KR101761682B1 - 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101761682B1 KR101761682B1 KR1020150140958A KR20150140958A KR101761682B1 KR 101761682 B1 KR101761682 B1 KR 101761682B1 KR 1020150140958 A KR1020150140958 A KR 1020150140958A KR 20150140958 A KR20150140958 A KR 20150140958A KR 101761682 B1 KR101761682 B1 KR 101761682B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- indole
- carboxylate
- hydroxy
- oxoethyl
- Prior art date
Links
- 0 *c(cc1)cc2c1[n]c(C(O*)=O)c2 Chemical compound *c(cc1)cc2c1[n]c(C(O*)=O)c2 0.000 description 6
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/20—Dermatological disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 골질환, 탈모 또는 상처의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 인돌-2-카르복실레이트 유도체는 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로에 관여하여 CXXC5를 우수하게 억제하고, 조골세포의 활성을 증진시키는 효과가 뛰어나므로, 골 질환, 탈모 또는 상처를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 골질환, 탈모 또는 상처의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Wnts는 세포로부터 분비되는 시스테인이 많은 당 단백질로서, 주변세포의 수용체에 결합하여 활성화된 수용체를 통해 여러 가지 단계를 거쳐 많은 유전자의 발현을 조절함으로써, 다양한 생명 현상을 조절한다고 알려져있다. Wnt 유전자는 암의 형성 및 세포 사이의 커뮤니케이션을 조절하는 신호(signal)로서 발생과정에서 중요한 역할을 한다. 이에, 척추동물들의 발생, 성장, 및 항상성 유지를 위해 필수적인 신호전달계인 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 이상은 다양한 질병의 발병 요인이다. 상기 신호전달계는 수용체 Frizzled(Fz), 보조 수용체 LRP 5/6(lipoprotein receptor-related protein 5 and 6) 및 이의 리간드인 Wnt의 결합으로부터 시작된다.
상술한 바와 같은 Wnt 단백질의 세포간의 신호전달에서의 역할로 인하여, Wnt 단백질은 다양한 질환의 치료를 위한 타겟으로 주목받고 있다.
구체적으로, Wnt/β-카테닌 신호전달계가 조골세포에서 활성화되면 알칼라인 포스파타아제를 포함한 조골세포 분화 인자들의 발현을 증가하는 것으로 알려져 있다(Friedman, M. S. et al., J. Biol. Chem., 2009, 284(24): 14117-14125). 조골세포의 분화가 촉진되면 새로운 뼈의 형성이 증가되며, 이는 골밀도의 증가로 이어진다(비특허문헌 1). 또한 Wnt/β-카테닌 신호전달계가 과다하게 억제되면 골다공증과 같은 질환이 발생하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 2). 따라서, Wnt/β-카테닌 신호전달계의 억제를 저해할 수 있는 저분자 유기화합물은 골다공증을 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료제로서 잠재적인 가능성을 갖는다.
건강한 개체에서 조골세포(osteoblastic cell)에 의해 만들어지는 뼈의 양은 파골세포(osteoclastic cell)에 의해 제거되거나 재흡수되는 뼈의 양과 균형을 이룬다. 그러나, 이러한 두 가지 세포 간의 균형이 깨질 경우 골 질환이 발생하는데, 그 대표적인 예로 여성의 경우 폐경 후 척추에서 매년 약 5%의 뼈 손실이 나타나며 이로 인해 쉽게 골절이 발생한다. 이는 에스트로겐 결핍에 기인하는 것으로 알려져 있으나 어떤 기작으로 뼈의 재흡수가 증가되는지에 대해서는 아직 밝혀진 바가 없다.
골밀도 감소로 유발되는 대표적인 질환인 골다공증의 치료법으로서, 뼈 질량을 유지시키거나 증가시키는 방법이 사용되는데, 이는 (1) 뼈 재흡수 속도를 감소시키거나 (2) 뼈 형성 속도를 증가시키거나, 또는 (3) 상기 두 가지를 동시에 달성함으로써 달성할 수 있다. 구체적으로, 뼈 재흡수를 막기 위해 에스트로겐, 인테그린 αvβ3 길항제(antagonist), 카텝신(cathepsin) K 억제제, 및 OPG/RANKL/RANK 시스템 억제제에 대한 연구가 진행되고 있다. 한편, 뼈 형성 속도를 증가시키기 위해 새로운 부갑상선 호르몬 생성물, 부갑상선 호르몬의 분비를 조절하는 칼슘 센싱 수용체(calcium sensing receptor) 길항제, 선택적인 남성호르몬 수용체 조절제(selective androgen receptor modulators; SARMs), 성장 호르몬 분비촉진제(secretagogues), 인슐린 유사 성장 인자(insulin-like growth factor), 프로테오좀(proteosome) 억제제, TGF-β 등에 대한 연구가 진행되고 있다.
뼈 손실을 지연시키기 위한 기존의 치료법으로는 에스트로겐, 비스포스포네이트, 칼시토닌 및 라록시펜과 같은 화합물을 투여하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 이러한 화합물들은 장기간 투여시 부작용을 유발할 뿐 아니라, 성숙한 파골세포의 활성에도 직접적으로 연관된다. 예를 들어, 에스트로겐은 파골세포의 사멸을 야기하며, 칼시토닌은 파골세포가 뼈의 표면으로부터 수축되고 떨어지도록 한다(Hughes, D. E. et al., Nat. Med., 1996, 2(10): 1132-1136; Jilka, E. L. et al., Exp. Hematol., 1995, 23(6): 500-506). 유사하게, 비스포스포네이트는 파골세포 활성을 감소시키고, 형태를 변형시키며, 파골세포의 사멸을 증가시킨다(비특허문헌 3 및 4).
현재 사용되고 있는 골다공증 치료제로는 비스포스포네이트 제제, 호르몬 제제, 비타민 D 제제, 칼시토닌 제제, 칼슘 제제 등이 있다.
이들 중 가장 큰 비중을 차지하고 있는 비스포스포네이트 제제는, 알레드로네이트(머크사), 리사드로네이트(호프만 라록사), 졸레드로네이트(노바티스사, 특허문헌 1), 이반드로네이트(호프만 라록사, 특허문헌 2), 미노드로네이트(야마노우치사, 특허문헌 3) 등이 시판되고 있거나 임상 시험 중에 있다. 하지만, 이들 제제는 위장막의 흡수율이 10% 이하로 저조할 뿐 아니라, 식전에 반드시 다량의 물과 함께 복용해야 하며, 복용 후 식도염을 유발할 수 있다. 최근에는 이들 약물을 장기복용할 경우 골괴사 발생이 증가한다는 사실이 보고된 바 있다.
호르몬 제제로는 라록시펜(릴리사), 드롤록시펜(화이자사, 특허문헌 4), 라소폭시펜(화이자사, 특허문헌 5), FC-1271(호모스메디칼사와 오리온사, 특허문헌 6), TES-424(리간드사와 웨이어스사, 특허문헌 7) 등이 있으나, 유방암 및 자궁암의 길항 작용을 지니고 있어 그 사용이 제한적이다.
또한, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가일 뿐만 아니라 투여방법이 까다로우며, 칼슘 제제는 부작용은 적지만 골다공증의 치료보다는 예방에 국한된다는 단점이 있다. 따라서, 골 질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 제제가 요구되는 실정이다.
상술한 바와 같이 뼈 재흡수를 저해하는 약물들의 근본적인 문제로 인해 최근에 골 형성을 촉진시킬 수 있는 새로운 생물학적 타겟의 발굴과 이에 대한 신규 조절제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 신생 뼈를 만드는 역할을 하는 조골세포의 성숙단계는 몇 가지의 신호전달 물질들에 의해 조절된다. 따라서 이러한 신호전달물질 또는 체계를 변화시켜 조골세포의 성숙을 촉진시키는 것이 새로운 골 형성 촉진 물질의 개발에 중요한 방법이 되고 있다. 지금까지 보고된 바에 의하면 Wnt는 골 형성 과정에 있어서 간엽세포를 조골세포로 분화시키는데 매우 중요한 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 5). 이 과정에 관여하는 세 가지의 신호전달체계는 신호전달 단백질들의 수용체의 활성화에 의한 특징적인 신호들에 의해 활성화된다. 따라서, 이 세 가지의 신호전달계의 활성을 조절할 수 있는 새로운 물질들이 골 형성을 촉진시키는 효과를 가질 수 있는 것으로 받아들여지고 있다.
한편, 골형성 단백질(Bone Morphogenic Protein; BMP)은 조골세포의 분화를 촉진시키는 신호전달 과정을 유발하는 것으로 알려졌다. 특히, BMP-7은 골 밀도를 높이는 역할을 하는 것으로 동물 실험에서 입증되었으며, 이에 따라 이러한 작용기전을 가진 물질들을 새로운 골다공증 치료제로서 개발할 수 있는 가능성을 높였다(비특허문헌 6).
또한, IGF-1(Insulin-like Growth Factor 1)도 위와 같은 역할을 하는 것으로 보고되었다. IGF-1의 과발현은 뼈의 부피를 증가시키는 한편, IGF-1의 결핍은 골감소증(osteopenia)을 유발한다. 이와 같은 결과는 IGF-1과 같은 신호전달 단백질들에 의한 신호전달과정이 뼈의 형성과 유지에 중추적인 역할을 함을 나타낸다(비특허문헌 7).
또한, Wnt/β-카테닌 신호전달계는 모발성장, 세포증식 조절에서 중요한 역할을 한다. Wnt/β-카테닌 신호전달계는 다양한 인자에 의해 조절되며 특히, Akt의 활성화는 β-카테닌의 인산화(ser552) 및 GSK3β의 인산화(ser9)를 유도하며, PKA는 β-카테닌의 인산화(ser552 및 ser675)를 유도하여 결국 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로를 활성화하게 된다. 그 이후에 β-카테닌의 안정화 및 세포핵으로의 이동 촉진 등의 과정이 일어나 타겟 유전자의 발현을 조절하게 된다. 미녹시딜(minoxidil)이 인간 DPCs에서 PKA, Akt 및 GSK3β의 활성화를 경유한 β-카테닌 신호전달 경로의 조절을 통해 육모 효능을 나타냄이 보고되었다(비특허문헌 8 및 9).
