JPH05508390A

JPH05508390A - 多機能製剤化合物及びその使用法

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Publication number: JPH05508390A
Application number: JP3507602A
Authority: JP
Inventors: グラスキー，アルヴィン　ジェイ
Original assignee: グラスキー，アルヴイン　ジェイ
Priority date: 1990-03-28
Filing date: 1991-03-26
Publication date: 1993-11-25
Anticipated expiration: 2016-08-13
Also published as: EP0522082A1; IE81123B1; CS85991A3; IL97638A; DE69126701D1; EP0522082B1; GR3024904T3; KR100194162B1; WO1991014434A1; DE69126701T2; JP3198335B2; NZ237574A; CA2079342C; AU7678191A; TW279865B; DK0522082T3; EP0522082A4; IE910994A1; CA2079342A1; ATE154880T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】多機能製剤化合物及びその使用法発明の分野本発明は、生物活性の独自かつ予想外の組み合わせを有する、新奇な多機能製剤化合物に関する。より詳しくは、この組成物は、化学的架橋で結合された生物活性を有する少なくとも２個の化学的部分から形成されている。各化学的部分は、構造的には、薬理活性、例えば免疫活性調節作用、神経学的活性調節作用、心臓血管活性調節作用、抗菌活性およびその他の治療特性を有する非常に多様な生物活性化合物のいずれかに類似している。この多機能化合物は、薬理活性のこのような組み合わせを特有の投与量依存的かつ支援的な形で示し、適度に有効な量の個別的製剤組成物の投与によって、従来は利用不可能であった治療法および組合わせ治療法を実施し、かつ規定することを可能にする。

発明の背景薬剤活性および生物活性を有する化合物を修飾して、それらの機能特性を変化させ、または強化することは当技術において公知である。典型的には、従来の技術による努力は、選択的な物理的特性、例えば強化された水溶性を有する担体分子を生物活性化合物に化学的に付着させた、担体結合薬剤の製造に向けられている。例えば、ジエイコブソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ）とその同僚は、担体結合薬剤の企図に対する「機能性コンシナ−」アプローチと称される取り組み方を開発した［ジエイコブソン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ、　Ｋ、Ａ、）　：　ｒアデノシン受容体」、クーツク−（α＜ｐｅｒ、　Ｄ、Ｍ、Ｆ、）およびロントス（Ｌｏｎｄｏｓ、　Ｃ，）編、リセブター・バイオロジー・アンド・メソドロジー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇい、第１１巻（１９８８年）１〜２６ページ、ヴエンタ−（Ｖｅｎｔｅｒ、　Ｊ、Ｃ，）およびハリメン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ、　Ｌ、Ｃ，）編、アラン・リス社にューヨーク）コ。このアプローチは、充分明確に定義された薬剤分子を薬剤の特定の受容体部位でのその結合能力を保持させるようにして、非感受性の位置で修飾することが必要である。化学的に機能性を持たせた薬剤コンシナ−を製造するために、彼らは化学的官能基の導入によって薬剤分子を修飾し、次いで、共有結合によってこの官能基を担体分子に付着させることができた。これにより、一部分（薬理担体：　ｐｈａｎｎａｃｏｐｈｏｒｅ）がその生物活性に寄与し、第二の部分、すなわち担体がその選択的物理特性、例えば強化された受容体付着または水溶性を付与する、二宮能性分子が製造された。このアプローチを利用して、カテコールアミン、アデノシン受容体の作用薬および拮抗薬、ならびにムスカリン性薬剤を用いた機能性コンシナ−化合物が調製された。

ところが、生物学的機構、例えば受容体への選択的リガンドの結合と、心臓血管系、中枢神経系および免疫系のような一見多様である生理系におけるそれらに関連した機能とに対する理解の最近の深まりは、そのような−見多様である化学系を重大な、または損傷性の副作用なしに選択的に治療し、または調節すると思われる特性を示す生物活性化合物を企図するための代替的方法を発見しようとする努力を鼓舞することになった。例えば、アデノシン受容体は心臓血管系、中枢神経系および免疫系で発見されている。したがって、アデノシン類似体の開発は、それらに付随する生物活性を調節または修飾する際に有効であろうと初めは考えられた。しかし、アデノシン受容体の偏在的分布は、当初は無関係であると考えられた生体系に重大かつ損傷性の副作用を生起させ、それによって、アデノシン類似体の治療的有用性を著しく減殺することになった。

同様な相互関係はまた、哺乳類の免疫系および神経系に存在することも発見されている。過去数十年にわたって、多くの研究者が哺乳類の免疫系と、全身的な健康を維持する上でのその重要性との全般的な理解にかなりの量の細目を追加した。より近年では、神経系の研究において同様な細目が判明している。ますます多くの情報がこれらの一見無関係な研究分野で発達するにつれて、この２つの生理系間の数多くの密接な機能上の平行関係が現れ始めた。例えば、これらの生理系は、ともに情報の蓄積に関与し、また細胞間の信号の伝達に可溶性の化学物質を利用している。さらに、天然の内在性物質、例えばホルモンや伝達物質は、どちらの生理系の細胞に対しても活性がある。はるかに重要なことに、２つの生理系に共通のいくつかの機能は、神経細胞と免疫細胞の両表面の類似の化学構造またはマーカーに依拠している。エイズウィルスの標的となるＣＤ４受容体はＴ４リンパ球にもニューロンにも存在するとの最近の発見は、神経系と免疫系との間の密接な関係の一層劇的な実例のひとつである。

免疫学および神経学という分野間に古典的に押し付けられた障壁をさらに横断すると、アルツハイマー病の理解の最近の深まりは、この神経学上の疾患に免疫学的要素の存在する可能性があることを含意している。アルツノ１イマー病に見られる欠損の解剖学特異性と生化学的特異性との双方が、老人斑の形成に寄与するニューロン、ダリアもしくはシナプス性の成分の二次的な関与を伴う脳血管自体に対する免疫学的攻撃によって、あるいは特定のニューロン、ダリアもしくはシナプス性の成分に対する免疫性攻撃に付随する血管の免疫介在性妥協によって説明できるのではないかという意見が出されている［アラベル（Ａｐｐｅｌ、Ｓ、Ｈ，）、ニューロバイオロジー・アンド・エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、　Ａｇｉｎｇ）、第７巻（１９８６年）５１２ベージコ。

加えて、神経学上の疾患における免疫学的要素に関する情況証拠も、加齢中の集団における、より具体的にはアルツハイマー病におけるサプレッサー細胞の機能の変化によって［マクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ）ら、クリニカル・アンド・エクスベリメンタル・イミュノロジー（Ｃ１ｉｎ、　Ｅｘｐ、　ＩａｎｕｎｏＬ、）、第４９巻（１９８２年）１２３〜１２８ベージ１ミラー（ＭＬｌｌｅｒ、　Ａ、Ｅ、）　：アナルス・オブ・ニューロロジー幀ｎｎ、　Ｎｅｕｒｏｌ、）、第１０巻（１９８１年）５０６〜５１０ページ、ステファンソン（Ｓｔｅｆａｎｓｓｏｎ、　Ｋ、）　：　ｒ加齢の臨床神経学」、アルバート（Ａｌｂｅｒｔ、　Ｍ、Ｌ、）編、１９８４年、７６〜９４ページ、オックスフォード大学出版局］、アルツハイマー病の大家系における第６染色体のＨＬＡ領域および第１４染色体のＧＭ座の関与によって［ワイトカンブ（Ｗｅｉｔｋａ■、　Ｌ、Ｒ，ｍ）、アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒユーマン・ジエネテイツクス（Ａｍ、　Ｊ、　Ｈｕｍ、　Ｇｅｎｅｔ、）、第３５巻（１９８３年）４４３〜４５３ページコ、および、アルツハイマー型老年性痴呆症（ＳＤＡＴ）に症状が似ている疾病であるダウン症候群における免疫学的諸元の変化によって与えられる。

神経免疫学という揺藍期の分野の科学者たちは、脳細胞にニューロン）の機能における欠陥は、免疫系の細胞（例えば、末梢血管の免疫細胞）の受容体における、それと平行する欠陥または機能不全として付随的に認められる可能性があるとの仮説を唱えている。この仮説が妥当であることは、ニューロンでのＨＩＶ感染という前述の発見によって最近明らかにされた。この神経免疫学的理論は、はとんどすべての神経精神疾患は、主として遺伝的素質、知的態度、および（または）自然環境に対する抵抗力のような因子によるのであって、細胞機能の欠陥または不全にはよらないものと以前は考えられていたことから、重大な影響力を有するに至った。同様に、免疫系は、感染症や癌から退行性の疾病、例えばアルツノ１イマー病、関節炎および加齢までの範囲にわたる数多くの疾病に関与しているものの、認識に関する機能性とのその関係は従来は理解されていなかった。

これらの多様な生理系の間の化学的相関関係は、つい最近まで認められなかったため、従来の技術による医学的治療法および医薬品は、はぼ専ら個々の系のみの治療に集中されていた。したがって、製剤化合物は、現在では関連する身体系であることが知られている系での望ましくない相互作用を回避するという理念のもとに、心臓欠陥系なり免疫系なり、あるいは中枢神経系なりの治療もしくは調節を目的として開発されてきた。製薬学や医学の分野では、最近の努力は、他を圧する最大量が免疫系のみに対して払われている。当技術においては、ヨーロッパ特許公開第０１２６８１３号公報［サイモン（Ｓｉｏｚｎ）ら］、］米国特許第４，２２１，９０９号明細書ロサイモら］、同第４，２１１．７９４号明細書［クラス力（Ｋｒａｓｋａ）コおよび同第４．２２１．９１０号明細書［ジャイチーーソローラ（Ｇｉｎｅｒ−５ｏｒｏｌｌａ）］に記載されているものなど数多くの免疫活性調節剤および抗ウィルス剤が開示されている。侵入する生物、例えば細菌を直接攻撃または破壊する抗生物質とは異なり、免疫活性調節剤、より具体的には免疫強化剤は、感染の効果に対する身体自身の防衛機構を強化する助けとなる化合物である。免疫活性調節剤は、抑制された免疫機能の回復または亢進した免疫機能の抑制のいずれかに働く。

エイズという流行病は、少なからぬ資材と関心とを免疫系の欠陥および機能不全の研究に集中させているが、最近の神経組織におけるＨＩＶ感染の発見を除いてに関連する相互支援的な治療活性を示す化合物の開発には、比較的僅かな研究か行われているにすぎない。

上記により、機能的に関連し、相互支援的な治療に働く少なくとも２種類の独立した薬理活性を有する多機能製剤化合物を開示することが、本発明の主目的である。

生物活性を示す化学的部分、例えば免疫活性調節性薬理担体、神経性薬理担体、心臓血管性薬理担体、抗菌性薬理担体その他と対合した多機能製剤化合物を提供することは、本発明の追加的な目的である。

独立した化学的部分の個々の薬理作用とは量的または性格的に、あるいはその双方ともに異なる、組み合わされた薬理活性を生起させる生物活性を示す化学的部分を組み合わせた多機能製剤化合物を提供することは、本発明の更に追加的な目的である。

中枢神経系と免疫系の双方に共通する欠陥または機能不全に関して薬理活性を示す、特定の神経学的活性を示す免疫活性調節化合物を開示することも、本発明の更に追加的な目的である。これらの特定の化合物は、神経免疫学的状態、例えばアルツハイマー病、エイズ、記憶、免疫機能の治療はもとより、加齢の効果の治療にも特に効果的であると思われる。

発明の要約これらおよびその他の目的は、少なくとも１個の化学的架橋基で結合された、生物活性を有する少なくとも２個の化学的部分を組み合わせた、本発明の多機能製剤組成物によって達成される。結合された化学的部分は、独立した薬理活性を有する生物活性分子の薬理学的に適切ないかなる組み合わせであることも可能である。例えば、本発明の教示するところによれば、免疫活性調節部分を神経作用部分と対合させた生物活性化合物を製造することが可能である。同様に、本発明の対象範囲内の他の対合、例えば心臓血管活性を有する部分を抗菌活性その他を有する化学的部分と組み合わせることも可能である。

本発明の多機能製剤化合物は、プロピオン酸、酪酸またはそれらの誘導体のような化学的架橋基によって結合された明確な生物活性を有する化学的部分から形成することが好ましい。アミド結合またはペプチド結合のような生体内分解の可能な化学的架橋基が好適であるが、それは、所望の場合は個々の化学構造部分か独立に機能するのを可能にする公知の蛋白質分解酵素によって、かかる架橋基は容易に加水分解されるであろうと考えられるからである。しかし、ここで強調すべきことは、個々の化学的部分は、処理される細胞の、隣接または構造的に近接した受容体部位と相互に結合されたままであり、したがって同時にそれらと作用し合い、かつ本発明の教示の範囲内に留まることである。

本発明の多機能化合物は、これを配合して、有効濃度の特定の化合物および製薬上許容され得る担体を組み込んだ新規な製剤組成物とすることができる。次いで、これらの製剤組成物を活用して、本発明の対象範囲内の治療方法を実行することができ、上記のとおり製造された有効量の製剤組成物は、アルツハイマー病、神経免疫学上の疾患、神経心臓血管系疾患その他のような状態に罹患した哺乳類である患者に経口的に、または注射によって投与されるのである。

