KR20080052665A - 뉴로트로핀 매개 활성 조절 방법 - Google Patents

뉴로트로핀 매개 활성 조절 방법 Download PDF

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aryl
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카지미어즈 바빈스키
라울 보라
시린 쿠이
다니엘 스캇 올드
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페인셉터 파마 코포레이션
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Abstract

본 출원은 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 세포와 벤조-페난트롤린 코어 구조 화합물을 접촉시킴으로써 신경성장인자 또는 이의 전구체와 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 방법을 개시한다. 이러한 방법에 사용되는 화합물들은 화학식 16-22의 화합물이다. 또한 화학식 16-21의 특정 화합물들을 청구하고 개시하며, 그 중 화학식 16 및 21을 개시된 화합물들의 코어형 화학 구조로서 여기에 제시한다.
Figure 112008026844590-PCT00050
Figure 112008026844590-PCT00051
뉴로트로핀, 신경성장인자, 수용체, 억제

Description

뉴로트로핀 매개 활성 조절 방법{METHODS OF MODULATING NEUROTROPHIN-MEDIATED ACTIVITY}
관련 출원
본원은 "뉴로트로핀 매개 활성 조절 방법"이라는 명칭으로 2005년 9월 15일 출원된, 미국 가출원 제 60/718,256호(대리인 사건번호 제PC1-030-1호)에 대하여 우선권을 주장한다. 본 명세서에서 인용된 임의의 특허, 특허 출원서, 및 참고문헌들은 그의 전체 내용이 참조를 위하여 본원에 통합된다.
발명의 기술분야
본 발명은 신경성장인자(neuro growth factor) 및 이의 전구체와 수용체 TrkA 뿐만 아니라, 일반적인 뉴로트로핀 수용체 p75NTR와의 상호작용을 조절하는 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
배경기술
뉴로트로핀은 신경성장인자(NGF), 뇌 유래 신경성장인자(BDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5) 및 뉴로트로핀-6(NT-6)를 포함하는 구조적 및 기능적으로 관련되어 있는 단백질들의 패밀리이다. 이러한 단백질들은 말초신경계와 중추신경계 둘 모두에서 다양한 신경세포집단(neuronal populations)의 생존 및 분화를 촉진하며 다양한 신경학적 장애(neurological disorders)의 발병기전(pathogenesis)에 관여한다(Hefti, J. Neurosci. 6:2155-2162 (1986); Hefti and Weiner, Annals of Neurology 20:275-281 (1986); Levi-Montalcini, EMBO J. 6:1145-1154 (1987); Barde, Neuron 2:1525-1534 (1989); Leibrock et al., Nature 341:149-152 (1989); Maisonpierre et al., Science 247:1446-1451 (1990); Rosenthal et al., 뉴런 4:767-773 (1990); Hohn et al., Nature 344:339-341 (1990); Gotz et al., Nature 372:266-269 (1994); Maness et al., Neurosci. Biobehav. Rev. 18:143- 159 (1994); Dechant et al., Nature Neurosci. 5:1131-1136 (2002)). 뉴로트로핀에 의해 발휘되는 이러한 광범위한 생물학적 활성은 구조적으로 관련성이 없는 2개의 수용체 유형, p75 뉴로트로핀 수용체(p75NTR) 및 티로신 키나아제의 Trk 수용체 패밀리에 속하는 3개의 구성원에 결합하고 활성화시키는 이들의 활성에 기인한다(Kaplan et al., Curr. Opin. Cell Biol. 9:213-221 (1997); Friedman et al., Exp. Cell Res. 253:131-142 (1999); Patapoutian et al., Curr. Opin. Neurobiol. 11:272-280 (2001)).
초기에는 신경성장 및 생존에 있어서 NGF의 본질적인 역할에 대해 연구가 진행되었으나, 최근 보고는 이러한 뉴로트로핀이 호흡계, 비뇨생식계 및 위장관계의 염증 및 장애에도 소정의 역할을 할 수 있음을 밝혀내었다. 예를 들어, 위장관에서, 뉴로트로핀 및 신경영양성 인자(neurotrophic factors)들은 신경펩티드 발현을 조절하고, 면역조절세포 및 내피세포와 상호작용하며, 염증이 일어나는 동안 운동성을 조절한다(Reinshagen, M. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002; 3(4): 565-568). NGF는 방광 과도활성(Lamb, K. et al., J. 통증. 2004; 5(3): 150-156), 방광 출구 폐쇄(Kim, J.C. et al., BJU Int. 2004; 94(6): 915-918), 췌장암(Shi, X. et al., Pancreatology. 2001; 1(5):517-524), 및 장 염증(Lin, A. et al., Exp. Neurol. 2005; 191(2):337-43)에 소정의 역할을 하는 것으로 입증되었다.
NGF는 거대 전구체 형태(본원에서 "프로NGF(proNGF)"로도 표기되며, "프리프로NGF(preproNGF)" 또는 "프로-펩티드NGF(pro-peptide NGF)"로도 공지되어 있음)로 합성되는데, 그런 다음 단백질가수분해 절단에 의해 가공되어 성숙한 신경영양성 인자를 생산한다. 이 프리프로 지역은 상기 전구체 분자의 아미노 말단에 위치하고 있으며 NGF 단백질의 적절한 폴딩 및 분비에 필요하다. 성숙한 형태의 NGF는 이의 카르복시 말단에 아르기닌 잔기를 지니는데, 이것은 루신 잔기가 천연 생성 아르기닌과 친수성 스페이서 사이에 삽입되는데 필요하다. 프로NGF의 주요 구조는 마우스 NGF cDNA의 뉴클레오티드 서열로부터 추론되었다(Scott et al. Nature 302:538 (1983); Ullrich et al. Nature 303:821 (1983)).
일반적인 뉴로트로핀 수용체 p75 NTR은 종양괴사인자 및 CD-40 수용체와 구조적으로 관련된 막관통(transmembrane) 당단백질이다(Meakin and Shooter, Trends Neurosci. 15:323-331 (1992),
Figure 112008026844590-PCT00001
and
Figure 112008026844590-PCT00002
, J. Biol. Chem. 271:5623- 5627 (1996)). 모든 뉴로트로핀들이 비슷한 친화력으로 p75 NTR에 결합하기 때문에(
Figure 112008026844590-PCT00003
et al., Neuron 4:487-492 (1990); Hallbook et al., 뉴런 6:845-858 (1991);
Figure 112008026844590-PCT00004
et al., EMBO J. 11:917-922 (1992);
Figure 112008026844590-PCT00005
, Trends Biotech. 13:217-227 (1995)), 뉴로트로핀 특이성은 전통적으로 상이한 신경세포집단에서 특이적으로 발현되는 Trk 수용체에 대한 결합 특이성에 의해 부여되는 것으로 여겨지고 있다(
Figure 112008026844590-PCT00006
, Trends Biotech. 13:217-227 (1995)). 그러나, 뉴로트로핀 활성에 대한 축적된 실험 데이터는 p75NTR의 중요한 기능적 측면을 제시한다(Heldin et al., J. Biol. Chem. 264:8905-8912 (1989); Jing et al., Neuron 9:1067-1079 (1992); Herrmann et al., Mol. Biol. 4:1205-1216 (1993); Barker and Shooter, Neuron 13:203-215 (1994); Dobrowsky et al., Science 265:1596-1599 (1994), Matsumoto et al., Cancer Res. 55:1798-1806 (1995); Marchetti et al., Cancer Res. 56:2856-2863 (1996); Washiyama et al., Amer. J. Path. 148:929-940 (1996)). 일반적인 뉴로트로핀 수용체는 Trk 수용체의 기능을 강화하며 이의 결합 특이성을 증가시킨다(Barker and Shooter, Neuron 13:203-215 (1994); Mahadeo et al., J. Biol. Chem. 269:6884-6891 (1994); Chao and Hempstead, Trends Neurosci. 18:321-326 (1995);
Figure 112008026844590-PCT00007
and
Figure 112008026844590-PCT00008
, J. Biol. Chem. 271:5623-5627 (1996)). 또한, p75NTR은 독특한, 뉴로트로핀-의존성, Trk-비의존성 신호전달(signaling) 특성을 지니는데, 이러한 신호전달 특성은 스핑 고미엘린 주기에 대한 활성화를 통한 세라마이드 생성(Dobrowsky et al., Science 265:1596-1599 (1994)), 아폽토시스(세포 사멸)(Cassacia-Bonnefil et al., Nature 383:716-719 (1996)), 및 전사 인자 NFKB의 활성화에 관여한다(Carter et al., Science 272:542-545 (1996)).
더욱이, 초기에는 주로 뉴런에서 연구되었지만, p75NTR은 또한 혈관 생물학(von Schack et al., Nat. Neurosci. 4:977-978, 2001; Wan et al., Am. J. Pathol. 157:1247-1258, 2001), 아교세포(glial) 생물학(Bentley et al., J. Neurosci. 20:7706-7715, 2000; Syroid et al., J. Neurosci. 20:5741-5747, 2000), 면역체계(Tokuoka et al., Br. J. Pharmacol. 134:1580-1586, 2001), 및 종양 생물학(Sakamoti et al., Oncol. Rep. 8:973-980, 2001; Descamps et al., J. Biol. Chem. 276:17864017870, 2001)에 있어서도 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있다. 예를 들어, p75NTR은 사람 흑색종(melanoma) 진행에 관여한다는 사실이 입증되었다(Herrmann et al., Mol. Biol. 4:1205-1216 (1993); Marchetti et al., Cancer Res. 56:2856-2863 (1996)). 더욱이, NGF 및 NT-3는 70W 흑색종 세포에 의한 헤파린 생산을 증가시키는데, 이것은 이들의 전이능(metastatic potential)과 관련이 있다(Marchetti et al., Cancer Res. 56:2856-2863 (1996)).
p75NTR과 달리, Trk 수용체(TrkA, TrkB 및 TrkC)는 특정 뉴로트로핀에 대한 선택성을 나타낸다(Kaplan et al ., Science 252:554-558 (1991); Klein et al., Cell 65:189-197 (1991) ; Klein et al., Neuron 8:947-956 (1992) Soppet et al., Cell 65:895-903 (1991) Squinto et al., Cell 65:885-893 (1991) Berkemeier et al., Neuron 7:857-866 (1991) Escandon et al., Neurosci. Res. 34:601-613 (1993) Lamballe et al., 세포 66:967-970 (1991)). 예를 들어, TrkA는 주로 NGF에 결합하며(Kaplan et al., 1991; Klein et al., 1991), NT-3에 결합하는 것으로 보고되어 왔다(J. Biol. Chem.271(10):5623-7, 1996); TrkB는 BDNF와 NT-4/5에 결합한다(Soppet et al., 1991; Squinto et al., 1991; Berkemeier et al., 1991; Escandon et al., 1993; Lamballe et al., 1991; Klein et al., 1992; Vale and Shooter, Methods Enzymol. 109:21-39 (1985) Barbacid, Oncogene 8:2033-2042 (1993)); 그리고 TrkC는 전적으로 NT-3에만 결합한다(Lamballe et al., 1991; Vale and Shooter, 1985). 이것은 특히 Trk 수용체가 일반적인 뉴로트로핀 수용체 p75NTR와 공통발현(coexpression)될 때 분명히 나타난다. (검토를 위하여 하기 문헌을 참조하라(Meakin and Shooter, 1992; Barb산, 1993; Chao, 1994; Bradshaw et al., 1994;
Figure 112008026844590-PCT00009
, 1995)).
생화학 실험들은 뉴로트로핀 수용체들이 적어도 3개의 상이한 유형의 복합체를 형성한다는 것을 보여준다: Trk 수용체들의 호모다이머(homodimer), 호모머성(homomeric) p75NTR 수용체들 및 Trk와 p75NTR의 혼성(mixed) 복합체들. 이러한 복합체들은 세포 내에서 함께 존재할 수 있으며 생화학적 평형을 통해 연결(link)될 수 있다. 기능적으로, 이들의 신호전달은 뉴로트로핀 수용체의 하류의 그밖의 세포 및 생화학 성분들, 예를 들어, 신호 전달에 관여하는 단백질, 지질 및 무기 분 자의 유용성뿐만 아니라, 독립적이거나, 상승적이거나 길항적인 것으로 밝혀졌다. 따라서 뉴로트로핀에 대한 세포의 반응은 수용체의 활성 집단(pools)과 비활성 집단 사이의 생화학적 평형과 조합하여 이의 수용체 보체의 양적 및 질적 조성물에 의해 결정된다(Dechant, Cell tissue Res. 305:229-238, (2001)).
다양한 질병 상태, 특히 통증, 염증, 신경학적 장애와 호흡계, 비뇨생식계 및 위장관계의 장애들에서의 호모머성 및 헤테로머성 뉴로트로핀 수용체 복합체에 결합하는, NGF와 이의 전구체 프로NGF의 연루로 인하여, NGF와 일반적인 뉴로트로핀 수용체 p75NTR, 및 Trk 수용체 TrkA와의 상호작용을 조절하기 위한 약학적 제제 및 이의 사용 방법에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
뉴로트로핀 매개 활성과 이 뉴로트로핀 매개 활성과 관련된 병태, 질환 및 장애를 위한 신규한 치료제 및 치료법에 대한 요구가 존재한다. 또한 통증, 염증성 장애, 신경학적 장애, 호흡기 장애, 비뇨생식기 장애, 및/또는 위장관 장애 중에서 선택되는 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방 또는 경감에 유용한 화합물에 대한 요구도 존재한다. 게다가, 본원에서 제공된 화합물을 사용하여 NGF, 프로NGF, p75NTR, 및/또는 TrkA의 활성을 조절하기 위한 방법에 대한 요구가 존재한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21 및 화학식 22의 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 표 1의 화합물들을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 세포와 유효량의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 뉴로트로핀 및 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 뉴로트로핀은 신경성장인자 및/또는 이의 전구체이다. 또 다른 구체예에서, 뉴로트로핀 수용체는 p75NTR 및 TrkA으로 구성된 군으로부터 선택된다. 여전히 또 다른 구체예에서, 뉴로트로핀 수용체는 p75NTR이다. 여전히 또 다른 구체예에서, 뉴로트로핀 수용체는 TrkA이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 추가로 NGF 및/또는 프로NGF와 TrkA의 상호작용을 조절한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 이러한 조절이 필요한 피검체에서 뉴로트로핀-매개 활성을 조절하는데 사용된다. 또 다른 구체예에서, 뉴로트로핀-매개 활성은 통증과 관련되어 있다. 여전히 또 다른 구체예에서, 뉴로트로핀-매개 활성은 염증성 장애와 관련되어 있다. 또 다른 구체예에서, 뉴로트로핀-매개 활성은 신경학적 장애와 관련되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 통증은 피부상(cutaneous) 통증, 체성(somatic) 통증, 내장성(visceral) 통증 및 신경병성(neuropathic) 통증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증이다.
여전히 또 다른 구체예에서, 피부상 통증은 피부, 피하 조직 및 관련 기관의 상처, 질환, 장애 또는 신생물(neoplasms)과 관련되어 있다. 또 다른 구체예에서, 피부, 피하 조직 및 관련 기관의 상처, 질환 또는 장애는 트라우마, 절상(cuts), 열상(lacerations), 창상(punctures), 화상, 외과적 절개, 감염, 건선, 습진, 및 염증(예를 들어, 급성 염증)으로 구성된 군에서 선태된다.
또 다른 구체예에서, 체성 통증은 근골격계 및 연결계(connective system)의 상처, 질환, 장애 또는 신생물과 관련되어 있다. 또 다른 구체예에서, 근골격계 및 연결계의 상처, 질환 또는 장애는 염좌, 골절, 관절염, 관절통, 근육통, 만성 아래 허리(lower back) 통증, 암 관련 통증, 치통, 섬유조직염(fibromyalgia), 특발성(idiopathic) 통증 이상, 만성 비특이적 통증, 수술후 통증, 및 관련통(referred pain)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 내장성 통증은 순환계, 호흡계, 위장관계, 또는 비뇨생식계의 상처, 질환, 장애 또는 신생물과 관련되어 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 순환계의 질환 또는 장애는 허혈성 심질환, 협심증, 급성 심근 경색, 심장성 부정맥(cardiac arrhythmia), 정맥염, 간헐성 파행(intermittent claudication), 하지 정맥류 및 치질로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 호흡계의 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)), 호흡기 감염, 만성 기관지염 및 기종으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 위장관계의 질환 또는 장애는 위염, 십이지장염, 과민성 대장 증후군, 대장염, 크론병, 궤양 및 게실염(diverticulitis)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 비뇨생식계의 질환 또는 장애는 방광염, 요로 감염, 사구체신염(glomuerulonephritis), 다낭신병 및 신결석으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 신경병성 통증은 신경계의 상처, 질환, 장애 또는 신생물과 관련되어 있다. 여전히 또 다른 구체예에서, 신경계의 상처, 질환 또는 장애는 신경통(neuralgia), 신경병증, 두통, 만성 두부 동통, 환상지통(phantom limb pain) 및 척수 손상으로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 염증성 장애는 피부 및 피하 조직, 근골격계 및 호흡계, 순환계, 비뇨생식계, 위장관계 또는 신경계의 염증성 장애 중에서 선택된다. 한 구체예에서, 피부 및 피하조직의 염증성 장애는 건선, 피부염 및 습진으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 근골격계 및 연결조직계의 염증성 장애는 관절염, 통풍, 근염, 점액낭염(bursitis) 및 활막염(synovitis)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 호흡계의 염증성 장애는 천식, 기관지염, 정맥동염, 인두염, 비염 및 호흡기 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 순환계의 염증성 장애는 맥관염, 죽상경화증, 정맥염, 심장염(carditis) 및 관상동맥질환으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 위장관계의 염증성 장애는 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 바이러스 감염증, 세균 감염증, 만성 간염, 치은염, 구내염 및 위염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 비뇨생식계의 염증성 장애는 방광염, 신증후군, 사구체신염, 요로 감염, 전립선염, 난관염, 자궁 내막증 및 시스틴증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 신경학적 장애는 정신 분열증, 양극성(bipolar) 장애, 우울증, 알츠하이머병, 간질, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 뇌허혈, 신경병증, 망막 색소 변성, 녹내장, 심장성 부정맥, 대상포진, 헌팅턴 무도병 및 파킨슨병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 요구되는 피검체의 통증을 치료하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 화합물의 유효량을 피검체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 통증은 피부 통증, 체성 통증, 내장성 통증 및 신경병성 통증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 통증은 급성 통증, 돌발성(breakthrough) 동통 또는 만성 통증이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 요구되는 피검체의 염증성 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 화합물의 유효량을 피검체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 염증성 장애는 근골격계 및 연결조직계, 호흡계, 순환계, 비뇨생식계, 위장관계 또는 신경계의 염증성 장애이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 요구되는 피검체의 신경학적 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 화합물의 유효량을 피검체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 신경학적 장애는 정신 분열증, 양극 장애, 우울증, 알츠하이머병, 간질, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 뇌허혈, 신경병증, 망막 색소 변성, 녹내장, 심장성 부정맥, 헌팅턴 무도병 및 파킨슨병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 요구되는 피검체의 비뇨생식계 및/또는 위장관계와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 본 발명의 화합물의 유효량을 피검체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 위장관계의 질환 또는 장애는 위염, 십이지장염, 과민성 대장 증후군, 대장염, 크론병, 궤양 및 게실염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 비뇨생식계의 질환 또는 장애는 방광염, 요로 감염, 사구체신염, 다낭신병, 신결석 및 비뇨생식계의 암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 추가의 치료제를 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 추가의 치료제는 진통제, 소염제, 마취제, 코르티코스테로이드, 항경련제, 항우울약, 메스꺼움방지(anti-nausea)/항구토(anti-emetic) 약물, 항정신치료제(anti-psychiatric agent), 심혈관제 및 암치료제로 구성된 군으로부터 선택된다.
도면의 간단한 설명
도 1A은 실시예 3에 기술된 것과 같은, 화합물 90의 존재 또는 부재시에 NGF로 자극시킨 PC12 세포에서 추출된 인산화 Erk 1/2 단백질의 면역검출(immunodetection)에 관한 전형적인 웨스턴 블랏(Western blot)을 도시한다. 이러한 결과들은 화합물 90이 PC12 세포에서 NGF-유도 Erk 1/2 인산화를 억제한다는 것을 입증한다.