현재 미녹시딜과 피나스테라이드는 모발성장촉진을 위해 쓰이고 있는 대표적인 약물들이다. 미국 업존사의 미녹시딜(minoxidil)은 장기 적용 시 부종, 부정맥과 원하지 않는 부위에 털이 나는 등의 부작용을 초래할 수 있으며, 미녹시딜의 효과는 사용으로부터 6개월에서 1년 사이에 가장 큰 효과를 보이고 이후에는 서서히 그 효과가 줄어드는 것으로 알려져 있다. 또한 머크사에서 개발한 피나스테라이드(finasteride)는 모낭에서 남성호르몬 테스토스테론 대사에 작용하는 효소인 5-α-리덕테이즈(5-α-reductase)의 활성을 억제하는 물질로 알려져 있으나 성기능 장애와 우울증 및 자살충동의 증가가 보고된 바 있다. 또한 기형아 출산의 가능성을 높이기 때문에 가임기의 여성이나 임신 중의 여성에게는 적용이 불가능하다. 게다가, 두 약물 모두 적용을 중단할 경우 다시 탈모가 진행되는 것으로 알려져 있다. 이 외에도 발프로산이 있지만, 임신 중 복용할 경우 아이의 인지발달 능력이 크게 떨어진다고 알려져 있다. 이처럼 종래의 여러 종류의 발모제는 일반적으로 두피의 혈행 촉진과 모근의 영양 공급을 목적으로 하여 모발의 성장에 도움을 주도록 하는 방법이 시도되었으나 이 역시 독성과 부작용이 심하고 그 효과 또한 미흡한 것이 현재 실정이다.
나아가, Wnt 신호전달계는 섬유아세포의 이동, 증식 및 콜라겐 조절에 중요한 역할을 하므로, 피부 상처 치유와 관련이 있다. 상처가 발생하면, 피부에 존재하는 여러 세포들, 즉 내피세포, 혈구세포, 각질세포, 섬유아세포 등이 복잡한 상호작용을 통해 피부를 재생하고자 노력한다. 이 중 섬유아세포는 콜라겐을 포함한 세포외기질들의 축적을 주로 담당하는 세포이다. 피부 상처가 정상적으로 치유되기 위해서는 섬유아세포가 제 위치로 이동하여 적당한 증식을 거친 후, 콜라겐의 축적과 수축을 일으켜야 한다. 이 과정의 비정상적인 조절은 켈로이드, 피부경화증(scleroderma), 국한성 경피증(morphea) 등의 섬유증(fibrotic disease)을 유발할 수 있다.
한편, CXXC5(CXXC-type zinc finger protein 5)는 최근 새롭게 규명된 단백질로써 Wnt신호전달계를 저해하는 것으로 알려져있다. CXXC5는 C-말단(terminal)에 Dvl(Dishevelled)단백질과 결합하는 도메인(DBM, Dvl binding motif)을 가지고 있는데 이를 통해 Dvl에 결합하여 Wnt신호전달을 억제한다. CXXC5가 Wnt신호전달계를 억제하여 뼈 성장이나 조골세포 분화를 저해하는 기능들이 최근 밝혀졌으나 피부 상처 치유와 콜라겐 형성에 미치는 영향에 대해서는 밝혀진 바가 없었으나, 최근 연구결과는 사람 섬유아세포와 유전자 결핍 쥐를 이용하여 CXXC5가 피부 상처 치유 및 콜라겐 형성에 있어 중요한 역할을 함을 나타냈다.
구체적으로, 피부암 환자들의 수술 후 상처 조직에서 상처가 치유되는 동안 Wnt신호전달계의 실질적인 기능인자인 β-카테닌(β-catenin)과 케라틴 14, 콜라겐 및 PCNA와 같은 상처 치유의 표지인자들이 증가하며, 이와 반대로 CXXC5가 감소된다. 인간 섬유아세포를 이용한 연구에서, CXXC5에 의해 베타-카테닌과 콜라겐 형성이 억제되고, Wnt신호전달계의 타겟인 엔도텔린(Endothelin-1) 역시 저해됨이 보고되었다. 또한, CXXC5의 과발현(overexpression)이 상처 치유에 중요한 콜라겐 수축이나 세포 이동을 저해시킴에 따라 CXXC5가 Wnt 신호를 억제 인자로 작용함을 알 수 있다.
또한, 악성흑색종의 제거로 인해 커다란 개방형 상처가 발생한 환자의 피부조직에 대한 상처치유 기간 동안의 추적조사를 통해 사람의 상처의 회복 과정에서도 CXXC5가 세포 및 쥐에서 관찰한 것과 유사하게 작동함을 발견하였다.
한편, CXXC5의 mRNA와 단백질이 Wnt재조합단백질(Wnt3a)에 의해 양이 증가하게 되고, Wnt신호에 의해서 만들어진 단백질이 CXXC5가 영향을 주는 Dvl에 결합하는 능력이 크게 강화됨을 확인하였으며 이를 통해 CXXC5가 인간 섬유아세포에서 음성되먹임 조절자(negative feedback regulator)로 작용함이 규명되었다. 이에 따라, CXXC5가 피부 상처 치유 및 콜라겐 형성을 증진시키는 신약 개발에 중요한 타겟이 될 수 있음이 제시 되었다(비특허문헌 10).
이에, 본 발명자들은 골 질환, 탈모 또는 상처를 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 소분자 화합물을 탐색하던 중, 본 발명에 따른 인돌-2-카르복실레이트 유도체가 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로에 관여하여 CXXC5의 억제제로 작용함으로써 골 질환, 탈모 또는 상처를 효과적으로 예방 또는 치료하는데 있어서 유용하게 사용할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
Eriksen, E. F., Rev. Endocr. Metab. Disord., 2010, 11(4): 219-227
Gong, Y. et al., Cell, 2001, 107(4): 513-523
Parfitt, A. M. et al., J. Bone Miner. Res., 1996, 11(2): 150-159
Suzuki, H. et al., Endocrinology, 1996, 137(11): 4685-4690
Canalis, E. et al., New England Journal of Medicine, 2007, 357(9): 905-916
Kanakaros, N K. et al., Injury, 2009, 40(Suppl 3): S21-6
Zhang, M. et al., J. Biol. Chem., 2002, 277(46): 44005-44012
Kwack, M. H., Kang, B. M., Kim, M. K., Kim, J. C. and Sung, Y. K., J.Dermatol.Sci., 2011, 62: 154-159
Wangefjord, S., Braedstedt, J., Ericson Lindquist, K., Nodin, B., Jirstroem, K. and Eberhard, J., Diagn.Pathol., 2013,: 8-10
J. Exp. Med., 2015, 212: 1061-1080
본 발명의 하나의 목적은 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌-2-카르복실레이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골 질환, 탈모 및 상처 치유의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알콕시, 비치환된 C3- 5사이클로알킬 및 비치환된 C3- 5사이클로알콕시로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기이고;
R3은 할로겐, -OR5 또는 -NHR6이며,
상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; 아세틸; 시아노C1 - 6알킬; 또는 비치환 또는 치환된 C6- 8아릴C1 - 6알킬 또는 C6- 8아릴설포닐;이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 8아릴C1 - 6알킬 또는 C6- 8아릴설포닐에서 C6- 8아릴은 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 수소 및 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기이고;
Z는 -OR7, -NR8R9 또는 -NH(CHR10)(C=O)R11이고,
상기 R7은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 비치환된 C6- 8아릴C1 - 6알킬이고;
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시C1 -3알킬; 비치환된 C3- 6사이클로알킬 또는 C3- 6사이클로알킬-C1- 3알킬; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4-8 원자의 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬C1 - 3알킬; NR12R13C1 - 3알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6-10 원자의 비치환된 헤테로아릴C1 - 3알킬;이거나, 이들이 각각 결합한 질소과 함께 연결되어 산소를 비포함 또는 하나 이상 포함하는 4-8 원자의 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,헤 여기서, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬이고;
상기 R10은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C6- 8아릴C1 -6알킬이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 8아릴C1 - 6알킬의 C6- 8아릴은 하이드록시 및 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 R11은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알콕시 또는 -NR14R15이고,
여기서, 상기 R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬이고; 및
n은 1-5의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골 질환, 탈모 및 상처의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 인돌-2-카르복실레이트 유도체는 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로에 관여하여 CXXC5를 우수하게 억제하고, 조골세포의 활성을 증진시키는 효과가 뛰어나므로, 골 질환, 탈모 또는 상처를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 2의 생체 외 두개관(ex vivo calvaria) 배양 시스템을 이용하여 골 형성 촉진 효과를 확인하여 그 결과를 나타낸 것으로, 도 1의 1a는 두개관의 조직염색 결과를 나타낸 이미지이며, lb는 두개관 두께를 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 트리할로메틸, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알콕시, 비치환된 C3- 5사이클로알킬 및 비치환된 C3- 5사이클로알콕시로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기이고;
R3은 할로겐, -OR5 또는 -NHR6이며,
상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; 아세틸; 시아노C1 - 6알킬; 또는 비치환 또는 치환된 C6- 8아릴C1 - 6알킬 또는 C6- 8아릴설포닐;이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 8아릴C1 - 6알킬 또는 C6- 8아릴설포닐에서 C6- 8아릴은 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 수소 및 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기이고;
Z는 -OR7, -NR8R9 또는 -NH(CHR10)(C=O)R11이고,
상기 R7은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 비치환된 C6- 8아릴C1 - 6알킬이고;
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시C1 -3알킬; 비치환된 C3- 6사이클로알킬 또는 C3- 6사이클로알킬-C1- 3알킬; N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4-8 원자의 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬C1 - 3알킬; NR12R13C1 - 3알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6-10 원자의 비치환된 헤테로아릴C1 - 3알킬;이거나, 이들이 각각 결합한 질소과 함께 연결되어 산소를 비포함 또는 하나 이상 포함하는 4-8 원자의 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,헤 여기서, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬이고;
상기 R10은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 비치환 또는 치환된 C6- 8아릴C1 -6알킬이고,
여기서, 상기 치환된 C6- 8아릴C1 - 6알킬의 C6- 8아릴은 하이드록시 및 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 R11은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알콕시 또는 -NR14R15이고,
여기서, 상기 R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬이고; 및
n은 1-5의 정수이다.