本発明の多機能製剤化合物のその他の目的および利点は、それらのより充分な理解と並んで、好適なその例示的実施態様に関する下記の詳細な説明の考察から当業者に与えられものと思われる。

例示的実施態様の詳細な説明広義の観点においては、本発明の多機能製剤化合物は、少なくとも１個の化学的架橋基によって結合された少なくとも２個の生物活性に富む化学的部分から形成される。化学的部分、すなわち薬理担体の各々は、多機能化合物の特性に対するそれ自体の生物活性に寄与する。これらの生物活性としては、免疫学的活性もしくは免疫活性調節作用、神経学的活性、心臓血管活性、または抗菌活性が含まれるであろうが、生物活性の別の組み合わせも、本発明の範囲内にあると考えられる。例えば、特定の形式の生物活性分子の活性を示す化学構造の中核から、あるいはこれに代えて、選択的な薬剤コンシナ−もしくは他の生物活性化合物から化学的部分の各々を形成させることが可能である。このように、従来の技術による担体結合薬剤とは異なり、本発明の化合物は、それぞれの生物活性に加えて、担体としても機能できるいくつもの生物活性薬理担体から形成される。より意義深いことであるが、本発明の化合物は、その量もしくは性格、またはその双方がそれぞれの薬理担体の個々の活性と異なる、独自の薬理活性を示すことが意外にも見出された。

本発明の教示するところによれば、ある化学的架橋基を用いて、個々の薬理担体を共有結合で結合させるのが好ましい。好ましくは、この架橋基は、単独もしくは多数のアミドまたはペプチド様の結合のような生体内分解の可能な結合を包有する。このようにして、本発明の化合物の化学構造部分が、この化学的架橋基の加水分解につれて独立に機能することが可能となる。本発明の教示による例示される架橋基は、プロピオン酸および酪酸、またはプロパンアミドのようなぞれらの誘導体である。かかる生体内分解の可能な結合が体内に存在する公知の蛋白質分解酵素によって加水分解されて、かかる独立した機能を生起させるものと考えられたのであるが、これらの化合物に関しては、全く予想外の生物活性力く認められたことから、現在では、各化合物のそれぞれの化学的部分は結合されたままである可能性があると提案されている。その結果、これらの結合された、生物活性を有する化学的部分は、個々の細胞の隣接または構造的に近接した受容体部位と同時的に作用し合うことが可能であるものと考えられる。より詳しくは、本発明の化合物の独特の投与量依存的な活性、相乗的な生物学的特性および多様な特異的生物学的効果は、化学結合基の単なる生体内分解では説明できな（１非凡かつ予想外の相互作用の機構を示している。

本発明を実施するための例示的な薬理担体は、下記の治療上の分類群に属する生物活性を示す化学的部分から選択することが可能である：鎮痛、駆虫、抗潰瘍、抗菌、抗生物、鎮痙、抗真菌、抗高血圧、抗マラリア、抗腫瘍、関節炎、気管支拡張、心臓血管、免疫、抑を症、利尿、利尿性炭酸脱水酵素阻害剤、筋弛緩、神経科、神経伝達物質、パーキンソン病、精神賦活および交感神経興奮。しかし、当業者は、薬理担体の治療上のその他の分類群も本発明の範囲内にあると考えられることを理解するものと思われる。

したがって、本発明の多機能製剤化合物は、アスピリン、ピペラジン、シメチジン、ラニチジン、スルファメトキサゾール、フルフイソキサゾール、ペニシリンＧ１セフアロスポリンＣ，テトラサイクリン、フェニトイン、フルシトシン、アミノ酪酸、プリマキン、ピリメタミン、メトトレキサート、ナプロキセン、イブプロフェン、エピネフリン、エフェドリン、テオフィリン、カプトプリル、アセブトロール、フレカイニド、メキシレチン、プロパンアミド、トカイニド、カルニチン、クロルジアゼポキシド、デシブラミン、マブロチリン、メブロノくメート、ノルトリブチリン、プロトリブチリン、トラニルシブロミン、アミロリド、トリアムテレン、エタクリン酸、アセタゾラミド、カプトプリル、プラゾシン、バクロフェン、ヒポキサンチン、５−ヒドロキシトリプタミン、レボドーノク、メタンフェタミン、メチルフエニデート、ペモリン、デキストロアンフェタミン、ドーパミン、または構造的に類似の生物活性化合物などの化学的架橋結合による組み合わせから形成することが可能である。

本発明の範囲内で、免疫特性、神経特性、心臓血管特性および抗菌特性をはじめとする非常に多様な生物活性を有する化学的部分の組み合わせが可能であるが、本発明の下記の例示的実施態様は、結合された免疫活性調節性薬理担体と神経性薬理担体とから形成される。上記のとおり、免疫活性と神経活性とを有する生物活性化学的化合物を結合させる原理は、中枢神経系と免疫系との間の、各県の細胞上に存在する類似の関連する表面指標の存在による機能的関係に基づく。更に、脳細胞の機能における欠陥は、末梢血免疫細胞の機能における欠陥に付随して認められる。

したがって、本発明の教示によれば、免疫細胞と神経細胞の双方における機能的欠陥を矯正するように企図された化合物を製造することが特に望ましい。当業者は理解すると思われるとおり、アルツハイマー病において、またＨＩＶ感染の神経学的倶１面に関連して、いずれも特定の神経および免疫関係の欠陥または機能不全が知られていることから、これらの症候または状態が本発明の例示的実施態様の主たる標的である。同様に、精神分裂病や、加齢に伴う神経免疫学関係の機能不全という疾病もこれらの実施態様の標的である。強調すべきであるのは、下記の非制約的実施例は、本発明の例示であって、決して本発明の範囲を神経免疫学関係の化合物に限定するものではないことである。

物活性部分とから形成することが可能である。例示的な化学的免疫性部分は、ヒポキサンチン、すなわちプリン−６（ＩＨ）−オンであって、本明細書での説明を目的としてＡＩＴ−００１として特定される。本発明の化合物にヒポキサンチンを用いることに付加される利点は、血液脳関門を通過することが知られている唯一のプリンであるイノシン酸とのそれの構造的関係である。このように、免疫関係化合物としてのその生物活性に加えて、ヒポキサンチンは、この多機能製剤化合物を脳などの特定の標的器官へと送達する分子の担体または照準部分としても機能する。

本発明の教示によれば、ヒポキサンチンは、プロピオン酸または酪酸などの化学的架橋基によって、広範囲の化学的神経活性部分に結合されて、下記の例示的化合物が製造される（これらに対する構造式は付録Ａに掲載されている）。

ＡＩＴ化合物ＡＩＴ−００２６：３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステルＡＩＴ−００２７：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステルＡＦＴ−００２９：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［（１ −エチル−ピロリジン−２−イル）メチル］プロパンアミドＡＩＴ−００３１：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （４−モルホリニル）エチル］プロパンアミドＡＮＴ−００３３：３−（１，，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（１ −ペンジルビベリンンー４−イル）プロパンアミドＡＩＴ−００３４：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３− （２−オキソピロリジン−１−イル）プロビルコブロバンアミドＡＩＴ−００３５：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （１−メチルピロル−２−イル）エチルコブロバンアミド、ＩＴ−００３７：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３− （１−イミダゾリル）プロピル］プロパンアミドＡＩＴ−００４３：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３− （４−モルホリニル）プロピル］プロパンアミドＡＮＴ−００４４：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３− （２−メチルピペリジン−１−イル）プロビルコプロパンアミドＡＩＴ−００４５：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （１−メチルピロリジン−２−イル）エチルコブロバンアミドＡＩＴ−００４６：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル）プロパンアミドＡＮＴ−００４７コ３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （２−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロパンアミドＡＩＴ−００４８：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− ［（２−ヒドロキシエチル）アミノコニチル）プロパンアミドＡＮＴ−００４９：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （４−アミノスルホニルフェニル）エチル］プロパンアミドＡＩＴ−００５０：３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９ドブリン−９−イル）−Ｎ−［（２− ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル）エチルコブロバンアミドＡＩＴ−００５１：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− ［（１−オキソエチル）アミノコニチル）プロパンアミドＡＮＴ−００５２・３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−０，４ −ジオキサ−８−アザスピｏ［４，５］ｄｅｅ−８−イルコブロバノンＡＩＴ− ００５６：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸ヒドラジドＡＩＴ−００５８：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− アミノエチル）プロパンアミドＡＮＴ−００５９：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− ヒドロキシプロピル）プロパンアミドＡｒＴ−００６０：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［（２ −フラニル）メチル］プロパンアミドＡＩＴ−００６２：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロブ−１−イル）プロパンアミドＡＩＴ−００６３：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［（２ −ピリジニル）メチルピロリンアミドＡＩＴ−００６４：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９１１−プリン−９−イル）−Ｎ（２− （ジエチルアミノ）エチルコブロバンアミドＡＩＴ−００６５：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−＋２− ［［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−オキソエチルコアミノ］エチル）プロパンアミドＡＩＴ〜００６６　：３−（１゜６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−ビベロニルブロバンアミトＡＩＴ−００６８：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （１−ピリジニル）エチルコブロバンアミドＡ１．Ｔ−００６９：Ｎ、Ｎ’　、Ｎ−ト１月２−［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピルコアミノエチル）アミンＡＮＴ−００７０コ３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−ｆ［２ −（１−ピリジニル）コニチル）プロパンアミドＡ、ＩＴ−００７１：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− ＜２．２’−ジェタノールアミノ）エチルコプロパンアミドＡＮＴ−００７２：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （＋、Ｈ−インドールー３−イル）エチルコブロバンアミドＡＩＴ−００７３：２−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチルココハク酸メチルジエステルＡＴＴ−００７４＋３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（３− アミノプロピル）プロパンアミドＡＮＴ−００７５：２−口（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチルココハク酸メチルジエステルＡＮＴ−００７９：４１［３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１− オキソプロピルコアミノ）安息香酸エチルエステルＡＩＴ−００８０：３−（１，，６〜ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸ＡＩＴ−００８１：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフＬニルエステルＡＮＴ−００８２：４−＋［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソブロビルコアミ力安息香酸ＡＩＴ−００８３：４−（［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）安息香酸の１−（ジメチルアミノ）−２−プロパツールとの化合物（１：　１）ＡＩＴ−００８４：４−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）安息香酸１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルＡＮＴ−００８５：２−　＋［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）− １−オキ′ノブロビルコアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルＡＩＴ−００８６＋２ｉ［３−（１，，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピル３−フェニルプロピオン酸ＡＪＴ−００８７　：３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （２−デオキシグルコピラノシル）コブロバンアミドＡＮＴ−００９０　：４−ｆ［２−［［３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキ゛ノブロビルコアミノ］エチルコアミノ）−２−ヒドロキシ＋オキソーＮ，Ｎ，Ｎート１ツメチル−１−ブタンアミニウムコクロリドＡＩＴ−００９２　：４−ｆ［３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９ーイル）−１ −オキ゛ノブロビル］アミノ）酪酸メチルエステルＡＩＴ−００９３　：３−　ｆ［３−（１　、６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル） −１−オキ゛ノブロビルコアミノ）プロパンスルホン酸ＡＩＴ−００９４　：１、−＋２−［［３−（＋．．６ーシヒドロー６ーオキソー９Ｈ−ブ１ルー９ーイル）−１−オキ゛ノブロビル］ヒドラジノコ−２−オキソエチルｌピリジニウム＝クロリドＡＩＴ−００９５　：４−［３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−ブ１ルー９ーイル）−１− オキ゛ノブロビルコアミノ）−Ｎ−［２−（ジエチルアミカニチル］ベンズアミド＝モノヒドロクロＩＪドＡＩＴ−００９６　：３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− オキソチアオラン−３−イル）プロパンアミドＡ．ＩＴ−００９７　：３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （３．４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルコプロパンアミドＡＩＴ−００９８　：３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（１− フェニル−４−オキソ−１、３。

８−トリアザスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）プロパノンＡＩＴ−００９９　：３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（１．２．３．４−テトラヒドロ−２−アザカルバシー２−イル）プロパノンＡＩＴ−０１００　：３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （３．４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチルプロパンアミドＡＩＴ−０１０２　＋３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（２− フェニルイミダゾ−１−イル）プロパノンＡＩＴ−０１０３　：１−［３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１− オキソブロビルコー３ーピペリジンカルボン酸エチルエステルＡＮＴ−０１０５　：４−（［３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピル］アミ力安息香酸１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル−塩酸塩ＡＩＴ−０１０６　：３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステルＡＩＴ−０１１０　：３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸の１−（ジメチルアミノ）−２−プロパツールとの化合物（１　：　１）ＡＩＴ −０１１１．　：２−ｆ［３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）−２−（５−ヒドロキシ−ＩＨ−インドール−３− イル）プロピオン酸これらの例示的な神経免疫性の多機能製剤化合物は、下記の非制約的実施例に記載のとおりに製造することが可能である。