도 2A는 실시예 1에 기술된 것과 같은 PC12 세포에서의 개별 NGF 결합 치환(displacement) 실험 결과에 따른 화합물 90의 용량-반응(dose-response) 곡선을 도시한다. 상기 용량-반응 곡선은 화합물 90이 TrkA와 p75를 발현하는 세포에 대한 NGF의 결합을 효과적으로 차단한다는 것을 입증한다.
도 2B는 실시예 1에 기술된 것과 같은 A875 세포에서의 개별 NGF 결합 치환 실험 결과에 따른 화합물 90의 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 용량-반응 곡선은 화합물 90이 p75를 발현하는 세포에 대한 NGF의 결합을 효과적으로 차단한다는 것을 입증한다.
도 3A는 실시예 1에 기술된 것과 같은 HEK_TrkA 세포에서의 개별 NGF 결합 치환 실험 결과에 따른 화합물 90의 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 용량-반응 곡선은 화합물 90이 TrkA를 발현하는 세포에 대한 NGF의 결합을 효과적으로 차단한다는 것을 입증한다.
도 3B는 실시예 4에 기술된 것과 같은 실험 결과에 따른 화합물 90의 신경돌기(neurite) 과성장 억제 곡선을 도시한다. 상기 곡선은 화합물 90이 NGF에 의해 유도된 신경돌기 과성장을 효과적으로 억제한다는 것을 입증한다.
도 4A는 실시예 1에 기술된 것과 같은 PC12 세포에서의 개별 NGF 결합 치환 실험 결과에 따른 화합물 91의 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 용량-반응 곡선은 화합물 91이 TrkA와 p75를 발현하는 세포에 대한 NGF의 결합을 효과적으로 차단한다는 것을 입증한다.
도 4B는 실시예 3에 기술된 것과 같은, 화합물 91의 존재 또는 부재시에 NGF로 자극시킨 PC12 세포에서 추출된 인산화 Erk 1/2 단백질의 면역검출에 관한 전형적인 웨스턴 블랏을 제시한다. 이러한 결과들은 화합물 91이 PC12 세포에서 NGF-유도 Erk 1/2 인산화를 억제한다는 것을 입증한다.
도 5는 실시예 1에 기술된 것과 같은 PC12 세포에서의 개별 NGF 결합 치환 실험 결과에 따른 화합물 18의 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 용량-반응 곡선은 화합물 18이 TrkA와 p75를 발현하는 세포에 대한 NGF의 결합을 효과적으로 차단한다는 것을 입증한다.
도 6은 실시예 3에서의 방법을 사용하여 얻은 것과 같은 화합물 90의 포스포(phospho)-Erk 1/2 블랏을 도시하며, 그것은 화합물 90이 PC12 세포에서 NGF(1ng/mL)-유도 Erk 1/2 인산화를 억제한다는 것을 입증한다.
도 7은 실시예 6에 기술된 것과 같은, 생쥐에서의 라이딩 시험(Writhing Test)에 따른 화합물 91의 유의한 통증억제(antinociceptive) 효과를 제시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 뉴로트로핀 - 이의 성숙한 형태(예를 들어, NGF) 또는 전구체 형태(예를 들어, 프로NGF) 둘 중 어느 하나로 - 과 뉴로트로핀 수용체, 예를 들어, 일반적인 뉴로트로핀 수용체 p75NTR 및/또는 Trk 수용체와의 상호작용을 조절하는 화합물의 발견과 관련이 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, NGF 및/또는 이의 전구체(예를 들어, 프로NGF)와 p75NTR의 상호작용을 조절하기 위해 사용되며, 본 발명에 속하는 화합물은 또한 NGF 및/또는 프로NGF와 TrkA의 상호작용을 조절할 수 있는 활성도 지닐 수도 있다. 예를 들어, p75NTR에 대한 NGF 또는 프로NGF의 결합을 조절하는 화합물은 추가로 TrkA에 대한 뉴로트로핀의 결합을 조절할 수 있다. 이러한 화합물은 적어도 부분적으로, NGF 및/또는 이의 전구체와 p75NTR 및/또는 TrkA와의 상호작용에 의해 직접 또는 간접적으로 매개되는 하나 이상의 증상과 함께 병태를 지니는 피검체를 치료하기 위하여 사용될 수도 있다.
신경성장인자(지금부터 "NGF"로도 표기함)는 원형적(prototypic) 뉴로트로핀이고, 말초 감각 및 교감(sympathetic) 뉴런의 발달 과정에서의 이들의 필수적인 역할로 인해 가장 잘 알려져 있다. NGF는 고 분자량 전구체(프로-NGF)로 생산되는데, 뉴런들의 트랜스-골지(trans-Golgi) 네트워크 내에서 엔도프로테아제 푸린(furin)에 의해 절단되는 N-말단에 연결된 프로-도메인을 함유한다(Mowla et al., J. Biol.Chem. 276:12660-12666, 2001; Mowla et al., J. Neurosci. 19:2069-2080, 1999). 프로-NGF는 세포 아폽토시스(예를 들어, 뉴런 세포 및 희소돌기아교세포(oligodendrocytes)의 아폽토시스)를 촉발시킬 수 있는 활성 형태로 CNS에서 유도될 수 있으며 손상이 일어난 후 CNS에서 분비될 수 있는 것으로 드러났으며, 프로-NGF와 p75NTR의 상호작용의 붕괴는 손상된 성체 래트 피질척수(corticospinal) 뉴런을 회복시키는 것으로 입증되었다(참조문헌: Harrington et al ., PNAS USA 101(16):6226-6230, 2004). 성숙한 NGF는 동물의 일생을 통하여 말초 뉴런 및 특정 CNS 뉴런, 특히, 전뇌 기저부(basal forebrain) 및 콜린성 선조체(striatal cholinergic) 뉴런의 표현형(예를 들어, 세포체 및 수상돌기 크기, 유전자 발현 및 신경전달물질 표현형)을 조절한다(Miller et al., Neuron 32:767-770, 2001 Ruberti et al., J. Neurosci. 20(7):2589, 2000; Chen et al, J. Neurosci. 17(19):7288-96, 1997; Fagan et al., J. Neurosci. 17(20):7644-54, 1997). NGF는 알츠하이머병, 간질 및 통증의 발병기전에 연루되어 있다(Ben Ari and Represa, TINS 13:312-318 (1990); McKee et al., Ann. Neurol. 30:156 (1991); Leven and Men데l, TINS 16:353-359 (1993); Woolf and Doubell, Current Opinions in Neurobiol. 4:525-534 (1994); Rashid et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92:9495-9499 (1995); McMahon et al., Nature Med. 1:774-780 (1995)). NGF와 이의 수용체들 간의 상호작용은 NGF의 주요 아미노산 구조 내부의 독특한 서열에 의해 결정된다. NGF의 몇몇 지역들이 NGF/TrkA 상호작용에 참여하지만, 돌연변이 연구는 비교적 소수의 중요 잔기들, 즉 NGF 아미노 말단 및 카르복시 말단 내에 위치한 잔기들이 TrkA에 대한 고 친화력 결합에 우선적으로 요구된다는 것을 제시한다.
최근의 연구 결과들은 또한 NGF가 호흡계, 비뇨생식계 및 위장관계의 염증 및 질환에 소정의 역할을 할 수 있다는 것을 제시하여 왔다. 예를 들어, 위장관에서, 뉴로트로핀 및 신경영양성 인자는 신경펩티드 발현을 조절하고, 면역조절 세포 및 내피 세포와 상호작용하며, 염증이 생긴 동안의 이동력을 조절한다(Reinshagen, M. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002; 3(4): 565-568). NGF는 방광 과도활성에 대한 잠재적으로 적절한 치료 표적이 될 것으로 제시되어 왔다(Lamb, K. et al., J. Pain. 2004; 5(3): 150-156). 김 등에 의해 진행된 연구는 NGF의 증가가 결과적으로 방광 출구 폐쇄의 교정을 초래하는 자극 증상(irritative symptoms)과 관련되어 있을 수 있다는 것을 제시하였다(BJU Int. 2004; 94(6): 915-918). 시(Shi) 등은 NGF와 이의 수용체들이 췌장암에서 과발현되며 상기 암의 악성 표현형에 기여한다는 것을 입증하였다(Pancreatology. 2001;1(5):517-524). 장(Enteric) 신경계에서 신경보호성 인자로서 NGF의 잠재력이 입증되었는데, NGF는 장 염증이 흥분성(excitatory) 및 억제성 경로 사이의 영구적인 불균형을 초래할 수 있으며, 그에 따라 내장 기능을 저하시키는 경향이 있는 기작 내에서 그의 소정의 역할을 담당하고 있다(Maruccio, L. et al. Histol. Histopathol. 2004; 19(2):349-356; Lin, A. et al., Exp. Neurol. 2005; 191(2):337-43). NGF는 또한 래트 난소 발달에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 있다(Romero, C. et al., 2002; 143(4):1485-1494). 더 나아가 데이터는 NGF가 염증, 기관지 과민반응(bronchial hyperresponsiveness) 및 천식에서의 기도 개형(airway remodeling)에 있어서 소정의 역할을 할 수 있으며, 우리가 만성 염증성 기도 질환에 관여하는 신경-면역 크로스 토크(cross-talk)를 이해하는데 도움을 줄 수 있을 것임을 시사한다(Frossard, N. et al., Eur. J. Pharmacol. 2004; 500(1-3): 453-465).
생쥐 악하선(submandibular gland)에서의 연구에 근거하여, NGF가 대개 성숙한 형태의 NGF로 존재하며, 성숙한 NGF가 이 분자의 생물학적 활성을 나타낼 것으로 추정되고 있다. 그러나, 성숙한 NGF는 검출할 수 없는 반면, 프로NGF가 중추신경 조직에 풍부하게 존재한다는 사실이 최근 밝혀졌는데, 이는 프로NGF가 전구체로서 이의 역할에 따른 독특한 기능을 지니고 있을 것임을 시사한다. 더욱이, 이러한 데이터는 프로NGF가 생체내 조건에서 성숙한 NGF에서 정상적으로 기인하는 생물학적 활성 중 일부를 담당할 수 있을 것임을 시사한다(Fahnestock, M. et al., J. Neurochem. 2004; 89(3):581-592; Fahnestock, M. et al ., Prog. 뇌 Res. 2004; 146: 107-110). 예를 들어, 알츠하이머병의 전임상 단계가 진행되는 동안에 증가하는 것으로 입증되었다(Peng, S. et al ., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2004 Jun; 63(6):641-9). 추가적으로, 베아티에(Beattie) 등에 의한 연구(Neuron 2002 Oct 24; 36(3): 275-386)는 프로NGF가 척수외상 후 p75NTR를 통한 아폽토시스 기구를 활성화시킴으로써 손상된 세포를 제거하는데 중요한 역할을 하고 있음을 보여주었다.
상기 연구결과에 근거하여, 신경성장인자 및 이의 전구체와 수용체 TrkA뿐만 아니라, 일반적인 뉴로트로핀 수용체 p75NTR과의 상호작용을 조절하는 조성물 및 이러한 조성물의 사용 방법에 대한 요구가 존재한다.
정의
본원에서 사용된, 용어 "전기음성적 원자"는 생리학적 조건하의 특정 화합물에서 부분적이거나 완전한 음성 전하를 운반하는 원자를 의미한다. 전기음성적 원자는, 예를 들어, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 또는 할로겐 원자(예컨대, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자)일 수 있다. 바람직하게는, 전기음성적 원자는 산소 원자이다. 본원에서 사용된, 용어 "전기음성적 작용기"는 하나 이상의 전기음성적 원자를 포함하는 작용기를 의미한다. 전기음성적 기는 산 작용기 및 그 외 극성 작용기를 포함한다. 예를 들어, 적당한 전기음성적 작용기는 카르보닐, 티오카르보닐, 에스테르, 이미노, 아미도, 아민, 카르복시산, 설폰산, 설핀산, 설팜산, 포스폰산, 보론산, 설페이트 에스테르, 하이드록실, 머캅토, 시아노, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 카보네이트, 니트레이트 및 나이트로기를 포함하나, 이에만 국한되는 것은 아니다. 달리 지적하지 않는한, 본원에서 산성 작용기에 대한 언급은 또한 적당한 양이온과 조합된 작용기의 염도 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "산"은 또 다른 화합물에 수소 이온을 용이하게 제공할 수 있는 임의의 치환기(substituent)를 의미한다. 특히 바람직한 산 작용기는 카르복시산, 설폰산(sulfonic acid), 설핀산, 설팜산, 포스폰산 및 보론산 작용기를 포함한다.
용어 "알킬"은 포화된 지방족 기를 포함하는데, 이에는 직쇄 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기(이소프로필, 터트-부틸, 이소부틸 등), 사이클로알킬기(지환(脂環))(사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸), 알킬로 치환된 사이클로알킬기, 및 사이클로알킬로 치환된 알킬기가 포함된다. 용어 "알킬"은 또한 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 게다가, 표현 "Cx-Cy-알킬(여기서 x는 1-5이고 y는 2-10임)"은 특정 범위의 탄소로 이루어진 특정 알킬기(직쇄 또는 분지쇄)이다. 예를 들어, 표현 C1-C4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸 및 이소부틸을 포함하나, 이에만 국한되는 것은 아니다.
용어 알킬은 더 나아가 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소들을 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자들을 포함한다. 한 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격 내에 10개 또는 그 미만의 탄소 원자들을 포함하며(예를 들어, 직쇄 알킬기의 경우 C1-C10, 분지쇄 알킬기의 경우 C3-C10), 더 바람직하게는 6개 또는 그 미만의 탄소원자들을 포함한다. 이와 유사하게, 바람직한 사이클로알킬은 이의 고리 구조내에 4-7개의 탄소 원자들을 지니고, 더 바람직하게는 고리 구조내에 5 또는 6개의 탄소원자를 지닌다.
더욱이, 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하는데, 후자는 탄화수소 골격 중의 하나 이상의 수소를 대체한 치환기를 지니는 알킬 부분(moiety)을 의미하며, 상기 치환기는 해당 분자가 그의 의도된 기능을 발휘하도록 한다. 용어 "치환된"은 하나 이상의 원자들, 예를 들어, 어떤 분자의 C, O 또는 N 상의 수소를 대체한 치환기를 지니는 부분을 기술하기 위한 의도로 사용된 것이다. 이러한 치환기들은 예를 들어, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토(phosphonato), 포스피네이토(phosphinato), 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴(sulfhydryl), 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐(akylsulfinyl), 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬아릴, 모폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페리진, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다.
더 나아가 본 발명의 치환기의 예는, 이로만 국한되는 것은 아니나, 직쇄 또는 분지쇄 알킬(바람직하게는 C1-C5), 사이클로알킬(바람직하게는 C3-C8), 알콕시(바람직하게는 C1-C6), 티오알킬(바람직하게는 C1-C6), 알케닐(바람직하게는 C2-C6), 알키닐(바람직하게는 C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴(예를 들어, 아릴옥시(예를 들어, 아랄킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아랄킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 그밖의 기, 예컨대, 아실기, 헤테로아릴카르보닐, 또는 헤테로아릴기, (CR'R")0-3NR'R"(예를 들어,-NH2), (CR'R")0-3CN(예를 들어,-CN), -NO2, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3(예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R'(예를 들어,-SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H(예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H(예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH(예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환되거나 비치환된 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 사이클로알킬), (CR'R")0-3CO2R'(예를 들어, -CO2H), 또는 (CR'R")0-3OR' 기, 또는 임의의 천연적으로 생성되는 아미노산의 측쇄 중에서 선택되는 부분을 포함하는데, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 또는 아릴기이다. 이러한 치환기들은, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 옥심, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 카르보닐 부분(C=O)은 추가로 옥심 부분으로 유도체화될 수 있는데, 예를 들어, 알데히드 부분은 이의 옥심(-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 적절한 경우, 탄화수소 사슬상에 치환된 부분들은 그 자체가 치환될 수 있음을 당업계의 통상의 기술자들은 이해할 것이다. 사이클로알킬은 예를 들어, 위에 제시된 치환기들로 추가로 치환될 수 있다. "아랄킬"부분은 아릴로 치환환 알킬이다(예를 들어, 페닐메틸(즉, 벤질)).
용어 "알케닐"은 위에 제시된 알킬에 대한 길이 및 가능한 치환에 있어서 유사한 불포화된 지방족기를 포함하나, 하나 이상의 이중결합을 내포한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 사이클로알케닐(지환)기(사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐로 치환된 사이클로알케닐기, 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 추가로 탄화수소 골격 중의 하나 이상의 탄소들을 대체한 산소, 질소, 황 또는 인 원자들을 내포한 알케닐기를 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 이의 골격 내에 6개 또는 그 미만의 탄소원자들을 지닌다(예를 들어, 직쇄 알케닐기의 경우 C2-C6, 분지쇄 알케닐기의 경우 C3-C6). 이와 유사하게, 사이클로알케닐기는 이의 고리 구조 내에 3-8 탄소원자들을 지니며, 보다 바람직하게는 고리 구조 내에 5 또는 6개 탄소원자들을 지닌다. 용어 C2-C6 은 2 내지 6개의 탄소원자들을 내포하는 알케닐기를 포함한다.
더욱이, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 모두를 포함하는데, 후자는 탄화수소 골격 중의 하나 이상의 수소를 대체한 치환기를 지니는 알킬 부분을 의한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함한다.
용어 "알키닐"은 위에 제시된 알킬에 관한 길이 및 가능한 치환에 있어서 유사한 불포화된 지방족기를 포함하나, 하나 이상의 3중 결합을 내포한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 추가로 알키닐기는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소원자들을 대체한 산소, 질소, 황 또는 인 원자들을 내포한 알키닐를 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 이의 골격 내에 6개 또는 그 미만의 탄소원자들을 지닌다(예를 들어, 직쇄 알키닐기의 경우 C2-C6, 분지쇄 알키닐의 경우 C3-C6). 용어 C2-C6는 2 내지 6개의 탄소원자들을 내포하는 알키닐기를 포함한다.
더욱이, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 모두를 포함하는데, 후자는 탄화수소 골격 중의 하나 이상의 수소를 대체한 치환기를 지니는 알킬 부분을 의미한다. 이러한 치환기는, 예를 들어, 알킬 기, 알키닐기, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함한다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되어 있는 것과 같이, 분자, 및 부분 또는 작용기 둘 모두에 폭넓게 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 1차, 2차, 또는 3차일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유결합적으로 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는, 이에만 국한되는 것은 아니나, 예를 들어, "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알카미노알킬", "아미드", "아미도", 및 "아미노카르보닐"을 포함한다. 용어 "알킬 아미노"는 질소가 하나 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬 아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 하나 이상 또는 2개 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬기 및 하나 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 의미한다. 용어 "알카미노알킬"는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기를 의미하는데, 상기 질소 원자는 알킬기에도 결합된다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 내포하는 화합물 또는 부분을 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 내포하는 "알카미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 상기 기는 카르보닐 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 내포하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노", 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기(아미노카르보닐아미노) 및 카바메이트(옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
본 발명의 특별한 구체예에서, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 N(R8)R9, CH2N(R8)R9 및 CH(CH3)N(R8)R9으로부터의 치환기를 의미하는데, 상기 R8 및 R9은 각각 독립적으로 -H 및 -(C1-4 알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되거나(이때 상기 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -O-C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택된다);
상기 N(R8)R9은 피롤일, 테트라졸일, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 디메틸피롤일, 이미다졸일, 모폴리노 또는
Figure 112008026844590-PCT00010
이 된다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5 및 6원(membered) 단일-고리 방향족기를 포함하는 기들을 포함하는데, 예를 들어, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 및 이들의 유사체가 있다. 더욱이, 용어 "아릴"은 다중고리(multicyclic) 아릴기, 예를 들어, 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어, 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴(anthryl), 페난트릴, 나프트리딘(napthridine), 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조내에 헤테로원자를 지니는 이러한 아릴기들은 또한 "아릴헤테로고리", "헤테로고리", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로도 지칭될 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 위에서 제시한 것과 같은 치환기들, 예를 들어, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노a카르보닐, 아랄킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 나이트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클일, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 다고리(polycycle(예를 들어, 테트랄린)을 형성하기 위하여 방향족이 아닌, 지환 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 연결(bridge)될 수도 있다.