바람직하게는,
상기 R1은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬이고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기이고;
R3은 플루오로, 클로로, 브로모, -OR5 또는 -NHR6이며,
상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; 아세틸; 시아노-C1- 3알킬; 또는 비치환 또는 치환된 페닐C1 - 3알킬 또는 페닐설포닐;이고,
여기서, 상기 치환된 페닐C1 - 6알킬 또는 페닐설포닐에서 페닐은 하이드록시, 플루오로, 클로로 및 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 수소 및 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기이고;
Z는 -OR7, -NR8R9 또는 -NH(CHR10)(C=O)R11이고,
상기 R7은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 비치환된 페닐C1 - 3알킬이고;
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬 또는 C1- 3알콕시C1 -3알킬; 비치환된 C3- 6사이클로알킬 또는 C3- 6사이클로알킬-C1- 3알킬; N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 4-6 원자의 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬-C1- 3알킬; NR12R13C1 - 3알킬; 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 6-8 원자의 비치환된 헤테로아릴-C1- 3알킬;이거나, 이들이 각각 결합한 질소과 함께 연결되어 산소를 비포함 또는 하나 이상 포함하는 4-6 원자의 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬이고;
상기 R10은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 비치환 또는 치환된 페닐C1 -3알킬이고,
여기서, 상기 치환된 페닐C1 - 3알킬의 페닐은 하이드록시 및 직쇄 또는 측쇄의 C1-6알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 R11은 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알콕시 또는 -NR14R15이고,
여기서, 상기 R14 및 R15은 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬이고; 및
n은 1-3의 정수이다.
보다 바람직하게는,
상기 R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 수소 및 플루오로로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기이고;
R3은 플루오로, 클로로, 브로모, -OR5 또는 -NHR6이며,
상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소; 아세틸; 시아노메틸; 또는 비치환 또는 치환된 벤질 또는 페닐설포닐;이고,
여기서, 상기 치환된 벤질; 또는 치환된 페닐 설포닐의 페닐;은 하이드록시, 플루오로, 메틸, t-부틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 수소 및 에틸로부터 선택되는 어느 하나 이상의 치환기이고;
Z는 -OR7, -NR8R9 또는 -NH(CHR10)(C=O)R11이고,
상기 R7은 수소, 에틸, t-부틸 또는 벤질이고;
상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 1-에틸피롤리딘-2-일, 피페리디닐에틸, 모폴리노에틸, 피롤리디닐에틸, 피페라지닐에틸, 2-t-부톡시카르보닐피페라지닐에틸, 다이메틸아민에틸, 다이에틸알민에틸, 4-피리디닐메틸 또는 2-메틸-1H-이미다졸릴에틸이거나, 이들이 각각 결합한 질소과 함께 연결되어 산소를 비포함 또는 하나 이상 포함하여, 아제티딘일, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모폴리닐을 형성할 수 있고,
상기 R10은 수소, 이소프로필, 2-메틸프로필, 벤질, t-부톡시벤질 또는 하이드록시벤질이고,
상기 R11은 하이드록시, 메톡시, 에톡시, t-부톡시, -NH2 또는 -NH(t-Bu)이고; 및
n은 1 또는 3이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
1) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
2) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(토실옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
3) 에틸 5-아세톡시-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
4) 에틸 5-(시아노메톡시)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
5) 에틸 5-(벤질옥시)-1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
6) 에틸 1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
7) 에틸 1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-5-(토실옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
8) 에틸 5-(벤질옥시)-1-(1-에톡시-1-옥소부탄-2-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
9) 에틸 1-(1-에톡시-1-옥소부탄-2-일)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
10) 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
11) 에틸 5-(벤질옥시)-1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
12) 에틸 5-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
13) 에틸 5-클로로-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
14) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
15) 2-(2-(에톡시카르보닐)-5-하이드록시-1H-인돌-1-일)아세트산;
16) 2-(2-(에톡시카르보닐)-5-(토실옥시)-1H-인돌-1-일)아세트산;
17) 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복시산;
18) 에틸 5-아미노-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
19) 에틸 5-(벤질아미노)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
20) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(3-에톡시-4-하이드록시벤질아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
21) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-메틸페닐설폰아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
22) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(2-플루오로페닐설폰아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
23) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(2-메틸페닐설폰아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
24) 에틸 5-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
25) 에틸 5-(3,4-디메톡시페닐설폰아미도)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
26) 에틸 1-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
27) 에틸 1-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
28) 에틸 5-하이드록시-1-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
29) 에틸 1-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
30) 에틸 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
31) 에틸 5-하이드록시-1-(2-모폴리노-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
32) 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
33)에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
34) 에틸 1-(2-(사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
35) 에틸 1-(2-(사이클로헥실메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
36) 에틸 1-(2-(2-사이클로헥실에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
37) 에틸 1-(2-(사이클로프로필메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
38) 에틸 1-(2-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
39) 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
40) 에틸 5-하이드록시-1-(2-(2-모폴리노에틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
41) 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피리딘-4-일메틸아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
42) (S)-에틸 1-(2-(1-에톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
43) (S)-에틸 1-(2-(1-tert-부톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
44) (S)-에틸 1-(2-(3-(4-tert-부톡시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
45) (S)-에틸 5-하이드록시-1-(2-(1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
46) 에틸 1-(2-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
47) (S)-2-(2-(2-(에톡시카르보닐)-5-하이드록시-1H-인돌-1-일)아세트아미도)-3-페닐프로피온산;
48) (S)-에틸 5-하이드록시-1-(2-(3-(4-하이드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
49) (S)-2-(2-(2-(에톡시카르보닐)-5-하이드록시-1H-인돌-1-일)아세트아미도)-3-메틸부탄산;
50) (S)-1-(2-(1-카르복시-2-메틸프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복시산;
51) (S)-에틸 1-(2-(1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
52) (S)-에틸 1-(2-(1-(tert-부틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
53) 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복시산;
54) 2-(4-플루오로-5-하이드록시-2-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일)아세트산;
55) 2-(4,6-디플루오로-5-하이드록시-2-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-yl)아세트산;
56) 메틸 1-((2-(피페리딘-1-일)에틸카바모일)메틸)-4-플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-카르복실레이트;
57) 메틸 1-((2-(피페리딘-1-일)에틸카바모일)메틸)-4,6-디플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-카르복실레이트;
58) 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-1-(2-옥소-2-((2-피롤리딘-1-일)에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
59) 메틸 1-(2-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)2-옥소에틸)-4-플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
60) 메틸 1-(2-((2-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)2-옥소에틸)-4-플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
61) 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-1-(2-옥소-2-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트; 또는
62) 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-1-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트일 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 입체이성질체를 포함한다.
상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식에서 R1, R4, R5 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐(F, Cl, Br 및 I), 파라톨루엔설포닐(OTs) 또는 메탄설포닐(OMs)이다.
<단계 1-1> N-알킬화 반응
출발물질 2a를 DMF 등의 용매에 녹인 후 0℃에서 NaH(광물유 중의 60%) 1.5 당량을 천천히 가한 뒤 10분간 교반한다. 이후 브로모 아세테이트(BrCH(R2)CO2R4) 1.5 당량을 가한 후 12 내지 24시간 동안 상온에서 교반하여 N-알킬화 반응시킴으로써 N-알킬화된 화합물 3을 수득한다.
<단계 1-2> 탈벤질화 반응
상기 단계 1-1에서 수득한 화합물 3을 용매, 예를 들어 MeOH에 녹이고, 10% Pd/C(무게비로 5 내지 10%)와 촉매량의 무수 아세트산을 첨가한 뒤 수소 풍선 하에서 2 내지 10시간 동안 실온에서 탈벤질화 반응시켜 화합물 1a를 수득한다.
<단계 1-3> 알킬화 또는 아실화 반응
상기 단계 1-2에서 합성한 화합물 1a를 용매, 예를 들어 아세토니트릴에 녹이고, 트리에틸아민(2 당량)과 R3X(2 당량; 상기 식에서 R3은 알킬 또는 아실이며, X는 할로겐, OTs 또는 OMs임)를 첨가한 뒤 상온에서 2 내지 12시간 동안 반응시켜 화합물 1b를 수득한다.
또한, 상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 2에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 2]
화합물 1c를 용매, 예를 들어 THF에 녹이고, 10% Pd/C(무게비로 5 내지 10%) 을 첨가한 뒤 수소 풍선 하에서 2 내지 10시간 동안 실온에서 탈벤질화 반응시켜 화합물 1d를 수득한다.
나아가, 상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 3에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 3]
<단계 3-1> O-알킬화 반응
화합물 2b를 벤질알콜에 녹인 후 디부틸틴옥사이드(0.1 당량)를 가하고 110℃에서 20 내지 24시간 동안 반응시켜 화합물 4를 수득한다.
<단계 3-2> N-알킬화 반응
단계 3-1에서 수득한 화합물 4를 DMF 등의 용매에 녹인 후 0℃에서 NaH(광물유 중의 60%) 1.5 당량을 천천히 가한 뒤 10분간 교반한다. 이후, 에틸 2-브로모아세테이트 1.5 당량을 가한 후 12 내지 24시간 동안 상온에서 교반하여 N-알킬화 반응시킴으로써 N-알킬화된 화합물 5를 수득한다.
<단계 3-3> 탈벤질화 반응
상기 단계 3-2에서 합성한 화합물 5를 용매, 예를 들어 THF에 녹이고, 10% Pd/C(무게비로 5 내지 10%)를 첨가한 뒤 수소 풍선 하에서 2 내지 10시간 동안 실온에서 탈벤질화 반응시켜 화합물 1e를 수득한다.
또한, 상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 4에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 4]
상기 식에서, R5는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 상기 출발물질 1f를 CH2Cl2 등의 용매에 녹인 후 TFA 10 당량을 가하여 상온에서 5 내지 10시간 동안 반응시켜 화합물 1g를 수득한다.
나아가, 상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 5에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 5]
상기 식에서, R1, R4 및 R7은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐(F, Cl, Br 및 I), 파라톨루엔설포닐(OTs) 또는 메탄설포닐(OMs)이다.
구체적으로, 상기 출발물질 6을 DMF 등의 용매에 녹인 후 0℃에서 NaH(광물유 중의 60%) 1.5 당량을 천천히 가한 뒤 10분간 교반한다. 이후 브로모 아세테이트 화합물(BrCH(R2)CO2R4) 1.5 당량을 가한 후 12 내지 24시간 동안 상온에서 교반하여 N-알킬화 반응시킴으로써 화합물 1h를 수득한다.
또한, 상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 6에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 6]
상기 식에서, R18은 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시 또는 할로겐이다.
