CN103709175B - 6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法 - Google Patents

6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法。该6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，包括以下步骤：以恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮和NCS(N-氯代丁二酰亚胺)在适当溶剂中和适当温度反应生成6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。本发明的反应采用一步法制备6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，生产成本低，产率可高达89%，易于工业化放大。

Description

6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法。
背景技术
甲基吡啶磷是一种优良的杀虫剂，其相应的各种制剂属触杀和胃毒药剂，有效期长达10周以上，杀虫广谱，可用于公共卫生杀虫，控制或杀灭牧场、养殖场等地的蚊蝇，尤其对苍蝇和蟑螂有特效；含有作用迅速、威力强大的性激素引诱剂成份。农业上可用于棉花、果树、蔬菜及牲畜等防治各种螨类及蠢蛾、蚜虫、叶虱、小食心虫、马铃薯甲虫等。对哺乳动物安全，属高效、低毒、低残留性、抗耐药性的安全药剂，是世界卫生组织(WHO)列为推荐使用的有机磷杀虫剂。可制成乳剂、喷雾剂、可湿性粉剂和颗粒剂等。目前普遍使用的可湿性粉剂和颗粒剂特别适用于防治苍蝇和蟑螂等卫生害虫。目前工业上制备甲基吡啶磷的方法是以恶唑[4，5-b]吡啶-2(3H)酮为原料，经氯气氯化得到6-氯恶唑[4，5-b]吡啶-2(3H)酮，再经羟甲基化，氯化和缩合反应得到甲基吡啶磷。因此，6-氯-恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)酮是制备甲基吡啶磷的关键中间体。
现有技术6-氯-恶唑[4，5-b]吡啶-2(3H)酮的合成方法是以2-氨基-3-羟基吡啶为原料，再与光气反应成环，最后经氯气氯化来得到。该方法的主要缺点是所用原料价格较贵，反应条件苛刻，操作繁琐，反应温度高，同时伴有其他氯化产物生成，处理麻烦，工业化生产成本高等。专利文献中（CN1386741A）公开的6-氯-恶唑[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的合成方法是以恶唑[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮为原料经氯气氯化来得到，但伴有其他氯化产物生成，工业化生产成本高。最近公开的专利（CN103242345A）报道了以2-氨基-3,5-二氯吡啶为原料与无机碱的水溶液反应得到2-氨基-3-羟基-5-氯吡啶；然后再与氯甲酸酯反应生成6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种能够应用于实验室及工业化合成的6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于，包括以下步骤：以恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮和N-氯代丁二酰亚胺为原料，在溶剂中于10~120℃温度反应1~36h生成6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，经提纯后得纯品6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
所述溶剂为二氯甲烷，乙腈与冰醋酸的混合物，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰氨(DMF)，N,N-二甲基乙酰氨(DMA)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种物质。
所述反应物与溶剂的投料量为恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮：N-氯代丁二酰亚胺：溶剂=5：6~6.3：30~34，以上为重量比。
所述反应条件为20~90℃下反应6~24小时。
所述提纯步骤依次包括加水分液，过滤，水洗，干燥剂干燥，蒸发浓缩，溶剂重结晶。
所述重结晶溶剂包括乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，氯仿，正己烷。
本发明的有益效果是：本发明的反应采用一步法制备6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮，原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，生产成本低，产率可高达89%，易于工业化放大。
具体实施方式
实施例1：
在一250mL的三口圆底烧瓶中加入乙腈（150mL）和冰醋酸（36mL）。在三口瓶上加一回流冷凝管，开动磁力搅拌器并加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（4.1g）。当2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解后，将分批次加入N-氯代丁二酰亚胺（4.7g）。在10℃搅拌反应4小时，然后加热反应到60℃再反应6小时。TLC和GC确定反应完成。旋蒸除去大部分溶剂，加水100mL到反应瓶中，抽滤，得粗产品4.95g。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（3.44g），产率67%，纯度99.2%（GC）。熔点184~187℃(文献183~186℃)。核磁共振分析，1HNMR(DMSO-d6)300MHz：δ8.107ppm(d,J=4Hz,1H)；7.815ppm(d,J=4Hz,1H)。
实施例2：