본 발명 중 일부 구조들은 비대칭 탄소 원자들을 함유한다는데 주목하여야 할 것이다. 따라서, 그러한 비대칭으로 생성되는 이성질체(예를 들어, 모든 거울상이성질체(enantiomers) 및 부분입체이성질체(diastereomers)가 본 발명의 영역내에 포함된다. 이러한 이성질체들은 고전적인 분리 기술 및 입체화학적으로 조절된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 획득될 수 있다. 더욱이, 본원에서 논의된 구조 및 기타 화합물 및 부분은 또한 이들의 모든 호변이성질체(tautomers)를 포함한다. 본원에 기술된 화합물들은 당업계에 알려진 합성 전략을 통해 얻어질 수 있다.
추가로, 어구 "이의 임의의 조합"은 제시된 다수의 임의의 작용기들 및 분자들이 더 거대한 분자 구조(architecture)를 생성하기 위해 조합될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐"(또는 "=O"), "-O-", "-OH", 및 C1-6(즉, -CH3 및 -CH2CH2CH2-)은 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성하기 위하여 조합되거나 용어 "산"(즉, -COOH) 및 C1-6(즉, CH2CH3)는 에틸 에스테르 치환기를 형성하기 위해 조합될 수 있다. 더 거대한 분자 구조를 생성하기 위하여 작용기 및 분자가 결합될 때, 각각의 원자의 원자가(valence)를 충족하기 위하여 필요한 만큼, 수소들이 제거되거나 부가될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본원에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기산 및 유기산을 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조되는 본 발명의 염을 의미한다. 적당한 무독성 산은 무기산 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산(isethionic 산), 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤식산(mucic acid), 질산, 팜산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 기타 산을 포함한다. 특히 바람직한 염은 본 발명의 화합물들의 나트륨, 리신 및 은(argentine) 염들이다.
본원에서 사용된, 용어 "신경영양성 인자" 또는 "뉴로트로핀"(본원에서 "NT"로도 표기됨)은 NGF와 상동성이 있는, 일반적으로 이합체(dimers) 형태로 존재하는 단백질 패밀리의 구성원들을 의미한다. 상기 용어는 3면 3-헤어핀 루프, p-가닥(strand), 내부역전지역(internal reverse turn region), 및 N- 과 C-말단을 지니는 전구체(프로-뉴로트로핀, 예를 들어, 프로-NGF) 및 성숙한 단백질을 포함한다. 뉴로트로핀은 척추동물 뉴런 생존, 분화, 및 기능과 관련된 하나 이상의 생물학적 활성들을 촉진하는데, 이러한 활성들은 예를 들어, 미국 특허출원 제2002/0169182A1호 및 리오펠레(Riopelle) 등의 논문(Can J. of Phys. and Pharm. 60:707 (1982) Harrington et al. PNAS USA 101(16):6226-6230, (2004))에 기재된 분석방법을 이용하여 측정된다. 신경영양성 인자는, 예를 들어, 뇌 유래 신경성장인자(BDNF), NGF, 뉴로트로핀 3(NT-3), 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5), 및 뉴로트로핀 6(NT-6)를 포함한다(R. M. Lindsay et al.: TINS, vol. 17, p. 182 (1994) and R. M. Lindsay: Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. vol. 351, p. 365-373 (1996)). 또한, 섬모신경성장인자(ciliary neurotrophic factor, CNTF), 신경교세포 유래 신경성장인자(GDNF), 신경교세포성장인자(glia growth factor, GGF2), 중추신경성장인자(AF-1), 간세포성장인자(HGF)(A. Ebens et al., Neuron, vol. 17, p. 1157-1172 (1996))가 신경영양성 인자로서 고려될 수 있다. 더욱이, 통상의 유전공학적 기술에 의한 부분적인 치환, 부가, 결실 또는 제거로 유래된, 신경성장인자의 생물공학적으로 조작된 생성물은 그러한 생성물이 천연적으로 생성된 신경성장인자의 생물학적 활성을 나타내는한, 본 발명의 신경성장인자의 영역내에 포함된다.
본원에 사용된, 용어 "뉴로트로핀 수용체"(본원에서 "NTR"로도 표기됨)은 뉴로트로핀에 결합하는 수용체를 지칭하기 위하여 의도된 것이다. 특정 구체예에서, 뉴로트로핀 수용체는, 세포 표면에서 발현되는, 일반적으로 "Trk" 수용체 또는 "Trk"로 지칭되된, 티로신 키나아제 패밀리에 속하는 수용체들의 일 구성원이다. Trk 패밀리는, 이에만 국한되는 것은 아니나, TrkA, TrkB, 및 TrkC를 포함한다. 특별한 구체예에서, 뉴로트로핀 수용체는 TrkA이다. 다른 구체예에서, 뉴로트로핀 수용체는 p75NTR인데, 이것은 p75 또는 저친화력 신경성장인자 수용체 또는 공통 뉴로트로핀 수용체로도 불리운다. 이러한 수용체들은 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 임의의 동물 종(예를 들어, 사람, 개, 토끼, 돼지, 말 등)으로부터 유래될 수 있으며, 전장 길이 수용체, 이들의 절단된(truncated) 형태 및 변종(variant) 형태(예컨대, 대안적인 스플라이싱 및/또는 삽입에 의해 생성되는 그러한 형태), 및 천연적으로 생성되는 대립유전자성(allelic) 변종뿐만 아니라, 이러한 수용체들의 기능적 유도체들을 포함할 수 있다.
"뉴로트로핀-매개 활성"은 뉴로트로핀의 존재시에, 직접 또는 간접적으로, 정상적으로 조절되는 생물학적 활성(예를 들어, 억제되거나 촉진되는 활성)이다. 뉴로트로핀-매개 활성은, 예를 들어, p75NTR 수용체에 대한 뉴로트로핀 결합 또는 Trk 수용체 중 어느 하나(예를 들어, TrkA)에 대한 뉴로트로핀 결합, 뉴로트로핀 수용체 이합체화 및/또는 인산화를 촉진하는 활성, 뉴런 생존, 뉴런 가공 형성 및 신경돌기 과성장을 포함하는 뉴런 분화, 신경전달 및 효소 유도와 같은 생화학적 변화를 포함한다. 특별한 뉴로트로핀, 예를 들어 NGF 또는 프로-NGF에 의해 조절되는 생물학적 활성은 본원에서 참조로 뉴로트로핀, 예를 들어, NGF-매개 활성으로 지칭된다. ("NGF-매개 활성"은 또한 "프로NGF-매개 활성"도 포함한다는 것이 강조된다.) 뉴로트로핀-매개 활성을 억제하는 화합물의 활성을 결정하기 위하여, 관용적인 시험관내 및 생체내 검정이 사용될 수 있다. 예를 들어, 예컨대 미국 특허출원 제2002/0169182 A1호에 기재되어 있는 검정과 같은, 수용체 결합 검정은 어떤 화합물이 뉴로트로핀/수용체 결합을 억제하는 정도를 평가하는데 사용될 수 있다. 신경돌기 생존 및 과성장의 억제는 리오펠레 등의 논문에 기재된 시험관내 검정을 이용하여 결정될 수 있다(Riopelle et al. in the Can. J. of Phys. and Pharm., 1982, 60: 707). 뉴로트로핀-조절 활성을 억제하는 화합물의 활성을 결정하는데 사용하기 위한 시험관내 및 생체내 검정에 대한 그 밖의 예는 본원의 "본 발명의 예시" 부분에 기재되어 있다.
본원에 사용된, "신경전달"은, 신경전달물질로 명명된, 작은 신호전달 분자가 급속하게 한 뉴런에서 또 다른 세포로 조절된 방식으로 급속하게 전달되는 과정이다. 전형적으로, 들어오는 활동 전위와 연관된 탈분극 후에, 신경전달물질이 시냅스 전방(presynaptic) 뉴런 말단으로부터 분비된다. 이후 신경전달물질은 시냅스 틈새(synaptic cleft)를 가로질러 확산되어, 가장 흔하게는 뉴런일 것이지만 또 다른 유형의 세포(예컨대, 신경근접합부에서의 근 섬유)일 수 있는, 시냅스 후방(postsynaptic) 세포에 존재하는 특정 수용체에 작용하게 된다. 신경전달물질의 작용은 시냅스 후방 세포의 탈분극시키는 흥분성(excitatory)이거나, 결과적으로 과분극을 초래하는 억제성일 수 있다. 신경전달은 신경조절물질(neuromodulator)에 의해 급속하게 증가되거나 감소될 수 있는데, 상기 신경조절물질은 전형적으로 시냅스 전방에서 작용하거나 시냅스 후방에서 작용한다. 뉴로트로핀 패밀리(주목할 것은 NGF와 BDNF)는 다양한 유형의 뉴런에 현저한 신경조절 효과를 미치는 것으로 밝혀졌다(Lohof et al, Nature. 363(6427):350-3 (1993); Li et al. J Neurosci. 18(24):10231-40. (1998)). BDNF는 또한 신경전달물질과 유사하게 행동하는 것으로 밝혀졌는데, 이것은 표적 세포에 직접적으로 작용하여 특정 이온 채널에 급속하고 직접적으로 이온을 통문(gating)시킴으로써 세포 민감도(excitability)를 변형시킨다(Rose et al., Bioessays. 26(11):1185-94. (2004)).
신경전달을 연구할 수 있는 몇 가지 단순한 방법들이 있다. HPLC, 방사능 표지된 신경전달물질 또는 다른 방법학을 이용하여 배양된 뉴런으로부터의 신경전달물질의 방출을 직접적으로 정량할 수 있다. 신경전달은 시냅스 비히클 사이클링의 형광 마커인, FM 1-43과 같은 염색물질을 사용하여 신경전달을 평가할 수 있다. 더욱이, 이온 채널 전류에 대한 뉴로트로핀의 임의의 직접적인 신경전달물질 유사 효과를 모니터할 수 있는데, 전기생리학적 기술을 사용하여 뉴런들 사이의 신경전달을 직접적으로 모니터할 수 있다. 이러한 다양한 방법학들이 신경전달물질 방출 및 신경전달에 대한, BDNF와 NGF와 같은 뉴로트로핀의 효과를 연구하는데 사용되어 왔다(Lohof et al . Li et al . Rose et al .).
본원에 사용된, 용어 "접촉(contacting)"은 화합물이 표적의 활성에 직접적으로(즉, 표적 자체와 상호작용시킴으로써) 또는 간접적으로(즉, 표적의 촉매 활성이 의존적인 또 다른 표적과 상호작용시킴으로써) 영향을 미칠 수 있게 하는 그러한 방식으로 본발명의 화합물 및 표적, 예를 들어, NGF, p75NTR 및/또는 TrkA를 함께 접촉시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 직접적으로 TrkA와 접촉함으로써(예를 들어, TrkA에 대한 결합), 또는 TrkA의 활성에 영향을 줄 수 있는 p75NTR에 접촉함으로써(예를 들어, p75NTR에 대한 결합) TrkA의 활성에 영향을 줄 수 있다. 이러한 "접촉"은 "인 비트로(in vitro)", 즉 시험관, 페트리 접시 또는 유사한 것 내에서, 또는 "인 비보(in vivo)", 즉, 생쥐, 래트 또는 사람과 같은 피검체에 투여됨으로써 이루어질 수 있다. 시험관 내에서, 접촉은 단지 화합물 및 관심있는 표적만을 포함하거나 전체 세포를 포함할 수 있다. 세포는 또한 세포 배양 접시 내에서 유지되거나 생장될 수 있으며 그러한 환경 내에서 화합물과 접촉할 수 있다. "접촉"은 본 발명의 화합물이 직접적으로 표적에 결합하거나 표적 부근에 존재하게 되는 것으로 설명될 수 있다.
뉴로트로핀-매개 활성의 예는, 이에만 국한되는 것은 아니지만, 통증(예를 들어, 염증성 통증, 급성 통증, 만성 악성 통증, 만성 비악성 통증 및 신경병성 통증), 염증성 장애, 비뇨생식계 및 위장관계의 질환 및 장애, 및 신경학적 장애(예를 들어, 신경퇴행적 장애 또는 신경정신성(neuropsychiatric) 질환).
"통증"은 실제적이거나 잠재적인 조직 손상과 연관된 불편한 감각 및 감정적 경험으로 정의되거나, 그러한 손상의 견지에서 기술된다(국제통증연구학회 IASP). 통증은 가장 흔히 지속기간(즉, 급성 대 만성 통증) 및/또는 근원적인 병리생리학(즉, 침해성(nociceptive) 대 신경병성 통증)에 근거하여 분류된다.
급성 통증은 조직 트라우마에 대한 반응으로 발생하며 방어기작으로 역할하는 감정적이고 인지적인 특징뿐만 아니라, 감각적 특징을 수반한 불편한 경험으로 기술될 수 있다. 급성 통증은 일반적으로 병리학(예를 들어, 트라우마, 수술, 노동, 의료시술, 급성 질환 상태)에 의해 수반되며, 통증은 근원적인 상체의 치료로 해소된다. 급성 통증은 주로 침해성이나, 또한 신경병성일 수도 있다.
만성 통증은 치료 기간을 넘어서까지 지속되는 통증인데, 종종 통증의 존재, 강도 및/또는 정도를 설명하는데에는 낮고 불충분한 수준으로 확인된 병리학이 나타난다(미국통증학회-APS). 급성 통증과 달리, 만성 통증은 적응성 목적에 도움이 되지 않는다. 만성 통증은 침해성, 신경병성, 또는 상기 둘 다일 수 있으며, 상처(예를 들어, 트라우마 또는 수술), 악성 병태, 또는 다양한만성 병태(예를 들어, 관절염, 섬유조직염 및 신경병)에 의해 유발된다. 일부 경우에서, 만성 통증은 처음부터(de novo) 존재하는데, 명확한 원인이 없다.
"침해성 통증"은 조직 및 기관의 손상으로부터 기인하는 통증이다. 침해성 통증은 신체의 표면 또는 심부 조직(deep tissues) 중 어느 하나의 통증 수용체의 활성화 진행에 의해 유발된다. 침해성 통증은 더 나아가 "피부 통증" 및 "심부 체성 통증"을 포함하는, "체성 통증", 및 "내장 통증"으로 특성결정된다.
"체성 통증"은 "피부 통증" 및 "심부 체성 통증"을 포함한다. 피부 통증은 피부, 피부하 조직 및 관련 기관의 상처, 질환, 장애 또는 신생물에 의해 유발된다. 피부 통증과 연관된 병태의 예는, 이에만 국한되는 것은 아니지만, 절상, 화상, 감염증, 열상뿐만 아니라, 트라우마성 상체 및 수술후 또는 수술 통증(예를 들어, 절개 부위에서의 통증)을 포함한다.
"심부 체성 통증"은 인대, 건(tendons), 뼈, 혈관 및 연결 조직을 포함하는, 근골격 조직의 상처, 질환, 장애 또는 신생물에 의해 초래된다. 심부 체성 통증 또는 심부 체성 통증과 연관된 병태의 예는, 이에만 국한되는 것은 아니지만, 염좌, 골절, 관절통, 맥관염, 근육통 및 근막성(myofacial) 통증을 포함한다. 관절통은 손상(예컨대, 멍듦, 절단 또는 탈구) 및/또는 염증(예를 들어, 관절염)이 생긴 관절에 의해 유발된 통증을 의미한다. 맥관염(Vaculitis)은 통증을 수반한 혈관 염증을 의미한다. 근육통은 근육으로부터 기원한 통증을 의미한다. 근막성 통증은 근막 및/또는 근육의 상처 또는 염증으로부터 유래한 통증을 의미한다.
"내장" 통증은 순환계, 호흡계, 위장관계, 비뇨생식계, 면역계뿐만 아니라, 귀, 코 및 목을 포함하나, 이에만 국한되지 않는, 신체 기관 및 내강(internal cavities)의 상처, 염증, 질환 또는 신생물을 의미한다. 내장 통증은 또한 신체 기관 및 조직에 영향을 주는 감염성 및 기생충성 질환과 연관이 있을 수 있다. 내장 통증은 위치를 파악하기가 극히 어렵고, 내장 조직에서의 몇몇 상처는 "연관" 통증을 나타내는데, 이러한 곳에서 감각은 상처의 부위와 완전히 관련되지 않은 부위에서 나타나게 된다. 예를 들어, 심근성 허혈(심장 근육 조직 일부에서의 혈류 손실)은 아마도 연관 통증의 가장 잘 알려진 일례일 것이고; 감각이 제한적인 느낌으로 위쪽 가슴에서 발생하거나, 좌측 어깨, 팔 또는 심지어 손에서 통증으로 발생할 수 있다. 환상지 통증은 임의의 피검체가 절단 수술을 받은 사람 및 전신마비자에게서 거의 예외없이 기록되는 경험으로부터 유래하는 물리적 신호를 더 이상 지니지 않거나 받지않는 사지로부터의 통증에 대한 감각이다.
"신경병성 통증" 또는 "신경성(neurogenic) 통증"은 신경계에서의 원발진(primary lesion), 기능장애 또는 혼란에 의해 개시되거나 유발되는 통증이다. "신경병성 통증"은 말초신경계("말초 신경병성 통증") 및/또는 중추신경계("중추 통증")의 트라우마, 염증, 질환 또는 신생물의 결과로 발생할 수 있다. 예를 들어, 신경병성 통증은 자극받거나, 막히거나, 위축되거나, 절단되거나, 염증(신경염)이 생긴 신경 또는 신경들에 의해 유발될 수 있다. 당뇨병성 신경병증, 3차신경통, 포진후 신경통("대상포진"), 발작후 통증, 및 복합 부위 통증 증후군(반사성 교감신경 영양장애 또는 "RSD(reflex sympathetic dystrophy)" 및 작열통으로도 불리움)과 같은 많은 신경병성 통증 증후군이 존재한다.
본원에서 사용된, 용어 "염증성 질환 또는 장애"는 증가된 혈류, 부종, 면역 세포의 활성화(예를 들어, 증식, 사이토카인 생성 또는 강화된 식세포작용), 발열, 발적, 종기, 통증 및 영향받은 조직 및 기관에서의 기능 상실로 일반적으로 특징지워지는, 염증에 의해 적어도 부분적으로 초래되거나 악화되는 질환 또는 장애를 포함한다. 염증의 원인은 물리적 손상, 화학 물질, 미생물, 조직 괴사, 암 또는 그 밖의 제제에 기인할 수 있다. 염증성 장애는 급성 염증성 질환, 만성 염증성 질환, 및 재발성 염증성 장애를 포함한다. 급성 염증성 장애는, 몇 주간 지속될 수 있지만, 일반적으로 비교적 짧은 지속시간을 가지며 약 수분 내지 약 1 내지 2일간 지속된다. 급성 염증성 질환의 주요한 특징은 혈류, 체액 및 혈장 단백질의 삼출(부종) 및 백혈구(예컨대, 호중구) 이동의 증가를 포함한다. 만성 염증성 장애는 일반적으로 더 긴 지속기간, 예를 들어, 수주 내지 수달 내지 수년 또는 그 이상의 기간 동안 지속되며, 조직학적으로 림프구와 대식구의 존재 및 혈관과 연결조직의 증식과 연관되어 있다. 재발성 염증성 장애는 일정 시간 경과 후 재발하거나 주기적인 에피소드를 지니는 질환을 포함한다. 몇몇 질환은 하나 이상의 범주 내에 속할 수 있다.
