JP2001517667A - カルボキシアミドチアゾール誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は置換フェニル基を表し；Ｒ₂はＣＨ₂−Ｒ₇、（ＣＨ₂）₂−Ｒ₇、Ｓ−ＣＨ₂−Ｒ₇、ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ₇、（Ｃ₅−Ｃ₈）アルキル（Ｒ₇は基（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキルを表す）から選択される基を表し、Ｒ₃は基（Ａ）もしくは（Ｂ）（Ｒ₈は基（ＣＨ₂）_nＲ₁₅を表す）または（Ｃ）：を表し、Ｒ₁₅はＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表す］で表されるコレシストキニン（ＣＣＫ）のチアゾール誘導体アゴニストに関する。本発明は、それを含有する医薬組成物の製造方法および医薬品の製造のためのその使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、コレシストキニン（ＣＣＫ）アゴニストである置換チアゾール、よ
り詳細にはコレシストキニンＡ型（ＣＣＫ−Ａ）受容体のアゴニスト、その製造
方法、それを含有する医薬品に関する。

【０００２】 ＣＣＫは、食物摂取に応答して末梢に分泌され、多くの消化過程の調節に関与
している（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９９４，１
５（４），７３１−７３５）。

【０００３】 ＣＣＫは脳においても同定されており、ＣＣＫ−Ｂ型受容体の刺激によって脳
機能の神経調節物質として作用する最も豊富な神経ペプチドであり得る（Ｃｒａ
ｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９９４， １５（４）， ７
３１−７３５）。中枢神経系において、ＣＣＫはドーパミン媒介性ニューロン伝
達と相互作用する（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， ＩＳＩＳ Ａｔｌａｓ ｏ
ｆ Ｓｃｉ．， Ｐｈａｒｍａｃ．， １９８８， ８４−９０）。ＣＣＫはア
セチルコリン、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、セロトニン、オピオイド、ソマト
スタチンおよびサブスタンスＰが関与する機構ならびにイオンチャンネルにおい
て役割も担っている。

【０００４】 ＣＣＫの投与は、その生理学的変化：目瞼下垂、低体温、高血糖、カタレプシ
ー；および行動変化：低歩行運動、探索の低下、痛覚脱失、学習能力の変化なら
びに性的行動および飽満の変化を引き起こす。

【０００５】 ＣＣＫは、その生物学的活性を少なくとも２つの型の受容体を介して発揮する
：主に末梢に位置するＣＣＫ−Ａ受容体、および本質的に大脳皮質に存在するＣ
ＣＫ−Ｂ受容体。末梢型のＣＣＫ−Ａ受容体は、中枢神経系の特定の領域（最後
野、孤束核および脚間核を包含する）にも存在する（Ｍｏｒａｎ Ｔ．Ｈ．ら，
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９８６， ３６２， １７５−１７９；
Ｈｉｌｌ Ｄ．Ｒ．ら， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９０， １０，
１０７０−１０８１；しかし、特定の差異を有する（Ｈｉｌｌ Ｄ．Ｒ．ら，
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９０， １０， １０７０−１０８１）；Ｍ
ａｉｌｌｅｕｘ Ｐ．ら， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．， １９９０， １
１７， ２４３−２４７； Ｂａｒｒｅｔｔ Ｒ．Ｗ．ら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．， １９８９， ３６， ２８５−２９０； Ｍｅｒｃｅｒ Ｊ．
Ｇ．ら， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．， １９９２， １３７， ２２９−
２３１； Ｍｏｒａｎ Ｔ．Ｈ．ら， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｓｃｉ．， １９９１， １２， ２３２−２３６）。

【０００６】 末梢レベルで、ＣＣＫ−Ａ受容体を介して（Ｍｏｒａｎ Ｔ．Ｈ．ら， Ｂｒ
ａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９８６， ３６２， １７５−１７９）、ＣＣ
Ｋは胃排液を遅延させ、腸運動を調節し、小胞収縮を刺激し、胆汁分泌を増加さ
せ、膵分泌を制御する（ＭｃＨｕｇｈ Ｐ．Ｒ．ら， Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，
１９８６， ４５， １３８４−１３９０； Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ Ｒ．Ｇ．ら
， Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， １９８７， ２４１，
１１０−１１６）。

【０００７】 飽満シグナルにおけるＣＣＫの役割は、食事の成分（高濃度のタンパク質また
は脂質）に依存するＣＣＫの血漿濃度が、食前に観察されるよりも食後に高いと
いう事実によって支持されている（Ｉｚｚｏ Ｒ．Ｓ．ら， Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅ
ｐｔ．， １９８４， ９， ２１−３４； Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ａ．ら， Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．， １９９３， ２３， ５７−６２；
Ｌｉｅｖｅｒｓｅ Ｒ．Ｊ．， Ｇｕｔ， １９９４， ３５， ５０１）。過
食症患者においては、食事によって誘導されるＣＣＫ分泌が減少し（Ｇｅｒａｃ
ｉｏｔｔｉ Ｔ．Ｄ． Ｊｒ．ら， Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．， １９８８
， ３１９， ６８３−６８８； Ｄｅｖｌｉｎ Ｍ．Ｊ．ら， Ａｍ．Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．， １９９７， ６５， １１４−１２０）、脳脊髄液中の
ＣＣＫ濃度が低下する（Ｌｙｄｉａｒｄ Ｒ．Ｂ．ら， Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｙ， １９９３， １５０， １０９９−１１０１）。中枢ニューロン
分泌を反映し得る細胞区画であるＴリンパ球において、基底ＣＣＫ濃度は神経性
過食症を患う患者において有意に低い（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ Ｆ．ら， Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９５， ３７， ５１−５６）。内
因性ＣＣＫの分泌を増加させる処置（例えば、Ｌ−フェニルアラニンまたはトリ
プシンインヒビターを用いる）は、ヒトを含むいくつかの種において食物摂取の
減少を引き起こす（Ｈｉｌｌ Ａ．Ｊ．ら， Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，
１９９０， ４８， ２４１−２４６； Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ Ａ．Ｂ．ら，
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， １９９４， ４３， ７３５−７３８）。同様に、
外因性ＣＣＫの投与は、ヒトを含む多くの種において食物摂取を減少させる（Ｃ
ｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， １９９４， １５， ７３
１−７５５）。

【０００８】 ＣＣＫによる食物摂取の阻害は、ＣＣＫ−Ａ受容体によって媒介される。ＣＣ
Ｋ−Ａ受容体に選択的なアンタゴニストであるデバゼピド（devazepide）は、Ｃ
ＣＫの食欲不振誘発性効果を阻害し、一方この受容体の選択的アゴニストは食物
摂取を阻害する（Ａｓｉｎ Ｋ．Ｅ．ら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ． Ｂｅｈａｖ．， １９９２， ４２， ６９９−７０４； Ｅｌｌｉｏｔ
ｔ Ｒ．Ｌ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９９４， ３７， ３０９−
３１３； Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｒ．Ｌ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９９
４， ３７， １５６２−１５６８）。さらに、ＣＣＫ−Ａ受容体を発現しない
ＯＬＥＦＴラットは、ＣＣＫの食欲不振誘発性効果に感受性ではない（Ｍｉｙａ
ｓａｋａ Ｋ．ら， １９９４， １８０， １４３−１４６）。

【０００９】 末梢飽満シグナルにおけるＣＣＫの重要な役割のこのような証拠に基づくと、
ＣＣＫアゴニストおよびアンタゴニストの特定の食物摂取行動障害、肥満および
糖尿病の処置における医薬品としての用途は明白である。ＣＣＫ−Ａ受容体アゴ
ニストを、情動性および性的行動障害ならびに記憶障害（Ｉｔｏｈ Ｓ．ら，
Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．， １９９０， ２１， ２５７−２７６
）、精神分裂病、精神病（Ｃｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．ら， Ｉｓｉｓ Ａｔｌａ
ｓ ｏｆ Ｓｃｉ．， Ｐｈａｒｍａｃ．， １９８８， ８４−９０およびＣ
ｒａｗｌｅｙ Ｊ．Ｎ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ
．， １９９１， １２， ２３２−２６５）、パーキンソン病（Ｂｅｄｎａｒ
Ｉ．ら， Ｂｉｏｇｅｎｉｃ ａｍｉｎｅ， １９９６， １２（４）， ２
７５−２８４）、晩発性ジスキネジー（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ．ら， Ｐｒｏ
ｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．，
１９８８， １２， ８０３−８１２； Ｋａｍｐｅｎ Ｊ．Ｖ．ら， Ｅｕｒ
．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９６， ２９８， ７−１５）および種々
の胃腸球障害（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ， １９９２， １７
（３）， １９７−２０６）の処置において治療滴に使用することもできる。

【００１０】 ＣＣＫのＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストは文献に記載されている。例えば、その
ような特性を有する特定の生成物は、ＥＰ ３８３，６９０およびＷＯ ９０／
０６９３７、ＷＯ ９５／２８４１９、ＷＯ ９６／１１７０１またはＷＯ ９
６／１１９４０に記載されている。

【００１１】 今日までに記載されているＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストの大部分は、ペプチド
性である。ＣＣＫ−７由来のＦＰＬ １４２９４は、ＣＣＫ−Ｂ受容体に対する
強力かつ非選択的なＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストである。これは、鼻内投与後に
ラットおよびイヌにおいて食物摂取に対する強力な阻害活性を有する（Ｓｉｍｍ
ｏｎｓ Ｒ．Ｄ．ら， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，
１９９４， ４７（３）， ７０１−７０８； Ｋａｉｓｅｒ Ｅ．Ｆ．ら，
Ｆａｓｅｂ， １９９１， ５， Ａ８６４）。同様に、ＣＣＫ−Ａ受容体に
選択的なテトラペプチドアゴニストであるＡ−７１６２３は、げっ歯類およびカ
ニクイザルにおいて対照と比較した場合１１日間にわたって食欲不振のモデルに
おいて有効であり、体重獲得の有意な減少を導く（Ａｓｉｎ Ｋ．Ｅ．ら， Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．， １９９２， ４２， ６
９９−７０４）。同様に、良好な効力およびＣＣＫ−Ａ受容体に対する選択性を
有するＡ ７１６２３の構造アナログは、ラットにおいて強力な食欲不振誘発性
活性を有する（Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｒ．Ｌ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９
９４， ３７， ３０９−３１３； Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｒ．Ｌ．ら， Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４， ３７， １５６２−１５６８）。１，５−ベンゾ
ジアゼピンであるＧＷ ７８２３（Ｈｅｎｋｅ Ｂ．Ｒ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．， １９９６， ３９，２６５５−２６５８； Ｈｅｎｋｅ Ｂ．Ｒ．
ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９９７， ４０，２７０６−２７２５）は
、インビトロＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストである。この分子はまた、マウスにお
ける胆汁小胞の収縮およびラットにおける食物摂取に対して経口で活性である。 コレシストキニンアンタゴニストである置換チアゾールは欧州特許ＥＰ ４３
２，０４０および欧州特許出願ＥＰ ５１８，７３１に記載されている。 欧州特許出願ＥＰ ５１８，７３１は、式：

【００１２】

【化２２】

【００１３】 ［式中： Ｚ₁は特に式：

【００１４】

【化２３】

【００１５】 ｛式中、Ｘ_iは種々の意味を有し、Ｒ_Zは水素；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基；式Ｚ₂ ＣＯＯＲ（式中、Ｚ₂は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンであり、ＲはＨ、ベンジル、（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである）で表される所望によりエステル化されるカルボキシ
アルキレン基；式Ｚ₂ＣＯＮＲ_IVＲ_V（式中、Ｒ_IVおよびＲ_Vは各々独立して水素 、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか、または窒素を有する飽和複素環を形成する）
で表されるカルバモイルアルキレン基；式ＣＯＲ_VI（式中、Ｒ_VIは（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルまたはフェニルである）で表されるアシル基；式ＣＯＯＲ_VII（式中、 Ｒ_VIIはｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである）で表されるアルコキシカルボ ニル基であり得る｝で表されるインドリル基であり得る］で表されるガストリン
およびコレシストキニン受容体と相互作用する化合物を記載している。

【００１６】 しかし、この出願中に記載される式１で表される化合物の中には、同時に基Ｘ _i およびＲ_Z（これらは水素以外である）を含んでインドリル基を含むものはない
。式１で表される化合物およびその塩は、ＥＰ ５１８，７３１においてコレシ
ストキニンのその受容体への結合を阻害すると記載されている。これらは多かれ
少なかれＡ型およびＢ型受容体にそして多かれ少なかれ強力なガストリンアンタ
ゴニストに選択的である。

【００１７】 これらの化合物の代表として、特に２−［４−（２−クロロフェニル）チアズ
−２−イルカルバモイル］インドール−１−酢酸のカリウム塩またはＳＲ ２７
８９７ Ｂに言及し得、これは強力なＣＣＫ−Ａ受容体アンタゴニストとして知
られている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９３， １， １３−
１９）。

【００１８】 欧州特許出願ＥＰ ６１１，７６６は、膵臓アミラーゼ試験に対するコレシス
トキニン受容体アゴニストを記載している。これらの化合物は式：

【００１９】

【化２４】

【００２０】 ［式中： − ＲＶ_IIIは４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ −４−メチルフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、４−メチル−２，
３，６−トリメトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−４−エチルフェニル、２
，４，６−トリメトキシ−５−クロロフェニル、２，４，６−トリメトキシ−３
−ピリジニル、２，４−ジメトキシ−６−メチル−３−ピリジニル、６−クロロ
−２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２，４，６−トリメトキシ−５−ピ
リミジニル、５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メト
キシ−４−メチルフェニル、２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル、４−ト
リフルオロメチル−２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−５−メ
チルフェニル、５−エチル−２，４−ジメトキシフェニルおよび２，４−ジメト
キシフェニル基から選択される（ヘテロ）アリールラジカルであり； − Ｒ_IXは水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはベンジルであって；ここでＲ_VIII が２位および６位において同時に置換されたフェニルである場合またはＲ_VIIIが
２位および４位において同時に置換された３−ピリジルラジカルであるかもしく
はＲ_VIIIが４位および６位において同時に置換された５−ピリミジニルラジカル
である場合、Ｒ_IXは必ず水素であり； − Ｚ₃は３−キノリル基または式：

【００２１】

【化２５】

【００２２】 ｛式中、Ｒは水素、アセチル基または基ＣＨ₂ＣＯＯＲ’であり、Ｒ’は水素ま たは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである｝で表される２−インドリル基である］ならび
にその医薬上許容される塩に対応する。

【００２３】 本発明の目的は、より正確には、ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニスト活性について特
に有利な置換チアゾールの新規ファミリーを提案することである。

【００２４】 本発明による化合物を、以下を特徴付けるための体系的研究に供した： − ［¹²⁵Ｉ］−ＣＣＫをラット膵膜上（ＣＣＫ−Ａ受容体）またはヒトＣＣＫ −Ａ組換え受容体を発現する３Ｔ３細胞上に存在するその結合部位から置換する
能力； − ヒトＣＣＫ−Ａ受容体を発現する３Ｔ３細胞における細胞内カルシウムの動
員（mobilisation）をインビトロにおいて誘発する能力を介したＣＣＫ−Ａ受容
体アゴニスト特性。

【００２５】 有利なことに、本発明による置換チアゾールは、ＣＣＫ−Ａに結合し、ＣＣＫ
のようにヒトＣＣＫ−Ａ組換え受容体を発現する細胞株中の細胞内カルシウムの
動員を刺激する能力を示す。これらはＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストであると判明
している。

【００２６】 本発明の化合物を、マウスにおいて胃排液をブロックする能力を評価すること
によってインビボにおいても研究した。ＣＣＫのように、これらの化合物は、マ
ウスにおいて胃排液をブロックし、従ってインビボにおいてＣＣＫ−Ａ受容体ア
ゴニストとして挙動する。

【００２７】 驚くべきことに、これらは、特許出願ＥＰ ６１１，７６６に記載の置換チア
ゾールよりも強力なアゴニストであることが判明している。これらの改善された
性能のレベルを、一方で、インビトロにおいて細胞内カルシウムの動員について
、他方で、インビボにおいて腹腔内投与を介して、マウスにおいて胃排液をブロ
ックする能力によって評価した。

【００２８】 従って、本発明の第１の主題は、式（Ｉ）：

【００２９】

【化２６】

【００３０】 ［式中： − Ｒ₁は式：

【００３１】

【化２７】

【００３２】 で表される置換フェニル基であり； − Ｒ₂は： ・ＣＨ₂−Ｒ₇、 ・（ＣＨ₂）₂−Ｒ₇、 ・Ｓ−ＣＨ₂−Ｒ₇、 ・ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ₇、 ・（Ｃ₅−Ｃ₈）アルキル、 から選択される基であり； − Ｒ₃は： ｉ）式：

【００３３】

【化２８】

【００３４】 で表される２−インドリルまたは、 ｉｉ）式：

【００３５】

【化２９】

【００３６】 ｛式中、基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の１個はＮであり、その他はＣＲ₁₄である｝
で表されるピロロピリジルであり； − Ｒ₄は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ₅は水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシもしくはエトキシ基 またはハロゲンであり； − Ｒ₆は水素、メチル、エチルもしくはメトキシ基またはハロゲンであるか； − あるいはＲ₅およびＲ₆は一緒にメチレンジオキシ基であり； ここで、置換基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は同時に水素ではなく； − Ｒ₇は置換されていないかまたは１個もしくは２個のメチルで置換された（ Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル基であり； − Ｒ₈は基（ＣＨ₂）_nＲ₁₅または基：

【００３７】

【化３０】

【００３８】 であり； − Ｒ₉は水素またはメチル基であり； − Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は互いに独立して水素、メチル、エチル、ヒド
ロキシ、アセチルオキシ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチ
ルもしくはアミノ基またはハロゲンであり； − Ｒ₁₄は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ₁₅はＣＯＯＨ基または基ＣＯＯＲ₁₆であり； − Ｒ₁₆は基（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； − ｎ＝１、２、３、４または５であり； − ｍ＝０または１である］で表される化合物ならびにその塩または溶媒和物で
ある。

【００３９】 用語（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルは、直鎖状または分岐アルキル基を、より詳細には
メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を示すと
理解される。

【００４０】 用語は（Ｃ₅−Ｃ₈）アルキルは、直鎖状または分岐アルキルを、より詳細には
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルおよび５，５−ジメチルヘキシル基
を示すと理解される。

【００４１】 用語ハロゲンは、塩素、フッ素または臭素原子をいうと理解され、塩素が好ま
しい。

【００４２】 これらの化合物の付加塩は、無機または有機塩基を用いて得られるものである
：非毒性の医薬上許容される塩が好ましいが、式（Ｉ）で表される化合物を単離
または精製するために使用できる他の塩も本発明の範囲内である。

【００４３】 式（Ｉ）で表される化合物の塩は、有機または無機塩基（例えば、ナトリウム
、カリウムもしくはカルシウム塩のようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属塩（ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい））との、またはトロメタモール
（trometamol）のようなアミンとの塩、あるいはアルギニン、リジン、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−グルカミンまたはいずれかの生理学的に許容されるアミンの塩を包含す
る。

【００４４】 本発明は、水、または塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、スルホン
酸、リン酸、２−ナフタレンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のよう
な無機もしくは有機酸とともに式Ｉで表される化合物によって形成される溶媒和
物もカバーする。

