KR100194162B1 - 다관능성 약학적 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 화학 브리징기로 결합된 적어도 2개의 생물학적 활성 화학 구조 성분을 혼입시킨 신규한 다관능성 약학적 화합물을 개시한다. 화학 성분은 면역 활성, 신경활성, 심혈관 활성 및 항균 활성을 포함한 특정 생물학적 활성을 나타내는 것으로 선택된다. 다관능성 화학적 화합물은 독특한 투여량에 의존하는 상승적 생물학적 특성을 나타내며, 특히 상호 연관된 생리학계를 치료하는데 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
다관능성 약학적 화합물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 독특하면서도 놀라운 생물학적 활성 조합을 갖는 신규한 다관능성 약학적 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물은 화학적 브리지에 의해 연결된 2가지 이상의 생물학적 활성 화학 잔기로 형성된다. 각각의 화학 잔기는 면역 조절, 신경 조절, 심혈관 조절, 항균 활성 및 기타 치료학적 성질과 같은 약물학적 활성을 지니는 광범위한 생물학적 활성 화합물과 구조적으로 유사하다. 상기 다관능성 화합물은 개개의 약학적 조성물의 적절한 유효량의 투여를 통해 이전에 사용할 수 없었던 치료법 및 여러 치료법의 조합들을 실시 및 조절될 수 있게 하는 독특한 용량 의존적 방법으로 약물학적 활성의 조합을 나타낸다.
[발명의 배경]
약학적 및 생물학적 활성 화합물을 변형시켜 이의 관능 특성을 바꾸거나 향상시키는 것은 당 분야에서 공지되어 있다. 대개, 선행 기술의 연구는 향상된 수용해도와 같은 선택적인 물리적 특성을 갖는 담체 분자가 생물학적 활성 화합물에 화학 결합되어 있는 담체 결합 약물의 생산에 관한 것이다. 예를 들면, 제이콥슨 일동은 관능 유사물로 일컬어지는 것을 담체에 결합된 약물의 설계에 접근시키고자 연구해 왔었다. 문헌[제이콥슨, 케이.에이., Adenosine Receptors; 쿠퍼, 디,엠.에프., 론도스, 씨. 편저, Receptor Biochemistry and Methodology; 벤터, 제이. 씨., 해리슨, 엘. 씨. 편저, 알란 알, 리스: 뉴욕, 1988, VoL. 11, 페이지 1-26].
이러한 접근은 특정 수용체 부위에 결합하는 약물의 능력을 유지시키면서 민감하지 않은 부위에서의 약물 분자를 변형시킨다. 화학적으로 관능화된 약물 유사물을 생성하기 위해서, 이들을 화학 관능기의 투입으로 약물 분자를 변형시킨 후, 담체 분자에 공유 부착시킬 수 있다. 이는 이관능성 분자의 한 부분(약물 작용 발생단)이 생물학적 활성에 기여하며, 두번째 부분 또는 담체가 선택된 물성(예, 향상된 수용체 부착 또는 수용해도)을 부여하는, 이관능성 분자를 생성한다. 이러한 접근으로 카테콜아민, 아데노신 수용체 작용물질, 아데노신 수용체 길항물질 및 무스카린제를 사용하여 관능성 유사 화합물을 제조하였다.
그러나, 심혈관계, 중추신경계 및 면역계와 같이 다양한 생리계에서 수용체에 대한 선택적 리간드의 결합과 이에 관련된 관능성과 같은 생물학적 메카니즘의 해명에 대한 최근의 진전은, 위험하거나 손상시키는 부작용을 일으키지 않고 상기 다양한 화학계를 선택적으로 치료하거나 조절하는 특성을 보이는 생물학적 활성 화합물을 설계하는 다른 방법을 연구하고자 하는 것에 박차를 가해 왔다. 예를 들면, 아데노신 수용체를 심혈관계, 중추신경계 및 면역계에서 발견하였다. 따라서, 처음에는 아데노신 유사체의 개발이 이와 관련된 생물학적 활성을 조절하거나 변형시키는데 효과적인 것으로 알려졌다. 그러나, 아데노신 수용체의 편재된 분포가 처음에는 관련이 없는 생물학적 계로 알려진 부위에 위험하며 손상을 일으키는 부작용을 초래하게 되므로 아데노신 유사체의 치료상의 유용성을 크게 감소시킨다.
유사한 상관 관계는 포유동물의 면역계 및 신경계에도 존재하는 것으로 밝혀졌다. 지난 수십년간 수많은 연구자들은 포유동물의 면역계와 총체적인 신체 건강을 유지하는데 있어서의 이의 중요성에 대해서 상당한 세부 사항들을 부가해 왔었다. 최근 몇년간, 유사한 세부사항은 신경계 연구에도 포함되었다. 각각의 독립된 분야의 연구에서 더욱 더 많은 최신 정보들이 개발되었으며, 수많은 근접한 관능성에 관한 것들이 상기 두가지 생리계에 나타나고 있다. 예를 들어, 상기 두 계들은 정보의 저장과 관련되어 있으며, 세포간의 신호 전달에 가용성 화학 약품을 사용하고 있다. 부가로 호르몬과 전달 물질과 같은 천연 내인성 물질은 상기 두 계의 세포에서 활성을 띤다. 더욱 중요한 사항은 두 계간의 공통의 관능성은 신경 세포와 면역 세포의 표면상의 유사한 화학 구조와 마커를 기준으로 한다. AIDS 바이러스에 의해 표적화된 CD4 수용체가 74 림프낭종 및 신경 세포상에 존재한다는 최근의 연구는 신경계와 면역계 사이의 밀접한 관련을 나타내는 실질적인 예이다.
면역학과 신경학 분야에서 항상 문제시 되었던 문제들을 넘어서, 알쯔하이머병에 대한 최근의 개발은 상기 신경계 질병에 존재할 수 있는 면역학 성분을 포함하고 있다. 알쯔하이머 병에서 알 수 있는 결손의 해부학적 특이성 및 생화학적 특이성은 노인성 플라크의 형성에 기여하는 신경원 성분, 신경교 성분 또는 시냅스 성분의 이차 침습으로 인한 뇌혈관의 면역 공격 또는, 특정 신경원 성분, 신경교 성분 또는 시냅스 성분의 면역 공격과 관련된 혈관의 면역-중개 절충으로 설명될 수 있다. 문헌[아펠, 에스.에이치., Neurobiol. Aging, 7 : 512, 1986].
부가로 신경 질병에서 면역학적 성분에 대한 정황 증거는 노화 집단, 특히 알쯔하이머 병에서 변형된 억제 물질의 세포 관능성[문헌 : 맥도날드 일동, Chin. Exp. Immunol. 49:123-8 ; 밀러, 에이.이., Ann. Neurol. 10:506-10, 1981; 스테판슨, 케이., Clinical Neurology of Aging, 엠.엘. 알버트 편저, 옥스포드 대학 출판사, 1984, 페이지 76-94], 알쯔하이머병 가계도에서 염색체 6와 GM좌 염색체 14의 HLA 부위의 관련성 [문헌 : 와이트캠프, 엘.알. Am. J. Hum. Genet. 35:443-53, 1983] 및 알쯔하이머형 노인성 치매(SDAT)와 유사한 질병인 다운증후군에서의 변형된 면역 변수에 의해 제공된다.
신생 분야인 신경면역학계의 과학자들은 뇌세포(신경세포) 기능의 결손이 면역계 세포(예컨대, 말초 혈액 면역 세포)상의 수용체내의 유사한 결손 또는 결핍으로서 동시에 관찰될 수 있다는 가설을 세웠다. 신경 세포에서의 상기 언급된 HIV감염의 발전으로 상기 가설의 타당성이 입증되었다. 유전적 소인, 정신적 태도와 같은 요소 및/또는 세포 관능에서의 결손 또는 결핍보다는 자연 환경에 대한 내성에 기인하여 주로 거의 모든 신경 정신 질병이 발생한다고 간주되었기 때문에 상기의 신경 면역론은 특히 중요하다. 유사하게, 면역계가 감염 및 암으로부터 알쯔하이머 병과 같은 퇴행성 질병, 관절염 및 노화에 이르는 다양한 범위의 질병을 포함한다할 지라도, 이의 인지적 관능성과의 관계는 알려져 있지 않다.
상기 다양한 생리계내의 화학적 상호 관련성은 최근에 와서야 인식되었으며, 종래 분야의 의료적 치료와 약학적 제제는 개개의 계를 치료하는 것에 대해서만 촛점이 모아지고 있다. 그래서, 약학적 화합물은 심혈관계 또는 면역계 또는 중추 신경계를 치료 또는 조절하는 것에 대해 개발되었으며, 관련된 신체계에 공지된 바람직하지 않은 상호 작용을 없애려 하고 있다. 최근까지, 약학 및 의학 분야에서의 대단한 노력으로 면역계 단독의 치료 또는 조절이 이루어지고 있다. 다양한 면역 조절제 및 항바이러스제는 유럽 특허 출원 공보 제0 126 813호(시몬 일동), 미국 특허 제4,221,909호(시몬 일동), 미국 특허 제4,211,794호(크라스카) 및 미국 특허 제4,221,910호(지너소로라)에서 설명된 바와 같이 당분야에 개시되어 있다. 박테리아와 같은 유기체를 직접 공격하거나 또는 파괴 공격하는 항생제와는 달리, 면역 조절제 및, 특히 면역 증강제는 감염 효과에 대한 신체의 방어 메카니즘을 지지하도록 돕는 화합물이다. 면역 조절 물질은 억제된 면역 관능성을 저장하거나 활동 항진성 면역 관능성을 억제한다.
AIDS 질병은 신경 조직내에서 최근 발견된 HIV 감염외에 면역계내에서의 결손 및 결핍에 대한 연구에 관심과 재원이 모아지고 있으며, 심혈관 활성 화합물을 사용한 면역 조절 또는 항균 활성 화합물을 사용한 면역 조절과 같은 관능적으로 관련되어 있고 상호 지지의 치료 활성을 나타내는 신경면역제 또는 기타 화합물과 같은 다관능성 약학적 화합물의 개발에는 비교적 연구가 덜 이루어지고 있다.
따라서, 본 발명의 제1목적은 관능적으로 관련되어 있고 치료학적으로 상호 지지되는 2개 이상의 별개의 약학적 활성을 지니는 다관능성 약학적 화합물을 개시하는 것이다.