용어 "신경학적 장애" 및 "신경퇴행적 장애"는 말초신경계 및 중추신경계를 포함하는 신경계의 상처, 질환 및 기능장애를 의미한다. 신경학적 장애 및 신경퇴행적 장애는, 이에만 국한되는 것은 아니지만, 뉴로트로핀-매개 생물학적 활성과 연관된 질환 및 장애를 포함한다. 신경학적 장애의 예는, 이에만 국한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병, 간질, 암, 근신경성 질환, 다발성 경화증, a근위축성 측색 경화증, 발작, 뇌 허혈, 신경병증(예를 들어, 화학요법-유발 신경병증, 당뇨병성 신경병증), 망막 색소 변성증, 헌팅톤 무도병, 및 파킨스병, 및 모세혈관 확장성 운동실조증(ataxia-telangiectasia)을 포함한다.
본원에서 사용된, "신경병증"은 신경이 뇌와 척수로부터 나온 정보를 전달하지 못하고 또한 정보를 뇌와 척수에 전달하지 못함으로써 결과적으로 초래되는 하나 이상의 통증, 감각 손실, 및 근육 조절 불능으로 정의된다. 일부 경우에, 혈관, 장, 및 그 밖의 기관을 조절하는 신경의 고장(failure)은 결과적으로 비정상적 혈압, 소화 문제, 및 그 밖의 기본적인 신체 작용의 손실을 초래한다. 말초 신경병증은 단일 신경 또는 신경군에 대한 손상(단신경병증)을 포함하거나 다수의 신경에 영향을 미칠 수 있다(다신경병증).
용어 "치료된", "치료중" 또는 "치료"는 치료되고 있는 통증, 염증성 장애, 신경학적 장애, 비뇨생식기 장애 또는 위장관 장애(예를 들어, 뉴로트로핀에 의해 매개되는 활성과 연관이 있거나 이에 의해 초래되는 장애)와 연관된 하나 이상의 증상의 감소 또는 경감을 포함한다. 특정 구체예에서, 치료는 NT/NTR 조절 화합물, 예를 들어, NGF/NTR 조절 화합물에 의한 뉴로트로핀(예를 들어, 단량체 또는 이합체) 및 이의 수용체의 상호작용에 대한 조절을 포함하는데, 상기 화합물은 차례로 치료되고 있는 뉴로트로핀-매개 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 연관되어 있거나 이에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 줄이거나 경감시킬 것이다. 예를 들어, 치료는 소정 장애의 한가지 또는 몇가지 증상을 줄이거나 상기 장애를 완벽하게 근절시킬 수 있다.
본원에서 사용된, 어구 화합물의 "치료적으로 유효량"은 통증, 염증성 장애, 신경학적 장애, 위장관 장애 또는 비뇨생식기 장애를 치료하거나 예방하는데 (예를 들어, 뉴로트로핀-매개 활성의 다양한 형태학적 증상 및 체성 증상을 예방하는데) 필요하거나 충분한 양이다. 예를 들어, 화합물의 유효량은 피검체 내에서 소정 장애의 한가지 이상의 증상, 예를 들어, 통증, 염증, 신경학적 장애, 위장관 장애 또는 비뇨생식기 장애를 경감시키는데 충분한 양이다.
용어 "피검체"는 뉴로트로핀-연관 상태 또는 뉴로트로핀-연관 장애, 또는, 직접 또는 간접적으로 뉴로트로핀 신호전달이 관여하는 임의의 장애를 앓고 있거나 이로 인하여 고통을 겪고 있을 수 있는 동물을 포함하기 위한 의도이다. 또 다른 구체예에서, 피검체는 통증, 염증성 장애, 신경학적 장애, 호흡기 장애, 위장관 장애 또는 비뇨생식기 장애를 앓고 있을 수 있는 동물을 포함하려는 의도이다. 이러한 피검체의 예는 포유동물, 예를 들어, 사람, 개, 소, 말, 돼지, 사슴, 염소, 고양이, 생쥐, 토끼, 래트, 및 유전자이식(transgenic) 비인간 동물을 포함한다. 특정 구체예에서, 피검체는 사람, 예를 들어, 통증, 염증, 신경학적 장애, 위장관 장애 또는 비뇨생식기 장애(예를 들어, 뉴로트로핀-연관 활성과 관련된 장애)를 앓고 있거나, 이러한 장애를 앓을 위험이 있거나, 잠재적으로 이러한 장애를 앓게 될 수 있는 사람이다.
용어 "NT/NTR 조절자"는 뉴로트로핀과 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절, 즉, 억제, 촉진 또는 달리 말해서 변경하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, "NGF/NTR 조절자"는 NGF (또는 프로NGF)와 p75NTR, TrkA, 또는 p75NTR 및 TrkA의 상호작용을 조절, 즉, 억제, 촉진 또는 달리 말해서 변경하는 화합물을 의미한다. NGF/NTR 조절자의 예는 화학식 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22의 화합물 및 이들의 염(예를 들어, 약학적으로 허용되는 염)을 포함한다. NGF/NTR 조절자의 추가적인 예는 표 1에 나열된 화합물(이의 염, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염을 포함함), 또는 이들의 유도체 및 단편을 포함한다. 화학식 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22의 화합물뿐만 아니라, 표 1의 화합물, 즉 본 발명의 NT/NTR 조절자 또는 NGF/NTR 조절자는 또한 본원에서 "본 발명의 화합물"을 의미한다. 특별한 구체예에서, 표 1의 화합물을 포함하는, 본 발명의 NGF/NTR 조절자는 이의 처치가 요구되는 피검체 내의 통증, 염증, 신경학적 장애, 호흡기 질환, 위장관 질환 또는 비뇨생식기 질환과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 표 1의 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물은 이것이 요구되는 피검체 내의 염증성 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
뉴로트로핀/뉴로트로핀 수용체 상호작용의 조절자
한 측면에서, 본 발명은 뉴로트로핀과 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 화합물을 제공한다. 특정 구체예에서, 화합물은 신경성장인자(NGF) 및/또는 이의 전구체와 뉴로트로핀 수용체(NTR)의 상호작용을 조절한다. 다른 구체예에서, 화합물은 NGF 및/또는 이의 전구체와 p75NTR 수용체의 상호작용을 조절한다. 아직 다른 구체예에서, 화합물은 NGF(또는 프로NGF)와 TrkA 수용체. 추가의 구체예에서, 화합물은 NGF(또는 proNGF)와 p75NTR 및 TrkA 수용체 둘 모두간의 상호작용을 조절한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 치료가 요구되는 피검체 내의 통증, 염증성 장애, 신경학적 장애, 호흡기 장애, 위장관 장애 또는 비뇨생식기 장애를 치료하는데, 본 발명의 화합물의 유효량을 상기 피검체에게 투여하는 단계를 포함한다.
이론에 의해 제한되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 전기음성적 원자, 예를 들어, NGF/NTR 조절자는 생리학적 조건하에서 완전하게 또는 부분적으로 음 전하를 띠며, 따라서, NGF 리신 잔기의 양으로 하전된 측쇄와 정전기적으로 상호작용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 예를 들어, 수소 결합, 이온/이온 상호작용, 이온/쌍극자(dipole) 상호작용 또는 쌍극자/쌍극자 상호작용과 같은, 상호작용이 존재할 것이다. NGF/NTR 조절자의 소수성 지역 또는 부분은 소수성 상호작용을 통해 NGF의 소수성 지역과 상호작용할 것이다. 이론에 의해 제한되지 않는한, 본 발명의 화합물은 NGF 및 p75NTR 및/또는 TrkA의 상호작용을 방해하고, 그로 인하여 NGF 및 p75NTR 및/또는 TrkA의 상호작용을 조절하는 방식으로 NGF와 상호작용할 수 있을 것으로 생각된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일반 화학식 16으로 이루어지며,
Figure 112008026844590-PCT00011
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로, 수소 원자, -N(H)-, 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, 설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미드, 에스터, 에테르, 티오에테르, 알켄, 푸란, 티오펜, 티아졸, 나이트로, 알켄, 테트라졸, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴린, 피페리딘, 피페라진, 아제판 및 이들의 조합; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R1, R1a, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서 알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬기는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐로 한 번 이상 더 치환될 수 있다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, NO2, COOH, 및 N(R8)R9로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, C1-C6-알킬, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, R1 및 R1a는 (CH2)xR13이며, 여기서 R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R13은 -COOH, 이미다졸릴, -SO3H, -OSO3H, -OH, 모폴리노, 피페라지닐, -PO3H, -PO3C1-4알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R13은 -COOH 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 16의 다른 구체예에서, x는 3이고 R13은 COOH이다. 화학식 16의 다른 구체예에서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤릴, 이미다졸릴, 모폴리노이다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2이다. 화학식 16의 다른 구체예에서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, R1 및 R1a는
Figure 112008026844590-PCT00012
이며, 여기서
R6, R7 및 R12는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -N(H)C(O)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소이다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, SO3H, 클로로, 플루오로, -OH, -COOH, 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되고; R12는 수소이다. 화학식 17의 다른 구체예에서, R6 및 R12는 수소이며, R7은 -COOH이거나; R6은 클로로이며, R12는 수소이고, R7은 -COOH이거나; R6 및 R12는 수소이며, R7은 SO3H이다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, R1은 (CH2)xR13이며, 여기서
R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R1a는,
Figure 112008026844590-PCT00013
이고, 여기서
R6, R7 및 R12는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤릴, 이미다졸릴, 모폴리노이다. 다른 구체예에서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2이다.
화학식 16의 다른 구체예에서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이며, R1은 (CH2)xR13이고, 여기서 R13은 -COOH, 이미다졸릴, -SO3H, -OSO3H, -OH, 모폴리노, 피페라지닐, -PO3H, -PO3C1-4알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되며;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1a는,
Figure 112008026844590-PCT00014
여기서 R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -N(H)C(O)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되며;
R12는 수소이다.
화학식 16의 다른 구체예에서, x는 3이고 R13은 COOH이며, R6 및 R12는 수소이며, R7은 -COOH이거나; R6은 클로로이며, R12는 수소이고, R7은 -COOH이거나; R6 및 R12는 수소이며, R7은 SO3H이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일반 화학식 17로 이루어지며,
Figure 112008026844590-PCT00015
여기서 R6, R7, R12, R6a, R7a 및 R12a는 각각, 독립적으로, 수소 원자, -N(H)-, 알킬, 알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, 설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미드, 에스터, 에테르, 티오에테르, 알켄, 푸란, 티오펜, 티아졸, 나이트로, 알켄, 테트라졸, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴린, 피페리딘, 피페라진, 아제판, 및 이들의 조합 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 17의 한 구체예에서, R6, R6a, R7 및 R7a는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -C(O)N(H)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되고; R12 및 R12a는 수소이다.
화학식 17의 다른 구체예에서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 클로로, 플루오로, -OH, -COOH, 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소이고; R6a는 수소, 클로로, 플루오로, -OH, -COOH, 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되며; R7a 및 R12a는 수소이다.
화학식 17의 다른 구체예에서, R6은 COOH이고, R7은 Cl이며, R6a는 -H, NO2, OCH3, COOCH3 또는 Cl이고, R7a, R12 및 R12a는 수소이다. 화학식 17의 다른 구체예에서, R6 및 R6a는 COOH이며, R7, R7a, R12 및 R12a는 수소이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일반 화학식 18 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트로 이루어지며;
Figure 112008026844590-PCT00016
여기서
R6a, R7a 및 R12a는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은 (CH2)xR13이며, 여기서 R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 18의 한 구체예에서, R13은 -COOH, 이미다졸릴, -SO3H, -OSO3H, -OH, 모폴리노, 피페라지닐, -PO3H, -PO3C1-4알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 18의 다른 구체예에서, x는 3이며 R13은 COOH이다. 화학식 18의 다른 구체예에서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤릴, 이미다졸릴, 모폴리노이다. 화학식 18의 다른 구체예에서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일반 화학식 19 또는 20 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트로 이루어지며;
Figure 112008026844590-PCT00017
여기서
R6a, R7a, R8a 및 R9a는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 19 또는 20의 한 구체예에서, R6a 및 R8a는 수소이고, R7a 및 R9a는 COONa이거나; R6a, R7a, R8a 및 R9a는 수소이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일반 화학식 21 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트로 이루어지며;
Figure 112008026844590-PCT00018
여기서
R1, R8a, 및 R9a는 각각, 독립적으로, 수소 원자, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서 알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬기는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐로 한 번 이상 더 치환될 수 있다.
화학식 21의 한 구체예에서, R1은 (CH2)xR13이며, 여기서
R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 21의 다른 구체예에서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나;
N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤릴, 이미다졸릴, 모폴리노이다.
화학식 21의 다른 구체예에서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2이다. 화학식 21의 다른 구체예에서, x는 3이고, R13은 COOH이며, R8a는 H이고 R9a는 COOH이다. 화학식 21의 다른 구체예에서, R1은
Figure 112008026844590-PCT00019
이며, 여기서 R6, R7 및 R12는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 21의 다른 구체예에서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -N(H)C(O)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소이다. 화학식 21의 다른 구체예에서, R6은 COOH이고, R7은 Cl이며, R12는 H이고, R8a는 H이고 R9a는 COOH이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일반 화학식 22 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트로 이루어지며;
Figure 112008026844590-PCT00020
여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로, 수소 원자, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서 알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬기는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐로 한 번 이상 더 치환될 수 있다.
화학식 22의 한 구체예에서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, 각각의 R1은 (CH2)xR13이며, 여기서
R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 22의 다른 구체예에서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나;
N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤릴, 이미다졸릴, 모폴리노이다.
화학식 22의 다른 구체예에서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2이다. 화학식 22의 다른 구체예에서, R13은 -COOH, 이미다졸릴, -SO3H, -OSO3H, -OH, 모폴리노, 피페라지닐, -PO3H, -PO3C1-4알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 22의 다른 구체예에서, R13은 -COOH 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 22의 다른 구체예에서, x는 3이고 R13은 COOH이다.
화학식 22의 다른 구체예에서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이며, 각각의 R1은:
Figure 112008026844590-PCT00021
이고, 여기서
R6, R7 및 R12는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 22의 다른 구체예에서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -N(H)C(O)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소이다.
화학식 22의 다른 구체예에서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 클로로, 플루오로, -OH, -COOH, 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소이다. 화학식 22의 다른 구체예에서, R6 및 R12는 수소이고, R7은 -COOH이거나; R6은 Cl이고, R12는 수소이고, R7은 COOH이다.
상기 기술된 화학식 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22의 화합물 모두가 각각의 원자의 원자가를 만족시킬 필요가 있는 경우, 인접한 원자 사이에 이중 결합 및/또는 수소를 추가로 포함하는 것이 이해되어야 한다. 즉, 하기 유형의 원자의 각각에 대해 하기의 전체 결합 수를 제공하기 위해 이중 결합 및/또는 수소가 제공된다: 탄소:4개의 결합; 질소:3개의 결합; 산소: 두개의 결합; 및 황: 2-6개의 결합.
본 발명의 한 특정 구체예에서, 화학식 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22의 NGF/NTR 조절물질은 표 1의 화합물 중 임의의 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 이의 유도체 및 단편이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22의 NGF/NTR 조절물질, 및 이의 염, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 특정 구체예는 표 1의 조절 화합물 또는 이의 염, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 이의 유도체에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 기술된 NT/NTR 조절 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 화합물을 함유하는 임의의 신규한 화합물 또는 약제학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 표 1) 및 이의 염, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 본 발명의 일부를 구성한다.
표 1에 기술된 PC12 데이터를 수득하는 방법은 본원의 실시예 1에 기술되어 있다. 각각의 실험은 적어도 각각의 데이터 포인트에 대해 4의 n 값을 지니는 것으로 수행하였다(n/a = 수득불가).
Figure 112008026844590-PCT00022
Figure 112008026844590-PCT00023
Figure 112008026844590-PCT00024
Figure 112008026844590-PCT00025
Figure 112008026844590-PCT00026
Figure 112008026844590-PCT00027
본 발명의 한 구체예에서, 2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린-9-카르복시산(화합물 90)이 개체에서 통증을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린-9-카르복시산(화합물 90)이 개체에서 염증을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 한 구체예에서, 3-[7-(1-클로로-4-카르복시-페닐)-1,3,6,8-테트라옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일]-4-클로로-벤조산(화합물 18)이 개체에서 통증을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 3-[7-(1-클로로-4-카르복시-페닐)-1,3,6,8-테트라옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일]-4-클로로-벤조산(화합물 18)이 개체에서 염증을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조절 화합물은 NGF, p75NTR, 및/또는 TrkA와 화학적으로 상호작용할 수 있다. 용어 "화학적 상호작용"은 가역적 상호작용, 예를 들어, 소수성/친수성 결합, 이온 결합(예를 들어, 쿨롱 인력/반발력, 이온-쌍극자, 전하-이동), 공유 결합, 반데르발스 결합, 및 수소 결합을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다. 특정 구체예에서, 화학적 상호작용은 비가역적 마이클(Michael) 첨가 반응이다. 한 특정 구체예에서, 마이클 첨가 반응은 최소한 부분적으로 공유 결합의 형성을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 표준 유기 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성 방법은 본원의 예시 부분에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은 가장 적절하게는 약학적으로 허용되는 산으로부터 형성되고, 이는 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 및 숙신산, 말레산, 아세트산 또는 푸마르산과 같은 유기산으로 형성된 것을 포함한다. 옥살레이트와 같은 기타 약학적으로 허용되지 않는 염이 예를 들어, 본 발명의 화합물, 및 실험실용의 표 1의 화합물의 분리에 사용될 수 있거나, 이후의 약학적으로 허용되는 산부가염으로의 전환을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물이 본 발명의 범위에 또한 포함된다.
제공된 화합물 염의 요망되는 화합물 염으로의 전환은 제공된 염의 수용액이 탄산나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 용액이 처리되어 유리(free) 염기가 유리되어 에테르와 같은 적절한 용매로 추출되는 표준 기술이 적용됨으로써 달성된다. 이후, 유리 염기가 수성 부분으로부터 분리되고, 건조되고, 필수 산으로 처리되어 요망되는 염이 제공된다. 특히 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 나트륨, 리신 및 아르젠틴 염이다.
유리 히드록시 또는 아미노 작용기를 지니는 특정 화합물이 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에서 요망되는 에스테르의 산 클로라이드를 처리함으로써 본 발명의 특정 화합물의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르 또는 아미드가 형성될 수 있다. 적절한 염기는 트리에틸아민 또는 피리딘을 포함한다. 반대로, 유리 카르복시기를 지니는 본 발명의 화합물, 및 표 1의 화합물은 활성화를 포함할 수 있는 표준 조건을 이용한 후, 적절한 염기의 존재하에서 요망되는 알코올로 처리함으로써 에스테르화될 수 있다.
검정
본 발명은 또한 NGF(또는 proNGF)와 뉴로트로핀 수용체, 예를 들어, p75NTR 및/또는 TrkA의 상호작용을 조절하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 p75NTR 및/또는 TrkA의 존재하에서 NGF 및/또는 이의 전구물질(proNGF)을 NGF/NTR 조절량의 NGF/NTR 조절 화합물(즉, 본 발명의 화합물)과 접촉시킴으로써, NGF(및/또는 proNGF)와 p75NTR 및/또는 TrkA의 상호작용을 조절하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 시험관내, 예를 들어, 수용체 기능을 직접 또는 간접적으로 잠재적으로 조절하는 화합물을 스크리닝하기 위한 세포 배양 스크리닝으로 시험관내에서 실시될 수 있다. 이러한 방법에서, 조절 화합물은 샘플 또는 배양물 내의 NGF 및/또는 이의 전구물질과 상호작용하여 이의 임의의 기능 또는 활성(예를 들어, 수용체 결합)을 제거시킴으로써 작용할 수 있다. 조절 화합물은 또한 중성 세포 배양에서 NGF 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있다. NGF와 p75NTR 및/또는 TrkA의 상호작용을 조절하는 본 발명의 범위에 속하는 화합물의 능력을 결정하기 위한 시험관내 교차 분석은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 본원의 실시예에 기술되어 있다. NGF와 이의 각각의 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 능력을 결정하기 위한 기타 분석법이 또한 당업자에 의해 용이하게 이용가능하다(참조: Barker et al., Neuron 13(1): 203-215;(1994), Dehant et al., Development 119: 545-558(1993); and US 2002/016982).