<단계 6-1> 아민화 반응
상기 출발물질 1i에 Pd(OAc)2 0.06 당량, Cs2CO3 1.5 당량 및 리간드로서 1-(2-(디-tert-부틸포스피노)-6-메톡시페닐)-1H-피롤을 0.12 당량 가하고 톨루엔 용매를 가한 뒤 벤질아민 1.3 당량을 가한다. 상기 혼합물을 밀봉하고 100℃에서 24 시간 동안 교반하여 화합물 1j를 얻는다.
<단계 6-2> 탈벤질화 반응
상기 단계 6-1에서 수득한 화합물 1j를 용매, 예를 들어 EtOH/EtOAc에 녹이고, 10% Pd/C(무게비로 5 내지 10%)를 첨가한 뒤 수소 풍선 하에서 24시간 동안 실온에서 탈벤질화 반응시켜 화합물 1k를 수득한다.
<단계 6-3> 환원성 아미노화(reductive amination) 또는 설포닐화 반응
상기 단계 6-2에서 수득한 화합물 1k를 용매, 예를 들어 메틸렌클로라이드와 메탄올 혼합 용매에 녹이고, p-톨루엔설폰산(무게비로 5%)을 가하고 5 내지 10분 동안 교반한 후, 알데하이드 1.5 당량과 소듐 보로하이드라이드 1.5 당량을 가하여 상온에서 20 내지 24시간 동안 교반하여 화합물 1l을 수득한다.
또는, 상기 단계 6-2에서 수득한 화합물 1k를 DMF에 녹이고 설포닐클로라이드 1.1 당량과 디이소프로필에틸아민 1.1 당량을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하여 화합물 1m을 수득한다.
나아가, 상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 7에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 7]
상기 식에서, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<단계 7-1> N-알킬화 반응
상기 출발물질 2b를 DMF 등의 용매에 녹인 후 0℃에서 NaH(광물유 중의 60%) 1.5 당량을 천천히 가한 뒤 10분간 교반한다. 이후 t-부틸 브로모 아세테이트 1.5 당량을 가한 후 16시간 동안 상온에서 교반하여 N-알킬화 반응시킴으로써 N-알킬화된 화합물 1p를 수득한다.
<단계 7-2> 가수분해 반응
상기 단계 7-1에서 합성한 화합물 1p를 CH2Cl2에 녹이고 10 당량의 TFA를 가한 후 상온에서 10시간 반응시켜 카르복실산 화합물 1q를 수득한다.
<단계 7-3> 아마이드 커플링 반응
상기 단계 7-2에서 수득한 화합물 1q를 DMF에 녹이고, HBTU 2.5 당량과 DIPEA 3 당량을 가하고 상온에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 이후 아민 화합물(NHR5R6)을 3 당량 가하고 상온에서 15 내지 24시간 동안 반응시켜 아마이드 화합물 1r을 수득한다.
<단계 7-4> 탈벤질화 반응
상기 단계 7-3에서 수득한 화합물 1r을 용매, 예를 들어 EtOAc에 녹이고, 10% Pd/C(무게비로 5 내지 10%)와 촉매량의 무수 아세트산을 첨가한 뒤 수소 풍선 하에서 5 내지 12시간 동안 실온에서 탈벤질화 반응시켜 화합물 1s를 수득한다.
또한, 상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 8에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 8]
상기 식에서, R10은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 메틸에스터 화합물 1t를 1N NaOH 수용액과 THF의 혼합용매에 녹이고 상온에서 15 내지 24시간 동안 반응시켜 가수분해된 화합물 1u를 수득한다.
나아가, 상기 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하기 반응식 9에 나타난 바와 같은 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
[반응식 9]
상기 식에서, R10은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, t-부틸에스터 화합물 1v를 CH2Cl2에 녹이고 TFA를 10 당량 가한 뒤 상온에서 8 내지 14시간 동안 반응시켜 가수분해된 화합물 1w를 수득한다.
또한, 본 발명은 조골세포로 분화가능한 세포를 조골세포로 분화시키는 제1단계;
제1단계와 동일한 조골세포로 분화가능한 세포에 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하나 이상 포함하는 라이브러리로부터 선택되는 화합물을 처리하여 조골세포로 분화시키는 제2단계;
상기 제1단계 및 제2단계로부터 준비된 세포의 ALP 활성을 측정하여 비교하는 제3단계;
상기 제1단계의 세포로부터 측정된 ALP 활성에 비해 제2단계의 세포로부터 측정된 값이 더 큰 화합물을 선별하는 제4단계; 및
상기 선별된 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는 제5단계를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Z 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
바람직하게, 상기 선별된 화합물은 CXXC5와 경쟁적으로 Dvl에 결합하여 Dvl-CXXC5 상호작용을 억제함으로써 Wnt/β-카테닌 경로를 활성화함으로써 조골세포 분화의 대표적인 마커인 ALP 활성을 증가시키는 것이 특징이다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 모핵을 갖는 하나 이상의 화합물을 포함하는 골 형성 촉진용 화합물 스크리닝용 라이브러리를 제공한다:
[화학식 2]
상기 화학식 2와 같은 인돌고리에 질소 원자에 이웃한 탄소 원자 상에 카르복시기가 치환된 화합물이 골 형성 촉진효과를 나타낼 것으로 예상되는 바, 상기 화학식 2로 표시되는 인돌-2-카르복실레이트 유도체들로부터 골 형성 촉진용 화합물을 선별하기 위한 라이브러리를 구성할 수 있음을 확인하였다.
바람직하게, 본 발명의 골 형성 촉진용 화합물 스크리닝용 라이브러리에 포함되는 화합물은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 상기 화학식 2의 모핵구조를 갖는 공지의 화합물 또는 신규하게 합성된 화합물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 상기 화학식 2의 모핵구조를 포함하는 공지의 화합물과 본 발명에 따라 신규하게 합성된 화합물들을 이용하여 골 형성 촉진효과를 나타내는 화합물을 선별하였다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골 질환, 탈모 및 상처의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 CXXC5와 경쟁적으로 Dvl에 결합하여 Dvl-CXXC5 상호작용을 억제함으로써 Wnt/β-카테닌 경로를 활성화함으써, 골형성, 육모 또는 상처치유를 촉진할 수 있는 것이 특징이다.
구체적으로, 분화 말기 조골세포 분화과정으로부터 생성되는 CXXC5와 Dvl의 상호작용을 차단함으로써 CXXC5가 Dvl에 결합하여 Wnt/β-카테닌 경로를 불활성화하는 음성 피드백 조절을 억제하여 지속적인 골 형성, 육모 또는 상처치유를 가능하게 한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 상기 골 질환은 골다공증, 골절, 치주질환, 골 성장 장애, 파제트병, 골전이암 또는 류머티스 관절염일 수 있다. 단, 이에 제한되지 않으며, 골 생성 저하 및 골 소실 증가로 인해 유발되는 골 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 조골세포로의 분화 촉진, 생체 외 두개관 성장 촉진 및 Dvl-CXXC5 시험관 내 결합 저해율을 측정한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물이 BMP-2를 단독으로 처리한 경우보다 ALP의 발현율이 현저히 증가시키는 것이 확인 되었다. 특히, 실시예 1은 200% 이상의 매우 높은 값으로 ALP 발현율 증가를 나타냈다(실험예 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 Dvl과 CXXC5의 결합을 저해함을 알 수 있었다. 특히, 실시예 1, 11, 14 및 39는 10 μM의 농도로 사용하였을 때, 50% 의 저해율을 나타냈으며, 3 μM의 낮은 농도로 사용하였을 때에도 30% 이상의 높은 저해율을 나타냄을 알 수 있었다(실험예 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화합물은, BMP-2에 의한 골 형성을 추가적으로 우수하게 촉진하고, Dvl과 CXXC5의 결합을 저해하는 효과가 우수하므로 골 질환, 탈모 또는 상처를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "상처(wound)"란 창상(創傷)이라고 칭해지기도 하며, 그 원인에 따라 절창, 자창, 할창, 좌창, 열창, 사창, 교창 등으로 나뉘고, 형상에 따라 선상창, 판상창, 결손창 등으로 나뉜다. 상처에 따른 증세로는 통증, 출혈, 기능장애 등이 있다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 골 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물은 CXXC5와 경쟁적으로 작용하여 Dvl에 결합함으로써 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로를 활성화하여 골 형성, 육모 또는 상처치유를 촉진함으로으로써 골 생성 저하 또는 골 소실 증가로 인해 야기되는 골 질환, 탈모 또는 상처를 예방 또는 치료할 수 있으므로, CXXC5와 Dvl의 상호작용 이상으로 인해 유발되는 골 질환, 탈모 또는 상처의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한
에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게서 골 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 골 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 인돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 또는 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예에 대해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 에틸 1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
단계 1: 에틸 1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-5-
벤질옥시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
에틸 5-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실레이트(0.4 g, 1.35 mmol)를 DMF(10 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 NaH(81 mg, 2.03 mmol, 1.5당량)를 천천히 가하여 10분간 교반하였다. 이후, 에틸 브로모아세테이트(0.23 ㎖, 2.03 mmol)를 가하고 실온으로 상승시킨 후 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 증류수를 가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 회수하여 무수 MgSO4로 건조한 뒤 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 4:1)로 분리하여 표제 화합물(0.34g, 수율 66%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.47-7.09 (m, 9H), 5.27 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.37-4.30 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.24-4.17 (q, J = 6.0 Hz), 1.55-1.35 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.28-1.22 (t, J = 6 Hz, 3H)
단계 2: 에틸 1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물(0.3 g, 0.76 mmol)을 메탄올(5 ㎖)에 녹인 후 Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 그리고 나서, 용매를 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 2:1)로 분리하여 표제 화합물(0.23g, 수율 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예
2: 에틸 1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-5-(
토실옥시
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물(900 mg, 3.1 mmol)을 DCM(0.2 M)에 용해시켰다. 그리고 나서, 트리에틸아민(0.47 ㎖, 3.4 mmol, 1.1 당량) 및 파라톨루엔설포닐클로라이드(648 mg, 3.4 mmol, 1.1 당량)를 가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 증류수를 가하고, DCM을 이용하여 추출한 다음 MgSO4로 건조 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 4:1)로 분리하여 표제 화합물(1.17 g, 수율 85 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예
3: 에틸 5-
아세톡시
-1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물(20 mg, 0.069 mmol)을 무수 AcCN에 녹인 후 트리에틸아민(0.020 ㎖, 0.14 mmol) 및 아세틸클로라이드(11 mg, 0.14 mmol)를 첨가하여, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물의 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 EtOAc로 희석한 다음, 증류수와 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 4:1)로 분리하여 표제 화합물(14 mg, 61%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40-7.28 (m, 3H), 7.25-7.06 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.39-4.32 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.24-4.17 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.41-1.36 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.28-1.23 (t, J = 6 Hz, 3H)
실시예
4: 에틸 5-(
시아노메톡시
)-1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물(20 mg, 0.069 mmol)을 무수 디메틸포름아미드에 녹인 후 0℃에서 NaH(5.5 mg, 0.14 mmol)를 가하여 10분간 교반하였다. 이후 2-브로모아세토니트릴(16.4 mg, 0.14 mmol)를 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 증류수와 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고, 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 4:1)로 분리하여 표제 화합물(15 mg, 수율 66%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.31-7.22 (m, 3H), 7.10-7.09 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.39-4.32 (q, J = 6 Hz, 2H), 4.24-4.17 (q, J = 6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.41-1.36 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.28-1.23 (t, J = 6 Hz, 3H)
실시예
5: 에틸 5-(
벤질옥시
)-1-(2-(
tert
-
부톡시
)-2-
옥소에틸
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 1의 단계 1(N-알킬화 반응)의 과정을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50-7.32 (m, 5H), 7.28-7.11 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.40-4.32 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.38 (t, J = 9.0 Hz, 3H)
실시예
6: 에틸 1-(2-(
tert
-
부톡시
)-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
실시예 5에서 수득한 화합물을 상기 반응식 1의 단계 2(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.18 (s, 1H), 7.11-7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.37-4.30 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.36 (t, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예
7: 에틸 1-(2-(
tert
-
부톡시
)-2-
옥소에틸
)-5-(
토실옥시
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 6에서 수득한 화합물을 상기 반응식 1의 단계 3(알킬화 또는 아실화 반응)의 과정을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.70-7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.01-6.97 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37-4.30 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.35 (t, J = 9.0 Hz, 3H)
실시예
8: 에틸 5-(
벤질옥시
)-1-(1-
에톡시
-1-
옥소부탄