본 발명의 제2 목적은 면역 조절 약물 작용 발생단, 신경 약물 작용 발생단, 심혈관 약물 작용 발생단 및 항균 약물 작용 발생단과 같은 생물학적 활성 화학 잔기와 짝을 이루는 다관능성 약학적 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제3 목적은 별도의 화학 잔기의 개개의 약물학적 활성으로부터의 특성 또는 특징중 어느 하나 이상에서 서로 다른 조합된 약물 활성을 생성하는 생물학적 활성 화학 잔기가 조합된 다관능성 약물학적 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제4 목적은 중추 신경계와 면역계 모두의 공통된 결손 또는 결핍에 대해서 약학적으로 활성을 갖는 특이 신경 활성 면역 조절 화합물을 개시하는 것이다. 상기 특정 화합물은 노화의 영향 뿐 아니라 알쯔하이머병, AIDS, 기억 및 면역 관능성과 같은 신경면역 상태를 치료하는데 특히 효과적이다.
[발명의 요약]
하나 이상의 화학 브리징기로 연결된 2이상의 생물학적 활성 화학 잔기가 조합된 본 발명의 다관능성 약학적 조성물에 의해 전술한 목적과 기타의 목적을 달성할 수 있다. 커플링된 화학 잔기는 별도의 약물학적 활성을 지닌 생물학적 활성 분자의 임의의 약물학적 상관 조합으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 지시에 의하면, 신경 성분과 면역 조절 잔기가 짝을 이루어 생물학적 활성 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 유사하게, 심혈관 활성을 갖는 잔기와 항균 활성들을 지닌 화학 잔기를 결합시키는 것과 같이 본 발명의 영역내에서 다른 짝지움이 가능하다.
본 발명의 다관능성 약학적 화합물은 프로피온산, 부티르산 또는 이의 유도체와 같은 화학 브리징기로 연결된 생물학적 활성 화학 잔기를 형성하는 것이 바람직하다. 아미드 결합 또는 펩티드 결합과 같이 생분해성인 화학 브리징기는 공지된 단백질 분해 효소로 쉽게 가수분해되어 필요하다면, 각각의 화학 구조 부분으로 하여금 독립적으로 관능성을 나타내는 것으로 알려졌다. 그러나, 개개의 화학 잔기는 상호 연결된 상태로 남아 처리된 세포상에서 구조적으로 유사하거나 인접한 수용체 부위와 동시에 상호 작용하고, 본 발명의 지시에 따라 유지된다는 점에서 강조되어야만 한다.
본 발명의 다관능성 화합물은 유효 농도의 특정 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼입한 신규한 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 상기 약학적 조성물을 사용하여 본 발명의 영역에 속하는 처리 방법으로 실시될 수 있으며, 이때, 생성된 유효량의 약학적 조성물은 알쯔하이머병, 신경면역 질병, 신경 심혈관 질병등과 같은 증상을 앓고 있는 포유동물인 환자에 경구 투여 또는 주사 투여된다.
본 발명의 다관능성 약학적 화합물의 더 나은 이해 뿐만 아니라 기타 목적과 잇점은 이의 바람직한 예시 구체예의 하기와 같은 상세한 설명을 참조하여 당 분야의 전문가에게 제공된다.
[예시적 구체예의 상세한 설명]
광범위한 관점에서, 본 발명의 다관능성 약학적 화합물은 하나 이상의 화학브리징기로 결합된 2개 이상의 생물학적 활성 화학 잔기로 형성된다. 각각의 화학잔기 또는 약물 작용 발생단은 다관능성 화합물의 특성에 생물학적 활성을 부여한다. 이러한 생물학적 활성은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 간주되는 것으로 면역 활성, 면역 조절 활성, 신경 활성, 심혈관 활성 또는 항균 활성인 것이 바람직하다. 예를 들어, 각각의 화학 잔기는 특정 유형의 생물학적 활성 분자의 활성 화학구조의 코어로부터 또는 선택적 약물 유사물 또는 기타의 생물학적 활성 화합물로부터 형성될 수 있다. 그래서, 종래 기술의 담체 결합 약물과는 달리, 본 발명의 화합물은 이들의 생물학적 활성외에 담체로서 작용할 수 있는 다수의 생물학적 활성약물 작용 발생단을 형성할 수 있다. 특히, 본 발명 화합물은 각각의 약물 작용 발생단 개개의 활성에 대한 특징, 특성 또는 이들 모두와는 다른 독특한 약물학적 활성을 보인다는 것을 알았다.
본 발명의 지시에 따라서, 개개의 약물 작용 발생단은 화학 브리징기로 공유 결합되는 것이 바람직하다. 브리징기는 단일 또는 다수의 아미드형 또는 펩티드형 결합과 같은 생분해성 결합을 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 방법에서, 본 발명 혼합물의 화학 구조 부분이 화학 브리징기의 가수분해를 단독으로 실시하여 작용될 수 있다. 본 발명의 지시에 따른 예시적인 브리징기는 프로피온산 및 부티르산 또는 프로판아미드와 같은 이의 유도체이다. 상기 생분해성 결합이 신체내에 존재하는 공지된 단백질 분해 효소로 가수분해되어 상기의 단독 관능성을 발휘하여 상기 화합물에 대해서 관찰되는 거의 예상밖의 생물학적 활성을 보이지만, 각 화합물의 개개의 화학 잔기는 결합된 채로 남아 있다는 것이 제안되고 있다. 그 결과, 상기 결합된 생물학적 활성 화학 잔기는 개개의 세포상에서 이웃하거나 구조적으로 유사한 수용체 부위와 동시에 상호 작용할 수 있는 것으로 알려졌다. 특히, 본 발명 화합물의 독특한 용량 의존적 활성, 상승적 생물학적 특성 및 다양한 특이 생물학적 효과는 특이하고 예상밖인 상호 작용 메카니즘을 나타내며, 이는 화학 결합기의 단순 생분해로서는 설명되지 않는다.
본 발명을 실시하는 것에 대한 예시적인 약물 작용 발생단은 진통, 구충, 항궤양, 항균, 항생, 항경련, 항진균, 혈압 강하, 항말라리아, 항종양, 관절염, 기관지확장, 심혈관, 면역, 우울증, 이뇨-탄산탈수효소 억제, 근육 이완, 신경, 신경전달 물질, 파킨슨증, 정신 자극 및 교감 신경 흥분과 같은 치료학적 분류에서의 생물학적 활성을 보이는 상기 화학 잔기로 부터 선택된다. 그러나, 당 분야의 전문가들은 기타 치료학적 분류인 약물 작용 발생단이 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 숙지하고 있다.
그래서, 본 발명의 다관능성 약학적 화합물은 아스피린, 피페라진, 시메티딘, 라니티닌, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 페니실 G, 세팔로스포린 C, 테트라시클린, 페니토인, 플루시토신, 아미노부티르산, 프리마퀸, 피리메타민, 메토스트렉세이트, 나프로센, 이부프렌, 에피네프린, 에페드린, 테오필린, 카프토프릴, 아세부톨, 플레카이니드, 멕실레틴, 프로카인아미드, 토카이니드, 카르니틴, 클로르디아제폭시드, 데시프라민, 매프로틸린, 메프로바메이트, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트래닐시프로마인, 아밀로라이드, 트리암테렌, 에타크린산, 아세타졸아미드, 카프토프릴, 프라조신, 바클로펜, 하이포잔틴, 5-히드록시 트립타민, 레보도파, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 페몰린, 덱스트로암페타민, 도파민 또는 구조적으로 유사한 생물학적 활성 화합물과 같은 성분의 화학 브리징 화합물로 형성될 수 있다.
본 발명의 영역내에서, 면역성, 신경성, 심혈관성 및 항균성을 비롯한 다양한 생물학적 활성을 지닌 화학 잔기를 결합시킬지라도, 본 발명의 하기와 같은 예시적 구체예는 면역 조절 약물 작용 발생단과 신경 약물 작용 발생단을 결합시켜 형성된다. 전술한 바와 같이, 면역 및 신경활성을 지닌 생물학적 활성 화학 화합물을 커플링시키는 이론적 근거는 중추 신경계와 면역계 각각의 세포에 존재하는 유사, 상관 표면 마커의 존재로 기인한 상기 두 계사이의 관능성 관계를 기준으로 한다. 부가로, 뇌세포의 관능성에 대한 결손은 말초 혈액 면역 세포의 관능성에 대한 결손과 함께 관찰된다.
따라서, 본 발명의 지시에 의해, 면역 세포와 신경 세포 사이의 관능성 결손을 바로잡고자 하는 화합물을 생성하는 것이 특히 바람직하다. 당 분야의 전문가에게 숙지된 바와 같이, 특이한 신경 및 면역 결손 또는 결핍은 알쯔하이머병과 HIV감염이 신경학적 관점에서 공지되어 있기 때문에, 이러한 증후 또는 상태는 본 발명의 예시적 구체예의 주된 대상이 되고 있다. 유사하게 노화와 관계된 정신 분열증 및 신경 면역 결핍의 질병은 이러한 구체예의 대상이 된다. 하기 비제한적인 예는 본 발명의 예시이며, 이로써 본 발명의 영역을 신경면역 화합물에 제한시키고자 하는 의도는 아니다.
본 발명에 따라 신경면역 특성을 보이는 예시된 다관능성 약학적 화합물은 면역 활성을 갖는 첫번째 생물학적 활성 화학 잔기와 신경 활성을 갖는 두번째 생물학적 활성 화학 잔기로 형성될 수 있다. 예시적인 면역 화학 잔기는 하기 구조식을 갖는 AIT-001로 명명된 하이포잔틴 또는 푸린-6(IH)-온이다.
본 발명의 화합물에서 하이포잔틴을 사용하는 부가의 잇점은 혈액-뇌 장벽을 교차하는 것으로 공지된 푸린인 이노신과 구조적으로 유사하다는 것이다. 그래서, 면역 화합물로서의 생물학적 활성 이외에, 하이포잔틴은 뇌와 같이 특정의 표적 기관에 다관능성 약학적 화합물을 운반하는 분자의 표적 부위 또는 담체로서 작용할 수 있다. 본 발명에 따라, 하이포잔틴은 프로피온산 또는 부티르산과 같은 화학 브리징기에 의해 다양한 신경 활성 화학 잔기에 결합되어 하기 예시된 화합물을 생성하게 된다.
