CN111875605A - 含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物的制备与应用 - Google Patents

含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物的制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含取代吡唑和β‑咔啉单元的双酰胺类化合物I的制备与应用。通过β‑咔啉化合物与1‑甲基‑3‑取代基‑4‑氯吡唑‑5‑羰基氯的缩合而成。所述含取代吡唑和β‑咔啉单元的双酰胺类化合物对肿瘤细胞有优良的抗肿瘤效果，该化合物可以用来制备抗肿瘤细胞药物。

Description

含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物的制备与应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物的制备与应用。
背景技术
近年来，癌症的发病率出现上升趋势。因此，探寻出有效的抗癌药物与治疗方法是目前医学界研究的热点领域之一。
取代吡唑基团是重要的杂环，取代吡唑衍生物在制药工业领域具有广泛的应用，近年来也有文献报道一些吡唑衍生物对肿瘤细胞有良好的抑制作用，如镇痛药安替比林等。
咔啉类化合物也是重要的杂环化合物，咔啉类衍生物也具有良好的抗肿瘤效果。
因此，为了从杂环化合物中寻找出有较好抗肿瘤效果的药物，将取代吡唑单元与咔啉片段组合在一起。本发明公开了一类具有药用价值的含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供对肿瘤细胞显示良好抗肿瘤活性的含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物，有如下通式I的结构，
Figure BDA0002650164030000011
优选地，含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物，有以下的结构：
Figure BDA0002650164030000021
本发明提供上述含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括以下的反应步骤：
Figure BDA0002650164030000031
其中，中间体β-咔啉化合物参照文献(Chin.J.Org.Chem.2016,36,1431)的方法合成，中间体1-甲基-3-取代基-4-氯吡唑-5-羰基氯参照文献(Chin.J.Org.Chem.2017,37,1844)的方法合成。
通式I化合物对人胃癌细胞SGC-7901展现出较好的抗肿瘤效果。
本发明公开的含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物对人胃癌细胞SGC-7901有明显的抗肿瘤活性，因此可用于制备抗肿瘤细胞药物。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。
实施例1：
Figure BDA0002650164030000041
在一反应瓶中，加入4mmol中间体Ⅱa、3mL三乙胺溶于50mL四氢呋喃，冰浴条件下加入中间体Ⅲa 5mmol，然后冰浴条件下反应5小时。蒸去溶剂所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Ia；1H NMR:δ11.82(s,1H,NH),8.87(t,1H,J＝6.0Hz,CONH),8.82(t,1H,J＝6.0Hz,CONH),8.80(s,1H,Ar-H),8.41(d,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),8.12(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H)7.89(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),7.69(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.59(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.53(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.31(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.16(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),3.87(d,6H,J＝2.8Hz,CH3),3.63-3.66(m,2H,CH2),3.56-3.59(m,2H,CH2).
实施例2：
Figure BDA0002650164030000051
在一反应瓶中，加入5mmol中间体Ⅱb、20mmol吡啶溶于35mL二氯甲烷，冰浴条件下加入中间体Ⅲa 5mmol，然后冰浴条件下反应15小时。蒸去溶剂所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Ib；1H NMR:δ11.91(s,1H,NH),8.77(t,1H,J＝6.0Hz,CONH),8.71(t,1H,J＝5.6Hz,CONH),8.68(s,1H,Ar-H),8.34(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.82(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H)7.63(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.58(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.54(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.28(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),3.94(s,3H,CH3),3.46-3.50(m,2H,CH2),3.36-3.41(m,2H,CH2),2.83(s,3H,CH3),1.83-1.86(m,2H,CH2).
实施例3：
Figure BDA0002650164030000052
在一反应瓶中，加入10mmol中间体Ⅱc、3mL三乙胺溶于50mL二氯甲烷，冰浴条件下加入中间体Ⅲb 12mmol，然后冰浴条件下反应7小时。蒸去溶剂所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Ic；1H NMR:δ11.80(s,1H,NH),8.87(t,1H,J＝6.4Hz,CONH),8.78(s,1H,Ar-H),8.46(t,1H,J＝6.0Hz,CONH),8.40(d,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),8.15(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H)7.69(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.59(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.31(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.19(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H),3.90(s,3H,CH3),3.84(s,3H,CH3),3.46-3.51(m,2H,CH2),3.35-3.40(m,2H,CH2),2.12(s,3H,CH3),1.80-1.86(m,2H,CH2).
实施例4：
Figure BDA0002650164030000061
在一反应瓶中，加入9mmol中间体Ⅱd、30mmol乙酸钠溶于35mL乙腈，冰浴条件下加入中间体Ⅲb 10mmol，加热回流反应13小时。蒸去溶剂所得粗品通过硅胶柱层析纯化得目标物Id；1H NMR:δ11.79(s,1H,NH),8.77(s,1H,Ar-H),8.71(t,1H,J＝6.0Hz,CONH),8.39-8.42(m,2H,CONH and Ar-H),8.13(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H)7.69(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.59(t,1H,J＝8.0Hz,Ar-H),7.31(t,1H,J＝7.6Hz,Ar-H),7.19(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),3.90(s,3H,CH3),3.80(s,3H,CH3),3.41-3.46(m,2H,CH2),3.29-3.32(m,2H,CH2),2.11(s,3H,CH3),1.60-1.69(m,4H,2×CH2).
实施例5：
样品对肿瘤细胞的活性测定
利用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)测定了样品的体外抗肿瘤活性。测试细胞为人胃癌细胞SGC-7901。选择FTS作阳性对照药。取处于指数生长期的癌细胞制成4×103个细胞/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，在CO2培养箱中培养36小时。然后将待测化合物的供试液(10μL)加入测试孔中，每个浓度设平行孔，并使用等量的DMSO作空白对照，在CO2培养箱中培养24小时后弃上清液，每孔加入10μL 5％的MTT，培养4小时。接着吸弃上清液，每孔加入100μL DMSO，在振动器振荡20分钟后，用酶标仪在570nm波长测定OD值，计算样品对肿瘤细胞的抑制率。细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％，采用机率单位加权回归法计算出样品的IC50值。
表1.化合物Ia-Id的抗肿瘤活性数据(IC50,μM)
化合物 SGC-7901
Ia 1.77
Ib 4.52
Ic 0.17
Id 16.27
FTS 41.30
抗肿瘤活性测试数据(表1)显示，化合物Ia-Id对人胃癌细胞SGC-7901都有良好的抑制作用，其中化合物Ic对SGC-7901细胞的活性最好，其IC50值为0.17μM。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (3)

1.一种含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物I，其特征在于结构为：
Figure FDA0002650164020000011
2.如权利要求1所述的含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物I的制备方法，其特征在于方法如下：
Figure FDA0002650164020000021
3.如权利要求1所述的含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物I在抗肿瘤细胞等方面的用途，其特征在于：如权利要求1所述的含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物I对肿瘤细胞SGC-7901呈现出较好的抑制效果。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103145705A (zh) * 2012-06-14 2013-06-12 南通大学 β-咔啉类生物碱衍生物、其制备方法及其医药用途
CN103304564A (zh) * 2013-06-21 2013-09-18 南通大学 含有羟肟酸的β-咔啉类衍生物及其制备方法和医药用途
CN103880841A (zh) * 2014-02-20 2014-06-25 南通大学 含有β-咔啉-3-酰亚肼基的HDAC抑制剂及其制备方法和用途

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