인간을 포함하는 다양한 종으로부터의 재조합 및 천연 뉴로트로핀 폴리펩티드는 여러 공급원에서 시판된다(예를 들어, Promega Corporation 및 R&D Systems). 또한, 본원에 기술된 분석에 사용하기 위한 뉴로트로핀 폴리펩티드는 표준 생물학적 기술 또는 화학적 합성에 의해 용이하게 생성될 수 있다. 예를 들어, 요망되는 뉴로트로핀을 엔코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 벡터로 트랜스펙션된 숙주 세포가 펩티드의 발현이 발생하도록 하는 적절한 조건하에서 배양될 수 있다. 이후, 분비된 펩티드는 표준 기술에 따라 분리될 수 있다. 몇몇 포유동물 종의 뉴로트로핀에 대한 코딩 서열을 포함하는 다수의 뉴로트로핀에 대한 코딩 폴리뉴클레오티드, 전구물질 및 프로모터가 공지되어 있다. 예를 들어, 진뱅크(Genbank) M61176이 BDNF에 대한 코딩 서열로 지정되어 있고(참고: XM.006027); BDNF 전기물질이 BF439589로 지정되어 있고; BDNF 특이적 프로모터가 Eo5933로 지정되어 있다. 프로NGF 및 성숙 NGF(예를 들어, NCBI ACCESSION NO P01138 및 CAA37703), NT-4/5 및 NT-3를 포함하는 기타 뉴로트로핀에 대한 코딩 서열의 유사한 범위가 또한 진뱅크 및 기타 공개적으로 접근가능한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 데이터베이스를 통해 이용가능하다. 대안적으로, 뉴로트로핀, 예를 들어, NGF는 뉴로트로핀을 생성할 수 있는 일차 세포 배양 또는 확립된 세포주를 배양하고, 이의 배양물(culture broth)(예를 들어, 배양 상층액, 배양된 세포)로부터 분리함으로써 수득될 수 있다.
상기 방법은 또한, 예를 들어, NGF(및/또는 proNGF)와 p75NTR의 상호작용 및/또는 NGF와 TrkA의 상호작용에 의해 매개되는 하나 이상의 과정을 조절하기 위해 생체내에서 실시될 수 있다. 뉴로트로핀 매개의 생물학적 활성과 관련되거나 이에 의해 야기된 장애(예를 들어, 통증, 염증성 장애, 호흡기 장애, 신경학적 장애, 비뇨생식기 장애 및 위장관관 장애)를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 능력을 결정하는 동물 모델은 널리 공지되어 있고, 당업자에 의해 용이하게 이용될 수 있다.
예를 들어, 신경에 가해진 손상에 기초한 신경병성 통증의 동물 모델은 문헌[Zeltser et al., 2000, Pain 89:19-24; Bennett et al., 1988, Pain 33:87-107; Seltzer et al., 1990, Pain 43:205-218; Kim et al., 1992, Pain 50:355-363; Decosterd et al., 2000, Pain 87:149-158 and DeLeo et al., 1994, Pain 56:9-16]에 기술되어 있다. 당뇨병 신경병증(STZ 유발 당뇨 신경병증 - Courteix et al., 1994, Pain 57:153-160) 및 약물 유발 신경병증(빈크리스틴 유발 신경병증 - Aley et al., 1996, Neuroscience 73: 259-265; 종양학-관련 면역요법, 항-GD2 항체 - Slart et al., 1997, Pain 60:119-125)의 모델이 또한 존재한다. 인간에서의 급성 통증은 뮤린 동물 화학 자극을 이용하여 재현될 수 있다[Martinez et al., Pain 81: 179-186; 1999(the writhing test - intraperitoneal acetic acid in mice), Coderre et al., Pain. 1993, 54:43-50(intraplantar injection of formalin)]. 기타 유형의 급성 통증 모델이 문헌[Whiteside et al., 2004, Br J Pharmacol 141:85-91(the incisional model, a post-surgery model of pain) and Johanek and Simone, 2004, Pain 109:432-442(a heat injury model)]에 기술되어 있다. 프로인트 완전 애쥬번트(complete Freund's adjuvant)(발바닥내 주사)를 이용한 염증 통증의 동물 모델이 문헌[Jasmin et al., 1998, Pain 75: 367-382]에 기술되어 있다. 동물에서 관절염 모델을 발달시키기 위해 자극성 작용제(프로인트 완전 애쥬번트, 요오도아세테이트, 캡사이신, 요산염 결정 등)의 관절낭내 주사가 사용된다(Fernihough et al., 2004, Pain 112:83-93; Coderre and Wall, 1987, Pain 28:379-393; Otsuki et al., 1986, Brain Res. 365:235-240). 스트레스 유발 통각과민 모델은 문헌[Quintero et al., 2000, Pharmacology, Biochemistry and Behavior 67:449-458]에 기술되어 있다. 통증에 대한 추가의 동물 모델은, 행동 증후에 기초하여 급성 통증, 만성/염증 통증 및 만성/신경병성 통증의 여러 유형의 통증에 대한 모델을 비교하는 문헌[Walker et al. 1999 Molecular Medicine Today 5:319-321]에서 고찰된다. 우울증에 대한 동물 모델은 문헌[E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132(7): 1423-1430(2001) and P. J. M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7):331-37(2001))]에 기술되어 있고, 불안에 대한 모델은 문헌[D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review," Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2):203-222(1985)]에 기술되어 있다. 통증에 대한 추가 동물 모델은 또한 본원의 예시 부분에 기술되어 있다.
비뇨생식기 모델은 프로타민 술페이트 및 염화칼륨을 방광에 주입함으로써 시험 동물의 방광 수용량을 감소시키는 방법을 포함한다(참조: Chuang, Y. C. et al., Urology 61(3): 664-670, 2003). 이러한 방법은 또한 문헌[Sasaki et al.(2002) J. Urol. 168: 1259-64]에 기술된 바와 같은 방광내 투여된 아세트산을 이용하는, 방광을 포함하는 요로 장애에 대한 널리 인정된 모델의 사용을 포함한다. 척수 손상 환자에 대한 치료 효능은 문헌[Yoshiyama et al.(1999) Urology 54: 929-33]에 기술된 방법을 이용하여 시험될 수 있다.
위장관 모델은 문헌[Gawad, K. A., et al., Ambulatory long-term pH monitoring in pigs, Surg Endosc,(2003); Johnson, S. E. et al., Esophageal Acid Clearance Test in Healthy Dogs, Can. J. Vet. Res. 53(2): 244-7(1989); and Cicente, Y. et al., Esophageal Acid Clearance: More Volume-dependent Than Motility Dependent in Healthy Piglets, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 35(2): 173-9(2002)]에서 발견될 수 있다. 다양한 분석에 대한 모델이 내장 운동 및 직장 팽창에 대한 통증 반응을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 전체 내용이 각각 참조로서 본원에 인용되는 문헌[Gunter et al., Physiol. Behav., 69(3): 379-82(2000), Depoortere et al., J. Pharmacol. and Exp. Ther., 294(3): 983-990(2000), Morteau et al., Fund. Clin. Pharmacol., 8(6): 553-62(1994), Gibson et al., Gastroenterology(Suppl. 1), 120(5): A19-A20(2001) and Gschossmann et al., Eur. J. Gastro. Hepat., 14(10): 1067-72(2002)]을 참조하라.
위장관 운동은 전체 동물에서의 기계적 또는 전기적 사건과 관련된 장 근육 수축의 생체내 기록 또는 장기 수조(organ bath)에서 기록된 분리된 위장관의 장 근육 준비물이 활성에 기초하여 측정될 수 있다(참조: Yaun et al., Br. J. Pharmacol., 112(4):1095-1100(1994), Jin et al., J. Pharm. Exp. Ther., 288(1): 93-97(1999) and Venkova et al., J. Pharm. Exp. Ther., 300(3): 1046-1052(2002)), Tatersall et al. and Bountra et al., European Journal of Pharmacology, 250:(1993) R5 and 249:(1993) R3-R4 and Milano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274(2): 951-961(1995)).
신경학적 장애를 연구하기 위한 동물 모델은 문헌[Morris et al.,(Learn. Motiv. 1981; 12: 239-60) and Abeliovitch et al., Cell 1993; 75: 1263-71)]에 기술된 것을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다. 예를 들어, 척수 손상을 연구하기 위한 신경 모델은 문헌[Yoshiyama, M. et al., Urology 54(5): 929-933(1999)]에 기술되어 있다.
통증 및 염증에 대한 동물 모델의 추가 예는 표 2에 나열된 모델을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
표 2
Figure 112008026844590-PCT00028
Figure 112008026844590-PCT00029
Figure 112008026844590-PCT00030
따라서, 본원에 기술된 바와 같은 확인된 작용제(예를 들어, NGF/NTR 조절물질)가 상기 작용제를 이용한 치료의 효능, 독성 또는 부작용을 결정하기 위해 동물 모델에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 치료를 위해 상기 기술된 스크리닝 분석법에 의해 확인된 신규한 작용제를 사용하는 것에 관한 것이다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 치료적(또는 예방적) 유효량의 NGF/NTR 조절물질, 및 바람직하게는 상기 기술된 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 적절한 약학적으로 허용되는 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로오스, 물, 글리세롤, 에탄올, 및 이들의 조합물을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다. 담체 및 조성물은 멸균될 수 있다. 제형은 투여 방법에 적합하여야 한다.
어구 "약학적으로 허용되는 담체"는 당분야에 인지되어 있고, 이는 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는데 적합한 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 주 작용제를 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 부분으로 운반하거나 수송하는 것과 관련된, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제형의 기타 성분과 양립가능하다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 당, 예를 들어, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트래거캔쓰; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에텔 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 약학적 제형에서 사용되는 기타 비독성 양립가능 물질을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 비술페이트, 나트륨 메타비술파이트, 나트륨 술파이트 등; 유용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트제, 예를 들어, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 포스포르산 등을 포함한다.
적절한 약학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액(예를 들어, NaCl), 알코올, 아라비아검, 식물성 오일, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예를 들어, 락토오스, 아밀로오스 또는 전분, 사이클로덱스트린, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산(silicic acid), 점성 파라핀, 방향 오일, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다. 약학적 제조물은 멸균될 수 있고, 요망시 활성 화합물에 해롭지 않은 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 착향제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
요망시, 조성물은 또한 미량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 조성물은 액체 조성물, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환약, 캡슐, 지효성 방출 제형 또는 분말일 수 있다. 조성물은 통상적인 결합제 및 담체, 예를 들어, 트릴리세라이드를 이용하여 좌약으로 제형화될 수 있다. 경구용 제형은 표준 담체, 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 사카라이드, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다.
조성물은 통상적인 방법에 따라 인간에게 정맥내 투여하기에 적합한 약제 조성물로 제형화될 수 있다. 통상적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요시, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위의 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 샤세(sachet)와 같은 기밀적으로 밀봉된 용기 내의 동결 건조된 분말 또는 물을 함유하지 않는 농축물과 같이 단위 투여 형태로 개별적으로 또는 혼합되어 제공된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우, 이는 멸균된 약학적 등급의 물, 염수 또는 덱스트로오스/물을 함유하는 주입병에 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰풀이, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물을 방출을 조절함으로써 조성물이 일정 시간에 작용하거나 지효적으로 방출되도록 하는 작용제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 화합물의 전구약물(produrg) 뿐만 아니라 이러한 전구약물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 산 작용기 또는 하이드록실기를 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 적절한 알코올 또는 산을 이용하여 상응하는 에스테르로 제조되고 투여될 수 있다. 이후, 에스테르는 피검체의 내부의 내인성 효소에 의해 분해되어 활성제가 생성될 수 있다.
본 발명의 제형은 경구, 비내, 국소, 경점막, 경피, 협측, 설하, 직장, 질내 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성시키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100퍼센트에서, 상기 양은 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30퍼센트의 범위일 것이다.
상기 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물과 담체, 및 임의로 하나 이상의 부속 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물과 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 모두를 균일하고 밀접하게 회합시킨 후, 필요시 생성물을 형상화시킴으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 활성 성분으로 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는, 캡슐, 샤세(cachet), 환약, 정제, 로젠지(보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔쓰인 착향된 베이스를 이용함), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 향정(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스를 이용함) 및/또는 구강 세척제 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용의 본 발명의 고체 투여형(캡슐, 정제, 환약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; 보습제, 예를 들어, 글리세롤; 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색제중 어떠한 것과 함께 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 약제 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토오스 또는 유당과 같은 상기 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내에서 충전제로 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 적셔진 분말화된 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물의 정제, 및 기타 고체 투여 형태, 예를 들어, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립은 임의로 장용 코팅 및 약제 제형 분야에 널리 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 껍질로 스코어링(scoring)되거나 제조될 수 있다. 또한, 이들은, 예를 들어, 요망되는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 이용하여 활성 성분의 서방 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 세균 잔류 필터를 통해 여과시키거나, 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 기타 멸균 주사 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균 작용제를 혼합시킴으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의로 혼탁화제를 함유할 수 있고, 이는 바람직하게는 위장관관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용가능한 포함되는(embedding) 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스를 함유한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 기술된 부형제중 하나 이상을 지니는 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당 분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
비활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 외에 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정젤 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔쓰, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용의 본 발명의 약제 조성물의 제형은 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 비자극성(nonirritating) 부형제 또는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이나, 체온에서는 액체이므로, 직장 또는 질내에서 용해되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질내 투여에 적합한 본 발명의 제형은 또한 당분야에 공지된 상기 담체를 적절하게 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 요망되는 경우 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 외에 부형제, 예를 들어, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔쓰, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활성 및 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 외에 부형제, 예를 들어, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상적인 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성의 치환되지 않은 하이드로카본, 예를 들어, 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체로 조절 전달하는 부가 이점을 지닌다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 이루어질 수 있다. 흡착 향상제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유출을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 유출 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 활성 화합물을 중합 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
안과용 제형, 안구 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위 내에 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 소정의 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유, 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올리에이트를 포함한다. 예를 들어, 코팅 물질, 예를 들어, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 요망되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들어, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방이 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약학적 형태의 연장된 흡수가 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 발생될 수 있다.
몇몇 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 요망된다. 이는 불량한 수 용해성을 지니는 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되고, 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 연장된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포(depot) 형태는 생분해가능한 중합체, 예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중의 본 발명의 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 이루어진다. 약물 대 중합체의 비, 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 약물을 체내 조직과 양립되는 리포솜 또는 미세유화제에 엔트랩핑(entrapping)시킴으로써 제조된다.
투여 방법
본 발명은 통증, 염증성 장애, 호흡기 장애, 신경학적 장애, 위장관 장애 및 비뇨생식기 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 피검체의 NGF/NTR 상호작용에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 치료되는 질환은 치료적 유효량의 NGF/NTR 조절물질을 피검체에 투여하는 단계를 포함한다. 치료되는 질환은 적어도 부분적으로 뉴로트로핀(예를 들어, NGF)과 뉴로트로핀 수용체(예를 들어, p75NTR 및 TrkA)의 상호작용에 의해 매개되는 임의의 질환일 수 있다.
투여되는 소정의 화합물의 양은 개별적 기준에 따라 결정될 것이고, 적어도 부분적으로 치료되는 개체의 크기, 증상의 중증도 및 요망 결과를 고려하여 결정될 것이다. 본원에 기술된 NGF/NTR 조절물질은 단독으로 투여되거나, 조절물질, 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로 하나 이상의 추가 약물을 포함하는 약제 조성물로 투여될 수 있다.
이러한 화합물은 임의의 적절한 경로의 투여에 의한 치료를 위해 인간 및 기타 동물에 투여될 수 있다. NGF/NTR 조절물질은 피하, 정맥내, 비경구, 복막내, 피내, 근내, 국소, 장내(예를 들어, 경구), 직장내, 비내, 협측, 설하, 전신, 질내 투여될 수 있거나, 흡입 스프레이, 약물 펌프에 의해 투여될 수 있거나, 통상적인 비독성의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 함유하는 투여 제형의 주입 저장기를 통해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방법은 경구 전달이다. 투여되는 형태(예를 들어, 시럽, 엘릭시르, 캡슐, 정제, 용액, 포움, 에멀젼, 젤, 졸)는 부분적으로 투여되는 경로에 의해 좌우될 것이다. 예를 들어, 점막(예를 들어, 구강 점막, 직장 점막, 장 점막, 기관지 점막) 투여를 위해, 비내 점적제, 에어로졸, 흡입제, 분무기, 안구 점적제 또는 좌약이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 작용제는 기타 생물학적 활성제, 예를 들어, 진통제, 예를 들어, 아편제, 항염증제, 예를 들어, NSAID, 마취제 및 NTR-매개 질환의 하나 이상의 증상 또는 원인을 조절할 수 있는 기타 작용제와 함께 투여될 수 있다.
한 특정 구체예에서, 본 발명의 작용제를 치료가 필요한 국소 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있고, 이는 예를 들어, 비제한적인 예로 수술 동안의 국소 주입, 국소 적용, 경피 패치, 주사, 카테터, 좌약, 또는 임플란트에 의해 달성될 수 있고, 이러한 임플란트는 막, 예를 들어, 시알라스틱(sialastic) 막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비다공성, 또는 젤라틴 물질이다. 예를 들어, 작용제는 관절 또는 방광으로 주사될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 임의적으로, NGF p75NTR 또는 TrkA에 의해 매개된 질환의 증상을 치료하고/하거나 완화시키는 것으로 공지된 하나 이상의 추가 약물과 함께 투여될 수 있다. 추가 약물은 본 발명의 화합물과 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 진통제, 항염증제, 마취제, 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 베클로메타손 디프로프리오네이트(BDP) 처리), 항경련제, 항우울제, 항구토제, 항정신병제, 심혈관제(예를 들어, 베타-차단제) 또는 암 치료제중 하나 이상과 조합되어 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 통증 약물과 함께 투여된다. 본원에서 사용되는 "통증 약물"은 진통제, 항염증제, 마취제, 코르티코스테로이드, 항간질제, 바르비투레이트, 항우울제, 및 마리화나를 의미한다.
상기 언급된 조합 치료는 본 발명의 조성물의 투여 전, 이와 동시에, 또는 투여 후에 시작될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 2차 치료제, 예를 들어, 질환 또는 장애에 대한 2차 치료제 또는 기타 치료의 부작용을 개선시키기 위한 2차 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 2차 치료제는, 예를 들어, 항염증 약물 및 통증을 치료하기 위한 임의의 치료제를 포함할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 추가의 치료제는 질환을 추가로 치료하기 위한 약물 또는 질환의 부작용을 치료하기 위한 약물 또는 기타 치료제(예를 들어, 항구토 약물, 항염증 약물, 항우울제, 항정신병 약물, 항경련제, 스테로이드, 심혈관 약물, 및 암 화학요법제)의 투여를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "진통제"는 의식 또는 감각 인식의 유의한 장애 없이 통증을 경감시키고, 코르티코스테로이드와 같이 염증의 감소를 야기시킬 수 있는 작용제로, 이는 예를 들어, 항염증제이다. 진통제는 NSAID(비-스테로이드성 항염증제), 마약성 진통제, 및 비-마약성 진통제로 세분될 수 있다. NSAID는 비-선택적 COX(사이클로옥시게나아제) 억제제, 및 선택적 COX2 억제제로 추가로 세분될 수 있다. 아편 진통제는 천연이거나, 합성이거나, 반-합성(마약성)의 진통제로, 이는 예를 들어, 몰핀, 코데인, 메페리딘, 프로폭시펜, 옥시코돈, 하이드로몰핀, 헤로인, 트라마돌, 및 펜타닐을 포함한다. 비-아편 진통제(비마약성)는 예를 들어, 아세트아미노펜, 클로니딘, NMDA 길항제 및 칸나비노이드를 포함한다. 비선택적 COX 억제제는 아세틸살리실산(ASA), 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 피록시캄, 에토돌락, 및 브롬페낙을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다. 선택적 COX2 억제제는 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 및 에토리콕시브를 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
본원에서 사용되는 "마취제"는, 국소 마취제의 경우 투여 부위에서의 감각 인식을 방해하는 작용제이고, 전신 마취제의 경우 의식 변경 또는 상실을 야기시키는 작용제이다. 국소 마취제는 리도카인 및 부비카인을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
항간질제의 비제한적인 예는 카르바마제핀, 페니토인 및 가바펜틴이다. 항우울제의 비제한적인 예는 아미트립틸린 및 데스메틸이미프리민이다.
