CN104926806B - 一种合成拉米夫定中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成拉米夫定中间体的方法，所述方法包括：使式VI所示化合物与盐酸甲醇溶液进行甲醚化反应，得到式V所示化合物；使式V所示化合物与硼氢化钠在乙醇中进行还原反应，得到式IV所示化合物；使式IV所示化合物在有机碱作用下与氯代碳酸酯进行酯化反应生成双环羧酯，得到式III所示化合物；使式III所示化合物在酸催化下与乙酸酐进行酰化反应，得到式II所示化合物；使式II所示化合物在三甲基碘硅烷的催化下与硅烷保护的N4‑乙酰氨基胞嘧啶进行糖基化反应，得到式I’所示的内消旋化合物；对I’所示的内消旋化合物进行重结晶拆分，得到式I所示的拉米夫定中间体。本发明方法具有操作简单，成本低，产物纯度高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成拉米夫定中间体的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
拉米夫定为核苷类逆转录酶抑制剂，是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，抑制人免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）的复制，其英文名为Lamividine，化学名为（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧硫杂交环戊-5基）-1H-嘧啶-2酮，其结构式如下：
拉米夫定由加拿大BioChemPharma最先研制，用于治疗AIDS（WO91/17159）及乙型肝炎（EP0474119），尤其对乙型肝炎有显著的疗效。拉米夫定有两个手性中心，存在4个立体异构体，其中以2R，5S（2R-cis）-构型的异构体抗HIV和抗HBV活性最强，并且对某些细胞的细胞毒性比其对映体或者消旋体低。
对于光学活性的拉米夫定的获得，目前文献已报道了多条路线，其中由本申请人申请的中国专利CN101307048公开了一种如下合成路线：
经过工业化生产，我们发现该工艺存在一些不适合工业化放大生产的问题，主要是后处理洗涤过程中易产生乳化，浓缩过程中易产生大量降解杂质，对映体难拆分等问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种合成拉米夫定中间体的方法，以更好地满足拉米夫定的工业化生产要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种合成拉米夫定中间体的方法，包括如下反应路线：
其特征在于：
反应a是使式VI所示化合物与盐酸甲醇溶液进行甲醚化反应，反应结束经过无机碱中和后再进行减压浓缩，得到式V所示化合物；
反应b是使式V所示化合物与硼氢化钠在乙醇中进行还原反应，得到式IV所示化合物；
反应c是使式IV所示化合物在有机碱作用下与氯代碳酸酯进行酯化反应生成双环羧酯，得到式III所示化合物（俗称为氯代双环羧酸酯）；
反应d是使式III所示化合物在酸催化下与乙酸酐在8～10℃进行酰化反应，反应结束，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，浓缩过程中使用有机碱调控浓缩液的pH值维持在7，得到式II所示化合物；
反应e是使式II所示化合物在三甲基碘硅烷的催化下与硅烷保护的N4-乙酰氨基胞嘧啶在0～5℃进行糖基化反应；反应结束，先采用硫代硫酸钠水溶液洗涤过量的碘，然后用碱调节有机相的pH值至中性，再进行减压浓缩，浓缩后的残渣采用乙酸乙酯或正己烷溶解，再采用碱溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至无液体流出，得到式I’所示的内消旋化合物；
反应f是对I’所示的内消旋化合物进行重结晶拆分：首先将式I’所示的内消旋化合物加入醇溶剂中，加热至回流和溶清；在回流状态下滴加烷烃类溶剂；滴毕，控温在5℃以下搅拌析晶；过滤，洗涤，干真空燥，得到式I所示的拉米夫定中间体。
作为优选方案，反应a中所述的无机碱为碳酸钠与碳酸钾的混合物。
作为优选方案，反应c中所述的有机碱为吡啶。
作为优选方案，反应d中所述的酸为硫酸，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、正庚烷或正戊烷（以乙酸乙酯和正己烷最佳），所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、二甲胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或三乙烯二胺（以三乙胺最佳）。
反应f中所述的醇溶剂包括但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选为乙醇、异丙醇或正丁醇。