実施例１３−（１．６−シヒドロー６ーアミノー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２６）の合成アデニン（１０．００ｇ，、　７４．００ミリモル）を、磁気攪拌機、還流冷却器およびＣａＣｌｚ入り乾燥管を備えた清浄で乾燥した５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。無水エタノール（３６０ｍｌ）を加え、溶液を攪拌する。この懸濁液に、ナトリウムの小片（約７５■）を追加する。ナトリウムが完全に反応したときに、懸濁液に２２．２ｇ（０．２２２モル）のアクリル酸エチルを加え、混合液を還流させる。還流を一晩、約１８時間継続させ、得られたライム色の均質溶液を室温にて徐々に冷えるにまかせる。４℃で結晶を形成させる。溶液はブフナーの減圧濾過を用いて濾過し、固体を無水エーテルで洗浄する。乾燥させると、１５．２　ｇ　（６４．６ミリモル）の３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２６）が得られる。

収率：８７％、融点：１６６〜１６７℃。

実施例２３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＴＴ−００２７）の合成３−（１．６−シヒドロー６ーアミノー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２６）（１５．２ｇ，　６４．６ミリモル）を、３５０ｍｌの氷酢酸とともに５０００＋１丸底フラスコに入れ、攪拌して完全に溶解させる。攪拌中に、水に溶かした（飽和させた）２２３ｇ（０．３２３モル）のＮａＮＯ□を、滴下漏斗（等圧にて）を用いて１時間にわたって滴加する。

添加の間に褐色の気体が生じる。添加の完了後直ちにフラスコに栓をして、溶液を室温にて２４時間攪拌する。溶媒は減圧下で除去する（約４５〜５０℃）。水冷（０℃）無水エタノールで残渣を洗浄し、濾過する。得られた白色の固体を１７５ｍｌのエタノール／水（７０／３０）溶液に溶解させ、０℃にて一晩冷却する。得られた沈澱を、磁気攪拌機のバーとともにフラスコに入れ、活発に攪拌することによって水洗する。ブフナー減圧濾過を用いて溶液を濾過し、得られた白色の固体を減圧下で５０℃にて乾燥させると、４．６ｇ（１９．５ミリモル）の３−（１．６−ジヒドロ−６−オキ゛ノー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸のエチルエステル（ＡＴＴ−００２７）が得られる。

収率：８７％、融点：１９７〜２００℃。

実施例３３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ（（１− エチルピロリジン−２−イル）メチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００２９）の合成３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）　（２５０ｍｇ、１．０６ミリモル）を、磁気攪拌機、還流冷却器およびＣａＣ　１２入り乾燥管を備えた１０ｍ１丸底フラスコに入れる。次いで、３ｍｌのアセトニトリルおよび２８０■（２．１８ミリモル）の２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジンを加え、溶液を加熱して還流させる。すべてのエステルが還流の際に溶解するわけではないが、反応が進行するにつれて、溶液は均質となる。還流を１７時間継続し、その時点で溶媒は完全に蒸発している。残渣にアセトニトリルを加え、冷却させる。白色の沈澱が形成される。エーテルを加え、溶液を攪拌して沈澱を洗浄する。溶液をブフナーの減圧濾過を用いて濾過し、沈澱をエーテルで洗浄する。乾燥させると、３００■（０９１ミリモル）の３−（Ｌ，６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００２９）が灰白色の固体として得られる。

融点：１７７〜１８０℃。

実施例４３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［：２ −（４−モルホリニル）エチルトコプロパンアミド（ＡＩＴ−００３１）の合成２５０ｍｇ（１．０６ミリモル）の３−（１．６−シヒドロー６ーオキソー９Ｈ −プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を、磁気攪拌機、還流冷却器、ｃａｃｉ．入り乾燥管および３ｍｌのアセトニトリルとともに１０ｍｌ丸底フラスコに入れる。次いで、２８０■（２．１５ミリモル）の４−（２−アミノエチル）モルホリンを加える。次いで、溶液を還流させる。

還流は１８時間継続する。更に２８０■（２．１５ミリモル）の４−（２−アミノエチル）モルホリンを加えると、いくらかのアセトニトリルは蒸発して、より濃縮された溶液が得られるので、再び溶液を２８時間還流させる。暗色の粘稠な残渣にいくらかのアセトニトリル（４ｍｌ）を加え、溶液を攪拌する。白色の沈澱が形成されるので、ブフナー濾過を用いてこれを集める。この固体を初めアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、２５０ｍｇの３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ（２−（４−モルホリニル）エチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００３１）がわずかに灰色を帯びた白色の固体として得られる。

収率・７４％。

実施例５３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（１− ベンジルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００３３）の合成２５０１１＋ｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ７００２７）を、磁気攪拌機、還流冷却器およびＣａＣｌ２入り乾燥管を備えた１０ｍ１丸底フラスコに加える。次いで、６０４ｍｇ（３，１７ミリモル）の４＝アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび１ｍｌのアセトニトリルを加え、溶液を還流させる。還流は１７時間継続する。アセトニトリルは蒸発し、混合液を１２０℃にて８時間加熱すると、暗色の粘稠な油が得られる。この油に、攪拌しつつエーテルを投与する。溶液を濾過し、橙褐色の固体をエーテルを追加して洗浄する。乾燥させると、３８５■の褐色の固体か得られる。この固体をアセトンに溶かして攪拌し、濾過し、アセトン、次いでエーテルで洗浄する。これによって、２００■の３− （１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパンアミド（ＡＮＴ−００３３）が黄褐色の固体として得られる。ＨＰＬＣによる分析は、生成物が６５％の純度であることを示した。

実施例６３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３− （２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００３４）の合成２５０ｍｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６− オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を、磁気攪拌機、還流冷却器およびＣａＣｌ２入り乾燥管を備えた１０ｍ１丸底フラスコに加える。４５２■（３１８ミリモル）の１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンおよび１ｏ１１のアセトニトリルを加える。溶液を１７時間還流すると、その時点ですべてのアセトニトリルは蒸発して、暗色の粘稠な油が残る。この油を、１５ｇのシリカゲル、メタノール４０％および酢酸エチル６０％の溶離液を用いたクロマトグラフィーにかける。この操作によって、１８５ｇの３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ −［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロビルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００３４）が純粋な白色の固体として得られる。収率：５３％。

実施例７３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （１−メチルピロル−２−イル）エチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−ＱＯ３５）の合成２５０ｍｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）および４００■（３２２ミリモル）の２−（２−アミノエチル）−１−メチルビロールを、１０ｍ１入り丸底フラスコ中で１１０〜１２０℃にて３．５時間攪拌しつつ（溶媒無し）ともに加熱する。暗色の粘稠な残渣にエーテル／アセトン１：１混合液を加え、３０分間活発に攪拌する。濾過により沈澱を回収し、エーテルおよびアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させると、２６５■の３−（１，６− シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロル−２−イル）エチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００３５）が灰白色の固体として得られる。収率：８０％。

実施例８３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３− （１−イミダゾリル）プロピル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００３７）の合成２５０ｍｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ− プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を５００ ■（３，９９ミリモル）の１−（３−アミノプロピル）イミダゾールとともに、１０ｍ１入り丸底フラスコ中で１２０℃にて２時間、攪拌しつつ加熱する。得られた粘稠な黄色の油を、１５ｇのシリカゲル、メタノール４０％および酢酸エチル６０％の溶離液を用いたクロマトグラフィーにかけると、溶媒を蒸発させた後に高度に粘稠な無色の油が得られる。この油を約５０ｍ１のエチルエーテルに溶解させ、次いで、メタノールを徐々に加えると白色沈澱が形成される。減圧濾過を用いて沈澱を回収し、エチルエーテルで洗浄する。この物質を乾燥させると、２００■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）− Ｎ−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００３７）が白色の固体として得られる。収率：６５％。

実施例９３−（１，，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［：３−（４−モルホリニル）プロビルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００４３）の合成４７５ｍｇ（３，２９ミリモル）の４−（３−アミノプロピル）モルホリンを磁気攪拌ノく−を備えた１０ｍ１丸底フラスコに加える。このフラスコを１００〜１２０℃に加熱し、２５０ｍｇ（１０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ −００２７）を攪拌中のフラスコに加える。加熱は２時間継続する。この溶液を室温まで冷却し、次いで、８ｍｌのアセトニトリルを攪拌しつつ加える。

白色の沈澱か形成されるので、アセトニトリル中で攪拌の２０分後に溶液を濾過する。濾過したものをアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。これによって、１３０■の白色の固体が得られる。母液を換気フード内に一晩放置し、翌日濾過すると、更に１００■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロビルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００４３）が得られる。収率：６５％、融点：１４５〜１４８℃。

実施例１０３−（１，，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３ −（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００４４）の合成０．５６５ｇ　（３，６２ミリモル）の１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンを磁気攪拌バーを備えた１　０ｍｌ丸底フラスコに加える。このフラスコを１２０℃に加熱し、２５０ｍｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソ〜９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を加える。混合液を１２０℃にて２時間加熱し、冷却する。得られた淡橙色の粘稠な油に８ｍｌのアセトニトリルを加え、約２５分間攪拌する。溶液を濾過し、固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。これによって、２５４■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロビルコプロパンアミド（ＡＩＴ−００４４）が灰白色の固体として得られる。

実施例１１３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （１−メチルビロリンシー２−イル）エチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００４５）の合成０．５６５　ｇ　（４，４１ミリモル）の２−（２−アミノエチル） −１−メチルピロリジンを磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１丸底フラスコに加える。溶液を加熱し、０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を加え、溶液を１１０〜１２０℃にて２時間加熱する。淡橙色の溶液を室温まで冷却し、８ｍｌのアセトニトリルを加え、溶液を約２０分間攪拌して固体を洗浄する。ブフナーによる減圧濾過を用いて溶液を濾過し、固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、２６５■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００４５）が白色の固体として得られる。

実施例１２３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル）ブロノくンアミド（ＡＩＴ−００４６）の合成０．５００ｇ（８，１９ミリモル）のエタノールアミンを磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。このフラスコを加熱し、０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１゜６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９ −イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を攪拌中の溶液に加える。溶液を１２０℃にて１時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、８ｍｌのアセトニトリルを加える。継続的に攪拌すると白色の沈澱が形成される。溶液を濾過し、固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。この固体を１００℃ にて減圧下で乾燥させると、２４０ｍｇの３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００４６）が白色の固体として得られる。収率：９０％、融点＝２２５〜２２９℃。

実施例１３３−（１，６−ジヒドロ−６〜オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （２−ヒドロキシエトキシ）エチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００４７）の合成０゜５００ｇ（８，１９ミリモル）のエタノールアミンを０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９− イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）とともに、１０ＩＩ１１人り丸底フラスコ中で１２０℃にて１時間加熱する。溶液に８ｍｌのアセトニトリルを加え、２０分間活発に攪拌する。濾過によって白色の沈澱か得られるので、これをアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、２６５ ■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルコブロバンアミド（ＡＮＴ−００４７）が白色の固体として得られる。収率：８５％。

実施例１４３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− ［（２−ヒドロキシエチル）アミノコニチル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００４８）の合成０．５００ｇ（４，８０ミリモル）の２−（２〜アミノエチルアミノ）エタノールおよび０．２５０ｇ（１，，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イノリブロビオン酸エチルエステル（ＡＮＴ−００２７）を、１０ｍ１入り丸底フラスコ中で１２０℃にて１時間攪拌しつつ加熱する。反応混液を、メタノール４０％および酢酸エチル６０％の溶離液を用いた１５ｇのシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかける。２００ｍ１の溶媒がカラムを通過した後、溶離液を８０％メタノールおよび２０％酢酸エチルに、最終的には１００％メタノールに変える。生成物を含有する分画を併合し、蒸発させると無色の油が得られる。この油を一晩放置し、濾過すると形成された白色の固体が得られる（１２０ｍｇ）。この固体をエーテルで洗浄すると、多少吸湿性であることが判明する。収率：３８％。

実施例１５３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （４−アミノスルホニルフェニル）エチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００４９）の合成０．５００ｇ　（２，５０ミリモル）の４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドを１０ｍ１人り丸底フラスコに入れる。固体が溶融するまでフラスコを加熱する。温度を１５０℃に調整して、２５０■（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を加え、混合液を攪拌しつつ１時間加熱する。この時点で、１０ｍ１のアセトニトリルを加え、固形物を攪拌しつつ、へらを援用して摩砕する。もはや塊が存在しなくなるまで（アセトニトリルを還流しつつ）攪拌を継続する。この熱アセトニトリル溶液を減圧を用いて速やかに濾過し、白色の固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。これによって、２８０■の３−（１，６〜ジヒドロ−６〜オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチルコブロバンアミド（ＡＣＴ−００４９）が白色の固体として得られる。

収率二６８％、融点：２１２〜２１６℃。

実施例１６３−（＋、、６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル）エチル］プロパンアミド（ＡＦＴ −００５０）の合成０．５３５ｇ（３，５４ミリモル）の（ＩＳ、２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンを１０ｍ１入り丸底フェニルに入れる。フラスコを１２０ ℃に加熱し、溶融したノルエフェドリンに２５０■（１゜０６ミリモル）の３− （１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を攪拌しつつ加える。反応は４２５時間後に完了する。固形の塊に８ｍｌのアセトニトリルを加え、へらを用いて摩砕する。この溶液を４５分間攪拌し、吸引によって濾過する。白色の固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、２１０■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［（２−ヒ）’　ｏ　キシ− １−メ＋ルー２−７　ｘ　＝ル）工ｆルｌフロｔ＜　ン７　ミＦ　（ＡＩＴ−００５０）が白色の固体として得られる。収率；５８％、融点＋ＺＩＱ〜２１５℃ 。