-2-일)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 1의 단계 1(N-알킬화 반응)의 과정을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.47-7.03 (m, 9H), 5.08 (s, 2H), 4.37-4.30 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19-4.06 (m, 2H), 2.46-2.19 (m, 2H), 1.40-1.36 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15-1.10 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.75-0.70 (t, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예
9: 에틸 1-(1-
에톡시
-1-
옥소부탄
-2-일)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 6과 같은 방식으로, 상기 실시예 8에서 수득한 화합물을 반응식 1의 단계 2(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.28-7.18 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.91-6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.01(br s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.40-4.33 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 2.49-2.19 (m, 2H), 1.43-1.38 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18-1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.77-0.72 (t, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예
10: 에틸 1-(4-
에톡시
-4-
옥소부틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 9와 같은 방식으로, 상기 반응식 1의 단계 1과 2(N-알킬화 반응 및 탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32-7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96-6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.61-4.56 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 4.39-4.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16-4.08 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36-2.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15-2.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.42-1.37 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.26-1.22 (t, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예
11: 에틸 5-(
벤질옥시
)-1-(2-(
벤질옥시
)-2-
옥소에틸
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 5와 같은 방식으로, 상기 반응식 1의 단계 1(N-알킬화 반응)의 과정을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.48 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 9H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, J =3.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J =3.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.18 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.30 (q, J =6.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J =6.0 Hz, 3H)
실시예
12: 에틸 5-
브로모
-1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 5와 같은 방식으로, 상기 반응식 5의 N-알킬화 반응을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예
13: 에틸 5-
클로로
-1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
에틸 5-클로로인돌-2-카르복실레이트(224 mg, 1.0 mmol)를 DMF에 녹이고 0℃로 온도를 낮춘 후, NaH(60 mg, 1.5 mmol)를 천천히 가한 다음 에틸 브로모아세테이트(0.17 ㎖, 1.5 mmol)을 넣고 상온으로 올린 후, 12시간 동안 교반하였다. 얼음 수조 하에서 증류수를 가해 반응을 종결한 뒤 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하여 감압 여과 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1:4)로 분리하여 흰색 고체로서 표제 화합물(324 mg mg, 수율 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.67 (s,1H), 7.33-7.20 (m,3H), 5.28 (s,2H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예
14: 에틸 1-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-5-
플루오로
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 13와 같은 방식으로, 상기 반응식 5의 N-알킬화 반응을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예
15: 2
-(2-(
에톡시카르보닐
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
단계
1: 2
-(2-(
에톡시카르보닐
)-5-
벤질옥시
-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
에틸 5-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.0g, 3.39 mmol)를 DMF (10 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 NaH(0.20 g, 5.1 mmol)를 천천히 가하여 10분간 교반하였다. 이후 벤질 브로모아세테이트(1.16 g, 5.1 mmol)를 가하고 실온으로 상승시킨 후 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 증류수를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 증류한 후 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 4:1)로 분리하여 표제 화합물(1.3g, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.48-7.08 (m, 14H), 5.33 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.0, 2H), 1.35 (t, J = 6.0 Hz, 3H)
단계
2: 2
-(2-(
에톡시카르보닐
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물(0.8g, 1.8 mmol)을 THF(10 ㎖)에 녹인 후 Pd/C(80 mg)를 가하고, 수소기체 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 상기 반응 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거한 다음, 용매를 감압 증류하여 표제 화합물(0.39g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.0, 2H), 1.37 (t, J = 6.0Hz, 3H)
실시예
16: 2
-(2-(
에톡시카르보닐
)-5-(
토실옥시
)-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
상기 실시예 7과 같이, 상기 실시예 15에서 얻어진 화합물을 반응식 1의 단계 3(알킬화 또는 아실화 반응)의 과정을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.70-7.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 5H), 6.99-6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.38-4.31 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40-1.36 (t, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예 17: 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복시산의 제조
단계
1: 1
-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-5-
벤질옥시
-1H-인돌-2-카르복시산의 제조
에틸 5-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.0 g, 3.39 mmol)를 벤질알코올(12 ㎖)에 녹인 후 디부틸틴옥사이드(85 mg, 0.34 mmol)를 가하고 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 벤질알코올을 감압증류하여 벤질 5-벤질옥시-1H-인돌카르복실레이트를 얻었다. 상기 화합물을 DMF에 녹인 후 0℃에서 NaH(0.21g, 5.1mmol)을 가하고 10분간 교반하였다. 이후 에틸 브로모아세테이트(1.2g, 5.1 mmol)를 가하고 실온으로 상승시킨 후 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 증류수를 가하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 4:1)로 분리하여 표제 화합물(0.74g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40-7.26 (m, 11H), 7.18-7.07 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 1.26 (t, 7.14 Hz, 3H)
단계
2: 1
-(2-
에톡시
-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-카르복시산의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물(0.70g, 1.57 mmol)을 THF(10 ㎖)에 녹인 후 Pd/C(0.16g)를 가하여 수소기체 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 상기 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고 용매를 감압 증류하여 표제 화합물(0.35g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.31 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.36 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예 18: 에틸 5-아미노-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
에틸 5-(벤질아미노)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(하기 실시예 19)(0.57 g, 1.5 mmol)를 에탄올(20 ㎖)과 에틸아세테이트(10 ㎖)에 녹인 후 10% Pd/C(0.171 g)를 가하여 수소기체 하에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하여 Pd/C를 제거하고 용매를 감압 증류하여 붉은 오일로서 표제 화합물(0.436g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 19: 에틸 5-(벤질아미노)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
에틸 5-브로모-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(354 mg, 1.0 mmol), Pd(OAc)2(13.5 mg, 0.06 mmol), Cs2CO3(324 mg, 1.5 mmol) 및 1-(2-(디-tert-부틸포스피노)-6-메톡시페닐)-1H-피롤(38 mg, 0.12 mmol)에 톨루엔(5 ㎖)과 벤질아민(0.14 ㎖, 1.3 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 밀봉한 상태로 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1:9)로 분리하여 노란색 고체로서 표제 화합물(0.54 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.42-7.27 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), (q, J = 7 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.92 (s, NH), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 20: 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(3-에톡시-4-하이드록시벤질아미노)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
에틸 5-아미노-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 18)(101 mg, 0.35 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산(5 mg)에 메틸렌 클로라이드/메탄올(3:1) 2 ㎖를 가하고 교반하였다. 상기 혼합물에 3-에톡시-4-하이드록시 벤즈알데하이드(87 mg, 0.53 mmol)와 소디움 보로하이드라이드(20 mg, 0.53 mmol)를 가하고 상온에서 24시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결시키고, 증류수를 가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조하여 감압여과 후 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1:2)로 분리하여 붉은색 오일로서 표제 화합물(0.08 g, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 3 Hz, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 2H), 6.82-6.81 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.33 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 21: 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-메틸페닐설폰아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
에틸 5-아미노-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(실시예 18)(100 mg, 0.34 mmol), 토실 클로라이드(72 mg, 0.38 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(66 uL, 0.38 mmol)에 DMF(2 ㎖)를 넣고 상온에서 2시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 반응을 종결시키고, 증류수를 가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조하여 감압여과 후 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1:2)로 분리하여 붉은색 고체로서 표제 화합물(0.10 g, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.35 (q, J = 4 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6 Hz, 3H)
실시예 22: 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(2-플루오로페닐설폰아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 6의 단계 3(설포닐화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.72 (td, J = 1.76 Hz, 1H), 7.75-7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.12 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 23: 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(2-메틸페닐설폰아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 6의 단계 3(설포닐화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 24: 에틸 5-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 6의 단계 3(설포닐화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.62 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (t, J = 6 Hz, 3H)
실시예 25: 에틸 5-(3,4-디메톡시페닐설폰아미도)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 6의 단계 3(설포닐화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.38-7.37 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 26: 에틸 1-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.39 (q, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 27: 에틸 1-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 28: 에틸 5-하이드록시-1-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.25-7.18 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 29: 에틸 1-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 30: 에틸 1-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (dt, J = 14.9, 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 31: 에틸 5-하이드록시-1-(2-모폴리노-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 32: 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 4H), 1.57 (s, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 33: 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 1.92 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예