在一2500mL的三口圆底烧瓶中加入乙腈（1000mL）和冰醋酸（300mL）。在三口瓶上加一回流冷凝管，开动磁力搅拌器并加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（41g）。当2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解后，分批次加入N-氯代丁二酰亚胺（47g）。然后加热到60℃再反应6小时。TLC和GC确定反应完成。旋蒸除去大部分溶剂，加水500mL到反应瓶中，抽滤，得粗产品49g。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（38g），产率74%，纯度98.8%（GC）。熔点185~187℃(文献183~186℃)。
实施例3：
在一250mL的三口圆底烧瓶中加入二氯甲烷（200mL）。在三口瓶上加一回流冷凝管，开动磁力搅拌器并加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（4.1g）。当2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解后，将分批次加入N-氯代丁二酰亚胺（4.7g）。在10℃搅拌反应4小时，然后加热回流反应12小时。TLC和GC确定反应完成。旋蒸除去溶剂。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（3.14g），产率61%，纯度97.3%（GC）。熔点182℃~185℃(文献183℃~186℃)。
实施例4：
在一10L的三口圆底烧瓶中加入DMF（2000mL）。在三口瓶上加一回流冷凝管。开动机械搅拌器并加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（497g）。搅拌使2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解。N-氯代丁二酰亚胺（608g）溶解在DMF（2500mL）中。然后转移至一恒压滴液漏斗，缓慢滴加N-氯代丁二酰亚胺到反应瓶中，控制反应温度不超过40℃（必要时用冰水冷却）。待滴加完后，撤去冰水浴，室温下搅拌过夜。用TLC和GC跟踪反应。待反应完成后，在冰水冷却下，慢慢加入水4000mL。搅拌反应混合物30分钟，过滤。滤饼用水洗涤两次，真空干燥得粗品530g。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶得纯产品6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（505g），产率81%，纯度99.1%（GC）。熔点184℃~187℃(文献183℃~186℃)。
实施例5：
在一50L的反应釜中加入DMF（4L）。开动机械搅拌器并加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（4.97kg）。搅拌使2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解。N-氯代丁二酰亚胺（6.08kg）溶解在DMF（25L）中。然后缓慢滴加N-氯代丁二酰亚胺到反应釜中，控制反应温度不超过40℃（必要时用循环冷凝泵冷却）。待滴加完后，室温下搅拌过夜。用TLC和GC跟踪反应。待反应完成后，将反应液转移一100L的反应釜中，在冷却下，慢慢加入水35L。搅拌反应混合物60分钟，过滤。滤饼用水洗涤两次，真空干燥得粗品4.95kg。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯中重结晶得纯产品6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（4.76kg），产率76%，纯度99.4%（GC）。熔点183℃~185℃(文献183℃~186℃)。
实施例6：
在一100L的反应釜中加入DMF（9L）。开动机械搅拌器并加入2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮（10kg）。搅拌使2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解。N-氯代丁二酰亚胺（12.16kg）溶解在DMF（30L）中。然后缓慢滴加N-氯代丁二酰亚胺到反应釜中，控制反应温度不超过40℃（必要时用循环冷凝泵冷却）。待滴加完后，室温下搅拌过夜。用TLC和GC跟踪反应。待反应完成后，在冷却下慢慢加入水39L。搅拌反应混合物60分钟，过滤。滤饼用水洗涤两次，真空干燥得粗品11.8kg。粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯中重结晶得纯产品6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮（11.1kg），产率89%，纯度99.5%（GC）。熔点184℃~186℃(文献183℃~186℃)。

Claims (1)

1.一种6-氯-3H-恶唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的一步合成法，其特征在于，包括以下步骤：在一100L的反应釜中加入9LDMF，开动机械搅拌器并加入10kg2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮，搅拌使2,3-二氢吡啶并[2,3-d][1,3]唑-2-酮全部溶解；将12.16kgN-氯代丁二酰亚胺溶解在30LDMF中，然后缓慢滴加N-氯代丁二酰亚胺到反应釜中，控制反应温度不超过40℃，必要时用循环冷凝泵冷却；待滴加完后，室温下搅拌过夜，用TLC和GC跟踪反应，待反应完成后，在冷却下慢慢加入水39L，搅拌反应混合物60分钟，过滤，滤饼用水洗涤两次，真空干燥得粗品11.8kg，粗产品从二氯甲烷和乙酸乙酯中重结晶得11.1kg纯产品6-氯恶唑[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮，产率89%，GC检测纯度99.5%，熔点184℃~186℃。
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