実施例１７３−（１，６〜ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−＋２− ［（１−オキソエチル）アミノ］エチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００５１）の合成０．５１６ｇ　（５，０５ミリモル）のＮ−アセチルエチレンジアミンをｌ０ｍ１入り丸底フェニルに入れる。フラスコを１２０℃に加熱し、攪拌中の溶液に０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を加える。溶液を１２０’Ｃにて１時間加熱する。粘稠な油に８ｍｌのアセトニトリルを加え、攪拌する。約１ｍｌのメタノールを加え、溶液を３０分間活発に攪拌する。得られた白色の沈澱を減圧濾過を用いて回収し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄して、乾燥させると２３７■の３−（１，６−シヒドロー６ −オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２−［（１−、ｔ＋ソエ＋ル）７　ミ／　］エチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００５１）が白色の固体として得られる。収率ゴロ％実施例１８３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−０，４ −ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］ｄｅｃ−８−イルコブロバノン（ＡＩＴ −００５２）の合成０．５００ｇ　（３，４９ミリモル）の１，４−ジオキサ− ８−アザスピロ［４，５１デカンを磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。アミンを１１０℃に加熱し、０．２５０ｇ（１，，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＮＴ−００２７）を加え、溶液を４時間加熱する。反応を停止させ、１０の１のアセトニトリルを加え、へらを用いて固体を摩砕し、溶液を３０分間攪拌する。

溶液を濾過し、固体をアセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。乾燥させると、１３０■の３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９ドブリン−９−イル）− １−［１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］ｄｅｃ−８−イルコブロバノン（ＡＮＴ−００５２）が純粋な白色の固体として得られる。収率：３７％。

実施例１９３−（１，８−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸ヒドラジド（ＡＩＴ−００５６）の合成１　、１８１　ｇ　（５，００ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＮＴ−００２７）を磁気攪拌バーを備えた２５ｍ１人り丸底フラスコに入れる。約５ｍｌの無水エタノールを加え、次いで、２．５０ｇ　（５（１，０Ｑ　ミリモル）のヒドラジン水和物を加え、溶液を密閉したフラスコ中で室温にて攪拌する。約３０分後に多量の沈澱が形成されるが、溶液←晩装置する。減圧を用いて溶液を濾過し、白色の固形をエタノール、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、０．８９０ｇの３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イノリブロビオン酸ヒドラジド（ＡＮＴ−００５６＞が白色の固体として得られる。収率：８０％実施例２０３−（１，６−ジヒドロ−６〜オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− アミノエチル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００５８）の合成１．５（１０ｇ　（２５，Ｑミリモル）ノエチレンジアミンを２５０ｍｇ（１，０６ミリモル）＋１７）３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン− ９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）とともに室温にて１時間攪拌する。溶液に４ｍｌのアセトニトリルおよび２０ｍ１のエーテルを攪拌しつつ加える。濾過してエーテルで洗浄すると、これから２４５■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（Ｚ−アミノエチル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００５８）がやや黄色の固体として得られる。

収率：９２％、融点＝２１５〜２１９℃（分解）実施例２１３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００５９）の合成０．５００ｇ　（６，６６ミリモル）のＤＬ−１−アミノ−２−プロパツールおよび０．２５０ｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）をともに、１０ｍ１入り丸底フラスコ中で１２０℃にて１時間攪拌しつつ加熱する。溶液を室温まで冷却し、１０ｍ１のアセトニトリルを加えて、溶液を攪拌する。少量（約１ｍ１）のメタノールを用いて溶液を飽和させ、微細な白色沈澱が出現するまで攪拌する。溶液を濾過し、白色の固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、２４０ｍｇの３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ −プリン−９−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００５９）が白色の固体として得られる。収率：８５％、融点：２１２〜２１６℃。

実施例２２３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ〜（２− ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００６０）の合成０．５００ｇ（５゜１５ミリモル）のフルフリルアミンおよび０．２５０　ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を１２０℃にて２時間攪拌しつつ加熱する。溶液を室温まで冷却し、ｆｏｗｌのアセトニトリルを加えて、溶液を攪拌する。沈澱を濾過によって回収し、白色の固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、１７０ｍｇの３−（１゜６−シヒドロー６ −オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００６０）が白色の固体として得られる。

実施例２３３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロブ−１−イル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００６２）の合成０．５００ｇ　（５，４９ミリモル）の３−アミノ−１，２−プロパンジオールを、磁気攪拌バーを備えたＪＯｍｉ入り丸底フラスコに入れる。このフラスコを１１０℃に加熱し、０．２５０ｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を攪拌中の溶液に加える。溶液を１００〜１１０℃にて１時間加熱する。フラスコを室温まで冷却し、アセトニトリル／メタノールの１：１溶液１０ｍ１を加え、溶液を３０分間活発に攪拌する。得られた白色の沈澱をブフナー漏斗による濾過を用いて回収し、２７２■の３−（１，６−シヒドロー６− オキソー９Ｈ−プリン＝９−イル）−Ｎ桓２．３−ジヒドロキシプロブ−１−イル）プロブくンアミド（ＡＩＴ−００６２）を白色の固体として得た。収率：９１％、融点＝２３２〜２３５℃（分解）実施例２４３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ（（２− ピリジニル）メチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００６３）の合成０．５００　ｇ　（４，６２ミリモル）の２−（アミノメチル）ピリジンおよび０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン −９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）をともに、１０ｍ１人り丸底フラスコ中で１１０℃にて９０分間攪拌しつつ加熱する。溶液は固化し、これを室温まで冷却する。１０ｍ１のアセトニトリルを加え、微細な白色沈澱が形成されるまで、へらを用いて固体を摩砕する。固体をブフナー減圧濾過を用いて回収し、これをアセトニトリルおよびエーテルで洗浄して２３７■の３ −（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［（２− ピリジニル）メチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００６３）を白色の固体として得た。収率：８４％実施例２５３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（：２ −（ジエチルアミノ）エチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００６４）の合成０．５００ｇ（４，３０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを磁気攪拌ノく−を備えた１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。アミンを１１０℃に加熱し、０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を攪拌中の溶液に加える。溶液を１１０℃にて１時間加熱し、室温まで冷却する。１０ｍ１のアセトニトリルを加え、溶液を１５分間攪拌する。濾過によって白色の沈澱が得られ、これをアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。

乾燥させると、１９５ｍｇの３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００６４）が白色の固体として得られた。

収率：６０％実施例２６３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−＋２− ［［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−オキソエチルコアミノコニチル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００６５）の合成３．００ｇ（１９，０９ミリモル）のメチノＩ／−２−オキソー１−ピロリジン：アセタートおよび１１゜４７ｇ　（１９０，９ミリモル）のエチレンジアミンを、５０＋＋１入り丸底フラスコ中で室温にて２０時間攪拌する。過剰なエチレンジアミンを５０℃にて減圧によって除去する。

これによって０．６２０ｇ　（３，３５ミリモル）の、高度に粘稠な帯黄色の油であるＮ−（２−アミノエチル）−３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセトアミドが得られた。この油を磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１人り丸底フラスコに加え、１４０℃に加熱する。次いで、０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を加える。溶液は速やかに均質となり、温度が約１２０℃まで低下する。反応を１３５分間継続させる。溶液に８ｍｌの無水エーテルを加え、白色沈澱が形成されるまでメタノールを用いて摩砕する。溶液を減圧濾過し、白色の固体をアセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。生成物である３００ｍｇの３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９ −イル）−Ｎ−＋２−［［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−オキソエチル］アミノ］エチル１プロパンアミド（ＡＩＴ−００６５）は純白であり、極度に水溶性である。収率ニア５％実施例２７３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−ビベロニルブロバンアミド（ＡＩＴ−００６６）の合成０．５００ｇ　（３，３１ミリモル）のビベロニルアミンを磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１入り丸底フラスコに入れ、１１０℃に加熱し、０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を攪拌中のアミンに加える。この溶液を４０分間加熱すると、その時点で反応混液は固化している。残渣に１０ｍ１のアセトニトリルを加え、約２０分間攪拌する。ブフナー減圧濾過によって白色の沈澱を回収し、アセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。これによって２４５■の（ＡＩＴ−００６６＞が白色の固体として得られた。収率：６８％実施例２８３−（１，６−ジヒトロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （１−ピロリジニル）エチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００６８）の合成０．５００ｇ　（４，３８ミリモル）の１−（２−アミノエチル）ピロリジンを０．２５０ｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ− プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（Ａ、１Ｔ−００２７）とともに、１０ｍ１人り丸底フラスコ中で１００〜１１０℃にて１時間攪拌しつつ加熱する。次いで、１０ｍ１のアセトニトリルを加え、この溶液を１５分間攪拌する。得られた沈澱を減圧濾過によって回収する。固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄すると、２７５■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ− プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチルコブロバンアミド（ＡＦＴ−００６８）が白色の固体として得られた。収率：８５％実施例２９Ｎ、Ｎ’、Ｎ”−ト１月２−［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピルコアミノエチル）アミンの合成０．７５０ｇ（３，１７ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡｒＴ−００２７）を、磁気攪拌バーを備えた２５０１人り丸底フラスコに入れる。次いで、ａｌｌｌｌのメタノールを、２８■（０，５７ミリモル）のＮａＣＮおよび１５７■（１，０７ミリモル）のトリス（２−アミノエチル）アミンとともに加える。Ｎ２下で攪拌しつつ加熱還流する。還流すると、溶液は速やかに（はぼ１５分間で）均質となる。４８時間後、更に３〜４ｍｌのメタノールを残渣に加える。残渣の大部分は還流に際して不溶のままであるので、更に２０時間還流する。溶液を室温まで冷却させ、２０ｍ１のアセトニトリルを加える。溶液から白色の固体が沈澱するので、濾過によって回収する。固体をアセトニトリルおよびエーテルで洗浄すると、５７■の灰白色の固体が得られた。油状の残渣に更に２０ｍ１のアセトニトリルを３ｍｌのメタノールとともに加える。溶液を攪拌し、加熱還流して多量の沈澱（灰白色）を形成させると、油状の液滴は全く含まれなくなる。濾過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄すると、６８６■の橙色の固体が得られた。この固体標品を最小量の水に溶解させ、メタノール９０％および水１０％の溶離液を用いた１６ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィーにかける。生成物を含有するすべての分画を併合し、蒸発させる。固体の残渣にアセトニトリルを加え、溶液を濾過する。固体をエーテルで洗浄すると、１７０ｍｇのＮ、Ｎ’　、Ｎ”−）す（２−［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９− イル）−１−オキソプロピルコアミノエチル）アミン（ＡＩＴ−００６９）が自由に流動する非吸湿性の白色固体として得られた。収率：２２％。

実施例３０３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−ｆ［２ −（１−ピペリジニル）コニチル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００７０）の合成０．５００ｇ　（３，９０ミリモル）の１−（２−アミノエチル）ピペリジンを磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１人り丸底フラスコに加える。このアミンを１００〜１１０℃に加熱し、０．２５０ｇ（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を攪拌中の溶液に加える。この溶液を１時間加熱すると、その時点で溶液は固化している。これを室温まで冷却させ、固体に１０ｍ１のアセトニトリルを加える。この混合物を攪拌し、ブフナー減圧濾過によって固体を回収する。白色結晶性の固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄すると、２９０■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ− ｆ［２−（１−ピペリジニル）］コニチルプロパンアミド（ＡＩＴ−００７０）が得られた。収率：８６％実施例３１３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （２，２°−ジェタノールアミノ）エチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００７１）の合成０．５００ｇ　（３，３７ミリモル）のＮ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミンを磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１人り丸底フラスコに入れる。このアミンを１１０℃に加熱し、０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソ〜９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＮＴ−００２７）を攪拌中の溶液に加える。溶液を１時間加熱し７、室温まで冷却させる。残渣に２０ｍ１のエーテルを加え、攪拌中の溶液にメタノールを滴加すると、多量の白色沈澱が形成される。もはや塊状のものか存在しなくなるまで溶液を攪拌する。溶液を濾過し、純白の固体をアセトニトリルおよびエーテルで洗浄すると、２００■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（２，２−ジェタノールアミノ）エチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００７１）が得られた。収率：５６％。

実施例３２３−、（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２ −（１）１−インドール−３−イル）エチル］プロパンアミド（ＡＩＴ−００７２）の合成０．７００　ｇ　（４，３７ミリモル）のトリプタミンを磁気攪拌バーを備えた５０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。次いで、５．０ｍｌのジメチルスルホキシドを加えてトリプタミンを溶解させる。すべてのトリプタミンを溶液に投じた後、１．０ｇ　（３，０４ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６− オギソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）を加え、磨いたガラス栓でフラスコを密閉する。混合液を室温にて５時間攪拌する。反応混液を６０ｍ１のアセトンに注入する。生成物を濾過し、１０ｍ１のアセトンど２回洗浄し、空気中で乾燥させる。３−（１，６− シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ（２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エチルコブロノくンアミド（ＡＩＴ−００７２）の収量は０．８１３ｇであった。収率：４８％（純度９９．３％）、融点：２０４〜２０６℃。