하기와 같은 비제한적 실시예에서 설명된 바와 같이 상기 예시된 신경면역성 다관능성 약학적 화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 1]
[3-(1,6-디히드로-6-아미노-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0026) 합성]
자기 교반 바아, 환류 응축기 및 CaCl2건조 튜브를 갖춘 깨끗하고 건조한 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 아데닌(10.00 g, 74.00 mmol)을 넣는다. 무수 에탄올(360 ㎖)을 첨가하고, 용액을 교반하였다. 현탁액에 나트륨 조각(대략 75 mg)을 첨가하였다. 나트륨이 완전히 반응했을 때, 22.2 g(0.222 mol)의 에틸 아크릴레이트를 상기 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류하였다. 대략 18 시간동안 밤새환류를 지속하고, 생성된 회백색 균질한 용액을 실온으로 느리게 냉각하였다. 4℃에서 결정이 형성되었다. 뷰흐너 진공 여과로 상기 용액을 여과하고, 생성된 고체를 무수 에테르로 세척하였다. 이를 건조시켜 15.2 g(64.6 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-아미노-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0026)를 얻었다. 수율:87% up= 166-l67℃
[실시예 2]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027) 합성]
3-(1,6-디히드로-6-아미노-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(15.2g, 64,6 mmol)(AIT-0026)와 350 ㎖의 빙초산을 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 완전 용해될 때까지 교반하였다. 교반하는 동안 물에 용해된 22.3 g(0.323 mol)의 NaNO2(포화)를 낙하 깔때기를 사용하여(압력을 균일하게 함) 1 시간 동안 적가하였다. 적가시키는 동안 갈색 기체가 형성되었다. 적가를 완료한 후 플라스크를 즉시 막고 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 감압(대략 45-50℃)하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 저온(0℃) 무수 에탄올로 세척하고 여과하였다. 생성된 백색 고체를 175 ㎖의 메탄올/물(70/30)에 용해하고, 밤새 0℃로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과로 얻었다. 상기 고체를 자기 교반 바아가 있는 플라스크에 넣고 격렬히 교반하고, 물로 세척하였다. 뷰흐너 진공 여과기로 용액을 여과하고, 생성된 백색 고체를 50℃에서 진공 건조시켜 4.6 g(19.5 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 얻었다. 수득율 30% mp = 197-200℃
[실시예 3]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]프로판아미드 (AIT-0029) 합성]
자기 교반 바아, 환류 응축기 및 CaCl2건조 튜브를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)(250 mg, 1.06 mol)을 넣는다. 그후 3 ㎖ 아세토니트릴 및 280 mg (2.18 mmol)의 2-(아미노메틸)-1-에틸-피를리딘을 첨가하고, 용액을 환류 가열하였다. 환류시에 모든 에스테르가 용해되지는 않았지만, 반응이 진행될수록 상기 용액은 균질해졌다. 환류를 17 시간 동안 지속시켰으며, 이때, 용매가 완전히 증발하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 처리하고 냉각하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 에테르를 첨가하고 용액을 교반시켜 침전물을 세척하였다. 뷰흐너 진공 여과기로 상기 용액을 여과하고, 침전물을 에테르로 세척하였다. 이를 건조시켜 회백색 고체인 300 mg(0.94 mmcl)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]프로판아미드(AIT-0029)를 얻었다. mp = 177-180℃
[실시예 4]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]프로판아미드(AIT-0031) 합성]
자기 교반 바아, 환류 응축기, CaCl2건조 튜브를 갖추고, 3 ㎖ 아세토니트릴이 있는 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 250 mg(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 넣는다. 그후, 280 mg(2.15 mmol)의 4-(2-아미노에틸)-모르폴린을 첨가하였다. 상기 용액을 환류시켰다. 18 시간 동안 환류를 지속시켰다. 부가의 280 mg(2.15 mmol)의 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 첨가하고, 아세토니트릴의 일부를 증발시켜 더 진한 용액을 얻고, 상기 용액을 다시 28 시간 동안 환류하였다. 아세토니트릴(4 ㎖)을 짙은색의 점성 잔류물에 첨가하고, 상기 용액을 교반하였다. 백색 침전물이 형성되며, 이를 뷰흐너 여과기로 수집하였다. 상기 고체를 아세토니트릴로 세척한 후, 에테르로 세척하였다. 이를 건조시켜 250 mg의 흐린 회백색 고체인 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]프로판아미드(AIT-0031)를 얻었다. 수율:74%
[실시예 5]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)프로판아미드(AIT-0033) 합성]
자기 교반 바아, 환류 응축기 및 CaCl2건조 튜브를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 250 mg(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소- 9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가한다. 그후, 604 mg(3.17 mmol)의 4-아미노-1-벤질피페리딘 및 1 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고 상기 용액을 환류하였다. 환류를 17 시간 동안 지속시켰다 아세토니트릴을 증발시키고, 혼합물을 8 시간 동안 120℃에서 가열하여 짙은색의 점성 오일을 얻었다. 상기 오일을 교반하면서 에테르로 처리하였다. 상기 용액을 여과하고, 오렌지 갈색 고체를 부가의 에테르로 세척하였다. 이를 건조시켜 385 mg의 갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 아세톤내에서 교반하고, 여과하고, 아세톤으로 세척한 후 에테르로 세척하였다 그리하여 황갈색 고체인 200 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(1-벤질피페리딘-4-일)프로판아미드(AIT-0033)를 얻었다. HPLC 분석으로 상기 생성물이 65%로 순수하다는 것을 알았다.
[실시예 6]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]프로판아미드(AIT-0034) 합성]
자기 교반 바아, 환류 응축기 및 CaCl2건조 튜브를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 250 mg(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 452 mg(3.18 mmol)의 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논과 1 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하였다. 상기 용액을 17 시간 동안 환류 가열하고, 모든 아세토니트릴을 증발시켜 짙은색의 점성 오일을 얻었다. 상기 오일은 40% 메탄올/60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 15 g 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 이로써 순백색 고체인 185 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]프로판아미드(AIT-0034)를 얻었다. 수율:53%
[실시예 7]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]프로판아미드(AIT-0035) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내에서 250 mg(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027) 및 400 mg(3.22 mmol)의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸-피롤을 무용매하에 110-120℃에서 3.5 시간동안 교반 가열하였다. 짙은 색의 점성 잔류물을 1:1의 에테르/아세톤 혼합물로 처리하고, 30 분 동안 격렬히 교반시켰다. 상기 침전물을 여과하여 수집하고, 에테르와 아세톤으로 세척하고, 진공 건조시켜 회백색 고체인 265 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]프로판아미드(AIT-0035)를 얻었다. 수율: 80%
[실시예 8]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-f3-(1-이미다졸릴)프로필]프로판아미드(AIT-0037) 합성]
120℃에서 2 시간 동안 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내에서 250 mg(1.06 mmol) 의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르 (AIT-0027) 및 500 mg (3.99 mmol)의 1-(3-아미노프로필)이미다졸을 교반 가열하였다. 생성된 점성 황색 오일을 60% 메탄올/40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 15 g 실리카겔로 크로마토그래피하고, 용매를 증발시켜 점성이 큰 무색 오일을 얻었다. 상기 오일을 약 50 ㎖의 에틸 에테르에 용해시키고, 백색 침전이 형성될 때까지 메탄올을 느리게 첨가하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 상기 물질을 건조시켜 백색 고체인 200 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[3-(1-이미 다졸릴)프로필) ]프로판아미드(AIT-0037)를 얻었다. 수율: 66%
[실시예 9]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]프로판아미드(AIT-0043) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 475 mg(3.29 mmol)의 4-(3-아미노프로필)모르폴린을 첨가하였다. 상기 풀라스크를 100-120℃로 가열하고, 250 mg(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 교반 플라스크에 첨가하였다. 2 시간 동안 가열을 지속시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 8 ㎖의 아세토니트릴로 처리하였다. 백색 침전물이 형성되고, 상기 용액을 아세토니트릴에서 20분 동안 교반시킨 후 여과하였다. 여과액을 아세토니트릴로 세척하고, 에테르로 세척하였다. 130 mg의 백색 고체를 얻었다. 모액을 증기 후드내에서 밤새 정치시키고, 다음날 여과하여 또 다른 100 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]프로판아미드(AIT-0043)를 얻었다. 수득율: 65% mp=145-l48℃
[실시예 10]
[3-(1.6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]프로판아미드(AIT-0044) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.565 g(3.62 mmol)의 1-(3-아미노프로필)-2-피페콜린을 넣었다. 플라스크를 120℃로 가열하고, 250 ㎖(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 가열한 후 냉각하였다. 생성된 담오렌지색 점성 오일을 8 ㎖의 아세토니트릴로 처리하고, 약 25분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척하고 에테르로 세척하였다. 회백색 고체인 254 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]프로판아미드(Al7-0044)를 얻었다.
[실시예 11]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸]프로판아미드(AIT-0045) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.565 g(4.41 mmol)의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 첨가하였다. 용액을 가열하고, 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 110-120℃로 가열하였다. 오렌지색 용액을 실온으로 냉각하고, 8 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하여 고체를 세척한다. 뷰흐너 진공 여과로 용액을 여과하고, 아세토니트릴로 고체를 세척한 후, 에테르로 세척하였다. 이를 건조시켜 백색 고체인 265 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]프로판아미드(AIT-0045)를 얻었다.
[실시예 12]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드(AIT-0046) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(8.19 mmol)의 에탄올아민을 넣었다. 플라스크를 가열하고, 교반 중인 용액에 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 용액을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 8 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하였다. 교반을 지속하여 백색 침전물을 형성하였다. 용액을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 고체를 100℃에서 감압하에서 건조시켜 백색 고체인 240mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(2-히드록시 에틸)프로판아미드(AIT-0046)를 얻었다. 수율; 90% mp=225-229℃.
