird in der Wärme in Isopropylether, dem Kohle zugegeben ist, aufgelöst. Man filtriert in der Wärme; das Filtrat wird zur Trockne eingedampft; der auf diese Weise erhaltene Extrakt stellt das gewünschte Produkt (5,6-Dihydroxyindol) dar, welches bei 142°C schmilzt.
Beispiel 6 Herstellung von 2-Amino-4,5-dihydroxyphenylacetonitril
Man verfährt auf die gleiche Weise, wie dies für die Herstellung von 5,6-Dihydroxyindol (Beispiel 5) beschrieben ist, wobei die Reaktionstemperatur auf 35 bis 40°C gehalten wird. Sobald kein weiterer Wasserstoffverbrauch mehr zu beobachten ist, wird die Reaktion gestoppt. Nach Eliminierung des Katalysators durch Filtrieren in der Wärme wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es wird dann in kochendem Etehylacetat wieder aufgenommen; durch Filtration in der Wärme eliminiert man den unlöslichen Niederschlag. Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wird mit dem etwa 2fachen seines Volumens an Petrolether verdünnt. Das gewünschte Produkt fällt aus. Nach dem Abzentrifugieren, Waschen in warmem Alkohol, besitzt es einen Zersetzungspunkt bei 200°C.
Massenspektrum m/Z = 164 (M⁺).
RNM ¹H Lösungsmittel: DMSO d₆; Bezug: TMS; chemische Deplazierung (Cn): 3,61 ppm 2H (Singulett), 6,20 ppm 1H (Singulett), 6,55 ppm 1H (Singulett), massiv bei 7 ppm NH₂, OH.
RMN ¹³C Lösungsmittel: DMSO d₆; Bezug: TMS; chemische Deplazierung (ppm): 18,13 ppm (C₇), 103,98 ppm (C₅), 104,74 (C₁); 116,32 ppm (C₂); 119,24 ppm (C₈); 136,52 ppm (C₃); 138,70 ppm (C₆); 145,57 ppm (C₄);
entsprechend der Formel:

Claims (6)

1. 4,5-Dihydroxy-2-aminophenylacetonitrile der allgemeinen Formel (III): worin R′′ Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydroxy-2-aminophenylacetonitrilen der allgemeinen Formel (III) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II) worin R′ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, und R′′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators der Einwirkung von Wasserstoff unter Druck bei einer Temperatur zwischen 20° und 50°C unterwirft.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Einwirkung von Wasserstoff unter einem Druck von 10⁵ bis 10⁶ Pa durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgewählt ist aus Alkoholen, Estern, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglym und ihren Mischungen mit Wasser.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator ausgewählt ist aus Palladium oder Rhodium auf einem inerten Träger.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger Kohle ist.
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