実施例３３２−［（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチルココノ＼り酸メチルジエステル（ＡＩＴ−００７３）の合成５．００　ｇ　（３７，００ミリモル）のアデニンを、磁気攪拌バーおよび還流冷却器を備えた１、１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。次いで、４０■の金属ナトリウムとともに７０ｍ１の無水メタノールを加える。ナトリウムがすべて消費されるまで、溶液を攪拌する。次いで、２３．４１　ｇ　（０，１４８ミリモル）のイタコン酸ジメチルを加え、溶液を加熱還流する。還流は２日間継続する。溶液を２５０ｍ１入りフラスコに移し、５０ｍ１のメタノールおよび更に８０ ■の金属ナトリウムを加える。溶液を加熱還流する。数時間後に反応を停止させ、室温まで冷却する。ブフナー減圧濾過によって固体を回収し、メタノール、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、飢１０ｇの２−［り１．６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチルココノ１り酸メチルジエステル（ＡＩＴ−００７３）か自由に流動する白色の結晶性固体が得られた。収率；７５％、融点。

１８５〜１８７℃。

実施例３４３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（３− アミノプロピル）ブロノくンアミド（ＡＮＴ−００７４）の合成０．２５０ｇ　（１，０６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を、磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１人り丸底フラスコ中の１．８５ｇ（２５，０ミリモル）の１．３−ジアミノプロパンに加える。溶液を室温にて２時間攪拌する。１０ｍ１のエーテルを加え、溶液を数分間攪拌する。エーテル溶液を傾瀉して、油状の残渣を残す。５ｍｌのアセトニトリルおよび４ｍｌのエーテルを加え、溶液を攪拌する。沈澱が形成されるまでメタノールを滴加する。溶液を濾過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄すると、２０５■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００７４）が得られた。融点：１７２〜１７５℃、収率ニア３％。

実施例３５３−［（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチルココハク酸メチルジエステル（ＡＩＴ−００７５）の合成２．００ｇ（６，８２ミリモル）の２−［（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチ酸メチルジエステルジエステル（ＡＮＴ−００７３）を、磁気攪拌バーを備えた５０ａ＋１人り丸底フラスコに入れる。次いで、１０ｍ１の氷酢酸を加え、溶液を攪拌して均質とさせる。４ｍｌのＨ，Ｏに溶かした２、３５ｇ　（３４，１０ミリモル）のＮａＮＯ２を攪拌中の溶液に滴加する。栓をした溶液を室温にて２４時間攪拌する。ｌｌ１ｌｌのＨ２Ｏに溶かした更に０．７７５ｇ　（１１，２３ミリモル）のＮａＮ０．を加え、溶液を更に２４時間攪拌する。ロータリーエバポレーターにて減圧下で酢酸を除去する。水を加え、同様にして除去する。これを、酢酸が僅かしか、あるいは全く残らなくなるまで再度繰り返す。半固体の残渣に１０ｍ１のＨ，０を加え、混合物を完全に溶解させる。この溶液に、３０〜４０ｍ１のアセトニトリルを用いて抽出を施し、水相を棄却する。有機相を３０ｍ１の飽和食塩水で２回洗浄する。溶媒を蒸発させると、淡橙色の油が得られる。これに３５ｍ１のエチルエーテルを加え、メタノールで摩砕すると、６１５■の３−［（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ −プリン−９−イル）メチルココハク酸メチルジエステル（ＡＩＴ−００７５）が灰白色の固体として得られた。収率二３１％、融点：１３０〜１３５℃。

実施例３６４−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）安息香酸エチルエステル（ＡＩＴ−００７９）の合成１６５ｍｇ（０，５０ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および８４■（０５０ミリモル）の４−アミノ安息香酸エチルエステルを、１　、５＋ｏｌのジメチルスルホキシドにともに溶かして３５〜４０℃にて７２時間加熱する。フラスコの底に白色の沈澱が認められる。１０ｍ１のアセトンを加え、ブフナー減圧濾過によって固体を回収する。固体をアセトンで２回洗浄し、乾燥させる。これによって、５３■の４−＋［３−（１，６−ジヒドロ− ６−オキ′ノー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソブロビルコアミハ安息香酸エチルエステル（ＡＩＴ−００７９）が白色の固体として得られた。融点：２６５〜２６９℃、収率：３０％実施例３７３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸（ＡＩＴ−００８０）の合成２０．００　ｇ　（８４，６６ミリモル）の３−（，１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＡＩＴ−００２７）を、磁気攪拌バーを備えた５００ｍ１入り丸底フラスコに入れる。フラスコに１５ｃｍ１の水を加え、溶液を攪拌する。攪拌中の不均質な溶液に、１０．４６ｇ　（０，１８５４モル）のＫＯＨベレットを加える。数分以内に溶液は均質な淡緑色となる。溶液を室温にて３．５時間攪拌する。濃塩酸を用いて溶液を酸性化（ｐＨ＃１．０）する。沈澱を生じた溶液を４ ℃にて一晩静置する。濾過によって固体を回収し、水、メタノールおよびエーテルで順に洗浄し、乾燥させる。１７．６３ｇ（８４，７ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸（ＡＩＴ− ００８０）が自由に流動する白色の固体として得られた。収率：１００％。

実施例３８３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）の合成７．００ｇ　（０，３３６３モル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸（ＡＩＴ−００８０）を磁気攪拌バーを備えた２５０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。７０ｍ１の無水ピリジンを加え、溶液を攪拌する。得られた不均質な溶液に、１１．４６ｇ（００４８７６モル）の４−二トロフェニルトリフルオ口メチル：アセタートを窒素気流下で加える。溶液を３０℃にて１７時間攪拌する。得られた濃密なスラリーを室温まで冷却し、攪拌中の溶液に１７５ｍ１の蒸留水を加える。溶液は均質となり、次いで沈澱が形成される。混合物を冷凍庫（＜Ｏ’Ｃ）に数時間入れる。冷凍庫から溶液を取り出し、解凍させる。濾過によって固体を回収し、Ｈ２Ｏ、メタノールおよびニーチルで洗浄する。乾燥させると、１０．３２ｇの３−（１，６−シヒドロー６ −オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−二トロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）が白色の固体として得られた。収率：９３％。

実施例３９４−（［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソブロビルコアミ力安息香酸（ＡＩＴ−００８２）の合成８．８８　ｇ　（２４，９９ミリモル）の４−＋［３−（１，６−シヒドロー６ −オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミ力安息香酸エチルエステル（ＡＩＴ−００７９）を１８０ｍ１の水とともに、磁気攪拌バーを備えた５００ｍ１入り丸底フラスコに入れる。攪拌中の溶液に、１３５ｍ１の０５３モルＫＯＨ（水溶液）を１時間にわたって滴加する。溶液を室温にて３５時間攪拌する。稀塩酸を用いて溶液をほぼｐＨ３，０とし、次いで、減圧濾過する。

得られた微細な白色の固体を水、次いでメタノールで洗浄する。約４５℃にて減圧下で乾燥させると、７．３４　ｇ　（２２，４ミリモル）の白色の固体である４−［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１− オキソプロピル］アミ力安息香酸（ＡＩＴ−００８２）が得られた。融、４：３１９〜３２１’Ｃ１収率：９０％。

実施例４０４−ｆ［３−０，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１− オキソブロピルコアミ力安息香酸と１−（ジメチルアミカー２−プロパツールとの化合物（１：　１）（ＡＩＴ−００８３）の合成７．３４　ｇ　（２２，４２ミリモル）の４−＋［３−（１，６−シヒドロー６ −オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミ力安息香酸（ＡＩＴ−００８２）を磁気攪拌バーを備えた５００ｍ１入り丸底フラスコに入れる。２５ｍ１の水を加え、白色のスラリーを攪拌する。攪拌中のスラリーに１８．６ｇ　（１８０，３ミリモル）の１−（ジメチルアミノ）−２−プロパツール（ＡＩＴ−１０００）を加える。溶液は速やかに均質となるので、室温にて９０分間反応を継続させる。次いで、アセトン（３５０ｍｌ）を加え、攪拌中の溶液を、多量の沈澱が形成されるまでメタノールで摩砕する。減圧濾過によって生成物を回収し、アセトンで洗浄する。乾燥させた後、９．４５ｇ（２２，０ミリモル）の４−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミ力安息香酸と１−（ジメチルアミカー２−プロパツールとの化合物（１：　１）（ＡＩＴ−００８３）が得られた。収率：９８％。

実施例４１４−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピル］アミ力安息香酸１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（ＡＩＴ−００８４）の合成２．０ｇ（５，１８ミリモル）の４−　Ｔ［３ −（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピルコアミノ）安息香酸（ＡＩＴ−００８２）を、磁気攪拌バー、還流冷却器および乾燥管を備えた１００ｍ１入り丸底フラスコに入れる。１６ｍ１の塩化チオニルを加え、混合物を５５〜６０℃にて６時間徐々に加熱する。反応混合物を室温まで冷却させる。

５０ｍ１のベンゼンを加えて結晶塊を粉砕する。濾過によって固体を回収し、１０ｍｌのベンゼンで２回洗浄して、フード下で２時間乾燥させる。生成物が乾燥する間に、２０ｍ１のジメチルアミノ−２−プロパツールを、磁気攪拌バーおよび乾燥管を備えた１００ｍ１人り丸底フラスコに入れる。固形物は、攪拌状態の下で徐々に加える。フラスコの乾燥管を交換し、攪拌を室温にて６時間継続する。反応混合物を、３００ｍ１のアセトニトリルを含有する５（ｌｏｍＬ入りエーシンマイヤーフラスコに注入する。

溶液を５分間攪拌する。フラスコをパラフィンで覆い、フード内で室温にて一晩放置する。濾過によって固形物を除去し、１５ｍ１のアセトニトリルで２回洗浄し、フード下で３時間空気乾燥させる。生成物である４−！［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９〜イル）−１−オキソブロビルコアミ力安息香酸１−（ジメチルアミノ）−２−ブロビルエステル（ＡｒＴ−００８４）の重量は８３０■であった。収率：３３％。

実施例４２２−１［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｂ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（ｌｒＴ−００８５）の合成０．５００ｇ　（１，５１９ミリモル）の３−（１，６− シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）およびＯｊ２８ｇ　（１，５１９ミリモル）のし−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を、磁気攪拌バーを備えた２５０１１人り丸底フラスコに入れる。３ｍｌのジメチルスルホキシドを加え、溶液を攪拌して、室温にて可能な限り多量の固体を溶解させる。次いで、１５９ｍｇ（１，５７１ミリモル）のトリエチルアミンを加え、溶液を室温にて（２０℃）１時間攪拌する。攪拌中の溶液に１０ｍ１のアセトニトリルを加える。白色の沈澱が形成されるまで、溶液をエーテルで摩砕する。溶液を濾過して、塩酸トリエチルアミンを除去する。母液に再度エーテルを加えて沈澱を生成させる。混合物を濾過し、白色の固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。これによって、０．４６５ｇの白色の固体が得られた。白色の固形物を２２ｍ１のエタノール／水９：１混合液に加え、加熱して化合物を溶解させる。室温まで冷却させた後、曇点の直前までエーテルを加える。溶液を冷凍庫内に一晩放置する。濾過してエーテルで洗浄すると、０．２３５ｇの２−（［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピルコアミノ）−３−プロピオン酸メチルエステル（ｌｒＴ−００８５）が白色の結晶性物質として得られた。

融点：１８６〜１９１℃。

実施例４３２−ｆ［３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９ドブリン−９−イル）−１− オキソプロピルコアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（ＡＩＴ−００８６）の合成１００＋ｎｇ（０，２７１ミリモル）の２−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９■−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミバー３−プロピオン酸メチルエステル（ＡＩＴ−００８５）を、磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１人りビーカーに入れる。このビーカーに水（５ｍｌ）を加え、攪拌を開始する。攪拌中の不均質な混合物に、１００■（１，７９ミリモル）のＫＯＨベレットを加える。数秒以内に反応混合物は均質な緑色になる。攪拌を１時間継続する。

濃塩酸を用いて溶液のｐＨを２．０に調整する。減圧濾過によって生成物を回収し、２ｍｌの水で２回、次いで２ｍｌのアセトンで２回洗浄する。生成物である２−［［：３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）− １−オキソプロピルコアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（ＡＩＴ−００８６）の重量は１１１０ｍｇであった。収率：８３％、融点：　２４０〜２４２℃。

実施例４４３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （２−デオキシグルコピラノシル）コブロバンアミド（ＡＩＴ−００８７）の合成０．３００ｇ　（０，９１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および０．１９６ｇ　（０，９１１ミリモル）のＤ−グルコサミン塩酸塩を、磁気攪拌バーおよび２ｍｌのジメチルスルホキシドとともに１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。次いで、１００■（０，９８８ミリモル）のトリエチルアミンを加え、溶液を室温にて１時間攪拌する（フラスコを密閉）。溶液を２０°Ｃにて１時間攪拌し、攪拌しつつ１０ｍｌのアセトニトリルを加えることによって、反応混合物から生成物を沈澱させる。生成物を減圧濾過下によって回収し、固体をアセトニトリル、次いでエーテルで洗浄する。乾燥させると、３４５■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ −［２−（２−デオキシグルコピラノシル）］プロパンアミド（ＡＩＴ−００８７）が白色の自由に流動する固体として得られた。収率：１０３％。