34: 에틸 1-(2-(
사이클로헥실아미노
)-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.77 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz,3H), 1.35-1.24 (m, 3H), 1.02-0.86 (m, 4H)
실시예
35: 에틸 1-(2-(
사이클로헥실메틸아미노
)-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 1H), 1.15-1.04 (m, 2H), 0.91-0.67 (m, 4H)
실시예
36: 에틸 1-(2-(2-
사이클로헥실에틸아미노
)-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (q, J = 9.6, 9.1 Hz, 4H), 0.88-0.71 (m, 3H)
실시예
37: 에틸 1-(2-(
사이클로프로필메틸아미노
)-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.24 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.40 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 0.09 (q, J = 4.7 Hz, 2H)
실시예
38: 에틸 1-(2-((1-
에틸피롤리딘
-2-일)
메틸아미노
)-2-
옥소에틸
)-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.27-5.10 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
실시예
39: 에틸 5-
하이드록시
-1-(2-옥소-2-(2-(피페리딘-1-일)
에틸아미노
)에틸)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.46-1.29 (m, 8H)
실시예
40: 에틸 5-
하이드록시
-1-(2-(2-
모폴리노에틸아미노
)-2-
옥소에틸
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2 (가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36-2.28 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 41: 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피리딘-4-일메틸아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
단계 1: 에틸 5-(
벤질옥시
)-1-(2-(
tert
-
부톡시
)-2-
옥소에틸
)-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
5-벤질옥시인돌-2-카르복시산 에틸 에스테르(4.43 g, 15 mmol)에 DMF(0.3 M, 50 ㎖)를 가하고, 0℃에서 60% NaH(900 mg, 1.5 당량, 22.5 mmol)를 가한 뒤 0℃에서 30분간 교반하였다. 그리고 나서, t-부틸 브로모 아세테이트(3.3 ㎖, 1.5 당량, 22.5 mmol)를 가하고 상온에서 16시간 동안 반응시켰다. 상기 반응물에 물을 천천히 가하여 반응을 종료시킨 다음, 감압 하에 DMF를 제거하고 증류수를 가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 옅은 노란색 고체로서 표제 화합물(6.14 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.49-7.29 (m, 5H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계
2: 2
-(5-(
벤질옥시
)-2-(
에톡시카르보닐
)-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물(6.14 g, 15 mmol)을 CH2Cl2(0.1 M,150 ㎖)에 녹이고, 여기에 TFA(11.4 ㎖, 10 당량, 150 mmol)을 가한 후 상온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 감압 하에 CH2Cl2와 TFA를 제거하여 옅은 노란색 고체로서 표제 화합물(5.3 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.49-7.31 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 3: 에틸 5-(
벤질옥시
)-1-(2-옥소-2-((피리딘-4-
일메틸
)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 단계 2에서 수득한 화합물(18 mg, 0.05 mmol), HBTU(47 mg, 2.5 당량, 0.125 mmol) 및 DIPEA(19 mg, 3.0 당량, 0.15 mmol)에 DMF(0.3M, 0.16 ㎖)를 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 상기 혼합물에 4-(아미노메틸)피리딘(16 mg, 3.0 당량, 0.15 mmol)을 가하고 상온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 증류수를 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 19:1)로 분리하여 흰색 고체로서 표제 화합물(12.5 mg, 55%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 4H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
단계 4: 에틸 5-
하이드록시
-1-(2-옥소-2-((피리딘-4-
일메틸
)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 단계 3에서 합성한 출발물질(25 mg, 0.056 mmol)을 에틸아세테이트(0.05 M, 1 ㎖)에 녹이고 10% Pd/C(7.5 mg, 30 wt%)를 넣어준 후 수소풍선을 연결하고 상온에서 12시간 반응시켰다. 이 혼합물을 셀라이트로 여과하고 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(MC:MeOH = 9:1)로 분리하여 98%(0.019 mg) 수율로 옅은 노란색 고체 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.47 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-6.98 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.46-4.34 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예
42: (S)-에틸 1-(2-(1-
에톡시
-1-옥소-3-
페닐프로판
-2-
일아미노
)-2-
옥소에틸
)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2(가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.23 (s, 2H), 7.16-7.02 (m, 4H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 43: (S)-에틸 1-(2-(1-tert-부톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2(가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.24 (s, 2H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.32-1.20 (m, 3H)
실시예 44: (S)-에틸 1-(2-(3-(4-tert-부톡시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2(가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.21 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.86-4.72 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H)
실시예 45: (S)-에틸 5-하이드록시-1-(2-(1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2(가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 46: 에틸 1-(2-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2(가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.33-7.28 (m, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 47: (S)-2-(2-(2-(에톡시카르보닐)-5-하이드록시-1H-인돌-1-일)아세트아미도)-3-페닐프로피온산의 제조
에틸 1-(2-((1-(tert-부톡시)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트(56 mg, 0.12 mmol)를 CH2Cl2(0.1 M,1.2 ㎖)에 녹이고, 여기에 TFA(0.09 ㎖, 10 당량, 1.2 mmol)를 가한 후 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 증류수를 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한 다음 유기층을 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 한다. 그리고 나서, 감압 하에 용매를 제거하여 옅은 노란색 고체로서 표제 화합물(19 mg, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.27-7.00 (m, 7H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
실시예 48: (S)-에틸 5-하이드록시-1-(2-(3-(4-하이드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 44에 얻어진 화합물로부터 상기 반응식 7의 단계 2(가수분해 반응)의 과정을 이용하여 페놀에 붙어있는 t-부틸기를 제거함으로써 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.14 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.25-5.09 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.03-2.79 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 49: (S)-2-(2-(2-(에톡시카르보닐)-5-하이드록시-1H-인돌-1-일)아세트아미도)-3-메틸부탄산의 제조
상기 실시예 46에서 얻어진 화합물으로부터 상기 반응식 9의 가수분해 반응을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 3H), 2.16 (dq, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 6H)
실시예 50: (S)-1-(2-(1-카르복시-2-메틸프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복시산의 제조
에틸 5-하이드록시-1-(2-((1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(47 mg, 0.12 mmol)에 1N NaOH/THF(v/v = 1:2, 0.12 ㎖:0.24 ㎖)를 가하고 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 감압 하에 THF를 제거하고 증류수를 가한 뒤 에틸아세테이트로 씻어주었다. 물 층을 2N HCl로 pH 3 내지 4로 조정한 후, 생성된 고체를 여과하여 흰색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 300MHz) δ 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 0.90 (ddd, J = 12.2, 6.9, 2.9 Hz, 6H)
실시예 51: (S)-에틸 1-(2-(1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 41과 같은 방식으로, 상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2(가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 4H), 6.99-6.86 (m, 3H), 6.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H)
실시예 52: (S)-에틸 1-(2-(1-(tert-부틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 41과 같은 방식으로, 상기 반응식 7의 단계 1(N-알킬화 반응), 단계 2(가수분해 반응), 단계 3(아마이드 커플링 반응) 및 단계 4(탈벤질화 반응)의 과정을 이용하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.15 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 53: 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복시산의 제조
상기 실시예 39에서 얻어진 화합물을 THF/MeOH/H2O에 용해시킨 후 LiOH(2.0 당량)를 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 감압 하에서 용매를 제거한 후 물을 넣고 에테르로 물층을 세척한 후 1N HCl를 넣어 pH 3으로 조정한 후 에틸아세테이트로 추출하여 황색 고체인 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (Acetone-d6, 300MHz) δ 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.24-3.07 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 4H), 1.67-1.48 (m, 2H)
실시예 54: 2-(4-플루오로-5-하이드록시-2-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
단계 1:
메틸
4-
플루오로
-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
메틸 4-플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(0.5 g, 2.28 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 녹인 후 78℃에서 BBr3(1.0M in DCM, 8.4 g, 5.69 mmol, 2.5당량)를 천천히 가하여 10분간 교반하였다. 이후, 실온으로 상승시킨 후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 증류수를 가한 후 DCM으로 추출하였다. 유기층을 회수하여 무수 Na2SO4로 건조한 뒤 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1:3)로 분리하여 표제 화합물 0.47g을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.94 (br, 1H), 9.26 (br, 1H), 7.14-6.95 (m, 3H), 3.87 (s, 3H)
단계 2:
메틸
1-(2-
티부톡시
-2-
옥소에틸
)-4-
플루오로
-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 수득한 화합물(0.47 g, 2.28 mmol)을 DMF (2 ㎖)에 용해시켰다. 그리고 나서, 0 ℃에서 NaH (65 mg, 2.73 mmol, 1.2 당량) 및 티부틸브로모아세테이트(0.4 ㎖, 2.73 mmol, 1.2 당량)를 가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 증류수를 가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 회수하여 무수 Na2SO4로 건조한 뒤 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1:4)로 분리하여 표제 화합물(0.4g, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.87 (br, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
단계
3: 2
-(4-
플루오로
-5-
하이드록시
-2-(
메톡시카르보닐
)-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
상기 단계 2에서 수득한 화합물(0.4 g, 1.24 mmol)을 DCM (4 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 TFA(1.3 ㎖, 16.83 mmol, 14당량)를 천천히 가하여 10분간 교반하였다. 이후, 실온으로 상승시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 toluene을 가한 후 용매를 감압 증류하였다. 이 과정을 세 번 더 반복하여 표제 화합물(0.4g, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 11.11 (br, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)
실시예 55: 2-(4,6-디플루오로-5-하이드록시-2-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-1-yl)아세트산의 제조
단계 1:
메틸
4-
플루오로
-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-
카르복실레이트의
제조
상기 실시예 54의 단계 1과 같은 방법으로, 메틸 4,6-디플루오로-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(0.25 g, 1.00 mmol)를 DCM(1 ㎖)과 BBr3(1.0M in DCM, 3.7 g, 2.51 mmol, 2.5당량)를 반응시켜 표제 화합물을 정량적으로 얻었다. 화합물은 별다른 정제 과정 없이 다음반응에 사용하였다.