항염증 약물의 비제한적인 예는 코르티코스테로이드(예를 들어, 하이드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸 프레드니손, 트리암시놀론, 플루프레드니솔론, 베타메타손 및 덱사메타손), 살리실레이트, 항히스타민제 및 H2 수용체 길항제를 포함한다.
본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은 장내 및 국소 투여가 아닌 보통 주사에 의한 투여 방법을 의미하고, 이는 정맥내, 근내, 동맥내, 수막강내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 낭하, 거미막하, 척수강내 및 복장뼈내 주사 및 주입을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
본원에서 사용되는 어구 "전신 투여", "전신적으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여된"은 중추신경계로의 직접 투여가 아닌 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여를 의미하고, 이들은 피검체의 계로 진입하여, 물질대사 및 기타 유사 과정에 적용되며, 이러한 투여의 예는 피하 투여이다.
선택된 투여 경로에 관계 없이, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약제 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 약제 조성물 내의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 피검체에 대해 유독함이 없이, 특정 피검체, 조성물, 및 투여 방법에 대해 요망되는 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 성분의 양을 수득하기 위해 다양할 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합되어 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 피검체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 이전의 병력, 및 의료 분야에 널리 공지된 요인을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다.
당분야의 의사 또는 수의사는 필요한 유효량의 약제 조성물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여량은 치료되는 질환에 대한 동물 모델을 이용하여 용량-반응 곡선을 도출함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약제 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물을 요망되는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준으로 시작하고, 요망되는 효과가 달성될때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적절한 일일 투여량은 치료 효과를 발생시키기에 유효한 가장 낮은 투여량의 화합물 양일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 상기 기술된 요인에 좌우될 것이다. 일반적으로, 지정된 진통 효과를 위해 사용되는 경우 본 발명의 화합물의 피검체에 대한 정맥내 및 피하 투여량은 하루당 체중(㎏)당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 체중(㎏)당 약 0.01 내지 약 100 mg, 더욱 더 바람직하게는 하루당 체중(㎏)당 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위일 것이다. 유효량은 뉴로트로핀 관련 상태 또는 뉴로트로핀 장애를 치료하는 양이다.
요망시, 활성 화합물의 일일 유효량은 임의로 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 이 이상의 하위-투여량으로 별개로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 약제 조성물로 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
치료 방법
상기 화합물은 비제한적인 예로 통증, 염증성 장애, 신경학적 장애, 및 적어도 부분적으로 뉴로트로핀 매개 활성에 의해 직접 또는 간접적으로 조절되는 세포, 기관, 또는 생리학적 시스템의 임의의 비정상적 기능과 관련된, 뉴로트로핀 매개 활성의 조절을 위해 피검체에 투여될 수 있다. 추가로, 상기 화합물은 또한 본원에 기술된 질환 또는 장애의 하나 이상의 추가 증상을 완화시키거나 치료할 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 급성, 만성, 악성 및 비악성 체성 통증(피부상 통증 및 심부 체성 통증을 포함함), 내장 통증, 및 신경병성 통증을 포함하는 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 화합물은 또한 통증 및 감각 결핍(예를 들어, 통각과민, 이질통, 이상감각, 감각과민, 통각과민, 감각이상)의 하나 이상의 추가 징후 또는 증상을 완화시키거나 치료할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 본 발명의 화합물은 베인 상처, 화상, 열상, 자창, 절상, 외과수술 통증, 수술후 통증, 구강치아 외과수술, 건선, 습진, 피부염, 및 알레르기를 포함하나, 이에 국한되지 않는 피부, 피하 조직 및 관련 기관의 손상, 염증, 질환 및 장애와 관련된 체성 통증 또는 피부 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 피부, 피하 조직 및 관련 기관의 악성 및 비악성 신생물(예를 들어, 흑색종, 기저세포 암종)과 관련된 체성 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 기타 구체예에서, 본 발명의 화합물은 관절통, 근육통, 섬유근육통, 근막통증증후군, 치아 통증, 요통, 노동 및 분만 동안의 통증, 외과수술 통증, 수술후 통증, 두통, 특발성 통증 장애, 염좌, 골절, 골 손상, 골다공증, 중증 화상, 통풍, 관절염, 골관절염, 근육염, 및 배병증(예를 들어, 척추분리증, 부분탈구, 좌골신경통, 및 사경)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근육골격 및 연결조직의 손상, 염증, 질환 및 장애와 관련된 심부 체성 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 근육골격 및 연결조직의 악성 및 비악성 신생물(예를 들어, 육종, 횡문근육종, 및 골암)과 관련된 심부 체성 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 기타 구체예에서, 본 발명의 화합물은 순환계, 호흡계, 비뇨생식계, 위장관관계 및 안구, 귀, 이, 비 및 인후의 손상, 염증, 질환 또는 장애와 관련된 내장 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 허혈성 질환, 허혈성 심장 질환(예를 들어, 협심증, 급성 심근 경색, 관상동맥 혈전증, 관상 순환 부전), 혈액 및 림프관 질환(예를 들어, 말초혈관질환, 간헐성 파행, 하지 정맥류, 치질, 색전증 또는 정맥의 혈전증, 정맥염, 혈전성정맥염 림프절염, 림프관염), 및 순환계의 악성 및 비악성 신생물(예를 들어, 림프종, 골수종, 호지킨병)과 관련된 내장 통증을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 순환계의 손상, 염증 및 장애와 관련된 내장 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 상기도 감염(예를 들어, 비인두염, 정맥동염 및 비염), 인플루엔자, 폐렴(예를 들어, 세균, 바이러스, 기생충 및 진균), 하기도 감염(예를 들어, 기관지염, 세기관지염, 기관기관지염), 간질성 폐질환, 기종, 기관지 확장증, 천식 지속 상태, 천식, 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 늑막의 질환, 및 호흡계의 악성 및 비악성 신생물(예를 들어, 소세포암종, 폐암, 기관의 신생물, 후두의 신생물)과 관련된 내장 통증을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 호흡계의 손상, 염증, 질환 및 장애와 관련된 내장 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치아 및 구강 점막의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 매복치, 충치, 치주병, 구강 아프타(aphthae), 속질염, 치은염, 치주염 및 구내염), 식도, 위 및 십이지장의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 궤양, 소화 불량, 식도염, 위염, 십이지장염, 게실염 및 충수염), 장의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 크론병, 마비성 일레우스, 장폐색, 과민성 대장 증후군, 신경성 장, 거대결장증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 위장관염), 복막의 손상, 염증 및 장애(예를 들면 복막염), 간의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 간염, 간괴사, 간경색, 간 정맥폐색성 질환), 담낭, 담도 및 췌장의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 담석증, 담낭 담석증, 총담관 결석증, 담낭염 및 췌장염), 기능적 복통 증후군(FAPS), 위장관 운동성 장애 뿐만 아니라 위장관계의 악성 및 비악성 신생물(예를 들어, 식도, 위, 소장, 결장, 간 및 췌장의 신생물)과 관련된 내장 통증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 위장관관계의 손상, 염증 및 장애와 관련된 내장 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 신장의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 신결석증, 사구체신염, 신장염, 간질성 신장염, 신우염, 신우신염), 요로의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 요로결석, 요도염, 요로 감염을 포함함), 방광의 손상, 염증 및 장애(방광염, 신경인성 방광, 신경원성 방광 기능장애, 과민성 방광, 방광경부 폐쇄), 남성 성기의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 전립선염, 고환염 및 부고환염), 여성 성기의 손상, 염증 및 장애(예를 들어, 염증성 골반 질환, 자궁 내막증, 월경 곤란, 난소낭), 뿐만 아니라 비뇨생식계의 악성 및 비악성 신생물(예를 들어, 방광, 전립선, 유방, 난소의 신생물과 관련된 통증을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 비뇨생식계의 손상, 염증, 질환 및 장애와 관련된 내장 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 중추신경계 및 말초신경계를 포함하는 신경계의 손상, 염증, 질환 및 장애와 관련된 신경병성 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 신경병성 통증과 관련된 상기 손상, 염증, 질환 또는 장애의 예는 신경병증(예를 들어, 당뇨병 신경장애, 약물유발 신경장애, 방사선요법 유발 신경장애), 신경염, 신경근병증, 신경근염, 신경 변성 질환(예를 들어, 근육퇴행위축), 척수 손상, 말초신경 손상, 암과 관련된 신경 손상, 모르톤 신경종, 두통(예를 들어, 비기질성 만성 두통, 긴장형 두통, 군발두통 및 편두통), 다발성 신체화 증후군, 대상포진후 신경통(대상포진), 삼차신경통 복합 영역성 통증증후군(또한 작열통 또는 반사 교감신경성 이영양증으로 공지되어 있음), 신경근통증, 환상지통, 만성 두부 통증, 신경 줄기 통증, 신체형 통증 장애, 중추성 통증, 비심장 흉통, 중추성 뇌졸중후 통증을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 피부, 피하 조직 및 관련 기관, 근골격계 및 연결조직계, 호흡계, 순환계, 비뇨생식계 및 위장관관계의 손상, 질환 또는 장애와 관련된 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 몇몇 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 피부, 피하조직 및 관련 기관의 염증성 병태, 질환 또는 장애의 예는 알레르기, 아토피성 피부염, 건선, 습진 및 피부염을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
본 발명의 이러한 양태의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 근골격계 및 연결조직계의 염증성 병태, 질환 또는 장애는 관절염, 골관절염 및 근육염을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
본 발명의 이러한 양태의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 호흡계의 염증성 병태, 질환 또는 장애는 알레르기, 천식, 비염, 신경성 염증, 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군, 비인두염, 정맥동염 및 기관지염을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
본 발명의 이러한 양태의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 순환계의 염증성 병태, 질환 또는 장애는 심내막염, 심낭염, 심근염, 정맥염, 림프절염 및 죽상경화증을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 비뇨생식계의 염증성 병태, 질환 또는 장애는 신장의 염증(예를 들어, 신장염, 간질성 신장염), 방광의 염증(예를 들어, 방광염), 요도의 염증(예를 들어, 요도염), 남성 성기의 염증(예를 들어, 전립선염), 및 여성 성기의 염증(예를 들어, 염증성 골반 질환)을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 비뇨생식계의 염증성 병태, 질환 또는 장애는 위염, 위장관염, 결장염(예를 들어, 궤양성 결장염), 염증성 장 증후군, 크론병, 담낭염, 췌장염 및 충수염을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 염증성 병태, 질환 또는 장애는 미생물 감염(예를 들어, 세균, 바이러스 및 진균 감염), 물리적 원인(예를 들어, 화상, 방사선 및 외상), 화학적 원인(예를 들어, 독소 및 부식성 물질), 조직 괴사 및 다양한 유형의 면역학적 반응 및 자가면역 질환(예를 들어, 홍반루푸스)과 관련된 염증을 포함하나, 이에만 국한되지 아니한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 신경변성 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 뒤시엔느병), 간질, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 뇌허혈, 신경병증(예를 들어, 화학 요법에 의해 유발되는 신경병증, 당뇨병성 신경병증), 망막 색소 변성, 중추신경계의 외상(예를 들어, 척수 손상), 및 신경계의 암(예를 들어, 신경모세포종, 망막모세포종, 뇌암 및 교종), 및 기타 특정 암(예를 들어, 흑색종, 췌장암)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 신경계의 손상, 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부, 피하조직 및 관련 기관의 기타 장애(예를 들어, 탈모), 호흡계의 기타 장애(예를 들어, 천식), 순환계의 기타 장애(예를 들어, 심부정맥 및 세동 및 교감신경 과다분포), 및 비뇨생식계의 기타 장애(예를 들어, 신경원성 방광 기능장애 및 과민성 방광)를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물의 투여로부터 이로울 수 있는 피검체를 치료하는 방법을 제공한다. NGF/NTR 조절물질(즉, 본 발명의 화합물)로부터 이로울 수 있는 임의의 치료 적응증이 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있다. 이러한 방법은 본 발명의 조성물을 피검체에 투여하여, 질환 또는 장애가 치료되는 단계를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애로부터 피검체를 예바하는 방법을 제공한다. "위험"이 있는 피검체는 검출가능한 질환에 걸려 있거나 걸려 있지 않을 수 있고, 본원에 기술된 치료 방법으로 치료되기 전에 검출가능한 질환을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다. "위험"은 통상적인 위험 측정 방법에 기초하여 증상이 발달하거나 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 발달과 관련된 하나 이상의 위험 요인을 지니는 것으로 결정된 개체를 의미한다. 예를 들어, 위험 요인은 가족의 병력, 약물 치료 병력, 및 질환의 위험을 증가시키는 것으로 공지되거나 여겨지는 주위 물질에 노출 사실을 포함한다. 본원에 언급된 작용제로 치료될 수 있는 질환 또는 질환의 위험이 있는 피검체는 또한 예를 들어, 당업자에게 공지된 진단 또는 예후 분석중 임의의 것 또는 이들의 조합에 의해 확인될 수 있다. 예방 작용제의 투여가 질환 또는 장애의 특징적인 증상의 발현 전에 수행될 수 있으며, 상기 질환 또는 장애는 예방되거나, 이의 진행이 지연된다.
본 발명의 예시:
본 발명은 본 발명의 뉴로트로핀/뉴로트로핀 전구물질 결합 억제를 시험하는데 이용될 수 있는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 이로 제한되는 것을 의미하는 것은 아니다. 실시예를 통해 사용된 동물 모델은 인정된 동물 모델이며, 이러한 동물 모델에서의 효능의 입증은 인간에서의 효능을 예보한다.
화합물 합성
실시예 1: 나프탈리미드 유도체를 제조하기 위한 일반 방법
N2 분위기 하에서 빙초산 중의 나프탈산 무수물 유도체(1 당량)의 교반된 용액에 일차 아민(1 당량) 및 나트륨 아세테이트(1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시켰다. 환류를 지속시키고, 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 완료후, 생성된 용액이 투명한 경우, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔여 고형물을 적절한 용매(들)로부터 재침전시키고/시키거나 재결정화시켰다. 최종 혼합물이 침전물을 함유하고 있는 경우, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수득하고, 증류수 또는 희석된 산으로 세척하고, 추가로 적절한 용매(들)로부터 재침전시키고/시키거나 재결정화시켰다. 여과액을 회수하고, 상기 투명 용액과 같이 처리하여, 추가 생성물을 수득하였다. 최종 생성물을 24-48시간 동안 진공에서 건조시켰다.
실시예 2: 3-[7-(1- 클로로 -4- 카르복시 - 페닐 )-1,3,6,8- 테트라옥소 -3,6,7,8- 테트라하이드로 -1H- 벤조[lmn][3,8]페난트롤린 -2-일]-4- 클로로 -벤조산(화합물 18)
Figure 112008026844590-PCT00031
실시예 1에서 보여준 일반적인 공정을 사용하여 100mL 빙초산 내의 1,4,5,8-나프탈렌 테트라카르복실 이무수물(dianhydride)(1.34g, 5mmol) 및 3-아미노-4-클로로벤조산(1.71g, 10mmol)으로부터 화합물을 제조하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.82 (s, 4H), 13.40 (bs, 2H);
13C NMR (dept): 131.1, 132.0, 132.3, 133.1;
MS (ES-) m/z: 574.2 (M, 100 %).
실시예 3: 2-(5- 카르복시 -2- 클로로 - 페닐 )-1,3,6- 트리옥소 -1,2,3,6- 테트라하 이드로- 벤조[lmn]벤조 [4,5] 이미다조 [2,1-b][3,8]페난트롤린-9-카르복시산(화합물 90)
Figure 112008026844590-PCT00032
실시예 1에서 보여준 일반적인 공정을 사용하여 100mL 빙초산 내의 1,4,5,8-나프탈렌 테트라카르복실 이무수물(1.34g, 5mmol) 및 3-아미노-4-클로로벤조산(0.86g, 5mmol)으로부터 중간체 화합물을 제조하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 4H);
MS (ES-) m/z: 420.1 (M-1, 100 %).
실시예 1에서 보여준 일반적인 공정을 사용하여 20mL 빙초산 내의 상기 중간체(실시예 1; 0.42g, 1mmol) 및 3,4-디아미노 벤조산(0.15g, 1mmol)으로부터 화합물 90을 제조하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz): 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73-8.79 (m, 2H), 8.85-8.91 (m, 3H), 13.29 (bs, 2H);
13C NMR (dept): 117.4, 121.0, 127.8, 127.9, 131.0, 131.8, 131.9, 132.2, 132.3, 133.2;
MS (ES-) m/z: 536.2 (M-1, 100 %).
실시예 4: 1,3,6- 트리옥소 -1,2,3,6- 테트라하이드로벤조[lmn]벤조 [4,5] 이 미다조[ 2,1b][3,8]디페난트롤린 -9-카르복시산(화합물 91)
Figure 112008026844590-PCT00033
실시예 1에서 보여준 일반적인 공정을 사용하여 100mL 빙초산 내의 1,4,5,8-나프탈렌 테트라카르복실 이무수물(1.34g, 5mmol) 및 3,4-디아미노벤조산(10mmol)으로부터 화합물을 제조하였다.
생물학적 활성
실험재료 및 실험방법
세포 배양
모든 세포를 5% CO2에서 37℃에서 인큐베이션하였다. PC12 세포를 10% 우태 아혈청(FBS)이 보충된 RPMI-1640 배지에서 유지하였다. A875 인간 흑색종 세포를 10% FBS를 함유한 DMEM에서 유지하였다. HEK 293 세포를 인간 TrkA 플라스미드로 안정적으로 트랜스펙션시키고(하기 참조), 10% FBS 및 선택을 위한 G418(600 ㎍/mL)을 함유한 DMEM에서 유지하여다.
세포 트랜스펙션:
리포펙타민(Invitrogen) 시약을 이용하여 TrkA 발현 벡터를 세포에 트랜스펙션시킴으로써 HEK 세포에서의 인간 TrkA의 발현을 달성하였다. HEK 세포를 페트리 접시당 106개 세포의 농도로 100 mm 페트리 접시에 플레이팅시켰다. 다음날, 접시당 1 mL OptiMEM(Invitrogen) 중에 희석된 DNA의 용액을 제조하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 동시에, 42 ㎕의 리포펙타민 시약을 OPtiMEM(접시당 1 mL)에 제조하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이후, DNA 및 리포펙타민 시약 용액을 함께 혼합시키고, 추가로 15분 동안 인큐베이션하였다. 이러한 30분의 인큐베이션 동안, 세포를 OptiMEM으로 2회 헹구었다. OptiMEM 중의 DNA-리포펙타민 용액을 접시에 첨가한 후, 3시간 동안 인큐베이터(37℃; 5% CO2)에 두었다. 이후, 이러한 용액을 흡출하고, 세포를 DMEM으로 헹구었다. 이 시점에서부터, 세포를 이들의 정상 성장 배지인 DMEM + FBS(10%)에서 성장시켰다. 안정적인 세포주를 위해, 배양 배지는 세포에서의 TrkA 발현의 유지를 위해 선택 작용제인 G418(600 ㎍/mL)을 함유하였다. 125I-NGF 결합(하기 참조) 및 TrkA 특이적 항혈청으로 표지된 웨스턴 블롯(하기 참조)으로 TrkA의 존재를 확인하였다.