【００４５】 より詳細には、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 − Ｒ₁は式：

【００４６】

【化３１】

【００４７】 で表される置換フェニル基であり； − Ｒ₃は： ｉ）式：

【００４８】

【化３２】

【００４９】 で表される２−インドリルまたは、 ｉｉ）式：

【００５０】

【化３３】

【００５１】 ｛式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は上記で定義したとおりである｝で表されるピ
ロロピリジルであり； − Ｒ₄は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ₅は水素、メチル、エチル、メトキシもしくはエトキシ基またはハロゲン であり； − Ｒ₆は水素、メチル、エチルもしくはメトキシ基またはハロゲンであるか； − あるいはＲ₅およびＲ₆は一緒にメチレンジオキシ基であり； ここで、置換基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は同時に水素ではなく； − Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は互いに独立して水素、メチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルもしくはアミノ基またはハロ
ゲンであり； − Ｒ₂、Ｒ₈およびＲ₉は上記で定義したとおりである］で表される化合物なら びにその塩または溶媒和物に関する。

【００５２】 より詳細には、本発明の主題は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₂は： ・（ＣＨ₂）₂−Ｒ₇、および ・Ｓ−ＣＨ₂−Ｒ₇； から選択される基であり、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₇は上記で（Ｉ）について定義した とおりである］で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物である。

【００５３】 好ましくは、Ｒ₇はシクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジメチルシク ロヘキシルまたはシクロへプチルである。

【００５４】 本発明によれば、式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、Ｒ₂がシクロヘキシ ルエチレンであり、置換基Ｒ₁およびＲ₃が上記で（Ｉ）について定義したとおり
である化合物ならびにその塩または溶媒和物である。

【００５５】 Ｒ₁が４−メチル−２，５−ジメトキシフェニルまたは４−クロロ−２，５− ジメトキシフェニルであり、置換基Ｒ₂およびＲ₃が上記で（Ｉ）について定義し
たとおりである式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物も好ま
しい化合物であり；Ｒ₁＝４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルが特に好ま しい。

【００５６】 化合物の１つの特定の群は、Ｒ₃が式：

【００５７】

【化３４】

【００５８】 ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄およびＲ₈は上記で（Ｉ）について定義したとおり である］で表されるピロロピリジンである式（Ｉ）で表される化合物ならびにそ
の塩および溶媒和物からなる。

【００５９】 化合物の別の特定の群は、Ｒ₃が式：

【００６０】

【化３５】

【００６１】 ［式中、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は（Ｉ）について定義したとお
りである］で表される２−インドリル基である式（Ｉ）で表される化合物ならび
にその塩および溶媒和物からなる。

【００６２】 これもまた好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ₁およびＲ₂が上記で（Ｉ
）について定義したとおりであり、Ｒ₃が、置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂またはＲ₁₃ の１個が水素以外である２−インドリル基である化合物である。特に、Ｒ₃が２ −インドリル基である場合、好ましい化合物は、Ｒ₈が式（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ で表されるカルボキシアルキレン基であり、より詳細にはカルボキシメチレン基
である化合物である。なおより特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、置換
基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₃の１個または２個がメチル、メトキシもしくはトリフル
オロメチル基、塩素もしくはフッ素であり、その３番目ならびにＲ₁₂およびＲ₉ が水素である化合物ならびにその塩および溶媒和物である。

【００６３】 従って、本発明に従って特に好ましい化合物の群は、以下によって表される化
合物である： − 式：

【００６４】

【化３６】

【００６５】 ［式中： − Ｒ_2aは： ・（ＣＨ₂）₂Ｒ₇、 ・Ｓ−ＣＨ₂Ｒ₇、 から選択される基であり； − Ｒ_6aは塩素またはメチルであり； − Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は上記で（Ｉ）について定義 したとおりであり、ここで置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃の少なくとも１個
は水素以外である］で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。

【００６６】 − 式：

【００６７】

【化３７】

【００６８】 ［式中： − Ｒ_6aは上記で（Ｉ）ａについて定義したとおりであり； − Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₃は上記で（Ｉ）について定義したとおりであり、ここ
で置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₃の１個または２個は水素以外である］で表される
化合物ならびにその塩および溶媒和物。 − 式：

【００６９】

【化３８】

【００７０】 ［式中： − 置換基Ｒ_10a、Ｒ_11aおよびＲ_13aの１個または２個はメチル、メトキシ、塩 素、フッ素またはトリフルオロメチルであり、その他（単数または複数）は水素
である］で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。

【００７１】 より詳細には、以下の化合物が好ましい： ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチルインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，７−ジメチルイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メトキシインドー
ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチルインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，５−ジメチルイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシインドー
ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−クロロインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，５−ジクロロイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，７−ジメチルイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，５−ジメトキシイ
ンドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−７−メトキシインドー
ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−７−メチルインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，７−ジクロロイン
ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，７−ジメトキシイ
ンドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−７−メ
チルインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチル−７−クロ
ロインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−メチ
ルインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−フル
オロインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチル−７−クロ
ロインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチル−５−クロ
ロインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−トリ
フルオロメチルインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メトキシ−７−メ
チルインドール−１−酢酸、 ならびにその塩および溶媒和物。

【００７２】 以下の化合物がより特に好ましい： ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチルインドール
−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，７−ジメチルイン
ドール−１−酢酸； ならびにその塩および溶媒和物、特に、そのナトリウムおよびカリウム塩および
溶媒和物。

【００７３】 本発明の第２の主題は、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の製造方法で
ある。この方法は、以下の工程を包含することを特徴とする： ａ）式：

【００７４】

【化３９】

【００７５】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記で（Ｉ）について定義したとおりである］で表され
る置換２−アミノチアゾールを式：Ｒ’₃ＣＯＯＨ （ＩＩＩ）で表される 酸または該酸の官能性置換形態［式中、Ｒ’₃は上記で（Ｉ）について定義した Ｒ₃またはＲ₃の置換形態であり、Ｒ₃の酸官能基が保護されている］とカップリ ングさせる工程； ｂ）適切である場合、式（Ｉ’）：

【００７６】

【化４０】

【００７７】 で表される得られた化合物を式（Ｉ）で表される化合物に、Ｒ’₃の置換基の保 護された酸官能基の脱保護により変換する工程； ｃ）得られた式（Ｉ）で表される化合物をその現在の形態でかまたはその塩もし
くは溶媒和物の１つの形態で単離する工程。

【００７８】 一般に、この方法の工程ａ）は、塩基性媒質中で実施する。使用できる酸（Ｉ
ＩＩ）の官能性置換形態は、上記カルボン酸の活性化酸、アンヒドリド、混合ア
ンヒドリド、または活性化エステルである。

【００７９】 例えば（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステルのようなエステルを酸官能基用の保護基
として使用する。

【００８０】 混合アンヒドリドを、塩基、一般的にはトリエチルアミンのような第３級アミ
ンの存在下でアルキルクロロホルメートを酸と反応させることによって製造する
ことができる；通常、この反応を、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロ
ロホルムのような溶媒中で実施する。

【００８１】 例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを酸とジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下でＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９７１， ９３， ６３１８
−６３１９に記載の手順に従って反応させることにより、または１−ベンゾトリ
アゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（ＢＯＣ）をＳｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７６， ７５１−７５２に記載の
手順に従って反応させることにより製造した、活性化エステル形態の酸（ＩＩＩ
）とのアミノチアゾール（ＩＩ）のカップリングを、その性質が化合物の可溶性
および酸官能基の活性化の型に依存して選択される溶媒中で、好ましくは塩基（
例えば、トリエチルアミンのような第３級アミン）の存在下で実施することがで
きる；一般に、反応を０℃〜３０℃の温度で実施する。

【００８２】 式（Ｉ）［式中、置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂またはＲ₁₃の１個（以上）がヒドロ
キシルである］で表される化合物を、式（Ｉ）［式中、置換基（単数または複数
）がアセチルオキシであり、その他の置換基は同一である］で表される化合物か
ら、塩基性媒質中での加水分解によって得る。

【００８３】 本明細書および請求の範囲において、以下の記号および略号を使用する。

【００８４】

【化４１】

【００８５】 はシクロヘキシルである。 ＤＣＭ：ジクロロメタン Ｅｔ₂Ｏ：エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル 塩酸エーテル：塩化水素ガスで飽和したエーテル ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール：２−プロパノール ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン ＰＴＴ：フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ：Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド ＡｃＯＨ：酢酸 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−炭 Ｍｓ：メシル Ｔｓ：トシル トリフリック酸（acide triflique）：トリフルオロメタンスルホン酸 Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｍｅ、ＭｅＯ：メチル、メトキシ Ｅｔ：エチル Ｐｒ、ｉＰｒ：プロピル、イソプロピル Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔＢｕ：ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｚ：ベンジル ＮＥｔ₃：トリエチルアミン ＢＯＰ：１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート ＤＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ｐＨ２緩衝液：硫酸緩衝液 シリカＨ：Ｅ． Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）によって販売されている
６０Ｈシリカゲル ｍ．ｐ．：融点 ＲＴ：室温

【００８６】 式（ＩＩ）で表されるアミノチアゾールを、特許ＥＰ ５１８，７３１および
特許出願ＥＰ ６１１，７６６に記載のような公知の方法によって製造する。

【００８７】 一般に、以下の反応スキームに従ってチオウレアを式（ＩＶ）で表されるハロ
ケトンと反応させる：

【００８８】

【化４２】

【００８９】 化合物（ＩＶ）の置換基Ｒ₁およびＲ₂は化合物（Ｉ）についてと同じ意味を有
し、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは臭素または塩素である。

【００９０】 式（ＩＶ）で表されるハロケトンを、その原理が文献に記載されている方法に
よって製造することができる。例えば、ブロモケトンを酸性媒質中の臭素、臭化
第２銅またはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）を式： Ｒ₂ＣＨ₂ＣＯＲ₁ （Ｖ） ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は（Ｉ）について上記した意味を有する］で表される化合
物と、酢酸エチル、塩素化溶媒またはその混合物のような有機溶媒中で反応させ
ることによって得ることができる。

【００９１】 一般にケトン（Ｖ）を、例えば、ＡｌＣｌ₃またはＴｉＣｌ₄のようなルイス酸
の存在下で、フリーデル−クラフツ反応によって製造する。式（ＩＶ）で表され
るハロケトンを、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， １９９１， ３９ （９）， ２４００−２４０７に従って、適切に置換されたベンゼン（Ｒ₁ Ｈ＝Ｃ₆Ｈ₂（ＯＭｅ）Ｒ₄Ｒ₅Ｒ₆）に対する適切な酸ハライドＨａｌＣＯＣＨＨ ａｌＲ₂（ＶＩ）を用いるフリーデル−クラフツ反応によっても製造することが できる。

【００９２】 式（ＩＩ）で表されるアミノチアゾールを、臭素またはＰＴＴをジクロロメタ
ンまたは四塩化炭素のような溶媒中で、続いてチオウレアを例えばエタノールま
たはメタノールのようなアルコール中で連続的に反応させることによって、式（
Ｖ）で表される置換アセトフェノンを用いて出発する単一工程で製造することも
できる。

【００９３】 式（ＩＩ）で表されるアミノチアゾールをヘッシュ反応（Ｄｕｂｏｉｓ， Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， １９４５， ５， ３８７またはＳａｔ
ｃｈｅｌｌら， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙ
ｌ Ｇｒｏｕｐ， Ｓ． Ｐａｔａｉ編， Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９
６６， １（５）， ２３３−３０２に従う）、続いてチオウレアとのカップリ
ングを使用して製造することもできる。

【００９４】 式（ＶＩ）で表される酸ハライドを、式Ｒ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ（ＶＩＩ）で表され
る対応する酸から、標準的な方法によって、例えば、塩化チオニルまたは塩化オ
キサリルと反応させることによって製造する。

【００９５】 式（ＶＩＩ）で表される酸は公知であるか公知の方法によって製造する。

【００９６】 特に、トリエチルホスホノクロトネートを使用し、以下の反応スキームに従っ
て方法を実施して、式Ｒ’２−（ＣＨ₂）₃−ＣＯ₂Ｈ［式中、Ｒ’₂は（Ｃ₅−Ｃ₇ ）シクロアルキルである］で表される化合物を製造することができる：

【００９７】

【化４３】

【００９８】 ｐ＝１、２または３

【００９９】 式Ｒ’₂−Ｓ−（ＣＨ₂）₂−ＣＯＯＨ［式中、Ｒ’₂は（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアル
キルである］で表される酸を、式Ｒ’₂ＳＨで表される化合物から、水酸化セシ ウム、次いでハロアルカン酸エステルとの反応によって以下の反応スキームに従
って製造することができる：

【０１００】

【化４４】

【０１０１】 Ｒ＝（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル

【０１０２】 特定の場合、例えば式（ＩＩ）［式中、Ｒ₂は基−Ｓ−ＣＨ₂Ｒ’₂である］で 表されるアミノチアゾールを製造するためには、Ｓ．Ｐ． Ｂｒｕｋｅｌｍａｎ ら， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ， １９８４，
２８０１−２８０７中で引用される、以下のスキームに記載する方法を使用す
ることができる：

【０１０３】

【化４５】

【０１０４】 ［式中、Ｘはハロゲン、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−ト
ルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである］。

【０１０５】 式：

【０１０６】

【化４６】

【０１０７】 ［式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は（Ｉ）について上記で定義したと おりであり、Ｒ’₈は（Ｉ）について定義したＲ₈であるかまたはカルボン酸官能
基がエステル化されているＲ₈の前駆体である］で表される化合物は、公知であ るか、またはＥＰ ５１８，７３１もしくはＥＰ ６１１，７６６に記載の方法
に従って、以下のスキームに従って製造する：

【０１０８】

【化４７】

【０１０９】 ［式中、Ｈａｌはハロゲンである］。

【０１１０】 最後の工程において、脱ベンジル化のために、置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂または
Ｒ₁₃のいずれもがハロゲンでない場合、いずれかの触媒性水素化を使用し、また
はＲ’₈がｔｅｒｔ−ブチル以外のアルキルで保護されている場合、酢酸中の臭 化水素酸飽和溶液を使用する。

【０１１１】 より詳細には、式：

【０１１２】

【化４８】

【０１１３】 ［式中、ｍ、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃およびＲ₁₅は（Ｉ）について上記で 定義したとおりである］で表される化合物を、エステル、例えば、以下のスキー
ムに従って置換した２−インドールカルボン酸のベンジルエステルから得る：

【０１１４】

【化４９】

【０１１５】 Ｒ’₁₅はＲ₁₅であるかまたはカルボン酸官能基がエステル化された基である。

【０１１６】 水素化ナトリウムを反応させて、式（ＩＩＩ）’₂［式中、ｍ＝１］で表され る化合物を得るか、または銅を反応させて、式（ＩＩＩ）’₂［式中、ｍ＝０］ で表される化合物を得；次いで、ハロ安息香酸エステル（またはハロメチル安息
香酸エステル）を反応させ、最後に触媒性水素化を実施する。

【０１１７】 出発インドールは市販されているか、または文献に記載の方法を適用して、例
えば、Ｌ． Ｈｅｎｎら， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ． １， １９８４， ２１８９に従って、以下のスキーム７に従って：

【０１１８】

【化５０】

【０１１９】 あるいは、例えば、フィッシャー合成（Ｖ． Ｐｒｅｌｏｇら， Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ， １９４８， ３１， １１７８）に従って、以下のスキー
ム８に従って：

【０１２０】

【化５１】

【０１２１】 ［式中、Ｒ₉＝Ｈの場合、Ｒ’₉＝ＣＨ₃であるか、またはＲ₉＝ＣＨ₃の場合、Ｒ ’₉＝ＣＨ₂ＣＨ₃である］

【０１２２】 あるいは、例えば、ジャップ−クリングマン（Japp-Klingemann）合成（Ｈ． Ｉｓｈｉｉら， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ． １，
１９８９， ２４０７）に従って、以下のスキーム９に従って製造する：

【０１２３】

【化５２】

【０１２４】 本発明により、２−インドールカルボン酸または１Ｈ−ピロロピリジン−２−
カルボン酸の製造に有用な新規な方法が見出された。

【０１２５】 従って、本発明の主題は、式：

【０１２６】

【化５３】

【０１２７】 ［式中、Ｘ’₁、Ｘ’₂、Ｘ’₃およびＸ’₄は所望によりメチル基で置換されたＣ
Ｈ基であるか、または基Ｘ’₁、Ｘ’₂、Ｘ’₃もしくはＸ’₄の１個はＮでありそ
の他はＣＲ₁₄であり、Ｒ₁₄は水素またはメトキシである］で表される化合物の製
造方法でもあり、この化合物は式（Ｉ）で表される化合物の製造用の中間体とし
て有用である。 この方法は： ａ）式：

【０１２８】

【化５４】

【０１２９】 で表される化合物のアミン官能基を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（
Ｂｏｃ）₂Ｏ）で処理することによって保護する工程； ｂ）式：

【０１３０】

【化５５】

【０１３１】 で表される得られた化合物をｎ−ＢｕＬｉまたはｓｅｃ−ＢｕＬｉのようなアル
キルリチウムで処理する工程； ｃ）形成されたリチオ化誘導体をシュウ酸エチルまたはベンジルオキサレートの
ようなシュウ酸エステルとカップリングさせる工程； ｄ）酸性媒質中で環化させる工程； ｅ）式：

【０１３２】

【化５６】

【０１３３】 ［式中、Ａはエチルである］で表される得られたエステルをけん化するか、また
は式（ＸＸＩ）［式中、Ａはベンジルである］で表される得られたエステルを水
素化分解する工程、 を包含することを特徴とする。

【０１３４】 工程ｂ）において、リチオ化をＤ． Ｈａｎｄｓら， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９６， ８７７−８８２またはＲ．Ｄ． Ｃｌａｒｋら， Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ， １９９１， ８７１−８７８に従って実施する。

【０１３５】 工程ｃ）においてシュウ酸エチルの代わりにベンジルオキサレートを使用する
変形によって、中間体のけん化およびエステル化工程が回避される。

【０１３６】 工程ｄ）をトリフルオロ酢酸の存在下で、または６Ｎ ＨＣｌの存在下で加熱
することによって実施することができる。

【０１３７】 本発明の方法を、オルト−メチルアニリンを用いて出発して、式Ｘｂ：

【０１３８】

【化５７】

【０１３９】 ［式中、Ｒ_10b、Ｒ_11b、Ｒ_12bおよびＲ_13bは互いに独立して水素またはメチルで
ある］で表される２−インドールカルボン酸の製造に有効に適用することができ
る。

【０１４０】 この特定の場合、本発明の方法は： ａ）式：

【０１４１】

【化５８】

【０１４２】 で表されるオルト−メチルアニリンのアミン官能基を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ
カーボネート（（Ｂｏｃ）₂Ｏ）で処理することによって保護する工程； ｂ）式：

【０１４３】

【化５９】

【０１４４】 で表される得られた化合物をｎ−ＢｕＬｉまたはｓｅｃ−ＢｕＬｉのようなアル
キルリチウムで処理する工程； ｃ）形成されたリチオ化誘導体をシュウ酸エチルまたはベンジルオキサレートの
ようなシュウ酸エステルとカップリングさせる工程； ｄ）酸性媒質中で環化させる工程； ｅ）式：

【０１４５】

【化６０】

【０１４６】 ［式中、Ａはエチルである］で表される得られたエステルをけん化するか、また
は式（ＸＩＩＩ）_b［式中、Ａはベンジルである］で表される得られたエステル を水素化分解する工程、 を包含する。

【０１４７】 ・Ｒ_13b＝Ｒ_12b＝ＣＨ₃およびＲ_10b＝Ｒ_11b＝Ｈ、または ・Ｒ_13b＝Ｒ_10b＝ＣＨ₃およびＲ_11b＝Ｒ_12b＝Ｈ のいずれかである特定の場合、式：

