CN115466247A - 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法 - Google Patents
一种他达拉非中间体杂质及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115466247A CN115466247A CN202211207820.9A CN202211207820A CN115466247A CN 115466247 A CN115466247 A CN 115466247A CN 202211207820 A CN202211207820 A CN 202211207820A CN 115466247 A CN115466247 A CN 115466247A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tadalafil
- preparation
- dichloromethane
- reaction
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 title claims abstract 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 claims description 11
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 11
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 claims description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- -1 1H-indole-3, 1-diyl Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 2
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 31
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- MDXJJOKTGDJRNN-RHSMWYFYSA-N (1r,3r)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2)C(=O)O)=C1 MDXJJOKTGDJRNN-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OMVQCOMYUOPINZ-UHFFFAOYSA-N chloroethane;2-(methylamino)acetic acid Chemical compound CCCl.CNCC(O)=O OMVQCOMYUOPINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117229 cialis Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，具体公开了一种他达拉非中间体杂质(2R,2'R)‑3,3'‑(1,1'‑(苯并[d][1,3]二氧基‑5‑基亚甲基)双(1H‑吲哚‑3,1‑二基))双(2‑氨基丙酸)及其制备方法。步骤简单，反应条件温和，产物纯度较高。本发明得到的他达拉非中间体杂质可直接作为监控他达拉非中间体中杂质含量检测的标准品，具有较高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种他达拉非中间体杂质及其制备方法。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，白色或类白色粉末，分子式为C22H19N3O4，分子量为389.40。他达拉非是一种选择性、可逆性的磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，原研药由美国礼来公司研制开发，2004 年作为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市，商品名为“CIALIS” (希爱力)，2002年11月获欧盟批准，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家成功上市。2003年11月21日美国FDA批准，他达拉非片剂用于治疗ED，2005年在我国获批上市。他达拉非用于解决男性勃起功能障碍问题，具有起效快，药效持续时间长的特点，且不受高脂饮食和酒精摄入影响。此后，礼来公司又向美国食药监局(FDA)申请了关于治疗肺动脉高压(PAH)和治疗良性前列腺增生(BPH)的两项适应症，并获得批准。 2013年之后，西地那非的销售额被他达拉非反超，到2018年，他达拉非全球市场规模已超过西地那非近10亿美元。
目前，他达拉非的合成是以胡椒醛和D-色氨酸为起始原料，在三氟乙酸作用下发生关环反应，生成(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸盐酸盐，然后再与肌氨酸乙酯盐酸盐反应而得。在他达拉非的合成过程中，中间体的纯度直接影响他达拉非的纯度。胡椒醛和D-色氨酸反应，一分子胡椒醛的醛基既可与一分子D-色氨酸上的氨基反应，进而脱除一分子水形成六元环目标产物，也可与两分子D-色氨酸吲哚氮上的氢脱除一分子水形成中间体杂质，该杂质可能会继续和肌氨酸乙酯盐酸盐反应生成他达拉非的杂质。具体反应式如下：
因此，监控他达拉非中间体中该杂质的生成，将其含量控制在有效的范围内，对于他达拉非成品的质量至关重要。
目前尚没有文献报道该化合物的存在。针对现有他达拉非合成过程中产生的他达拉非中间体杂质还没有有效的监控和判断方法及相应的标准品的问题，本发明提供一种他达拉非中间体杂质的合成方法和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种他达拉非中间体杂质及制备方法，方法步骤简单，反应条件温和，能够高效优质的获得他达拉非中间体杂质。
具体技术方案如下：
如式I所示的化合物：
该化合物I是他达拉非中间体杂质。
合成步骤包括：
(1)以胡椒醛和D-色氨酸为起始物料，将其溶于有机溶剂中进行反应；
(2)将三氟乙酸加入到步骤(1)得到的溶液中进行反应，反应结束后通过洗涤萃取得到含有目标产物的粗产品；
(3)将步骤(2)得到的粗产品分离纯化得到目标产物。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种；优选为二氯甲烷。因为起始原料在二氯甲烷中的溶解度最高。
进一步地，所述胡椒醛和D-色氨酸的摩尔比为1:1-4，优选1:2.5。
进一步地，所述步骤(3)中的纯化方法包括将粗产品浓缩后进行硅胶柱层析，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷和甲醇体积比为(100～10):1。
所述粗产品浓缩步骤为，向步骤(2)得到的粗产品中加入饱和碳酸氢钠溶液、二氯甲烷和甲醇进行萃取，收集有机相，获得的水相再用二氯甲烷和甲醇萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再浓缩获得目标产物的粗品。
进一步地，所述步骤(2)中的反应温度为20-60℃，优选35-45℃。温度降低反应速率下降，温度升高其他杂质增大。
进一步地，所述步骤(2)中的反应时间为10-20h，优选14-16h。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