[실시예 13]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]프로판아미드(AIT-0047) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내에서 0.500 g(4.76 mmol)의 2-(2-아미노에톡시)에탄올과 0,250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액에 8 ㎖의 아세토니트릴로 처리하고, 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 여과하여 백색 침전물을 수득하고, 이를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 백색 고체인 265 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]프로판아미드(AIT-0047)를 얻었다: 수득율: 85%
[실시예 14]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]프로판아미드(AIT-0048) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내에서 0.500 g(4.80 mmol)의 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올과 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 120℃에서 1 시간 동안 교반 가열하였다. 60% 메탄올/40% 에틸 아세테이트의 용출제를 사용하여 15 g 실리카 겔 컬럼에서 반응 혼합물을 크로마토그래피하였다. 200 ㎖의 용매를 컬럼에 통과시키고, 용출제를 80% 메탄올/20% 에틸 아세테이트로 바꾸고, 최종적으로 100% 메탄올로 바꾸었다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 오일을 50 ㎖ 에테르와 5 ㎖ 메탄올로 처리하고 스파츄라로 교반하였다. 오일을 밤새 정치하여 생성된 백색 고체를 여과로 얻었다(120 ㎖). 고체를 에테르로 세척하였으며, 이는 다소 흡습성을 갖는다는 것을 알았다. 수율:38%
[실시예 15]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-[2-(4-아미노설포닐페닐)에틸]프로판아미드(AIT-0049) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(2.50 mmol)의 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드를 넣었다. 고체가 용융될 때까지 플라스크를 가열하였다. 온도를 150℃로 조절하고 250 mg(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(Al7-0027)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 가열하였다. 이때, 10 ㎖ 아세토니트릴을 첨가하고, 생성된 고체 물질을 스파츄라로 교반시키면서 부수었다. 더이상 덩어리가 없을 때까지 교반을 지속하였다 (아세토니트릴로 함류시킴). 고온의 아세토니트릴 용액을 빠르게 진공 여과하고, 백색 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 이로써 백색 고체인 280 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(4-아미노설포닐페닐)에틸]프로판아미드(AIT-0049)를 얻었다. 수율: 68% mp=212-216℃
[실시예 16]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-[(2-히드록시-1-메틸-2-페닐)에틸]프로판아미드(AIT-0050) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.525 g(3.54 mmol)의 (1S,2R)-(+)-노르에페드린을 넣었다. 플라스크를 120℃로 가열하고, 교반하면서 용융된 노르에페드린에 250 mg(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 반응은 4.25 시간 후 완료되었다. 8 ㎖ 아세토니트릴을 상기 고체 물질에 첨가하고, 이를 스파츄라로 부수었다. 용액을 45분동안 교반하고, 흡입 여과하였다. 백색 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 백색 고체인 210 mg의 3-(1,6-디히드로-1-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[ (2-히드록시-6-메틸-2-페닐)에틸]프로판아미드(AIT-0050)를 얻었다. 수율:58% mp=210-215℃
[실시예 17]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-[(1-옥소에틸)아미노]에틸]프로판아미드(AIT-7051) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.516 g(5.05 mmol)의 N-아세틸에틸렌디아민을 넣었다. 플라스크를 120℃로 가열하고, 교반 중인 용액에 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 용액을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 8 ㎖의 아세토니트릴을 점성 오일에 첨가하고, 교반하였다. 약 1 ㎖의 메탄올을 첨가하고 상기 용액을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과로 수집하고 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하여 고체를 건조시켜 백색고체인 237 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-[ (1-옥소에틸)아미노]에틸]프로판아미드(AIT-0051)를 얻었다. 수율:76%
[실시예 18]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-[1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일]프로파논(AIT-0052) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(3.49 mmol)의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸을 넣었다. 아민을 110℃로 가열하고, 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 정지시키고, 10 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 고체를 스파츄라로 부수고 용액을 30 분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 순백색 고체인 130 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-[1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]-데크-8-일]프로파논(AIT-0052)를 얻었다. 수율: 37%
[실시예 19]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산 히드라지드(AIT-0056)합성]
자기 교반 바아를 갖춘 25 ㎖ 플라스크에 1.181 g(5.00mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 넣었다. 약 5 ㎖의 무수 에탄올을 첨가한 후, 2.50 g(50.00 mmol)의 히드라진 수화물을 첨가하고 용액을 밀폐된 플라스크내에서 실온에서 교반하였다. 약 30분후 대량의 침전물이 형성됐고 용액을 밤새 정치하였다. 용액을 진공 여과하고, 백색 고체를 에탄올로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 백색 고체인 0.890 g의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산 히드라지드(AIT-0056)를 얻었다. 수율: 80%
[실시예 20]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-(2-아미노에틸)프로판아미드(AIT-0058) 합성]
1.500 g(25.0 mmol)의 에틸렌디아민과 250 mg(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 4 ㎖의 아세토니트릴 및 20 ㎖의 에테르로 교반 처리하였다. 여과하고, 에테르로 세척하여 담황색 고체인 245 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(2-아미노에틸)프로판아미드(AIT-0058)를 얻었다. 수율: 92% , mp = 215-219℃ (분해)
[실시예 21]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-(2-히드록시프로필)프로판아미드(AIT-0059) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(6.66 mmol)의 DL-1-아미노-2-프로판올과 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 120℃에서 1 시간 동안 교반 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 10 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 교반하였다. 소량의 메탄올(약 1 ㎖)로 용액을 배산시키고, 미세한 백색 침전물이 나타날 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고, 백색 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 백색 고체인 240 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(2-히드록시프로필)프로판아미드(AIT-0059)를 얻었다. 수율: 85% mp = 212-216℃
[실시예 22]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-(2-히드록시프로필)프로판아미드(AIT-0060) 합성]
0.500 g(5.15 mmol)의 푸르푸릴아민과 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소 -9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 120℃에서 2 시간 동안 교반 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 10 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 백색 고체를 아세토 니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 백색 고체인 170 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(2-히드록시프로필)프로판아미드(AIT-0060)를 얻었다.
[실시예 23]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-(2,3-디히드록시프로프-1-일)프로판아미드(AIT-0062) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(5.49 mmol)의 3-아미노-1,2-프로판디올을 넣었다. 플라스크를 110℃로 가열하고, 교반 중인 용액에 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 용액을 100-110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 플라스크를 실온으로 냉각하고, 10 ㎖의 1:1 아세토니트릴/메탄올을 첨가하고, 용액을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 뷰흐너 깔때기 여과로 수집하여 백색 고체인 272 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(2,3-디히드록시프로프-1-일)프로판아미드(AIT-0062)를 얻었다. 수율: 91% mp = 232-235℃ (분해)
[실시예 24]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[(2-피리디닐)메틸]프로판아미드(AIT-0063) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내에서 0.500 g(4.62 mmol)의 2-(아미노메틸) 피리딘과 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 110℃에서 90분 동안 교반 가열하였다. 용액을 고체화시키고, 이를 실온으로 냉각하였다. 10 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 백색 침전물이 형성될 때까지 스파츄라로 고체를 부수었다. 뷰흐너 진공 여과로 고체를 수집하고, 고체를 아세토니트릴로 세척한 후, 에테르로 세척하여 백색 고체인 267 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[ (2-피리디닐)메틸]프로판아미드(AIT-0063)를 얻었다. 수율:84%
[실시예 25]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(디에틸아미노)애틸]프로판아미드(AIT-0064) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(4.30 mmol)의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 넣었다. 상기 아민을 110℃로 가열하고 교반 중인 용액에 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 용액을 110℃에서 1 시간 동안 가열 하고, 실온으로 냉각하였다. 10 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고 용액을 15분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과로 수득하고, 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켜 백색 고체인 195 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]프로판아미드(AIT-0064)를 얻었다. 수율: 60%
[실시예 26]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-[ [2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소에틸]아미노]에틸]프로판아미드(AIT-0065) 합성]
50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내에서 3.00 g(19.09 mmol)의 메틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세테이트와 11.47 g(190.9 mmol)의 에틸렌디아민을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 과량의 에틸렌디아민을 50℃에서 감압 제거하였다. 이로써 0.620 g(3.35 mmol)의 고점성의 담황색 오일인 N-(2-아미노에틸)-3-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드를 얻었다. 상기 오일을 자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 플라스크에 첨가하고 140℃로 가열하였다. 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 상기 용액은 빠르게 균질화되어 온도가 약 120℃로 감온되었다. 반응을 135 분 동안 지속시켰다. 8 ㎖의 무수 에테르를 용액에 첨가하고, 백색 침전물이 형성될 때까지 메탄올로 배산하였다. 용액을 진공 여과하고, 백색 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 순백색이며, 물에 완전 용해되는 300 mg (0.8 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-[ [2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥시에틸]아미노]에틸]프로판아미드(AIT-0065)를 얻었다. 수율: 75%