【０１４８】

【化６１】

【０１４９】 で表される２つのエステルが工程ｅ）の後に得られる。

【０１５０】 これらの化合物を、有機化学の公知の方法によって、例えば、クロマトグラフ
ィーによって分離することができる。

【０１５１】 本発明の方法は、オルト−メチルアミノピリジンを用いて出発して、式：

【０１５２】

【化６２】

【０１５３】 で表される化合物および式（ＩＩＩ）₃：

【０１５４】

【化６３】

【０１５５】 ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は（Ｉ）について上記で定義したとおりであり
、Ｒ’₈は上記で（Ｉ）について定義したＲ₈であるかまたはＲ₈の前駆体である ］で表される置換２−ピロロピリジンカルボン酸を得るためにも特に有利である
。

【０１５６】 例えば、置換１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を、以
下の反応スキームに従って製造することができる：

【０１５７】

【化６４】

【０１５８】

【化６５】

【０１５９】 出発ピリジンが１個以上のメトキシ置換基を有する場合、スキーム１０および
１１に記載の反応によって、１個以上のメトキシ基を有するピリジン環上で置換
された式（ＩＩＩ）₃で表される化合物を得ることが可能である。

【０１６０】 式：

【０１６１】

【化６６】

【０１６２】 ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は（Ｉ）について上記した定義を有し、Ｒ’₈ は（Ｉ）について上記で定義したＲ₈であるか、またはカルボン酸官能基がエス テル化されているＲ₈の前駆体である］で表される置換ピロロピリジンカルボン 酸も公知の方法によって製造することができる。

【０１６３】 置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸および置換１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を、オルト位においてニトロ化
された対応するメチルピリジンからメチルに、例えば、Ｂ． Ｆｒｙｄｍａｎら
， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９６８， ３７６２−３７６６またはＭ．Ｈ．
Ｆｉｓｈｅｒら， Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．， １９６９， ７７５−７７６
に記載のようなＲｅｉｓｓｅｒｔ法の改変に従って製造することができる。

【０１６４】 例えば、置換１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を、以下
の反応スキームに従って作業することによって製造することができる：

【０１６５】

【化６７】

【０１６６】 本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物は、１個以上の水素、炭素または
ハロゲン、特に塩素またはフッ素原子がその放射性同位体、例えば、トリチウム
または炭素−１４で置換されたものも包含する。そのような標識化合物は、研究
、代謝または薬物動態研究および生化学試験において標識受容体リガンドとして
有用である。

【０１６７】 式（Ｉ）で表される化合物を、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９
３， ２３２， １３−１９に記載の方法を使用して、ＣＣＫ−ＡおよびＣＣＫ
−Ｂ受容体へのインビトロ結合の研究に供した。

【０１６８】 これらの化合物は、ＣＣＫ−Ａ受容体に対する高い親和性（約１０^-9Ｍの阻害
濃度ＩＣ₅₀）およびＣＣＫ−Ｂ受容体に対する顕著に低い親和性を、しばしば２
つの親和性の間で少なくとも１００に等しい比を有して、有する。例えば、実施
例５の化合物は、ヒトＣＣＫ−Ａ受容体に、ＣＣＫの親和性（ＩＣ₅₀＝１．１７
ｎＭ）よりも高い高親和性（ＩＣ₅₀＝０．５６ｎＭ）で結合し、この化合物のヒ
トＣＣＫ−Ｂ受容体に対する親和性は低い（ＩＣ₅₀＋１６２ｎＭ）。

【０１６９】 ＣＣＫ−Ａ受容体に対する化合物のアゴニスト活性をインビトロにおいて、ヒ
トＣＣＫ−Ａ受容体を発現する３Ｔ３細胞において、細胞内カルシウム（［Ｃａ ⁺⁺ ］_i）の動員を、Ｌｉｇｎｏｎ ＭＦら， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．， １９９３， ２４５， ２４１−２４５の技術に由来する技術に従って測
定することによって評価した。カルシウム濃度［Ｃａ⁺⁺］_iを、蛍光プローブと してＦｕｒａ−２を用いて、二重励起波長法によって評価する。２つの波長にお
いて発せられる蛍光の比によって、［Ｃａ⁺⁺］_iの濃度が校正後に得られる（Ｇ ｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚ Ｇ．ら， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， １９８５，
２６０， ３４４０−３４５０）。

【０１７０】 ＣＣＫのように、本発明による化合物は、細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ⁺⁺］ _i ）を、１００ｎＭ以下のＥＣ₅₀（ＣＣＫの効果の５０％を誘導する有効濃度） で増加させる。従って、これらの化合物は、ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストとして
作用する。これに関して、本発明の化合物は、この１００ｎＭの濃度では［Ｃａ ⁺⁺ ］_iに対するアゴニスト特性を示さないＥＰ ６１１，７６６に記載の化合物 よりも高い性能である。例えば、実施例５の化合物は、ＣＣＫ自体と同じレベル
までの細胞内カルシウム濃度の増加を刺激し、従って完全アゴニストとして挙動
する。その効果はＣＣＫ自体（ＥＣ₅₀＝１．２８ｎＭ）のように、非常に低い用
量で（ＥＣ₅₀＝１．２７ｎＭ）発揮される。

【０１７１】 胃排液に対する化合物のアゴニスト効果の研究を、以下のように実施した。雌
性ＳｗｉｓｓアルビノＣＤ１マウス（２０〜２５ｇ）を固形絶食に１８時間置く
。実験当日、生成物（１％カルボキシメチルセルロース溶液または０．６％メチ
ルセルロース溶液中の懸濁液として）または対応するビヒクルを腹腔内投与し、
その３０分後、炭食（マウス１匹当り０．３ｍｌの、１０％炭粉末、５％アラビ
アゴムおよび１％カルボキシメチルセルロースまたは０．６％メチルセルロース
の水中懸濁液）を投与する。マウスを５分後に頸部脱臼によって屠殺し、胃排液
を幽門括約筋を越えた腸中の炭の存在として定義する（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．， １９９３， ２３２， １３−１９）。

【０１７２】 式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＣＫ自体と同様に胃排液をブロックし、従っ
てＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストとして挙動する。本発明による化合物のいくつか
は、腹腔で０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ₅₀（ＣＣＫの効果の５０％を誘導する有
効用量）値を有する。

【０１７３】 この同一条件下で、ＥＰ ６１１，７６６に記載の化合物は、０．１ｍｇ／ｋ
ｇの用量で胃排液に対する有意なアゴニスト特性を示さず、腹腔内で１ｍｇ／ｋ
ｇより高いＥＤ₅₀値を有する。例えば、実施例５に記載の化合物は、インビトロ
において非常に活性であるか、または腹腔内で１．９μｇ／ｋｇのＥＤ₅₀を有し
て胃排液を完全に阻害する。

【０１７４】 その結果、式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＣＫのＣＣＫ−Ａ受容体アゴニス
トとして、その処置がコレシストキニンＣＣＫ−Ａ受容体の刺激を必要とする疾
患に抗することが意図される医薬品の製造のために、特に高い性能である。

【０１７５】 より詳細には、式（Ｉ）で表される化合物を、胃腸系の特定の疾患（胆石、過
敏性腸症候群などの防止）、食物摂取行動、肥満、または糖尿病および高血圧の
ような関連病状の処置に意図される医薬品の製造に使用する。式（Ｉ）で表され
る化合物は、飽満の状態を誘導し、従って食物摂取を減少させるため、過食症お
よび肥満を処置するためならびに体重減少を引き起こすために使用することがで
きる。

【０１７６】 化合物（Ｉ）は中枢神経系の障害、特に情動性および性的行動の障害ならびに
記憶障害、精神病、ならびに特に精神分裂病、パーキンソン病、晩発性ジスキネ
ジーまたは神経弛緩薬を用いる長期の処置後の顔面ジスキネジーのようなジスキ
ネジーの処置に意図される医薬品の製造にも有用である。化合物を食欲障害を処
置するため、すなわち、消費、特に糖、脂肪、アルコールまたは薬物の、そして
より一般的には食欲成分の消費に対する欲求を調節するためにも使用できる。

【０１７７】 薬理学的に活性な用量においてこれらの化合物について毒性の徴候は観察され
ない。従って、その無害性は、上記の障害および疾患の処置用の医薬品としての
使用に適合する。

【０１７８】 本発明の主題は，本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくは
溶媒和物の少なくとも１つの有効用量を、適切な場合は適切な賦形剤との混合物
として含有する医薬組成物でもある。

【０１７９】 この賦形剤は、医薬組成物および所望の投与形態に従って選択する。

【０１８０】 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮、直腸または
眼内投与用の本発明の医薬組成物中で、上記の式（Ｉ）で表される有効成分また
はその任意の塩を、単位投与形態で、標準的な医薬支持体と混合して、動物およ
びヒトに、上記の疾患および障害の予防または処置のために投与することができ
る。適切な単位投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口懸
濁液および溶液のような経口形態、舌下、頬、気管内および鼻内投与形態、皮下
、筋肉内または静脈内投与形態ならびに直腸投与形態を包含する。本発明による
化合物を、局所投与用のクリーム、軟膏、ローションまたは点眼剤中で使用する
ことができる。

【０１８１】 所望の予防または治療効果を得るためには、有効成分の用量はｋｇ体重当り１
日当り０．０１〜５０ｍｇの範囲であり得る。

【０１８２】 各単位用量は、０．５〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの有効成分
を、医薬支持体との組合せで含有し得る。この単位用量を、１日当り１〜５回投
与して、０．５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２５００ｍｇの１日用量を投与
することができる。

【０１８３】 錠剤形態の固体組成物を製造する場合、主要有効成分を、ゼラチン、デンプン
、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような
医薬ビヒクルと混合する。錠剤を、スクロース、セルロース誘導体もしくは他の
適切な材料でコートするか、または持続もしくは遅延した活性を有して、所定量
の有効成分を連続的に放出するように処理することができる。

【０１８４】 ゼラチンカプセル形態の調製物を、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合
物を軟または硬ゼラチンカプセル中に注ぐことによって得る。

【０１８５】 シロップもしくはエリキシル形態のまたはドロップの形態での投与用の組成物
に、有効成分を、甘味料、好ましくは無カロリー甘味料、防腐薬としてのメチル
パラベンおよびプロピルパラベンならびに香りを付与するための薬剤および適切
な色素とともに含有させることができる。

【０１８６】 水分散性粉末または顆粒に、有効成分を、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリ
ビニルピロリドンのような懸濁剤ならびに甘味料または増香剤と混合して含有さ
せることができる。

【０１８７】 直腸投与用に、直腸温度で融解する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリ
エチレングリコールを用いて製造する坐薬を使用する。

【０１８８】 薬理学上適合性の分散剤および／または湿潤剤、例えばポリエチレングリコー
ルまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液また
は滅菌注射用溶液を非経口投与に使用する。

【０１８９】 有効成分を、所望により１つ以上の支持体もしくは添加物、またはポリマーも
しくはシクロデキストリンのようなマトリックスを用いてマイクロカプセルの形
態で処方することもできる（パッチ、持続性放出形態）。

【０１９０】 本発明による組成物を、ＣＣＫが治療的価値を有する種々の病気の処置または
防止において使用することができる。

【０１９１】 本発明の組成物に、上記の式（Ｉ）で表される生成物またはその医薬上許容さ
れる塩とともに、上記で示した疾患または障害の処置において使用できる他の有
効成分を含めることができる。

【０１９２】 有利には、本発明の医薬組成物に、有効成分として、上記の式（Ｉ）で表され
る化合物の少なくとも１つまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水
和物の１つを含有させる。

【０１９３】 下記の実施例は、本発明を例示するものであって、本発明を限定するものでは
ない。

【０１９４】 Ａ−式：

【０１９５】

【化６８】

【０１９６】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は（Ｉ）について上記で定義したとおりである］で表され
る２アミノチアゾールの製造 調製例１．１ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）チアゾール Ａ）４−シクロヘキシルブチリルクロリド ５０ｇの４−シクロヘキサン酪酸を、４時間１６０ｍｌの塩化チオニル中で還
流する。過剰の塩化チオニルを蒸発させた後、予想生成物を蒸留する。４００Ｐ
ａにおいて沸点＝７０〜８０℃

【０１９７】 Ｂ）４−シクロヘキシル−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−
ブタン−１−オン １５０ｍｌのＣＣｌ₄中の上記工程で得た化合物９．４ｇおよび６．６６ｇの ＡｌＣｌ₃を一緒に混合し、７．６ｇの２，５−ジメトキシ−４−メチルベンゼ ンを４℃で滴下し、次いで温度を５℃〜１０℃で３時間維持する。反応媒質を希
氷冷ＨＣｌ溶液を用いて加水分解し、次いで有機相を沈降によって分離し、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を蒸発させて、予想生成物を得る：融点＝５３．５〜 ５４．５℃。

【０１９８】 Ｃ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−
メチルフェニル）チアゾール 上記工程で得た化合物の全部を室温でＣＣｌ₂中の臭素２．５ｍｌを用いて臭 素化する。混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、次い で残渣を１００ｍｌのエタノールおよび８ｇのチオウレア中に取り出す。３時間
還流した後、溶媒を蒸発させ、次いで反応媒質を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液中に取り出
す。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させ 、次いで残渣をシリカカラムのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ
（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、９．３ｇの予想化合物を得る：融点
＝１１２℃。

【０１９９】 調製例１．２ ２−アミノ−４−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−５−シクロ
ヘキシルエチルチアゾール Ａ）４−シクロヘキシル−１−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ブ
タン−１オン １００ｍｌのＣＣｌ₄中の１０ｇの２，４−ジメトキシクロロベンゼンおよび 調製例１．１の工程１において得た４−シクロヘキサンブチリルクロリド１０．
９３ｇを０℃で一緒に混合し、６．３５ｍｌのＴｉＣｌ₄を添加する。２時間０ ℃で撹拌した後、混合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌ溶液に注ぎ、次いで有機相を沈降に
よって分離し、０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を 蒸発させた後、２０ｇの予想生成物を得る。

【０２００】 Ｂ）２−アミノ−４−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−５−シク
ロヘキシルエチルチアゾール ２００ｍｌのＣＣｌ₄中の上記工程で得た化合物２０ｇを２０ｍｌのＣＣｌ₄中
の３．１５ｇの臭素で処理し、混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をエタノール中に取り出し、次いで３時 間７ｇのチオウレアの存在下で還流する。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡ
ｃ中に取り出し、次いで飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる 。溶媒を蒸発させ、ヘプタン／エーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）から粉砕
した後、１２．５５ｇの予想化合物を得る：融点＝１１３℃。

【０２０１】 調製例１．３ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，４−ジメトキシフェニル
）−チアゾール Ａ）４−シクロヘキシル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）ブタン−１−オ
ン １００ｍｌのＣＣｌ₄中の３．５３ｇのＡｌＣｌ₃および５ｇの４−シクロヘキ
サンブチリルクロリドを一緒に混合し、５ｇの１，３−ジメトキシベンゼンを０
℃で滴下する。０℃で３時間撹拌した後、混合物全体を希氷冷ＨＣｌ溶液に注ぐ
。有機相を沈降によって分離し、次いで０．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥させ溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカＨカラムのクロマトグラフィ ーに供し、トルエンを用いて溶出して、４．５ｇの予想化合物を油形態で得る。

【０２０２】 Ｂ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−チアゾール 上記の工程で得た生成物４．４４ｇを５０ｍｌのＴＨＦ中に入れ、５０ｍｌの
ＴＨＦ中の５．７５ｇのフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ
）の溶液を滴下する。１５分間０℃で撹拌した後、この混合物を水とＤＣＭとの
混合物に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出する。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、有機相を 蒸発させ、残渣を１００ｍｌのエタノール中に取り出し、次いで４時間６ｇのチ
オウレアの存在下で還流する。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り
出し、Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、次いで水で連続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾 燥させ、蒸発させる。残渣をエーテル／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）
から粉砕して、４．１８ｇの予想化合物を得る：融点＝１２２℃。

【０２０３】 調製例１．４ ２−アミノ−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シクロ
ヘキシルエチルチアゾール Ａ）４−シクロヘキシル−１−（２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル）ブ
タン−１−オン １０ｍｌのＣＣｌ₄中に溶解した３．７７ｇの４−シクロヘキサンブチリルク ロリドを２０ｍｌのＣＣｌ₄中の２．８ｇのＡｌＣｌ₃の懸濁液に＋４℃で窒素下
で添加する。１０ｍｌのＣＣｌ₄中の５．２ｇの２，５−ジメトキシクロロベン ゼンを滴下し、次いで混合物を３時間室温で撹拌する。反応媒質を希ＨＣｌ溶液
を用いて加水分解し、次いで相を沈降によって分離し、有機相をＤＣＭで抽出す
る。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、溶液を蒸発させ、次いで残渣をヘプタン／ＤＣ Ｍ混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）、次いで純粋ＤＣＭを用いて溶出するシリカの
クロマトグラフィーによって精製する。３．３７ｇの予想化合物を得る：融点＝
８０〜８１℃。

【０２０４】 Ｂ）２−アミノ−４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シク
ロヘキシルエチルチアゾール 上記工程で得た生成物全部を５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解する。１０ｍｌのＤＣ
Ｍ中に溶解した１．６６ｇの臭素を室温で添加し、次いで有機相を水で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。蒸発させた後、残渣を３０ｍｌのエタノール中に取り 出し、１．６ｇのチオウレアを添加し、次いで混合物を一晩還流する。エタノー
ルを蒸発させ、次いで残渣を５０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液およびＤＣＭ中に取り出す
。１時間撹拌した後、相を沈降によって分離し、水相をＤＣＭで抽出し、次いで
合した有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。ヘプタンを添加し、
生成物を粉砕して結晶させる。生成物を濾過し、乾燥させて、３．４２ｇの予想
化合物を得る：融点１１０〜１１１℃。

【０２０５】 調製例１．５ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（５−エトキシ−２−メトキシ
−４−メチルフェニル）チアゾール Ａ）４−シクロヘキシル−１−（２，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）ブ
タン−１−オン １０ｍｌのＣＣｌ₄中に溶解した４ｇの４−シクロヘキシルブチリルクロリド を、４０ｍｌのＣＣｌ₄中の２．９ｇのＡｌＣｌ₃の懸濁液に＋４℃で添加する。
２０ｍｌのＣＣｌ₄中の４．２ｇの２，５−ジエトキシトルエンを滴下する。＋ ４℃での４時間後、反応媒質を希氷冷ＨＣｌ溶液に注ぐ。ＤＣＭを添加し、相を
沈降によって分離し、次いで有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を蒸発させ た後、生成物をトルエンを用いて溶出するシリカＨのクロマトグラフィーによっ
て精製する。５．３３ｇの予想化合物を得る：融点＝４９〜５０℃。

【０２０６】 Ｂ）４−シクロヘキシル−１−（５−エトキシ−２−ヒドロキシ−４−メチルフ
ェニル）ブタン−１−オン −５℃に冷却した８０ｍｌの無水ＤＣＭ中の上記工程の生成物５．３３ｇの溶
液を、１６ｍｌの１Ｍ三塩化ホウ素溶液で処理する。反応媒質を５分間−５℃で
撹拌し、希氷冷ＨＣｌ溶液に注ぐ。３０分間撹拌した後、相を沈降によって分離
する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。生成物をＤＣＭ／ヘプタン （５０／５０；ｖ／ｖ）を用いて溶出するシリカのクロマトグラフィーによって
精製する。３．８８ｇの予想化合物を淡黄色固体の形態で得る：融点＝４８〜４
９℃。