実施例４５４−＋［２（［３〜（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミノ］エチル］アミバー２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）ジメチル−１−ブタンアミニウム：クロリド（ＡＮＴ−００９０）の合成２４８ｍｇ（１，０３４４ミリモル）の４（（２−アミノエチル）アミノコ−２−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−ブタンアミニウムコクロリドを磁気攪拌バーを備えた１０ｍＪ入り丸底フラスコに入れる。次いで、２ｍｌのジメチルスルホキシドを加え、溶液を穏やかに加熱して、アミンの溶解を助ける。３４０■（１，０３４ミリモル）の３−（１，６−ジヒトロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）を攪拌中の溶液に加える。溶液を１時間攪拌し、３ｍｌのメタノールを加える。次いで、３ｍｌのアセトンを加え、溶液を濾過する。アセトンで固体を数回洗浄し、乾燥させる。これによって、１０５■の４− 　［２−［［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル） −１−オキソブロビルコアミノコエチルコアミ力−２−ヒドロキシ−４−オキソ −Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−ブタンアミニウム；クロリド（ＡＴＴ−００９０）か白色の固体として得られた。融点二約２６０〜２６５℃（分解）、収率：３３％。

実施例４６４−ｆｒ３−（１，６−ジヒドロ−６〜オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）コハク酸メチルエステル（Ａ、Ｉτ−００９２）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６− オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＮＴ−００８１）および０．１４２　ｇ　（０，９２５ミリモル）のγ−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩を、磁気攪拌バーおよび２ｍｌのジメチルスルホキシドとともに１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。この溶液に、０．１００ｇ（０゜９８８ミリモル）のトリエチルアミンを加える。溶液は直ちに緑色に変色し、これを室温にて１時間攪拌する。次いで、５ｍｌのアセトンを加え、溶液を濾過する。母液にエーテル（約３５ｍ１）を加えて生成物を沈澱させる。濾過およびエーテルで洗浄すると、２３２＋ｎｇの白色固体の４−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピルコアミノ）コハク酸メチルエステル（ＡＩＴ−００９２）が得られた。収率：８３％。

実施例４７３−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）プロパンスルホン酸（ＡＩＴ−００９３）の合成０．３００ｇ　（０，９１，１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および０．１２７ｇ（０，９１，１１ミリモル）の３−アミノ− １−プロパンスルホン酸を、２ｍｌのジメチルスルホキシドおよび磁気攪拌バーとともに１０ｍ１人り丸底フラスコに入れる。この溶液に、０．１００ｇ　（０，９８８ミリモル）のトリエチルアミンを加えると、溶液は直ちに緑色に変色する。この溶液を室温にて５時間攪拌する。減圧下で穏やかに加熱してジメチルスルホキシドを除去する。９ｍｌのアセトンを加え、均質になるまで溶液をメタノールで摩砕する。沈澱は形成されない。溶液を、１０ＩＩ１１のアセトンおよび５１１１のメタノールとともに５０ｍ１人り丸底フラスコに移す。曇点の直前までエーテルを加え、フラスコを冷凍庫（＜０℃）内に一晩放置する。

実施例４８１−ｆ２−［［３−（１，，６−ジヒドロ−６〜オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソブロピルコヒドラジノコ−２−オキソエチル）ピリジニウム＝クロリド（ＡＩＴ−００９４）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−二トロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および０．１７２　ｇ　（０，９１６６ミリモル）のジラール試薬Ｐを、２ｍｌのジメチルスルホキシドおよび磁気攪拌バーとともに１０ｍ１人り丸底フラスコに入れる。溶液を攪拌しつつ７０℃に加熱する。溶液が暖まり始めるにつれて、固体は溶解し始め、溶液は次第に緑色となる。約３０分後に、溶液は完全に均質になる。溶液を７０℃にて４時間反応させ、室温まで冷却させる。

１０ｍ１のアセトニトリルを加えると、直ちに白色の沈澱が形成される。溶液を濾過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。固体を乾燥させたが、大気中のＨ，Ｏを吸収した。この吸湿性作用は、残留するジメチルスルホキシドまたは生成物それ自体のいずれかによるものであろう。

実施例４９４−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミドー塩酸塩（ＡＩＴ−００９５）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９ドブリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）を、０．２５０ｇ　（０，９１９８ミリモル）のプロ力インアミド塩酸塩とともに１０ａ＋１人り丸底フラスコに入れる。２ｎｌのジメチルスルホキシドを加え、溶液を４０℃にて４日間加熱する。次いで、溶液を４０ｍ１のアセトンに注入し、２０分間活発に攪拌する。減圧濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。固体を５ｏ＋１のエタノールとともに２５ｍ１入り丸底フラスコに入れ、１５分間攪拌する。減圧濾過によって固体を回収し１、エタノール、次いでエーテルで洗浄する。これによって、１３３ｍｇの４−（［３−（１，ｓ−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピルコアミノ１−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ベンズアミドー塩酸塩（ＡＩＴ−００９５）が帯黄色の非吸湿性固体として得られた。融点、２１Ｏ〜２１３℃（分解せず）。

実施例５０３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２− オキソチアオラン−３−イル）プロパンアミド（ＡｒＴ−００９６）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ− ００８１）および１４２■（０，９２４２ミリモル）のＤＬ−ホモシスティンチオラクトン塩酸塩を、磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。次いで、１００ｍｇ（０，９８８２Ｅリモル）のトリエチルアミンを加え、溶液を室温にて３時間攪拌する（フラスコを密閉）。攪拌中に、２４２ｍ１のアセトニトリルを溶液に加える。小量の沈澱が形成されるまで、溶液をエーテルで摩砕する。この溶液を濾過し、母液を３０ｍ１のエーテルで沈澱させる。濾過およびエーテルで洗浄すると、３０６ｍｇの白色の固体が得られた。上記により得られた３０６■の物質を、磁気攪拌バーおよび５ｎｌのアセトニトリルとともに１０ｍ１人り丸底フラスコに入れる。溶液を室温にて２０分間攪拌する。溶液を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄すると、２３５■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２−オキソチアオラン−３−イル）プロパンアミド（ＡＩＴ−００９６）が白色の固体として得られた。収率：８４％、融点：２２８〜２３０℃（急激）実施例５１３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルコプロパンアミド（ＡＩＴ−００９７）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および０．１９０　ｇ　（０，９２４ミリモル）の（Ｒ）−（−）−ノルエピネフリン塩酸塩を、２ｎｌのジメチルスルホキシドおよび磁気攪拌バーとともに１０ｍ１人り丸底フラスコに入れる。１２８■（１２６ミリモル）のトリエチルアミンを加え、溶液を室温にて１時間攪拌する。１０ｍ１のクロロホルムを加えると、多数の黄色の沈澱が直ちに形成される。溶液を数分間攪拌し、減圧によって濾過する。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、乾燥させる。乾燥後、３５９■の黄色の固体の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルコブロバンアミド（ＡＩＴ−００９７）か得られた。収率：１００％。

実施例５２３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（１− フェニル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４，５コｄｅｃ−８−イル）プロパノン（ＡＩＴ−００９８）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および０．２１２　ｇ　（０，９１６５ミリモル）の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オンを、磁気攪拌バーを備えた１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。２ｎｌのジメチルスルホキシド（酸化バリウム上で乾燥）を加え、溶液を、密閉したフラスコ中で室温にて２０時間攪拌する。

反応を一晩進行させて、確実に完了させる。穏やかな加熱（約４５℃）を用い、減圧下で溶媒を除去する。攪拌中の残渣（油）に１０ｍ１の酢酸エチルを加えると、多量の白色沈澱が直ちに形成される。溶液を３０分間攪拌して均質性を確保する。濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させると、３４５ｍｇの自由に流動する白色の固体の３−（１゜６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（１−フェニル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４，５コｄｓｃ−８−イル）プロパノン（ＡＩＴ−００９８）が得られた。収率：９０％。

実施例５３３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−アザカルバシー２−イル）プロパノン（ＡＩＴ −００９９）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６− シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および０．１５７ｇ（０，９１１１ミリモル）の１．２．３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂｌインドールを、磁気攪拌バーを備えた１　０ｎｌ入り丸底フラスコに入れる。２ｎｌのジメチルスルホキシド（酸化バリウム上で乾燥）を加え、溶液を室温にて３時間攪拌する。１０ｍ１の酢酸エチルを溶液に加え、これを２日間冷凍庫に入れて結晶させる。結晶性物質をへらを用いて摩砕し、減圧濾過する。アセトンおよびエーテルで結晶を洗浄すると、２８０■の黄褐色の固体が得られた。この固体を沸騰エタノールから再結晶させ、室温まで、次いで０℃まで一晩冷却させる。２０５ｍｇの灰白色の結晶性固体の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン− ９−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−アザカルバシー２−イル）プロパノン（ＡＩＴ−００９９）が得られた。収率：８５％、融点＝１８５〜１９０℃（分解）実施例５４３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２− （３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド（ＡＩＴ−０１００）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および０．１６７ｇ（０，９１１１ミリモル）の（Ｒ，）−（−）−ノルエピネフリンを、２ｎｌのジメチルスルホキシド（酸化バリウム上で乾燥）および磁気攪拌バーとともに１０ｍ１人り丸底フラスコに入れる。溶液を室温（２５℃）にて攪拌するが、当初は不均質であった。約４５分後、エピネフリンがＡＩＴ−００８１との反応を開始すると、溶液はほとんど均質な黄橙色となる。溶液を更に２時間攪拌し、パスツールピペット内に吸引し、５０ｍ１のアセトンおよび磁気攪拌バーを含有するフラスコに攪拌しつつ加える。多量の白色沈澱が形成されるので、溶液を１０分間攪拌する。減圧下で溶液を濾過し、白色の固体をアセトンで洗浄する。高度の減圧下で直ちにブフナー漏斗を取り付けて、痕跡量のジメチルスルホキシドを除去する。１２０■の白色の固体の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２〜ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド（ＡＩＴ−０１００）が得られた。収率：４８％。

実施例５５３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（２− フェニルイミダゾール−１−イル）プロパノン（ＡＩＴ−０１０２）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ− ００８１）および０．１３３ｇ（０，９１１１ミリモル）の２−フェニル−２− イミダシリンを、２ｎｌの乾燥ジメチルスルホキシドおよび磁気攪拌バーとともに１０＋ｎｌ入り丸底フラスコに入れる。溶液を室温にて攪拌し、合計１時間にわたって反応を進行させる。次いで、１２ｍ１のアセトンを加える。溶液を濾過し、固体をアセトンで洗浄する。乾燥させると、２７５■の白色の固体の３−（１゜６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）プロパノン（ＡＦＴ−０１０２）が得られた。収率：９０％、融点：１９２〜１９７℃。

実施例５６１−［３−（１゜６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１− オキソブロビルコー３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（ＡＩＴ−０１０３）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）を、２ｎｌのジメチルスルホキシドおよび磁気攪拌バーとともに１０ｍ１入り丸底フラスコに入れる。１５０■の（＋、−）−二ベコチン酸エチルを溶液に加える。溶液は直ちに緑色に変化するので、室温（２５℃ ）にて２時間攪拌する。減圧下で穏やかに加熱しつつ、ジメチルスルホキシドを除去する。黄色の残渣に１０ｍ１のエーテルを加え、固体をへらで摩砕する。微細な白色の均質な沈澱が得られるまで、溶液を攪拌する。溶液を濾過し、固体をエーテルで洗浄すると、２８５■の１−［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）＝１−オキソプロピルツー３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（ＡＩＴ−０１０３）が白色の固体として得られた。収率：９０％、融点：１７１〜１７５℃。

実施例５７４−４［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１ −オキソプロピルコアミノ）安息香酸１−（ジメチルアミカー２−プロピルエステル−塩酸塩（ＡＩＴ−０１０５）の合成０．３００ｇ　（０，９１１１ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）および０．２４５ｇ　（０，９４６８ミリモル）の４−アミノ安息香酸１−（ジメチルアミカー２−プロピルエステル（ＡＩＴ−０１０４）を、２ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド、ノ」壇の磁気攪拌バーおよび温度計とともに５ｍｌ入りフラスコに入れる。溶液を２３時間７５℃に加熱する。減圧下で加熱しつつ、ジメチルスルホキシドを除去する。残留した暗色粘稠な残渣に３ｍｌのアセトニトリルおよび２ｍｌのメタノールを加える。室温にて数分間攪拌した後、黄褐色の沈澱が形成されるので、溶液を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄する。乾燥させると、８５ｍｇの４ −（［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１− オキソブロビルコアミハ安息香酸１−（ジメチルアミカー２−プロピルエステ／Ｌ−塩酸塩（ＡＩＴ−０１０５）が黄褐色の固体として得られた。融点：２７０〜２７５℃。

実施例５８３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（ＡＩＴ−０１０６）の合成０．３ＱＯｇ　（１，４４１ミリモル）の３−（１，６−ジヒドロ−６〜オキソ− ９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸（ＡＩＴ−００８０）および０．３０５　ｇ　（１，４７８ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミドを、磁気攪拌バーおよび温度計を備えたＩｈｌ入り丸底フラスコに入れる。

４ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび０．１６８　ｇ　（１，６２８ミリモル）の１−ジメチルアミノ−２−プロパツールを加え、溶液を２時間７５℃ に加熱する（フラスコを密閉）。

