CN110950888B - 一种Vilsmeier试剂参与的氯噁酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

氯噁酮是抗肺癌新药Crizotinib关键中间体，该产品的工艺技术水平将直接影响到抗肺癌新药Crizotinib的产品质量和生产成本。本发明提供一种绿色环保、经济的Vilsmeier氯代试剂与3H‑恶唑并[4,5‑B]吡啶‑2‑酮反应制备氯噁酮的方法。

Description

一种Vilsmeier试剂参与的氯噁酮的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种用Vilsmeier试剂参与的氯噁酮的制备方法。
背景技术
氯噁酮作为抗肺癌新药Crizotinib的关键中间体，又名6-氯-3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮，英文名6-Chlorooxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one。现有工艺主要是以3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮为原料，经过氯代反应制备。专利文献(CN1386741A)报道了，以3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮为原料，经过氯气氯代得到氯噁酮，该方法使用氯气，反应过程中存在刺激性气味大、生产过程中不安全等缺点；专利文献(CN103709175A)报道了，以3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮为原料，经过NCS(N-氯代丁二酰亚胺)为氯代试剂，反应得到氯噁酮，该工艺过程存在NCS的价格昂贵、生产成本高等缺点；因此，需要一种绿色环保、经济的新型氯代试剂。
Vilsmeier试剂在医药化工领域有了十分广泛的应用，它除了作为酰化试剂使用外，还能作为氯代试剂使用。本发明设计了先将用固体三光气和DMF反应制备成新型的Vilsmeier试剂，然后将Vilsmeier试剂与6-氯-3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮反应，制备成氯噁酮。
发明内容
本发明的目的提供一种绿色环保、经济的新型Vilsmeier氯代试剂与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮反应，制备氯噁酮的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种氯噁酮的制备方法，是以结构式(I)所示的3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮与如式(II)所示的Vilsmeier试剂为原料，在有机溶剂A中，碱性条件下，控温0-130℃反应完全，经有机溶剂B提纯后、浓缩、有机溶剂C重结晶精制后得到，结构如(III)所示；
所述Vilsmeier试剂由如式所示的双-(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和DMF反应制得：
Figure GDA0003558897040000021
作为优选：所述有机溶剂A为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮的一种或几种；所述有机溶剂B为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、氯仿的一种或几种；所述有机溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、丁醇、氯仿的一种或几种。
作为优选：所述碱为无机碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、磷酸钾或者有机碱吡啶、三乙胺、DBU、二乙胺一种或几种。
作为优选：所述Vilsmeier试剂与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩尔比为0.9-4.0，碱与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩尔比为1.0-4.5。
作为优选：所述有机溶剂A为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈一种或几种；所述有机溶剂B为二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有机溶剂C为甲醇、乙醇、乙腈一种或几种。
作为优选：所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾一种或几种；所述有机碱为吡啶或三乙胺。
作为优选：Vilsmeier试剂与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩尔比为0.9-3.6当量，碱与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩尔比为1.1-4.0；反应温度为20-120℃。
与现有技术相比，该技术方案的有益效果如下：
1、本方法Vilsmeier试剂作为氯代试剂，生产过程中味道很小，减少了环境污染，操作更加安全；
2、本方法Vilsmeier试剂作为氯代试剂，BTC、DMF作为工业上常用试剂价格非常廉价，生产成本更低。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml DMF，控温0-5℃滴加溶解0.66g BTC(三光气)的30ml 1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得6.67mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)、0.58g吡啶(7.35mmol)控温20℃，加热130℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入150ml二氯甲烷、100ml水，搅拌分液，水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相；二氯甲烷相用3*150ml水洗，将二氯甲烷层浓缩，向其加100ml甲醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得11.2g淡白色固体，收率90％。
实施例2：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml二氯甲烷、0.65g DMF，控温0-5℃滴加溶解0.73g BTC(三光气)的30ml二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得7.35mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)，0.71g吡啶(8.82mmol)，控温20℃，加热40℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入250ml水，搅拌分液，水层用50ml二氯萃取，合并二氯甲烷层相；二氯甲烷相用3*100ml水洗，将二氯甲烷层浓缩，向其加150ml甲醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得10.9g淡白色固体，收率89％。
实施例3：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml二氯甲烷、0.78g DMF，控温0-5℃滴加溶解0.88g BTC(三光气)的30ml二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得8.82mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)，0.85g吡啶(10.58mmol)，控温20℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入250ml水，搅拌分液，水层用50ml二氯萃取，合并二氯甲烷层；二氯甲烷层用3*100ml水洗，将二氯甲烷层浓缩，向其加100ml乙腈，搅拌析晶，抽滤、干燥得11.4g淡白色固体，收率91％。
实施例4：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml 1,2-二氯乙烷、1.56g DMF，控温0-5℃滴加溶解1.46g BTC(三光气)的30ml 1,2-二氯乙烷溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得14.7mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)，2.23g三乙胺(22.05mmol)，控温20℃，加热90℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入250ml水，搅拌分液，水层用50ml 1,2-二氯乙烷萃取，合并1,2-二氯乙烷相；1,2-二氯乙烷相用3*100ml水洗，将1,2-二氯乙烷相浓缩，向其加100ml乙醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得10.3g淡白色固体，收率82％。
实施例5：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml四氢呋喃、2.60g DMF，控温0-5℃滴加溶解1.46g BTC(三光气)的30ml四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得14.7mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)，2.03g碳酸钾(14.7mmol)，控温20℃，加热80℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入150ml乙酸乙酯、150ml水，搅拌分液，水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相；乙酸乙酯相用3*100ml水洗，将乙酸乙酯相浓缩，向其加100ml乙醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得10.65g淡白色固体，收率85％。
实施例6：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml乙腈、3.31gDMF，控温0-5℃滴加溶解3.50g BTC(三光气)的30ml乙腈溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得26.46mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)，2.51g碳酸氢钠(29.40mmol)，控温20℃，加热100℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入150ml二氯甲烷、150ml水，搅拌分液，水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相；二氯甲烷相用3*100ml水洗，将二氯甲烷相浓缩，向其加100ml甲醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得11.53g淡白色固体，收率92％。
实施例7：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml乙腈、3.68gDMF，控温0-5℃滴加溶解3.89g BTC(三光气)的30ml乙腈溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得29.39mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)，2.82g碳酸氢钠(33.08mmol)，控温20℃，加热90℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入150ml二氯甲烷、150ml水，搅拌分液，水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相；二氯甲烷相用3*100ml水洗，将二氯甲烷相浓缩，向其加100ml乙酸乙酯，搅拌析晶，抽滤、干燥得10.41g淡白色固体，收率83％。
实施例8：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml DMF，控温0-5℃滴加控温0-5℃滴加溶解0.88g BTC(三光气)的30ml二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得8.82mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)、0.87g吡啶(11.02mmol)控温20℃，加热120℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入150ml二氯甲烷、100ml水，搅拌分液，水层用50ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相；二氯甲烷相用3*150ml水洗，将二氯甲烷层浓缩，向其加100ml甲醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得11.1g淡白色固体，收率89％。
实施例9：
Vilsmeier试剂的制备：向500ml四口瓶中加入150ml二氯甲烷、0.65g DMF，控温0-5℃滴加溶解0.73g BTC(三光气)的30ml二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温到20℃搅拌0.5h，制得7.35mmol的Vilsmeier试剂；
氯噁酮的制备：向Vilsmeier试剂反应液中，加入10g 3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮(7.35mmol)，0.71g吡啶(8.82mmol)，控温0℃反应，TLC监控反应；反应完全后，冷却反应液，向其中加入250ml水，搅拌分液，水层用50ml二氯萃取，合并二氯甲烷层相；二氯甲烷相用3*100ml水洗，将二氯甲烷层浓缩，向其加150ml甲醇，搅拌析晶，抽滤、干燥得9.9g淡白色固体，收率78.9％。