【０２０７】 Ｃ）４−シクロヘキシル−１−（５−エトキシ−２−メトキシ−４−メチルフェ
ニル）ブタン−１−オン 上記工程の生成物２ｇおよび２ｇの５０％水酸化セシウム水溶液を５０ｍｌの
ＭｅＯＨ中で一緒に混合する。蒸発させた後、残渣をイソプロパノール中に取り
出し、蒸発させて乾燥させる。得られた黄色固体を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し
、５ｍｌのヨウ化メチルを添加する。２時間８０℃で加熱した後、ＤＭＦを蒸発
させ、残渣を水中に取り出す。化合物をＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、蒸発させる。残渣をＤＣＭを用いて溶出するシリカのクロマトグラ
フィーによって精製する；２．１２ｇの予想化合物を得る：融点＝３７〜３８℃
。

【０２０８】 Ｄ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（５−エトキシ−２−メトキ
シ−４−メチルフェニル）チアゾール ２０ｍｌのＴＨＦ中の２．５ｇのＰＴＴの溶液を、＋４℃に冷却した３０ｍｌ
のＴＨＦ中の上記工程の生成物２．１２ｇの溶液に滴下する。反応媒質を１５分
間＋４℃で撹拌し、次いで氷冷水に注ぐ。水相を３回１００ｍｌのＤＣＭで抽出
する。有機相を合し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣を３０ｍ ｌのエタノール中に取り出し、１．１ｇのチオウレアを添加する。３時間還流し
、冷却した後、エタノールを蒸発させ、得られた油を５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液中に取
り出す。この混合物を２回ＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ 、蒸発させる。残渣をヘプタンからの粉砕によって結晶させる。濾過し、乾燥さ
せた後、２．１９ｇの予想化合物を得る：融点＝９６〜９７℃。

【０２０９】 調製例１．６ ２−アミノ−５−シクロヘキシルチオメチル−４−（２，５−ジメトキシ−４
−メチルフェニル）チアゾール Ａ）エチル３−シクロヘキシルチオプロピオネート ２５ｇのシクロヘキシルメルカプタンおよび６４．６６ｇの水性５０％水酸化
セシウムを２００ｍｌのメタノール中に溶解する。蒸発させ、乾燥させた後、ｉ
ＰｒＯＨを用いる２回の共沸蒸留を実施し、次いで乾燥生成物を１００ｍｌのＤ
ＭＦ中に取り出し、４０ｇのエチル３−ブロモプロピオネートを添加し、混合物
を２時間８０℃で加熱する。冷却後、形成された固体を濾過し、次いで最少量の
ＤＭＦで洗浄する。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をエーテル中に取り出し、水、５％
Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、次いで水で洗浄する。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次い
で蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ヘプタン混
合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、３８．８６ｇの予想化合物を液
体形態で得る。

【０２１０】 Ｂ）３−シクロヘキシルチオプロピオン酸 上記工程の生成物全部を２００ｍｌのメタノール中に入れ、５０ｍｌの水中の
１７ｇのＮａＯＨの溶液を添加する。室温で一晩放置した後、メタノールを蒸発
させ、残渣を水中に取り出し、次いで水相をエーテルで抽出する。エーテル相を
除去し、水相を濃ＨＣｌを添加することによってｐＨ２まで酸性にし、次いで３
回ＤＣＭで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、３１．１ｇの 予想生成物を油形態で得る。

【０２１１】 Ｃ）３−シクロヘキシルチオプロピオニルクロリド 上記工程の化合物４ｇを４０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、３．５ｇの塩化オキサ
リルで処理する；３滴のＤＭＦを添加し、次いで混合物を３０分間撹拌し、蒸発
させ、乾燥させる。生成物をさらに精製することなく以下の工程において使用す
る。

【０２１２】 Ｄ）２−アミノ−５−シクロヘキシルチオメチル−４−（２，５−ジメトキシ−
４−メチルフェニル）チアゾール 次いで、上記手順に従って方法を実施する：生成物をＴｉＣｌ₄の存在下で２ ，５−ジメトキシトルエンで処理し、次いでケトンの臭素化をＰＴＴとの反応に
よって実施し、得られた生成物をチオウレアと反応させて、４．１３ｇの予想生
成物を得る：融点＝１４３〜１４４℃。

【０２１３】 調製例１．７ ２−アミノ−５−シクロヘキシルメチルチオ−４−（２，５−ジメトキシ−４
−メチルフェニル）チアゾール Ａ）１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン １００ｍｌのＣＣｌ₄と１００ｍｌのＤＣＭとの混合物中の１７．５２ｇの塩 化アルミニウムの懸濁液を＋４℃まで窒素下で冷却し、１０．４ｇの塩化アセチ
ル、続いて２０ｍｌのＤＣＭ中の２０ｇの２，５−ジメトキシトルエンの溶液を
滴下する。４時間＋４℃で撹拌した後、反応媒質を数ｍｌの濃ＨＣｌを添加して
おいた氷に注ぎ、混合物を３０分間撹拌する。相を沈降によって分離し、水相を
ＤＣＭで抽出し、合した有機相を５％ＮａＣＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾
燥させ、蒸発させる。生成物を結晶させ、１５０ｍｌのヘプタンから粉砕し、濾
過し、次いでヘプタンで洗浄して、２１．０３ｇの予想化合物を得る：融点＝７
５〜７７℃。

【０２１４】 Ｂ）２−アミノ−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール ３００ｍｌのＤＣＭ中の上記工程の化合物２１．０３ｇの溶液を、７０ｍｌの
ＤＣＭ中の１７．３５ｇの臭素の溶液を滴下して処理する。沈降によって相を分
離した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いで蒸発させる。残 渣を２００ｍｌの無水エタノール中に取り出し、次いで１５．２ｇのチオウレア
を添加し、混合物を一晩還流する。得られた混合物を氷浴で冷却し、形成された
結晶を濾過し、次いでこれを５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液中に取り出し、次いでこれを
ＥｔＯＡｃで抽出する。相を沈降によって分離し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥さ
せ、次いで蒸発させる。残渣をヘプタンから粉砕し、次いで濾過して、１７．７
４ｇの予想化合物を結晶形態で得る：融点＝１９１〜１９２℃。

【０２１５】 Ｃ）４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−（２，５−ジメチ
ル−ピロール−１−イル）チアゾール 上記工程の化合物１７．７４ｇ、２０．３ｇの２，５−ヘキサンジオンおよび
８．５１ｇの酢酸を３００ｍｌのベンゼン中に溶解する。２４時間共沸蒸留した
後、反応媒質を水中に注ぎ、次いで５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で中和する。相を沈降
によって分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機相をＮａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し 、ＤＣＭを用いて溶出して、１９．４６ｇの予想化合物を、ヘプタンから結晶さ
せて得る：融点＝９２〜９３℃。

【０２１６】 Ｄ）５−（シクロヘキシルメチルチオ）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチ
ルフェニル）−２−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）チアゾール ８０ｍｌの無水ＴＨＦ中の上記工程の化合物３．２８ｇの溶液を−３０℃に冷
却し、次いでヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム８ｍｌで処理する。−
３０℃での３０分間の後、６５０ｍｇの硫黄華を添加する。混合物を室温まで温
め、次いで、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した３．４ｇのシクロヘキシルメタ
ノールトシレートを添加し、混合物を２時間室温で撹拌する。反応媒質を水に注
ぎ、次いでエーテルで抽出し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。残
渣をシリカＨのクロマトグラフィーに供し、トルエンを用いて溶出する。１．１
ｇの予想化合物を得る：融点１１７〜１１８℃。

【０２１７】 Ｅ）２−アミノ−５−シクロヘキシルメチルチオ−４−（２，５−ジメトキシ−
４−メチルフェニル）チアゾール 上記工程の化合物１．１ｇ、３０ｍｌのエタノール、４．５ｍｌの水および３
．７ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリドを含有する混合物を３６時間還流す
る。蒸発後、媒質を５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液中に取り出し、次いでＤＣＭで抽出し
、抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、次いで残渣をシリカのクロマトグ ラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いて溶出する
。０．７８ｇの予想化合物を得る：融点＝１１１〜１１２℃。

【０２１８】 調製例１．８ ２−アミノ−５−シクロヘプチルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）チアゾール Ａ）エチル４−シクロヘプチリデン−２−ブテノエート ６．７ｍｌのエチル４−（ジエトキシホスホリル）−２−ブテノエートを７ｍ
ｌのジメトキシエタン中に溶解し、次いで溶液を４０ｍｌのジメトキシエタン中
の６０％水素化ナトリウム１．３ｇに注ぐ。４５分間撹拌した後、混合物を１０
℃まで冷却し、次いで３．２ｍｌのシクロヘプタノンを滴下し、混合物を室温に
戻す。４時間撹拌した後、混合物を冷水に注ぎ、次いでエーテルで抽出し、抽出
物を乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ
を用いて溶出する。１．９ｇの予想化合物を得る。

【０２１９】 Ｂ）エチル４−シクロヘプチルブタノエート 上記工程の化合物全部を、室温および雰囲気圧力で、２０ｍｌのＥｔＯＨ中で
、１９０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。１．９ｇの予想化合物を
得る。

【０２２０】 Ｃ）４−シクロヘプチルブタン酸 上記工程の化合物１．９ｇおよび７５５ｍｇの水酸化ナトリウムを２０ｍｌの
ＭｅＯＨおよび５ｍｌの水中に入れ、混合物を室温で２４時間撹拌する。これを
真空下で乾燥させて、１．５ｇの予想化合物を得る。

【０２２１】 Ｄ）４−シクロヘプチル−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）ブタン
−１−オン ２０ｍｌのＤＣＭ中の上記工程の化合物１．５ｇおよび１滴のＤＭＦを０℃に
冷却し、０．７１ｍｌの塩化オキサリルを添加し、次いで混合物を室温に戻す。
３時間撹拌した後、４℃に冷却した１．２ｇの２，５−ジメトキシトルエンを添
加し、その後１．２ｇのＡｌＣｌ₃を小分けにして添加する。混合物を１時間半 ＋４℃で、次いで２時間室温で撹拌する。反応媒質を希ＨＣｌ溶液に注ぎ、次い
で相を沈降によって分離し、水相をエーテルで抽出する。有機相を合し、１Ｎ
ＮａＯＨで洗浄し、次いで濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ／ペンタン（３０／７０
；ｖ／ｖ）を用いて溶出するシリカのクロマトグラフィーによって精製し、２．
１９ｇの予想化合物を得る。

【０２２２】 Ｅ）２−アミノ−５−シクロヘプチルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−
メチルフェニル）チアゾール 上記工程の化合物２．１ｇを２５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、２．４７ｇのＰＴ
Ｔを５分間にわたって添加する。５時間撹拌した後、沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗
浄し、次いで有機相を濃縮し、残渣を３０ｍｌのＥｔＯＨ中に取り出し、次いで
０．５ｇのチオウレアを添加し、この混合物を４８時間還流する。反応媒質を濃
縮し、残渣を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液中に取り出し、エーテルで抽出し、次いで有
機相を洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供
し、ＥｔＯＡｃ／ペンタン（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。

【０２２３】 調製例１．９ ２−アミノ−５−（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル）−４−（２
，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール Ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサノン ６．７ｇの４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンおよび２ｇの１
０％Ｐｄ／Ｃを６５ｍｌのＥｔＯＡｃに添加し、混合物を室温で雰囲気圧力下で
水素の理論容積が吸収されるまで水素化する。触媒を濾過し、次いで濾液を濃縮
して、６．３ｇの予想生成物を得る。

【０２２４】 Ｂ）２−アミノ−５−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル］−４−（
２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール 次いで、上記調製例に記載の手順に従って方法を実施する。連続的に工程Ａ）
、Ｂ）、Ｃ）、Ｄ）およびＥ）を実施して、予想生成物を得る：融点＝１３６〜
１３８℃。

【０２２５】 調製例１．１０ ２−アミノ−５−シクロペンチルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）チアゾール 上記２つの調製例に記載の手順に従って方法を実施して、予想化合物を得る：
融点＝８０℃。

【０２２６】 調製例１．１１ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−エ
チルフェニル）チアゾール Ａ）１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−オン １９．３ｇのＡｌＣｌ₃を２００ｍｌのＣＣｌ₄中に＋５℃で窒素下で入れ、１
１．３６ｇの塩化アセチルを添加し、続いて２０ｇの１，４−ジメトキシベンゼ
ンを小分けにして添加する。３時間＋５℃で撹拌した後、混合物を希氷冷ＨＣｌ
溶液に注ぐ。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、次いで残渣を シリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ
／ｖ）を用いて溶出して、２４．７１ｇの予想生成物を得る。

【０２２７】 Ｂ）１，４−ジメトキシ−２−エチルベンゼン ３００ｇの亜鉛粉末および４０ｇの塩化第二水銀の混合物を調製し、４００ｍ
ｌのベンゼンおよび１００ｍｌの濃ＨＣｌ中の上記工程の化合物２４ｇの溶液に
８０℃で添加する。２時間８０℃で撹拌した後、混合物を濾過し、次いで有機相
を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィ ーに供し、ＤＣＭ／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、
８．６ｇの予想生成物を得る。

【０２２８】 Ｃ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−
エチルフェニル）チアゾール 調製例１．３に記載の手順に従って方法を実施して、予想化合物を得る：融点
＝８８℃。

【０２２９】 調製例１．１２ ２−アミノ−５−シクロペンチルメチルチオ−４−（２，５−ジメトキシ−４
−メチルフェニル）チアゾール Ａ）５−（シクロペンチルメチルチオ）−２−（２，５−ジメチルピロル−１−
イル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール ８０ｍｌのＴＨＦ中の、調製例１．７の工程Ｃで得た４−（２，５−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル）−２−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）チアゾ
ール３．２８ｇの溶液を調製し、この溶液を−３０℃に冷却する。１０ｍｌのＴ
ＨＦ中のヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム８ｍｌを滴下し、混合物を３
０分間撹拌し、温度を０℃に戻す。混合物を−３０℃に冷却し、０．６５ｇの硫
黄華を添加する。温度を０℃に戻し、３ｍｌのＴＨＦ中の３．５ｇのシクロペン
チルメチルｐ−トルエンスルホネートを添加する。２時間室温で撹拌した後、混
合物を氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出し、次いで抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ
、蒸発させる。残渣をシリカＨのクロマトグラフィーに供し、トルエンを用いて
溶出して、０．４７ｇの予想生成物を得る：融点＝１０７．５〜１０８．５℃。

【０２３０】 Ｂ）２−アミノ−５−シクロペンチルメチルチオ−４−（２，５−ジメトキシ−
４−メチルフェニル）チアゾール 上記工程の化合物０．４７ｇおよび２ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリド
を２０ｍｌのエタノールおよび３ｍｌの水中で一緒に混合し、４８時間還流する
。溶媒を蒸発させた後、残渣を５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液中に取り出し、次いでＤＣＭ
で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカのクロマ トグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いて溶出
する。０．３２ｇの予想化合物を得る：融点＝８８〜８９℃。

【０２３１】 調製例１．１３ ２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，６−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）チアゾール Ａ）５−シクロヘキシルエチル−２−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）−
４−（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）チアゾール １０ｍｌのヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムを−３０℃で４．２７ｇ
の２−（２，５−ジメチルピロル−１−イル）−４−（２，６−ジメトキシ−４
−メチルフェニル）チアゾールに添加し、混合物を３０分間−３０℃で撹拌する
。４．２ｇのシクロヘキシルエタノールトリフレートを−４５℃で添加し、次い
で混合物を０℃に温め、水を添加し、この混合物をＥｔ₂Ｏで抽出し、抽出物を 乾燥させ、蒸発させる。形成されたゴムをシリカのクロマトグラフィーに供し、
シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。０．５２ｇ
の予想化合物を無色ゴムの形態で得る。

【０２３２】 Ｂ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，６−ジメトキシ−４−
メチル−フェニル）チアゾール 上記工程の化合物０．４ｇを一晩５ｍｌのＥｔＯＨおよび２ｍｌの水中で０．
９３ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリドの存在下で還流する。混合物を飽和
Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥させ、次いで蒸発
させる。形成されたゴムをシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ（１００／３；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。０．２５ｇの予想化合物を淡褐色
油の形態で得る。

【０２３３】 調製例１．１４ ２−アミノ−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−５−（５，
５−ジメチルヘキシル）チアゾール Ａ）（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−７，７−ジメチルオクタン
−１−オン １ｇの７，７−ジメチルオクタン酸を０℃に冷却したＤＣＭ ２０ｍｌ中に溶
解し、０．５７ｍｌの塩化オキサリルを添加し、次いで混合物を１時間０℃で、
そして２時間室温で撹拌する。０．９３ｍｌの２，５−ジメトキシトルエンおよ
び１滴のＤＭＦを添加し、混合物を０℃まで冷却し、次いで９４０ｍｇのＡｌＣ
ｌ₃を添加し、混合物を１時間０℃で、そして一晩室温でで撹拌する。これを１ ０％ＨＣｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、次いで合した有機相を２Ｎ水酸化ナ
トリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーに
供し、ＤＣＭ／ペンタン（８５／１５；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、１．０５ｇ
の予想化合物を得る。

【０２３４】 Ｂ）２−アミノ−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−５−（５
，５−ジメチルヘキシル）チアゾール 上記工程の化合物１．０５ｇを１５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、次いで１．２９
ｇのＰＴＴを添加し、混合物を４時間室温で撹拌する。形成された沈殿を取り出
し、濾液を濃縮する。残渣を１５ｍｌのエタノール中に取り出し、次いで２６０
ｍｇのチオウレア添加し、この混合物を一晩還流する。次の日に、混合物をエー
テルで抽出し、抽出物を水、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥さ
せ、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ペンタ
ン（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。１．１２ｇの予想化合物を得る。

【０２３５】 調製例１．１および１．２に記載の手順に従って作業することによって、以下
の表１に記載の化合物を調製する。

【０２３６】

【表１】

【表２】

【表３】

【０２３７】 調製例１．２９ ２−アミノ−５−シクロヘキシル−４−（２，６−ジメトキシ−４−イソプロ
ピルフェニル）チアゾール Ａ）１−イソプロペニル−２，４−ジメトキシベンゼン １０．５７ｇの１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノンを１００ｍｌの
エーテルおよび５０ｍｌのＴＨＦ中に窒素下で溶解する。エーテル中１．６Ｍ
メチルリチウム５５ｍｌを−５５℃で添加し、混合物を２時間−６０℃〜−４０
℃、次いで３０分間−４０℃〜０℃で、そして３時間室温で撹拌する。これを０
℃まで冷却し、７０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを添加する。沈降によって相を分離した
後、水相をエーテルで抽出し、次いで有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。この溶
液を濃縮し、次いで残渣を１５０ｍｌのＴＨＦ中に取り出し、７５ｍｌの２Ｎ
ＨＣｌを添加する。４時間室温で撹拌した後、１００ｍｌの水を添加し、次いで
この混合物をエーテルで抽出する。有機相をＮａ₂ＣＯ₃、水で洗浄し、次いでＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、Ｄ
ＣＭ／ペンタン混合物（７０／３０、次いで６０／４０）を用いて溶出する。５
ｇの予想化合物を油の形態で得る。

【０２３８】 Ｂ）１−イソプロピル２，４−ジメトキシベンゼン 上記工程の化合物４．９６ｇを１００ｍｌのメタノール中に溶解し、０．２ｇ
の１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、次いで混合物を室温および常圧で水素化する。触媒
を濾過し、次いで濾液を真空下で濃縮して、４．２ｇの予想化合物を油の形態で
得る。