本发明公开了一种他达拉非中间体杂质(2R,2'R)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1H-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)及其制备方法。步骤简单，反应条件温和，产物纯度较高。本发明为他达拉非中间体的工艺杂质检测提供了新的对照品，更有利于工艺研究和质量控制，进而控制他达拉非的产品质量，具有重大的意义和实用价值。
附图说明
图1是实施例1制备的他达拉非中间体杂质的液相图谱。
图2是实施例1制备的他达拉非中间体杂质和他达拉非中间体的液相图谱。
图3是实施例1制备的他达拉非中间体杂质的氢谱图谱。
图4是实施例1制备的他达拉非中间体杂质的碳谱图谱。
图5是实施例1制备的他达拉非中间体杂质的质谱图谱。
具体实施方式
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
(2R,2'R)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1H-吲哚-3,1-二基))双 (2-氨基丙酸)的制备由以下技术路线制得：
其中所用到的原料胡椒醛和D-色氨酸为外购。
HPLC检测条件如下：
实施例1：(2R,2'R)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1H-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)的制备
取胡椒醛(3.89g，0.026mol)加入25mL二氯甲烷搅拌溶清，加入D-色氨酸(13.21g，0.065mol)，降温至0～10℃，然后滴加3mL三氟乙酸，滴加时控温不超过35℃，滴毕，升温至40℃搅拌反应14h，降温至25～30℃，向反应体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，加毕，再加入二氯甲烷和甲醇，搅拌后静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷和甲醇萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，所得油状物(油状物的HPLC如图2所示)通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝10：1(V/V为流动相))分离纯化，减压脱溶后，得到 (2R,2'R)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1H-吲哚-3,1-二基))双(2- 氨基丙酸)共4.2g，HPLC纯度95％，如图1所示。图3、图4、图5分别是目标产物的氢谱、碳谱和质谱，通过图谱确认其结构为式I所示化合物。
实施例2：(2R,2'R)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1H-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)的制备
取胡椒醛(3.89g，0.026mol)加入35mL乙酸乙酯搅拌溶清，加入D-色氨酸(21.11g，0.104mol)，降温至0～10℃，然后滴加3mL三氟乙酸，滴加时控温不超过35℃，滴毕，升温至35℃搅拌反应15h，降温至25～30℃，向反应体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，加毕，再加入二氯甲烷和甲醇，搅拌后静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷和甲醇萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，所得油状物通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝20：1(V/V 为流动相))分离纯化，减压脱溶后，得到(2R,2'R)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1H-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)共4.0g，HPLC纯度94％。
实施例3：(2R,2'R)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1H-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)的制备
取胡椒醛(3.89g，0.026mol)加入40mL三氯甲烷搅拌溶清，加入D-色氨酸(13.21g，0.065mol)，降温至0～10℃，然后滴加3mL三氟乙酸，滴加时控温不超过35℃，滴毕，升温至45℃搅拌反应16h，降温至25～30℃，向反应体系中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，加毕，再加入二氯甲烷和甲醇，搅拌后静置分层，收集有机相，水相再用二氯甲烷和甲醇萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，所得油状物通过硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝15：1(V/V 为流动相))分离纯化，减压脱溶后，得到(2R,2'R)-3,3'-(1,1'-(苯并[d][1,3]二氧基-5-基亚甲基)双(1H-吲哚-3,1-二基))双(2-氨基丙酸)共4.1g，HPLC纯度95％。
Claims (9)
1.一种如式I所示的化合物：
2.根据权利要求1所示的化合物I，其特征在于，该化合物I是他达拉非中间体的工艺杂质。
3.根据权利要求1所示的化合物I的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
(1)以胡椒醛和D-色氨酸为起始物料，将其溶于有机溶剂中进行反应；
(2)将三氟乙酸加入到步骤(1)得到的溶液中进行反应，反应结束后通过洗涤萃取得到含有目标产物的粗产品；
(3)将步骤(2)得到的粗产品分离纯化得到目标产物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述胡椒醛和D-色氨酸的摩尔比为1:1-4，优选1:2.5。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的分离纯化方法包括将粗产品浓缩后进行硅胶柱层析。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述硅胶柱层析的流动相是二氯甲烷和甲醇的混合液，二氯甲烷和甲醇体积比为(100～10):1。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为20-60℃，优选35-45℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应时间为10-20h，优选14-16h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211207820.9A CN115466247A (zh) | 2022-09-30 | 2022-09-30 | 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211207820.9A CN115466247A (zh) | 2022-09-30 | 2022-09-30 | 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115466247A true CN115466247A (zh) | 2022-12-13 |