단계 2:
메틸
1-(2-
티부톡시
-2-
옥소에틸
)-4-
플루오로
-5-
하이드록시
-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 54의 단계 2와 같은 방법으로, 상기 단계 1에서 수득한 화합물 (0.2 g, 0.94 mmol)과 NaH (45 mg, 1.12 mmol, 1.2 당량), 티부틸브로모아세테이트(0.2 ㎖, 1.12 mmol, 1.2 당량)를 반응시켜 표제 화합물 (0.1g, 31%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.01 (br, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
단계
3: 2
-(4,6-
디플루오로
-5-
하이드록시
-2-(
메톡시카르보닐
)-1H-인돌-1-일)아세트산의 제조
상기 실시예 54의 단계 3과 같은 방법으로, 상기 단계 2에서 수득한 화합물(37 mg, 0.11 mmol)과 TFA(0.1 ㎖, 1.49 mmol, 14당량)을 반응시켜 표제 화합물 (30 mg)을 정량적으로 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 11.26 (br, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)
실시예 56: 메틸 1-((2-(피퍼리딘-1-일)에틸카바모일)메틸)-4-플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-카르복실레이트의 제조
실시예 54에서 수득한 화합물 (65 mg, 0.25 mmol)을 THF (1 ㎖) 녹인 후 0 ℃에서 HATU (121 mg, 0.32 mmol, 1.3당량)와 1-(2-Aminoethyl)piperidine (0.04 ml, 1.1 당량) 및 DIPEA (0.08 ㎖, 0.46 mmol, 1.9당량)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 증류수를 가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 회수하여 무수 Na2SO4로 건조한 뒤 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 표제 화합물 (7 mg, 수율 7 %)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 11.18 (br, 1H), 8.29 (br, 1H), 7.36-7.20 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (q, 2H, J = 5.4 Hz, J = 10.8 Hz), 3.50 (s, 6H), 1.92 (s, 4H), 1.73 (s, 2H)
실시예 57: 메틸 1-((2-(피퍼리딘-1-일)에틸카바모일)메틸)-4,6-디플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 56과 같은 방법으로, 상기 실시예 55에서 수득한 화합물 (40 mg, 0.14 mmol)과 HATU (59 mg, 0.15 mmol, 1.1당량), 1-(2-Aminoethyl)piperidine (0.02 ㎖, 1.1 당량)을 반응시켜 표제 화합물 (7 mg, 수율 12 %)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 11.17 (br, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 6H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 2H)
실시예 58: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-1-(2-옥소-2-((2-피롤리딘-1-일)에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 56과 같은 방법으로, 상기 실시예 54에서 수득한 화합물 (40 mg, 0.15 mmol)과 HATU (74 mg, 0.20 mmol, 1.3당량), DIPEA (0.05 ㎖, 0.28 mmol, 1.9당량), 1-(2-aminoethyl)pyrrolidine (0.02 ㎖, 1.1당량)을 반응시켜 표제화합물 (7 mg, 수율 13%)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 11.18 (br, 1H), 8.17 (br, 1H), 7.36-7.20 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 6H), 2.20-2.16 (m, 4H)
실시예 59: 메틸 1-(2-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)2-옥소에틸)-4-플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 56과 같은 방법으로, 상기 실시예 54에서 수득한 화합물 (40 mg, 0.15 mmol)과 HATU (74 mg, 0.20 mmol, 1.3당량), DIPEA (0.05 ㎖, 0.28 mol, 1.9당량), N,N-diethylethylenediamine (0.02 ㎖, 0.17 mmol, 1.1당량)을 반응시켜 표제 화합물 (25 mg, 수율 46 %)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 11.03 (br, 1H), 8.27 (br, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 4H), 1.30 (t, 6H, J = 7.4 Hz)
실시예 60: 메틸 1-(2-((2-(티부톡시카르보닐)피퍼라진-1-일)에틸)아미노)2-옥소에틸)-4-플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 56과 같은 방법으로, 상기 실시예 54에서 수득한 화합물 (40 mg, 0.15 mmol)과 HATU (63 mg, 0.17 mmol, 1.1당량), DIPEA (0.04 ㎖, 0.23 mmol, 1.5당량), 4-(2-aminoethyl)-1-boc-piperazine (99 mg, 0.17 mmol, 2.9당량)을 반응시켜 표제 화합물 (28 mg, 수율 39 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.94 (br, 1H), 7.25-7.09 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 3.50-3.44 (m, 4H), 1.58 (s, 2H), 1.47-1.42 (m, 11H)
실시예 61: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-1-(2-옥소-2-((2-(피퍼라진-1-일)에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 59에서 수득한 화합물 (43 mg, 0.09 mmol)을 DCM (0.5 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 TFA(0.1 ㎖, 1.21 mmol, 14당량)를 천천히 가하여 10분간 교반하였다. 이후, 실온으로 상승시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 증류수를 가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 회수하여 무수 Na2SO4로 건조한 뒤 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/암모니아수 = 100 : 9 : 1)로 분리하여 표제 화합물 (4.5 mg, 수율 13 %)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 11.01 (br, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.96-3.80 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 4H), 1.20-1.16 (m, 4H)
실시예 62: 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-1-(2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 56과 같은 방법으로, 실시예 54에서 수득한 화합물 (15 mg, 0.06 mmol)과 HATU (23 mg, 0.06 mmol, 1.1당량), DIPEA (0.01 ㎖, 0.08 mmol, 1.5당량), 2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에탄-1-아민 (99 mg, 0.17 mmol, 1.1당량)을 반응시켜 표제 화합물 (2 mg, 수율 10 %)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone, 300MHz) δ 11.14 (br, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)
실험예 1: 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체의 골 형성 촉진 효과
1.1. 조골세포로의 분화 촉진
상기 실시예 1 내지 62로부터 제조한 화합물들의 골 형성 촉진 효과를 확인하기 위하여 간엽줄기세포인 C2C12(미국세포주은행)에 조골세포로의 분화를 유도하는 물질로 알려진 BMP-2(bone morphogenetic protein-2)와 함께 본 발명의 화합물을 처리하여 분화를 유도한 후, 조골세포 분화마커인 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase; ALP)의 발현량을 측정하였다.
구체적으로, 간엽줄기세포 C2C12 세포를 10% FBS를 포함하는 DMEM 배지(Hyclone 사)에 배양하였다. 배지는 매 3일 간격으로 교환하였다. 분화를 위하여, 상기 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰에 4×103 세포/웰의 밀도로 분주하고, 24시간 후에 5% FBS를 포함하는 DMEM 배지로 교환하면서 조골세포 분화 유도물질인 BMP-2(100 ng/㎖, R&D Systems)를 처리하였다. 이때, 상기 실시예 1 내지 62으로부터 합성한 화합물(10 μM)을 함께 처리하여 3일 동안 배양한 후, 아래와 같이 염색하여 ALP 발현량을 확인하였다. 대조군에는 본 발명의 화합물 대신에 0.1% DMSO를 처리하였다.
상기 배양된 세포를 PBS 용액으로 3회 세척한 후, 10% 포르말린 용액으로 30초 동안 처리하여 고정하고 다시 물로 세척하였다. 이후, 알칼라인 용액을 첨가하고 1시간 동안 빛이 차단된 상태로 염색한 후 물로 세척하였다. 상기 알칼라인 용액은 패스트 블루 RR 1 캡슐(Sigma 사의 85L1-1 키트에 포함)을 48 ㎖의 물에 녹인 후, 2 ㎖의 나프톨 AS-MX 포스페이트(Sigma 사의 85L1-1 키트에 포함)를 첨가하여 제조하였다.
한편, ALP 발현 정도를 정량화하기 위하여, 이미지J 프로그램을 이용하여 세포 배양 웰 전체의 ALP 밀도를 계산한 후, BMP-2 단독 처리시(대조군) 밀도를 100%로 환산하여 각 화합물 처리시 밀도를 계산하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
1.2. 생체 외 두개관 성장 촉진
상기 실험예 1.1로부터 우수한 골 형성 촉진 효과를 나타낸 실시예 2의 화합물을 선정하여, 생체 외 두개관(ex vivo calvaria) 배양 시스템을 이용하여 골 형성 촉진 효과를 확인하였다.
구체적으로, 4일령 마우스의 머리뼈로부터 두개관을 분리하였다. 12-웰 플레이트에 멸균 스테인리스 격자(grid)를 설치하고 그 위에 상기 분리된 두개관을 올린 다음, 상기 두개관이 살짝 잠길 정도로 배양액을 첨가하였다. 이후, 실시예 2의 화합물(2 μM) 및 대조군으로서 DMSO를 첨가하고 7일 동안 배양하였다. 배지는 매 2일 간격으로 교환하였다. 7일 동안 배양한 후, 두개관 조직을 고정시키고, 탈석회화(decalcification)한 후, 조직염색을 수행하였다. 상기 조직염색 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 두개관 성장을 촉진하였으며(도 1a), 이는 대조군과 비교하여 두개관 두께를 1.75배까지 증가시켰다(도 1b). 이는 본 발명에 따른 화합물이 조골세포로의 분화를 향상시킬 뿐만 아니라 골 조직 내에서 골 형성을 촉진시킬 수 있음을 나타내는 것이다.