【０２３９】 Ｃ）２−アミノ−５−シクロヘキシルエチル−４−（２，６−ジメトキシ−４−
イソプロピルフェニル）チアゾール 次いで、上記の手順に従って方法を実施する。１−イソプロピル−２，４−ジ
メトキシベンゼンを４−シクロヘキシルブチリルクロリドでＡｌＣｌ₃の存在下 で処理し、その後ケトンの臭素化を、これをＰＴＴと反応させることによって実
施し、この生成物をチオウレアと反応させて、予想生成物を得る：融点＝１４３
℃。

【０２４０】 Ｂ−式Ｒ’₃ＣＯＯＨ：

【化６９】

【０２４１】 ［式中、Ｒ’₈はＲ₈の前駆体であり、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は上記 で（Ｉ）について定義したとおりである］で表される置換２−インドールカルボ
ン酸の製造 調製例２．１ １−（メトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）ベンジル２−インドールカルボキシレート ７０ｍｌのＴＨＦ中の１０．３２ｇの２−インドールカルボン酸を３つ枝フラ
スコ中に室温で入れ、１０．３８ｇのカルボニルジイミダゾールを添加し、ガス
の発生が停止した後、次いで７．６２ｇのベンジルアルコールを添加する。５時
間還流した後、混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、抽出物を乾燥させ、蒸発さ
せる。形成された結晶をｉＰｒＯＨで洗浄して、１３．６２ｇの予想化合物を得
る：融点＝１３６℃。

【０２４２】 Ｂ）ベンジル１−（メトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボキシレ
ート 油中５０％の２．８５ｇの水素化ナトリウムおよび１０ｍｌのＤＭＦを３つ枝
フラスコ中に入れ、窒素を通す。５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した上記工程の化合
物１３．５８ｇを添加し、次いで９．０９ｇのメチルブロモアセテートを徐々に
添加する。一晩室温で撹拌した後、混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽
出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる；残渣をシリカのクロマトグラフィー
に供し、トルエン／ＥｔＯＡｃ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。
６．８４ｇの予想化合物を得、この生成物はＥｔＯＨ／ペンタン混合物から結晶
させる：融点＝９４℃。

【０２４３】 Ｃ）１−（メトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程の生成物６．８４ｇを８０ｍｌのＤＭＦ、８０ｍｌのＥｔＯＨおよび
１００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃと混合し、この混合物を８時間激しく撹拌しながら水
素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥させ、次いで生成物をＥｔＯＨ
／石油エーテル混合物から結晶させる。このようにして４．３０ｇの予想化合物
を得る：融点＝１９０℃。

【０２４４】 調製例２．２ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）ベンジル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドールカ
ルボキシレート ５０．２５ｇのベンジル２−インドールカルボキシレート（調製例２．１、工
程Ａ）を１４０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解し、続いて１００ｍｌのＤＭＦ中の油
中８０％のＮａＨ ６．６ｇの溶液を、乾燥窒素流下で３０分間にわたって添加
する。反応媒質を９０分間室温で撹拌し、次いで氷浴で冷却し、４２．９１ｍｌ
のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを滴下する。室温で一晩撹拌した後、ＤＭ
Ｆを蒸発させ、残渣をＤＣＭ、次いで水中に取り出す。撹拌後、相を沈降によっ
て分離し、次いで水相を２回ＤＣＭで抽出する；合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させる。濾過し、蒸発させた後、残渣を１ ００ｍｌのエチルエーテルおよび１００ｍｌのヘプタンの混合物中に取り出す。
２時間撹拌した後、形成された結晶を濾過し、次いで５０ｍｌのヘプタン／エチ
ルエーテル混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）で洗浄し、オーブン中で乾燥させる。
５８ｇの予想生成物を得る：融点９５〜９６℃。

【０２４５】 Ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程のベンジルエステル５８ｇを１５０ｍｌのエタノールおよび１５０ｍ
ｌのＤＭＦ中に溶解する；３ｇの５％Ｐｄ／Ｃを窒素流下で添加し、反応媒質を
雰囲気圧力下で水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅ^Rを通して濾過し、次いで溶 媒を蒸発させ、残渣を水中に取り出す。粉砕後、形成された固体を水で洗浄し、
次いで１リットルのＥｔＯＡｃ中に溶解する。この有機相を２回水で洗浄し、次
いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。この溶液を濾過し、蒸発させる；形成された固体
を１００ｍｌのヘプタン／エチルエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）の存在
下で粉砕する。再度生成物を濾過し、オーブン中で乾燥させて、３９．６ｇの予
想化合物を白色固体の形態で得る：融点＝１５６〜１５７℃。

【０２４６】 調製例２．３ ５−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−インド
ールカルボン酸 Ａ）ベンジル５−メチル−２−インドールカルボキシレート ２．４３ｇの５−メチル−２−インドールカルボン酸を１５ｍｌのＤＭＦ中に
溶解する；２．１１ｇのＤＢＵを添加し、次いで混合物を１時間室温で撹拌する
。２．６１ｇの臭化ベンジルを滴下し、次いで混合物を６時間室温で撹拌する。
この混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、水、飽和Ｎａ₂ ＣＯ₃溶液、硫酸緩衝液、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。これをＮａ₂ＳＯ ₄ で乾燥させ、次いで濃縮する。残渣をペンタンから結晶させ、３．３ｇの予想 化合物を得る：融点＝１５０〜１５２℃。

【０２４７】 Ｂ）ベンジル５−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−
２−インドールカルボキシレート 上記工程の化合物３．２６ｇを３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、油中５０％のＮ
ａＨ ０．６５ｇを小分けにして窒素下で添加する。２時間半室温で撹拌した後
、２．６４ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを８０℃で滴下し、混合物を
４時間室温で撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１５０ｍｌの硫酸緩衝
液中に取り出し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、
濃縮する。３．５３ｇの予想化合物を得、この生成物はペンタンから結晶させる
：融点＝８０〜８２℃。

【０２４８】 Ｃ）５−メチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−イン
ドールカルボン酸 上記工程の化合物３．４７ｇを３０ｍｌの無水エタノールおよび１５ｍｌのＤ
ＭＦ中に溶解し、０．３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを窒素下で添加し、次いで混合物を
室温で雰囲気圧力下で水素化する。触媒を濾過し、次いで濾液を真空下で濃縮し
て、２．８６ｇの予想化合物を得、これはペンタンから結晶させる：融点＝１７
４〜１７６℃。

【０２４９】 調製例２．４ ４−メトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−イン
ドールカルボン酸 Ａ）ベンジル４−メトキシインドール−２−カルボキシレート ２．６５ｇの４−メトキシインドール−２−カルボン酸を１５ｍｌのＤＭＦ中
に溶解し、２．１１ｇのＤＢＵを添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。２．
６１ｇの臭化ベンジルを室温で滴下し、この混合物を５時間室温で撹拌する。混
合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、水、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶
液、硫酸緩衝液、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗浄する。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥させ、濃縮する。３．５７ｇの予想化合物を得、この生成物はペンタンから
結晶させる：融点＝１６２〜１６４℃。

【０２５０】 Ｂ）ベンジル４−メトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）
−２−インドールカルボキシレート 上記工程の化合物３．３ｇを３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、油中５０％のＮａ
Ｈ ０．６２ｇを小分けにして窒素下で添加し、混合物を２時間半室温で撹拌す
る。２．５２ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを室温で滴下し、混合物を
５時間室温で撹拌する。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を１５０ｍｌの硫酸
緩衝液中に取り出し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥さ
せ、濃縮する。４．２ｇの予想化合物を得、この生成物はペンタンから結晶させ
る：融点＝９６〜９８℃。

【０２５１】 Ｃ）４−メトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−２−イ
ンドールカルボン酸 上記工程の化合物４．１３を３０ｍｌの無水エタノールおよび３０ｍｌのＤＭ
Ｆ中に溶解し、０．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、次いで混合物を室温で雰囲
気圧力下で水素化する。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、２．３６ｇの予想化合
物を得、これはＤＣＭ／ペンタン混合物から結晶させる：融点＝２２２〜２２４
℃。

【０２５２】 調製例２．５ ５−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−インドールカルボキシレート ５．５２ｇの５−クロロ−２−インドールカルボン酸を４０ｍｌのＤＭＦ中に
溶解し、４．５７ｇのカルボニルジイミダゾールを室温で窒素下で添加し、次い
で混合物を４０℃に加熱し、４．３ｇのＤＢＵおよび４．１７ｇのｔｅｒｔ−ブ
タノールを添加する。加熱を４０℃で３時間継続し、次いで形成された沈殿を濾
過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、１０％Ｎａ₂ ＣＯ₃溶液、飽和水性ＮａＣｌ、硫酸緩衝液で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥 させ、濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭを用いて溶
出して、０．４５ｇの予想化合物を得る：融点＝１４０〜１４２℃。

【０２５３】 Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−２−イ
ンドールカルボキシレート 上記工程の化合物０．４５ｇを１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、次いで油中５０
％のＮａＨ ９４ｍｇを小分けにして室温で窒素下で添加する。４時間室温で撹
拌した後、０．３３ｇのエチルブロモアセテートを室温で滴下し、混合物を４時
間室温で撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＡＯｃ中に取り出し、
硫酸緩衝液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、０．６ｇの予想化合物
を油の形態で得る。

【０２５４】 Ｃ）５−クロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン
酸 上記工程の化合物０．６ｇを１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、この溶液を氷浴上
に置き、１０ｍｌのＴＦＡを添加し、次いで混合物を４時間氷浴上で撹拌する。
４℃で一晩放置した後、混合物を真空下で濃縮する。残渣をペンタンから結晶さ
せる。乾燥させた後、０．３７ｇの予想化合物を得る：融点＝１９８〜２００℃
。

【０２５５】 調製例２．６ １−（２−エトキシカルボニルベンジル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）ベンジル２−インドールカルボキシレート このエステルを、調製例２．１に記載の方法の別法に従って調製することがで
きる。

【０２５６】 １００ｇの２−インドールカルボン酸を５００ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、９３
ｍｌのＤＢＵ、続いて８９．７ｍｌの臭化ベンジルを滴下する。一晩室温で撹拌
した後、ＤＭＦを蒸発させ、次いで混合物を水に注ぐ。形成された沈殿を濾過し
、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ中に取り出す。有機相を５％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、硫酸緩
衝液で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。濾過した後、溶媒を蒸発させ、
生成物をエーテルから粉砕し、濾過し、乾燥させる。１３３ｇの予想化合物を得
る：融点＝１３６℃。

【０２５７】 Ｂ）エチル２−ブロモメチルベンゾエート ８．２ｇのエチル２−メチルベンゾエート、１０．７ｇのＮＢＳおよび０．２
ｇの過酸化ベンゾイルを含有する混合物を５０ｍｌのＣＣｌ₄中で照射しながら 還流する。４５分後、溶液を冷却し、形成されたスクシンイミドを濾過する。有
機相を５％ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる
。生成物をさらに精製することなく以下の工程において使用する。

【０２５８】 Ｃ）ベンジル１−（２−エトキシカルボニルベンジル）−２−インドールカルボ
キシレート 工程Ａで調製した化合物１２．５６ｇを５０ｍｌのＤＭＦ中に窒素下で溶解す
る。油中８０％のＮａＨ １．８１ｇを小分けにして添加し、その間氷浴を用い
て温度を２０℃より低く維持する。１時間室温で撹拌した後、混合物を氷浴を用
いて＋４℃まで冷却し、２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した上記工程で得た生成物を
滴下し、次いで混合物を室温で一晩撹拌する。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水／氷
混合物中に取り出し、３回エーテルで抽出し、次いで有機相を合し、飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。生成物をトルエン中に溶
解し、濾過し、濾液をシリカＨのクロマトグラフィーに供し、トルエンを用いて
溶出する。９ｇの予想化合物を油の形態で得る。

【０２５９】 Ｄ）１−（２−エトキシカルボニルベンジル）−２−インドールカルボン酸 上記工程で得た生成物全部を常法に従ってＰｄ／Ｃの存在下で水素化する。６
．１３ｇの予想化合物を得る：融点＝１９１〜１９２℃。

【０２６０】 調製例２．７ １−（メトキシカルボニルエチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）ベンジル１−（２−シアノエチル）−２−インドールカルボキシレート 水中４０％のＴｒｉｔｏｎ Ｂ １．６ｍｌおよび４ｍｌのアクリロニトリル
を４０ｍｌのジオキサン中で混合し、次いで９．４４ｇのベンジル２−インドー
ルカルボキシレートを撹拌しながら添加する。混合物を８０℃で２４時間加熱し
、次いで５００ｍｌの氷冷水に注ぐ。形成された沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に
取り出し、次いでこの溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、１０．１ｇの予
想化合物を得、これは結晶させる：融点＝９８〜１００℃。

【０２６１】 Ｂ）ベンジル１−（メトキシカルボニルエチル）−２−インドールカルボキシレ
ート 上記工程の化合物１０．１ｇを６０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、１２ｍｌのＭｅ
ＯＨおよび１２０ｍｌの塩酸エーテルを添加する。０℃での７２時間後、形成さ
れたイミダートを濾過し、次いで沈殿を３０ｍｌの水および酢酸中に取り出す。
形成された溶液を２時間室温で撹拌し、次いで５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを添加し
、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、
９ｇの予想化合物を油の形態で得る。

【０２６２】 Ｃ）１−（メトキシカルボニルエチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程の化合物９ｇをエタノール中でＰｄ／Ｃの存在下で水素化して、３．
９５ｇの予想化合物を得る：融点＝１１８〜１２０℃。

【０２６３】 調製例２．８ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−５−エチル−２−インドール
カルボン酸 Ａ）２−［（４−エチルフェニル）ヒドラゾノ］プロピオン酸 この化合物を、Ｖ． Ｐｒｅｌｏｇら， Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，
１９４８， ３１， １１７８に従って調製する。

【０２６４】 １３．２ｇの４−エチルアニリンを１５０ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶解する。溶液
を０℃に冷却し、次いで４０ｍｌの水中に溶解した１０．６ｇのＮａＮＯ₂を５ ℃以下の温度で添加する。５分後、７５ｍｌの濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ
の溶液を５℃で添加し、次いでこの混合物を２時間半０℃で撹拌する。これを濾
過し、形成された沈殿を最少量の５℃の水で洗浄し、次いで５℃の水５００ｍｌ
中に溶解する。５０ｍｌの水中の９．５ｍｌのピルビン酸を１０℃で添加する。
冷蔵庫中に一晩放置した後、形成された沈殿を濾過し、次いで１２０ｍｌのベン
ゼン中に取り出す。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで濃縮して、１１ｇ
の予想化合物を得る。

【０２６５】 Ｂ）エチル２−［（４−エチルフェニル）ヒドラゾノ］プロピオネート 上記工程の化合物１１ｇを２時間１００ｍｌの無水エタノールおよび６ｍｌの
Ｈ₂ＳＯ₄中で還流する。混合物を１／３に濃縮し、次いで氷冷水に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、エーテル抽出物をＮａ₂ＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃
縮する。形成された沈殿をペンタン中に取り出し、次いで濾過して、７．９ｇの
予想化合物を得る。

【０２６６】 Ｃ）エチル５−エチル−２−インドールカルボキシレート ９．６ｇのｐ−トルエンスルホン酸を１００ｍｌのベンゼン中で還流し、次い
で上記工程の化合物７．９ｇを慎重に添加し、得られた混合物を１時間半還流す
る。不溶性物質を濾過し、次いでベンゼン溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し 、乾燥させ、次いで濃縮する。残渣をペンタンから沈殿させる。５．４ｇの予想
化合物を得る。

【０２６７】 Ｄ）５−エチル−２−インドールカルボン酸 上記工程の化合物５．４ｇを３時間５０ｍｌのエタノールおよび３．４ｇのＫ
ＯＨを含有する４ｍｌの水中で還流する。媒質を濃縮し、残渣を水中に取り出し
、エーテルで洗浄し、水相を濃ＨＣｌを添加することによって酸性にし、次いで
形成された沈殿を濾過して、３．９５ｇの予想化合物を得る。

【０２６８】 Ｅ）ベンジル５−エチル−２−インドールカルボキシレート 上記工程の化合物４ｇ、３．１４ｍｌのＤＢＵおよび２．７５ｍｌの臭化ベン
ジルを３０ｍｌのＤＭＦ中で一緒に混合し、混合物を４８時間室温で撹拌する。
媒質を５℃の３００ｍｌの水中に注ぎ、形成された沈殿を濾過し、次いで５℃の
水、次いでペンタンで洗浄する。この沈殿を３００ｍｌの酢酸エチル中に取り出
し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、４．９３ｇの予想化合物を得る。

【０２６９】 Ｆ）ベンジル５−エチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−
インドールカルボキシレート 上記工程の化合物４．９３ｇを４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、油中６０％の水
素化ナトリウム０．７８ｇを小分けにして添加し、次いで混合物を３０分間６０
℃で加熱する。これを冷却し、３．１ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート
を滴下する。一晩室温に放置した後、ＤＭＦを蒸発させ、残渣をエーテルで抽出
し、エーテル抽出物を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで残渣をシリカ
のクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ペンタン（６０／４０；ｖ／ｖ）を用い
て溶出して、５．２ｇの予想化合物を得る。

【０２７０】 Ｇ）５−エチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドー
ルカルボン酸 上記工程の化合物５．２ｇを室温および常圧で、１００ｍｌのエタノールおよ
び１２０ｍｌの酢酸エチル中で、５２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化
する。触媒を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濾液を濃縮し、乾燥させて、
４ｇの予想化合物を得る。

【０２７１】 調製例２．９ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−５−トリフルオロメチル−２
−インドールカルボン酸 Ａ）エチル２−［（４−トリフルオロメチル）フェニルヒドラゾノ］プロピオネ
ート １９．３ｇの４−トリフルオロメチルアニリンを２００ｍｌの水と３２ｍｌの
濃ＨＣｌとの混合物に滴下し、この混合物を−５℃まで冷却し、２０ｍｌの水中
の８．３ｇのＮａＮＯ₂を添加する。別個に、１２５ｍｌのエタノールおよび９ ０ｇの砕いた氷中の酢酸ナトリウム水和物（ＣＨ₃ＣＯ₂Ｎａ・３Ｈ₂Ｏ）および ２９ｍｌのエチル２−メチル−３−オキソブチレートの溶液を調製する；これを
−１０℃まで冷却し、上記のように調製した反応混合物を添加し、温度を−１０
℃で５分間維持し、次いで室温に戻す。沈殿を濾過し、水、次いでペンタンで洗
浄して、２２．５ｇの予想化合物を得る。

【０２７２】 Ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−５−トリフルオロメチル−
２−インドールカルボン酸 次いで、上記調製例の工程Ｃ〜Ｇに記載の手順に従って方法を実施して、予想
生成物を得る。

【０２７３】 調製例２．１０ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−４−トリフルオロメチル−２
−インドールカルボン酸 この化合物を、上記調製例に記載の手順を使用して、３−トリフルオロメチル
アニリンから調製する。