溶液を室温まで到達させると、大量の沈澱が形成される。内容を２０ｍ１のアセトンとともに、より大型のフラスコに移す。２０ｍ１のエーテルを加え、溶液を冷蔵庫内で冷却する。短時間内に結晶が形成される。濾過によって固体が得られ、これをエーテルで洗浄する。４０８■の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸１−（ジメチルアミノ）−２−プロピルエステル（ＡＮＴ−０１０６）が白色の結晶性固体として得られた。収率：９７％、融点：２８０〜２８４℃。

実施１＃７５９２−　ｆ［３−（１，、６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル） −１−オキソプロピルコアミノ）＝３−（５−ヒドロキシル−ＩＨ−インドール −３〜イル）プロピオン酸（ＡＮＴ−０１１１）の合成１００ｍｇ（０、５００ミリモル）のＤＬ−５−ヒドロキシトリプトファンおよび３１１１１の乾燥ジメチルスルホキシドを、磁気攪拌バーおよび栓を備えた２５ｍ１人り丸底フラスコに入れる。次いで、１５０■（０，４！！６ミリモル）の３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸４−ニトロフェニルエステル（ＡＩＴ−００８１）を加え、不均質な混合物を密閉したフラスコ中で室温にて２．５時間攪拌する。混合物は完全に均質になる。反応混液を２０ｍ１のアセトンに注入すると、濾過によって半固形の沈澱が得られる。この粗製生成物を２ｍｌのアセトンで２回洗浄する。固体はＩｈｌのアセトンに再懸濁させ、不溶物を濾過によって除去する。アセトン溶液を蒸発させて、充分に乾燥させる。

生成物である２−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９ −イル）−１−オキソプロピルコアミノー３−（５−ヒドロキシル−ＩＨ−インドール−３−イル）プロピオン酸（ＡＩＴ−０１１１）の収量は１５■であった。収率ニア、３％（純度９３％）。

上記の実施例および付録Ａに示したとおり、かつ当業者によって理解されると思われるとおり、本発明の例示的化合物の構造は、生体分解の可能な架橋であると考えられるものによって結合された２種類の化学構造上の部分からなる。２種類の別個の化学的部分の各々は、特定の形式の生物活性分子の活性を有する化学構造上の中核を構成している。当初、これらの化合物は、プロドラッグ送達化合物として一般的に機能するものと考えられた。生体分解の可能な物理的基質に埋設された生物活性化合物を利用する、従来の技術によるプロドラッグ送達系とは対照的に、本発明の化合物は、それ自体が送達系として機能するよう意図された。

加えて、これらの化合物は、ヒポキサンチンという化学的中核を有することによって、脳血液関門を通過することが可能であるものとも考えられた。その上、これらの化合物の生物活性を有する化学的部分はそれぞれ、担体賦形剤として作用するのはもとより、それら自身独立して生物活性を有するようにも企図されたことから、これらの化合物は、免疫関係の状態ばかりが神経関係の状態をも治療できるであろうと考えられた。前述のとおり、２種類の生物活性部分を化学的に架橋する生体分解の可能な結合は、加水分解されて独立して機能することを可能にするであろうということも予測された。

ところが、下記の実施例に詳述されるとおり、これらの化合物に関しては、完全に予想外の生物活性が認められ、各化合物のそれぞれの活性中心は結合されたままであるとの仮説が現在では立てられている。この仮説を証明または論駁するためには、少なからぬ研究が必要であると思われるものの、結合された各化合物のそれぞれの活性中心は、治療される細胞およびニューロンの隣接または構造的に近接する受容体部位に同時的に作用し合うものと現在では考えられている。これらの化合物の独特の投与量依存性の活性、生物学的特性、および多様な特定の生物学的効果は、このような非凡かつ予想外の相互作用機構の表れである。

より詳しく述べると、本発明の例示的化合物の生物活性をそれらの最も近縁の化学的類似体のそれと比較すると、完全に予想外の結果が得られた。これらの結果は、下記の非制約的な、免疫応答、記憶機能および運動賦活をはじめとする神経免疫活性に関する例示的生物検定ならびにデータ表に詳述されている。発表を容易にするため、最も近縁の類似化合物をＡＩＴ−００１およびＡＩＴ−１０００として特定するが、それらはそれぞれヒポキサンチン、および４−（アセチルアミノ）安息香酸の１−（ジメチルアミノ）−２−プロパツールとの（１：　１）化合物、すなわちＤＩＰ−Ｐ−ａ−ｃ−Ｂ−ａ（米国特許第４，２２１．９１０号明細書に開示のとおり）である。

記憶機能に関する検定記憶に対するＡＩＴ化合物の効果を、マウスに固有の採餌行動戦略を利用した獲得−移動という試験の規範を用いて評価した〔オーディ（Ｏｒｄｙ、　Ｊ、Ｍ、）らニューロバイオロジー・オブ・エイジング、第９巻（１９８８年）６６７〜６８３ベージ］。試験は、飢えた動物は、ある特定の場所に行ってそこのすべての食物を得た後は、食物の探索を続ける次の試行の際には別の場所に行くという事実に基づく。報酬の位置を取り換え、試行間の間隔を変化させることによって、被験動物が、前回の試行の際にＴ字型迷路の２本の腕のいずれにちょうど居合わせたかを記憶できるか否かを判定することが可能である。マウスは、自由摂餌時の体重の８０％となるまで絶食させておく。これを開始箱に入れ、３０秒後に扉を開けると、動物は選んだ地点に自由に移動できる。次いで、マウスは２個の目標箱の１個に進入するであろう。

本研究では、最初の訓練試行の間はどちらの目標箱にも０．５ｃｃのミルクを入れておく。目標箱に進入した後、扉を閉じて、被験動物の退去を妨害することになる。

動物にはミルクをすべて飲むことが許されている。次いで、動物を迷路から取り除き、９０秒の遅延の後に被験動物を再び開始箱に入れる。各条件下で１０回の試行を行う。５０％の評点は偶然であるとみなされる。すなわち、被験動物は前回の試行の際にいずれの箱に入っていたかを記憶していない。開始箱がら出発するための潜伏時間は動機付けの尺度として記録されへ走行時間（開始箱を発ってから目標箱に到達するまでの時間）は動作の尺度として、また正しい応答の数は記憶の指標として記録される。過去の経験から、食塩水を与えたマウス（対照群）で９０秒の試行間遅延に対して偶然を超える評点のものは僅かしかないことが示されている。薬剤の投与は試行の６０分前に腹腔内に行った。この検定の結果を下記の表にまとめた。

表１記憶動作試験のまとめ（１）動機付け：ネ＝投与群の潜時３Ｘ＞対照群動作二　＊ミ投与群の迷路走行時間３Ｘ＞対照群（２）記憶：正答率％：＋＝投与群の評点〉１５０％Ｘ対照群（３）対照群組成物は１１例の対照群の平均を表す。

運動活性に関する検定自発的な運動活性に対する各種の化合物の効果を評価するために、マウスにいずれか化合物のうち１種（０，５■／体重１０ｋｇ）、または等量の食塩水（０、１ａ＋１／体重ｌＯｋｇ）を腹腔内に注射した［リッツマン（Ｒｉｔｚｍａｎｎ、　Ｒ，Ｆ、）、ウオルタ−（Ｗａｉｔｅｒ、　Ｒ，）１バールガバ（Ｂａｈｒｇａｖａ、　Ｈ，Ｍ、）およびフレクスナ−（Ｆｌｅｘｎｅｒ、Ｌ、Ｂ、）　：　ｒ麻薬で誘発されたドーパミン受容体の過感受性のシクロ（Ｌｅｕ−Ｇｌいによる阻害（阻ｏｃｋａｇｅ　。

ｆ　ｎａｒｃｏｔｉｃ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄｏｐａｍＬｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５ｕｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｃｙｃｌｏ（kｅｕ−Ｇｌｙ）Ｊ、プロシーディンゲス・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ＵＳ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳ）、第７６巻（１９７９年）５，９９７〜５，９９８ベージコ。ノくリメ、ツクス（Ｖａｒｉｍｅｘ）活性装置（コロンバス・インストルメンツ社、米国オハイオ州コロンバス）を用い、１時間にわたって活性を記録し、下記の表にまとめた。

表２（＋、）　ＮＳ＝対照群との有意差なし。

生物活性免疫機能に関するリンパ球増殖の検定リンパ球は、伝染病および癌から身体を保護する最も重要な細胞である。リンパ球の機能性の測定は、身体の健康状態の尺度として広範囲に用いられている。

薬剤の、リンパ球の機能を強化または修復する能力はそれらの治療的効果性を示している〔ツァン（Ｔｓａｎｇ、　Ｐ、Ｈ，）、タンナバラド（Ｔａｎｇｎａｖａｒａｄ、　Ｌ）、ソロモン（Ｓ。

１ｎｍｏｎ、　Ｓ、）およびベケシ（Ｂｅｋｅｓｉ、　Ｊ、Ｇ、）　：　ｒ前駆症を有する同性愛被験者、および後天性免疫不全症候群（エイズ）の患者におけるインブリノシンによるＴおよび８９２８球の活性調節０＆ｘｉｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔ−ａｎｄ　Ｂ−Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｂｙ　ｌ５ｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ　ｉｎ　Ｈｏｅｏｓｅｘｕａｌ　５ｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｐｒｏｄｒｏａ＋ａｔａ　ａｎｄ　ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔ刀@ｗｉｔｈ　Ａｃｑｕｉｒｅｄ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　５ｙｎｄｒｏｅｅ　（ＡＩＤＳ））Ｊ、ジャーナル・オブ・クリニカル・イミュノロジー（Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉａｎｕｎｏｌ、）、第４巻（１９８４年）４６９〜４７８ページ］。

防腐剤を含まぬ１５単位７ｍｌのヘパリンを含有するプラスチック製注射筒を用いて、志願者から末梢血（５０ｍｌ）を採血した。フィコール−ハイバーク勾配遠心分離を用いて末梢血リンパ球を分離した［ツァン、ホランド（Ｈｏｌｌａｎｄ、　Ｊ、Ｆ、）およびベケシ：　ｒＩｌｌＣｒ−白血球の接着阻害の際の腫瘍抗原の特異的認識における１９２８球の中心的役割（Ｃｅｎｔｒａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｔ　Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ｉｎ　５ｐｅｃｉｆｉｃ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｏｆ@ｔｕｍｏｒ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｉｎ　”Ｃｒ−１ｅｕｋｏｃｙｔｅ　ａｄｈｅｒｅｎｃｅ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）Ｊ、セル・イミュノロジ−（Ｃｅｌｌ　Ｉｍｎｏｌ、）、第７３巻（１９８２年）３６７〜３７５ページコ。基本的には、５０ｍ１の血液を等体積の食塩水で希釈し、２５ｍ１のフィコール−ハイバーク勾配にかぶせ、２０℃にて４５分間、８５０Ｇで遠心分離を施した。バフィーコート境界面のリンパ球を回収し、食塩水で２回洗浄し、２０％の熱不活化した自家組織の、または熱不活化した貯蔵した超血漿で強化したＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁した。

リンパ球の機能は、２種類の細胞分裂促進因子、すなわち、１９２８球の機能については高度に精製した植物凝集素［ＰＨＡ　：ウェルカム（Ｗｅｌｌω艷）社、英国ダートフォード］に、Ｔ細胞依存性Ｂリンパ球の機能についてはアメリカヤマゴボウの細胞分裂促進因子［ＰＷＭ：ウエルカム社、英国ダートフォートコに誘導される芽球化応答を用いて測定した［Ｈａｄｄｅｎ、　Ｊ、Ｗ、　、　Ｌｏｐｅｚ、　Ｃ，、Ｏ’Ｒｅ１ｌｌｙ、　Ｒ，Ｊ、およびＨａｄｄｅｎ、　Ｅ、Ｍ、：　Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ　ａｎｄ　１ｎｏｓｉｐｌｅｘ：　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｍｍｕｎ盾垂盾狽■獅狽奄■ ｔｉｎｇ　ａｃｔｉｏｎ、　Ａｎｎ、　ＮＹ　Ａｃａｄ、　Ｓｅｉ、　２８４：１３９−１５２を参照］。単核細胞（ＲＰＭＩ−１６４０の０．１ｍｌあたり１ｘｌＯ’個）を、空気中に５％のＣＯ２を含む湿潤化した雰囲気中、３７℃の最適な刺激濃度のＰＨＡ（０，５μｇ）またはＰＷＭ（０，７５μｇ）の存在下で、マイクロプレート内に三重に培養した。対照培養物は、細胞分裂促進因子なしに温室した。リンパ球の芽球化は、培養終了（ＰＨＡ誘導の反応については６４時間、門％誘導のそれについては９６時間）の１８時間前に各ウェルに１マイクロキユリーの［Ｈ３］トリチウムチミジン（ＴｄＲ）を添加した後のＤＮＡ合成の準位を測定することによって判定した。

温室に続いて、Ｍａｒｓｈ　ＩＩ型自動収穫器を用いてガラス繊維のフィルター上に細胞を回収し、バラカード液体シンチレーション分光計で、取り込まれたＣＨ３］ＴｄＲＯ量を測定した。結果をリンパ球１０’個あたりの毎分カウント数（ｃｐｍ）で示す。培養の開始時に、各種の試験化合物を表示された濃度で培地に取り込ませた。