[실시예 27]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-피페로닐프로판아미드(AIT-0066) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(3.31 mmol)의 피페로닐아민을 넣고, 110℃로 가열하고, 교반 중인 아민에 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소 -9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 용액을 40분 동안 가열하여 반응 혼합물을 고체화시켰다. 10 ㎖의 아세토니트릴을 잔류물에 첨가하고 용액을 약 20 분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 뷰흐너 진공 여과로 수집하고 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 백색 고체인 245 ㎖의 (AIT-0066)를 얻었다. 수율:68%
[실시예 28]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]프로판아미드(AIT-0068) 합성]
10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(4.38 mmol)의 1-(2-아미노에틸)피롤리딘과 0.250g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 100-110℃에서 1 시간 동안 교반 가열하였다. 10 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 15 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과하여 수집하였다. 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하여 백색 고체인 275 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]프로판아미드(AIT-0068)를 얻었다. 수율:85%
[실시예 29]
[N,N',N-트리 [2-[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]아미노에틸]아민]
자기 교반 바아를 갖춘 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.750 g(3.17 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 넣었다. 3 ㎖의 메탄올, 28 mg(0.57 mmol)의 NaCN 및 157 mg(1.07 mmol)의 트리스(2-아미노에틸)아민을 첨가하였다. 용액을 N2하에 환류 교반 가열하였다. 용액은 환류하에 빠르게 균질화되었다(약 15 분). 48 시간 후, 부가의 3-4 ㎖ 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 환류하에 잔류물의 덩어리는 불용성이며, 상기 용액을 20 시간 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 20 ㎖의 아세토니트릴을 첨가하였다. 용액으로부터 백색 고체가 침전했으며, 이를 여과로 수집하였다. 고체를 아세토니트릴과 에테르로 세척하여 57 mg의 회백색 고체를 얻었다. 부가의 20㎖ 아세토니트릴을 3 ㎖ 메탄올과 함께 오일상 잔류물에 첨가하였다. 용액을 교반하고, 대량의 침전물(회백색)이 형성될 때까지 환류 가열하고, 임의의 오일 덩어리를 제거하였다. 이를 여과하고, 아세토니트릴과 에테르로 세척하여 686 mg의 오렌지색 고체를 얻었다. 고체 샘플을 소량의 물에 용해하고, 90 % 메탄올/10% H2O로 용출시키는 16 g의 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 모든 분획을 합하여 증발시켰다. 아세토니트릴을 고체 잔류물에 첨가하고, 용액을 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하여 유동이 자유로운 비흡습성 백색 고체인 170 mg의 N,N',N-트리 [2-[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노에틸]아민(AIT-0069)를 얻었다. 수율:22%
[실시예 30]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[[2-(1-피퉤리디닐)에틸]프로판아미드(AIT-0070) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(3.90 mmol)의 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 첨가하였다. 상기 아민을 100-110℃로 가열하고, 교반중인 용액에 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 용액이 고체화될 때까지 용액을 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 10 ㎖의 아세토니트릴을 상기 고체에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 뷰흐너 진공 여과로 고체를 수집하였다. 백색 결정성 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하여 290 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[ [2-(1-피페리디닐)]에틸]프로판아미드(AIT-0070)를 얻었다. 수율: 86%
[실시예 31]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(2,2'-디에탄올아미노)에틸]프로판아미드(AIT-0071) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(3.37 mmol)의 N,N-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민을 넣었다. 상기 아민을 110℃로 가열하고, 교반중인 용액에 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 20 ㎖의 에테르를 잔류물에 첨가하고 대량의 백색 침전물이 형성될 때까지 상기 교반 중인 용액에 메탄올을 적가하였다. 덩어리가 없어질 때까지 용액을 교반하였다. 용액을 여과하고, 순백색 고체를 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하여 200 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일]-N-[2-(2,2'-디에탄올아미노)에틸]프로판아미드(AIT-0071)를 얻었다. 수율: 56%
[실시예 32]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드(AIT-0072) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.700 g(4.37 mmol)의 트립타민을 넣었다. 5.0 ㎖의 디메틸설폭시드를 첨가하여 트립타민을 용해시킨다. 트립타민이 용액에 모두 용해된 후, 1. 0 g(3.04 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일]프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081)을 첨가하고, 플라스크를 그라운드 유리 스토퍼로 밀폐시킨다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ㎖ 아세톤에 부었다. 생성물을 여과하고, 10 ㎖ 아세톤으로 2 회 세척하고, 공기 건조하였다. 0.813 g의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]프로판아미드(AIT-0072)를 얻었다. 수율:48% (순도 99.3%) mp=204-206℃
[실시예 33]
[2-[(1,6-디히드로-6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸]부탄이산, 메틸 디에스테르(AIT-0073) 합성]
자기 교반 바아 및 환류 응축기를 갖춘 110 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5.00g(37.00 mmol)의 아데닌을 넣는다. 70 ㎖ 무수 메탄올을 40 mg의 나트륨 금속과 함께 첨가하였다. 나트륨이 모두 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 23.41g(0.148 mmol)의 디메틸 이타코네이트를 첨가하고, 용액을 환류 가열하였다. 2일 동안 밤새 환류를 지속하였다. 용액을 250 ㎖ 플라스크에 옮기고, 50 ㎖ 메탄올과 부가의 80 mg의 나트륨 금속을 첨가하였다. 용액을 환류 가열하였다. 수 시간후, 반응을 정지시키고, 실온으로 냉각하였다. 뷰흐너 진공 여과로 상기 고체를 수집하고, 생성된 고체를 메탄올로 세척한 후 에테르로 세척하였다. 이를 건조시켜 백색의 자유 유동성 결정성 고체인 8.10g의 2-[(1,6-디히드로-6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸]부탄이산, 메틸 디에스테르(AIT-0073)를 얻었다. 수율:75% mp= 185-187 ℃
[실시예 34]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(3-아미노프로필)프로판아미드(AIT-0074) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크내의 1.85 g(25.0 mmol)의 1,3-디아미노프로판에 0.250 g(1.06 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로피온산 에틸 에스테르(AIT-0027)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 10 ㎖ 에테르를 첨가하고 수분 동안 용액을 교반하였다. 에테르 용액을 기울여 따르고 오일상 잔류를 얻는다. 5 ㎖ 아세토니트릴과 4 ㎖ 에테르를 첨가하고 상기 용액을 교반하였다. 침전물이 형성될 때까지 메탄올을 적가하였다. 용액을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 후 에테르로 세척하여 205 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(3-아미노프로필)프로판아미드(AIT-0074)를 얻었다. 수율:73% mp=172-175℃
[실시예 35]
[3-[(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메틸]부탄이산, 메틸 디에스테르(AIT-0075) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2.00 g(6.82 mmol)의 2-[(1,6-디히드로-6-아미노-9H-푸린-9-일)메틸]부탄이산, 디메틸 에스테르(AIT-0073)를 넣었다. 10 ㎖ 빙초산을 첨가하고 용액이 균질해질 때까지 용액을 교반하였다. 4 ㎖ H2O내의 2.35 g(34.10 mmol)의 NaNO2를 교반중인 용액에 적가하였다. 스토퍼가 장치된 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 ㎖ H2O내의 부가의 0.775 g(11.23 mmol)의 NaNO2를 첨가하고 24 시간 동안 용액을 교반하였다. 회전 증발기로 감압하에 아세트산을 제거하였다. 물을 첨가하고 동일한 방법으로 제거하였다. 아세트산이 남지 않을 때까지 이를 반복하였다. 10 ㎖의 H2O를 반고형 잔류물에 첨가하여 혼합물을 완전히 용해시킨다. 용액을 30 ㎖-40 ㎖의 아세토니트릴로 추출하고 수성층을 버린다. 유기층을 30 ㎖의 포화 염수로 2 회 세척하였다. 용매를 증발시켜 담오렌지색 오일을 얻었다. 이를 35 ㎖의 에틸 에테르로 처리하고 메탄올로 배산시켜 회백색 고체인 615 mg의 3-[(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메틸]부탄이산, 메틸 디에스테르(AIT-0075)를 얻었다. 수득율:31% mp = 130-135℃
[실시예 36]
[4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산, 에틸 에스테르(AIT-0079) 합성]
165 mg(0.50 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 84 ㎖(0.50 mmol)의 4-아미노벤조산 에틸 에스테르를 1.5 ㎖의 디메틸설폭시드내에서 72 시간 동안 35-40℃에서 가열하였다. 플라스크의 바닥에 백색 침전물이 관찰되었다. 10 ㎖ 아세톤을 첨가하고 뷰흐너 진공 여과로 고체를 수집하였다. 고체를 아세톤으로 2 회 세척하고 건조하였다. 이로써 백색 고체인 53 mg 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노)벤조산, 에틸 에스테르(AIT-0079)를 얻었다. 수율:30% mp = 265-269℃
[실시예 37]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산(AIT-0080) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 20.00 g(84.66 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 에틸 에스테르(AIT-0027)를 넣었다. 150 ㎖의 물을 플라스크에 가하고 용액을 교반하였다. 교반중인 불균질한 용액에 10.46 g(0.1854 mol)의 KOH 펠렛을 첨가하였다. 수분 동안 용액은 균질한 담녹색이 된다. 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 진한 HCI로 용액을 산성화하였다(대략 pH 1.0). 침전된 용액을 4℃에서 밤새 두었다. 고체를 여과로 수집하고, 물, 메탄올, 에테르의 순서로 세척하고 건조하였다. 자유 유동성 백색 고체인 17.63 g(84.7 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산(AIT-0080)을 얻었다. 수율: 100%
[실시예 38]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로폐닐 에스테르(AIT-0081) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 7.00 g(0.03363 mol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산(AIT-0080)을 첨가하였다. 70 ㎖의 무수 피리딘을 첨가하고 용액을 교반하였다. 생성된 불균질 용액에 질소 흐름 하에서 11.46 g(0.04876 mol)의 4-니트로페닐 트리플루오로메틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 30℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 생성된 진한 슬러리를 실온으로 냉각하고, 175 ㎖의 증류 H2O를 교반중인 용액에 첨가하였다. 상기 용액은 균질해졌으며, 침전물이 형성되었다. 수시간 동안 냉동기(0℃)에 상기 혼합물을 두었다. 냉동기에서 용액을 꺼내어 해동시켰다. 여과로 고체를 수집하고, H2O, 메탄을 및 에테르로 세척하였다. 이를 건조시켜 백색 고체인 10.32 g의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081)를 얻었다. 수율:93%