【０２７４】 調製例２．１１ ５−メチル−１−（エトキシカルボニルプロピル）−２−インドールカルボン
酸 Ａ）エチル５−メチル−２−インドールカルボキシレート ４ｍｌの水中の１５．４ｇのＮａＮＯ₂を０℃で、５０ｍｌのＨＣｌおよび１ ００ｍｌの水中の２３．５７ｇのｐ−トルイジンに添加する；２０分間撹拌した
後、１８．２ｇの酢酸ナトリウムを添加する。別個に、１００ｍｌのエタノール
中の２８．８ｇのエチル２−メチル−３−オキソブチレートを０℃で調製し、２
０ｍｌの水および２００ｇの砕いた氷中の１１．２２ｇの水酸化カリウムで処理
する。上記のように調製したジアゾニウム塩溶液を添加し、混合物を３時間０℃
で撹拌する。冷蔵庫中で一晩放置した後、これを飽和ＮａＣｌ溶液に注ぎ、次い
でＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。残渣をトルエン中に 取り出し、１６ｇのパラ−トルエンスルホン酸を添加し、水をＤｅａｎ−Ｓｔａ
ｒｋ機器を使用して排除して、混合物を一晩還流する。反応媒質をシリカのクロ
マトグラフィーに供し、トルエンを用いて溶出して、１２ｇの予想生成物を得る
：融点＝１３３℃。

【０２７５】 Ｂ）５−メチル−２−インドールカルボン酸 上記工程で得たエステル１２ｇを５０ｍｌのエタノール中に入れ、３０ｍｌの
水中の３ｇの水酸化ナトリウムの溶液を添加する。３０分間撹拌した後、溶媒を
蒸発させ、残渣を水中に取り出し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濃ＨＣｌを添加
することによって水相をｐＨ＝２まで酸性にし、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、８．８３ｇの予想化合物を得る ：融点＝２１８℃。

【０２７６】 Ｃ）ベンジル５−メチル−２−インドールカルボキシレート このエステルを、常法に従って、ＤＢＵの存在下で臭化ベンジルと反応させる
ことによって調製する：融点＝１４１℃。

【０２７７】 Ｄ）ベンジル５−メチル−１−（エトキシカルボニルプロピル）−２−インドー
ルカルボキシレート 油中６０％の水素化ナトリウム０．６ｇを５ｍｌのＤＭＦ中に窒素下で入れ、
上記工程の化合物３ｇを添加し、混合物を２時間撹拌する。１０ｍｌのＤＭＦ中
の３．８ｇのエチルヨードブチレートを０℃で反応媒質に添加する。３０分間撹
拌した後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出す。これをＮａ ₂ ＣＯ₃溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、２．７５ｇの予 想化合物を油の形態で得る。

【０２７８】 Ｅ）５−メチル−１−（エトキシカルボニルプロピル）−２−インドールカルボ
ン酸 上記工程で得た化合物全部を、２時間、室温および常圧で、１ｇの１０％Ｐｄ
／Ｃの存在下で、８０ｍｌのＭｅＯＨおよび２０ｍｌのＤＭＦ中で水素化する。
触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過する。溶媒を蒸発させた後、得られた生成物をヘプタ
ンから粉砕して、１．５４ｇの予想化合物を得る：融点＝１４２℃。

【０２７９】 調製例２．１２ １−（エトキシカルボニルペンチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）ベンジル１−（エトキシカルボニルペンチル）−２−インドールカルボキシ
レート ３０ｍｌの無水ＤＭＦ中の３ｇのベンジル２−インドールカルボキシレートお
よび油中６０％の水素化ナトリウム５００ｍｇを含有する混合物を、窒素雰囲気
下で１時間撹拌する。１０ｍｌのＤＭＦ中の３ｇのエチル６−ブロモヘキサノエ
ートを０℃で添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥ
ｔＯＡｃ中に取り出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。残渣を シリカＨカラムのクロマトグラフィーに供し、ヘプタン／トルエン混合物（５０
／５０；ｖ／ｖ）を用いて溶出して、４．１７ｇの予想化合物を得る。

【０２８０】 Ｂ）１−（エトキシカルボニルペンチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程の化合物全部を２時間、室温および常圧で、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃの存
在下で水素化する。触媒をＣｅｌｉｔｅ^Rで濾過し、次いで濾液をシリカＨのク ロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を用
いて溶出する。２．１４ｇの予想化合物を得る：融点＝６２℃。

【０２８１】 調製例２．１３ ５，７−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−イン
ドールカルボン酸 Ａ）エチル５，７−ジメチル−２−インドールカルボキシレート このエステルを３つの異なる経路を介して調製することができる。 ・経路１ ａ）エチル２−［（２，４−ジメチルフェニル）ヒドラゾノ］プロピオネート １７．１１ｇの２，４−ジメチルアニリンを、２８０ｍｌの水で希釈した３６
ｍｌの濃ＨＣｌ中に溶解する。３０ｍｌの水中の１０．１３ｇの硝酸ナトリウム
の溶液を０℃で添加する。この混合物を１５分間０℃で撹拌し、次いで得られた
溶液を０℃で、１５０ｍｌのエタノール中の２０．５ｇのエチル２−メチル−３
−オキソブチレートの溶液に注ぐ。同時に、３２ｍｌの水中に溶解した３１．７
ｇの水酸化カリウムを添加し、次いで混合物を１５分間０℃で撹拌する。媒質を
７０．６ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを用いて中和する。形成された沈殿を濾過し、水で
洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ中に溶解する。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃
縮する。結晶残渣をイソプロピルエーテル中に取り出し、次いで濾過して、２５
．４９ｇの予想化合物を得る：融点＝１４６℃。

【０２８２】 ｂ）エチル５，７−ジメチル−２−インドールカルボキシレート 上記工程の生成物１９ｇを７５℃で３時間１９０ｍｌのギ酸中で加熱する。反
応媒質を２．５リットルの冷水に注ぎ、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄する
。沈殿をＥｔＯＡｃ中に溶解し、この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。
結晶残渣をヘプタンで洗浄し、次いで得られた生成物をイソプロピルエーテルか
ら再結晶させて、８．９ｇの予想化合物を得る。融点＝１４１〜１４３℃。

【０２８３】 ・経路２ ａ）エチル３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−アジド−２−プロペノエ
ート ５ｇの３，５−ジメチルベンズアルデヒドと１９．３ｇのエチルアジドアセテ
ートとの混合物を、−１０℃で乾燥窒素下で、２５ｍｌのエタノールと、エタノ
ール中のエトキシドナトリウムの２１％溶液５０ｍｌとの混合物に添加する。混
合物を１時間−１０℃で、そして１４時間半＋５℃で撹拌する。これを１００ｍ
ｌの水に注ぎ、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄する。沈殿をエーテル中に溶
解し、この溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いで蒸発させて、生成物を得、これ をさらに精製することなく、次の工程において使用する。

【０２８４】 ｂ）エチル５，７−ジメチル−２−インドールカルボキシレート １００ｍｌのキシレン中の上記工程の生成物の溶液を１００ｍｌの還流キシレ
ンに滴下する。２時間後、反応媒質を蒸発させ、結晶残渣をペンタンで洗浄して
、４．２ｇの予想化合物を得る：融点＝１４６℃。

【０２８５】 ・経路３ ａ）Ｎ−（Ｂｏｃ）−２，４，６−トリメチルアニリン ６０ｍｌのヘプタン中の３６ｇのＢｏｃ₂Ｏの溶液を還流する。２０．２８ｇ の２，４，６−トリメチルアニリンを滴下し、混合物を３時間還流する。これを
冷却し、シリカを通して濾過し、ＤＣＭを用いて溶出する。この溶液を蒸発させ
て、３３．５ｇの予想化合物を白色結晶生成物の形態で得る：融点＝７３〜７３
．５℃。

【０２８６】 ｂ）エチル５，７−ジメチル−２−インドールカルボキシレート ７０ｍｌの無水ＴＨＦ中の上記工程の生成物４．７ｇの溶液を−４０℃まで乾燥
窒素下で冷却する。シクロヘキサン中の１．３Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液３４ｍ
ｌを滴下する。混合物を−２０℃まで３０分間にわたって戻す。これを−４０℃
まで冷却し、この黄色溶液を７０ｍｌの無水ＴＨＦ中の５．９ｇのシュウ酸エチ
ルの溶液に迅速に添加し、次いで室温まで窒素下で戻す。２時間後、これを＋４
℃まで冷却し、２００ｍｌのｐＨ２緩衝液を徐々に添加する。この混合物をエー
テルで２回抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。油状残渣を１ ００ｍｌのＴＨＦおよび１６０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ中に取り出す。この混合物を
６０℃で１時間半加熱し、次いで冷却する。これをエーテルで抽出し、抽出物を
ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリカを通して濾過し、トルエン を用いて溶出して、１．６ｇの予想化合物を得る：融点＝１４０〜１４１℃。

【０２８７】 Ｂ）５，７−ジメチル−２−インドールカルボン酸 １００ｍｌの無水エタノール中の上記工程の生成物８．７ｇを１００ｍｌの２
Ｎ水酸化ナトリウムとともに６日間撹拌し、次いで混合物を１時間還流する。こ
れを室温まで冷却し、２０ｍｌの濃ＨＣｌを添加する。形成された沈殿を濾過し
、水で洗浄する。沈殿をＥｔＯＡｃ中に溶解し、この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥さ
せ、濃縮して、７．１５ｇの予想化合物を得る：融点＝２５４〜２５６℃。

【０２８８】 Ｃ）ベンジル５，７−ジメチル−２−インドールカルボキシレート このエステルを２つの異なる経路を介して調製することができる。 ・経路１ 上記工程の生成物８．３ｇを６０ｍｌのＤＭＦ中に溶解する。６．６８ｇのＤ
ＢＵを添加し、混合物を１５分間室温で撹拌し、その後８．２５ｇの臭化ベンジ
ルを添加し、混合物を４８時間室温で撹拌する。これを真空下で濃縮し、次いで
残渣を５００ｍｌの水中に取り出す。形成された沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ中に
溶解し、次いで有機相を飽和水性Ｎａ₂ＣＯ₃、硫酸緩衝液、および飽和水性Ｎａ
Ｃｌで洗浄する。得られた溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、次いで残渣を
ヘプタンで洗浄し、ヘプタンから結晶させる。１１．１５ｇの予想化合物を得る
：融点＝１３０〜１３１℃。

【０２８９】 ・経路２ ７０ｍｌのＴＨＦ中の上記経路３の工程ａ）で得たＮ−Ｂｏｃ−２，４，６−
トリメチルアニリン４．７ｇの溶液を−４０℃まで乾燥窒素下で冷却する。シク
ロヘキサン中の１．３Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ溶液３４ｍｌを滴下し、混合物を−
２０℃まで３０分間にわたって戻す。これを−４０℃まで冷却し、この黄色溶液
を、７０ｍｌの無水ＴＨＦ中の９．５３ｇのベンジルオキサレートの溶液に迅速
に添加する。混合物を室温まで窒素下で戻す。２時間後、これを＋４℃まで冷却
し、２００ｍｌのｐＨ２緩衝液添加する。この混合物を２回エーテルで抽出し、
抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させる。残渣を＋４℃まで冷却し、５ｍｌ のアニソール、２０ｍｌのＤＣＭおよび２０ｍｌのＴＦＡの混合物を添加する。
この混合物を室温に戻す。３時間後、これを蒸発させ、残渣を水中に取り出す。
これをＥｔＯＡｃで抽出し、相を沈降によって分離し、有機相を５％Ｎａ₂ＣＯ₃ 溶液で洗浄する。得られた溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、次いで残渣 をシリカで濾過し、トルエンを用いて溶出する。１．２４ｇの予想化合物を得る
：融点＝１３２．５〜１３３．５℃。

【０２９０】 Ｄ）ベンジル５，７−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）
−２−インドールカルボキシレート 油中６０％のＮａＨ １６７ｍｇを１０ｍｌのＤＭＦ中に窒素下で入れ、上記
工程の化合物１ｇを小分けにして添加する。３時間室温で撹拌した後、１ｍｌの
ＤＭＦ中に溶解した０．７ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加し、
混合物を１２時間撹拌する。過剰の水素化ナトリウムを加水分解し、次いで反応
媒質を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り出し、この溶液を水、次いでＮａ₂ＣＯ₃溶液
で洗浄する。得られた溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで蒸発させ、残渣をシ
リカのクロマトグラフィーに供し、ペンタン／ＤＣＭ（６０／４０；ｖ／ｖ）を
用いて溶出する。９４０ｍｇの予想化合物を得る：融点＝１１５℃。

【０２９１】 Ｅ）５，７−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−イ
ンドールカルボン酸 上記工程の化合物全部を、室温および常圧で、１００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃの存
在下で、５ｍｌのエタノールおよび２０ｍｌのＥｔＯＡｃ中で水素化する。触媒
をＣｅｌｉｔｅ^Rを通して濾過し、次いで濾液を蒸発させて、５９６ｍｇの予想 化合物を得る：融点＝２１０℃。

【０２９２】 調製例２．１３ａ ５，７−ジメチル−１−（メトキシカルボニルメチル）−２−インドールカル
ボン酸 Ａ）ベンジル５，７−ジメチル−１−（メトキシカルボニルメチル）−２−イン
ドールカルボキシレート 調製例２．１３の工程Ｃの生成物１１．０３ｇを５０ｍｌのＣＨ₃ＣＮ中に溶 解する。１．３５ｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、１２．３９ｇ
の炭酸カリウムおよび７．５５ｇのブロモ酢酸メチルを添加する。混合物を３時
間還流し、次いで１．６４ｇの炭酸カリウムおよび１．８１ｇのブロモ酢酸メチ
ルを添加する。混合物をさらに３時間還流し、次いで無機物質を濾過する。濾液
を濃縮し、次いで残渣をシリカＨのクロマトグラフィーに供し、トルエンを用い
て溶出する。９．７ｇの予想化合物を得る：融点＝９１〜９３℃。

【０２９３】 Ｂ）５，７−ジメチル−１−（メトキシカルボニルメチル）−２−インドールカ
ルボン酸 上記工程の生成物９．６ｇを１００ｍｌのＤＭＦおよび１００ｍｌの無水エタ
ノール中に溶解する。９００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃおよび水素を室温および雰囲
気圧力で添加する。混合物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し
、次いで残渣を３００ｍｌの水中に取り出す。沈殿を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ
中に溶解する。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、次いで残渣をイソプ
ロピルエーテルで洗浄しイソプロピルエーテルから結晶させる。６．１１ｇの予
想化合物を得る：融点＝２２１〜２２３℃。

【０２９４】 調製例２．１４ ５，６−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−イン
ドールカルボン酸 Ａ）２，４，５−トリメチルアニリン １９．７０ｇの２，４，５−トリメチルニトロベンゼンを５００ｍｌのエタノ
ール中に溶解し、次いで溶液を室温および常圧で、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下
で水素化する。触媒をＣｅｌｉｔｅ^Rで濾過し、次いで媒質を蒸発させて、１５ ．６７ｇの予想化合物を得る。 Ｂ）（Ｎ−Ｂｏｃ）−２，４，５−トリメチルアニリン ６０ｍｌのヘプタン中に溶解した４１ｇの（Ｂｏｃ）₂Ｏを還流し、次いで２ ０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の上記工程で得た化合物１５．６７ｇを滴下し、還流を３
時間継続する。冷却後、生成物を結晶させ、形成された結晶を濾過して、１３．
６８ｇの予想化合物を得る。濾液を蒸発させ、残渣をヘプタン中に取り出し、撹
拌する；さらに８．３５ｇの予想化合物の結晶を濾過する。このようにして２２
．０３ｇの生成物を得る：融点＝１０９〜１１０℃。

【０２９５】 Ｃ）エチル５，６−ジメチル−２−インドールカルボキシレート ７０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した上記工程の化合物４．７０ｇを−４０℃まで窒
素下で冷却し、次いでシクロヘキサン中１．３Ｍ ｓｅｃブチルリチウム３４ｍ
ｌを滴下し、その後混合物を３０分間−４０℃で撹拌する。反応媒質を７０ｍｌ
のＴＨＦ中の５．９ｇのシュウ酸エチルの撹拌した溶液に−４０℃で注ぎ、混合
物を室温に戻す。これを０℃まで冷却し、次いで１００ｍｌの水を添加する。こ
の混合物をＥｔ₂Ｏで抽出し（３回）、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発さ せ、次いで残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭを用いて溶出する
。得られた固体を、６０ｍｌの水、６０ｍｌの１２Ｎ ＨＣｌおよび６０ｍｌの
ＴＨＦの混合物中に取り出し、次いで３時間６０℃で加熱する。冷却後、これを
Ｅｔ₂Ｏで抽出し（３回）、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、次いで 残渣をシリカＨのクロマトグラフィーに供し、トルエンを用いて溶出する。１．
３７ｇの予想化合物を得る：融点＝１６３．５〜１６４．５℃。

【０２９６】 Ｄ）５，６−ジメチル−２−インドールカルボン酸 上記工程で得たエステルをメタノール中の水酸化ナトリウムと反応させること
によって加水分解し、続いて濃ＨＣｌを用いて酸性にする：融点＝２６６〜２６
６．５℃。

【０２９７】 Ｅ）ベンジル５，６−ジメチル−２−インドールカルボキシレート このエステルを常法に従ってＤＢＵの存在下で臭化ベンジルとの反応によって
調製する：融点＝１７２．５〜１７３．５℃。

【０２９８】 Ｆ）ベンジル５，６−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）
−２−インドールカルボキシレート 上記工程の化合物１．６７ｇを＋４℃まで窒素下で冷却し、油中６０％のＮａ
Ｈ １５０ｍｇを小分けにして添加する。３０分間＋４℃で撹拌した後、５ｍｌ
のＤＭＦ中に溶解した０．７ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを滴下する
。混合物を室温に戻し、一晩放置した後、ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水中に取り
出し、固体を濾過し、水で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ中に取り出す。有機相をＨ ₂ Ｏで洗浄し（２回）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させ、次いで７０ｍｌのヘ プタン／エーテル（５０／２０；ｖ／ｖ）から粉砕し、生成物を濾過し、乾燥さ
せて、２ｇの予想化合物を白色固体の形態で得る：融点＝１３３〜１３４℃。

【０２９９】 Ｇ）５，６−ジメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−イ
ンドールカルボン酸 予想生成物を、５％Ｐｄ／Ｃの存在下での触媒的水素化によって得る：融点＝
２４０〜２４１℃。

【０３００】 調製例２．１５ ４，５−ジメトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−イ
ンドールカルボン酸 Ａ）エチル２−アジド−３−（２，３−ジメトキシフェニル）アクリレート ８０ｍｌの無水エタノールおよび２．７６ｇのナトリウムを使用して調製した
エトキシドナトリウム溶液を−３０℃まで窒素下で冷却する。４．９９ｇの２，
３−ジメトキシベンズアルデヒドおよび１５．５ｇのエチルアジドアセテートを
添加し、次いで混合物を−２０℃〜−１０℃で２時間撹拌する。反応媒質を２５
ｍｌの濃ＨＣｌを含有する２５０ｍｌの水に注ぐ。形成された沈殿を濾過し、水
で洗浄し、次いでエーテル中に溶解する。この溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃
縮して、５．８６ｇの予想化合物を得る：融点＜５０℃。

【０３０１】 Ｂ）エチル４，５−ジメトキシ−２−インドールカルボキシレート 上記工程で得た化合物５．８５ｇを２００ｍｌのトルエン中に溶解し、溶液を
７時間還流する。これを２日間室温で放置し、次いで真空下で濃縮する。残渣を
シリカＨのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０．６；ｖ
／ｖ）を用いて溶出する。ペンタンから結晶させた後、２．３２ｇの予想化合物
を得る：融点＝１２９〜１３１℃。 次いで、常法に従って方法を実施して、以下の化合物を調製する： Ｃ）４，５−ジメトキシ−２−インドールカルボン酸：融点＝２５８〜２６０℃
。 Ｄ）ベンジル４，５−ジメトキシ−２−インドールカルボキシレート：融点＝１
０９〜１１１℃。 Ｅ）ベンジル４，５−ジメトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル
）−２−インドールカルボキシレート：融点＝７０℃〜７２℃。 Ｆ）４，５−ジメトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−
インドールカルボン酸：融点＝２０６〜２０８℃。