次いで、結果を表３および４に、対照培養物についてはＣｐｌｌｌで、対応する対照群と比較するときは刺激または阻害の％で作表した。これらの結果はまた、１９２８球および（または）ＢＩＪンバ球の機能の増大に対して促進的（＋）、抑制的（−）または効果なしとしても表した。

表３細胞分裂促進因子誘導のリンパ増殖応答に対する効果化合物　投与量　対照群の値（１）　刺激比％　活性（２）Ｔ細胞の応答（ＰＩ（Ａ）Ｂ細胞の応答（ＰＷＭ）（２）　＋＝未処理の対照群と比較して１２％以上の刺激表４投与量（μｇ／ｍｌ）ＡＩＴ−Ｏｇｏ　１２７．３７４　７　４　３　１６　４　１１　＋ＡＩＴ−１１０１１０ＪＩＯＯＯ−８１１９１００ＡＩＴ−０８２１４８，６８７７７２１２１２１１＋ＡＩＴ−０６５　１２９，４８７　１１　８　８　１９　２　−５　＋ＡＩＴ−１０００１３１，４８７２２９６７１１０ＡＩＴ−０８０１０９，１３４２４３２１１８０＋ＡＩＴ−１１０９１，９６０１８４−３−３５４＋ＡＩＴ−０８２１１６゜２５１４２５９１−４０ＡＮＴ−０６５８０，２５１１３１６２２１９１４７＋ＡＮＴ−１０００１０２，２５２３５０６８−３０（１）　リンパ球１０５個あたりの毎分カウント数（Ｃｐｍ）（２＞　＋−未処理の対照群と比較して１２％以上の刺激本発明の化合物の、従来の技術による最も近縁の化合物と対照させた独特の投与量依存性活性を更に明らかにするために、前述のデータは、免疫性応答および神経性応答に基づいて下記のように要約することが可能である。

表５生物活性の要約（１）生体外で刺激効果のピークが認められたμｇ／ｍｌでの投与量、作用部位：ｔ；弱いＴ細胞刺激、Ｔ＝強いＴ細胞刺激、ｂ；弱いＢ細胞刺激、Ｂ＝強いＢ細胞刺激。

（２）正答率％：＋＝投与群の評点〉１５０％Ｘ対照群動機付は二＊＝投与群の潜時３Ｘ＞対照群、−＝投与群の潜時５Ｘ＞対照群、動作ニー−投与群の迷路走行時間３Ｘ＞対照群（３）運動活性：＋；投与群の活性が対照群よりも有意に高い。

上記から、上記で考察した本発明の例示的化合物は、神経免疫関係特性の独特の投与量依存性の組み合わせを有することが当業者には理解されるであろう。例えば、表５に示したとおり、化合物ＡＩＴ−０８０は、程々の投与量（ｌＯμｇ／ｍｌ）で１９２８球の増殖を強化するが、比較的低い投与量（１μｇ／ｍｌ）で８９２８球の機能を強化する。その上、ＡＩＴ−０８０は比較的低い投与量（０，５ｍｇ／ｋｄ体内）で、運動活性はもとより記憶機能も強化した。

同じ独特の機能的特性が化合物ＡＩＴ−０８３によって示される。比較的低い投与量（７μｇ／ｍ１．）では、この化合物は１９２８球の増殖を刺激するのみであって、８９２８球の増殖に対しては効果がない。程々の投与量（ｌ　ｍｔｋ註体内体内は、ＡＩＴ−０８３は記憶機能に対する活性がないが、０．５ｍｇ／ｋｇという低投与量で記憶機能を強化した。

興味深いことに、ＡＩＴ−０８３の活性中心成分に最も近縁の類似物質は、同様の特性を示すものと予測されるであろう。ところが、表５に明確に証明されるとおり、ヒポキサンチン（ＡＩＴ−００１）およびＤＩＰ−Ｐａｃ−ＢＡ（ＡＩＴ −１０００）は、個別的には、本発明の例示的化合物（ＡＩＴ−０８２およびＡＩＴ−０８３）とは質的にも性格的にも著しく異なる活性を示す。より広義の尺度では、本発明の例示的化合物は、それら自身の間に共通する特性を示すことも、特に、類似の活性中心成分に生体分解されるプロドラッグとしてそれらが機能するものとすれば、予測されるであろう。例えば、ＡＩＴ−１１０は、分解されてＡＩＴ−０８０および（または）ＡＩＴ−００１を形成するのに対して、ＡｒＴ−０８３は、分解されてＡＩＴ−０８２および（または）ＡｒＴ−０８０および（または）ＡＩＴ−００１を形成する可能性がある。ところが、これらの予測とは正反対に、表５に要約した前述の生物活性データは、例示的化合物は予想外に多様な特性および活性範囲を示すことが明確に証明される。

したがって、本発明の教示によれば、適切な量の本発明の１種類の化合物を投与することによって、（従来の技術による最も近縁の類似化合物の予測される特性とは正反対に）８９２８球および（または）１９２８球の機能を、認識強化機能を伴い、または伴わずに促進することが可能である。投与量依存性特性のこのような独特の組み合わせは、本発明の化合物をエイズ、アルツハイマー病、免疫疾患、伝染病および加齢の影響などの神経免疫関係疾患の治療に適用できるようにしている。

これらの結果を達成するための具体的な投与量、処方および投与経路は、哺乳類である患者、および担当の内科医の所望の各々に独特であるが、本発明の化合物に関する前述の指針には、神経免疫関係化合物としてのそれらの有用性が記載されている。一般的には、神経免疫関係の状態の治療に用いる場合、適切な投与量の本発明の組成物を含有する適当な製剤組成物が初めに投与され、次いで、これを変更して、哺乳類である特定の患者の治療に最適な投与量が決定されるものと思われる。

これらの化合物は、神経免疫関係の状態の治療のために哺乳類である患者に単独でも、あるいは、製薬上許容され得る担体物質、例えば不活性の固体希釈剤、水溶液または無害な有機溶媒を用いた製剤処方物として組み合わせても、投与することができる。所望の場合、これらの製斉拠方物は、防腐剤および安定剤その他を含むこともできる。

上記のように本発明の化合物の例示的実施態様を説明した後では、本発明の各種の目的および利点が達成されており、それらに照らして、本発明の精神の範囲内に該当する変更、適応および等価組成物の製造を為し得ることが、いまや当業者には明らかであると信じられる。例えば、本発明の化合物の他の異性体、類似体および同族体を、本明細書に開示かつ記載のものと置き換えることができる。

したがって、本発明の範囲は下記の請求範囲によってのみ画定かつ限定される。

浄書（内容に変更なし）付録ＡＡＮＴ　−００１ヒボキサンチン、すなわちプリン−６（ＩＨ）−オンＡ汀−００２６３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピオン酸エチルエステルブロビオン酸エチルエステルＡＩＴ　−００６３３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９− イル）−Ｎ−［（２−ピリジニル）メチル］プロパンアミドＡ汀−００８６３− （１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−ビベロニルブロバンアミドＡｉｄ−００７０３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−＋［２−（１−ピリジニル）］エチル）プロパンアミドＡｒＴ−００７１３−（１，６−シヒＦｃｙ−６−、ｔキソ−９Ｂ−）！Ｊシン−−イル）− Ｎ−［２−（２，２−ジェタノールアミノ）エチルコブロバンアミドＡｒｒ−００７２３−（１，６−’、’！ニドｏ−６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）　−Ｎ−Ａ汀−０ＣＩ７５　２−（（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）メチルココハク酸メチルジエステルＡＩＴ　−００８０３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９− イル）プロピオン酸Ａｌ１−０１０３１（３−（１，６−シヒＦロー６−オー！ −’／−９Ｈ−〕！Ｊ　：ｚ−９−イル）−１−浄書（内容に変更なし）要約書新規な多機能製剤化合物が、少なくとも１つの化学的架橋基により結合された少なくとも２つの生物学的に活性な化学構造部分を含んでいる。この化学構造部量依存性、相乗的生物特性を示し、関連し合う生理系を治療するのに特に有用である。

補正書の写しく翻訳文）提出書平成４年９月２８日１、特許出願の表示ＰＣＴ／　ＵＳ９１／　０２０６６２、発明の名称多機能製剤化合物及びその使用法３、特許出願人氏　名　グラスキー、アルヴイン　ジエイ５、補正書の提出年月日７、補正の内容請求の範囲翻訳文を、別紙のように補正する。

請求の範囲１、神経免疫関係特性を有し、３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）コブロパンアミドよりなる三機能製剤化合物。

２、神経免疫関係特性を有し、３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−（２−［［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１ −オキソエチル］アミノ］エチル）プロパンアミドよりなる三機能製剤化合物。

３、神経免疫関係特性を有し、４−ｆ［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミ力安息香酸よりなる三機能製剤化合物。

４、神経免疫関係特性を有し、１−（ジメチルアミ刀−２−プロパツールと約１：１の比率で化合した４−（［３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピルコアミノ）安息香酸よりなる三機能製剤化合物。

５、神経免疫関係特性を有し、１−（ジメチルアミカー２−プロパツールと約１：１の比率で化合した３−（１，６−シヒドロー６−オキソー９Ｈ−プリン−９ −イル）プロピオン酸よりなる三機能製剤化合物。

６、それに罹患した哺乳類の神経免疫関係疾患の治療方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を前記哺乳類に投与する段階が含まれる方法。

７、それに罹患した哺乳類の神経免疫関係疾患の治療方法であって、有効量の請求項２記載の化合物を前記哺乳類に投与する段階が含まれる方法。

８、それに罹患した哺乳類の神経免疫関係疾患の治療方法であって、有効量の請求項３記載の化合物を前記哺乳類に投与する段階が含まれる方法。

９、それに罹患した哺乳類の神経免疫関係疾患の治療方法であって、有効量の請求項４記載の化合物を前記哺乳類に投与する段階が含まれる方法。

１０、それに罹患した哺乳類の神経免疫関係疾患の治療方法であって、有効量の請求項５記載の化合物を前記哺乳類に投与する段階が含まれる方法。

平成５年７月２６日

Claims

【特許請求の範囲】

１．少なくとも１個の化学的架橋基で結合された第一の生物活性化学的部分および第二の生物活性化学的部分が含まれる多機能製剤化合物。
２．前記化学的部分の各々が、下記の治療的分類群における生物活性を示す化合物よりなる群から選択される請求項１記載の多機能製剤化合物：鎮痛、駆虫、抗潰瘍、抗菌、抗生物、鎮痙、抗真菌、血圧降下、抗マラリア、抗腫痘、関節炎、気管支拡張、心臓血管科、免疫科、抑うつ症、利尿、利尿炭酸脱水酵素阻害剤、筋弛緩、神経科、神経伝達物質、パーキンソン病、精神賦活、または類交感神経
３．前記第一および第二の生物活性化学的部分が互いに明らかに区別される請求項１記載の多機能製剤組成物。
４．前記化学的架橋基がプロピオン酸、酪酸またはそれらの誘導体よりなる群から選択される請求項１記載の多機能製剤組成物。
５．前記第１の生物活性化学的部分が免疫活性化合物である請求項４記載の多機能製剤組成物。
６．前記第２の生物活性化学的部分が神経活性化合物である請求項５記載の多機能製剤組成物。
７．前記免疫活性化合物が、ヒポキサンチンまたはその誘導体よりなる群から選択される請求項５記載の多機能製剤組成物。
８．３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−Ｎ−［３−　（２−オキソビロリジン−ト−イル）プロピル］プロパンアミドを含む請求項７記載の多機能製剤組成物。
９．３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−ブリン−９−イル）−Ｎ−［２−［［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１−オキソエチル］アミノ］ −エチル］プロパンアミドを含む請求項７の多機能製剤組成物。
１０．４−［［３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸を含む請求項７の多機能製剤化合物。
１１．１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノールをほぼ１対１の割合で、４− ［［３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミノ）安息香酸に記合した請求項７の多機能製剤化合物。
１２．１−（ジメチル−アミノ）−２−プロパノールをほぼ１対１の割合で、３ −（１．６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン酸に配合した請求項７の多機能製剤化合物。
１３．化学的架橋基により、神経的に活性な化合物に化学的に結合された免疫関係活性な化合物を含む多機能製剤化合物。
１４．免疫学的に活性な化合物が、ハイポキサンチン及びその誘導体からなる群から選択される請求項１３記載の多機能製剤化合物。
１５．哺乳動物の神経免疫的病気の治療用製剤組成物であって、請求項１３の多機能製剤化合物の有効量と製薬的に受容可能な担体とを含む組成物。
１６．哺乳動物のアルツハイマー病治療用組成物であって、請求項１３の多機能製剤組成物の有効量と製薬的に受容可能な担体とを含む組成物。
１７．哺乳類の神経免疫的病気の治療法であって、請求項１３の多機能製剤化合物の有効量を前記哺乳類に投与する段階を含む方法。
１８．哺乳類のアルツハイマー病の治療法であって、請求項１３の多機能製剤化合物の有効量を前記病哺乳類に投与する段階を含む方法。
１９．哺乳動物の退化病を治療する製剤組成物であって、請求項１の多機能製剤化合物の有効量と製薬的に受容可能な担体を含む組成物。
２０．哺乳類の退化病の治療法であって、請求項１の多機能製剤組成物を前記哺乳類に投与する段階を含む方法。