실시예 1: NGF 결합
당업자에게 익숙한 방법을 이용하여 NGF 결합을 평가하였다. 간단히 정리하면, 배지를 칼슘-마그네슘 비함유 평형염 용액(그레이 용액(Grey's))으로 대체하고, 15분 동안 37℃에서 인큐베이팅함으로써 NGF 수용체(PC12: TrkA + p75; A875: p75 단독; HEK_TrkA: TrkA 단독)를 하나 또는 둘 모두 발현하는 세포를 수거하였다. NGF 결합을 위해, 세포를 HEPES-크렙스-링거(HKR) 완충용액(10mM HEPES; 125mM NaCl; 4.8mM KCl; 1.3mM CaCl2; 1.2mM MgSO4; 1.2mM KH2PO4; 1 mg/ml BSA; 1 mg/ml 글루코오스; pH 7.4)에 2 x 106 세포/mL의 농도로 재현탁시키고, 다양한 농도의 화합물의 존재 또는 부재하에서 125I-NGF(~0.1 nM)에 노출시켰다. 참조를 위해 125I-NGF를 화합물의 부재하에서 과량의 방사능비표지(nonradioactive) NGF와 함께 인큐베이팅시킴으로써 비특이적 결합을 결정하였다. 4℃에서의 2시간의 인큐베이션 기간 후, 세포에 결합된 125I-NGF를 여과 및 글리세롤(HKR 중 10%)을 통한 원심분리에 의해 결합되지 않은 NGF로부터 분리 후에 감마 방사선 계수기로 정량하였다. 특정 결합의 퍼센트(화합물이 없이 과량의 방사능비표지 NGF의 부재 및 존재하에서의 125I-NGF 결합 사이의 차이에 따라 계산됨)로 결합 억제를 계산하였다. 통상적으로 주어진 화합물의 7개의 농도를, 각각의 농도에 대한 3개의 복제물을 이용하여 용량-반응 억제 곡선을 생성시켰다. 대부분의 화합물에 대해, 다중 용량-반응 곡선이 생성되었다.
PC12 세포를 이용하여 본원에 기술된 방법을 이용하여 표 1에 나타낸 IC50 데이터를 수득하였다. 이러한 방법을 이용한 개별적인 실험으로부터의 IC50 계산 곡선의 예는 도 2A, 2B, 3A, 4A 및 5에 제시하였고, 화합물 90, 91 및 18은 TrkA 및/또는 p75에 대한 NGF 결합을 효과적으로 차단하는 것으로 나타났다.
실시예 2: 수용체에 대한 NGF 교차결합
TrkA 및 p75에 대한 NGF 결합을 화학적 교차결합(crosslinking), 및 SDS-PAGE를 이용한 분자량에 따른 단백질의 분리 후에 정성적으로 평가하였다. PC12(p75 및 TrkA 결합에 대해), HEK_TrkA(TrkA 단독에 대해) 및 A875(p75 단독에 대해) 세포를 그레이 용액을 이용하여 회수하고, 원심분리하여 펠렛화시키고, HKR에 현탁시켰다. 1 mL의 전체 부피에서, 2 x 106 세포/mL를 4℃에서 2시간 동안 화합물의 존재 또는 부재하에서 ~0.1 nM의 125I-NGF와 함께 회전시키면서 인큐베이션하였다. 결합 반응이 종결될 즈음에, 20㎕ 부피의 BS3( 비스[술포숙신이미딜]수베레이트) 가교제를 최종 농도 0.4 mM로 첨가하고, 실온에서 추가 30분 동안 흔들면서 인큐베이션하였다. 세포를 HKR로 2회 세척하였다. 원심분리 후, 펠렛을 SDS 샘플 완충용액에 직접 용해시키고, 95℃에서 10분 동안 가열하였다. 모든 샘플을 6% SDS-PAGE 젤에서 전기영동시킨 후, 건조시키고, 방사선 사진을 찍었다. 건조된 겔을 밤새 필름(BioMax, Kodak)에 노출시켜 p75-NGF 컨쥬게이트 및 TrkA-NGF 컨쥬게이트에 대해 적절한 분자량의 밴드를 시각화시켰다. NGF 결합에 대한 화합물의 조 절 효과를 밴드 강도의 변화에 의해 결정하였다. NGF의 이의 수용체에 대한 감소된 결합이 보다 엷은 밴드로 나타났다.
이러한 정성 평가로부터의 결과는 실시예 1의 결합 분석으로부터의 정량 데이터와 일치한다.
실시예 3: Erk 인산화
본 분석은 본 발명의 화합물이 NGF 길항제로 작용하고, 수용체 작용제(agonists)로 작용하지 않는다는 것을 확증하는데 유용하다(작용제는 생각되는 바로는 NGF 결합을 차단하지만, 사실상 수용체를 활성화시킴). Erk 1/2는 TrkA의 키나아제 활성화된 다운스트림이고, 이는 NGF에 의해 유도된 신호전달 캐스케이드의 잘 연구된 일원이다.
TrkA 및 p75를 발현하는 PC12 세포를 화합물의 존재 또는 부재하에서 사전 인큐베이팅(30분; 실온)된 5 ng/mL NGF(15분; 37℃; 5% CO2)에 강하게 노출시켰다. 세포를 램리(Laemmli) 샘플 완충용액(SDS-PAGE에 대해) 또는 트리톤 X-100를 함유하는 용해 완충용액(ELISA에 대해)에서 용해시켰다. SDS-PAGE 후, 단백질을 나이트로셀룰로오스 상에 전기블로팅시키고, 인산화된 Erk 1 및 2에 대해 면역탐침(immunoprobing)을 수행하였다. 면역블롯의 차단 및 1차 항체 인큐베이션을 5%(w/v) 우혈청 알부민(BSA)이 보충된 트리스-완충된 염수-트윈(10 mM Tris, pH 8.0, 150 mM NaCl, 및 0.2% 트윈 20)에서 수행하고; 2차 항체 인큐베이션을 5%(w/v) 건조 스킴 밀크 분말에서 수행하였다. 화학발광에 의해 면역반응 밴드를 검출하였 다.
화합물 90 및 91에 대한 인산화된-Erk 1/2 블롯의 대표적 예들이 도 1 및 4A에 도시되었고, 그것은 화합물 90 및 91이 PC12 세포에서 NGF에 의해 유발된 Erk 1/2 인산화를 억제하는 것을 입증한다. 도 6은 이 방법을 사용하여 얻은 것과 같은 화합물 90에 대한 추가적인 인산화 Erk 1/2 블랏을 도시하며, 그것은 화합물 90이 PC12 세포에서 NGF-유도 Erk 1/2 인산화를 억제한다는 것을 입증한다.
ELISA에 의해 인산화된 Erk 1/2를 검출하기 위해, R&D 시스템즈사(R&D Systems, Minneapolis, MN)의 키트를 이용하였다. 간단하게, 세포를 완충용액(PBS 중의 1 mM EDTA, 0.5% 트리톤 X-100, 5 mM NaF, 1M 우레아, 10 ㎍/mL, 류펩틴(Leupeptin), 10 ㎍/mL 펩스타틴, 100 μM PMSF, 3 ㎍/mL 아프로티닌, 2.5 mM 나트륨 피로포스페이트, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트, pH 7.2 - 7.4)에 용해시켰다. 용해질을 항-Erk 1/2 포획 항체로 코팅된 ELISA 플레이트에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이후, 고정된 Erk 1/2를 인산화된 Erk에 특이적인 비오티닐화된 검출 항체에 노출시켰다. 인산화된 Erk 1/2의 양을 표준 HRP-스트렙타비딘 반응을 이용하여 비색 정량하였다.
실시예 4: 신경돌기 생성
NGF 길항제의 추가의 기능적 마커로서 본 분석을 수행하였고, NGF에 의해 유도된 PC12 세포의 분화(신경돌기 생성)를 이용하였다. PC12 세포의 배양물을 폴리-D-리신으로 미리 코팅된 테라사키(Terasaki) 플레이트에서 성장시켰다. 문헌[LA Greene & AS Tischler, Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor, Proc Natl Acad Sci U S A. 1976 July; 73(7): 2424-2428]에 기술된 바와 같이 세포를 NGF(1-50(바람직하게는 5) ng/ml)에 노출시켜 신경돌기 생성을 유도하였다. NGF 외에, 세포를 다양한 농도의 화합물 또는 비히클에 노출시켰다. 화합물의 존재 또는 부재하에서 NGF에 노출시킨지 4일 후, 신경돌기 생성을 정량하였다. 신경돌기의 기원으로부터 말단으로의 직경이 대략 동일하고, 길이가 세포 본체의 직경과 동일하거나 이보다 1.5배 더 큰 경우에 신경돌기를 기록하였다. 살아있는 세포의 전체 수당 신경돌기 함유 세포의 수를 각각의 조건에 대해 계산하였고; NGF의 존재하에서의 신경돌기를 지니는 세포(화합물에 노출되지 않음)의 수를 최대(100%) 생성으로 간주하였고, 이에 대해 NGF에 의해 유도된 생성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 비교하였다.
이러한 실험으로부터의 결과를 도 3B에 나타내었고, 이는 화합물 90이 용량-의존 방식에서 5ng/mL NGF에 의해 유도된 신경돌기 생성을 효과적으로 억제하는 것을 입증한다. x-축은 M을 단위로 하는 log 농도이다.
실시예 5: 포르말린 모델 - 급성 긴장성 통증 모델
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에 27 게이지의 주사 바늘을 이용하여 하나의 뒷발바닥에 50㎕의 2.5% 포르말린을 피하 주사하고, 이후 60분 동안 통각 반응을 측정하였다. 포르말린 주사 15-45분 전에 화합물 또는 비히클을 투여(정맥내 또는 피하)하였다. 다음과 같은 네개의 행동 부류의 각각에 소비된 시간의 양을 측정함으로써 각각의 5분의 구획 동안 통각 스코어를 결정하였다: 0, 주 사된 뒷발이 대측 발의 행동과 구별할 수 없음; 1, 주사된 발에 거의 체중을 싣지 않거나 체중을 싣지 않음; 2, 주사된 발이 들여올려지고, 어떠한 표면에도 닿지 않음; 3, 주사된 발을 핥거나, 물거나, 흔듦. 각각의 부류에 소비된 시간에 부류의 체중을 곱하고, 이러한 결과를 더하고, 각각의 5분 구획의 시간에 대한 전체 시간으로 나눔으로써 0 내지 3의 범위의 통각 스코어를 계산하였다(Coderre et al., Pain 1993; 54: 43). 생성된 반응 패턴에 기초하여, 2 단계의 통각 행동을 확인하였고, 기록하였다: 1 단계(P1; 0-5 분) 및 2 단계(P2; 11-40 분).
프리즘(PrismTM) 4.01 소프트웨어 패키지(GraphPad, San Diego, CA, USA)를 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 치료군과 대조 비히클 군 사이의 반응 수준의 차이를 ANOVA를 이용하여 분석한 후, 쌍별 사후비교(post-hoc pair-wise comparison)를 위해 본페로니 방법(Bonferroni's method)으로 분석하였다. 0.05 미만의 p 값을 유의한 것으로 간주하였다.
실시예 6: 몸부림(Writhing) 시험
급성 내장 화학물질 통각 모델에서 다양한 화합물의 효능을 결정하기 위해 아세트산 복부 수축 시험(Martinez et al., Pain 1999; 81: 179)을 이용하였다. 마우스에 200 ㎕의 염수중 0.6% 아세트산을 복막내(i.p.) 주사하고, 주사후 30분 동안 마우스가 나타내는 복수 수축(몸부림)의 수를 관찰하였다. 화합물 또는 비히클을 투여(복막내 또는 피하)한지 15-45분 후에, 아세트산을 주사하였다. 각각의 몸부림의 에피소드는 등의 굽힘을 동반하는 몸체의 긴 스트레칭을 특징으로 한다.
프리즘TM 4.01 소프트웨어 패키지(GraphPad, San Diego, CA, USA)를 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 치료군과 대조 비히클 군 사이의 반응 수준의 차이를 ANOVA를 이용하여 분석한 후, 쌍별 사후비교(post-hoc pair-wise comparison)를 위해 본페로니 방법(Bonferroni's method)으로 분석하였다. 0.05 미만의 p 값을 유의한 것으로 간주하였다.
이러한 실험으로부터의 결과를 도 7에 나타내었다. 동물에 비히클(VEH) 또는 화합물 91(5 mg/kg i.p.; [CMP 1] 및 50 mg/kg i.p. [CMP 2])을 처리한지 10-20분 후, 이 예에서 기술된 바와 같이 아세트산을 복막내 주사하였다. 화합물 91은 화학적으로 유도된 복부 수축의 약화(58 ± 4[n = 6]로부터 16 ± 9[n = 6])로 나타나는 바와 같이, 유의한 항통각 효과(** p<0.01; 비히클 처리된 군과 비교함)를 나타내었다.
실시예 7: CFA 모델 - 만성 통각(염증 통증) 통증 모델
래트의 뒷발에 대한 프로인트 완전 애쥬번트(CFA) 주사는 주사 부위에서의 행동 통각과민 및 이질통과 관련되는 오래 지속되는 염증 상태를 생성시키는 것으로 밝혀졌다(Hylden et al., Pain 1989; 37: 229). 간단한 할로탄 마취하에서 래트(체중 200-250 g)의 뒷발 발바닥 표면에 CFA(염수중 50%, 100 ㎕, Sigma)를 피하주사하였다. 24시간 후, 동물에 비히클 또는 화합물을 처리(피하 또는 복막내)한 후, 처리후 다양한 시점(예를 들어, 30, 60 또는 90 분) 후에, 인캐퍼시턴스 테스터(Incapacitance Tester)(예를 들어, Linton Instrumentation, UK)를 이용하여 평 가되는 뒷발 체중 지지 반응을 시험하였다(Zhu et al., 2005). 기구는 각각의 뒷발에 분포되는 동물의 체중을 개별적으로 측정하는 이중 채널 스케일을 포함한다. 정상 래트는 이의 두개의 뒷발 사이에 체중을 동등(50-50)하게 분포시키는 반면, 손상된 뒷발 및 손상되지 않은 뒷발 사이의 체중 분포의 불일치는 손상된 발의 불편의 수준을 자연적으로 반영한다(노시펜시브(nocifensive) 행동). 래트를 각각의 뒷발이 별개의 변환기 패드에 놓이도록 고안된 플라스틱 챔버에 배치하였다. 평균기(averager)를 5초의 기간에 걸쳐 변환기 상의 하중을 기록하도록 설정하고, 표시된 2개의 수가 각각의 발로의 래트의 체중의 분포를 그램(g)으로 나타낸다. 각각의 래트에 대해, 각각의 발로부터 3회 판독하고, 평균을 내었다. 사이드-투-사이드(Side-to-side) 체중 관련 차이를 3회의 측정(우측발 판독-좌측발 판독)으로부터 두개의 뒷발 사이의 차이의 절대값의 평균으로 계산하였다.
실시예 8: 셀처(Seltzer) 또는 부분 신경 결찰(PNL) 모델(신경병성 통증 모델)
만성 신경병성 통증을 유도하기 위해 부분 신경 결찰(PNL) 모델(Seltzer et al., Pain 1990; 43:205)을 이용하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트를 아소플루란으로 마취시키고, 대퇴중간의 신경의 삼분지(trifurcation)에 인접한 좌골신경의 약 1/3 또는 1/2를 단단히 결찰시킴으로써 좌골신경에 대한 손상을 달성하였다. 동물은 신경 손상후 열 및 기계적 통각과민 및 이질통, 뿐만 아니라 오래 지속되는 자연 통증 또는 이상감각이 발달하였다.
기계적 이질통 시험: 기계적 이질통에 대한 손상전 및 손상후 기준선 뿐만 아니라 치료후 값(비히클 또는 화합물 처리된 동물)을 다양한 경직을 지니는 본 프레이 필라멘트(Stoelting, Wood Dale, IL, USA)를 이용하여 평가하였다. 동물을 천공된 금속 플랫폼에 배치하고, 시험전 최소 30분 동안 주위 환경에 순응하도록 하였다. 각각의 치료군에서 각각의 발(동측/손상된 발 및 대측/손상되지 않은 발)에 대해 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 결정하였다. 이러한 자극은 일반적으로 아픈 것으로 간주되지 않으므로, 이러한 시험에서 유의한 손상에 의해 유도된 반응 증가(즉, 보다 낮은 반응 역치)를 기계적 이질통의 정도로 판단하였다. 화합물의 효과를 손상 2주 후에 평가하였다. 화합물 또는 비히클을 투여(복막내 또는 피하)하고, 기계적 이질통에 대한 효과를 투여후 2개의 상이한 시점(예를 들어, 30, 60 및 90분)에서 측정하였다.
데이터 분석: 프리즘TM 4.01(GraphPad, San Diego, CA, USA)을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 각각의 시점에서 비히클군에서의 대측 대 동측 발 값을 비교함으로써 손상된 발의 기계적 과민을 결정하였다. 비히클(VEH) 및 화합물의 효과를 RM-ANOVA 또는 일원(one-way) ANOVA를 이용하여 손상후 기준선(BL) 대 치료후 값을 비교한 후, 쌍별 사후비교(post-hoc pair-wise comparison)(예를 들어, 비히클 대 화합물)를 위한 본페로니 방법(Bonferroni's method)으로 결정하였다.
실시예 9: 데코스터드(Decosterd) 모델 또는 스페어드(Spared) 신경 손상 모델(SNI)(신경병성 통증 모델)
만성 통증 신경병성 통증을 유도하기 위해 스페어드 신경 손상(SNI) 모 델(Decosterd et al., Pain 2000; 87: 149)을 이용하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트를 이소플루란으로 마취시키고, 좌골신경의 3개의 말단 분지중 2개(정강 신경 및 총비골 신경)을 절개하고, 비복 신경은 손상되지 않은 채로 두었다. 동물은 신경 손상후 열 및 기계적 통각과민 및 이질통, 뿐만 아니라 1달간 오래 지속되는 자발성 통증 또는 이상감각이 발달하였다.
기계적 이질통 시험: 기계적 이질통에 대한 손상전 및 손상후 기준선 뿐만 아니라 치료후 값(비히클 또는 화합물 처리된 동물)을 다양한 경직을 지니는 본 프레이 필라멘트(Stoelting, Wood Dale, IL, USA)를 이용하여 평가하였다. 동물을 천공된 금속 플랫폼에 배치하고, 시험전 최소 30분 동안 주위 환경에 순응하도록 하였다. 각각의 치료군에서 각각의 발(동측/손상된 발 및 대측/손상되지 않은 발)에 대해 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 결정하였다. 이러한 자극은 일반적으로 아픈 것으로 간주되지 않으므로, 이러한 시험에서 유의한 손상에 의해 유도된 반응 증가(즉, 보다 낮은 반응 역치)를 기계적 이질통의 정도로 판단하였다. 화합물의 효과를 손상 2주 후에 평가하였다. 화합물 또는 비히클을 투여((i.p. 또는 s.c.)하고, 기계적 이질통에 대한 효과를 투여후 2개의 상이한 시점(예를 들어, 30, 60 및 90분)에서 측정하였다.
데이터 분석: 프리즘 4.01(GraphPad, San Diego, CA, USA)을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 각각의 시점에서 비히클군에서의 대측 대 동측 발 값을 비교함으로써 손상된 발의 기계적 과민을 결정하였다. 비히클(VEH) 및 화합물의 효과를 RM-ANOVA 또는 일원 ANOVA를 이용하여 손상후 기준선(BL) 대 치료후 값을 비교 한 후, 쌍별 사후비교(post-hoc pair-wise comparison)(예를 들어, 비히클 대 화합물)를 위한 본페로니 방법(Bonferroni's method)으로 결정하였다.
실시예 10: 정( Chung ) 또는 척수신경 결찰 ( SNL ) 모델( 신경병성 통증 모델)
만성 신경병성 통증을 유도하기 위해 척수신경 결찰(SNL) 모델(Kim and Chung, Pain 1992; 50: 355)을 이용하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트(Harlan, Indianapolis, IN, USA)를 이소플루란으로 마취시키고, 좌측 L5 횡돌기를 제거하고, L5 및 L6 척수신경을 6-0 견사봉합을 이용하여 단단하게 결찰시켰다. 이후, 내부봉합 및 외부 스테이플을 이용하여 상처를 닫았다.
기계적 이질통 시험: 비-유해 기계적 민감도에 대한 손상전 및 손상후 기준선 뿐만 아니라 치료후 값(비히클 또는 화합물 처리된 동물)을 상하 방법(up-down method)에 따라 다양한 경직을 지니는 8 세메스-웨인슈타인(8 Semmes-Weinstein) 필라멘트(Stoelting, Wood Dale, IL, USA)를 이용하여 평가하였다(Chaplan et al., J Neurosci Methods 1994; 53: 55). 동물을 천공된 금속 플랫폼에 배치하고, 시험전 최소 30분 동안 주위 환경에 순응하도록 하였다. 각각의 치료군에서 각각의 발에 대해 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 결정하였다. 이러한 자극은 일반적으로 아픈 것으로 간주되지 않으므로, 이러한 시험에서 유의한 손상에 의해 유도된 반응 증가(즉, 보다 낮은 반응 역치)를 기계적 이질통의 정도로 판단하였다. 화합물의 효과를 손상 2주 후에 평가하였다. 화합물 또는 비히클을 투여(복막내 또는 피하)하고, 기계적 이질통에 대한 효과를 투여후 2개의 상이한 시점(예를 들어, 30, 60 및 90분)에서 측정하였다. 동물 시험에 참여하지 않은 개별적 실험자가 주사를 수 행하였다.
데이터 분석: 프리즘TM 4.01(GraphPad, San Diego, CA, USA)을 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 각각의 시점에서 비히클군에서의 대측 대 동측 발 값을 비교함으로써 손상된 발의 기계적 과민을 결정하였다. 데이터를 만-휘트니(Mann-Whitney) 시험을 이용하여 분석하였다. RM-ANOVA 또는 일원 ANOVA 후, 쌍별 사후비교(post-hoc pair-wise comparison)(예를 들어, 비히클 대 화합물)를 위한 본페로니 방법(Bonferroni's method)을 사용하여 손상후 기준선(BL) 대 처리후 값을 비교함으로써 비히클(VEH)과 화합물의 효과를 시험하였다.
균등물
당업자는 본원에 기술된 본 발명의 특정 구체예에 상당하는 다수의 균등물을 인지하거나, 단지 통상적인 실험을 이용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기의 청구의 범위에 포함된다.
참고문헌에 의한 인용
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 기타 참고문헌의 모든 내용은 이들의 전체 내용이 참조로서 본원에 특별히 포함된다. "METHODS OF MODULATING NEUROTROPHIN-MEDIATED ACTIVITY"의 제목의 본원과 동일하게 출원된 동시계속 출원 대리인 심리예정 번호 PCI-030호, 및 "METHODS OF MODULATING NEUROTROPHIN-MEDIATED ACTIVITY"의 제목의 본원과 동일하게 출원된 대리인 심리예정 번호 PCI-048호의 전체 내용은 본 발명의 화합물에 적용되는 바와 같이 본원에 특별히 포함된다.

Claims (100)

  1. 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 세포를 아래의 화학식 16의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 뉴로트로핀과 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 방법:
    Figure 112008026844590-PCT00034
    여기서
    R1, R1a, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서 알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬기는, 독립적으로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐로 한 번 이상 더 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬, 할로겐, NO2, COOH, 및 N(R8)R9로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, C1-C6-알킬, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, R1 및 R1a는 (CH2)xR13이며, 여 기서 R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R13은 -COOH, 이미다졸릴, -SO3H, -OSO3H, -OH, 모폴리노, 피페라지닐, -PO3H, -PO3C1-4알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, R13은 -COOH 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, x는 3이고 R13은 COOH인 방법.
  7. 제3항에 있어서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤릴, 이미다졸릴, 모폴리노인 방법.
  8. 제3항에 있어서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, R1 및 R1a는
    Figure 112008026844590-PCT00035
    이며, 여기서
    R6, R7 및 R12는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피 페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -N(H)C(O)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소인 방법.
  11. 제9항에 있어서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, SO3H, 클로로, 플루오로, -OH, -COOH, 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되고; R12는 수소인 방법.
  12. 제9항에 있어서, R6 및 R12는 수소이며, R7은 -COOH이거나; R6은 클로로이며, R12는 수소이고, R7은 -COOH이거나; R6 및 R12는 수소이며, R7은 SO3H인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, R1은 (CH2)xR13이며, 여기서
    R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6- 알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R1a는,
    Figure 112008026844590-PCT00036
    이고, 여기서
    R6, R7 및 R12는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각 각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤릴, 이미다졸릴, 모폴리노인 방법.
  15. 제13항에 있어서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2인 방법.
  16. 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이며, R1은 (CH2)xR13이고, 여기서 R13은 -COOH, 이미다졸릴, -SO3H, -OSO3H, -OH, 모폴리노, 피페라지닐, -PO3H, -PO3C1-4알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되며;
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R1a는,
    Figure 112008026844590-PCT00037
    이며, 여기서 R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -N(H)C(O)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R12는 수소인 방법.
  17. 제16항에 있어서, x는 3이고 R13은 COOH이며, R6 및 R12는 수소이며, R7은 -COOH이거나; R6은 클로로이며, R12는 수소이고, R7은 -COOH이거나; R6 및 R12는 수소이며, R7은 SO3H인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[7-(3-카르복시-프로필)-1,3,6,8-테트라옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일]-부티르산(12), 3-[7-(3-카르복시-페닐)-1,3,6,8-테트라옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일]-4-벤조산(17), 3-[7-(1-클로로-4-카르복시-페닐)-1,3,6,8-테트라옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일]-4-클로로-벤조산(18), 4-(1,3,6,8-테트라옥소-7-(4-벤젠설폰산)-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일)-벤젠설폰산(54), 3-(1,3,6,8-테트라옥소-7-(3-벤젠설폰산)-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일)-벤젠설폰산(5 5) 및 3-[7-(3-카르복시-프로필)-1,3,6,8-테트라옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일]-4-클로로-벤조산(59)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 세포를 아래의 화학식 17의 화합물 또는 이들의 약학적으로 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 뉴로트로핀과 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 방법:
    Figure 112008026844590-PCT00038
    여기서 R6, R7, R12, R6a, R7a 및 R12a는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, R6, R6a, R7 및 R7a는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -C(O)N(H)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되고; R12 및 R12a는 수소인 방법.
  21. 제19항에 있어서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 클로로, 플루오로, -OH, -COOH, 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소이고; R6a는 수소, 클로로, 플루오로, -OH, -COOH, 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되며; R7a 및 R12a는 수소인 방법.
  22. 제19항에 있어서, R6은 COOH이고, R7은 Cl이며, R6a는 -H, NO2, OCH3, COOCH3 또는 Cl이고, R7a, R12 및 R12a는 수소인 방법.
  23. 제19항에 있어서, R6 및 R6a는 COOH이며, R7, R7a, R12 및 R12a는 수소인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 화합물이 2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린-9-카르복시산(90), 2-(3-카르복시-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린-9-카르복시산(93), 2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린-9(98), 2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-9-클로로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린(99), 2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-9-나이트로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤(100), 2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-9-메톡시-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린(101) 및 메틸-2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린-9-카르복시산 에스터(102)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 세포를 아래의 화학식 18의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 뉴로트로핀과 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 방법:
    Figure 112008026844590-PCT00039
    여기서
    R6a, R7a 및 R12a는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 (CH2)xR13이며, 여기서 R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  26. 제25항에 있어서, R13은 -COOH, 이미다졸릴, -SO3H, -OSO3H, -OH, 모폴리노, 피페라지닐, -PO3H, -PO3C1-4알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, x는 3이며 R13은 COOH인 방법.
  28. 제25항에 있어서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤 릴, 이미다졸릴, 모폴리노인 방법.
  29. 제25항에 있어서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2인 방법.
  30. 제25항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3-카르복시-프로필)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린-9-카르복시산(95)인 방법.
  31. 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 세포를 아래의 화학식 19 또는 20의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 뉴로트로핀과 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 방법:
    Figure 112008026844590-PCT00040
    여기서
    R6a, R7a, R8a 및 R9a는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
  32. 제31항에 있어서, R6a 및 R8a는 수소이고, R7a 및 R9a는 COONa이거나; R6a, R7a, R8a 및 R9a는 수소인 방법.
  33. 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 세포를 아래의 화학식 21의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 뉴로트로핀과 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 방법:
    Figure 112008026844590-PCT00041
    여기서
    R1, R8a, 및 R9a는 각각, 독립적으로, 수소 원자, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서 알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬기는, 독립적으로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐로 한 번 이상 더 치환될 수 있다.
  34. 제33항에 있어서, R1은 (CH2)xR13이며, 여기서 R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4인 방법.
  35. 제34항에 있어서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각 각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤릴, 이미다졸릴, 모폴리노인 방법.
  36. 제35항에 있어서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2인 방법.
  37. 제34항에 있어서, x는 3이고, R13은 COOH이며, R8a는 H이고, R9a는 COOH인 방법.
  38. 제33항에 있어서, R1은
    Figure 112008026844590-PCT00042
    이며, 여기서
    R6, R7 및 R12는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -N(H)C(O)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되고; R12는 수소인 방법.
  40. 제39항에 있어서, R6은 COOH이고, R7은 Cl이며, R12는 H이고, R8a는 H이며, R9a는 COOH인 방법.
  41. 뉴로트로핀 수용체를 발현하는 세포를 아래의 화학식 22의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하 는, 뉴로트로핀과 뉴로트로핀 수용체의 상호작용을 조절하는 방법:
    Figure 112008026844590-PCT00043
    여기서
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로, 수소 원자, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서 알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬기는, 독립적으로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알 킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐로 한 번 이상 더 치환될 수 있다.
  42. 제41항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이고, 각각의 R1은 (CH2)xR13이며, 여기서 R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고; x는 0, 1, 2, 3 또는 4인 방법.
  43. 제42항에 있어서, R13은 C(O)N(R8)R9 또는 N(R8)R9이며, 여기서 R8 및 R9는 각각, 독립적으로, -H 및 -(C1-4알킬)0-1G로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1-4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; N(R8)R9는 피롤릴, 테트라졸릴, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온, 디메틸피롤 릴, 이미다졸릴, 모폴리노인 방법.
  44. 제43항에 있어서, R13은 NH2 또는 N(CH3)2인 방법.
  45. 제42항에 있어서, R13은 -COOH, 이미다졸릴, -SO3H, -OSO3H, -OH, 모폴리노, 피페라지닐, -PO3H, -PO3C1-4알킬 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제42항에 있어서, R13은 -COOH 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  47. 제42항에 있어서, x는 3이고 R13은 COOH인 방법.
  48. 제41항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5는 수소이며, 각각의 R1은:
    Figure 112008026844590-PCT00044
    이고, 여기서
    R6, R7 및 R12는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 하이드록실, 트리할로메틸, 시아노, 나이트로, -N(H)C(O)C1-C4-알킬, -NH2, -N(H)C(O)C1-4알킬, 메톡시, 모폴리노, 피페라지닐 및 C1-C4-알킬-에스터로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소인 방법.
  50. 제49항에 있어서, R6 및 R7은 각각, 독립적으로, 수소, 클로로, 플루오로, -OH, -COOH, 및 -COO-Na+로 구성된 군으로부터 선택되며; R12는 수소인 방법.
  51. 제49항에 있어서, R6 및 R12는 수소이고, R7은 -COOH이거나; R6은 Cl이고, R12 는 수소이고, R7은 COOH인 방법.
  52. 제41항에 있어서, 상기 화합물이 3-(1,3,6,8-테트라옥소-1,3,6,8-테트라하이드로-2-옥사-7-아자-피렌-7-일)-벤조산(45), 4-클로로-3-(1,3,6,8-테트라옥소-1,3,6,8-테트라하이드로-2-옥사-7-아자-피렌-7-일)-벤조산(58), 및 테트라옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-2-옥사-피렌-7-일)-부티르산(94)인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴로트로핀이 신경 성장 인자 및 이의 전구체인 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴로트로핀 수용체가 p75NTR 및 TrkA로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 뉴로트로핀 수용체가 p75NTR인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 뉴로트로핀 수용체가 TrkA인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 화합물이 NGF 및/또는 프로NGF와 TrkA의 상호작용을 추가로 조절하는 것인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 요구되는 피검체의 뉴로트로핀 매개 활성을 조절하는 데 이용되는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 뉴로트로핀 매개 활성이 통증과 관련되어 있는 것인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 뉴로트로핀 매개 활성이 염증성 장애와 관련되어 있는 것인 방법.
  61. 제58항에 있어서, 상기 뉴로트로핀 매개 활성이 신경학적 장애와 관련되어 있는 것인 방법.
  62. 제59항에 있어서, 상기 통증이 피부 통증, 체성 통증, 내장 통증 및 신경병성 통증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  63. 제59항에 있어서, 상기 통증이 급성 통증 또는 만성 통증인 방법.
  64. 제62항에 있어서, 상기 피부 통증이 피부, 피하 조직 및 관련 기관의 상처, 질환 또는 장애와 관련되어 있는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 피부, 피하 조직 및 관련 기관의 상처, 질환 또는 장애가 트라우마, 절상(cut), 열상(lacerations), 창상(punctures), 화상, 외과적 절개, 습진, 피부염, 건선, 감염 또는 급성 염증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  66. 제62항에 있어서, 상기 체성 통증이 근골격계 및 연결계(connective system)의 상처, 질환 또는 장애와 관련되어 있는 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 근골격계 및 연결계의 상처, 질환 또는 장애가 염좌, 골절, 관절염, 건선, 습진 및 허혈성 심질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  68. 제62항에 있어서, 상기 내장 통증이 순환계, 호흡계, 위장관계, 또는 비뇨생식계의 상처, 질환 또는 장애와 관련되어 있는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 순환계의 질환 또는 장애가 허혈성 심질환, 협심증, 급성 심근 경색, 심장성 부정맥(cardiac arrhythmia), 정맥염, 간헐성 파행(intermittent claudication), 하지 정맥류 및 치질로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 호흡계의 질환 또는 장애가 천식, 호흡기 감염, 만성 기관지염 및 기종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  71. 제68항에 있어서, 상기 위장관계의 질환 또는 장애가 위염, 십이지장염, 과민성 대장 증후군, 대장염, 크론병, 궤양 및 게실염(diverticulitis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  72. 제68항에 있어서, 상기 비뇨생식계의 질환 또는 장애가 방광염, 요로 감염, 사구체신염(glomuerulonephritis), 다낭신병, 신결석 및 비뇨생식계의 암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  73. 제62항에 있어서, 상기 체성 통증이 관절통, 근육통, 만성 아래 허리(lower back) 통증, 환상지통(phantom limb pain), 암 관련 통증, 치통, 섬유조직염(fibromyalgia), 특발성(idiopathic) 통증 이상, 만성 비특이적 통증, 수술후 통증, 및 관련통(referred pain)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  74. 제62항에 있어서, 상기 신경병성 통증이 신경계의 상처, 질환 또는 장애와 관련되어 있는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 신경계의 상처, 질환 또는 장애가 신경통(neuralgia), 신경병증, 두통, 만성 두부 동통 및 척수 손상으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  76. 제60항에 있어서, 상기 염증성 장애가 근골격계 및 연결 조직계, 호흡계, 순환계, 비뇨생식계, 위장관계 또는 신경계의 염증성 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 근골격계 및 연결 조직계의 염증성 장애가 관절염, 건선, 피부염 및 습진으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 상기 호흡계의 염증성 장애가 천식, 기관지염, 정맥동염, 인두염, 비염 및 호흡기 감염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  79. 제76항에 있어서, 상기 순환계의 염증성 장애가 맥관염, 죽상경화증, 정맥염, 심장염(carditis) 및 관상동맥질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  80. 제76항에 있어서, 상기 위장관계의 염증성 장애가 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 게실염, 바이러스 감염증, 세균 감염증, 만성 간염, 치은염, 구내염 및 위염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  81. 제76항에 있어서, 상기 비뇨생식계의 염증성 장애가 방광염, 다낭신병, 신증후군, 요로 감염, 시스틴증, 전립선염, 난관염, 자궁 내막증 비뇨생식계 암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  82. 제61항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 정신 분열증, 양극성(bipolar) 장애, 우울증, 알츠하이머병, 간질, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 뇌허혈, 신경병증, 망막 색소 변성, 녹내장, 심장성 부정맥, 대상포진, 헌팅턴 무도병 및 파킨슨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  83. 화학식 16의 화합물, 화학식 17의 화합물, 화학식 18의 화합물, 화학식 19의 화합물, 화학식 20의 화합물, 화학식 21의 화합물 및 화학식 22의 화합물으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량을 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 요구되는 피검체의 통증을 치료하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 통증이 피부 통증, 체성 통증, 내장 통증 및 신경병성 통증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  85. 제83항에 있어서, 상기 통증이 급성 통증 또는 만성 통증인 방법.
  86. 화학식 16의 화합물, 화학식 17의 화합물, 화학식 18의 화합물, 화학식 19의 화합물, 화학식 20의 화합물, 화학식 21의 화합물 및 화학식 22의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량을 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 요구되는 피검체의 염증성 장애를 치료하는 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 염증성 장애가 근골격계 및 연결 조직계, 호흡계, 순환계, 비뇨생식계, 위장관계 또는 신경계의 염증성 장애인 방법.
  88. 화학식 16의 화합물, 화학식 17의 화합물, 화학식 18의 화합물, 화학식 19의 화합물, 화학식 20의 화합물, 화학식 21의 화합물 및 화학식 22의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 요구되는 피검체의 신경학적 장애를 치료하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 정신분열증, 양극성 장애(bipolar disorder), 우울증, 알츠하이머병, 간질, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 발작, 뇌 허혈, 신경병증, 망막 색소 변성증, 녹내장, 심장성 부정맥(cardiac arrhythmia), 헌팅톤 무도병, 및 파킨슨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  90. 화학식 16의 화합물, 화학식 17의 화합물, 화학식 18의 화합물, 화학식 19의 화합물, 화학식 20의 화합물, 화학식 21의 화합물 및 화학식 22의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트 유효량을 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 요구되는 피검체의 비뇨생식계 및/또는 위장관계와 관련되어 있는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 위장관계의 질환 또는 장애가 위염, 십이지장염, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 대장염, 크론병, 궤양 및 게실염(diverticulitis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  92. 제90항에 있어서, 상기 비뇨생식계의 질환 또는 장애가 방광염, 요로 감염증, 사구체신염, 다낭신병, 신결석 및 비뇨생식계의 암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제를 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 진통제, 소염제, 마취제, 코르티코스테로이드, 항경련제, 항우울약, 메스꺼움방지제(anti-nausea agent), 항정신치료제(anti-psychiatric agent), 심혈관제 및 암치료제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  95. 아래의 화학식 16의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트:
    Figure 112008026844590-PCT00045
    여기서
    R1, R1a, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서 알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬기는, 독립적으로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐로 한 번 이상 더 치환될 수 있다.
  96. 아래의 화학식 17의 화합물 또는 이들의 약학적으로 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트:
    Figure 112008026844590-PCT00046
    여기서 R6, R7, R12, R6a, R7a 및 R12a는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
  97. 아래의 화학식 18의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트:
    Figure 112008026844590-PCT00047
    여기서
    R6a, R7a 및 R12a는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은 (CH2)xR13이며, 여기서 R13은 수소, C1-6-알킬, 아미노, C1-6-알콕시, -OH, 할로겐, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  98. 아래의 화학식 19 또는 20의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트:
    Figure 112008026844590-PCT00048
    여기서
    R6a, R7a, R8a 및 R9a는 각각, 독립적으로, 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1- 6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
  99. 아래의 화학식 21의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 또는 라세메이트:
    Figure 112008026844590-PCT00049
    여기서
    R1, R8a, 및 R9a는 각각, 독립적으로, 수소 원자, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제파닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서 알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬기는, 독립적으로, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 산, 시아노, C1-6-알킬-설폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬-아미드, C1-6-알킬-에스터, O-C1-6-알킬, S-C1-6-알킬, C1-6-알켄, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 나이트로, C1-6-알켄, 테트라졸릴, 설폰, 우레아, 티오우레아, 모폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 아제파닐로 한 번 이상 더 치환될 수 있다.
  100. 2-(5-카르복시-2-클로로-페닐)-1,3,6-트리옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-벤조[lmn]벤조[4,5]이미다조[2,1-b][3,8]페난트롤린-9-카르복시산(90) 및 3-[7-(1-클로로-4-카르복시-페닐)-1,3,6,8-테트라옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-벤조[lmn][3,8]페난트롤린-2-일]-4-클로로-벤조산(18)으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
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