反应f中所述醇溶剂的质量用量可为式I’所示的内消旋化合物质量的1～10倍，优选为3～6倍。
反应f中所述的烷烃类溶剂包括但不仅限于正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷，优选为正己烷或正庚烷。
反应f中所述的烷烃类溶剂的质量用量可为式I’所示的内消旋化合物质量的5～15倍，优选为6～10倍。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
1）反应b采用硼氢化钠作为还原剂，具有转化率高、反应时间短、得到的副产物薄荷醇经过析晶可回收再利用等优点，不仅节省了原料成本，而且使得式IV所示化合物只需经过萃取、洗涤即能满足纯度要求。
2）反应d采用乙酸酐进行乙酰化反应，具有反应速度快、转化率高、后处理简单方便等优点；而且在后处理浓缩过程中采用有机碱调控浓缩液的pH值维持在7，可有效抑制式II所示化合物的降解，使所得式II所示化合物具有纯度高，收率高等优点。
3）反应e采用三甲基碘硅烷催化糖基化反应，具有立体选择性好、反应转化率高等优点；尤其在后处理时，采用乙酸乙酯或正己烷溶解浓缩后的残渣，可有效避免现有技术中使用二氯甲烷存在的乳化现象，使得后处理操作简单，避免了物料的损失，节约了成本。
4）反应f采用醇溶剂和烷烃类溶剂的混合处理，很好地解决了析晶后物料的流动性，避免了采用单一醇溶剂作为拆分溶剂所存在的结晶固体呈现为凝胶状团聚物，几乎没有流动性，无法实现转料过滤等工业化操作的问题，大大提高了拆分效率，只需一次拆分就可得到非对映异构体小于1%的拉米夫定中间体I。
总之，本发明所述的合成拉米夫定中间体的方法，可有效解决现有技术所存在的易产生乳化、浓缩过程中易产生大量降解杂质、对映体难拆分等问题，具有操作简单，成本低，产物纯度高等优点，可更好地满足拉米夫定的工业化生产要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例1
将1kg式VI所示化合物加入到1vol%盐酸甲醇溶液中，在20～25℃下反应2～2.5小时；反应结束，向反应瓶中加入0.05kg碳酸钾，然后用碳酸钠调pH值至7～8；抽滤，在40～45℃下浓缩，即得式V所示化合物（油状物），待用。
向5L反应瓶中加入1.2kg95vol%乙醇和0.2kg硼氢化钠；上步得到的油状式V所示化合物用0.8kg95vol%乙醇溶解后，在20～25℃下滴加到硼氢化钠乙醇溶液中，滴加速率控制在4.5～5小时内滴完；滴毕，升温至38～42℃，保温搅拌反应约2小时，TLC监控反应完毕；结束反应，用15wt%的盐酸水溶液调节pH值至6～6.5；然后用二氯甲烷萃取，收集有机相，加入0.25kg无水硫酸钠、0.05kg无水硫酸镁进行干燥，过滤，减压浓缩，即得式IV所示化合物，待用。
向式IV所示化合物中加入1.13kg二氯甲烷，搅拌溶解后，在5～10℃下先加入0.34kg吡啶，再滴加0.565kg薄荷醇甲酰氯；滴加完毕，升温至20～25℃，保温反应约2～2.5小时，TLC监控反应完毕；结束反应，依次用5wt%的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，即得式III所示化合物，待用。
在氮气保护下，向20L反应瓶中加入0.75kg式III所示化合物、10.7kg乙酸乙酯和1.08kg乙酸酐，搅拌均匀，冰浴降温至8～10℃，然后滴加硫酸（0.104kg）-乙酸乙酯（2kg）溶液，控制滴加时间为1.5～2小时；滴毕，控温在8～10℃继续保温反应，约2～2.5小时反应完全；结束反应，依次采用3kg水洗两次、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，浓缩过程中采用三乙胺调控浓缩液的pH值维持在7.0；浓缩干后即得式II所示化合物，直接投入下一步反应。
加入3.2kg二氯甲烷溶解上步得到的式II所示化合物，然后降温至25～35℃，加入由二氯甲烷溶解的硅烷保护的乙酰胞嘧啶，再降温至-5～5℃，滴加0.4745kg三甲基碘硅烷，滴毕，控温在0～5℃下保温反应，约反应24小时反应完全；结束反应，向反应瓶中加入4.167kg10wt%硫代硫酸钠溶液，搅拌洗涤；分出油相，用约0.136kg三乙胺调pH至7～7.5，控温在40～45℃，减压浓缩至无液滴滴下；然后将3.5kg乙酸乙酯加入至浓缩好的反应瓶中，搅拌至反应液澄清，依次用3.5kg7wt%碳酸氢钠水溶液和3.5kg饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩至无液体流出，即得式I’所示的内消旋化合物。
实施例2
取50g上述式I’所示的内消旋化合物，加入300g乙醇，搅拌下加热至回流和溶清，然后在回流状态下慢慢滴入500g正己烷，滴毕，降温至0～5℃，保温搅拌1小时，过滤，洗涤，收集滤饼，在50℃真空干燥5小时，得到的21.2g固体即为式I所示的拉米夫定中间体，质量收率为42.4%，HPLC纯度为98.5%，其中的非对映异构体的含量为0.86%。