[실시예 39]
[4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]아미노]벤조산(AIT-(0082) 합성]
180 ㎖의 물과 자기 교반 바아를 갖춘 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 8.88 g(24.99 mmol)의 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산, 에틸 에스테르(AIT-0079)를 넣었다. 교반중인 상기 용액에 1 시간에 걸쳐서 135 ㎖의 0.53 몰의 KOH (수성) 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 묽은 HCI 을 사용하여 용액의 pH를 약 3.0으로 하고 진공 여과하였다. 생성된 미세한 백색 고체를 물로 세척한 후, 메탄올로 세척하였다. 약 45℃, 진공하에서 건조시켜 백색 고체인 7.34 g(22.4 mmol)의 4-[[(3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산(AIT-0082)을 얻었다. 수율:90% mp=319-321℃
[실시예 40]
[4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필 ]아미노]밴조산 및 1-(디메틸아미노)-2-프로판올(1:1)과의 혼합물(AIT-0083) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 7.34 g(22.42 mmol)의 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노[벤조산(AIT-0082)를 넣었다. 25 ㎖의 물을 첨가하고, 백색 슬러리를 교반하였다. 18.6 g, 180.3 mmol의 하기의 구조식을 갖는 1-(디메틸아미노)-2-프로판올(AIT-1000)을 교반중인 슬러리에 첨가하였다. 용액은 빠르게 균질화되고, 반응은 실온에서 90 분 동안 지속되었다. 아세톤(350 ㎖)을 첨가하고 대량의 백색 침전물이 형성될 때까지, 교반중인 용액을 메탄올로 배산시켰다. 진공 여과로 생성물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 이를 건조시켜 9.45 g(22.0 mmol)의 4-[ [3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산과 1-(디메틸아미노)-2-프로판올(1:1)의 혼합물(AIT-0083)을 얻었다. 수율:98%
[실시예 41]
[4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]아미노]벤조산, 1-(디메틸아미노)-2-프로필 에스테르(AIT-0084) 합성]
자기 교반 바아, 환류 응축기 및 건조 튜브를 갖춘 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2.0 g(5.78 mmol)의 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산(AIT-0082)를 넣었다. 16 ㎖의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 6 시간 동안 55-60℃로 혼합물을 느리게 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 50 ㎖의 벤젠을 첨가하여 결정 덩어리를 부수었다. 여과로 고체를 수집하고, 10 ㎖ 벤젠으로 2 회 세척하여 후드에서 2 시간 동안 건조하였다. 생성물이 건조되는 동안 자기 교반 바아와 건조 튜브를 갖춘 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 20 ㎖의 디메틸아미노-2-프로판올을 넣었다. 교반 조건하에 덩어리를 느리게 첨가하였다. 플라스크에서 건조 튜브를 교체하고, 6 시간 동안 실온에서 교반을 지속하였다. 300 ㎖의 아세토니트릴을 함유한 500 ㎖ 삼각 플라스크에 상기 반응 혼합물을 부었다. 용액을 5 분 동안 교반하였다. 플라스크를 파라필름으로 덮고, 실온의 후드에서 밤새 정치하였다. 고체 물질을 여과로 얻고, 15 ㎖의 아세토니트릴로 2회 세척하고 3 시간 동안 후드에서 공기 건조하였다. 830 mg의 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산, 1-(디메틸아미노)-2-프로필 에스테르(AIT-0084)를 얻었다. 수율: 33%
[실시예 42]
[2-[(3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필 ]아미노]-3-폐닐프로판산, 매틸 에스테르(AIT-0085) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.500 g(1.519 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.328 g(1.519 mmol)의 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염을 넣었다. 3 ㎖의 디메틸설폭시드를 첨가하고, 용액을 교반하여 가능한한 많은 양의 고체를 실온에서 용해시켰다. 159 mg(1.571 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 용액을 실온(20℃)에서 1 시간 동안 교반하였다. 10 ㎖의 아세토니트릴을 교반중의 용액에 첨가하였다. 백색 침전물이 형성될 때까지 에테르로 용액을 배산하였다. 상기 용액을 여과시켜 트리에틸아민 염산염을 제거하였다. 모액을 에테르로 다시 처리하여 침전물을 생성하였다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 0.465 g의 백색 고체를 얻었다. 상기 백색 고체 물질을 22㎖ 에탄올/H2O 9:1 에 첨가하고 가열하여 화합물을 용해시켰다. 실온으로 냉각한 후, 담점 직전까지 에테르를 첨가한다. 용액을 냉장고에 밤새 두었다. 여과하고 에테르로 세척하여 백색 결정성 물질인 0.235 g의 2-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필)아미노]-3-페닐프로판산, 메틸 에스테르(AIT-0085)를 얻었다. mp = 186-191℃
[실시예 43]
[2-[[3-(1.6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]아미노]-3-페닐프로판산(AIT-0086) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 비이커에 100 mg(0.271 mmol)의 2-[ [3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]-3-페닐프로판산, 메틸 에스테르(AIT-0085)를 넣었다. 물(5 mg)을 비이커에 첨가하고, 교반을 시작하였다. 교반중인 불균질 혼합물에 100 ㎖(1.79 mmol)의 KOH 펠렛을 첨가하였다. 수초내에, 반응 혼합물은 균질한 녹색이 되었다. 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 용액의 pH를 진한 염산으로 2.0으로 조절하였다. 진공 여과로 생성물을 수집하고, 2 ㎖의 물로 2 회 세척하고, 2 ㎖의 아세톤으로 2 회 세척하였다. 80 mg의 2-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]-3-페닐프로판산(AIT-0086)을 얻었다. 수율:83% mp=240-242℃
[실시예 44]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-[2-(2-데옥시-글루코피라노실)]프로판아미드(AIT-0087) 합성]
자기 교반 바아 및 2 ㎖의 디메틸 설폭시드를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.911 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.196 g(0.911 mmol)의 D-글루코스아민 HCl을 넣었다. 그 후 100 mg(0.988 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다(플라스크를 밀폐함). 용액을 1 시간 동안 20℃에서 교반하고, 10 ㎖ 아세토니트릴을 교반하면서 첨가하여 반응 혼합물로부터 생성물을 침전시켰다 진공 여과로 생성물을 수집하고, 아세토니트릴로 고체를 세척하고, 에테르로 세척하였다. 이를 건조시켜 자유 유동성 백색 고체인 345 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-[2-(2-데옥시-글루코피라노실)]프로판아미드(AIT-0087)를 얻었다. 수율: 103%
[실시예 45]
[4-[[2-[ [3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필 ]아미노]에틸]아미노]-2-히드록시-4-옥소-N ,N ,N-트리메틸-1-부탄아미늄 클로라이드(AIT-0090) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 248 mg(1.0344 mmol)의 4-[ (2-아미노에틸)아미노]-2-히드록시-4-옥소-N,N,N-트리메틸-1-부탄아미늄 클로라이드를 넣었다. 2 ㎖의 디메틸설폭시드를 첨가하고 용액을 약하게 가열하여 아민을 용해시켰다. 340 mg(1.034 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081)를 교반중인 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 상기 용액을 교반하고 3 ㎖의 메탄올을 첨가하였다. 3 ㎖의 아세톤을 첨가하고, 용액을 여과하였다. 아세톤으로 고체를 여러번 세척하고 건조하였다. 백색 고체인 105 mg의 4-[[2-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]에틸]아미노]-2-히드록시-4-옥소-N,N,N-트리메틸-1-부탄아미늄 클로라이드(AIT-0090)를 얻었다. 수율:33% mp=약 260-265℃(분해)
[실시예 46]
[4-[ [3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]아미노]부탄산, 메틸 에스테르(AIT-0092) 합성]
자기 교반 바아 및 2 ㎖의 디메틸설폭시드를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.142g(0.925 mmol)의 감마 아미노 부티르산, 메틸 에스테르 염산염을 넣었다. 그 후 0.100 g(0.988 mmol)의 트리에틸아민을 상기 용액에 첨가하였다. 용액은 즉시 녹색으로 변했고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 5 ㎖의 아세톤을 첨가하고, 용액을 여과하였다. 모액을 에테르(약 35㎖)로 처리하여 생성물을 침전시켰다. 이를 여과하고 에테르로 세척하여 232 mg의 백색 고체인 4-[ [3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]부탄산, 메틸 에스테르(AIT-0092)를 얻었다. 수율:83%
[실시예 47]
[3-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필 ]아미노]프로판설폰산(AIT-0093) 합성]
자기 교반 바아 및 2 ㎖의 디메틸설폭시드를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.127 g(0.9111 mmol)의 3-아미노-1-프로판설폰산을 넣었다. 상기 용액에 0.100 g(0.988 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하여, 용액이 즉시 녹색으로 변하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 약간 가열하여 디메틸설폭시드를 제거하였다. 9 ㎖의 아세톤을 첨가하고, 균질해질 때까지 메탄올로 용액을 배산시켰다. 침전물이 형성되지 않았다. 10㎖ 아세톤과 5 ㎖ 메탄올이 든 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 상기 용액을 옮겼다. 담점 직전까지 에테르를 첨가하고, 플라스크를 밤새 냉동기(0℃)에 두었다.
[실시예 48]
[1-[2-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]히드라지노]-2-옥소에틸]피리디늄 클로라이드(AIT-0094) 합성]
자기 교반 바아 및 2 ㎖의 디메틸설폭시드를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸진-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.172 g(0.9166 mmol)의 기라드 시약 P를 넣었다. 용액을 70℃로 교반 가열하였다 용액이 가열되기 시작하면, 고체는 용해되고, 용액은 점차 녹색으로 된다. 약 30 분 후, 용액은 거의 균질해졌다. 용액을 70℃에서 4 시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하였다. 10 ㎖ 아세토니트릴을 첨가하여 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 용액을 여과하고, 아세토니트릴과 에테르로 세척하였다. 고체를 건조시켰으나, 대기로부터 H2O를 흡수하였다. 흡습 효과는 잔류 디메틸설폭시드 또는 생성물 그 자체로 인한 것이다.
[실시예 49]
[4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드 일염산염 (AIT-0095) 합성]
0.250 g(0.9198 mmol)의 프로카인아미드 염산염을 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081)를 넣었다. 2 ㎖의 디메틸설폭시드를 첨가하고, 4 일 동안 40℃로 용액을 가열하였다. 용액을 40 ㎖ 아세톤에 붓고, 20 분동안 격렬하게 교반하였다. 진공 여과로 고체를 수집하고 아세톤으로 세척하였다. 5㎖ 에탄올이 든 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 고체를 넣고 15 분 동안 교반하였다. 진공 여과로 고체를 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 에테르로 세척하였다. 담황색의 비흡습성 고체인 133 mg의 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]벤즈아미드 일염산염(AIT-0095)을 얻었다. mp = 210-213℃(분해 안됨)
[실시예 50]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(2-옥소티아올란-3-일)프로판아미드(AIT-0096) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 142 mg(0.0942 mmol)의 DL-호모시스테인 티오락톤 염산염을 넣었다. 그 후 100 mg(0.9882 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다(플라스크를 밀폐함). 용액에 2 ㎖ 아세토니트릴을 교반하면서 첨가하였다. 소량의 침전물이 형성될 때까지 에테르로 용액을 배산시켰다. 용액을 여과하고, 30 ㎖의 에테르로 모액을 침전시켰다. 여과하고, 에테르로 세척하여 306 ㎖의 백색 고체를 얻었다. 자기 교반 바아와 5 ㎖ 아세토니트릴을 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 306 mg의 상기 수득된 물질을 넣었다. 20분 동안 실온에서 용액을 교반하였다. 용액을 여과하고, 수득된 고체를 클로로포름 으로 세척하여 백색 고체인 235mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-(2-옥소티아올란-3-일)프로판아미드(AIT-0096)를 얻었다. 수율:84% mp=228-230℃(정확)