Claims (7)

1.一种氯噁酮的制备方法，其特征在于，所述氯噁酮是以结构式(I)所示的3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮与如式(II)所示的Vilsmeier试剂为原料，在有机溶剂A中，碱性条件下，控温0-130℃反应完全，经有机溶剂B提纯后、浓缩、有机溶剂C重结晶精制后得到，结构如(III)所示；
所述Vilsmeier试剂由如式所示的双-(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和DMF反应制得：
Figure FDA0002381349210000011
2.如权利要求1所述的一种氯噁酮的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮的一种或几种；所述有机溶剂B为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、氯仿的一种或几种；所述有机溶剂C为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、丁醇、氯仿的一种或几种。
3.如权利要求1所述的一种氯噁酮的制备方法，其特征在于：所述碱为无机碱氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、磷酸钾或者有机碱吡啶、三乙胺、DBU、二乙胺一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种氯噁酮的制备方法，其特征在于：所述Vilsmeier试剂与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩尔比为0.9-4.0，碱与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩尔比为1.0-4.5。
5.如权利要求1所述的一种氯噁酮的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈一种或几种；所述有机溶剂B为二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有机溶剂C为甲醇、乙醇、乙腈一种或几种。
6.如权利要求3所述的一种氯噁酮的制备方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾一种或几种；所述有机碱为吡啶或三乙胺。
7.如权利要求1所述的一种氯噁酮的制备方法，其特征在于：Vilsmeier试剂与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩尔比为0.9-3.6，碱与3H-恶唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩尔比为1.1-4.0；反应温度为20-120℃。
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