实施例3
取50g上述式I’所示的内消旋化合物，加入200g正丁醇，搅拌下加热至回流和溶清，然后在回流状态下慢慢滴入450g正己烷，滴毕，降温至0～5℃，保温搅拌1小时，过滤，洗涤，收集滤饼，在50℃真空干燥5小时，得到的24.3g固体即为式I所示的拉米夫定中间体，质量收率为48.6%，HPLC纯度为98.9%，其中的非对映异构体的含量为0.35%。
实施例4
取50g上述式I’所示的内消旋化合物，加入200g乙醇，搅拌下加热至回流和溶清，然后在回流状态下慢慢滴入400g正庚烷，滴毕，降温至0～5℃，保温搅拌1小时，过滤，洗涤，收集滤饼，在50℃真空干燥5小时，得到的22.5g固体即为式I所示的拉米夫定中间体，质量收率为45%，HPLC纯度为99.1%，其中的非对映异构体的含量为0.2%。
实施例5
取50g上述式I’所示的内消旋化合物，加入150g异丙醇，搅拌下加热至回流和溶清，然后在回流状态下慢慢滴入400g正己烷，滴毕，降温至0～5℃，保温搅拌1小时，过滤，洗涤，收集滤饼，在50℃真空干燥5小时，得到的25.1g固体即为式I所示的拉米夫定中间体，质量收率为50.2%，HPLC纯度为98.9%，其中的非对映异构体的含量为0.35%。
实施例6
取50g上述式I’所示的内消旋化合物，加入150g异丙醇，搅拌下加热至回流和溶清，然后在回流状态下慢慢滴入300g环己烷，滴毕，降温至0～5℃，保温搅拌1小时，过滤，洗涤，收集滤饼，在50℃真空干燥5小时，得到的22g固体即为式I所示的拉米夫定中间体，质量收率为44%，HPLC纯度为98.5%，其中的非对映异构体的含量为0.69%。
实施例7
取50g上述式I’所示的内消旋化合物，加入150g异丙醇，搅拌下加热至回流和溶清，然后在回流状态下慢慢滴入400g正庚烷，滴毕，降温至0～5℃，保温搅拌1小时，过滤，洗涤，收集滤饼，在50℃真空干燥5小时，得到的24.8g固体即为式I所示的拉米夫定中间体，质量收率为49.6%，HPLC纯度为99.2%，其中的非对映异构体的含量为0.15%。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种合成拉米夫定中间体的方法，包括如下反应路线：
其特征在于：
反应a是使式VI所示化合物与盐酸甲醇溶液进行甲醚化反应，反应结束经过无机碱中和后再进行减压浓缩，得到式V所示化合物；
反应b是使式V所示化合物与硼氢化钠在乙醇中进行还原反应，得到式IV所示化合物；
反应c是使式IV所示化合物在有机碱作用下与氯代碳酸酯进行酯化反应生成双环羧酯，得到式III所示化合物；
反应d是使式III所示化合物在酸催化下与乙酸酐在8～10℃进行酰化反应，反应结束，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，浓缩过程中使用有机碱调控浓缩液的pH值维持在7，得到式II所示化合物；
反应e是使式II所示化合物在三甲基碘硅烷的催化下与硅烷保护的N4-乙酰氨基胞嘧啶在0～5℃进行糖基化反应；反应结束，先采用硫代硫酸钠水溶液洗涤过量的碘，然后用碱调节有机相的pH值至中性，再进行减压浓缩，浓缩后的残渣采用乙酸乙酯或正己烷溶解，再采用碱溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至无液体流出，得到式I’所示的内消旋化合物；
反应f是对I’所示的内消旋化合物进行重结晶拆分：首先将式I’所示的内消旋化合物加入异丙醇中，异丙醇的质量用量为式I’所示的内消旋化合物质量的3倍，加热至回流和溶清；在回流状态下滴加正庚烷，正庚烷的质量用量为式I’所示的内消旋化合物质量的8倍；滴毕，降温至0～5℃，保温搅拌1小时；过滤，洗涤，真空干燥，得到式I所示的拉米夫定中间体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应a中所述的无机碱为碳酸钠与碳酸钾的混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应c中所述的有机碱为吡啶。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应d中所述的酸为硫酸，所述酰化反应的有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、正庚烷或正戊烷，所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、二甲胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或三乙烯二胺。
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