【０３０２】 調製例２．１６ ４，５−ジクロロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−２−インドール酢酸 この化合物を、上記の調製例に従って作業して、２，３−ジクロロベンズアル
デヒドから調製する：融点＝２０５〜２０７℃。

【０３０３】 調製例２．１７ ３，５−ジメチル−１−（メトキシカルボニルエチル）−２−インドールカル
ボン酸 Ａ）エチル３，５−ジメチル−２−インドールカルボキシレート ２３．５７ｇのｐ−トルイジンを１２０ｍｌの水と５０ｍｌの濃ＨＣｌとの混
合物に入れ、続いて０℃で、４０ｍｌの水中の１５．４ｇのＮａＮＯ₂を滴下し 、混合物を２０分間０℃で撹拌する。１５０ｍｌのＥｔＯＨ中の３２ｇのエチル
２−エチル−３−オキソブチレートの溶液および１５０ｍｌの２０％ＮａＯＨ溶
液を−１０℃で、形成されたｐ−トルエンジアゾニウムクロリド溶液に添加する
。３０分間−５℃で撹拌した後、混合物を希ＨＣｌおよび１リットルの水を添加
することによってｐＨ＝４まで酸性にする。粉砕に際して、赤色固体が形成され
、これを濾過し、次いでオーブン中で４０℃で乾燥させる。この固体を２００ｍ
ｌの無水ＥｔＯＨおよび２０ｍｌの濃Ｈ₂ＳＯ₄中に取り出し、次いで混合物を４
５分間還流する。反応媒質を氷／水混合物に注ぎ、濾過し、次いで沈殿をＥｔＯ
Ａｃ中に取り出し、この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。残渣をシ リカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ヘプタン混合物を用いて溶出する：
融点＝１１８℃。

【０３０４】 Ｂ）３，５−ジメチル−２−インドールカルボン酸 この化合物を上記のエステルを加水分解することによって得る：融点＝１７７
℃。

【０３０５】 Ｃ）ベンジル３，５−ジメチル−２−インドールカルボキシレート この化合物を上記の酸からＤＢＵの存在下での臭化ベンジルとの反応によって
得る：融点＝９１℃。

【０３０６】 Ｄ）ベンジル３，５−ジメチル−１−（２−シアノエチル）−２−インドールカ
ルボキシレート 反応を、インドールのＮ−シアノエチル化についてＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（
Ｃ）， １９６７， ２５９９−２６０１に記載の手順に類似の手順に従って実
施する。

【０３０７】 ４０％水溶液としてのＴｒｉｔｏｎ Ｂ ０．５ｍｌおよび２．２ｍｌのアク
リロニトリルを２０ｍｌのジオキサンに入れ、続いて上記工程の化合物３ｇをス
パチュラを用いて添加し、完全に溶解した後、溶液を８０℃で２４時間加熱する
。反応媒質を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、次いでこの溶液をＮａ ₂ ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。残渣をシリカのクロマトグラフ ィーに供し、ヘプタン／トルエン（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。３
．２ｇの予想化合物を得る：融点＝７１℃。

【０３０８】 Ｅ）ベンジル３，５−ジメチル−１−（メトキシカルボニルエチル）−２−イン
ドールカルボキシレート 上記工程の化合物３．２ｇを３０ｍｌのＤＣＭおよび３．８ｍｌのＭｅＯＨに
入れ、４５ｍｌの塩酸エーテルを添加する。＋４℃での２日間の後、形成された
白色固体を濾過し、Ｅｔ₂Ｏ／ヘプタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄し 、次いで１５ｍｌの水および１５ｍｌの酢酸中に取り出し、１００℃で３０分間
加熱する。５０ｍｌの水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、次いで抽出物をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥させて、１．７２ｇの予想化合物を油の形態で得る。

【０３０９】 Ｆ）３，５−ジメチル−１−（メトキシカルボニルエチル）−２−インドールカ
ルボン酸 上記工程で得た化合物全部を、室温および雰囲気圧力で、２００ｍｌの９０％
ＥｔＯＨ中で、３００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。触媒をＣｅｌ
ｉｔｅ^Rで濾過し、次いで濾液を少量のＥｔ₂Ｏを含有するヘプタンから粉砕する
。０．８ｇの予想化合物を得る：融点＝１６９℃。

【０３１０】 調製例２．１８ ５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 Ａ）５−ニトロ−２−インドールカルボン酸 １３ｇのエチル５−ニトロ−インドールカルボキシレートを２００ｍｌのＥｔ
ＯＨに入れ、溶液を１２時間１５ｇの３０％ＮａＯＨ溶液で処理する。溶媒を蒸
発させた後、残渣を濃ＨＣｌを用いて酸性にし、次いで濾過して、１０．８ｇの
予想化合物を得る。 Ｂ）ベンジル５−ニトロ−２−インドールカルボキシレート この化合物を、ＤＢＵの存在下での臭化ベンジルとの反応によって調製する：
融点＝１９２℃。

【０３１１】 Ｃ）ベンジル５−ニトロ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−
インドールカルボキシレート この化合物を、ＮａＨ、続いてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートとの反応に
よって得る：融点＝１１２℃。

【０３１２】 Ｄ）５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−インドー
ルカルボン酸 上記工程で得た化合物１６ｇを、２００ｍｌのＤＭＦ中で、雰囲気圧力および
温度で、２００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。触媒をＣｅｌｉｔｅ ^R で濾過し、溶媒を蒸発させ、次いで残渣を最少量のＤＣＭから粉砕して、１０ ．１ｇの予想化合物を得る：融点＝１２８℃。

【０３１３】 Ｅ）５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチル）−２−インドールカルボン酸 上記工程で得た化合物２ｇを、３０ｍｌのジオキサン、３０ｍｌの水および１
ｍｌのＥｔ₃Ｎを含有する溶液に入れ、１０ｍｌのジオキサン中の２ｇのＢｏｃ₂ Ｏを８０℃で滴下する。二酸化炭素の発生が停止した後に、溶媒を蒸発させ、次
いで残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出す。この溶液をｐＨ２の緩衝液溶液で洗浄し、
次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させて、２．４４ｇの予想化合物を得る：融点＞３００ ℃。

【０３１４】 上記の手順に従って作業して、以下の表に記載の置換２−インドールカルボン
酸を調製する。

【０３１５】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【０３１６】 Ｃ−式Ｒ’₃ＣＯＯＨ：

【０３１７】

【化７０】

【０３１８】 ［式中、Ｒ’₈はＲ₈の前駆体であり、基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は上記で（Ｉ）
について定義したとおりである］で表される置換ピロロピリジンカルボン酸の製
造 調製例３．１ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−２−カルボン酸 Ａ）ベンジル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート ペンタン中の１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム４０ｍｌを、−４０℃で窒
素下で、５ｇの４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチルピリジンに添加する。
１時間−４０℃で撹拌した後、形成されたリチオ化誘導体を１００ｍｌのＴＨＦ
中の１２．９ｇのベンジルオキサレートに−４０℃で添加する。混合物を０℃に
戻し、これを２時間撹拌し、次いで２５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを添加し、この混合
物を５０℃で１時間半加熱する。１Ｎ ＮａＯＨを添加することによってｐＨを
９にし、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥させ、蒸発させる。
残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／３；ｖ
／ｖ）を用いて溶出して、２．７ｇの予想化合物を得る。

【０３１９】 Ｂ）ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２
−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート 油中６０％の水素化ナトリウム０．２９ｇを２０ｍｌのＤＭＦに窒素下で添加
し、続いて１０℃で上記工程で得た化合物１．７ｇを添加する。４５分間撹拌し
た後、１．４３ｇのｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加する。混合物を室
温に戻し、５時間撹拌し、次いで反応媒質を水に注ぎ、エーテルで抽出し、抽出
物を乾燥させ、次いで蒸発させる。得られた黄色油をシリカのクロマトグラフィ
ーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／３；ｖ／ｖ）を用いて溶出し、次いで生
成物を含有する画分を合し、再度シリカのクロマトグラフィーに供し、シクロヘ
キサン／ＥｔＯＡｃ（１／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。１ｇの黄色結晶を得
る：融点＝９４℃。

【０３２０】 Ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２、−ｃ］
ピリジン−２−カルボン酸 触媒的水素化を、１７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、室温および常圧で
４時間、上記工程で得た化合物１ｇに対して実施する．形成された沈殿をＤＭＦ
中に溶解し、次いでＰｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅ^Rで濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥 させ、次いで結晶をＥｔ₂Ｏで洗浄して、０．３９ｇの予想化合物を得る：融点 ＝２６５℃。

【０３２１】 調製例３．２ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 Ａ）５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−メトキシ−４−メチルピリジン ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム４１．７ｍｌおよび７．７ｇのＴ
ＭＥＤＡを、窒素下で、５ｇの５−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−メトキシピリ
ジンに−６０℃で添加する。媒質は黄色になる。混合物を４時間撹拌し、温度を
−１０℃まで戻し、淡黄色沈殿が形成される。混合物を−４０℃まで再冷却し、
次いで４．７ｇのヨウ化メチルを添加する。媒質を室温に戻し、次いで水に注ぎ
、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカのクロマ
トグラフィーに供し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５；ｖ／ｖ）を用
いて溶出する。

【０３２２】 Ｂ）ベンジル５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボ
キシレート ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム１３．８ｍｌを、−６０℃で窒素
下で、上記工程の化合物２．４ｇに添加する。混合物を−２０℃まで温め、３０
分間撹拌する。形成されたリチオ化誘導体を５．４ｇのベンジルオキサレートに
添加し、この混合物を２時間室温で撹拌する。これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽
出し、抽出物を乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣を１００ｍｌのＴＨＦ中に取
り出し、次いで３０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を５０℃で１時間半加
熱する。１Ｎ ＨＣｌを添加することによってｐＨを６にし、この混合物をＤＣ
Ｍで抽出し、抽出物を乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグ
ラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２．５；ｖ／ｖ）を用いて溶出す
る。０．９ｇの予想化合物を得る：融点＝１８２℃。

【０３２３】 Ｃ）ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート 上記工程の化合物０．９ｇを、５℃で、１０ｍｌのＤＭＦ中の油中６０％のＮ
ａＨ ０．１４ｇに添加し、混合物を１５分間撹拌し、次いで０．６８ｇのｔｅ
ｒｔ−ブチルブロモアセテートを室温で添加する。５時間室温で撹拌した後、混
合物を水に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏで抽出し、抽出物を乾燥させ、次いで蒸発させる。残 渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／１；ｖ
／ｖ）を用いて溶出する。１．２ｇの予想化合物を得る：融点＝１１０℃。

【０３２４】 Ｄ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 ＥｔＯＨ／ＤＭＦ混合物中に溶解した上記工程の化合物１．２ｇを、３時間室
温および常圧で、１２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。Ｐｄ／Ｃ
をＣｅｌｉｔｅ^Rで濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥させ、次いで残渣をシリカの クロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／３；ｖ／ｖ）を用いて
溶出する。０．４１ｇの予想化合物を白色泡の形態で得る。

【０３２５】 調製例３．３ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−２−カルボン酸 Ａ）エチル１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート ３０ｍｌのｎ−ブチルリチウムを、窒素下で、５℃より低い温度で、１００ｍ
ｌのＴＨＦ中の５ｇの２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−メチルピリジンに添加す
る。１時間０℃で撹拌した後、形成されたリチオ化誘導体を−３℃の５０ｍｌの
ＴＨＦ中の７ｇのシュウ酸エチルの溶液に添加する。反応媒質室温に戻し、次い
で徐々に０℃の２５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌに注ぎ、その間温度を１０℃より低く維
持する。この混合物を５０℃に２時間加熱し、次いで１Ｎ ＮａＯＨを添加する
ことによってｐＨを３にする。この混合物をＥｔ₂Ｏで抽出し、有機相をＫ₂ＣＯ ₃ 溶液中に取り出し、次いで乾燥させ、蒸発させて、１．８ｇの予想化合物を白 色結晶の形態で得る：融点＝１６２℃。

【０３２６】 Ｂ）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸 上記工程で得た化合物２．４ｇおよび２．５ｇの水酸化ナトリウムを含有する
混合物を３時間エタノール／水混合物（２０／２０；ｖ／ｖ）中で撹拌する。形
成された沈殿を濾過し、次いで水中に溶解する。ＡｃＯＨを用いてｐＨ＝４まで
酸性にすることによって、白色沈殿が形成され、これを水で洗浄し、次いで乾燥
させて、１．３ｇの予想化合物を得る：融点＞２６０℃。

【０３２７】 Ｃ）ベンジル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート 上記工程で得た化合物１．３ｇ、１．２２ｇのＤＢＵおよび１．３７ｇの臭化
ベンジルを３０ｍｌのＤＭＦ中に含有する混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒
を蒸発させた後、残渣をＤＣＭおよび水中に取り出し、次いでｐＨ＝２の緩衝液
溶液で抽出する。得られた溶液を乾燥させ、次いで蒸発させ、形成された結晶を
ヘプタンで洗浄して、１．５ｇの予想化合物を得る：融点＝１７６℃。

【０３２８】 Ｄ）ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート この化合物を、上記調製例の工程Ｃのように作業することによって得る。

【０３２９】 Ｅ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−２−カルボン酸 この化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化によって得る：融点＝１０４℃。

【０３３０】実施例１ ２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフ
ェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−５−メチル−１−インドール酢酸ト
リフルオロ酢酸

【０３３１】

【化７１】

【０３３２】 Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメト
キシ−４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−５−メチル−１
−インドールアセテート 調製例１．１の化合物０．５０５ｇ、調製例２．３の化合物０．４５ｇ、０．
７５ｇのＢＯＰおよび０．１７ｇのトリエチルアミンを２ｍｌのＤＭＦ中で一緒
に混合する。１１日間室温で撹拌した後、混合物を１５０ｍｌの硫酸緩衝液に注
ぐ。形成された沈殿を濾過し、次いで水で洗浄し、その後これをＤＣＭ中に溶解
し、溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカＨのクロマトグラフ
ィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出し
て、０．４１ｇの予想化合物を得る。

【０３３３】 Ｂ）２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチル
フェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−５−メチル−１−インドール酢酸
トリフルオロ酢酸 上記工程の化合物０．４１ｇを１５ｍｌのＴＦＡ中に溶解する。４時間１０℃
で撹拌した後、混合物を真空下で濃縮する。残渣を２５０ｍｌの水中に取り出し
、次いで１時間室温で撹拌する。形成された白色沈殿を濾過し、次いで乾燥させ
て、０．３７ｇの予想生成物を得る：融点＝１４０℃。

【０３３４】実施例１ａ ２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフ
ェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−５−メチル−１−インドールアセテ
ートナトリウムトリフルオロ酢酸ナトリウム ２００ｍｌの無水ＥｔＯＨ中の実施例１で得た化合物０．４７ｇの懸濁液を還
流温度まで加熱し、０．６８ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物を１０
分間還流温度で撹拌する。これを真空下で濃縮し、残渣をエーテル中に取り出し
、形成された結晶生成物を濾過し、エーテルで洗浄する。０．３６ｇの予想生成
物を得る：融点＝１７０℃。

【０３３５】実施例２ ２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフ
ェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−４−メトキシ−１−インドール酢酸
塩酸

【０３３６】

【化７２】

【０３３７】 Ａ）ｔｅｒｔブチル２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキ
シ−４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−４−メトキシ−１
−インドールアセテート 調製例１．１の化合物０．５０５ｇ、調製例２．４の化合物０．４７ｇ、０．
７５ｇのＢＯＰおよび０．１７ｇのトリエチルアミンを２ｍｌのＤＭＦ中で一緒
に混合する。５日間室温で撹拌した後、５０ｍｌの硫酸緩衝液を添加する。 形成された沈殿をＤＣＭ中に溶解し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。
残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／２；
ｖ／ｖ）を用いて溶出して、０．９ｇの予想生成物を油の形態で得る。

【０３３８】 Ｂ）２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチル
フェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−４−メトキシ−１−インドール酢
酸塩酸 上記工程の化合物０．９ｇを１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、続いて１０ｍｌの
ＴＦＡを１０℃で添加し、混合物を４時間１０℃で撹拌する。この混合物を真空
下で濃縮し、残渣を１００ｍｌのエーテル中に取り出し、次いで得られた溶液を
２回２５ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨで抽出する。水相を５５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを用
いて酸性にし、次いで形成された沈殿を濾過する。これを水で洗浄し、次いで乾
燥させて、０．６８ｇの予想化合物を得る：融点＝１５０℃。

【０３３９】実施例３ ２−（（５−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチ
ルフェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドールアセテートナト
リウム

【０３４０】

【化７３】

【０３４１】 Ａ）メチル２−（（５−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−
４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドールアセテ
ート 調製例１．１の化合物０．９７６ｇ、０．７ｇの１−メトキシカルボニルメチ
ルインドール−２−カルボン酸（調製例２．１）、１．４４ｇのＢＯＰおよび０
．３３ｇのトリエチルアミンを３０ｍｌのＤＣＭ中で一緒に混合する。３日間室
温で撹拌した後、３０ｍｌの硫酸緩衝液を添加し、相を沈降によって分離し、有
機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで濃縮する。残渣をシリカのクロマトグラフ
ィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０．２；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。
１．５２ｇの予想化合物を得る：融点＝１４４〜１４６℃。

【０３４２】 Ｂ）２−（（５−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メ
チルフェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドールアセテートナ
トリウム 上記工程の化合物０．５ｇを３０ｍｌのジオキサン中に溶解し、１０ｍｌの２
−プロパノールおよび０．９ｇの３０％水酸化ナトリウムを添加する。１５時間
室温で撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をｉＰｒＯＨ中に取り出す；形成さ
れた結晶を濾過し、ｉＰｒＯＨ、エチルエーテルで洗浄し、次いでオーブン中で
乾燥させる。０．４６ｇの予想化合物を得る：融点＞３５０℃。ナトリウム塩を
１分子のＮａＯＨを用いて結晶させる。

【０３４３】実施例４ ２−（（５−シクロヘキシルエチル）−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチ
ルフェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドール酢酸

【０３４４】

【化７４】

【０３４５】 調製例１．１の化合物０．７ｇ、０．５３ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−２−インドールカルボン酸（調製例２．２）、０．８５ｇのＢＯＰ
および０．２５ｍｌのトリエチルアミンを３ｍｌのＤＭＦ中で一緒に混合する。
一晩室温で撹拌した後、硫酸緩衝液を添加する。形成された結晶を濾過し、ＤＣ
Ｍ中に取り出す。有機相を硫酸緩衝液、次いでＮａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯ Ａｃ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。得られた純粋な生成物を
１０ｍｌのＴＦＡ中に取り出し、３時間撹拌する。蒸発後、残渣を水およびＮａ ₂ ＣＯ₃溶液中に取り出し、次いで濃塩酸添加してｐＨ＝５にする。この混合物を
ＤＣＭで抽出し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥させて、０．４２ｇの予想化合物を得 る：融点＝１９８℃。

【０３４６】実施例５ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
ヘキシルエチル）−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−イ
ンドール酢酸トリフルオロ酢酸