[실시예 51]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-3,4-디히드록시페닐- 2-히드록시에틸]프로판아미드(AIT-0096) 합성]
자기 교반 바아 및 2 ㎖ 의 디메틸설폭시드를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.190 g(0.924 mmol)의 (R)-(-)-노르에피네프린 염산염을 넣었다. 그 후 128 mg(1.26 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 10 ㎖의 클로로포름을 첨가하고, 대량의 황색 침전물이 즉시 형성되었다. 용액을 수분동안 교반하고, 진공 여과하였다. 생성된 고체를 클로로포름으로 세척하고 건조시켰다. 건조시킨 후 359 mg의 황색 고체인 2-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[(2-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시에틸]프로판아미드(AIT-0097)를 얻었다. 수율: 110%
[실시예 52]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-(1-페닐-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-8-일)프로파논(AIT-0098) 합성]
자기 교반 바이를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.212 g(0.9165 mmol)의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 넣었다. 2 ㎖의 디메틸설폭시드(산화바륨상에서 건조시켰음)를 첨가하고, 밀폐시킨 플라스크에서 20 시간 동안 실온에서 용액을 교반하였다. 반응을 밤새 진행시켜 완료된 것을 확인한다. 약간 가열(약 45℃)하여 용매를 진공하에 제거하였다. 10 ㎖ 에틸 아세테이트를 교반중인 잔류물(오일)에 첨가하고, 대량의 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 용액을 30 분 동안 교반시켜 균질성을 확인하였다. 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시키고, 자유 유동성 백색 고체인 345 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-(1-페닐-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5.3]데크-8-일)프로파논(AIT-0098)을 얻었다. 수율: 90%
[실시예 53]
[3-(1.6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-(1.2,3,4-데트라히드로-2-아자카르브아조-2-일)프로파논(AIT-0099) 합성]
자기 교반 바아를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.157 g(0.9111 mmol)의 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌을 넣었다. 2 ㎖의 디메틸설폭시드(산화 바륨상에서 건조시켰음)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 10 ㎖의 에틸 아세테이트를 용액에 첨가하고, 용액을 이틀동안 냉동기에 두어 결정화시켰다. 결정성 덩어리를 스파츄라로 부수고, 진공 여과하였다. 결정을 아세톤과 에테르로 세척하여 280 mg의 황갈색 고체를 얻었다. 수득한 고체를 끓는 에탄올에서 재결정화하고 실온으로 냉각 한 후, 밤새 0℃로 냉각하였다. 회백색 결정성 고체인 205 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-(1,2,3,4-테트라히드로-2-아자카르브아조-2-일)프로파논(AIT-0099)을 얻었다. 수율:85% mp=185-190℃(분해)
[실시예 54]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)2-히드록시에틸]-N-메틸프로판아미드(AIT-0100) 합성]
자기 교반 바아 및 2 ㎖의 디메틸설폭시드(산화바륨상에서 건조시켰음)를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.167g(0.9111 mmol)의 (R)-(-)-에피네프린을 넣었다. 용액을 실온(25℃)에서 교반하였으며, 초기에는 불균질하였다. 약 45 분 후, 에피네프린이 AIT-0081과 반응하기 시작하였을 때, 용액은 거의 균질한 황색 오렌지색이 되었다. 부가의 2 시간 동안 용액을 교반하고, 파스퇴르 피펫으로 빼내고, 50 ㎖ 아세톤과 자기 교반 바아를 갖춘 플라스크에 교반하면서 첨가하였다. 대량의 백색 침전물이 형성되었고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 용액을 진공 여과하고, 백색 고체를 아세톤으로 세척하였다. 고 진공하에서 뷰흐너 깔때기를 즉시 두어 미량의 디메틸설폭시드를 제거하였다. 120 ㎖의 백색 고체인 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시 에틸]-N-메틸프로판아미드(AIT-0100)를 얻었다. 수율 : 48%
[실시예 55]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-(2-페닐이미다조-1-일)프로파논(AIT-0102)(합성)]
자기 교반 바아 및 2 ㎖의 무수 디메틸설폭시드를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.133 g(0.9111 mmol)의 2-페닐-2-이미다졸린을 넣었다. 용액을 실온에서 교반하고, 반응을 총 1 시간 동안 진행시킨 후, 12 ㎖ 아세톤을 첨가하였다. 용액을 여과하고, 고체를 아세톤으로 세척하였다. 이를 건조시켜 275 mg의 백색 고체인 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-(2-페닐이미다조-1-일)프로파논(AIT-0102)을 얻었다. 수율:90% mp = 192-197 ℃
[실시예 56]
[1-[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]-3-퍼페리딘 카르복실산, 에틸 에스테르(AIT-0103) 합성]
자기 교반 바아 및 2 ㎖의 무수 디메틸설폭시드를 갖춘 10'㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081)를 넣었다. 150 ㎖의 (+)-에틸니페코테이트를 용액에 첨가하였다. 용액은 즉시 녹색으로 변했고, 실온(25℃) 에서 2 시간 동안 교반하였다. 약간의 열을 가하여 감압하에 디메틸설폭시드를 제거하였다. 10㎖의 에테르를 황색 잔류물에 첨가하고, 고체를 스파츄라로 부수었다. 미세한 백색의 균질한 침전물이 수득될 때까지 용액을 교반하였다. 용액을 여과하고 에테르로 고체를 세척하여 백색 고체인 285 mg의 1-[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]-3-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르(AIT-0103)를 얻었다. 수율: 97% mp = 171-175℃
[실시예 57]
[4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산, 1-(디메틸아미노)-2-프로필 에스데르, 일염산염(AIT-0105) 합성]
조그만 자기 교반 바아, 2 ㎖의 무수 디메틸설폭시드 및 온도계를 갖춘 5 ㎖ 플라스크에 0.300 g(0.9111 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일) 프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081) 및 0.245 g(0.9468 mmol)의 4-아미노벤조산, 1-(디메틸아미노)-2-프로필 에스테르(AIT-0104)를 넣었다. 용액을 23시간 동안 75℃로 가열하였다. 진공하에 가열하여 디메틸설폭시드를 제거하였다. 3 ㎖ 아세토니트릴 및 2 ㎖ 메탄올을 나머지 짙은색의 점성 잔류물에 첨가하였다. 수분 동안 실온에서 교반한 후, 황갈색 침잔물을 형성시키고, 용액을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 세척하였다. 이를 건조시켜 85 mg의 황갈색 고체인 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필 ]아미노]벤조산 1-(디메틸아미노)-2-프로필 에스테르, 일염산염(AIT-0105)을 얻었다. mp=270-275℃
[실시예 58]
[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 1-(디메틸아미노)-2-프로필 에스테르(AIT-0106) 합성]
자기 교반 바아와 온도계를 갖춘 10 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.300 g(1.441 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산(AIT-0080) 및 0.305g(1.478 mmol)의 디시클로헥실카르보디이미드를 넣었다. 4 ㎖의 N,N-디메틸아세트아미드와 0.168g(1.628 mmol)의 1-디메틸아미노-2-프로판올을 첨가하고 용액을 2 시간 동안 75℃로 가열하였다(플라스크를 밀폐시킴). 용액을 실온이 되게 하고, 대량의 침전물이 형성되었다. 20 ㎖의 아세톤이 든 더 큰 플라스크에 내용물을 옮겼다. 20 ㎖의 에테르를 첨가하고, 용액을 냉장고에서 냉각시켰다. 단 시간내에 결정이 형성되었다. 고체를 여과로 얻고 에테르로 세척하였다. 백색 결정성 고체인 408 mg의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 1-(디메틸아미노)-2-프로필 에스테르(AIT-0106)을 얻었다. 수율: 97% mp=280-284℃
[실시예 59]
[2-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]-3-(5-히드록실-1H-인돌-3-일)프로피온산(AIT-0111) 합성]
자기 교반 바아와 스토퍼를 갖춘 25 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 100 mg (0.500 mmol)의 DL-5-히드록시트립토판 및 3 ㎖의 무수 디메틸설폭시드를 넣었다. 그후 150 mg(0.456 mmol)의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산, 4-니트로페닐 에스테르(AIT-0081)을 첨가하고, 불균질한 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 완전하게 균질해졌다. 반응 혼합물을 20 ㎖의 아세톤에 붓고, 반고형 침전물을 여과로 얻었다. 미가공 생성물을 2 ㎖의 아세톤으로 2 회 세척하였다. 10 ㎖ 아세톤에 고체를 재현탁시키고 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 아세톤 용액을 무수 상태로 증발시켰다. 15 mg의 생성물 2-[ [3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필)아미노]-3-(5-히드록실-1H-인돌-3-일)프로피온산(AIT-0111)을 얻었다. 수율:7.3%(순도 93%)
상기 실시예에서 예시되고 당분야 전문가에 의해 숙지된 바와 같이, 본 발명의 예시 화합물의 구조는 생분해성 브리지인 것으로 밝혀진 결합된 2 개의 화학 잔기로 구성된다. 각각의 2개의 서로 다른 화학 잔기는 특정 유형의 생물학적 활성분자의 활성 화학 구조 코어로 구성된다. 상기 화합물은 대개 약물 전구체 운반 화합물로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 물리적 생화학 매트리스에 포매된 생물학적 활성 화합물을 사용하는 종래 기술의 약물 전구체 운반계와는 반대로, 본 발명의 화합물은 이들의 운반계에서 관능성을 보이고자 한다. 부가로 하이포잔틴 화학 코어를 함유함으로서 혈액-뇌 장벽을 교차할 수 있다. 게다가, 각 화합물의 생물학적 활성 화학 잔기는 담체 부형제로서 작용할 뿐 아니라 생물학적 활성을 보이고자 설계된 것이기 때문에, 상기 화합물은 면역학적 상태 뿐 아니라 신경학적 상태를 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 상기에서 언급된 바와 같이, 2개의 생물학적 활성 부분을 화학적으로 브리징시키는 생분해 결합은 가수 분해되어 각 부분이 독립적으로 관능성을 보이게 하는 것으로 예상된다.
그러나, 상기 실시예에서 상세히 설명된 바와 같이, 예상치 않았던 생물학적 활성이 상기 화합물에서 관찰되었으며, 이로서 각각의 화합물의 활성 코어는 결합되어 있다는 가설을 세울 수 있다. 상기의 가설을 증명하거나 반증하려는 상당한 연구가 진착되어 있을지라도, 각각의 결합된 화합물의 활성 코어는 처리된 세포와 신경세포상의 인접하거나 구조적으로 유사한 수용체 부위와 동시에 상호 작용하는 것으로 알려졌다. 상기 화합물의 독특한 용량 의존 활성, 생물학적 특성, 및 다양한 특이 생물학적 효과는 독특하며 예상밖의 상호 작용 메카니즘이라는 것을 나타낸다.
특히, 본 발명의 예시적인 화합물의 생물학적 활성을 이와 가장 유사한 화학적 유사물과 비교해 볼때, 전혀 예상밖의 결과를 얻었다. 상기 결과는 하기의 비제한적 예시인 생물학적 분석 및 면역 반응을 포함한 신경면역 활성의 데이타 표, 기억력 및 운동 상황에서 상세히 설명된다. 용이한 제시를 위해, 가장 유사한 화합물은 하이포잔틴 (AIT-001) 및 4-(아세틸아미노)벤조산과 1-(디에틸아미노)-2-프로판올(1:1)의 화합물 또는 DIP-P-a-c-B-a-(AIT-1000)(미국 특허 제4,221,910호에서 개시됨)로서 나타낸다.
[기억 능력에 대한 분석]
기억력에 대한 AIT 화합물의 효과는 쥐에 유전되는 먹이찾기 행동 전략을 사용하는 윈 쉬프트 테스트 방식으로 평가하였다. [문헌 : 오디, 제이.엠. 일동, Neurobiol. of Aging, 9:667-683, 1988]. 상기 테스트는 굶주린 동물이 특정 장소로 가서 그곳에 있는 모든 음식물을 섭취한 후, 음식물을 찾아 다른 장소로 가는 시도를 한다는 사실을 기초로 한다. 보답 부위를 변형시키고 실험 간격을 조절함으로써, 시험 동물이 이전의 실험에서 존재했던 T형 미로의 두 아암을 기억할 수 있는지를 결정할 수 있다. 쥐의 체중의 80 % 정도되는 자유 급식을 쥐에게서 빼앗았다. 출발 상자에 쥐를 넣고, 30 초 후에 문을 열고, 쥐가 선택된 지점으로 자유롭게 이동할 수 있게 한다. 그후, 2 개의 목표 상자에 들어가게 된다. 상기 연구에서, 첫번째 훈련 실험동안 2개의 목표 상자 모두는 0.5 cc의 우유를 포함한다. 목표 상자에 들어간 후, 문을 닫아 시험 동물이 빠져나가지 못하게 한다. 시험 동물이 우유를 모두 마시게 한다. 그후 미로에서 쥐를 꺼내고, 90초 동안 지체한 후, 다시 출발 상자에 시험동물을 넣는다. 각 조건하에서 10 회 실험을 실시한다. 50 % 스코어의 승산이 고려된다. 즉 시험 동물은 상자가 이전의 시도에서의 것이라는 것을 기억하지 못한다. 출발 상자에서 나가는 잠복 시간을 동기 유발의 측정치로 기록하며, 운동 시간(상자를 출발하여 목표 상자에 도달할 때까지의 시간)을 동작이 시작된 시간의 측정치로 기록했고, 적중한 반응 횟수를 기억 지수로 기록하였다. 후 경험은 염수로 처리된 쥐(대조군)가 시도간 지체에서 90 초 이상의 숭산을 기록하였다. 약물 처리는 실험 60 분 전에 복강내 투여하였다. 분석 결과를 하기 표에 나타냈다.