Family
ID=84334933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211207820.9A Pending CN115466247A (zh) | 2022-09-30 | 2022-09-30 | 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115466247A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116496275A (zh) * | 2023-04-24 | 2023-07-28 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 两种他达拉非的新工艺杂质及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279155A (zh) * | 2016-08-02 | 2017-01-04 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 他达拉非的杂质对照品及其制备方法 |
| CN111116583A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-05-08 | 平光制药股份有限公司 | 一种他达拉非中间体的制备方法 |
-
2022
- 2022-09-30 CN CN202211207820.9A patent/CN115466247A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279155A (zh) * | 2016-08-02 | 2017-01-04 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 他达拉非的杂质对照品及其制备方法 |
| CN111116583A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-05-08 | 平光制药股份有限公司 | 一种他达拉非中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 聂忠莉 等: "高效液相色谱法测定他达拉非中11 个杂质", 成都大学学报( 自然科学版), vol. 40, no. 4, 31 December 2021 (2021-12-31), pages 351 - 354 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116496275A (zh) * | 2023-04-24 | 2023-07-28 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 两种他达拉非的新工艺杂质及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100937915B1 (ko) | 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물 | |
| AKIMOTO et al. | Amino Acids and Peptides. XIII. A New Approach to the Biogenetictype, Asymmetric Synthesis of Indole and Isoquinoline Alkaloids by 1, 3-Transfer of Asymmetry | |
| CN107383017B (zh) | 依鲁替尼高效制备方法 | |
| CN115466247A (zh) | 一种他达拉非中间体杂质及其制备方法 | |
| JP2023524626A (ja) | ロキサデュスタット及びその中間体の合成方法とその中間体 | |
| AU2009231426A1 (en) | Conversion of tryptophan into beta -carboline derivatives | |
| CN111825655A (zh) | 一种检测Hg2+用高灵敏性荧光探针及其制备方法和应用 | |
| CA2669629A1 (en) | Efficient method for producing mugineic acids | |
| CN113912609B (zh) | 一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN114671867B (zh) | 妥卡替尼中间体7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的制备方法 | |
| CN101941971A (zh) | 一种吴茱萸碱的合成方法 | |
| EP0635002A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
| CN105859723B (zh) | 一类含脯氨酸环二肽及其合成方法 | |
| CN104262340A (zh) | 一种他达拉非的制备方法 | |
| CN113501771A (zh) | 一种n-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法 | |
| CN109970620B (zh) | 一种制备沙格列汀中间体的方法 | |
| JP2011522042A (ja) | タダラフィルの製造方法 | |
| Ohsugi et al. | Synthesis of trans-4-Amino-1-hydroxy-2-methyl-2-butene from Isoprene | |
| CN111303188A (zh) | 一种新型氧化吲哚螺环类化合物及其制备方法 | |
| Dan et al. | Total Synthesis of (+)-Tabertinggine | |
| CN116813696A (zh) | 一种他达拉非工艺杂质及其制备方法 | |
| CN113636980B (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
| CN115108985B (zh) | 4-（环己基甲基）-2,4-二甲基异喹啉-1,3（2h，4h）-二酮的合成方法 | |
| CN111606929B (zh) | 德高替尼的制备方法 | |
| EA007948B1 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА (2S,3aS,7aS )-ПЕРГИДРОИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, А ТАКЖЕ ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ СИНТЕЗА ПЕРИНДОПРИЛА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |