SU531537A1 - Соли бис-(п-сульфофенилимида)нафтали 1,4,5,8-тетракарбоновой кислоты,про вл ющие антигонадотропную активность - Google Patents

Description

воздухе. Вес 10,5 г (80%). Перекрнсталлизовывают из воды. Найдено, %: С 47,50; Н 2,46; N 4,10; S9,9i2. C25H|2N20ioS2Na2 . 2Н20. Вычислено, %: С 47,42; Н 2.45; N 4,25; S 9,74. Пример 2. Получение дилитневой соли ПЭМ-1008. (, ;. Б0,4 i% .нафт4лй&И,4,5,8-тетракарбоновой кислоты Прибавл ют раствор 34,6 г сульфаниловой кислоты и 7,4 г гглекислого лити  в 750 ли воды. Смесь кил т т с обратным холодильником при перемешивании 8-10 ч. Бурый раствор обра батыва|от углем, (фильтруют , .ibTp.9T .улдривают в вакууме до натал -1{|)И стал-лт1заиии.|По охлаждении осадок ог й;пьтровывают и iфильтрат вновь упаривают в .вакууме до наЫла кристаллизации. Осадок .высушивают на воздухе. Вес 52 г (ВЗ% J7ТГерёкристШГлизовЪТваТот из воды. Найдено, %: С 50,26; Н 3,03; N 4,44; S 9,87. C26Hi2N2OioS2Li2 ШР. Вычислено , о/о; С 2,57; N 4,47; S 10,24. Пример 3. Получение ($гУ ;диэтиламмон .иевой соли ПЭМ-1028.т(; К 30,4 г нафталин-1,4,5,8-тетракарбоновой кислоты Прибавл ют раствор 3,; сульфаниловой кислоты.и 20 мл (14.6 ajиз.дтиламина в 500 мл .воды. Смесь кип т т с обратным холодильнико .м 3-4 ..,дбатывают углем, фильтруют и фильтд -в;-() аурвают в вакууме досуха. Остаток промывают спиртом и отфильтровывают. Вес Перекристаллизовывают щ воды. Т. пл. 400° С (с разл.). .o;e,5i,ii(|i,€HO,ofefirM,31;.H:-5;i. 7Q@7).S 8,83. --л 3Ц бШ9- в§2 - 1,-:.1 ;::опто;;:;1;о :гт:1 „ Вычислено, 1: С 46,34uJi.a,00; N,7,73; . оиаэлЛс:-.. /б................ Строение предлагаемых соединений подтверждено УФ- и ИК-спдктрос рдиеД.,В гУФФйй } %р л а Fa-eii Ь1Х сое . |Щ| TjfiVtHm СггНЬМК тН9К03kJ, А &OiB;:.;,w/Ci,,U, -НrxTi ИК-спектрах имеютс  две харакхеристи чес1 й&%И ёы (9Й 1 б6 ЙбУелЖр 1Йе д1е; б(9ж{1 м№щарбШййВнБ1х14% п Ш Йида°1 аф талин-1,4,5,8-тетракарбоновой кислоты и,:Крйме того, имеютс  полосы 1215 и 1190 , принадлежащие сульфатной группе. При .экспериментальном влмй препарата ИЭМ-931 Har-peiiiOTyKT frH 4o систему было установлено, ЧТ|9 огИ ладае З лее выраженной способностью подавл тьдгонадотропную функцию гипофиза и вместе с 1:§9с:0жш 9-эте8,едЕи.фйЧёс.|Ксф(ЗН Эй;т5б5,бендо.ЕС1згффеш1аг. ыто-.о;;/; в qT HTHioHflSOSpiiiHOe ктодМй йШог ЭЙ -ЭЗ вф Ю ffiD6,:qo Л6дyкIЩШtкoйl taЗ ;. -- - G дЬоШедёнжа11ИЭ №936 qs r d SffO f/Mf- iiча® е .«ен джхшвр е.щмг осЩ т. Щ ы%з g fjWsfjIie вдг 1г(К1шщгрш прсгдж }йбйв4ё e.q{eii4Hiie--fpex нгдель, привело к существенной задержке их полового созревани . К концу этого перио.да из 15 контрольных живот: ых половозрелыми оказались 11 самок (73%), о чем суд т по открытию влагалища, тогда как в подопытной группе животных - всего 7(46,7% ,05). 2.Кон.центраци  фолликулостимулирующгго гормона (ФСГ) в гипофизах половозрелых самок крыс, получа.вших ПЭМ-931 .в дозе 30 мг/кг в течение 1 недели, заметно снизилась и составл ла 2,8-ЬО,65 мкг международного стандарта NIH-FSH-Sj против 8,1 + 1,16 мкг в контроле (,05). 3.При введении ИЭМ-931 в дозе 30 мг/кг в течение 10 дней половозрелым самкам крыс снижалс  уровень тотальных гонадотропинов в гипофизе на 30%. 4.Известно, что удаление одного  ичника у крыс приводит К развитию компенсаторной гипертрофии  ичника (КГЯ), оставленного при операции, вследствие первоначального снижени  В организме уровн  эстрогенов и увеличени  по механизму обратной св зи секреции гипофизом ФСГ. По данному тесту в эксперименте величина КГЯ у контрольных животных через неделю .после операции составила 484:3,5% (). Ежедневное введение ИЭМ-931 в дозах 30 и 120 мг1кг снизило этот показатель до 27+4,3 () и 7,1 ±0,8% (), соответственно, ,05. В дозе 5 мг/кг ИЭМ-931 не вли л на компенсаторное увеличение веса  ичников, вызванное односторонней кастрацией. Препарат оказывал свой эффект и при введении в .полость третьего желудочка мозга через предварительно вживленные микроканюли, что свидетельствует о его действии на структуры мозга, регулирующие секрецию ФСГ гипофиза . 5.Введение неполовозрелым самкам .крыс хорионического гонадотропина (ХГ) вызывает секрецию половых гормонов  ичниками, что про вл етс  увеличением веса матки. Введение ИЭМ-931 в дозе 30 и 120 преп тствует стимулирующему действию на .вес матки экзогенного хорионического гонадотропина . Средний вес опухоли в .контрольной группе через 10 дней опыта составил 564±58 мг, тогда как у животных, получавших ежедневно Р1ЭМ-931 в дозе 120 мг/кг 260 + 64 мг (,05). Таким образом, ИЭМ-931 тормозит рост рака молочной железы у мышей на 54%. Об отсутствии у препарата ИЭМ-931 периферического эстрогенного действи  свидетельствуют результаты следующих опытов. ° I. Введение ИЭМ-931 в дозах 30-120лгг/кг в теченне 3 дней неполовозрелым самкам не приводит .к увеличению .веса матки, 9бРда как синтетический эстроген диэтилстильбэстролпропионат s дозе 0,01 мг1кг суiifec-i-BeHHO стимулирует вес матки.

2.При .подкожном введении ИЭМ-931 в дозе 30 мг1кг в течен ие двух недель средний вес матки половозрелых крыс составл ет 132+11 лг/100 г веса тела, тогда как в контроле он равен 121 ±12 лг/ЮО г, ,05.

3.Двусторонн   кастраци  самок крыс приводит к снижению веса матки до 37+2 лгг/100 г. Введение ИЭМ-931 в дозе 30 мг1кг в течение недели кастрированным животным не вли ет на вес матки (ее вес составл ет 34+2 лгг/100 г), тогда как синтетический эстроген синэстрол (0,3 мг1кг) увеличивал его до 113 л(г/100 г веса тела.

4.iB эксперименте на кастрированных крысах было показано что ИЭМ-931 в дозе 30 мг1кг в течение двух недель не вызывал ороговени  влагалищного эпители , тогда как

эстрадиолмонобензоат в дозе 10 мкг (однократно ) вызывал ороговение влагалищного эпител  (реакцию течки) через 48 ч после его Введени .

Таким образом, результаты опытов свидеТгльствуют о том, что 11ЭМ-931 обладает специфической способностью эстрогенов вызывать эстральную реакцию у кастрированных крыс и увеличивать вес матки у контрольных и кастрированных животных.

Фор :М у л а изобретени 

Соли бгл:(п-сульфофенилимида) нафталин1 ,4,5,8-тетракарбоновой кислоты общей форм ул ы

где М - щелочной металл или NH2(C2H5)2,

про вл ющие антигонадотропную активность.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе за вки:

Н. Л. Гармашева и др.. Акушерство и гинекологи , т. 42, ЛЬ 1, 1966, стр. 12.