[운동활성에 대한 분석]
자발적인 운동 활성에 대한 다양한 화합물의 효과를 평가하기 위해, 상기 화합물(0.5 mg/kg) 또는 동일한 부피의 염수(0.1 ㎖/10 g 체중)로 쥐를 복강내 투여시켰다. [문헌 : 리츠만, 알.에프., 월터, 알., 바르가바, 에이치.엠. 및 플렉스너, 엘.비. 시클로(Leu-Gly)에 의한 마취 유도된 도파민 수용체 초과민성의 차단저해, .Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76:5997-8, 1979]. 미국 오하이오주 콜럼버스에 소재하는 콜럼버스 인스트루먼츠에서 시판하는 베리멕스 활성 기기를 사용하여 1시간 동안 활성을 측정했으며, 그 결과를 하기 표에 나타냈다.
[생물학적 활성]
[면역 관능성에 대한 림프세포 증식성 분석]
림프낭종은 감염질병과 암으로부터 신체를 보호하는데 있어서 가장 중요한 세포중의 하나이다. 림프낭종 관능성의 측정은 신체 건강의 상태 측정으로 널리 사용되어 왔었다. 림프낭종의 관능성을 향상시키거나 손상시키는 약물의 능력은 치료학적 효능을 예시하게 된다 [문헌 : 챙, 피. 에이치. 탕나바라드, 케이. 솔로몬, 에스. 및 베케시, 제이. 지. : 전구증상을 나타내는 동성애 환자 및 후천성 면역 결핍증(AIDS) 환자의 이소프리노신에 의한 T-림프낭종 및 B-림프낭종 관능성의 변형. J. Clin. Immunol. 4: 469-478, 1984]
15 단위/㎖ 무방부제 헤파린을 함유한 플라스틱 주사기를 사용하여 정맥천자로 지원자의 말초 혈액(50 ㎖)을 채집하였다. 피콜-하이파크 구배 원심분리로 말초 혈액 림프낭종을 분리하였다[문헌 : 챙, 피. 에이치. , 흘랜드 제이. 에프. 및 베케시, 제이.지.: Cr-백혈구 부착 억제에서 종양 항원의 특이 인지에서의 T 림프낭종의 핵심적인 역할. Cell. Immunol.73:365-375, 1982]. 50 ㎖의 혈액을 동량의 염수로 희석시키고, 25 ㎖ 피콜-하이파크 구배에 겹쳐 놓고, 45 분 동안 20℃, 870 g으로 원심분리하였다. 담황갈색 피복 계면에서 림프낭종을 수집하고 염수로 2회 세척하고, 이를 20 % 열-불활성화 자원성 또는 열-불활성화 혼주된 AB 혈장으로 보충된 RPMI-1640 매질에 재현탁시켰다.
2개의 미토겐 : T-림프낭종 관능성에 대해서, 고순도의 식물성 적혈구 응집소 (PHA ; 영국 다트포드에 소재하는 웰컴), T 세포의 의존성 B-림프낭종 관능성에 대해서, 아메리카자리공 미토겐(PWM ; 영국 다트포드에 소재하는 웰컹)에 의해 유도된 아체 발생 반응으로 림프낭종의 관능성을 측정하였다[문헌 : 하덴, 제이. 더블유., 로페즈, 씨., 오레일리, 알.제이. 및 하덴, 이.엠. : 레바미솔 및 이노시플렉스 : 면역 보강 작용을 갖는 항바이러스제. Ann. NY Acad. Sci. 284:139-152, 1977]. 공기중에서 5% CO를 함유한 습한 대기내에서 37℃에서 PHA(0.5 ㎍) 또는 PWM(0.75 ㎍)의 최적의 자극 농도의 존재하에 미량이식내에서 단핵 세포(1×10 세포/0.1 ㎖의 RPMI-1640)를 3 배 배양시켰다. 미토겐을 사용하지 않고 대조용 배양 세포를 항온 배양시켰다. 배양 세포를 종결시키기 18 시간전에 (PHA 유도 반응에 대해 64 시간, PWM 유도 반응에 대해 96 시간 전에), 각각의 용기에 1 μC의 [H ]-터미딘(TdR)을 첨가한 후 BNA 합성의 정도를 측정하여 림프낭종 아체 발생을 측정하였다. 항온 배양후, 유리 섬유 여과기에서 매쉬 II 자동 수집기를 사용하여 세포를 수집하고, 혼입된 [H ]TdR 의 양을 팩커드 액체 신틸레이션 분광 측정기로 측정하였다. 결과는 10 림프낭종당 1 분당의 총수(cpm)로서 나타낸다. 지시된 농도에서의 배양 초기에 항온 배양 매질에 다양한 테스트 화합물을 흔입시켰다.
상응하는 대조군과 비교했을때 대조 배양에 대한 cpm과 자극율(%) 또는 억제율(%)의 결과를 표 3과 4에 나타냈다. 또한 결과는 T-림프낭종 및/또는 B-림프 낭종 관능성의 증식성에 대해서 향상된 효과(+), 억제된 효과(-), 또는 효과 없음을 나타냈다.
(2) +=비처리 대조군과 비교했을때 12 % 이상의 자극을 나타냄
최근 종래 기술의 화합물과는 반대로 본 발명의 화합물의 독특한 투여량에 따른 활성을 예시하기 위해서, 하기와 같은 면역 반응과 신경 반응을 토대로 하여 하기 데이타를 요약할 수 있다.
(3) 운동 활성:+=대조군보다 훨씬 높은 처리군의 활성.
상기로부터, 상기 논의된 본 발명의 예시적인 화합물이 독특한 투여량에 의존성 신경면역 특성의 조합을 지닌다는 것은 당 분야 전문가에 의해 숙지될 것이다.
예를 들어, 표 5에 나타낸 바와 같이 AIT-080 화합물은 적당한 투여량 (10 ㎍/㎖) 에서 T-림프낭종의 증식성을 향상시켰으며, 비교적 낮은 투여량 (1 ㎍/㎖)에서 B-림프낭종의 관능성을 향상시켰다. 부가로 AIT-080은 비교적 낮은 투여량(0.5 mg/kg, 생체내)에서 운동 활성 뿐 아니라 기억 능력을 향상시켰다.
균일하게 독특한 관능성은 AIT-083 화합물로 인해 나타났다. 비교적 낮은 투여량(7 μg/㎖)에서, 상기 화합물은 T-림프낭종의 증식성만을 자극하며, B-림프낭종의 증식성에 대해서는 아무런 효과가 없다. 적당한 투여량(1 mg/kg, 생체내)에서, AIT-083은 기억 능력에 대해서 활성을 나타내지 않지만, 더 낮은 0.5 mg/kg 의 투여량에서 기억 능력이 향상되었다.
흥미롭게도, AIT-083의 활성 코어 성분과 가장 유사한 유사체는 유사한 특성을 보인다. 그러나, 표 5에서 명백하게 예시한 바와 같이, 하이포잔틴(AIT-001) 및 DIP-Pac-BA(AIT-1000)은 각각 본 발명의 예시적인 화합물(AIT-082 및 AIT-083)보다 질과 특징 모두에서 크게 다른 활성을 나타낸다. 좀더 폭넓은 범위에서, 본 발명의 예시적 화합물은 이들 사이에서 공통적인 특징을 보이며, 특히 이들이 약물 전구체로서 관능성을 보일 때, 유사한 활성 코어 성분으로 생분해되는 것으로 기대된다. 예를 들어, AIT-110은 분해되어 AIT-080 및/또는 AIT-001을 형성하는 반면, AIT-083은 분해되어 AIT-082 및/또는 AIT-080 및/또는 AIT-001을 형성한다. 그러나, 상기와 같은 기대와는 달리, 표 5에 요약된 바와 같은 상기 생물학적 활성 데이타는 예시 화합물이 예방밖의 다양한 활성 특성과 범위를 나타낸다는 것을 예시한다.
본 발명의 지시에 따라서, 본 발명의 단일 화합물의 적당한 투여량을 투여하여 관련된 인지 향상 관능성의 존재 또는 부재하에 B-림프낭종 및/또는 T-림프낭종 관능성을 촉진하는 것이 가능하다(이는 종래 기술의 가장 유사한 유사 화합물의 예상밖의 성질과는 반대이다). 용량 의존 성질의 독특한 조합은 특히 본 발명의 화합물을 AIDS, 알쯔하이머병, 면역 질병, 감염 질병 및 노화로 인한 영향과 같은 신경면역 질병의 치료에 사용할 수 있다.
상기의 결과를 얻기 위한 특정 투여량, 제제 및 투여 경로는 포유동물인 환자와 의사의 요구에 따라서 다르며, 본 발명의 화합물에 대한 상기 지침은 신경면역성 화합물로서의 이들의 유용성을 설명한다. 신경 면역 상태의 치료에 사용할 때, 본 발명의 적절한 투여량의 조성물은 함유한 적합한 약학적 조성물을 초기에 투여한 후, 변형하여 포유동물인 특정 환자의 치료에 대한 최적의 투여량을 결정한다.
불활성 고체 희석제, 수용액 또는 비독성 유기 용매와 같이 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 사용한 약학적 제제 단독으로 또는 조합으로서 신경 면역 상태를 치료하기 위해 상기 화합물을 포유동물인 환자에 투여할 수 있다. 필요하다면, 상기 약학적 제제는 방부제와 안정화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명 화합물의 예시적 구체예를 설명하면서, 본 발명의 다양한 목적과 잇점은 성취될 수 있으며, 이의 변형, 수정 및 이와 상응하는 조성물은 본 발명의 영역과 정신에 포함되는 것으로 당 분야의 전문가에게 명백하다. 예를 들어, 본 발명 화합물의 다른 이성질체, 유사체 또는 동족체는 본 명세서에 개시되고 설명된 것으로 대치될 수 있다. 따라서 본 발명의 영역은 하기 특허청구의 범위에 의해서만 정의되고 한정된다.

Claims (5)

  1. 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-N-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)]프로필]프로판아미드로 구성된 신경면역 특성을 갖는 이관능성 약학적 화합물.
  2. 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-N-[2-[ [2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1-옥소에틸]아미노]에틸]프로판아미드로 구성된 신경면역 특성을 갖는 이관능성 약학적 화합물.
  3. 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일 )-1-옥소프로필]아미노]벤조산으로 구성된 신경면역 특성을 갖는 이관능성 약학적 화합물.
  4. 약 1:1 비의 4-[[3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)-1-옥소프로필]아미노]벤조산과 1-(디메틸아미노)-2-프로판올로 구성된 신경면역 특성을 갖는 이관능성 약학적 조성물.
  5. 약 1:1 비의 3-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)프로판산과 1-(디메틸아미노)-2-프로판올로 구성된 신경면역 특성을 갖는 이관능성 약학적 조성물.
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