【０３４７】

【化７５】

【０３４８】 Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）
−５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７
−ジメチル−１−インドールアセテート 調製例２．１３の化合物２５０ｍｇ、調製例１．４の化合物３１４ｍｇ、０．
３４ｍｇのトリエチルアミンおよび３６５ｍｇのＢＯＰを１０ｍｌのＤＣＭ中で
一緒に混合し、混合物を３日間室温で撹拌する。これをエーテルで抽出し、抽出
物を水、飽和ＫＨＳＯ₄溶液で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３
０／２０；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。２１８ｍｇの予想化合物を得る。

【０３４９】 Ｂ）２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シクロヘキ
シルエチル−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−インドー
ル酢酸トリフルオロ酢酸 上記工程の化合物２１８ｍｇを６ｍｌのＤＣＭ中の２．５ｍｌのＴＦＡと混合
し、混合物を３時間室温で撹拌する。反応媒質を濃縮し、残渣をエーテル中に取
り出し、得られた沈殿を濾過して、１６０ｍｇの予想化合物を得る：融点＝１７
３℃。

【０３５０】実施例５ａ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェイル）−５−シクロヘキシ
ルエチル−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−インドール
アセテートカリウム３水和物

【０３５１】

【化７６】

【０３５２】 Ａ）メチル２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シク
ロヘキシルエチル−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−イ
ンドールアセテート 調製例２．１３ａの化合物５．９ｇ、調製例１．４の化合物７．８２ｇ、２．
５ｇのトリエチルアミンおよび１０．９ｇのＢＯＰを３５ｍｌのＤＭＦ中で一緒
に混合し、混合物を４８時間室温で撹拌する。これを２リットルの硫酸緩衝液に
注ぎ、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄する。沈殿を４００ｍｌのＥｔＯＡｃ
中に溶解し、連続的に２回２５０ｍｌの飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、１５０ｍｌの硫酸
緩衝液溶液および１５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、塩化 メチレン／酢酸エチル混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。得られた
結晶をイソプロピルエーテルで洗浄する。１１．６ｇの予想生成物を得る：融点
＝２０２℃。

【０３５３】 Ｂ）２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シクロヘキ
シルエチル−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−インドー
ルアセテートカリウム３水和物 工程Ａで得た生成物２ｇ、４．６ｍｌの水中の１．３３ｇのＫ₂ＣＯ₃および８
ｍｌのｎ−ブタノールの混合物を９０℃で９時間加熱する。室温まで冷却した後
、水を添加し、形成された沈殿を濾過し、水（３×５０ｍｌ）、次いでエチルエ
ーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄し、真空化で乾燥させる。１．２ｇの予想生成
物を得る：融点＝２５０℃。

【０３５４】実施例５ｂ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シクロヘキシ
ルエチル−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−インドール
酢酸

【０３５５】

【化７７】

【０３５６】 実施例５ａの工程Ａで得た化合物４ｇ、９．２ｍｌの水中の２．６５ｇのＫ₂ ＣＯ₃および１６ｍｌのｎ−ブタノールの混合物を９０℃で１２時間加熱する。 室温に冷却後、１９．２ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを添加する。形成された白色沈殿を
３回２００ｍｌの水、次いで３回２００ｍｌのエチルエーテルで洗浄する。３．
１ｇの予想生成物を得る：融点＝２４１℃。

【０３５７】実施例５ｃ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シクロヘキシ
ルエチル−２−チアゾリルカルバモイル）−５，７−ジメチル−１−インドール
アセテートセスキヒドレートナトリウム：融点＝２００℃。

【０３５８】実施例６および７ ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シクロヘキシ
ルエチル−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドールアセテートナトリウ
ムおよび２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−シクロ
ヘキシルエチル−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドール酢酸

【０３５９】

【化７８】

【０３６０】 調製例１．４および２．１の化合物を用いて出発して、実施例３、工程Ａに記
載の手順に従って方法を実施して、メチル２−（４−（４−クロロ−２，５−ジ
メトキシフェニル）−５−（シクロヘキシルエチル）−２−チアゾリルカルバモ
イル）−１−インドールアセテートを調製する：融点＝１４５℃（工程Ａ）。工
程Ｂのように作業して、予想化合物のナトリウム塩を調製する（実施例６）。こ
れを１分子のＮａＯＨを用いて結晶させる：融点＝２５２℃。

【０３６１】 ２ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを、３０ｍｌのメタノール中の工程Ａで得たエステル
０．７ｇの懸濁液に添加する。形成された溶液を１８時間放置し、次いでメタノ
ールを蒸発させる。残渣を水中に取り出し、次いで濃ＨＣｌを添加することによ
ってｐＨ＝２まで酸性にする。１時間撹拌した後、形成された沈殿を濾過し、水
で洗浄し、オーブンで乾燥させる。０．６３ｇの予想の酸を得る（実施例７）：
融点＝２１３℃。

【０３６２】実施例８ ２−（５−シクロヘキシルエチル−（４−（２，５−ジメトキシ−４−クロロ
フェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドールヘキサン酸

【０３６３】

【化７９】

【０３６４】 調製例１．４の化合物０．８８ｇ、調製例２．１２の化合物０．７ｇ、１．２
ｇのＢＯＰおよび０．３２ｍｌのトリエチルアミンを３ｍｌのＤＭＦ中に入れ、
一晩撹拌する。硫酸緩衝液を添加する；形成された沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ中
に取り出す。この溶液を硫酸緩衝液、Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ ₄ で乾燥させる。残渣をシリカＨのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＥｔＯ Ａｃ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。得られた生成物を１０ｍ
ｌのエタノールおよび２ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨ中でけん化する。溶媒を蒸発させ
、残渣を水中に取り出し、次いで濃ＨＣｌを添加することによってｐＨ＝２まで
酸性にする。形成された沈殿を濾過して、１．２１ｇの予想化合物を得る：融点
＝１２１℃。

【０３６５】実施例９ ２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフ
ェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドール酪酸

【０３６６】

【化８０】

【０３６７】 調製例２．２１の化合物０．６ｇ、調製例１．１の化合物０．７５ｇ、１ｇの
ＢＯＰおよび０．３ｍｌのトリエチルアミンの混合物を４時間３ｍｌのＤＭＦ中
で撹拌する。硫酸緩衝液を添加し、形成された沈殿を濾過する。この沈殿をＥｔ
ＯＡｃ中に取り出し、溶液を硫酸緩衝液、Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、次いでＭｇ
ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカＨのクロマトグラフィーに 供し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。得
られた生成物を１０ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨ中でけん化
する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣を水および数滴の濃ＨＣｌから粉砕し、得ら
れた沈殿を濾過し、乾燥させる。０．８２ｇの予想化合物を得る：融点＝２２３
℃。

【０３６８】 上記実施例に記載の手順に従って作業して、表３に示す本発明による化合物を
、調製例で得た化合物から調製する。

【０３６９】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【０３７０】 実施例１７１ ５−アミノ−２−（５−シクロヘキシルエチル−４−（２，５−ジメトキシ−
４−メチルフェニル）−２−チアゾリルカルバモイル）−１−インドールカルボ
ン酸トリフルオロ酢酸

【０３７１】

【化８１】

【０３７２】 調製例２．１８の化合物０．６ｇを、２ｍｌのＤＭＦ中の調製例１．１の化合
物０．６ｇ、０．７ｇのＢＯＰおよび０．２１ｍｌのＥｔ₃Ｎと混合し、混合物 を一晩撹拌する。５ｍｌのｐＨ２緩衝液を添加し、沈殿を濾過し、次いでＥｔＯ
Ａｃ中に取り出す。この溶液をｐＨ２緩衝液溶液、Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、次
いでＭｇＳＯ₄で乾燥させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーに供し、ＤＣ Ｍ／ＥｔＯＡｃ（１００／３；ｖ／ｖ）を用いて溶出する。生成物を含有する画
分を合し、次いで１０ｍｌのＴＦＡ中に取り出し、２時間撹拌する。溶媒を蒸発
させ、次いで残渣をｐＨ４の水から粉砕して、７４０ｍｇの予想化合物を得る：
融点＝１８３℃。 常法に従って作業し、調製例３．１、３．２および３．３の化合物ならびに調
製例１．４の化合物を用いて出発して、以下の表に記載の本発明の化合物を調製
する。

【０３７３】

【表３２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 417/14 417/14 471/04 １０２ 471/04 １０２ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 エリック・ビニョン フランス、エフ−31120パンサゲル、ア レ・ドゥ・ラ・ガロンヌ４番 (72)発明者 ジャン−シャルル・モリマール フランス、エフ−34980サン・ジェリー・ デュ・フェス、リュ・デ・コンベル782番 (72)発明者 ドミニク・オリエロ フランス、エフ−34090モンペリエ、アモ ー・ドゥ・レゲロング、アレ・ジャンヌ・ ブルジョワ23番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC62 CC81 DD06 DD62 EE01 4C065 AA01 AA04 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ03 KK09 LL01 PP01 QQ02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 CB05 GA02 GA07 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA18 ZA22 ZA42 ZA66 ZA70 ZA77 ZC35 ZC42 4C204 AB01 BB04 CB03 DB25 EB02 EB03 FB23 FB35 GB01 GB03 GB20 GB24 GB25 GB29

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 − Ｒ₁は式： 【化２】 で表される置換フェニル基であり； − Ｒ₂は： ・ＣＨ₂−Ｒ₇、 ・（ＣＨ₂）₂−Ｒ₇、 ・Ｓ−ＣＨ₂−Ｒ₇、 ・ＣＨ₂−Ｓ−Ｒ₇、 ・（Ｃ₅−Ｃ₈）アルキル、 から選択される基であり； − Ｒ₃は： ｉ）式： 【化３】 で表される２−インドリルまたは、 ｉｉ）式： 【化４】 ｛式中、基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄の１個はＮであり、その他はＣＲ₁₄である｝
   で表されるピロロピリジルであり； − Ｒ₄は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ₅は水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシもしくはエトキシ基 またはハロゲンであり； − Ｒ₆は水素、メチル、エチルもしくはメトキシ基またはハロゲンであるか； − あるいはＲ₅およびＲ₆は一緒にメチレンジオキシ基であり； ここで、置換基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は同時に水素ではなく； − Ｒ₇は置換されていないかまたは１個もしくは２個のメチルで置換された（ Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル基であり； − Ｒ₈は基（ＣＨ₂）_nＲ₁₅または基： 【化５】 であり； − Ｒ₉は水素またはメチル基であり； − Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は互いに独立して水素、メチル、エチル、ヒド
   ロキシ、アセチルオキシ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチ
   ルもしくはアミノ基またはハロゲンであり； − Ｒ₁₄は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ₁₅はＣＯＯＨ基または基ＣＯＯＲ₁₆であり； − Ｒ₁₆は基（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； − ｎ＝１、２、３、４または５であり； − ｍ＝０、１である］で表される化合物ならびにその塩または溶媒和物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物であって、 式中、 − Ｒ₁は式： 【化６】 で表される置換フェニル基であり； − Ｒ₃は： ｉ）式： 【化７】 で表される２−インドリルまたは、 ｉｉ）式： 【化８】 ｛式中、基Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は請求項１において（Ｉ）について定義した
   とおりである｝で表されるピロロピリジルであり； − Ｒ₄は水素またはメトキシ基であり； − Ｒ₅は水素、メチル、エチル、メトキシもしくはエトキシ基またはハロゲン であり； − Ｒ₆は水素、メチル、エチルもしくはメトキシ基またはハロゲンであるか； − あるいはＲ₅およびＲ₆は一緒にメチレンジオキシ基であり； ここで、置換基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は同時に水素ではなく； − Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は互いに独立して水素、メチル、エチル、メト
   キシ、エトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチルもしくはアミノ基またはハロ
   ゲンであり； − Ｒ₂、Ｒ₈およびＲ₉は請求項１において（Ｉ）について定義したとおりであ る、で表される化合物ならびにその塩または溶媒和物。
3. 【請求項３】 Ｒ₂が： ・（ＣＨ₂）₂−Ｒ₇、 ・Ｓ−ＣＨ₂−Ｒ₇、 から選択される基であり、Ｒ₇が請求項１において（Ｉ）について定義したとお りである請求項１または２記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩およ
   び溶媒和物。
4. 【請求項４】 Ｒ₂がシクロヘキシルエチレンである請求項１、２または３ 記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁が４−メチル−２，５−ジメトキシフェニルまたは４− クロロ−２，５−ジメトキシフェニルである請求項１、２、３または４記載の式
   （Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁が４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルである請求 項５記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
7. 【請求項７】 Ｒ₃が式： 【化９】 ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄およびＲ₈は請求項１において（Ｉ）について定義 したとおりである］で表されるピロロピリジンである請求項１〜６のいずれか１
   項記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
8. 【請求項８】 Ｒ₃が式： 【化１０】 ［式中、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は請求項１において（Ｉ）につ
   いて定義したとおりである］で表される２−インドリルである請求項１〜６のい
   ずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
9. 【請求項９】 置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂またはＲ₁₃の１個が水素以外である
   請求項８記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₈が式（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨで表されるカルボキシアル キレン基である請求項８または９記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその
    塩および溶媒和物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₈がカルボキシメチレン基である請求項１０記載の式（ Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
12. 【請求項１２】 置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₃の１個または２個がメチル、
    メトキシもしくはトリフルオロメチル基、塩素もしくはフッ素であり、その３番
    目ならびにＲ₁₂およびＲ₉は水素である請求項８〜１１のいずれか１項記載の式 （Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物。
13. 【請求項１３】 式： 【化１１】 ［式中： − Ｒ_2aは： ・（ＣＨ₂）₂Ｒ₇、 ・Ｓ−ＣＨ₂Ｒ₇、 から選択される基であり； − Ｒ_6aは塩素またはメチルであり； − Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は請求項１において（Ｉ）に ついて定義したとおりであり、ここで置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃の少な
    くとも１個は水素以外である］で表される請求項１記載の化合物ならびにその塩
    および溶媒和物。
14. 【請求項１４】 式： 【化１２】 ［式中： − Ｒ_6aは請求項１３において（Ｉ）ａについて定義したとおりであり； Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₃は請求項１において（Ｉ）について定義したとおりであり
    、ここで置換基Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₃の１個または２個は水素以外である］で表
    される請求項１３記載の化合物ならびにその塩および溶媒和物。
15. 【請求項１５】 式： 【化１３】 ［式中： − 置換基Ｒ_10a、Ｒ_11aおよびＲ_13aの１個または２個はメチル、メトキシ、塩 素、フッ素またはトリフルオロメチルであり、その他は水素である］で表される
    請求項１４記載の化合物ならびにその塩および溶媒和物。
16. 【請求項１６】 以下から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合
    物： ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチルインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，７−ジメチルイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メトキシインドー
    ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチルインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，５−ジメチルイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシインドー
    ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−クロロインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，５−ジクロロイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，７−ジメチルイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，５−ジメトキシイ
    ンドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−７−メトキシインドー
    ル−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−７−メチルインドール
    −１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，７−ジクロロイン
    ドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４，７−ジメトキシイ
    ンドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−７−メ
    チルインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メチル−７−クロ
    ロインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−メチ
    ルインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−フル
    オロインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチル−７−クロ
    ロインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メチル−５−クロ
    ロインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−クロロ−７−トリ
    フルオロメチルインドール−１−酢酸； ・２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−４−メトキシ−７−メ
    チルインドール−１−酢酸、 ならびにその塩および溶媒和物。
17. 【請求項１７】 ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）
    −５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５
    −メチルインドール−１−酢酸であることを特徴とする請求項１６記載の化合物
    ならびにその塩および溶媒和物。
18. 【請求項１８】 ２−（４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）
    −５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル）−５
    ，７−ジメチルインドール−１−酢酸であることを特徴とする請求項１６記載の
    化合物ならびにその塩および溶媒和物。
19. 【請求項１９】 請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩
    および溶媒和物の製造方法であって： ａ）式： 【化１４】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１において（Ｉ）について定義したとおりである
    ］で表される２−アミノチアゾールを式： Ｒ’₃ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） で表される酸または該酸の官能性置換形態［式中、Ｒ’₃は請求項１において（ Ｉ）について定義したＲ₃またはＲ₃の置換形態であり、Ｒ₃の酸官能基が保護さ れている］とカップリングさせる工程； ｂ）適切である場合、式（Ｉ’）： 【化１５】 で表される得られた化合物を式（Ｉ）で表される化合物に、Ｒ’₃の置換基の保 護された酸官能基の脱保護により変換する工程； ｃ）得られた式（Ｉ）で表される化合物をその現在の形態でかまたはその塩もし
    くは溶媒和物の１つの形態で単離する工程、 を包含することを特徴とする方法。
20. 【請求項２０】 式ＸＶＩＩＩ： 【化１６】 ［式中、Ｘ’₁、Ｘ’₂、Ｘ’₃およびＸ’₄は所望によりメチル基で置換されたＣ
    Ｈ基であるか、または基Ｘ’₁、Ｘ’₂、Ｘ’₃もしくはＸ’４の１個はＮであり その他はＣＲ₁₂であり、Ｒ₁₄は水素またはメトキシである］で表される化合物の
    製造方法であって、該化合物は請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造
    用の中間体として有用であり： ａ）式ＸＩＸ： 【化１７】 で表される化合物のアミン官能基を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（（
    Ｂｏｃ）₂Ｏ）で処理することによって保護する工程； ｂ）式ＸＸ： 【化１８】 で表される得られた化合物をｎ−ＢｕＬｉまたはｓｅｃ−ＢｕＬｉのようなアル
    キルリチウムで処理する工程； ｃ）形成されたリチオ化誘導体をシュウ酸エチルまたはベンジルオキサレートの
    ようなシュウ酸エステルとカップリングさせる工程； ｄ）酸性媒質中で環化させる工程； ｅ）式ＸＸＩ： 【化１９】 ［式中、Ａはエチルである］で表される得られたエステルをけん化するか、また
    は式（ＸＸＩ）［式中、Ａはベンジルである］で表される得られたエステルを水
    素化分解する工程、 を包含することを特徴とする方法。
21. 【請求項２１】 オルト−メチルアミノピリジンを用いて出発して、式： 【化２０】 ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は請求項１において（Ｉ）について定義したと
    おりであり、Ｒ’₁₈は請求項１において（Ｉ）について定義したＲ₈であるかま たはＲ₈の前駆体である］で表される２−ピロロピリジンカルボン酸の製造のた めの請求項２０記載の方法。
22. 【請求項２２】 オルト−メチルアニリンを用いて出発して、式Ｘｂ： 【化２１】 ［式中、Ｒ_10b、Ｒ_11b、Ｒ_12bおよびＲ_13bは互いに独立して水素またはメチルで
    ある］で表される２−インドールカルボン酸の製造のための請求項２０記載の方
    法。
23. 【請求項２３】 請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉで表される化合
    物の少なくとも１個またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物の１
    個の有効用量を含有する医薬組成物。
24. 【請求項２４】 その処置がコレシストキニンＣＣＫ−Ａ受容体の刺激を必
    要とする疾患に抗することが意図される医薬品の製造のための請求項１〜１８の
    いずれか１項記載の化合物の使用。
25. 【請求項２５】 胃腸系の障害の処置に意図される医薬品の製造のための請
    求項２４記載の使用。
26. 【請求項２６】 中枢神経系の障害の処置に意図される医薬品の製造のため
    の請求項２４記載の使用。
27. 【請求項２７】 肥満の処置に有用な医薬品の製造のための請求項１〜１８
    のいずれか１項記載の化合物の使用。
28. 【請求項２８】 過敏性腸症候群の処置に有用な医薬品の製造のための請求
    項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
29. 【請求項２９】 ジスキネジーの処置に有用な医薬品の製造のための請求項
    １〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。