실험예
2:
Dvl
-
CXXC5
시험관 내 결합 저해율 측정시험
Dvl-CXXC5의 시험관 내 결합 저해율 측정시험을 위하여, 5 mg/㎖의 정제된 Dvl PDZ 도메인 100 μl를 96-웰 Maxibinding Immunoplate(SPL, Seoul, Korea)의 각 웰에 첨가하고 4℃ 챔버에서 밤새도록 인큐베이션하였다. PBS로 세척한 후, 10 μM PolyRDBM 100 μl를 각 웰에 첨가하고 4℃ 챔버에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. PBS로 세척한 후, PBS에 용해시킨 2 μM 농도의 실시예 1 내지 62의 화합물 100 μl를 각 웰에 첨가하고 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. PBS로 세척한 후, 플루오르스타 옵티마 마이크로플레이트 리더(Fluorstar Optima microplate reader, BGM)를 이용하여 각 웰의 형광을 측정하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 | 농도별 실시예 화합물을 이용한 Dvl-CXXC5 시험관 내 결합 저해율 (%) |
10 μM 실시예 화합물을 이용한 ALP 시험 결과(%) |
||
3 μM | 10 μM | 30 μM | ||
대조군(DMSO) | 0 | 0 | 0 | 100 |
실시예 1 | 41 | 73 | 100 | 239 |
실시예 2* | 9 | 33 | 56 | 189 |
실시예 3 | - | - | - | 106 |
실시예 4 | - | - | - | 105 |
실시예 5 | - | - | - | 103 |
실시예 6 | - | - | - | 141 |
실시예 7 | 5 | 5 | 8 | 113 |
실시예 8 | 0 | 0 | 0 | 102 |
실시예 9 | - | - | - | 199 |
실시예 10 | 18 | 45 | 59 | 172 |
실시예 11 | 31 | 91 | 108 | 100 |
실시예 12 | - | - | - | 137 |
실시예 13 | 0 | 11 | 3 | 121 |
실시예 14 | 71 | 84 | 106 | 146 |
실시예 15 | 2 | 2 | 0 | 187 |
실시예 16 | - | - | - | 121 |
실시예 17 | 19 | 22 | 27 | 186 |
실시예 18 | 3 | 9 | 3 | 101 |
실시예 19 | 0 | 44 | 58 | 109 |
실시예 20 | 4 | 8 | 9 | 105 |
실시예 21 | 1 | 4 | 17 | 102 |
실시예 22 | 10 | 25 | 42 | 107 |
실시예 23 | 0 | 13 | 0 | 100 |
실시예 24 | 4 | 18 | 25 | 104 |
실시예 25 | 4 | 40 | 34 | 106 |
실시예 26 | 0 | 7 | 6 | 101 |
실시예 27 | 21 | 33 | 43 | 100 |
실시예 28 | 1 | 12 | 35 | 100 |
실시예 29 | 1 | 13 | 28 | 100 |
실시예 30 | 1 | 0 | 2 | 100 |
실시예 31 | 0 | 7 | 3 | 101 |
실시예 32 | 0 | 0 | 35 | 100 |
실시예 33 | 1 | 0 | 2 | 100 |
실시예 34 | 3 | 12 | 3 | 100 |
실시예 35 | 9 | 24 | 50 | 100 |
실시예 36 | 0 | 1 | 28 | 100 |
실시예 37 | 10 | 1 | 16 | 100 |
실시예 38 | 16 | 43 | 47 | 100 |
실시예 39* | 49 | 64 | 85 | 140 |
실시예 40 | 3 | 13 | 28 | 102 |
실시예 41 | 0 | 19 | 47 | 101 |
실시예 42 | 14 | 35 | 71 | 100 |
실시예 43 | 0 | 6 | 8 | 100 |
실시예 44 | 4 | 32 | 50 | 100 |
실시예 45 | 25 | 46 | 51 | 104 |
실시예 46 | 0 | 46 | 67 | 100 |
실시예 47 | 2 | 25 | 51 | 125 |
실시예 48 | 4 | 25 | 47 | 100 |
실시예 49 | 12 | 15 | 21 | 105 |
실시예 50 | 12 | 29 | 47 | 104 |
실시예 51 | - | - | - | 126 |
실시예 52 | - | - | - | 159 |
실시예 53 | - | - | - | 145 |
실시예 56 | 4 | 6 | 9 | - |
실시예 57 | 8 | 14 | 15 | - |
실시예 58 | 8 | 13 | 19 | - |
실시예 59 | 3 | 6 | 7 | - |
실시예 60 | 7 | 9 | 14 | - |
실시예 61 | 10 | 17 | 27 | - |
실시예 62 | 5 | 4 | 9 | - |
*: 실시예 2 및 실시예 39는 IC50가 3 μM이다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물을 BMP-2와 함께 C2C12 세포에 처리하였을 때, BMP-2를 단독으로 처리한 경우보다 ALP의 발현율이 현저히 증가하였다. 이 중, 실시예 1, 2, 9, 10, 15, 17 및 52는 150% 이상의 높은 값으로 ALP 발현율 증가를 보였으며, 특히, 실시예 1은 200% 이상의 매우 높은 값으로 ALP 발현율 증가를 나타냈다.
또한, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 각각 3 μM, 10 μM 및 30μM의 농도로 사용하였을 때, Dvl과 CXXC5의 결합을 저해함을 알 수 있었다. 구체적으로, 실시예 1, 11, 14, 39 및 42이 30 μM의 농도로 사용하였을 때, 70% 이상의 저해율을 나타냈다. 특히, 실시예 1, 11, 14 및 39는 10 μM의 농도로 사용하였을 때, 50% 의 저해율을 나타냈으며, 3 μM의 낮은 농도로 사용하였을 때에도 30% 이상의 높은 저해율을 나타냄을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은, BMP-2에 의한 골 형성을 추가적으로 우수하게 촉진하고, Dvl과 CXXC5의 결합을 저해하는 효과가 우수하므로 골 질환, 탈모 또는 상처를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (11)
- 하기 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
2) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(토실옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
10) 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
11) 에틸 5-(벤질옥시)-1-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
14) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트;
17) 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복시산;
19) 에틸 5-(벤질아미노)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
21) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(4-메틸페닐설폰아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
22) 에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(2-플루오로페닐설폰아미도)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
24) 에틸 5-(4-tert-부틸페닐설폰아미도)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
25) 에틸 5-(3,4-디메톡시페닐설폰아미도)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
27) 에틸 1-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
28) 에틸 5-하이드록시-1-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
29) 에틸 1-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
32) 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
34) 에틸 1-(2-(사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
35) 에틸 1-(2-(사이클로헥실메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
36) 에틸 1-(2-(2-사이클로헥실에틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
37) 에틸 1-(2-(사이클로프로필메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
38) 에틸 1-(2-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
39) 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
40) 에틸 5-하이드록시-1-(2-(2-모폴리노에틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
41) 에틸 5-하이드록시-1-(2-옥소-2-(피리딘-4-일메틸아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
42) (S)-에틸 1-(2-(1-에톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
44) (S)-에틸 1-(2-(3-(4-tert-부톡시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
45) (S)-에틸 5-하이드록시-1-(2-(1-메톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
46) 에틸 1-(2-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트;
47) (S)-2-(2-(2-(에톡시카르보닐)-5-하이드록시-1H-인돌-1-일)아세트아미도)-3-페닐프로피온산;
48) (S)-에틸 5-하이드록시-1-(2-(3-(4-하이드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
49) (S)-2-(2-(2-(에톡시카르보닐)-5-하이드록시-1H-인돌-1-일)아세트아미도)-3-메틸부탄산;
50) (S)-1-(2-(1-카르복시-2-메틸프로필아미노)-2-옥소에틸)-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복시산;
57) 메틸 1-((2-(피페리딘-1-일)에틸카바모일)메틸)-4,6-디플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-카르복실레이트;
58) 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-1-(2-옥소-2-((2-피롤리딘-1-일)에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트;
60) 메틸 1-(2-((2-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)아미노)2-옥소에틸)-4-플루오로-5-하이드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트; 및
61) 메틸 4-플루오로-5-하이드록시-1-(2-옥소-2-((2-(피페라진-1-일)에틸)아미노)에틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항의 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증, 골절 및 골 성장 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 골 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항의 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탈모 또는 상처의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 화합물은 CXXC5와 경쟁적으로 Dvl에 결합하여 Dvl-CXXC5 상호작용을 억제함으로써 Wnt/β-카테닌 경로를 활성화하는 것인 약학적 조성물.
- 삭제
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020150140958A KR101761682B1 (ko) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
PCT/KR2016/010175 WO2017061710A1 (ko) | 2015-10-07 | 2016-09-09 | 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020150140958A KR101761682B1 (ko) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170041944A KR20170041944A (ko) | 2017-04-18 |
KR101761682B1 true KR101761682B1 (ko) | 2017-07-31 |
Family
ID=58487972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020150140958A KR101761682B1 (ko) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101761682B1 (ko) |
WO (1) | WO2017061710A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20240133937A (ko) | 2023-02-28 | 2024-09-05 | 주식회사 씨케이리제온 | 신규한 인돌린 유도체 및 이의 용도 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6380230B1 (en) | 1997-09-19 | 2002-04-30 | Sanofi-Synthelabo | Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them |
CN103130705A (zh) * | 2011-11-23 | 2013-06-05 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐及其制备方法、药物组合物及其应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040043995A1 (en) * | 1997-05-13 | 2004-03-04 | Eric Bignon | Novel triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2015
- 2015-10-07 KR KR1020150140958A patent/KR101761682B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-09-09 WO PCT/KR2016/010175 patent/WO2017061710A1/ko active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6380230B1 (en) | 1997-09-19 | 2002-04-30 | Sanofi-Synthelabo | Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them |
CN103130705A (zh) * | 2011-11-23 | 2013-06-05 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 苯并五元不饱和杂环类化合物或其药用盐及其制备方法、药物组合物及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, 제16권, 페이지 3489-3500* |
STN Database Registry [Online]* |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20170041944A (ko) | 2017-04-18 |
WO2017061710A1 (ko) | 2017-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4954973B2 (ja) | 癌を治療するためのigf−r1阻害剤としての(1h−インドール−7−イル)−(ピリミジン−2−イルアミノ)メタノン誘導体および関連化合物 | |
CA2769474C (fr) | Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
KR101111464B1 (ko) | 신규한 피리도피라진 및 이를 포함하는 키나제 조절제로서의 약제 | |
BR112020025618A2 (pt) | piridinila e pirazinil-(aza)indolsulfonamidas | |
JP2005529954A (ja) | 化学プロセス | |
KR20060015283A (ko) | 신규한 피리도피라진 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 | |
KR20080052665A (ko) | 뉴로트로핀 매개 활성 조절 방법 | |
CN102365271A (zh) | 作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物 | |
JP2016538309A (ja) | 抗がん剤としての官能化及び置換インドール | |
FR3066761A1 (fr) | Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques | |
EP2291352B1 (fr) | N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
FR3008978A1 (fr) | "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent" | |
CN113387938A (zh) | 一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用 | |
UA80670C2 (en) | Indole derivatives, process the production thereof, medicaments based thereon, method for treatment tumours | |
CN115304583A (zh) | 靶向抑制clk2的5-吡啶-1h-吲唑类化合物及其应用 | |
WO2020103939A1 (zh) | 三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 | |
KR101761682B1 (ko) | 신규한 인돌-2-카르복실레이트 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 | |
US9061997B2 (en) | Quinolinone derivatives | |
JP5330377B2 (ja) | 3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
JP2018527387A (ja) | 2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−6−アミン誘導体 | |
KR20230008908A (ko) | 신규 메틸설폰아미드 유도체 화합물의 암전이 억제용 조성물 | |
KR102296440B1 (ko) | 신규한 인디루빈 유도체 및 이의 용도 | |
CN114206864B (zh) | 喹唑啉-2.4-二酮衍生物作为parp抑制剂 | |
JP2018537526A (ja) | ボルテゾミブ複合体及びその使用方法 | |
CN111205244A (zh) | 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |