MXPA02009305A - Inhibidores de proteasa. - Google Patents

Inhibidores de proteasa.

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Abstract

La presente invencion provee inhibidores de proteasa de alquil(C1-6)-4-amino-azepan-3-ona y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos que inhiben proteasas, incluyendo catepsina K; composiciones farmaceuticas de dichos compuestos; intermediarios novedosos de dichos compuestos; y metodos para tratar enfermedades de perdida excesiva de hueso o degradacion de cartilago o matriz, incluyendo osteoporosis; enfermedad gingival incluyendo gingivitis y periodontitis; artritis, mas especificamente osteoartritis y artritis reumatoide; enfermedad de Paget; hipercalcemia de malignidad; y enfermedad metabolica de hueso; y enfermedades parasitarias que incluyen malaria, administrando a un paciente en necesidad de dicho tratamiento uno o mas compuestos de la presente invencion.

Description

INHIBIDORES DE PROTEASA CAMPO DE LA INVENCIÓN En términos generales, esta invención se refiere a inhibidores de proteasa de alquil(C?-6)-4-amino-azepan-3-ona, particularmente los inhibidores de cisteína y serina proteasas; particularmente, se refiere a compuestos que inhiben cisteína proteasas, muy particularmente compuestos que inhiben cisteína proteasas de la superfamilia de la papaína; más particularmente se refiere a compuestos que inhiben cisteína proteasas de la familia de catepsina, particularmente compuestos que inhiben la catepsina K. Estos compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades en las cuales están implicadas cisteína proteasas, especialmente enfermedades de pérdida excesiva de hueso o cartílago, por ejemplo osteoporosis, periodontítis y artritis; y ciertas enfermedades parasitarias como malaria.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las catepsinas son una familia de enzimas que son parte de la superfamilia de cisteína proteasas de papaína. Se han descrito en la literatura las catepsinas B, H, L, N y S. Recientemente, se describió el polipéptido de catepsina K y el ADNc que codifica dicho polipéptido en la patente de E.U.A.
No. 5,501 ,969 (llamada ahí catepsina O). La catepsina K se ha expresado, purificado y caracterizado recientemente. Bossard M.J. y otros (1996), J. Biol. Chem, 271 , 12517-12524; Drake F.H. y otros (1996) J. Biol. Chem., 271 , 12511-12516; Bromme D. y otros (1996) J. Biol. Chem. 271 , 2126-2132. La catepsina K también se ha denotado variablemente en la literatura como catepsina O o como catepsina 02. La designación de catepsina K se considera la más apropiada. Las catepsinas funcionan en los procesos fisiológicos normales de degradación de proteína en animales, incluyendo humanos; por ejemplo, en la degradación de tejido conectivo. Sin embargo, los niveles elevados de estas enzimas en el cuerpo pueden ocasionar condiciones patológicas que conducen a enfermedad. Así, las catepsinas han sido implicadas como agentes causantes de varios estados patológicos que incluyen, sin limitación, infecciones por Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei brucei y Crithidia fusiculata; así como también esquistosomiasis, malaria, metástasis de tumor, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofia y similares. Véase la publicación internacional No. WO 94/04172, publicada el 3 de marzo de 1994 y las referencias ahí citadas. Véanse también la solicitud de patente Europea EP 0 603 873 A1 y las referencias ahí citadas. Se han implicado dos cisteína proteasas bacterianas de P. gingivallis, denominadas gíngipainas, en la patogénesis de la gingivitis. Potempa J. y otros (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458. Se cree que la catepsina K tiene una función causativa en las enfermedades de pérdida excesiva de hueso o cartílago. El hueso está compuesto de una matriz de proteína en la cual están incorporados cristales de hidroxiapatita en forma de aguja o de placa. La colágena tipo I representa la principal proteína estructural del hueso, comprendiendo aproximadamente 90% de la matriz de proteína. El 10% restante de la matriz está compuesto de varias proteínas no colagenosas que incluyen osteocalcina, proteoglicanos, osteopontina, tromboespondina, fibronectina y sialoproteína de hueso. El hueso del esqueleto sufre remodelación en focos discretos durante toda la vida. Estos focos, o unidades de remodelación, sufren un ciclo que consiste de una fase de resorción de hueso seguida por una fase de reemplazo de hueso. La resorción de hueso es efectuada por los osteoclastos, que son células multinucleares de linaje hematopoyético. Los osteoclastos se adhieren a la superficie del hueso y forman una zona de sellado hermético, seguido por rizamiento extenso de membrana sobre su superficie apical (esto es, de resorción). Esto crea un compartimiento extracelular encerrado sobre la superficie del hueso, que es acidificado por bombas de protones en la membrana rizada, y en el cual el osteoclasto secreta enzimas proteolíticas. El pH bajo del compartimiento disuelve los cristales de hidroxiapatita en la superficie del hueso, mientras que las enzimas proteolíticas digieren la matriz de proteína. De esta manera, se forma una laguna o foso de resorción. Al final de esta fase del ciclo, los osteoblastos establecen una nueva matriz de proteína que es mineralizada subsecuentemente. En varios estados patológicos como osteoporosis y enfermedad de Paget, se interrumpe el balance normal entre resorción y formación de hueso, y hay una pérdida neta de hueso en cada ciclo. Finalmente, esto conduce a debilitamiento del hueso y puede ocasionar mayor riesgo de fractura con un trauma mínimo. Varios estudios publicados han demostrado que los inhibidores de cisteína proteasas son efectivos para inhibir la resorción de hueso mediada por osteoclasto, e indican una función esencial de las cisteína proteasas en la resorción de hueso. Por ejemplo, Delaisse y otros, Biochem. J., 1980, 192, 365, describen una serie de inhibidores de proteasa en un sistema de cultivo de órgano de hueso de ratón y sugieren que los inhibidores de cisteína proteasas (por ejemplo leupeptina, Z-Phe-Ala-CHN2) previenen la resorción de hueso, mientras que los inhibidores de serina proteasa son inefectivos. Delaisse y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 125, 441 , describen que E-64 y leupeptina también son efectivos para prevenir in vivo la resorción de hueso, medida por los cambios agudos de calcio en el suero de ratas con dietas deficientes de calcio. Lerner y otros, J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433, describen que la cistatina, un inhibidor endógeno de cisteína proteasa, inhibe la resorción de hueso estimulada por PTH en el cráneo de ratón. Otros estudios, como el de Delaisse y otros, Bone, 1987, 8, 305; Hill y otros, J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118; y Everts y otros, J. Cell. Physiol., 1992, 150, 221 , también reportan una correlación entre la inhibición de la actividad de cisteína proteasa y la resorción de hueso. Tezuka y otros, J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106; Inaoka y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89; y Shi y otros, FEBS Lett., 1995, 357, 129, describen que bajo condiciones normales, la catepsina K, una cisteína proteasa, es expresada abundantemente en osteoclastos y puede ser la principal cisteína proteasa presente en estas células. La expresión selectiva abundante de catepsina K en osteoclastos sugiere fuertemente que esta enzima es esencial para la resorción de hueso. De esta manera, la inhibición selectiva de catepsina K puede proveer un tratamiento efectivo para enfermedades de pérdida excesiva de hueso, que incluyen, sin limitación, osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hípercalcemia de malignidad y enfermedad metabólica de hueso. También se ha demostrado que los niveles de catepsina K están elevados en condroclastos de sinovia osteoartrítica. Así, la inhibición selectiva de catepsina K también puede ser de utilidad para tratar enfermedades de degradación excesiva de cartílago o matriz, que incluyen, sin limitación, osteoartritis y artritis reumatoide. Las células neoplásicas metastásicas también expresan típicamente altos niveles de enzimas proteolítícas que degradan la matriz circundante. De esta manera, la inhibición selectiva de catepsina K también puede ser útil para tratar ciertas enfermedades neoplásicas. Se conocen varios inhibidores de cisteína proteasa. Palmer (1995), J. Med. Chem., 38, 3193, describe ciertas vinilsulfonas que inhiben irreversiblemente cisteína proteasas, tales como las catepsínas B, L, S, 02 y cruzaína. También se han reportado otras clases de compuestos tales como aldehidos, nitrilos, compuestos • -cetocarbonilo, halometilcetonas, diazometilcetonas, (aciloxi)metilcetonas, sales de cetometiisulfonio y compuestos epoxisuccinílícos, que inhiben cisteína proteasas. Véase Palmer, ídem, y las referencias ahí citadas. La patente de E.U.A. No. 4,518,528, describe peptidilfluorometilcetonas como inhibidores irreversibles de cisteína proteasa. La solicitud de la patente Internacional publicada No. WO 94/04172, y las solicitudes de patente Europea Nos. EP 0 525 420 A1 , EP 0 603 873 A1 y EP 0 611 756 A2, describen alcoximetil- y mercaptometil-cetonas que inhiben las cisteína proteasas, catepsinas B, H y L. La solicitud de patente Internacional No. PCT/US94/08868 y la solicitud de patente Europea No. EP 0 623 592 A1, describen alcoximetil- y mercaptometil-cetonas que inhiben la cisteína proteasa, IL-1 • convertasa. También se han descrito alcoximetil- y mercaptometil-cetonas como inhibidores de la serina proteasa quininogenasa (solicitud de patente Internacional No. PCT/GB91/01479). Se describen azapéptidos que están diseñados para liberar el azaaminoácido en el sitio activo de serina proteasas, y que poseen un buen grupo saliente, en Elmore y otros, Biochem. J., 1968, 107, 103; Garker y otros, Biochem. J., 1974, 139, 555; Gray y otros, Tetrahedron 1977, 33, 837; Gupton y otros, J. Biol. Chem., 1984, 259, 4279; Powers y otros, J. Biol. Chem., 1984, 259, 4288; y se sabe que inhiben serina proteasas. Además, J. Med. Chem., 1992, 35, 4279, describe ciertos esteres de azapéptido como inhibidores de cisteína proteasa.
La antipaina y la leupeptina se describen como inhibidores reversibles de cisteína proteasa en McConnell y otros, J. Med. Chem., 33, 86; y también se han descrito como inhibidores de serina proteasa en Umezawa y otros, 45 Meth. Enzymol., 678. E64 y sus análogos sintéticos son también inhibidores de cisteína proteasa bien conocidos (Barret, Biochem. J., 201 , 189, y Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701 , 328). Se han descrito 1 ,3-diamido-propanonas como agentes analgésicos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,749,792 y 4,638,010. De esta manera, se ha identificado una variedad estructuralmente diversa de inhibidores de proteasa. Sin embargo, estos inhibidores conocidos no se consideran adecuados para usar como agentes terapéuticos en animales, especialmente en humanos, porque tienen varios inconvenientes. Estos inconvenientes incluyen falta de selectividad, citotoxicidad, baja solubilidad y eliminación del plasma demasiado rápida. Por lo tanto, existe la necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades causadas por niveles patológicos de proteasas, particularmente de cisteína proteasas; particularmente de catepsinas; muy en particular de catepsina K; y de compuestos inhibidores nuevos que sean útiles en dichos métodos. Los autores de la presente han descubierto ahora una clase novedosa de compuestos de alquil(C?-6)-4-amino-azepan-3-ona que son inhibidores de proteasa, muy particularmente de catepsina K.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proveer inhibidores de carbonil proteasa de alquil(C?-6)-4-amino-azepan-3-ona, particularmente los inhibidores de cisteína y serina proteasas; muy particularmente los compuestos que inhiben cisteína proteasas; más en particular los compuestos que inhiben cisteína proteasas de la superfamilia de papaína; muy particularmente los compuestos que inhiben cisteína proteasas de la familia de catepsina, más particularmente los compuestos que inhiben catepsina K; y que son útiles para tratar enfermedades que se pueden modificar terapéuticamente alterando la actividad de dichas proteasas. Por consiguiente, en el primer aspecto, esta invención provee un compuesto de conformidad con la fórmula I. En otro aspecto, esta invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención provee intermediarios útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I. En otro aspecto, esta invención provee un método de tratamiento de enfermedades en las cuales la patología de la enfermedad se puede modificar terapéuticamente inhibiendo proteasas, particularmente cisteína y serina proteasas; particularmente cisteína proteasas; en particular cisteína proteasas de la superfamilia de papaína; en particular cisteína proteasas de la familia de catepsina; muy particularmente catepsina K. En un aspecto particular, los compuestos de esta invención son especialmente útiles para tratar enfermedades caracterizadas por pérdida de hueso, tales como osteoporosis, y enfermedades gingivales como gingivitis y periodontítis; o por degradación excesiva de cartílago o matriz, tales como osteoartritis y artritis reumatoide; y para tratar algunas enfermedades parasitarias como malaria.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de fórmula I: en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, cicIoalquil(C3-6)-alquilo de C0-e, Ar-alquilo de C0-6, Het-alquilo de C0-e, R9C(O)-, R9C(S)-, R9S02-, R9OC(0)-, R9R11NC(0)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NS02-, R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, cícloalquil(C3-6)-alqu¡lo de C0-6, alquenilo de C2^, alquinilo de C2-6, Het-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de C0-6, Ar-Ar-alquilo de C0-6, Ar-Het-alquilo de C0-e, Het-Ar-alquilo de C0-6 y Het-Het-alquilo de Co-ß; R3 y R' pueden estar unidos para formar un anillo de pírrolidina, piperidina o morfolina; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-i-ß, cicloalquil(C3^)-alquilo de C0-e, Ar-alquilo de C0-6, Het-alquilo de C0-6, R5C(0)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- y R5R 2NC(S)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2^, alquinilo de C2-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-6, alcanonilo de C2-6, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de Co-e; R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1.6, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de Co^; R7 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-e, Het-alquilo de C0-6, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)- y R10R13NC(S)-; R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, Het-alquilo de C0-6 y Ar-alquilo de C0-6; R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?-6, cicloalqu¡l(C3-6)-alqu¡lo de Co-e, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de Co-ß! R10 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C1-6, cicloalqu¡l(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de C0-e; R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, Ar-alquilo de Co-6 , cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß; R12 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß; R13 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Ar-alquílo de Co-ß y Het-alquilo de Co-e; R' se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de Co-e; R" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-e, Ar-alquilo de Co-ß o Het-alquilo de Co-e; R'" es alquilo de Ci^; X se selecciona del grupo que consiste de: CH2, S y O; Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2; n es un entero de 1 a 5; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los compuestos de fórmula I, cuando R1 es , R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, cicloalquil(C3- 6)-alquílo de C0-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, Het-alquilo de C0-6, Aralquilo de Co-e; Ar-Ar-alquilo de C0-6, Ar-Het-alquilo de C0-6, Het-Ar-alquilo de Co-e y Het-Het-alquilo de C0-6. Preferiblemente, R3 es Ar-Ar-alquilo de C0-6, de preferencia 3-isobutilbifenilo. En los compuestos de fórmula I, cuando R1 es , n es preferiblemente 4, para proveer compuestos de 1-amino-1-acil-ciclohexano. El anillo de cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de alquilo de C-i-e, cicloalquil(C3-e)-alquilo de C0-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, Het-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-6, o halógeno. El anillo de cicloalquilo muy preferiblemente no está sustituido. En los compuestos de fórmula I, cuando R1 es , R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-?-6, cicloalquil(C3-6)-alqui1o de Co-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, Het-alquilo de C0-6, Ar- 3 alquilo de Co-ß, Ar-Ar-alquilo de C0-6, Ar-Het-alquilo de C0-e, Het-Ar-alquilo de Co-6 y Het-Het-alquilo de Co-ß; R3 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de H, cicloalquil(C3-6)-alquilo de C0-6, Ar-alquilo de C0-6 y alquilo de C-i-ß; R3 se selecciona muy preferiblemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butílo, isobutilo, 2-butilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetílo, 2-metanosulfonil-etilo, 1 -hidroxietilo, toluilo, naftalen-2-il-metilo, benciloximetilo e hídroximetilo. R3 se selecciona de preferencia del grupo que consiste de: toluilo, ¡sobutilo y ciclohexilmetilo. R3 es muy preferiblemente isobutilo. R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C?.6, cicloalquil(C3^)-alquilo de C0-6, Ar-alquilo de Co-ß, Het-alquilo de C0-6, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)-, y R5R1 NC(S)-. R4 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de: R5OC(O)-, R5C(0)- y R5SO2-. R4 es muy preferiblemente R5C(O)-. En algunas modalidades, R4 es preferiblemente metanosulfonilo. R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-t-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, alcanonilo de C2-6, Ar-alquílo de C0-6 o Het-alquilo de Co-ß- R5 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de: alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-e, alcanonilo de C2.6, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de C0-6. Muy preferiblemente, y en especial cuando R4 es R5C(0)-, R5 se selecciona del grupo que consiste de: metilo, especialmente metilo halogenado, especialmente trifluorometilo; en especial metilo sustituido con alcoxi de C?-6 y ariloxi, especialmente fenoxi-metilo, 4-fluoro-fenoxi-metilo; en especial metilo sustituido con heterociclo, muy especialmente 2-tiofenil-metilo; butilo, especialmente butilo sustituido con arilo, especialmente 4-(4-metoxi)fenil-butilo; isopentilo; ciciohexilo; pentanonilo, especialmente 4-pentanonilo; butenilo, especialmente butenilo sustituido con arilo, especialmente 4,4-bis(4-metoxifenil)-but-3-enilo; fenilo, especialmente fenilo sustituido con uno o más halógenos, especialmente 3,4-diclorofenilo y 4-fluorofenilo, en especial fenilo sustituido con uno o más grupos alcoxi de Ci-ß o ariloxi, especialmente 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-benciloxi-4-metoxi-fenilo, en especial fenilo sustituido con uno o más grupos sulfonilo, especialmente 4-metanosulfonil-fenilo; bencilo; naftalenilo, especialmente naftilen-2-ilo; benzo[1 ,3]díoxolilo, especialmente benzo[1,3]dioxol-5-ilo; furanilo, especialmente furan-2-ilo, especialmente furanilo sustituido tal como 5-nítro-furan-2-ilo, 5-(4-nitrofenil)-furan-2-ilo, 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-ilo; en especial furanilo sustituido con halógeno, especialmente 5-bromo-furan-2-ilo; en especial furanilo sustituido con arilo, especialmente 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-ilo; tetrahidrofuranilo, en especial tetrahidrofuran-2-ilo; benzofuranilo, especialmente benzofuran-2-ilo, y especialmente benzofuranilo sustituido con alcoxi de C-i-ß, especialmente 5-(éster fer-butílico de ácido 2-piperazin-4-carboxílico-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-morfolino-4-il-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-piperazin-1 -il-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-ciclohexil-etoxi)benzofuran-2-ilo; 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5,6-dimetoxi-benzofuran-2-ilo, en especial benzofuranilo sustituido con halógeno, especialmente 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5,6-dífluoro-benzofuran-2-ilo; en especial benzofuranilo sustituido con alquilo de Ci-ß, especialmente 3-metil-benzofuran-2-ilo; benzofojtiofenilo, especialmente benzo[o]tiofen-2-ilo; en especial benzo[6]tiofenilo sustituido con alcoxi de Ci^, especialmente 5,6-dimetoxi-benzo[o]tiofen-2-ilo; quinolinilo, especialmente quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-6-ilo y quinolin-8-ilo; quinoxalinilo, especialmente quinoxalin-2-ilo; 1,8-naftiridinilo, especialmente 1 ,8-naftirid¡n-2-ilo; indolilo, especialmente ¡ndol-2-ilo, especialmente indol-6-ilo, indol-5-ílo, en especial indolilo sustituido con alquilo de Ci-ß, especialmente N- metil-indol-2-ilo; piridinilo, especialmente piridin-2-ilo, piridín-5-ilo, especialmente 1-oxi-piridin-2-¡Io; en especial piridinilo sustituido con alquilo de C?-6, especialmente 2-metil-piridin-5-ilo; furo[3,2-b]pir¡dinilo, especialmente furo[3,2-b]piridin-2-ilo y furo[3,2-b]piridinilo sustituido con alquilo de C?-6) en especial 3-meti I-furo [3,2-b]piridin-2-ilo; tiofenilo, especialmente tiofen-3-iio, en especial tiofenilo sustituido con alquilo de Ci-ß, especialmente 5-metil-tiofen-2-ilo; en especial tiofenilo sustituido con halógeno, especialmente 4,5-dibromo-tiofen-2-ilo; tieno[3,2-D]tiofeno, especialmente tieno[3,2-D]tiofen-2-ilo; en especial tieno[3,2-D]tiofen-2-ilo sustituido con alquilo de Ci^, especialmente 5-íer-butil-3-metil-tieno[3,2-D]tiofen-2-ilo; isoxazolilo, especialmente isoxazol-4-ilo; en especial isoxazolilo sustituido con alquilo de C?-6, especialmente 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; y oxazolilo, especialmente oxazol-4-ilo, en especial 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilo, 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilo; Cuando R4 es R5SO2, R5 es preferiblemente piridin-2-ilo o 1-oxo-píridin-2-ilo. R' se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Aralquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-e- Preferiblemente, R' se selecciona del grupo que consiste de: H y naftalen-2-H-metilo.
Muy preferiblemente R' es H. R" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß- Muy preferiblemente R" es H. R'" es: alquilo de C?.6, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo; muy especialmente metilo; preferiblemente 5-, 6- o 7-alquilo de C?.6l seleccionado especialmente del grupo que consiste de: 5-, 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo, más especialmente 5-, 6- o 7-metilo; muy preferiblemente 6- o 7-alquilo de C-i-ß, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo; más especialmente 6- o 7-metilo; más preferiblemente c/s-7-alquilo de C1-10 como se muestra en la fórmula la: la en donde R'" es alquilo de C-i-e, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo; muy preferiblemente c/s-7-metilo como se muestra en la fórmula la, en donde R"' es metilo. En los compuestos de fórmula I, R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, cicloaiquil(C3-6)-alquilo de C0-6, Ar-alquilo de C0-e, Het-alquilo de C0-e, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R 1NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R 1)NSO2-, Preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de: Aralquilo de Co-e, R9C(O)-, R9SO2, R9R11NC(O)-, y R6 Muy preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de: Ar-alquilo de C0-e, R9C(O)- y R9SO2. De preferencia R2 es R9SO2. En estas modalidades: R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-e, Ar-alquilo de Co-e o Het-alquilo de Co-e, preferiblemente H. R7 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-ß, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de Co-ß, Het-alquilo de Co-6, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-, R10R13NC(S); preferiblemente R7 es R10OC(O). R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6> alquinilo de C2.6, Het-alquilo de C0-6 y Ar-alquilo de Co-ß; preferiblemente alquilo de C-i-ß, de preferencia ¡sobutilo. R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C1-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de Co-ß! Muy preferiblemente, R9 se selecciona del grupo que consiste de: metilo; etilo, especialmente etilo sustituido con alquilo de Ci^, especialmente 2-ciclohexil-etilo; butilo, especialmente butilo sustituido con alquilo de C-i-ß, especialmente 3-metil-butilo; ter-butilo, particularmente cuando R2 es R9OC(O); isopentilo; fenilo, especialmente fenilo sustituido con halógeno, especialmente 3,4-díclorofenilo, 4-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo; en especial alcoxi(C?-6)fenilo, especialmente 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo; en especial cianofenílo, muy especialmente 2-cianofenilo; toluilo, especialmente toluilo sustituido con Het, más especialmente 3-(piridin-2-il)toluilo; naftilenilo, especialmente naftilen-2-ilo; benzoilo, especialmente 2-benzoilo; benzo[1 ,3]dioxolilo, especialmente benzo[1,3]dioxol-5-ilo; benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, especialmente benzo[1 ,2,5]oxadiazol-4-ilo; piridinilo, especialmente píridin-2-ilo, piridin-3-ilo, en especial 1-oxí-piridinilo, muy especialmente 1 -oxi-piridin-2-ilo, 1 -oxi-piridin-3-iio; en especial alquil(C?-ß)pir¡dinilo, especialmente 3-metil-píridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-¡lo, tiofeno, especialmente tiofen-2-ilo; tiazolílo, especialmente tiazol-2-ilo; 1H-imidazolilo, especialmente 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, muy en especial imidazolilo sustituido con alquilo de Ci-ß, especialmente 1-metil-1 H-imidazol-2-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo; 1H-[1 ,2,4]triazolilo, especialmente 1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo; en especial 1 H-[1 ,2,4]triazolilo sustituido con alquilo de C-?_6, especialmente 5-metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo; y quinolinilo. Cuando R2 es R9S?2, R9 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de: piridin-2-ilo y 1 -oxi-piridin-2-llo. R10 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?-6, cicloalquil(C3.e)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-e o Het-alquilo de Co-ß; preferiblemente alquilo de Ci-e, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-ß- Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2. R2 es también preferiblemente: H; toluilo; etilo sustituido con arilo, especialmente 2-fenil-etilo, 2-[3-(piríd¡n- 2-il)fenil]etílo. Se prefieren los compuestos de fórmula I en donde R" es H y R'" es metilo. Son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-e, cicloalquil(C3-6)alquilo de Co-ßi Ar-alquilo de Co-6, Het-alquilo de C0-6, R9C(0)-, R9C(S)-, R9SO2, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-, R se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-e cicloalqu¡l(C3-6)alquilo de Co-e y Ar-alquilo de Co-e," R4 se selecciona del grupo que consiste de: R5C(O)-, R5S0 - y R5OC(O)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de Ci-ß, alquenilo de C2-6, c¡cloalquil(C3-6)alquilo de Co-ß, alcanonilo de C2-6, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-ßí R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de C0-6,' R7 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, cicloalqu¡l(C3-e)-alqu¡lo de C0-e, Ar-alquilo de C0-6, Het-alquilo de C0-e, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)- y R10R13NC(S)-; R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-ß, alquenilo de C2-ß, alquinilo de C2-6, Het-alquilo de C0-6 y Ar-alquilo de C0-6; R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C-i-ß, c¡cloalqu¡l(C3.6)alquilo de Co-ß, Ar-alquílo de Co-e y Het-alquilo de Co-e; R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-uß, cicloalquil(C3.6)alquilo de Co-ß. Ar-alquílo de C0-6 y Het-alquilo de Co-ß; ~ R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, Ar-alquilo de C0-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de C0-e; R12 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?.6, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß; R 3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß! R' es H; R" es H; R'" se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?-6, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, muy especialmente metilo; preferiblemente 5-, 6- o 7-alquilo de C-i-ß, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: 5-, 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo, en especial 5-, 6- o 7-metilo; muy preferiblemente 6- o 7-alquilo de C-i-ß, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo, en especial 6- o 7-metilo; más preferiblemente c/s-7-alquilo de C-i-ß como se muestra en la fórmula la: la en donde R'" es alquilo de C-?-6, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo; muy preferiblemente c/s-7-metilo, como se muestra en la fórmula la en donde R'" es metilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2. Se prefieren particularmente los compuestos en donde R3 es isobutilo.
Se prefieren aún más los compuestos de fórmula I en donde: R1 es R se selecciona del grupo que consiste de: Ar-alquilo de C0-6, RaC(O)-, RaSO2, R 9aDR1"1 rNC(O)- y R6 R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-ß, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-6 y Ar-alquílo de Co-ß; R4 se selecciona del grupo que consiste de: R5OC(O)-, R5C(O)- y R5SO2-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, alcanonilo de C2-6, Ar-alquilo de Co-6 y Het-alquilo de C0-e; R6 es H; R7 es R10OC(O); R8 es alquilo de Ci-e; R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C-i-e, cicloalquil(C3-ß)-alquilo de Co-6, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de Co-ß; R10 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C-i-ß, Ar- alquilo de C0-6 y Het-alquilo de C0-6; R11 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?.6) cicloalquil(C3-6)-alqu¡lo de C0-6, Ar-alquilo de C0-ß y Het-alquilo de C0-6; R' es H; R" es H; R'" es metilo, preferiblemente 5-, 6- o 7-metilo, de preferencia 6-o 7-metílo, más preferiblemente c/s-7-metilo como se muestra en la fórmula la: la en donde R'" es metilo; y Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2. Son más preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: Ar-alquilo de Co-ß, R9C(O)-, R9S02. Son aún más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de: Ar-alquilo de Co-e, R9C(O)- y R9SO2; R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, isobutilo, but-2-ilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-metanosulfinil-2-etilo, 1 -hidroxietilo, toluilo, naftalen-2-ilmetílo, benciloximetilo e hidroximetilo; R4 es R5C(O)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: metilo, especialmente metilo halogenado, en especial trifluorometilo, especialmente metilo sustituido con alcoxi de C?-6 y ariloxi, en especial fenoxi-metilo, 4-fIuoro-fenoximetilo, especialmente metilo sustituido con heterociclo, en especial 2-tiofenil-metilo; butilo, especialmente butilo sustituido con arilo, en especial 4-(4-metoxi)fenil-butilo; ¡sopentilo; ciciohexilo; pentanonilo, especialmente 4-pentanonilo; butenilo, especialmente butenilo sustituido con arilo, en especial 4,4-bis(4-metoxifenil)-but-3-enilo; fenilo, especialmente fenilo sustituido con uno o más halógenos, en especial 3,4-díclorofenilo y 4-fluorofenilo, especialmente fenilo sustituido con uno o más grupos alcoxi de Ci-ß o ariloxi, en especial 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-benciloxi-4-metoxi-fenilo, especialmente fenilo sustituido con uno o más grupos sulfonilo, en especial 4-metanosulfonil-feniio; bencilo; naftilen-2-ilo; benzo[1 ,3]dioxolilo, especialmente benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo, furanilo, especialmente furan-2-ilo, especialmente furanilo sustituido tal como 5-nitro-furan-2-ilo, 5-(4-nitrofenil)-furan-2-ilo, 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-ilo; en especial furanilo sustituido con halógeno, especialmente 5-bromo-furan-2-ilo; en especial furanilo sustituido con arilo, especialmente 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-ilo; tetrahidrofuran-2-ilo; benzofuranilo, especialmente benzofuran-2-ilo, y especialmente benzofuranilo sustituido con alcoxi de C?-6) especialmente 5-(éster ter-butílíco de ácido 2-piperazin-4-carboxílico-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-morfolino-4-il-etoxi)benzofuran-2-ílo, 5-(2-piperazin-1 -¡l-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-ciclohexil-etoxi)benzofuran-2-ilo; 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5,6-d¡metoxi-benzofuran-2-ilo, en especial benzofuranilo sustituido con halógeno, especialmente 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5,6-difluoro-benzofuran-2-ilo; en especial benzofuranilo sustituido con alquilo de C?.6, especialmente 3-metiI-benzofuran-2-ilo; benzo[b]tiofenilo, especialmente benzo[b]tiofen-2-ilo; en especial benzo[o]tiofenilo sustituido con alcoxi de Ci-ß, especialmente 5,6-dimetoxi-benzo[s]tiofen-2-ilo; quinolinílo, especialmente quinolín-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-6-ilo y quinolin-8-ilo; quinoxalinílo, especialmente quinoxalin-2-ilo; 1 ,8-naftiridinílo, especialmente 1 ,8-naftiridin-2-ilo; indolilo, especialmente indol-2-ílo, especialmente indol-6-ilo, indol-5-ilo, en especial indolilo sustituido con alquilo de C-i-ß, especialmente N-metíl-indol-2-ilo; piridinilo, especialmente piridin-2-ilo, píridin-5-ilo, especialmente 1-oxi-piridin-2-ilo; en especial piridinilo sustituido con alquilo de d-ß, especialmente 2-metil-piridin-5-ilo; furo[3,2-bjp¡ridinilo, especialmente furo[3,2-b]piridin-2-ilo y furo[3,2-b]piridinilo sustituido con alquilo de C?-6, en especial 3-metil-furo[3,2-b]pir¡din-2-¡lo; tiofenilo, especialmente tiofen-3-ilo, en especial tiofenilo sustituido con alquilo de C?-6, especialmente 5-metil-tiofen-2-ilo; en especial tiofenílo sustituido con halógeno, especialmente 4,5-dibromo-tiofen-2-ilo; tieno[3,2-b]tiofeno, especialmente tieno[3,2-£>]tiofen-2-ilo; en especial tieno[3,2-b]tiofen-2-ilo sustituido con alquilo de Ci-ß, especialmente 5-fer-butil-3-metil-tieno[3,2-? ]tiofen-2-ilo; isoxazolílo, especialmente isoxazol-4-ilo; en especial isoxazolilo sustituido con alquilo de C?_ß, especialmente 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; y oxazolilo, especialmente oxazol-4-ilo, en especial 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilo, 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de: metilo; etilo, especialmente etilo sustituido con alquilo de C?.6, en especial 2-cicIohexil-etilo; butilo, especialmente butilo sustituido con alquilo de C?.6, especialmente 3-metil-butilo; íer-butilo, particularmente cuando R2 es R9OC(0); isopentilo; fenilo, especialmente fenilo sustituido con halógeno, en especial 3,4-díclorofenilo, 4-bromofenílo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo; especialmente alcoxi(C1.6)fenilo, en especial 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo; en especial cianofenilo, muy especialmente 2-cianofenilo; toluilo, especialmente toluilo sustituido con Het, más especialmente 3-(piridin-2-il)toluilo; naftileno, especialmente naftil-2-eno; benzoilo, especialmente 2-benzoilo; benzo[1 ,3]dioxolilo, especialmente benzo[1,3]dioxol-5-ílo; benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, especialmente benzo[1 ,2,5]oxadiazol-4-ilo; piridinilo, especialmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, en especial 1-oxi-piridinilo, muy especialmente 1 -oxi-piridin-2-ilo, 1-oxi-piridin-3-ilo; en especial alquil(C?^)piridinilo, especialmente 3-metil-piridin-2-ilo, 6-metiI-piridin-2-ilo, tiofenilo, especialmente tiofen-2-ilo; tiazolilo, especialmente tíazol-2-ilo; 1H-imidazolilo, especialmente 1 H-imidazol-2-ilo (74), 1 H-imidazol-4-ilo, muy en especial imidazolilo sustituido con alquilo de C-?.6, especialmente 1 -metil-1 H-imidazol-2-ílo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo; 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, especialmente 1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo; en especial 1 H-[1 ,2,4]triazolilo sustituido con alquilo de Ci-ß, especialmente 5-metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo; y quinolinílo; R' es H; R" es H; y R'" es metilo, preferiblemente 5-, 6- o 7-metilo, de preferencia 6-o 7-metilo, muy preferiblemente c/s-7-metilo como se muestra en la fórmula la: en donde R'" es metilo. fa Son más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: R1 es R2 es R9SO2; . R3 es alquilo de C?.ß; R4 es R5C(O); R5 es Het-alquilo de C0-6; R9 es Het-alquilo de Co-ß; R' es H; R" es H; y R'" se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- o 7-metilo, preferiblemente 6- o 7-metilo, de preferencia c/s-7-metilo como se muestra en la fórmula la: la en donde R'" es metilo. Son aún más preferidos los compuestos de fórmula I en donde: R2 es R9SO2; R3 es isobutilo; R4 es R5C(0); R5 se selecciona del grupo que consiste de: 5-metoxibenzofuran-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 3-metil-benzofuran-2-ilo, tieno[3,2-b]tiofen-2-ilo, benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridin-2-ilo, y 3-metíl-furo[3,2-b]pirid¡n-2-ilo; preferiblemente benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridin-2-ilo y 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-ilo; de preferencia benzofuran-2-ilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de: piridin-2-ilo y 1-oxi-piridin-2-ilo, de preferencia piridin-2-ilo; R* es H; R" es H; y R'" se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- o 7-metilo, preferiblemente 6- o 7-metilo, de preferencia c/s-7-metilo como se muestra en la fórmula la: la en donde R'" es metilo. Los compuestos de fórmula I seleccionados del siguiente grupo son modalidades particularmente preferidas de la presente invención: {(S)-3-metil-1-[(4S,6S)-6-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡l]-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4R,6R)-6-metil-3-oxo-1-(piridín-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-1-[(4S,6S)-6-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡l]-3-metil-butil}-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico: {(S)-1 -[(4R,6R)-6-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ílcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico: {(S)-1-[(4S,6S)-6-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfoníl)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-1-[(4R,6R)-6-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-1-[(4Sl6S)-6-met¡l-3-oxo-1-(piridin)-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico: {(S)-1-[(4R,6R)-6-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carbox(I¡co: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfoníl)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-am¡da de ácido benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1 -[(4R,7S)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico: {(SJ-S-metil-l- S SH-metil-S-oxo-l-Ípiridin^-sulfoní -azepan^-il-carbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílíco: {(S)-3-metil-1-[(4R,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amída de ácido benzofuran-2-carboxílíco: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 2,2,4-trideutero-fuiO[3,2-b]piridin-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridín-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílíco: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridín-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 2,2,4-trideutero-3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico: {(S)-3-métiM-[(4S,7R^ ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-3-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amída de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-met¡l-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílíco: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(pirid¡n-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoi.]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amída de ácido benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxí-p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-butil}-amída de ácido quinolin-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepán-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5,6-difluoro-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-3-metil-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílíco: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-pirídin-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido ciclohexanocarboxílíco: [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-pirid¡n-2-sulfonil)-azepan-4-il]-am¡da de ácido (S)-2-(2-ciclohexil-etanoilamino)-4-metil-pentanoico: [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-pirid¡n-2-sulfonil)-azepan-4-¡l]-amida de ácido (S)-2-(3-c¡clohexíl-propanoilam¡no)-4-metil-pentano¡co: [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡l]-amida de ácido (S)-2-(4-ciclohexil-butanoilamino)-4-metil-pentanoico: [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(5-ciclohexil-pentanoilamino)-4-metil-pentano¡co: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-met¡l-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(5-trifluorometil-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílíco: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(5-trifIuorometil-píridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico: {1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-ciclohexil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-met¡l-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico: {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoíl]-butil}-amida de ácido furan-2-carboxílico: {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico: {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico: {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico: {(S)-2-ciclohex¡l-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(pír¡din-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico: {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico: [(S)-1-((4S,7R)-1-metanosulfonil-7-metil-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butilj-amida de ácido (2R,4aR,8aR)-octahidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxílico: [(S)-2-ciclohexiI-1-((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan-4-¡lcarbamoil)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico: [(S)-2-ciclohexil-1 -((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico: [(S)-2-ciclohexil-1-((4S,7R)-7-metíl-3-oxo-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico: ((4S,7R)-1-ciclohexilmetil-7-metil-3-oxo-azepan-4-il)-amida de ácido 1-(3-ciclohexil-propanoilamino)-ciclohexanocarboxílico: [1-((4S,7R)-1-ciclohexilmetil-7-metil-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil)-cíclohexil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico: [(S)-3-metil-1 -((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -propil-azepan-4-ilcarbamoil)-butil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílíco: éster bencílico de ácido (2R,5S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-2-metil-6-oxo-azepan-1 -carboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-1-(1-morfolin-4-il-metanoil)-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoíl]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílíco: [(4S,7R)-7-metil-1 -(1 -morfolin-4-il-metanoil)-3-oxo-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(3-ciclohexil-propanoilamino)-4-metil-pentanoico: (tetrahidro-piran-4-il)-amida de ácido (2R,5S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-oxo-azepan-1 -carboxílico: éster metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R-5S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico: ácido (S)-2-{[(1 -((2R,5S)-5-{(S)-2-[(1 -benzofuran-2-il-metanoil)-amíno]-4-metil-pentanoilamino]-2-metil-6-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico: éster metílico de ácido (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]- 4-metil-pentanoilamino}-3-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico: ácido (S)-2-{[1 -(4-{(S)-2-[(1 -benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-3-oxo-azepan-1-¡l)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico: éster metílico de ácido (S)-4-metil-2-{[1-((2R,5S)-2-metil-5-{(S)-4-metil-2-[(1-quinolin-8-il-metanoil)-amino]-pentanoilamino}-6-oxo-azepan-1-il)-metanoil]- aminoj-pentanoico: ácido (S)-4-metil-2-{[1-((2R,5S)-2-metil-5-{(S)-4-metil-2-[(1-quinolin-8-il-metanoil)-amino]-pentanoilamino}-6-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-pentanoico: éster metílico de ácido (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]- 4-metil-pentanoilamino}-3-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico: ácido (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-3-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico: {(S)-metil-1-[5-metil-3-oxo-1-(p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida de ácido 4,5 (R,S)-benzofuran-2-carboxílíco: {(S)-3-metil-1-[5-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida de ácido 4S,5S-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[5-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butiljamida de ácido 4S,5R-benzofuran-2-carboxílíco: {(S)-3-metil-1-[5-metil-3-oxo-1-(p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡l]-butil}amida de ácido 4R,5R-benzofuran-2-carboxílico: {(S)-3-metil-1-[5-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida de ácido 4R,5S-benzofuran-2-carboxílico: [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (R)-2-bifenil-3-il-4-metil-pentanoico: {1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-ciclohexil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico: [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡l]-amida de ácido 1-(3-ciclohexil-propanoilamino)-ciclohexanocarboxílico: {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metíl-3-oxo-1-(p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico: Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metíl-3-oxo-1 -(piridín-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico: En los ejemplos 1-64 se indican compuestos representativos de la presente invención. En comparación con los compuestos de anillo de 5 y 6 miembros correspondientes, los compuestos de anillo de 7 miembros de la presente invención son configuracionalmente más estables en el centro de carbono alfa a la cetona. La presente invención incluye análogos deuterados de los compuestos de la invención. Ejemplos representativos de dichos compuestos deuterados se indican en los ejemplos 7, 9 y 11. En el esquema 4 siguiente se indica una ruta de síntesis representativa para los compuestos deuterados de la presente invención. Los compuestos deuterados de la presente invención exhiben estabilidad quiral superior en comparación con el isómero protonado.
Definiciones La presente invención incluye todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos de los compuestos de esta invención. Los profármacos son cualquier compuesto unido covalentemente que libera in vivo el fármaco activo original de acuerdo con la fórmula I. Si está presente un centro quiral u otra forma de un centro isomérico en un compuesto de la presente invención, se considera que todas las formas de dicho isómero o isómeros están cubiertas en la presente descripción, incluyendo enantiómeros y diasterómeros. Los compuestos de la invención que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o se puede separar la mezcla racémica usando técnicas bien conocidas y se puede usar un enantiómero individual solo. En casos en los cuales los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono ¡nsaturados, tanto el isómero cis (Z) como el trans (E) están dentro del alcance de esta invención. En casos en los cuales los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol, se contempla que cada forma tautómera está incluida dentro de esta invención, ya sea en equilibrio o predominantemente en una forma. El significado de cualquier sustituyente en cualquier ocurrencia en la fórmula I o cualquier subfórmula de la misma, es independiente de su significado o de cualquier otro significado de sustituyente, en cualquier otra ocurrencia, a menos que se especifique de otra manera. Se usan aquí abreviaciones y símbolos usados comúnmente en las técnicas químicas y de péptidos para describir los compuestos de la presente invención. En general, las abreviaciones de aminoácidos siguen la nomenclatura de la Comisión Conjunta IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica según se describe en Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
Las "proteasas" son enzimas que catalizan el rompimiento de enlaces amida de péptidos y proteínas por medio de sustitución nucleofílica en el enlace amida, resultando finalmente en la hidrólisis. Estas proteasas incluyen: cisteína proteasas, serina proteasas, aspártico proteasas y metaloproteasas. Los compuestos de la presente invención son capaces de unirse a la enzima más fuertemente que el substrato, y en general no son sometidos a rompimiento después del ataque del nucleófilo catalizado por la enzima. Por lo tanto, dichos compuestos impiden que las proteasas reconozcan e hidrolicen los substratos naturales y por ello actúan como inhibidores. El término "aminoácido" como se usa aquí se refiere a los isómeros D- o L- de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina y valina. "Hidrógeno" o "H" incluye todos sus isótopos posibles, incluyendo "deuterio" o "D" o "2H", y "tritio" o "T" o "3H". "Alquilo de Ci-ß" como se aplica aquí, incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, y t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo, sustituidos y no sustituidos, y los isómeros alifáticos simples de los mismos. El alquilo de C?.6 puede estar sustituido opcionalmente con una porción seleccionada del grupo que consiste de: OR14, C(O)R14, SR14, S(O)R14, NR142, R14NC(O)OR5, CO2R14, CO2NR142, N(C=NH)NH2, Het, cicloalquilo de C3-6 y Ar; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-e, alquenilo de C2.6, alquinílo de C2.6, cicIoalquil(C3.6)-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de C0-e y Het-alquilo de C0-6; y R14 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-ß, Ar-alquilo de Co-ß y Het-aiquílo de Co-ß! "C¡cloalqu¡l(C3-ß)" como se aplica aquí, incluye ciclopropano, cíclobutano, ciclopentano y ciciohexano, sustituidos y no sustituidos. "Alquenilo de C2.6" como se aplica aquí, significa un grupo alquilo de 2 a 6 carbonos en el cual un enlace sencillo carbono-carbono está reemplazado con un doble enlace carbono-carbono. Alquenilo de C2-ß incluye etileno, 1 -propeno, 2-propeno, 1 -buteno, 2-buteno, isobuteno, y los varios pentenos y hexenos isoméricos. Están incluidos los isómeros tanto cis como trans. "Alcanonilo de C2-e" como se aplica aquí incluye acetilo, propanonilo, butanonilo, pentanonilo y hexanonilo. "Alquínilo de C2-ß" como se aplica aquí significa un grupo alquilo de 2 a 6 carbonos en el cual un enlace sencillo carbono-carbono está reemplazado con un triple enlace carbono-carbono. Alquinilo de C2-ß incluye acetileno, 1 -propino, 2-propino, 1-butino, 2-butino, 3-butino y los isómeros simples de pentino y hexino. "Halógeno" significa F, Cl, Br y I. "Ar" o "arilo" significa fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con uno o más de Ph-alquilo de Co-ß; Het-alquilo de Co-ß; alcoxi de Ci-ß; Ph-alcoxi de C0-e; Het-alcoxi de Co-e! OH, (CH2)^NR15R16; O(CH2)^NR15R16; alquilo de CMl OR17, N(R17)2, SR17 CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br o I; en donde R15 y R16 son H, alquilo de C?-6) Ph-alquilo de C0-ß, naftil-alquilo de C0-6 o Het-alquilo de Co-ß; y R17 es fenilo, naftilo o alquilo de C?.6. "Ar-Ar" significa arilo enlazado covalentemente a un segundo arilo. Ejemplos de "Ar-Ar" incluyen bifenilo o naftil-fenilo o fenil-naftilo. Como se usa aquí, "Het" o "heterocíclo" representa un anillo heterocíclico monocíclico estable de 5 a 7 miembros, bicíclíco estable de 7 a 10 miembros, o tricíclico estable de 11 a 18 miembros, que está saturado o insaturado, y que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente, e incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos arriba definidos está fusionado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que origine una estructura estable, y puede estar sustituido opcionalmente con una o más porciones seleccionadas de Ar-C0-e, alquilo de d-ß, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl. Br y I, en donde R17 es fenilo, naftilo o alquilo de Ci-ß. Ejemplos de estos heterociclos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolílo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, piridinilo, 1-oxo-piridinilo, pirazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiazolinílo, tiazolilo, quinuclidinilo, indolilo, quinolínilo, quinoxalinilo, isoquínolinilo, bencimídazolilo, benzopiranilo, benzoxazolílo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, tíeno[3,2-b]tiofenilo, benzo[1 ,3]díoxolilo, 1 ,8-naftiridinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzoxazolilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinilo sulfona y oxadiazolilo, así como también triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolílo, isotiazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo y tetrazinilo, que son disponibles mediante síntesis química rutinaria y son estables. Como se aplica aquí, el término heteroátomo se refiere a oxígeno, nitrógeno y azufre. "Ar-Het" significa un grupo arilo enlazado covalentemente a un heterociclo. Ejemplos de "Ar-Het" incluyen fenil-piperidina, fenil-píperazina, fenil-2-oxopiperazina, naftil-piperidina, naftil-piperazina y naftil-2-oxopíperazina. "Het-Ar" significa un heterociclo enlazado covalentemente a un grupo arilo. Ejemplos de dicho "Het-Ar" incluyen piperidinil-fenilo, piperazinil-fenílo, 2-oxopiperazinil-fenilo, piperidinil-naftilo, piperazinil-naftilo y 2-oxopiperazinil-naftilo. "Het-Het" significa un heterociclo enlazado covalentemente a un segundo heterociclo. Ejemplos de dicho "Het-Het" incluyen bipiridina, piridinil-piperidina, piridinil-piperazina, piridinil-2-oxopiperazina, tiofenil-piperidina, tiofenil-piperazina y tiofenil-2-oxopiperazina. Aquí y en toda esta solicitud, el término Co denota la ausencia del grupo sustituyente inmediatamente siguiente; por ejemplo, en la porción Ar-alquilo de C0-6, cuando C es 0, el sustituyente es Ar, por ejemplo, fenilo. A la inversa, cuando la porción Ar-alquilo de C0-6 es identificado como un grupo aromático específico tal como por ejemplo fenilo, se entiende que el valor de C es O. Se abrevian aquí ciertos grupos radicales. t-Bu se refiere al radical butilo terciario, Boc se refiere al radical t-butoxicarbonilo, Fmoc se refiere al radical fluorenilmetoxicarbonilo, Ph se refiere al radical fenilo, Cbz se refiere al radical benciloxicarbonilo. Se abrevian aquí ciertos reactivos. m-CPBA se refiere a ácido 3-cloroperoxíbenzoico, EDC se refiere a N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida, DMF se refiere a dimetilformamida, DMSO se refiere a sulfóxido de dimetilo, TEA se refiere a trietilamina, TFA se refiere a ácido trifluoroacético, y THF se refiere a tetrahidrofurano.
Métodos de preparación Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar de una manera análoga a la que se describe en los esquemas 1 a 8.
ESQUEMA 1 Se convierte éster etílico de ácido 2-metil-pent-4-enoico a una N-2-piridinsulfonil-azepina por reducción al aldehido, aminación reductiva con alilamina, sulfonilación con cloruro de 2-piridilsulfonilo, y metátesis de olefina con catalizador de Grubbs. La epoxidación con mCPBA produce una mezcla de epóxidos que son separables por cromatografía en columna. El epóxido syn es convertido a un aminoalcohol, abriendo con azida de sodio, seguido por reducción con trifenilfosfina. La acilación de la amina libre con Boc-leucina y un agente de acoplamiento tal como HBTU o EDC, seguido por desprotección del grupo Boc con HCl y acilacíón con una variedad de ácidos carboxílicos aromáticos y reactivos de acoplamiento como HBTU o EDC, da los alcoholes intermediarios. La oxidación final con peryodinano de Dess Martin y HPLC produce las cetonas deseadas.
ESQUEMA 2 1) 2) 3) 1) HCl, dioxano 2) ácido carboxilico de 2-bemofurano HBTU 3) periodinano de Dess Martin ) HPLC quital 1) HCl, dioxano 2) ácido carboxlico de 2-bepzoturano, HBTU 3) periodinano de Dess Martin 4) HPLC qiiral Se convierte 5-hexen-2-ona a una N-carbobenciloxi-azepina por aminación reductiva con alilamina, protección con cloruro de carbobenciloxi, y metátesis de olefina con catalizador de Grubbs. La epoxidación con mCPBA produce una mezcla de epóxidos que son separables por cromatografía en columna. Cada epóxido es convertido a un aminoalcohol por apertura con azida de sodio, seguido por reducción con trifenilfosfina. La acilación de la amina libre con Boc-leucina y un reactivo de acoplamiento como HBTU o EDC, seguido por desprotección del grupo Cbz por hidrogenólisis, provee las aminas secundarias que a su vez se sulfonan con cloruro de 2-piridin-sulfonilo. La desprotección de los grupos Boc con HCl y acilación con una variedad de ácidos carboxílicos aromáticos y reactivos de acoplamiento como HBTU o EDC, da los alcoholes intermediarios. La oxidación final con peryodinano de Dess-Martín y HPLC produce las cetonas deseadas.
ESQUEMA 3 CbzN! Primero se convierte carbobenciloxi-D-alaninol (Cbz-D-alanínol) a un yoduro; después se hace reaccionar con alilo de Grignard con un catalizador de cobre (I) o un reactivo de alilo organometálico similar. Después se alquila la amina con yoduro de alilo. Se usa entonces catalizador de Grubbs para formar el anillo de azepina mediante metátesis de cierre de anillo. La epoxidación del alqueno seguida por separación de los diasterómeros, seguida por apertura del epóxido del componente menor con azida de sodio, provee el azidoalcohol intermediario. La reducción de la azida seguido por acilación de la amina con un aminoácido protegido tal como Boc-leucina, seguido por desprotección del Cbz, da la amina secundaria intermediaria que se sulfonila después con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de piridinsulfonilo. La desprotección del grupo Boc seguido por acilación con un agente acilante tal como ácido quinolin-6-carboxílico, HBTU, NMM, y oxidación final del alcohol secundario a la cetona con un oxidante como trióxido de azufre-piridina o peryodinano de Dess-Martin, provee los productos deseados.
ESQUEMA 4 Se pueden preparar inhibidores deuterados de los inhibidores originales tales como {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico, tratándola con una base tal como trietilamina y agitando varios días en un solvente prótico deuterado tal como CD3?D:D20.
ESQUEMA 5 El intermediario (S)-3-c¡clohexil-N-((3S,4S,7R)-3-hídroxi-7-met¡l-azepan-4-íl)-2-metil-propionamida, como se describe en el esquema 3 (usando Boc-ciclohexilalanina en lugar de Boc-L-leucina), se amina reductivamente con un aldehido o una cetona tal como propionaldehído; después se trata con un agente reductor tal como borohídruro de sodio. La desprotección del grupo Boc seguida por acilación con un agente acilante como ácido 2-furan-carboxílíco, HBTU, NMM, y oxidación final del alcohol secundario a la cetona con un oxidante como trióxido de azufre-piridina, provee los productos deseados.
ESQUEMA 6 4) K2C03, MeOH, H20 El intermediario éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((S)-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]carbámico, como se describe en el esquema 3, se acila con un isocianato tal como éster metílico de ácido (S)-(-)- 2-isocianato-4-metílvalérico. La desprotección del grupo Boc seguida por acilación con un agente acilante como ácido benzofuran-2-carboxílico, HBTU, NMM, y oxidación final del alcohol secundario a la cetona con un oxidante como peryodinano de Dess-Martin o trióxido de azufre-piridína, provee los productos deseados.
ESQUEMA 7 10 La síntesis de la C-5-metil-azepinona, {(S)-3-metil-1 -[5-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida de ácido 4,5(R,S)-benzofuran-2-carboxílico (ejemplo 61) de describe arriba en el esquema 7. La aminación de Michael de nitrometano a crotonato de etilo 7-1, seguida por reducción del éster intermediario con un agente reductor como hidruro de diisobutilaluminio (Dibal-H), provee el aldehido 7-2. La amínación reductiva de 7-2 con N-benciletanolamina en presencia de un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio, provee el nitroalcohol 7-3. La oxidación de 7-3 usando un oxidante común en la técnica tal como DMSO y cloruro de oxalilo, seguido por tratamiento del aldehido intermediario crudo con una base como trietilamina, efectúa la reacción de nitro-aldol para dar el azepanol 7-4. La reducción del grupo nitro con zinc en presencia de ácido clorhídrico acoplando la amina resultante con N-Boc-leucina en presencia de un agente de acoplamiento común en la técnica tal como EDC, provee el intermediario 7-5. La remoción reductiva de la porción N-bencilo con gas hidrógeno en presencia de un catalizador como Pd 10% sobre carbono, seguido por sulfonilación con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como N-metilmorfolina o trietilamina, provee el intermediario de sulfonamida 7-6. La remoción del grupo protector N-Boc bajo condiciones acidas seguido por acoplamiento de la sal de amina resultante con ácido benzofuran-2-carboxílico y oxidación del alcohol con un oxidante común de la técnica tal como complejo de piridina y trióxido de azufre o peryodinano de Dess-Martin, provee la cetona 7. Los diasterómeros individuales de 7-7 se puede separar mediante métodos de HPLC para proveer los diasterómeros 7-8, 7-9, 7-10 y 7-11.
ESQUEMA 8 Dess-Martin El intermediario éster bencílico de ácido (2R,5R,6R)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico (derivado del epóxido principal del esquema 3) se protege con Boc anhídrido. Después, el grupo Cbz se remueve por hidrogenólisis. Después se realiza sulfonilación con cloruro de 2-piridinasulfonilo, y el grupo Boc se remueve con ácido clorhídrico en dioxano. La amina primaria se acopla entonces con ácido 2-bifenil-3-il-4-metil-pentanoico (como se describe en J. Am. Chem. Soc., 1997, 120, 9114), después el alcohol secundario a la cetona con un oxidante tal como peryodinano de Dess-Martin o trióxido de azufre-piridina. Después se epimeriza la azepanona usando trietilamina en MeOH para proveer una mezcla de díasterómeros. El compuesto deseado se obtiene por separación de los diasterómeros usando HPLC quiral. Los materiales de partida usados aquí son aminoácidos disponibles comercialmente o se preparan por métodos rutinarios bien conocidos para los expertos en la materia y se pueden encontrar en libros de referencia normales tales como el "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol. I-VI (publicado por Wiley-lnterscience). Los métodos de acoplamiento para formar enlaces amida en la presente son generalmente bien conocidos en la técnica. Los métodos de síntesis de péptidos establecidos en general por Bodansky y otros en "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross y J. Meienhofer "The Peptides" Vol. 1 , 1-284 (1979); y J.M. Stewart y J.D. Young "Solid Phase Peptide Synthesis" 2a. edición, Pierce Chemical Co., Rockford lll, 1984, son generalmente ilustrativos de la técnica y se incorporan aquí como referencia. Los métodos sintéticos para preparar los compuestos de esta invención emplean frecuentemente grupos protectores para enmascarar un grupo funcional reactivo o disminuir reacciones secundarias indeseables. Dichos grupos protectores se describen en general en Green T.W. "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley & Sons, New York (1981). El término "grupos protectores de amino" se refiere generalmente a los grupos Boc, acetilo, benzoilo, Fmoc y Cbz y derivados de los mismos como se conocen en la técnica. Los métodos de protección y desprotección y el reemplazo de un grupo protector de amino con otra porción son bien conocidos. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I se preparan de una manera normal en un solvente adecuado partiendo del compuesto original y un exceso de ácido tal como clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, maleico, succínico o metanosulfónico. Algunos de los compuestos forman sales internas o zwitteriones que pueden ser aceptables. Las sales catiónícas se preparan tratando el compuesto original con un exceso de un reactivo alcalino tal como un hidróxído, carbonato o alcóxído, conteniendo el catión apropiado; o con una amina orgánica apropiada. Cationes tales como Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ y NH4+, son ejemplos específicos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Halogenuros, sulfato, fosfato, alcanoatos (tales como acetato y trifluoroacetato), benzoatos y sulfonatos (tales como mesilato), son ejemplos de aniones presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I se pueden usar en la fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I preparados como se describió anteriormente en la presente, se pueden formular como soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos pueden ser reconstituidos antes de usarse por adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación líquida puede ser una solución acuosa amortiguada isotónica. Los ejemplos de diluyentes adecuados son solución salina isotónica normal, solución estándar de dextrosa al 5% en agua o solución amortiguadora de acetato de sodio o amonio. Dicha formulación es especialmente adecuada para administración parenteral, pero también se puede usar para administración oral o se puede envasar en un inhalador dosificador o nebulizador dosificador para insuflación. Puede ser conveniente agregar excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de sodio. Alternativamente, estos compuestos se pueden encapsular, tabletear o preparar en una emulsión o jarabe para su administración oral. Se pueden agregar vehículos sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidratado, yeso, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, solución salina y agua. El vehículo también puede incluir un material de liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía, pero preferiblemente será de entre aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1 g por dosis unitaria. Las preparaciones farmacéuticas se hacen siguiendo las técnicas convencionales de farmacia, que incluyen molienda, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario, para formas de tableta; o molienda, mezclado y llenado para formas de cápsulas duras de gelatina. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, elíxir, emulsión, o una suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente por vía oral o se puede surtir en una cápsula blanda de gelatina. Para administración rectal, los compuestos de esta invención también se pueden combinar con excipientes tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicoles, y moldearse en la forma de un supositorio.
" Intermediarios novedosos Haciendo referencia a los métodos de preparación de los compuestos de fórmula I descritos en los esquemas 1-8 de arriba, el técnico experto apreciará que la presente invención incluye todos los intermediarios novedosos requeridos para hacer los compuestos de fórmula I. En particular, la presente invención provee los compuestos de fórmula II: en donde: R se selecciona del grupo que consiste de: R se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de C0-ß, Het-alquilo de C0-6, R C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(0)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NS02-, R6 R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-e, cícloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, alquenilo de C2^, alquinilo de C2^, Het-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de Co-ß, Ar-Ar-alquilo de Co-ß, Ar-Het-alquilo de Co-ß, Het-Ar- alquilo de CO-T y Het-Het-alquilo de C0-ß; R3 y R' pueden estar unidos para formar un anillo de pirrolidina, píperidina o morfolína; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C?-6, cicloalqu¡l(C3-6)-alquilo de C0-ß, Ar-alquilo de C0-e, Het-alquilo de C0-ß, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R 2NC(O)-, y R5R 2NC(S)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?.6, alquenilo de C2.6, alquinílo de C2-6, cicloalquil(C3^)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquílo de C0-ß; R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, Ar-alquilo de Co-ß o Het-alquilo de Co-ß; R7 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, cicloalquil(C3-ß)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de C0-6, Het-alquilo de C0-6, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-, y R10R 3NC(S)-; R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-e, Het-alquilo de Co-e y Ar-alquilo de C0-ß; R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?-ß, cicloalquil(C3-6)-alquilo de C0-ß, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de C0-ß; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo de C?.6) cicloalquil(C3-e)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-e; R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, cicloalquil(C3-e)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-ß; R »1l2¿ se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de C0-e; R13 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, Ar-alquilo de C0-ß y Het-alquilo de Co-ß; R' se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, Ar-alquiio de C0-e y Het-alquilo de C0-ß; R" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?.6, Ar-alquilo de Co-ß o Het-alquilo de Co-ß; R"' se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de Ci-ß, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo; muy especialmente metilo; preferiblemente 5-, 6- o 7-alquilo de C-i-ß, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: 5-, 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo; en especial 5, 6- o 7-metilo; muy preferiblemente 6- o 7-alquílo de C1.6, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo; más especialmente 6- o 7-metilo; aún más preferiblemente c/s-7-alquilo de Ci-ß como se muestra en la fórmula la: la en donde R'" es alquilo de Ci-ß, seleccionado especialmente del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo; muy preferiblemente c/s-7-metilo como se muestra en la fórmula la en donde R'" es metilo; X se selecciona del grupo que consiste de: CH2, S y O; Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2; n es un entero de 1 a 5; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los siguientes compuestos son intermediarios novedosos preferidos: 3-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-azepina; 5-metil-3-(piridin-2-sulfonil)-8-oxa-3-aza-bíciclo[5.1.0]octano; 4-azido-5-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol; 4-amino-6-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol; éster ter-butílico de ácido {(S)-1-[3-hidroxi-6-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-carbámico; {(S)-1 -[3-hidroxi-6-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico; éster bencílico de ácido alil-(1 -metil-pent-4-enil)-carbámico; éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico; éster bencílico de ácido 4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano- 3-carboxílico; éster bencílico de ácido 5-azido-6-hídroxi-2-metil-azepan-1-carboxílíco; éster bencílico de ácido 5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentano¡lamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílíco; éster bencílico de ácido (2S,5R,6R)-5-((S)-2-ter-butoxicarbon¡lamino-4-metil-pentano¡lamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster ter-butílíco de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3R,4R,7S)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-1-bencenosulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílíco de ácido [(S)-1-((3R,4R,7S)-1-bencenosulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; ((3S,4S,7R)-1-(2-piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico; ((3R,4Rl7S)-1-(2-piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico; {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-h¡droxi-7-metil-1-(piridin-2-sulfoníl)azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1-[(3R,4R,7S)-3-hidroxi-7-metil-1-(piridin-2-sulfoníl)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; éster bencílico de ácido ((R)-1 -metil-pent-4-enil)-carbámico; éster bencílico de ácido alil-((R)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico; éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico; éster bencílico de ácido (1S,4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílíco; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílíco; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ílcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámíco; éster ter-butílico de ácido [(SJ-l-ftSS^S R^-piridinsulfonil-S-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; ((3S,4S,7R)-1-(2-pirid¡n)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico; {(S)-3-metil-1-[(3R,4R,6R)-6-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoll]-but¡l}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1-[(3S,4S,6S)-6-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butíl}-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílíco; {(S)-1 -[3R,4R,6R)-6-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan- 4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-am¡da de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-1-[(3S,4S,6S)-6-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metíl-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1-[(3R,4R,6R)-6-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1-[(3S,4S,6S)-6-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-1-[3S,4R,6R)-6-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(SJ-S-metil-l-tSS^SJR^-metil-S-hidroxi-l-Ípiridin^-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S)4S,7S)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-suifonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3R,4R,7S)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ílcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3R,4R,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; éster bencílico de ácido ((R)-2-yodo-1-metil-etil)-carbámico; éster bencílico de ácido ((R)-1 -metil-pent-4-enil)-carbámico; éster bencílico de ácido alil-((R)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico; éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico; éster bencílico de ácido (1S,4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidrox¡-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butox¡carbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidrox¡-2-metil-azepan-1-carboxílico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-2-piridinsulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; ((3S,4S,7R)-1-(2-piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metiI-pentanoico; {(S)-1 -[(3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan- 4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-{(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-1-(piridin-2-sulfoníl)-azepan-4-ilcarbamoíl]-3-metil-butil}-am¡da de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidiOxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico; {(S)-3-met¡l-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-3-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-h¡droxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(SÍ-S-metil-l-KSS^SJR^-metil-S-hidroxi-l-Ípiridin^-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-3-met¡l-1-[(3S,4S,7R)-7-met¡l-3-hidroxi-1-(p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-píridin-2-sulfonil)-azepan-4-iicarbamoil]-butil}-am¡da de ácido quinolin-2-carboxílíco; {(SJ-S-metil-l- S^SJR^-metil-S-hidroxi-l-íl-oxi-piridin^-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amída de ácido 5,6-dífluoro-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoíl]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílíco; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ílcarbamoil]-butil}-amida de ácido ciclohexanocarboxílico; [(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡l]-amida de ácido (S)-2-(2-ciclohexil-etanoilamino)-4-metil-pentanoico; [(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(3-ciclohexil-propanoilamino)-4-metil-pentanoico; [(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-aze?an-4- il]-amida de ácido (S)-2-(4-ciclohexil-butanoilamíno)-4-metil-pentano¡co; [(SS^S R -metil-S-hidroxi-l-íl-oxi-piridin^-sulfoni -azepan^-il]-amida de ácido (S)-2-(5-ciclohexil-pentanoilamino)-4-metíl-pentanoico; [(S)-3-met¡l-1-[(3S,4S,7R)-7-met¡l-3-hidroxi-1-(5-trifluorometil-piridín-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-but¡l}-am¡da de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S)4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(5-trifluorometil-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ílcarbamo¡l]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoii]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílíco; {1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-ciclohexil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(píridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-am¡da de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-suIfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etíl}-amida de ácido furan-2-carboxílíco; {(S)-2-ciclohexil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(pirid¡n-2-sulfonil)-azepan-4-ílcarbamoil]-etil}-amída de ácido tiofeno-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfoníl)-azepan-4-ilcarbamoíl]-etil}-am¡da de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico; [(S)-1-((3S,4S,7R)-1-metanosulfonil-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-amida de ácido (2R,4aR,8aR)-octahidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-propil-azepan-4-iicarbamoil)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-prop¡l-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico; [(S)-2-c¡clohexil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-propil-azepan- 4-ilcarbamoíl)-etilj-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; ((3S,4S,7R)-1-ciclohexilmetil-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-il)-amida de ácido 1-(3-ciclohexil-propanoilamíno)-ciclohexanocarboxílico; [1 -((3S,4S,7R)-1 -ciclohexilmetil-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-ciclohexil]-amída de ácido benzofuran-2-carboxílíco; [(S)-3-metil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-butil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S)-5-((S)-2-ter- butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-2-metil-6-hidroxi-azepan-1-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-1-(1-morfolin-4-¡l-metanoil)-3-hídroxi-azepan-4-ilcarbamo¡l]-but¡l}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; [(3S,4S,7R)-7-metil-1 -(1 -morfol¡n-4-il-metano¡l)-3-h¡droxi-azepan- 4-¡l]-amida de ácido (S)-2-(3-ciclohexil-propanoilamino)-4-metil-pentanoico; (tetrahidro-piran-4-¡l)-am¡da de ácido (2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamíno}-2-metil-6-h¡droxi-azepan-1 -carboxílico; éster metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-hidroxi-azepan-1-íl)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; éster metílico de ácido (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-3-hidroxi-azepan-1-il)-metanoíl]-amino}-4-metil-pentanoico; éster metílico de ácido (S)-4-metil-2-{[1-((2R,5S,6S)-2-metil-5-{(S)-4-metil-2-[(1-quinol¡n-8-il-metanoil)-amino]-pentanoilamino}-6-hidroxi-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-pentanoico; éster metílico de ácido (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-met¡l-pentanoilamino}-3-hidrox¡-azepan-1-il)metanoil]-amino-4-metil-pentanoico; [(3R,4R,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido 2-bifenil-3-il-4-metil-pentanoico; {1 -[(4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoíl]-ciclohexil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piríd¡n-2-carboxíl¡co; y [(4S,7R)-7-metil-3-h¡droxi-1-(piridin-2-sulfon¡l)-azepan-4-il]-am¡da de ácido 1-(3-ciclohexíl-propanoilam¡no)-ciclohexanocarboxíl¡co.
Procedimiento para la síntesis de los compuestos de la invención Haciendo referencia a los esquemas 1-8 anteriores, la presente invención provee un procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula (I), que comprende el paso de oxidar el compuesto apropiado de fórmula (II) con un oxidante para proveer el compuesto de fórmula (I) como una mezcla de diasterómeros. Preferiblemente, el oxidante es complejo de piridina y trióxido de azufre. Haciendo referencia al esquema 4, la presente invención también provee un procedimiento para la síntesis de compuestos deuterados de fórmula (I). Específicamente, cuando se desea un isómero deuterado, se agrega a la síntesis un paso adicional, después del paso de oxidación, de deuteración del isómero protonado con un agente deuterante, para proveer el compuesto deuterado de fórmula (I) como una mezcla de díasterómeros. Preferiblemente, el agente deuterante es CD3OD:D2O (10:1 ) en trietilamina. El procedimiento comprende además el paso de separar los diasterómeros de fórmula (I) mediante medios de separación, preferiblemente cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC).
Utilidad de la presente invención Los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de cisteína y serina proteasas, particularmente como inhibidores de cisteína proteasas; en particular como inhibidores de cisteína proteasas de la superfamilia de papaína, particularmente como inhibidores de cisteína proteasas de la familia de catepsina; muy particularmente como inhibidores de catepsina K. La presente invención también provee composiciones y formulaciones útiles de dichos compuestos, que incluyen composiciones y formulaciones farmacéuticas de dichos compuestos. Los presentes compuestos son útiles para tratar enfermedades en las cuales están implicadas cisteína proteasas, que incluyen infecciones por Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei y Crithidia fusiculata; así como también en esquistosomiasis, malaria, metástasis de tumor, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofia; y especialmente enfermedades en las cuales está implicada la catepsina K, particularmente enfermedades de pérdida excesiva de hueso o cartílago, que incluyen osteoporosis, enfermedad gingival incluyendo gingivitis y periodontitis; artritis, más específicamente osteoartritis y artritis reumatoide; enfermedad de Paget; hípercalcemia de malignidad y enfermedad metabólica de hueso. Los parásitos que se sabe que utilizan cisteína proteasa en su ciclo vital (y las enfermedades causadas por estos parásitos) incluyen Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei [tripanosomiasis (enfermedad del sueño de África, enfermedad de Chagas)], Leishmania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major (leishmaniasis), Schistosoma mansoni (esquistosomíasis), Onchocerca volvulus [oncocercosis (ceguera del río)], Brugia pahangi, Entamoeba histolytica, Giardia lambía, los helmintos Haemonchus contortus y Fasciola hepática, así como helmintos del género Spirometra, Trichinella, Necator y Ascaris y protozoarios del género Cryptosporidium, Eimeria, Toxoplasma y Naegleria. Los compuestos de la presente invención son adecuados para tratar enfermedades causadas por estos parásitos, que pueden ser modificadas terapéuticamente alterando la actividad de cisteína proteasas. En particular, los presentes compuestos son útiles para tratar malaria inhibiendo falcipaína. Regularmente, también las células neoplásicas metastásicas expresan altos niveles de enzimas proteolíticas que degradan la matriz circundante, y ciertos tumores y neoplasias metastásicas se pueden tratar efectivamente con los compuestos de esta invención. La presente invención también provee métodos de tratamiento de enfermedades causadas por niveles patológicos de proteasas, particularmente de cisteína y serina proteasas, particularmente cisteína proteasas; particularmente de cisteína proteasas de la superfamilia de papaína, particularmente cisteína proteasas de la familia de catepsina; dichos métodos comprenden administrar un compuesto de la presente invención a un animal, en particular a un mamífero, particularmente un humano en necesidad del mismo. Especialmente, la presente invención provee métodos de tratamiento de enfermedades causadas por niveles patológicos de catepsina K; dichos métodos comprenden administrar un inhibidor de catepsina K que incluye un compuesto de la presente invención, a un animal, en particular a un mamífero, particularmente un humano en necesidad del mismo. En particular, la presente invención provee métodos para tratar enfermedades en las cuales están implicadas las cisteína proteasas, que incluyen infecciones por Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei y Crithidia fusiculata; así como también en esquistosomiasís, malaria, metástasis de tumor, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofia, y especialmente enfermedades en las cuales está implicada la catepsina K, particularmente enfermedades de pérdida excesiva de hueso o cartílago, que incluyen osteoporosis, enfermedad gingival incluyendo gingivitis y periodontitis; artritis, más específicamente osteoartritis y artritis reumatoide; enfermedad de Paget; hipercalcemia de malignidad y enfermedad metabólica de hueso. La presente invención provee tratamiento de enfermedades (entre paréntesis) ocasionadas por infección por Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei [tripanosomiasis (enfermedad del sueño de África, enfermedad de Chagas)], Leishmania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major (leishmaniasis), Schistosoma mansoni (esquistosomiasis), Onchocerca volvulus [oncocercosis (ceguera del río)], Brugia pahangi, Entamoeba histolytica, Giardia lambía, los helmintos Haemonchus contortus y Fasciola hepática, así como helmintos del género Spirometra, Trichinella, Necator y Ascaris y protozoarios del género Cryptosporidium, Eimeria, Toxoplasma y Naegleria, inhibiendo cisteína proteasas de la superfamilia de papaína, administrando uno o más de los compuestos arriba mencionados a un paciente en necesidad del mismo, particularmente un animal, más particularmente un mamífero, en particular un ser humano. Más particularmente, la presente invención provee un método de tratamiento de malaria ocasionada por infección con Plasmodium falciparum, por medio de la inhibición de falcipaína, administrando uno o más de los compuestos arriba mencionados a un paciente en necesidad del mismo, particularmente un animal, en particular un mamífero, muy particularmente un ser humano. El presente método se puede practicar administrando los compuestos arriba mencionados solos o en combinación uno con otro, o con otros compuestos terapéuticamente efectivos. Esta invención también provee un método para tratar osteoporosis o inhibir la pérdida de hueso, que comprende la administración interna a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, solo o en combinación con otros inhibidores de la resorción de hueso, tales como bifosfonatos (esto es, alendronato), terapia de reemplazo hormonal, antiestrógenos o calcitonina. Además, el tratamiento con un compuesto de esta invención y un agente anabólico tal como la proteína morfogénica de hueso, iproflavona, se puede usar para prevenir la pérdida de hueso o para incrementar la masa ósea. Para terapia aguda, se prefiere la administración parenteral de un compuesto de fórmula I. Es más efectiva una infusión intravenosa del compuesto en dextrosa al 5% en agua o en solución salina normal, o una formulación similar con excipientes adecuados; sin embargo, también es útil una inyección de bolo intramuscular. Típicamente, la dosis parenteral será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente entre 0.1 y 20 mg/kg, de tal manera de mantener la concentración del fármaco en el plasma a una concentración efectiva para inhibir la catepsina K. Los compuestos se administran de una a cuatro veces al día a un nivel suficiente para lograr una dosis total diaria de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 400 mg/kg/día. La cantidad precisa del compuesto de la invención que es terapéuticamente efectiva, y la vía por la cual se administra mejor dicho compuesto, pueden ser determinados fácilmente por una persona con conocimientos medios en la materia comparando el nivel en sangre del agente con la concentración requerida para tener un efecto terapéutico. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar oralmente al paciente, de tal manera que la concentración del fármaco sea suficiente para inhibir la resorción de hueso o para lograr cualquier otra indicación terapéutica descrita en la presente. Típicamente, una composición farmacéutica que contiene el compuesto se administra a una dosis oral de entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, de manera consistente con la condición del paciente. Preferiblemente, la dosis oral sería de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 mg/kg. . Cuando los compuestos de la presente invención se administran de conformidad con la presente invención, no son de esperar efectos toxicológicos inaceptables.
Pruebas Biológicas Los compuestos de esta invención se pueden probar en una de varias pruebas biológicas para determinar la concentración de compuesto que se requiere para tener un efecto farmacológico dado.
Determinación de la actividad catalítica proteolítica de la catepsina K Todas las pruebas para catepsina K se llevaron a cabo con enzima recombinante humana. En las condiciones estándares de prueba para la determinación de constantes cinéticas, se usó un substrato de péptido fluorogénico, típicamente Cbz-Phe-Arg-AMC, y se determinaron en acetato de Na 100 mM a pH 5.5, conteniendo cisteína 20 mM y EDTA 5 mM. Se prepararon soluciones de abastecimiento de substrato a concentraciones de 10 o 20 mM en DMSO con una concentración final de substrato en las pruebas de 20 »M. Todas las pruebas contenían DMSO al 10%. En experimentos independientes se encontró que este nivel de DMSO no tenía efecto sobre la actividad enzimática ni sobre las constantes cinéticas. Todas las pruebas se realizaron a temperatura ambiente. La fluorescencia del producto (excitación a 360 nm; emisión a 460 nm) se monitoreó con una lectora de placa fluorescente Cytofluor II de Perceptive Biosystems. Se generaron curvas de avance del producto durante 20 o 30 minutos siguiendo la formación del producto AMC.
Estudios de inhibición Se evaluaron inhibidores potenciales usando el método de la curva de avance. Las pruebas se llevaron a cabo en presencia de concentraciones variables del compuesto de prueba. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de enzima a soluciones amortiguadoras de inhibidor y substrato. Se realizó análisis de datos de acuerdo con uno de dos procedimientos, dependiendo de la apariencia de las curvas de avance en presencia de los inhibidores. Para aquellos compuestos cuyas curvas de avance eran lineales, se calcularon constantes de inhibición aparentes (K¡,ap) de acuerdo con la ecuación 1 (Brandt y otros, Biochemistry, 1989, 28, 140): v = Vrr /[Ka(1 + l/Ki, ap) + AJ (D en donde v es la velocidad de la reacción con velocidad máxima Vm, A es la concentración de substrato con la constante de Michaelís de Ka, y I es la concentración de inhibidor. Para aquellos compuestos cuyas curvas de avance mostraron características de curvatura hacia abajo de inhibición dependiente del tiempo, se analizaron los datos de grupos individuales para dar k0bs de acuerdo con la ecuación 2: [AMC] = vsst + (v0 - vss) [1-exp(-kobst)]/kobs (2) en donde [AMC] es la concentración de producto formado durante el tiempo t, v0 es la velocidad inicial de la reacción y vss es la velocidad de régimen permanente final. Después se analizaron los valores para kobs como una función lineal de concentración de inhibidor para generar una constante de velocidad aparente de segundo orden (kobs / concentración de inhibidor o kobs / [I]), que describe la inhibición dependiente del tiempo. Se ha descrito una discusión completa de este tratamiento cinético (Morrison y otros, Adv. Enzymol. Relat. Áreas Mol. Biol. 1988, 61 , 201).
Prueba de resorción de osteoclastos humanos Se retiraron alícuotas de suspensiones de células derivadas de osteoclastoma en almacenamiento en nitrógeno líquido; se calentaron rápidamente a 37°C y se lavaron 1x en medio RPMI-1640 por centrifugación (1000 fm, 5 minutos a 4°C). El medio se aspiró y se reemplazó con anticuefo anti-HLA-DR de murino; se diluyó 1 :3 en medio RPMI-1640 y se incubó durante 30 minutos sobre hielo. La suspensión de células se mezcló frecuentemente.
Las células se lavaron x2 con RPMI-1640 frío por centrifugación (1000 fm, 5 minutos a 4°C), y después se transfirieron a un tubo de centrífuga estéril de 15 ml. Se contó el número de células mononucleares en una cámara de conteo Neubauer mejorada. Se removieron de su recipiente de abastecimiento suficientes glóbulos magnéticos (5/célula mononuclear), revestidos con anti-lgG de ratón de cabra y se colocaron en 5 ml de medio nuevo (esto lava el conservador tóxico de azída). El medio se removió inmovilizando los glóbulos sobre un imán y se reemplazó con medio nuevo. Se mezclaron los glóbulos con las células y se incubó la suspensión por 30 minutos sobre hielo. Se mezcló frecuentemente la suspensión. Las células que revestían a los glóbulos se inmovilizaron sobre un imán, y las células restantes (fracción rica en osteoclastos) se decantaron en un tubo de centrífuga estéril de 50 ml. Se agregó medio nuevo a las células que revestían a los glóbulos para desalojar cualquier osteoclasto atrapado. Este procedimiento de lavado se repitió 10x. Se desecharon las células que revestían a los glóbulos. Se contaron los osteoclastos viables en una cámara de conteo usando una pipeta Pasteur de plástico desechable de calibre grande para cargar la cámara con la muestra. Las células se hicieron pella por medio de centrifugación, y la densidad de los osteoclastos se ajustó a 1.5 x 104/ml en medio EMEM suplementado con suero de becerro fetal al 10% y 1.7 g/litro de bicarbonato de sodio. Se decantaron alícuotas de 3 ml de la suspensión celular (por tratamiento) en tubos de centrífuga de 15 ml. Las células se hicieron pella mediante centrifugación. A cada tubo se le agregaron 3 ml del tratamiento apropiado (diluido a 50 «M en el medio EMEM). También se incluyeron controles apropiados de vehículo, un control positivo (87MEM1 diluido a 100 *g/ml) y un control de isotipo (lgG2a diluida a 100 •g/ml). Los tubos se incubaron a 37°C durante 30 minutos. Se sembraron alícuotas de 0.5 ml de las células sobre rebanadas de dentina estéril en una placa de 48 pozos y se incubaron a 37°C durante 2 horas. Cada tratamiento se tamizó en cuadruplicado. Las rebanadas se lavaron en seis cambios de PBS caliente (10 ml/pozo en una placa de 6 pozos) y después se colocaron en tratamiento o control nuevo y se incubaron a 37°C durante 48 horas. Después se lavaron las rebanadas en solución salina amortiguadora de fosfato y se fijaron en glutaraldehído al 2% (en cacodilato de sodio 0.2 M) durante 5 minutos, después de lo cual se lavaron en agua y se incubaron en amortiguador durante 5 minutos a 37°C. Las rebanadas se lavaron entonces en agua fría y se incubaron en amortiguador de acetato/rojo granate rápido frío durante 5 minutos a 4°C. Se aspiró el exceso de amortiguador y las rebanadas se secaron al aire después de un lavado en agua. Los osteoclastos TRAP positivos se contaron mediante microscopía de campo brillante y después se removieron de la superficie de dentina por sonicación. Se determinaron los volúmenes de foso usando el microscopio confocal ILM21 W de Nikon/Lasertec.
Generales Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear a 250 o 400 MHz usando, respectivamente, un espectrómetro Bruker AM 250 o Bruker AC 400. CDCI3 es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es sulfóxido de hexadeuteriodimetilo y CD3OD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón (d) hacia la parte baja del estándar interno tetrametilsilano. Las abreviaciones de los datos de RMN son como sigue: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, br = amplio. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en Hertz. Se registraron espectros infrarrojos (IR) de onda continua en un espectrómetro infrarrojo Perkin-Elmer 683, y se registraron espectros infrarrojos de transformada de Fourier (IRTF) en un espectrómetro de infrarrojo Nicolet Impact 400 D. Los espectros IR y IRTF se registraron en modo de transmisión y se reportan posiciones de banda en números de onda inversos (cm"1). Se obtuvieron espectros de masa en instrumentos VG 70 FE, PE Syx API lll o VG ZAB HF, usando técnicas de bombardeo atómico rápido (FAB) o electroaspersión (ES). Se obtuvieron análisis elementales usando un analizador elemental Perkin-Elmer 240C. Se tomaron puntos de fusión en un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover, y no están corregidos. Todas las temperaturas se reportan en grados Celsius. Se usaron placas de capa delgada de gel de sílice Analtech Silíca Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254, para efectuar cromatografía de capa delgada. Se efectuó cromatografía de vaporización instantánea y de gravedad en un gel de sílice Kieselgel 60 de E. Merck (malla 230-400). Donde se indica, algunos de los materiales se compraron a Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wísconsin; Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey; y Advanced Chemtech, Lousville, Kentucky.
EJEMPLOS En los siguientes ejemplos de síntesis, la temperatura está en grados centígrados (°C). A menos que se indique de otra manera, todos los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales. Sin mayor elaboración, se considera que un experto en la materia puede utilizar la presente invención en su más completa extensión usando la descripción precedente. Estos ejemplos se dan para ilustrar la invención, no para limitar su alcance. Se hace referencia a las reivindicaciones las cuales están reservadas a los inventores en virtud de esto.
EJEMPLO 1 {(S)-3-Metll-1-r(4S.6S -6-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonin-azepan-4- ilcarbamo¡p-but¡l}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico {(S)-3-Metil-1-r(4R.6R)-6-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonll)-azepan-4- ilcarbamoil1-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico a). Alil-(2-metil-pent-4-eni0amina A una solución de éster etílico de ácido 2-metil-pent-4-enoico (7.1g, 50 mmoles) se le agregó gota a gota una solución de DIBAL (1.0 M en hexano, 75 ml) a -78°C durante 1.0 hora. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C otra hora. La reacción se inactivo con NH4CI saturado (10 ml) y HCl al 4%; después se extrajo con EtOAc (3x 100 ml). El extracto orgánico combinado se secó con MgSO4, se filtró y se concentró por evaporación rotativa, y el producto crudo de reacción se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. Se disolvió 2-metil-4-pentenal (3,3g, 33.7 mmoles) en CH2CI2 (100 ml). A esta solución se le agregó alilamina (2.9g, 50.5 mmoles). Se usaron tamices moleculares (5g) para absorber el agua generada durante la reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotativa y el producto crudo se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. Se diluyó alil-(2-metil-pent-4-eniliden)-amina (3.2g, 2.4 mmoles) en 50 ml de MeOH. A la solución se le agregó NaBH4 (1.0g, 26.3 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a RT durante 5h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc/NaOH ac. 20%. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró por evaporación rotativa para dar alil-2(2-metil-pent-4-enil)-amina (1.5g 48% de rendimiento): 1H-RMN (400Hz, CDCI3): d=5.93-5.68 (m,2H), 5.18-4.92 (m, 4H), 3.21 (d,2H), 2.60-2.40 (m,2H),1.97-1.65 (m, 2H), 0.92 (d, 3H). b). Alil-(2-metil-pent-4-eni0-amida de ácido piridin-2-sulfónico Se mezclaron alil-(2-metil-pent-4-enil)-amina (1.0g, 7.2 mmoles) y NMM (1.7g, 17.2 mmoles) en 30 ml de CH2CI2. Se le agregó lentamente a la solución cloruro de 2-piridinsulfonilo (1.53g, 8.6 mmoles) mientras se enfriaba en un baño de agua de hielo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 al 10% y salmuera, y después se purificó por medio de cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.2g, 60% de rendimiento): EM (M+H+) 281.2; 1 H-RMN (400Hz, CDCI3): d=8.70 (d, 1 H), 8.0-7.75 (m, 2H), 7.5 (m, 1H) 5.80-5.60 (m, 2H), 5.15-4.92 (m, 4H), 4.00-3.90 (m,2H), 3.20-3.06 (m,2H), 2.15 (m,1 H), 1-85 (m, 2H), 0.89 (d,3H). c). 3-Metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-2,3,4.7-tetrahidro-1 H-azepina Se diluyó alil-(2-metil-pent-4-enil)-amida de ácido piridin-2-sulfónico (1.2g, 4.3 mmoles) en CH2CI2 (100 ml). Después de desalojar cuidadosamente el gas mediante Ar, se le agregó catalizador de Grubbs (0.35g, 0.43 mmoles) bajo protección de Ar. Después la mezcla se puso a reflujo durante 2 horas antes de que la mezcla de reacción se concentrara por evaporación rotativa. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc 5%-20%/hexano) para dar el compuesto del título (9.0g, 83% de rendimiento) EM (M+H+): 253.2; 1 H-RMN (400Hz, CDCI3): d=8.70(d, 1 H), 8.0-7.75(m,2H), 7.5(m,1 H) 5.79-5.60 (m, 2H), 4.00(d, 2H), 3.65(dd, 1 H), 3.22(dd, 1H), 2.30-2.05(m, 3H), 0.96(d, 3H). d). 5-Metil-3-(piridin-2-sulfonil)-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0loctano A la solución de 3-metiI-1-(piridin-2-sulfonil)-2,3,4,7-tetrahídro-1 H-azepina (1.3g, 5.16 mmoles) en CH2CI2 (50 ml), se le agregó NaHC03 (1.3g, 15.5 mmoles) y después mCPBA (2.67 g, 15.5 mmoles) en porciones.
Se agitó a RT durante 4 horas antes de tratarse lavando con NaOH al 15%, K2CO3 saturado y salmuera. Se secó sobre Na2S04. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotativa y se separaron dos isómeros en cromatografía en columna (EtOAc 30%-40%/hexano). La primera elución (isómero trans, 230mg) se usó en los siguientes pasos; la segunda elución (isómero cís, 200g) se guardó. EM (M+H+): 269.0; 1 H-RMN (400Hz, CDCI3): d=8.70(d, 1 H), 8.0-7.75(m, 2H), 7.50 (m,1 H) 4.39(m, 1 H), 3.92(m,1 H), 3.34-2.00(m, 6H), 1.40(m,1 H), 0.88(d, 3H). e). 4-Azido-5-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol Se disolvió 5-met¡l-3-(piridin-2-sulfonil)-8-oxa-3-aza-bic¡clo-[5.1.0]octano (230mg, 0.86 mmoles) en la mezcla de 8 ml de MeOH y 2 ml de H20. Se le agregó a la solución NaN3 (170 mg, 2.6 mmoles) y NH4CI (140 mg, 2.6 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. Después de remover en MeOH, el residuo se diluyó en EtOAc y se lavó con NAHCO3 al 10% y salmuera. Por purificación en cromatografía en columna se obtuvo el compuesto del título (170 mg, rendimiento 64%). EM (M+H+) 312.2; 1 H-RMN (400Hz, CDCI3): d=8.69(d, 1 H), 8.04-7.94(m,2H), 7.54 (m,1H), 4.00-2.95 (m,7H), 2.20(m, 1 H), 1.90-1.74(m,2H), 0.98(d, 3H). f). 4-Amino-6-metil-1 -(p¡rid¡n-2-sulfon¡p-azepan-3-ol Se disolvió 4-azido-6-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol (0.33g, 1.06 mmoles) en THF (50 ml) y H20 (0.2 ml). A esta solución se le agregó PPh3(0.42g, 1.59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante la noche. La TLC mostró que no quedó material de partida. El THF se evaporó, se destiló azeotrópícamente con tolueno (2x100 ml). El aceite espeso resultante se disolvió en MeOH, se trató con HCl en éter para ajustar el pH a ácido. Se le agregó mas éter y la solución se tornó turbia para dar el compuesto del título como un precipitado blanco (0.21 g, 71% de rendimiento), EM (M+H+) 286.0; 1 H-RMN (400Hz, CD30D): d (ppm): 8.72(d,1 H), 8.14-7.99(m, 2H), 7.68(m, 1H), 3.85-3.69(m, 2H), 3.38-3.22(m, 3H), 3.10-3.04(m, 2H), 2.04(m, 1 H), 1.82-1.66(m, 2H), 1.02(d, 3H). g). Ester ter-butílico de ácido {(S)-1-[3-hidroxi-6-metil-1-fpiridin-2-sulfon¡IVazepan-4-ilcarbamoip-3-metil-butil}-carbámico Se disolvió 4-amino-6-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol, sal de HCl (0.21 g, 0.59 mmoles) en 5 ml de DMF. A esta solución se le agregó Boc-Leu-OH (0.22g, 0.88 mmoles) y HBTU (0.34g, 0.90 mmoles) y después NMM (0.24g, 2.4 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante la noche. Se removió DMF al alto vacío. El residuo se diluyó en EtOAc y se lavó con H20 NaHC03 al 10% y salmuera. La purificación por cromatografía en columna dio el compuesto del título (0.2g, 68% de rendimiento). EM (M+H+): 499.1 ; 1H-RMN (400Hz, CDCI3): 8.75(d, 1 H), 8.0-7.75(m, 2H), 7.5 5(m, 1 H) 5.10(m, 1H), 4.15-2.90(m, 10H), 2.10-1.48(m, 14H), 1.00(m, 9H). hi; ((S)-1-[3-Hidroxi-6-metil-1-(piridin-2-sulfon¡n-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico A éster ter-butílico de ácido {(S)-1-[3-hidroxi-6-metil-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-carbámico (0.13g, 0.28 mmoles), se le agregó HCI/dioxano (4M, 2.8 ml, 11.2 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 horas antes de que los solventes y la cantidad en exceso de HCl fuera removida en un evaporador rotativo. El sólido blanco resultante se disolvió en 5 ml de DMF. A la solución se le añadió ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico (63.4mg, 0.33 mmoles), HBTU (125g, 0.33 mmoles) y NMM (0.14g, 1.34 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante la noche. Después se removió DMF y el residuo se volvió a disolver en EtOAc (50 ml), se lavó con NaHC?3 10% (50 mi x2) y salmuera (50 ml). El extracto orgánico combinado se concentró por evaporación rotativa. La purificación por cromatografía en columna dio el compuesto del título (110 mg, en rendimiento de 69%, 2 pasos): EM (M+H+): 573.4; 1 H-RMN (400Hz CDCI3): d=8.74-8.66(dd,1 H), 7.96-6.97(m, 9H), 4.72(m, 1 H), 4.18-3.21(m,7H),2.81(m, 1H), 2.04-1.74(m, 6H), 1.25(m, 2H), 0.99-8.87(m, 9H). i). ((S )-3-Metil-1 -í(4S.6S)-6-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfoniD-azepan-4-il-carbamoin-butil -amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico y {(S)-3-metil-1 -[(4R.6R)-6-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil1-butil)-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico A una solución de {(S)-1-[3-hidroxi-6-metil-1-(piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico (110mg, 0.19 mmoles) en 5 ml de CH2CI2, se le agregó reactivo de Dess-Martin (122 mg, 0.29 mmoles) a RT. La solución se agitó durante 2 horas cuando se agregaron 50 ml de CH2CI2 y después se lavó con NaHC03 al 10% y salmuera. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50% en hexano) dio el compuesto del título (90mg, 82% de rendimiento). 1 H-RMN (400Hz, CDCI3): d (ppm): 8.69 (d, 1 H), 7.94(m, 2H), 7.39-7.24(m, 3H), 7.02(m, 4H), 5.26(m, 1 H), 4.69(m, 2H), 3.84(m, 4H), 3.00(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.73(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.18(d, 3H), 0.97(d, 6H). Los diasterómeros se separaron por medio de HPLC. Diasterómero 1 : EM (M+H+): 571.2; Diasterómero 2: EM (M+H+): 571.2.
EJEMPLO 2 {(S.-1-r(4S.6SV6-Metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbonin-3- metil-butil}-amida de ácido benzofb]tiofeno-2-carboxílico {(S)-1-r(4R.6R)-6-Metil-3-oxo-1-ÍPiridin-2-sulfonil-azepan-4-ilcarbamoin-3- metil-butil>-amida de ácido benzorbltiofeno-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (a-i), pero sustituyendo "ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico" por "ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: EM (M+H+); 1 H-RMN (400Hz, CDCI3): d (ppm): 8.69(d, 1H), 7.97-7.78(m, 5H), 7.41-7.39(m, 3H), 6.95(d, 1 H),6.65(d, 1H), 5.25(m, 1 H9, 4.71-4.60(m, 2H), 3.86(d, 1 H), 3.80(m,1 H9, 2.98(d, 1 H), 2.05(m,2H), 1.75-1.55(m, 4H), 1.18(d, 3H), 0.97(d, 6H). Los diasterómeros se separaron por HPLC. Diasterómero 1: EM (M+H+): 557.2; Diasterómero 2: EM (M+H+): 557.2.
EJEMPLO 3 {(S I-l-^S.eS^-e-metil-S-oxo-l-ÍPiridin^-sulfoniQ-azepan^-ilcarbamoil -a- metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carbox?lico {(S)-1-f(4R.6R)-6-nr>etil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoill-3- metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (a-i), pero sustituyendo "ácido-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílíco" por "ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: EM (M+H+) 555.2; 1 H-RMN (400Hz, CDCI3): d (ppm): 8.68(d, 1H), 7.93(m, 2H), 7.59-7.27(m, 5H), 7.03-6.96(dd, 2H), 5.26(m, 1 H), 4.70-4.61 (m, 1 H), 3.82(d, 1H), 3.76(m, 1 H), 2.99(d, 1 H), 2.60(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.76-1.58(m, 5H), 1.19(d, 3H), 0.97(d, 6H). Los diasterómeros se separaron por HPLC. Diasterómero 1 : EM (M+H+): 555.2; Diasterómero 2: EM (M+H+): 555.4.
EJEMPLO 4 ^(S)-1-ff4S.6S)-6-Metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoip-3- metil-butil}-amida de ácido tienof3.2-b]tiofeno-2-carboxílico {(S)-1-rf4R.6R)-6-Metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamo¡p-3- meti l-butil}-am ida de ácido tienor3.2-b1tiofeno-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 (a-i), pero sustituyendo "ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico" por "ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: EM (M+H+) 563.2; 1 H-RMN (400Hz, CDCI3): d (ppm): 8.69(d, 1H), 7.97-7.78(m, 5H), 7.41-7.38(m, 3H), 6.95(d,1H), ß.65(d, 1H), 5.26(m, 1H), 4.69-4.60(m, 2H), 3.85(d, 1H), 3.80(m, 1H), 2.99(d, 1H), 2.04(m, 2H), 1.75-1.55(m, 4H), 1.18(d, 3H), 0.97(d, 6H). Los diasterómeros se separaron por HPLC. Diasterómero 1 : EM (M+H+): 563.2; Diasterómero 2: EM (M+H+): 563.2.
EJEMPLO 5 ^S)-3-Metil-1-rr4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoM-butiD-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico fíS)-3-metil-1-r(4R.7S)-7-Metil-3-oxo-1-Íp¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4- ¡lcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico a). Alil-(1 -metil-pent-4-enil¡den)-amina Alil-(1 -metil-pent-4-enil)-amina Se agregó hex-5-en-2-ona (9.8g, 11.6 ml, 100 mmoles) a una solución agitada de alilamina (8.55 mmoles, 11.25 ml, 150 mmoles), tamices moleculares de 4 Angstroms (52 g) y ácido p-toluenosulfónico (10 mg) en CH2CI2 (200 ml), y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (13g, 95%). Espectroscopia de masa de electroaspersión :M+H+=137.9. b). AI¡l-(1-metil-pent-4-en¡p-amina racémica Se añadió en porciones borohidruro_de sodio (2.7 g, 71 mmoles) a una solución agitada de alíl-(1-metil-pent-4-eniliden)-amina (6.5g, 47 mmoles) en MeOH (100 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos; después se calentó a RT. Aproximadamente 90 ml de MeOH se removieron de la mezcla de reacción por evaporación rotativa, después la mezcla de reacción se diluyó con éter (200 ml) y después se extrajo con agua y salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con MgS?4, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa para dar un líquido amarillo pálido que se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (5.2g, 80%). c). Ester bencílico de ácido alil-(1-metil-pent-4-eni0carbámico racémico Se añadió gota a gota cloruro de carbobenciloxi (9.56g, 8 ml) a una solución agitada de alil-(1-metil-pent-4-enil)-amina (7g, 50 mmoles), trietilamina (5.5g, 8.0 ml, 57.5 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a RT, después se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (100 ml), después se extrajo con agua y después salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con MgS04, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa, y después se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 4%/hexano) para dar el compuesto del título (8.9g, 65% de rendimiento). Cromatografía líquida/espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=274.2. di Ester bencílico de ácido 2-metil-2.3,4.7.-tetrahidro-azepin-1-carboxílico racémico. Se disolvió éster bencílico de ácido alil-(1-metil-pent-4-enil)-carbámico (1.036g, 3.8 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) y se burbujeó una corriente de gas argón en la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después se le agregó dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidina de rutenío (IV) (Strem Chemicals, catalizador de Grubbs 22 mg, 0.027 moles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. Se le agregó más dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidina de rutenio (IV) (11mg, 0.014 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1.5 horas adicionales. La reacción se enfrió a RT bajo argón durante la noche, después se concentró al vacío por evaporación rotativa; después se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 5%/hexano) para dar el compuesto del título (0.83g, 89%): 1 H RMN: 7.35-7.20 (m, 5H), 5.65 (1 H. m), 5.13 (2H, AB), 4.45-4.05 (m, 2H), 3.56 (1 H, d), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=246.2. e). Ester bencílico de ácido í1S.4R,7RV4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.01octano-3-carboxílico racémico Se agregó ácido m-cloro-perbenzoico (1.05g, 57-86% puro) a una solución de éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepín-1-carboxílico (0.83g, 3.34 mmoles) en CH2CI2 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó media hora, después se calentó a RT. Se le agregó ácido m-cloroperbenzoico adicional (0.3g, 57-86% de pureza) y la reacción se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa; después se le agregaron 80 ml de hexano/EtOAc 9:1 , y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío por evaporación rotativa; después se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 20%:hexano) para dar éster bencílico de ácido (1S,4R,7S)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico racémico (0.44g, 50%) y el compuesto del título como una mezcla racémica del compuesto del título (0.15g, 17% de rendimiento): 1 H RMN: 7.42-7.22 (m, 5H), 5.13 (2H, s), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.27 (1 H d), 3.12-2.95 (1 H, m) 2.15-1.70 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=262.0. fi. Ester bencílico de ácido (2R.5S.6SV5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico racémico Se agregó azida de sodio (0.56g, 8.62 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (1S,4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico racémico (0.75g, 2.87 moles) y cloruro de amonio (0.46g, 8.62 mmoles) en MeOH (5 ml), y H20 (0.5 ml); después se puso a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). Después se extrajo la capa orgánica con agua, salmuera; se secó con MgSO , se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 20%/hexano) para dar el compuesto del título (0.7g, 80%): 7.39-7.30 (m, 5H), 5.15 (2H, s), 4.10-3.67 (m, 2H), 3.10 (1 H, d), 1.85-1.53 (m, 4H), 1.09 (3H, d); Cromatografía de líquidos/espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=305.2. g). Ester bencílico de ácido (2R,5S.6S)-5-am¡no-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico racémico Se agregó trifenilfosfina (1.94g, 7.4 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico racémico (1.5g, 4.93 moles) en THF (185 ml) y H20 (0.7 ml); después se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con tolueno (100 ml x 2) y se destiló azeotrópicamente al vacío por evaporación rotativa dos veces. El aceite resultante se disolvió en MeOH y HCl en Et?O, y la sal resultante se recogió después de la filtración y se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación (1.4g, 90%). h). Ester bencílico de ácido (2R.5S.6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico y éster bencílico de ácido (2S.5R,6R)-5-(fS)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidrox¡-2-metil-azepan-1-carboxílico Se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.33g, 1.73 mmoles) a una solución de Boc-leucina-hidrato (0.43g, 1.7 mmoles), diisopropiletilamina (0.22g, 0.3m, 1.7 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.25g, 1.85 mmoles) y éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico racémico (0.5g, 1.6 mmoles) en DMF (10 ml). La reacción se agitó durante la noche a RT; después se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O (3x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 50%/hexano) para producir el compuesto del título (0.78g, 100%): 1 H RMN: 7.40-7.29 (m, 5H), 6.75 (1H, bd), 5.12 (2H AB), 5.0 (1 H bs), 4.15-3.72 (m, 2H), 3.06 (1H, d), 1.60-1.30 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 5H), 1.12 (3H, d), 0.97-0.87 (6H, dd); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=492.0. i). Ester ter-butílico de ácido [(S)-1-(Y3S,4S.7R.-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoip-3-metil-but¡p-carbámico v éster ter-butílico de ácido f(S)-1-((3R.4R.7S)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamo¡p-3-metil-butin-carbámico Se disolvieron éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-met¡l-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico y éster bencílico de ácido (2S,5R,6R)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico (0.77g, 1.57 mmoles) en EtOAc (27.5 ml), MeOH (5.5 ml). Después se añadió Pd 10% /C (0.39g) y la reacción se agitó durante la noche bajo un balón lleno con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a través de Celite, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.56g): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=358.11. i). Ester ter-butílico de ácido ITS)-1-((3S.4S.7R)-1-bencenosulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoip-3-metil-butill-carbámico v éster ter-butílico de ácido [(S)-1-(Y3R.4R.7S)-1-bencenosulfonil-3-hidiOXi-7-metil-azepan-4-il-carbamoil)-3-metil-butip-carbámico Se agregó cloruro de 2-piridinsulfonilo (0.6g, 3.4 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico y éster ter-butílico de ácido [(S)- 1-((3R,4R,7S)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]carbámico (1.0g, 2.8 mmoles), N-metilmorfolina (0.45 ml, 4.1 mmoles) en CH2CI2 (35 ml), y se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 2.5%/CH2CI2) para producir el compuesto del título (0.9g, 64%): 1H RMN: 8.68 (m, 1H), 8.05 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 6.66 (1H, bd), 4.95-4.88 (dd), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.65 (1H, bs), 3.40 (1H, d), 1.94-1.57 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.14 (3H, dd), 0.94 (6H, dd); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=499.0. k). ^3S.4S.7R 1-(2-D¡ridin.-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentano¡co v (?3R.4R.7S)-1-(2-pirid¡n)-sulfonil-3-h¡droxi-7-met¡l-azepan-4-¡0amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico Se agregó HCl en dioxano (4.0 M, 15 ml) a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-1-bencenosulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico y éster ter-butílico de ácido [(S)-1 -((3R,4R,7S)-1 -bencenosulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil-]-carbámico (0.9g, 1.8 mmoles) en MeOH (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a RT, después se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.85 g).
I fíSH -r3S.4S.7R)-3-hidroxi-7-metii-1 -(piridin-2-sulfon¡n-azepan-4-il-carbamoin-3-metil-butil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico. y {(SV1-[(3R.4R.7S)-3-h¡droxi-7-metil-1-(p¡ridin-2-sulfon¡n-azepan-4-ilcarbamoil1-3-metil-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etílcarbodiimida (0.35g, 1.85 mmoles) a una solución de ácido 2-benzofuran-carboxílico (0.3g, 1.85 mmoles), ((3S,4S,7R)-1-(2-piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico y ((3R,4R,7S)-1-(2-piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico (0.85g, 1.8 mmoles), diisopropiletilamína (0.48g, 0.65 ml, 3.7 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.25g, 1.85 mmoles) en DMF (10 ml), y se agitó a RT durante la noche. Después se calentó la mezcla de reacción a RT y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 2.5%/CH Cl2) para producir el compuesto del título (0.8g, 82%): 1H RMN 8.65 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50- 7.35 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 6.92 (1 H bd), 6.80 (bd, 1H), 4.65-4.48 (m, 1 H), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.65 (1 H, bd), 3.40 (1 H, dd), 1.94-1.57 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.14 (3H, dd), 0.94 (6H, m). Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=542.98. m). fíSV3-Metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(p¡ridin-2-sulfon¡n-azepan-4-il-carbamoip-butil)-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico v {(S)-3-Metil-1-f(4R.7S)-7-met¡l-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonih-azepan-4-¡lcarbamoip-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Se agregó peryodinano de Dess-Martin (1.Og, 2.36mmoles) a una solución de {(SJ-l-KSS^SJRÍ-S-hidroxi^-metil-l-Ípiridin^-sulfoni -azepan^-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico y {(S)-1-[(3R,4R,7S)-3-h¡droxi-7-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico (0.8g, 1.48 mmoles) en CH2CI2 (20 ml), y se agitó a RT durante 45 minutos. La solución se lavó con NaHC03 al 10% y salmuera. Por purificación con cromatografía en columna (acetato de etilo 60%/hexano) se obtuvo el compuesto del título como un una mezcla de diasterómeros (0.75g, 94%). Los diasterómeros se separaron por medio de HPLC. Diasterómero 1 : 1 H RMN 8.72 (m, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 8.92 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (dd, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 5.15 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.86 (d, 1 H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 5H), 1.22 (dd, 3H), 0.98 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=541.2; Diasterómero 2: 1H RMN 8.68 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.92 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.05 (m, 2H), 5.12 (m, 1 H), 4.75-4.68 (m, 1 H), 4.43 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.88-1.50 (m, 5H), 0.98 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=541.2.
EJEMPLO 6 Preparación de un solo Diasterómero; {(S)-3-Metil-1-rí4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoil1-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico a). Ester bencílico de ácido ((R)-2-vodo-1-metil-etil)-carbámico Se agregó trifenilfosfina (24g, 91.8 mmoles) a una solución de imidazol (12.5g, 184 mmoles) en CH2CI2 (231 ml); después se enfrió a 0°C. Se agregó a la suspensión yodo (23.3g, 91.8 mmoles). La mezcla de reacción se tornó amarilla, después ligeramente de color pardo. Después de 5 minutos se le agregó éster bencílico de ácido ((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-carbámico (9.59g, 45.9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a RT, y después se agitó durante 3 horas. Después, se le agregó H20 (7 ml) y la mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 (300 ml) y H20 (60 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (200 ml). La capa orgánica combinada se lavó después con una solución de Na2S203 saturada acuosa:H20 1 :9, (140 ml), después con salmuera (400 mi). La capa orgánica combinada se secó con MgSO4, se filtró, se concentró al vacío; después se filtró a través de un tapón de gel de sílice lavando con EtOAc 15%/hexano (1.5 litros). La solución se concentró al vacío; después el sólido se lavó con hexano y el sólido blanco resultante se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (11g, 75%). b). Ester bencílico de ácido (YR)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico Se disolvió bromuro-dimetilsulfuro de cobre (I) (1.93g, 9.4 mmoles) en THF destilado (24 ml); después se enfrió a -78°C. Se le agregó a gotas una solución de cloruro de alilmagnesio (9.4 ml, 2M en THF, Aldrich); después la solución se agitó 30 minutos. Se le agregó a gotas éster bencílico de ácido ((R)-2-yodo-1-metil-etil)-carbámico (1.5g, 4.7 mmoles) en THF destilado (3 ml); después, la reacción se calentó a -40°C y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI saturado acuoso (4 mi) a -40°C; se calentó RT y la mezcla de reacción de color gris se tornó de color azul cielo. El THF se removió al vacío. Después se le agregó Et?O y la mezcla de reacción se filtró para remover los sólidos precipitados. Los sólidos se lavaron con Et2O adicional. La capa orgánica combinada se extrajo con NH4OH al 10% (3x), después salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con MgS?4, se filtró, se concentró al vacío, después se filtró a través de un tapón de sílice, lavando con EtOAc al 20%/hexano (100 ml). La solución se concentró al vacío; después el aceite incoloro resultante se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.8g, 73%). c). Ester bencílico de ácido alil-(YR)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico Se disolvió éster bencílico de ácido ((R)-1-metíl-pent-4-enil)-carbámico (790mg, 3.39 mmoles) en DMF (8 ml) y se enfrió a 0°C. Se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60%, 271 mg, 6.78 mmoles), y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se le agregó bromuro de alilo (1.23g, 0.88 ml, 10.17 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C. Se le agregó H20 (10 ml), después se le agregó gota a gota HCl 2N ajustando el pH a 1. La mezcla de reacción se extrajo con Et2? (2x50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con HCl 2N acuoso, después NaHC?3, acuoso, después salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con MgS04, se filtró, se concentró al vacío y después se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc 5%/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (883 mg, 95%). 883 mg, 95%). d). Ester bencílico de ácido 2-metil-2.3,4.7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico Se disolvió éster bencílico de ácido alil-(1-metil-pent-4-enil)-carbámico (0.872g, 3.19 mmoles) en CH2CI2 (10 ml), y se burbujeó una corriente de gas argón en la mezcla de reacción durante 10 minutos.
Después se le agregó dicloruro de bis-(triciclohexilfosfina)bencilidina de rutenio (IV) (Strem Chemicals, catalizador de Grubbs, 19 mg, 0.0227 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. Se le agregó mas dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidina de rutenio (IV) (mg, 0.0108 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1.5 horas más. La reacción se enfrió a RT bajo argón durante la noche; después se concentró al vacío por evaporación rotativa y entonces se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 5%/hexano) para dar el compuesto del título (0.72g, 92%): 1 H RMN: 7.35-7.20 (m, 5H), 5.65 (1 H m), 5.13 (2H, AB), 4.45-4.05 (m, 2H), 3.56 (1 H, d), 2.25-2.10 (m, 2H),1.90-1.60 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=246.2. e). Ester bencílico de ácido dS^R RH-metil-d-oxa-S-aza-biciclo[5.1.0]-octano-3-carboxílico Se agregó ácido m-cloro-perbenzoico (1.1 Og, 57-86% de pureza) a una solución de éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahídro-azepín-1-carboxílico (0.72g, 2.94 mmoles) en CH2CI2 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó media hora; después se calentó a RT. Se le agregó más ácido m-cloroperbenzoico (0.660g, 57-86% de pureza) y la reacción se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se le agregaron 80 ml de hexano/EtOAc 9:1 y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 20%:hexano), para dar éster bencílico de ácido (1 S,4R,7S)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico (0.450g, 75%) y el compuesto del título (0.15g, 25% de rendimiento): 1H RMN: 7.42-7.22 (m, 5H), 5.13 (2H, s), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.27 (1 H, d), 3.12-2.95 (1 H, m), 2.15-1.70 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=262.0. fi. Ester bencílico de ácido (2R.5S.6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se agregó azida de sodio (0.139g, 2.14 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (1S,4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]-octano-3-carboxílico (0.186g, 0.71 mmoles) y cloruro de amonio (0.114g, 2.14 mmoles) en MeOH (1.5 ml) y H20 (0.15 ml), después se puso a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se extrajo después con agua, salmuera, se secó con MgSO , se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 20%/hexano) para producir el compuesto del título (0.192g, 89%): 7.39-7.30 (m, 5H), 5.15 (2H, s), 4.10-3.67 (m, 2H), 3.10 (1 H, d), 1.85-1.53 (m, 4H), 1.09 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=305.2. g). Ester bencílico de ácido (2R.5S.6S)-5-amino-6-hidrox¡-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se le agregó trifenilfosfina (0.25g, 0.952 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1- carboxílico (0.193g, 0.635 mmoles) en THF (10 ml) y H20 (0.04 ml); después se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con tolueno (100 ml x 2) y se destiló azeotrópicamente al vacío por evaporación rotativa 2 veces. El aceite resultante se disolvió en MeOH y HCl en Et20 y la sal resultante se recolectó después de filtración, y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.27g, 90%). h). Ester bencílico de ácido (2R.5S.6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-met¡l-pentanoilamino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico Se agregó 1-(dimetilaminopropíl)-3-etilcarbodiimida (0.164g, 0.22 mmoles) a una solución de Boc-Leucina-hidrato (0.190g, 0.76 mmoles), diísopropiletilamina (0.164g, 0.22 ml, 1.27 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.114g, 0.83 minóles) y éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico racémico (0.27g, 0.57 mmoles) en DMF (3.2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT, después se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O, (3x50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 50%/hexano) para dar el compuesto del título (0.218g, 72%): 1H RMN: 7.40-7.29 (m, 5H), 6.75 (1H, bd), 512 (2H, AB), 5.0 (1H, bs), 4.15-3.72 (m, 2H), 3.06 (1 H, d), 1.60-1.30 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 5H), 1.12 (3H, d), 0.97-0.87 (6H, dd); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=492.0 i). Ester ter-butílico de ácido r(S)-1-((3S.4S.7R.-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamo¡l)-3-metil-butil]-carbámico Se disolvió éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílíco (0.169g, 0.344 mmoles) en EtOAc (3 ml), MeOH (1 ml). Después se le agregó Pd 10%/C (0.183g, 0.172 mmoles), y la reacción se agitó durante la noche bajo un balón lleno con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.126 g): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=358.11. p. Ester ter-butílico de ácido r(S)-1-((3S.4S.7RV2-piridinsulfonil-3-hidroxi-7-met¡l-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-but¡l]-carbámico Se agregó cloruro de 2-piridinsulfonilo (0.71 g, 0.4 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metiI-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (0.126g, 0.344 mmoles), bicarbonato de sodio (0.87g, 1.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) H20 (2 ml), y se agitó a RT durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 3%/CH2CI2) para producir el compuesto del título (0.180g, 70%): 1H RMN: 8.68 (m, 1H), 8.05 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 66.66 (1H, bd), 4.95-4.88 (dd), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.65 (1H, bs), 1 3.40 (1 H, d), 1.94-1.57 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.14 (3H, dd), 0.94 (6H, dd); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=499.0. k). ((3S.4S.7R -(2-Piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-penatonoico Se agregó HCl en dioxano (4.0 M, 1.5 ml) a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [(S)-1-(3S,4S,7R)-2-p¡ridinsulfon¡l-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (0.090g, 1.8 mmoles) en MeOH (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a RT, después se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.072 g).
I). fíS)-1-r(3S.4S.7R)-3-Hidroxi-7-metil-1-firidin-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoin-3-met¡l-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.046g, 0.36 mmoles) a una solución de ácido 2-benzofuran-carboxílico (0.032g, 0.198 mmoles), ((3S,4S,7R)-1-(2-p¡ridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metiI-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanolco (0.072g, 0.18 mmoles), diisopropiletilamína (0.046g, 0.06 ml, 0.36 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.029g, 0.36 mmoles) en DMF (2 ml), y se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a RT y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 2.5%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (0.092g, 94%): 1 H RMN 8.65 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.50-7.35 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (1H, bd), 6.80 (bd, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 4.20-3.87 (m, 3H), 1H, bd), 3.40 (1 H, dd), 1.94-1.57 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.14 (3H,dd), 0.94 (6H, m); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=542.98. m). fíS)-3-Metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfon¡n-azepan-4-il-carbamoip-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Se agregó peryodinano de Dess-Martin (0.077g, 0.182 mmoles) a una solución de {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-met¡l-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico (0.058g, 0.107 mmoles) en CH2CI2 (10 ml), y se agitó a RT durante 1 hora. La solución se lavó con solución acuosa de Na2S2O3 al 10%, después con solución acuosa saturada de NaHC?3, después salmuera. La purificación por cromatografía en columna (acetato de etilo 50% a 80%/hexano) dio el compuesto del título (0.056 g, 97%): 1 H RMN: 8.72 (m, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 8.92 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.40 (m, 1H), 3.86 (d, 1 H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 5H), 1.22 (dd, 3H), 0.98 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=541.2.
EJEMPLO 7 {(S)-3-Metil-1-rf4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonii)-azepan-4-il- carbamo¡p-butil}-amida de ácido 2,2,4-trideutero-benzofuran-2- carboxílico Se disolvió {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(pír¡din-2-sulfonil)-azepan-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico en d4-metanol (CD3OD) y D2O (10:1), después se le agregó trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La destilación azeotrópica con tolueno concentrando al vacío provee el compuesto del título.
EJEMPLO 8 {ÍS 3-Metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(p¡ridin-2-sulfonin-azepan-4- ¡Icarbamoill-butilVamida de ácido furo[3.2-blpiridin-2-carboxílico a). Ester bencílico de ácido (YRV2-vodo-1-metil-etilVcarbámico Se agregó trifenilfosfina (24g, 91.8 mmoles) a una solución de imidazol (12.5g, 184 mmoles) en CH2CI2 (231 ml); después se enfrió a 0°C.
Se agregó yodo a la suspensión (23.3g, 91.8 mmoles). La mezcla de reacción se tornó amarilla, después ligeramente de color pardo. Después de 5 minutos se le agregó éster bencílico de ácido ((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-carbámico (9.59g, 45.9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a RT; después se agitó durante 3 horas. Después se le agregó H20 (7 ml) y la mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 (300 ml) y H20 (600 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (200 ml). La capa orgánica combinada se lavó después con una solución de Na2S203 acuoso saturado : H20 1 :9 (140 ml), después salmuera (400 ml). El extracto orgánico combinado se secó con MgS?4, se filtró, se concentró al vacío, después se filtró a través de un tapón de gel de sílice lavando con EtOAc 15%/hexano (1.5 litros). La solución se concentró al vacío; después, el sólido se lavó con hexano y el sólido blanco resultante se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (11g, 75%). b). Ester bencílico de ácido (YR 1-met¡l-pent-4-enip-carbámico Se disolvió bromuro-dimetilsulfuro de cobre (I) (1.93 g, 9.4 mmoles) en THF destilado (24 ml), después se enfrió a -78°C. Se le agregó a gotas una solución de cloruro de alilmagnesio (9.4 ml, 2M en THF, Aldrich), después la solución se agitó 30 minutos. Se le agregó a gotas éster bencílico de ácido ((R)-2-yodo-1-metil-etil)-carbámico (1.5 g, 4.7 mmoles) en THF destilado (3 ml); después, la reacción se calentó a -40°C y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado (4 ml) a - 0°C, se calentó a RT, y la mezcla de reacción de color gris se tornó de color azul cielo. El THF se removió al vacío. Después se le agregó Et2O y la mezcla de reacción se filtró para remover los sólidos precipitados. Los sólidos se lavaron con Et20 adicional. La capa orgánica combinada se extrajo con NH4OH al 10% (3x), y después con salmuera. El extracto orgánico se secó con MgS04, se filtró, se concentró al vacío, después se filtró a través de un tapón de gel de sílice lavando con EtOAc al 20%/hexano (100 ml). La solución se concentró al vacío, después el aceite incoloro resultante se usó en la siguiente reacción sin más purificación (0.8 g, 73%). c). Ester bencílico de ácido alil-(YR)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico Se disolvió éster bencílico de ácido ((R)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico (790mg, 3.39 mmoles) en DMF (8 ml) y se enfrió a 0°C. Se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60%, 271 mg, 6.78 mmoles) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se le agregó bromuro de alilo (1.23 g, 0.88ml, 10.17 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C. Se le agregó H20 (10 ml), después se le agregó a gotas HCl 2N ajustando el pH a 1. La mezcla de reacción se extrajo con Et2O (2x50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con HCl 2N acuoso, después NaHC03 acuoso, después salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con gS04, se filtró, se concentró al vacío, después se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc 5%/hexano) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (883 mg, 95%). d). Ester bencílico de ácido 2-metil-2,3.4.7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico Se disolvió éster bencílico de ácido alil-(1 -metil-pent-4-enil)-carbámico (0.872 g, 3.19 mmoles) en CH2CI2 (10 ml), y se burbujeó una corriente de gas argón en la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después se le agregó dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencil¡dina de rutenio (IV) (Strem Chemicals, catalizador de Grubbs, 19 mg, 0.0227 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. Se le agregó mas dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidina de rutenio (IV) (mg, 0.0108 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1.5 horas más. La reacción se enfrió a RT bajo argón durante la noche; después se concentró al vacío por evaporación rotativa y entonces se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 5%/hexano) para dar el compuesto del título (0.72g, 92%): 1 H RMN: 7.35-7.20 (m, 5H), 5.65 (1H, m), 5.13 (2H, AB), 4.45-4.05 (m, 2H), 3.56 (1 H, d), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/ Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=246.2. e). Ester bencílico de ácido d S.4R.7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclofd.1.0]-octano-3-carboxílico Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (1.1 Og, 57-86% de pureza) a una solución de éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico (0.72g, 2.94 mmoles) en CH2CI2 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante media hora, después se calentó a RT. Se le agregó ácido m- cloroperbenzoico adicional (0.660g, 57-86% de pureza), y la reacción se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa; después se le agregaron 80 ml de hexano/EtOAc 9:1 y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 20%:hexano) para dar éster bencílico de ácido (1S,4R,7S)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico (0.450 g, 75%) y el compuesto del título (0.15g, 25% de rendimiento): 1 H RMN: 7.42-7.22 (m, 5H), 5.13 (2H, s), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.27 (1 H, d), 3.12-2.95 (1 H, m), 2.15-170 (m, 2H), 1.47 (m, 2H9, 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=262.0. fi. Ester bencílico de ácido (2R.5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se agregó azida de sodio (0.139g, 2.14 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (1S,4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico (0.186g, 0.71 mmoles) y cloruro de amonio (0.114g, 2.14 mmoles) en MeOH (1.5 ml) y H20 (0.15 ml); después se puso a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se extrajo después con agua, salmuera, se secó con MgS?4, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 20%/hexano) para dar el compuesto del título (0.192 g, 89%): 7.39-7.30 (m, 5H), 5.15 (2H s), 4.10-3.67 (m, 2H), 3.10 (1 H, d), 1.85-1.53 (m, 4H), 1.09 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=305.2. a). Ester bencílico de ácido (2R.5S.6SV5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se agregó trifenilfosfina (0.25 g, 0.952 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico (0.193g, 0.635 mmoles) en THF (10 ml) y H20 (0.04 ml); después se calentó a 45°C durante la noche. Después la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (100 ml x 2) y se destiló azeotrópicamente al vacío por evaporación rotativa dos veces. El aceite resultante se disolvió en MeOH y HCl en Et2O y la sal resultante se recogió después de filtración y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.27g, 90%).
). Ester bencílico de ácido (2R.5S.6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico Se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.164 g, 0.22 mmoles) a una solución de Boc-Leucina -hidrato (0.190g, 0.76 mmoles), diisopropiletilamina (0.164g, 0.22 ml, 1.27 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.114g, 0.83 mmoles) y éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico racémico (0.27g, 0.57 mmoles) en DMF (3.2 ml). La reacción se agitó durante la noche a RT, después se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O (3x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 50%/hexano) para dar el compuesto del título (0.218g, 72%): 1 H RMN: 7.40-7.29 (m, 5H), 6.75 (1H, bd), 5.12 (2H, AB), 5.0 (1 H, bs), 4.15-3.72 (m, 2H), 3.06 (1 H, d), 1.60-1.30 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 5H), 1.12 (3H, d), 0.97-0.87 (6H dd); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=492.0. i). Ester ter-butílico de ácido r(SV1-(Y3S.4S.7RK3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butip-carbámico Se disolvió éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butox¡carbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico (0.169g, 0.344 mmoles) en EtOAc (3 ml), MeOH (1 ml). Después se le "agregó Pd 10%/C (0.183g, 0.172 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche bajo un balón lleno con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.126 g): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=358.11. fl. Ester ter-butílico de ácido r(SV1-((3S,4S.7R)-2-piridinsulfonil-3-hidroxi-7-met¡l-azepan-4-ilcarbamoip-3-metil-butil]-carbámico Se agregó cloruro de 2-píridínsulfonilo (0.71 g, 0.4 mmoles) a una solución de éster ter-butílíco de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxí-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (0.126g, 0.344 mmoles), bicarbonato de sodio (0.87g, 1.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) y H20, y se agitó a RT durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 3%/CH2CI2) para producir el compuesto del título (0.180g, 70%): 1 H RMN: 8.68 (m, 1 H), 8.05 (1 H, d), 7.92 (1 H, dd), 7.50 (1 H, dd), 6.66 (1 H, bd), 4.95-4.88 (dd), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.65 (1H, bs), 3.40 (1 H, d), 1.94- 1.57 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.14 (3H, dd), 0.94 (6H, dd); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=499.0. k). ((3S.4S.7RV1-(2-Piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-¡0-amida de ácido (S)-2-am¡no-4-metil-pentanoico Se agregó HCl en dioxano (4.0 M, 1.5 ml) a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-2-piridinsulfonil-3-hídrox¡-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico (0.090 g, 0.18 mmoles) en MeOH (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a RT, después se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.072 g). fl. fíS -U 3S.4S,7R)-3-Hidroxi-7-metil-1 -( piridin-2-sulfoníA-azepan-4-il-carbamoin-3-metil-butil)-amida de ácido furor3.2-blpiridin-2-carboxílico Se agregó 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.035 g, 0.185 mmoles) a una solución de ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílíco (0.034 g, 0.2 mmoles), como lo describen Shiotani, Shunsaku; Morita, Hiroyuki, J.Heterocycl. Chem. 1991, 28 (6), 1469-1480, ((SS^SJRJ-l^-piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoíco (0.077 g, 0.16 mmoles), diisopropiletilamina (0.05 g, 0.07 ml, 0.4 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.025 g, 0.185 mmoles) en DMF (1.5 ml), y se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se calentó entonces a RT y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 2.5%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (0.056 g, 64%): 1 H RMN: 8.68 (1 H, d), 7.96 (1 H, d), 7.87 (1 H, d), 7.82 (1H, dd), 7.65 (1 H, d), 7.61 (1H, s), 7.45 (1 H , dd), 7.33 (1 H, dd), 7.08 (d, 1 H), 4.69 (q, 1 H), 3.90-3.45 (m, 3H), 3.71 (q, 1 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 3H9, 1.55-1.45 (m, 2H), 0.95 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=543.86. m). {(S V3-Metil-1 -lT4S.7RV7-metil-3-oxo-1 - iridin-2-sulfonifl-azepan-4-il-carbamoin-butil}-amida de ácido fuiOr3.2-b piridin-2-carboxílico Se agregó complejo de piridina y trióxido de azufre (0.050 g, 0.31 mmoles) a una solución de {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-1-(piridin-2-sulfoníl)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico (0.056 g, 0.103 mmoles) en DMSO (1.0 ml) y trietilamina (0.085 ml, 0.6 mmoles), y se agitó a RT durante 1 hora. La reacción fue incompleta; por lo tanto, se le agregó trietilamina adicional (0.04 ml, 0.3 mmoles) y complejo de piridina y trióxido de azufre (0.0.025 g, 0.15 mmoles), y la reacción se agitó una hora más. La mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. Después, la capa orgánica se extrajo con salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo 50% a 80%/hexano) para dar el compuesto del título (12.5 mg, 22%): 1 H RMN: 8.72 (1 H, d), 8.66 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.93 (1 H, dd), 7.85 (1 H, d), 7.53 (1 H, dd), 7.40 (1H, dd), 7.25 (d, 1H), 6.95 (1H, d), 5.15 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.72 (q, 1 H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 5H), 1.22 (dd, 3H), 0.98 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=542.2.
EJEMPLO 9 Preparación de fíS)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(pir8din-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoill-butil}-amida de ácido 2.2.4-trideutero-furof3.2- blpiridin-2-carboxílico Se disolvió {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butíl}-amida de ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico en d4-metanol (CD3OD) y D20 (10:1), después se le agregó trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. Destilando azeotrópicamente con tolueno concentrando al vacío se produce el compuesto del título.
EJEMPLO 10 Preparación de fíS)-3-metil-1-|-(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3.2,b]piridin-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8(a-m), pero reemplazando con "ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridn-2-carboxílíco (como lo describen Shiotani, Shunsaku; Morita, Hiroyuki, J. Heterocycl. Chem 1991, 28 (6), 1469-1480)" el "ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: EM (M+H+); 1H RMN: 8.72 (d, 1H), 8.66 (d, 1 H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.53 (dd,1H), 7.66 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.56-5.12 (m, 1H) 4.72 (q, 1 H), 4.42 (q, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 2.70 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 4H), 1.2-0.95 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=556.2.
EJEMPLO 11 Preparación de {(S)-3-metil-1 -f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonll)- 4-azepan-4-ilcarbamoil1-butil}-amida de ácido 2.2.4-trideutero-3-metil- furo[3.2-blpiridin-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9, pero reemplazando con "{(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]-butíl}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico" la "{(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título.
EJEMPLO 12 Preparación de IfS^-metil-l-rf 4S.7R)-7-metil-3-oxo-1- piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico a). Ester bencílico de ácido ((R)-2-yodo-1-metil-etil)-carbámico Se agregó trifenilfosfina (24 g, 91.8 mmoles) a una solución de imidazol (12.5 g, 184 mmoles) en CH2CI2 (231 ml), después se enfrió 0°C. Se agregó a la suspensión yodo (23.3 g, 91.8 mmoles). La mezcla de reacción se tornó amarilla, después de color ligeramente pardo. Después de 5 minutos se le agregó éster bencílico de ácido ((R)-2-hidroxi-1-metil-etíl)-carbámico (9.59 g, 45.9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a RT; después se agitó durante 3 horas. Después se le agregó H20 (7 ml) y la mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 (300 ml) y H20 (600 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (200 ml). La capa orgánica combinada se lavó entonces con una solución de Na2S203 ac. saturada:H20 1 :9 (140 ml), después salmuera (400 ml). El extracto orgánico combinado se secó con MgSO , se filtró, se concentró al vacío, después se filtró a través de un tapón de gel de sílice lavando con EtOAc al 15%/hexano (1.5 litros). La solución se concentró al vacío; después el sólido se lavó con hexano y el sólido blanco resultante se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (11g, 75%). b). Ester bencílico de ácido ((R)-1-metíl-pent-4-eniD-carbámico Se disolvió bromuro-dimetilsulfuro de cobre (I) (1.93 g, 9.4 mmoles) en THF destilado (24 ml), después se enfrió a -78°C. Se le agregó a gotas una solución de cloruro de alilmagnesio (9.4 ml, 2M en THF, Aldrich); después la solución se agitó 30 minutos. Se le agregó a gotas éster bencílico de ácido ((R)-2-yodo-1-metil-etil)-carbámico (1.5 g, 4.7 mmoles) en THF destilado (3 ml), después la reacción se calentó a -40°C y se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado (4 ml) a -40°C; se calentó a RT y la mezcla de reacción de color gris se tornó de color azul cielo. Se removió THF al vacío. Después se le agregó Et20 y ia mezcla de reacción se filtró para remover los sólidos precipitados. Los sólidos se lavaron con Et20 adicional. La fase orgánica combinada se extrajo con NH4OH al 10% (3x), después salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con MgS04, se filtró, se concentró al vacío, después se filtró a través de un tapón de gel de sílice lavando con EtOAc 20%/hexano (100 ml). La solución se concentró al vacío, después el aceite incoloro resultante se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.8 g, 73%). c). Ester bencílico de ácido alil-(TR)-1-metil-pent-4-en¡p-carbámico Se disolvió éster bencílico de ácido ((R)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico (790 mg, 3.39 mmoles) en DMF (8 ml), y se enfrió a 0°C. Se le agregó hidruro de sodio (dispersión al 60%, 271 mg, 6.78 mmoles) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se le agregó bromuro de alilo (1.23 g, 0.88 ml, 10.17 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0°C. Se le añadió H20 (10 ml), después se le añadió HCl 2N a gotas, ajustando el pH a 1. La mezcla de reacción se extrajo con Et20 (2x50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con HCl acuoso 2N, después NaHC?3 acuoso, después salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con MgS?4, se filtró, se concentró al vacío, después se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc 5%/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (883 mg, 95%). d). Ester bencílico de ácido 2-metil-2.3.4.7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico Se disolvió éster bencílico de ácido alil-(1-metil-pent-4-enil)-carbámico (0.872 g, 3.19 mmoles) en CH2CI2 (10 ml), y se burbujeó una corriente de gas argón en el medio de reacción durante 10 minutos. Después se le agregó dicloruro de bis(tric¡clohexilfosfina)bencilidina de rutenio (IV) (Strem Chemicals, catalizador de Grubbs, 19 mg, 0.0227 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. Se le agregó más dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidina de rutenio (IV) (mg, 0.0108 mmoles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 1.5 horas más. La reacción se enfrió a RT bajo argón durante la noche, después se concentró al vacío por evaporación rotativa y después se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 5%/hexano) para dar el compuesto del título (0.72 g, 92%): 1 H RMN: 7.35-7.20 (m, 5H), 5.65 (1 H, m), 5.13 (2H, AB), 4.45-4.05 (m, 2H), 3.56 (1H, d), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersíón: M+H+=246.2. e). Ester bencílico de ácido (1S.4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.01octano-3-carboxílico Se agregó ácido m-cloro-perbenzoico (1.10 g, 57-86% de pureza) a una solución de éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1 -carboxílico (0.72 g, 2.94 mmoles) en CH2CI2 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó media hora, después se calentó a RT. Se le agregó más ácido m-cloro-perbenzoico (0.660 g, 57-86% de pureza), y la reacción se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se le agregaron 80 ml de hexano/EtOAc 9:1 y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío por evaporación rotativa y después se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 20%:hexano) para dar éster bencílico de ácido (1S,4R,7S)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico (0.450 g, 75%), y el compuesto del título (0.15 g, 25% de rendimiento): 1 H RMN: 7.42-7.22 (m, 5H), 5.13 (2H, s), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.27 (1 H, d), 3.12-2.95 (1 H, m), 2.15-1.70 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=262.0. fi. Ester bencílico de ácido (2R,5S.6SV5-azido-6-hidroxi-2-metíl-azepan-1 -carboxílico Se agregó azida de sodio (1.139 g, 2.14 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (1S,4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico (0.186 g, 0.71 mmoles) y cloruro de amonio (0.114 g, 2.14 mmoles) en MeOH (1.5 ml) y H20 (0.15 ml); después se puso a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se extrajo después con agua, salmuera; se secó con MgS04, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 20%/hexano) para dar el compuesto del título (0.192 g, 89%): 7.39-7.30 (m, 5H), 5.15 (2H, s), 4.10-3.67 (m, 2H9, 3.10 (1 H, d), 1.85-1.53 (m, 4H), 1.09 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=305.2. a). Ester bencílico de ácido téR.SS.eSVd-amíno-e-hidroxi^-metil-azepan-1 -carboxílico Se agregó trifenilfosfina (0.25 g, 0.952 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílíco (0.193 g, 0.635 mmoles) en THF (10 ml) y H20 (0.04 ml); después se calentó a 45°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con tolueno (100 ml x 2) y se destiló azeotrópicamente al vacío por evaporación rotativa dos veces. El aceite resultante se disolvió en MeOH y HCl en Et 0 y la sal resultante se recogió después de filtración y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.27 g, 90%). h). Ester bencílico de ácido (2R.5S.6S 5-((S)-2-ter-butox¡carbonilamino-4-metil-pentanoilaminoV6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico Se agregó 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.164 g, 0.22 mmoles) a una solución de Boc-Leucina-hidrato (0.190 g, 0.76 mmoles), diisopropiletilamina (0.164 g, 0.22 ml, 1.27 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.114 g, 0.83 mmoles), y éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico racémico (0.27 g, 0.57 mmoles) en DMF (3.2 ml). La reacción se agitó durante la noche a RT, después se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O (3x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 50%/hexano) para producir el compuesto del título (0.218 g, 72%): 1 H RMN: 7.40-7.29 (m, 5H), 6.75 (1H, bd), 5.12 (2H, AB), 5.0 (1 H, bs), 4.15-3.72 (m, 2H), 3.06 (1 H, d), 1.60-1.30 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 5H), 1.12 (3H, d), 0.97-0.87 (6H, dd); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=492.0. i). Ester ter-butílico de ácido r(SV1-((3S.4S.7RV3-hidroxl-7-metil-azepan-4-ilcarbamoifl-3-metil-butil]-carbámico Se disolvió éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamíno-4-metil-pentano¡lamino)-6-h¡droxi-2-metil-azepan-1-carboxílico (0.169 g, 0.344 mmoles) en EtOAc (3 ml), MeOH (1 ml). Después se le agregó Pd 10%/C (0.183 g, 0.172 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo un balón lleno con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.126 g): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=358.11. i). Ester ter-butílico de ácido r(S)-1-((3S.4S.7R)-2-P¡ridinsulfonil-3-hidrox¡-7-metil-azepan-4-¡lcarbamoil)-3-metíl-butil]-carbám¡co Se agregó cloruro de piridin-2-sulfonilo (0.71 g, 0.4 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámíco (0.126 g, 0.344 mmoles), bicarbonato de sodio (0.87 g, 1.03 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) y H20 (2 ml), y se agitó a RT durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 3%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (0.180 g, 70%): 1H RMN: 8.68 (m, 1H), 8.05 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 6.66 (1H, bd), 4.95-4.88 (dd), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.65 (1H, bs), 3.40 (1 H, d), 1.94-1.57 (m, 4H), 1.45-1.38 (m, 6H), 1.14 (3H, dd), 0.94 (6H, dd); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=499.0. k). ((3S.4S.7R)-1-(2-p¡rid¡n)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico Se agregó HCl en dioxano (4.0 M, 1.5 ml) a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-2-piridinsulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbám¡co (0.090 g, 0.18 mmoles) en MeOH (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a RT, después se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.072 g).
I). flSV-3-M?til-l -[(4S.7R)-7-meti!-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonifl-azepan-4-il-carbamo¡l1-butil}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico Se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (76 mg, 0.4 mmoles) a una solución de ácido quinolin-6-carboxílico (64 mg, 0.37 mmoles), ((3S,4S,7R)-1-(2-piridin)-sulfonil-3-hídroxi-7-metil-azepan — 4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico (160 mg, 0.37 mmoles), diisopropiletilamina (56 mg, 0.075 ml, 0.43 mmoles), hidroxibenzotriazol (50 mg, 0.37 mmoles) en DMF (3ml), y se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se calentó después a RT y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó EtOAc (20 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 4.5%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (138 mg, 69%): 1H RMN: 8.90 (s, 1), 8.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1 H), 7.95-8.10 (m, 4H), 7.85-7.95 (m,1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.35-7.50 (m, 3H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 4.10 (d, 1 H), 4.0 (bs, 1 H), 3.85 (bs, 1 H), 3.80 (s, 1 H), 3.45 (d, 1 H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 0.90-1.0 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=554.28 (M+H+); 1107.38 (2M+H+). m). {(S )-3-Metil-1 -[(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonifl-azepan-4-il-carbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico Se agregó complejo de piridina y trióxido de azufre (11mg, 0.7 mmoles) a una solución de {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoíl]-butil}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico (130 mg, 0.235 mmoles) en DMSO (2.0 ml) y trietilamida (0.2 ml, 1.4 mmoles), y se agitó a RT durante 1 hora. La reacción era incompleta; por lo tanto, se le agregó más trietilamina (0.2 ml, 1.4 mmoles) y complejo de trióxido de azufre y piridina (11 mg, 0.7 mmoles), y la reacción se agitó una hora más. La mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. Después se extrajo la capa orgánica con salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en columna (MeOH 3%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (100 mg, 77%): 1 H RMN: 9.0 (sm 1 H), 8.70 (s, 1H), 7.90-8.30 (m, 6H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 1 H), 3.85 (d, 1H), 2.0-2.25 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=552.4.
EJEMPLO 13 Preparación de fíS)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-3-carboxílico Síguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido quinolin-3-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 9.30 (s, 1 H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.80-8.0 (m, 4H), 7.65 (t, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1 H), 5.70-5.85 (m, 2H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 4.35-4.45 (m, 1H), 3.85 (d, 1 H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.45-1.65 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=552.4.
EJEMPLO 14 Preparación de (S)-3-metil-1-f(4S R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoil1-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2- Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero reemplazando con "ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico" el "ácido quinolin-6-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.73 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.93 (d, 1 H), 5.15 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (m, 2H9, 1.56-1.77 (m, 5H), 0.95 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=571.4 (M+H)+. 57 EJEMPLO 15 Preparación de {(S)-3-metil-1-f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(pirid¡n-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoill-butilVamida de ácido 3-metil-benzofuran-2- Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo el "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.74 (d, 1 H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.54 (m, 3H), 7.05 (d, 1 H); 6.93 (d, 1H), 5.14 (m, 1 H), 4.78 (d 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.5-1.76 (m, 5H), 1.0 (m, 10H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=555.2 (M+1)+.
EJEMPLO 16 Preparación de fíS)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tienor3.2-b]tiofeno-2- Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo el "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.74 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.54 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.59 (d, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 2.19 (m, 2H), 1.50-1.72 (m, 5H), 1.00 (m, 10H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=563.2 (M+1)+.
EJEMPLO 17 Preparación de {(S)-3-metil-1-f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonifl- azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo el "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido quinoxalin-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 9.70 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, 1 H), 8.20 (d, 2H), 7.85-8.0 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.0 (d, 1H), 5.10-5.15 (m, 1 H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 3H), 1.40-1.70 (m, 2H), 0.90-1.05 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersíón: M+H+=553.4.
EJEMPLO 18 Preparación de fíS)-3-metil-1-rf4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-í1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil1-buti¡ -amida de ácido tienor3.2-b1tiofen-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1-oxi-piridín-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título:1 H RMN: 8.27 (d, 1H), 8.13 (dd, 1 H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 6.95 (m, 1 H), 6.65 (m, 1H), 5.03 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.74 (m, 5H), 1.06 (d, 3H), 1.00 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=579.2.
EJEMPLO 19 Preparación de <TS)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-Piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoin-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran- 2-carboxílico Siguiendo el procedimiento el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1-oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílíco" por "ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.25 (d, 1H), 8.12 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.30 (m, 1 H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 3.98 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=571.4.
EJEMPLO 20 Preparación de fíS)-3-metii-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-M-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1 -oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.23 (d, 1H), 8.12 (dd, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.31 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.93 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=557.2.
EJEMPLO 21 Preparación de fíS)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡p-butil}-amida de ácido quinolin-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de-1-oxi-piridín-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido quinolin-2-carboxílíco", se obtuvo el compuesto del título:1 H RMN: 8.65 (m, 2H9, 8.49 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.80 (t, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 5.02 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.30-2.08 (m, 3H), 1.97-1.80 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=568.2.
EJEMPLO 22 Preparación de {(S)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-Piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoi |-butil}-amida de ácido 5.6-difluoro- benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de píridin-2-sulfonilo" por "cloruro de-1-oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 5,6-difluorobenzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.16 (1 H, d), 8.04 (1H, d), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.02 (1 H, d), 6.89 (1H, d), 4.96 (m, 1H), 4.63 (m, 1 H), 4.28 (m„ 1 H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.44-1.65 (m, 3H), 1.17-1.20 (m, 3H), 0.93-0.97 (m, 9H); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=593.23.
EJEMPLO 23 Preparación de {(S)-3-metll-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1- 1-oxi-piridin-2- suifonil)-azepan-4-ilcarbamo¡n-butil}-amida de ácido 5-fluoro-3-metil- benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1-oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 5-fluoro-3-metil-benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.15 (1H, d), 8.03 (1 H, d), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, 1 H9, 7.06 (d, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 2.05-2.22 (m, 3H), 1.44-1.66 (m, 4H), 0.92-0.99 (m, 12H); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=589.21.
EJEMPLO 24 Preparación de fíS)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-f1-oxi-PÍridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran- 2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1-oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quínolin-6-carboxílico" por "ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.22 (1 H, d), 8.12 (1H, d), 7.32-7.46 (m, 7H), 7.13 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 4.76 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.51-1.78 (m, 3H), 0.99-1.02 (m, 12H); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=575.16.
EJEMPLO 25 Preparación de {(S)-3-metil-1-f(4S.7R)-7-metíl-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoip-butil}-amida de ácido 3-metil-furof3.2- blpiridin-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1 -oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título:1H RMN: 8.56 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.03 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.46-1.67 (m, 3H), 1.11-1.16 (m, 3H), 0.92-0.97 (m, 9H); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersíón: M+H+=572.23.
EJEMPLO 26 Preparación de {(S)-3-metil-1-rf 4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-d-oxi-pirid¡n-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil>-amida de ácido ciclohexanocarboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1-oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido ciclohexanocarboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.23 (d, 1 H), 8.11 (dd, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.39 (t 1 H), 6.90 (m, 1 H), 5.91 (m, 1H), 4.98 (m, 1 H), 4.87 (d, 1H), 4.48 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 3.96 (d, 1 H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.90-1.62 (m, 10H), 1.54-1.39 (m, 3H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=523.4.
EJEMPLO 27 Preparación de f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan- 4-il]-amida de ácido (S)-2-(2-ciclohexil-etanoilamino)-4-metil-pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1 -oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido ciclohexilacético", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.23 (d, 1 H), 8.11 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.39 (t, 1H); 6.95 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 10H), 1.53 (m, 2H), 1.34-1.12 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=537.4.
EJEMPLO 28 Preparación de K4S.7 R)-7-meti I-3-OXO-1 -(1-oxi-piridi n-2-sulfoni fl-azepan- 4-il]-amida de ácido (S)-2-(3-ciclohexil-propano¡lamino)-4-metil- pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1-oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 3-ciclohexil-propiónico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.23 (d, 1 H), 8.11 (dd, 1 H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.48 (m, 1H9, 4.38 (m, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 2.25-2.19 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.71-1.50 (m, 12H); 1.28-1.15 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (m, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=551.4.
EJEMPLO 29 Preparación de r(4S.7R)-7-metil-3-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ill- amida de ácido (S)-2-(4-ciclohexil-butanoilamino)-4-metil-pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1-oxi-piridn-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 4-ciclohexil-butírico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.22 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 2.18 (m, 4H), 1.74-1.50 (m, 12H), 1.28-1.12 (m, 6H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (m, 6H), 0.91-0.86 (m, 2H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=565.4.
EJEMPLO 30 Preparación de f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan- 4-il]-amida de ácido (S)-2-(5-ciclohexil-pentanoilamino)-4-metil- pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 1 -oxi-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 5-cíclohexil-pentanoico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.23 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 6.88 (d, 1H), 5.88 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.71-1.50 (m, 12H), 1.34 (m, 2H), 1.26-1.13 (m, 6H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (m, 6H), 0.91-0.85 (m, 2H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=579.4.
EJEMPLO 31 Preparación de {ÍS)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-f5-trifluorometil- piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 5-trifluorometil-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.95 (s, 1H), 8.10-8.20 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.30-7.60 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.80 (d, 1 H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.40-1.80 (m, 5H), 0.90-1.10 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=609.2.
EJEMPLO 32 Preparación de l(S)-3-metil-1-f(4S.7R)-7-met¡l-3-oxo-1-(5-trifluorometil- piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro- benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridín-2-sulfonilo" por "cloruro 5-trifluorometil-piridin-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 5-fluoro benzofuran-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 9.0 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1 H), 6.90 (d, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.65-5.75 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.00-2.30 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 5H), 0.95-1.10 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=627.2.
EJEMPLO 33 Preparación de ^S)-3-metil-1-f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(5-trifluorometil- piridin-2-su¡fonip-azepan-4-ilcarbamo¡p-but¡ll-amida de ácido tieno[3.2- b*ft8ofen-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de 5-trifluorometil-piririn-2-sulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido tíeno[3,2-b]tiofen-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 9.0 (s, 1 H), 8.10-8.20 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.0-5.10 (m, 1H), 4.60-4.80 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 5H), 0.9-1.0 (m, 9H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=631.2.
EJEMPLO 34 Preparación de 1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamo¡n-ciclohexil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc-L-leucina" por "ácido N-Boc-amino-cícIohexanocarboxílíco", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxílíco", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.74-8.73 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.71-7.69 (d, 1 H), 7.58-7.28 (m, 6H), 6.73 (s, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.78-4.73 (d, 1H), 4.44-4.13 (m, 1 H), 3.86-3.81 (d, 1 H), 2.33-2.01 (m, 6H), 1.98-1.40 (m, 8H), 0.99-0.97 (d, 3H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=553.4.
EJEMPLO 35 Preparación de {(S)-3.3-dimetil-1-r 4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc L-leucina" por "N-Boc-ter-butilalanina", y "ácido quinolin-6-carboxílíco" por "ácido tiofen-3-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.72 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 6.60 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.42 (m,1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H); 1.70 (m, 2H), 1.01 (m, 12H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=521.4.
EJEMPLO 36 Preparación de fíS)-3.3-dimetil-1 -r(4S.7R)-7-metll-3-oxo-1 -(piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furan-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc L-leucina" por "N-Boc-ter-butílalanina", y "ácido quinolin 6-carboxílíco" por "ácido furan-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.73 (d, 1 H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.98 (d, 3H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=505.4.
EJEMPLO 37 Preparación de {(S)-3.3-dimetil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(pirídin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3.2-b] tiofen-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc L-leucina" por "N-Boc-ter-butilalanina", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido tieno[3,2-b]tiofen-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.73 (d, 1 H), 7.92 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (br, 1 H), 6.80 (brm, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.77 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.05 (s, 9H), 0.95 (d, 3H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=577.2.
EJEMPLO 38 Preparación de ((S)-2-ciclohexil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-('piridin-2- sulfon8l)-azepan-4-ilcarbamoil1-etil}-am¡da de ácido benzofuran-2- Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc-L-leucína" por "N-Boc-L-cicIohexilalanina", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.74 (d, 1H9, 7.96 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.85-0.98 (m, 18H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=581.3.
EJEMPLO 39 Preparación de {(S)-2-ciclohexil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc-L-leucina" por "N-Boc-L-cicIohexilalanina", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido furan-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.73 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.86 (d, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.87-0.93 (m, 18H); Espectroscopia de masa de electroaspersíón: M+H+=531.2.
EJEMPLO 40 Preparación de {(S)-2-ciclohexil-1-|-(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc-L-leucina" por "N-Boc-L-cicIohexilalanina", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido tiofen-3-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.74 (d, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.46 (m, 3H), 7.28 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.14 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.90-0.96 (m, 18H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=547.2.
EJEMPLO 41 Preparación de {(S)-2-c¡clohexil-1-f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡p-etil}-amida de ácido 3-metil-furo[3.2-b*|- piridin-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc-L-leucina" por "N-Boc-L-ciclohexilalan¡na", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 3-metil-furo[3,2-b]pirid¡n-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 8.75 (d, 1 H), 7.98 (m, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.75 (d, 1H9, 6.50 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.68 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.93-0.93 (m, 19H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=596.4.
EJEMPLO 42 Preparación de f (S)-1 -((4S.7R)-1 -metanosulfonil-7-metí 1-1 -3-oxo-azepan-4- ilcarbamoil)-3-metil-butil]-amida de ácido (2R.4aR.8aR)-octahidro- benzo[1.41dioxin-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de metiisulfonilo", y "ácido quinolin-6-carboxíiico" por "ácido (2R,4aR,8aR)-octahidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 7.65 (d, 1 H), 5.0 (d, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.15-3.2 (m, 1H), 3.30 (s, 1 H), 1.3-2.2 (m, 15H), 1.20 (d, 3H), .0 (t, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=502.4.
EJEMPLO 43 Preparación de í(S)-2-ciclohexil-1 -((4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -propi i-azepan- 4-¡lcarbamoil)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico a). Ester ter-butílico de ácido I?S)-2-ciclohexil-1-(Y3S.4S.7R)-3-hidroxi-7-metíl-1-propil-azepan-4-ilcarbamoifl-etil1-carbám¡co Se disolvió éster ter-butílico de ácido [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-carbámico (ejemplo 12 a-e, pero sustituyendo "Boc-L-leucina" por "Boc-L-cicIohexilalanina", 1.5g, 3.78 mmoles), en CH2CI2 (30 mL); después se le agregó propionaldehído (0.41 mL, 5.67 mmoles). Después se le agregó borohídruro de sodio (1.6 g, 7.56 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se filtró (gel de sílice, MeOH 1-4%/CH2CI2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (84%, 1.4 g): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=440.4. b). (SV2-Amino-3-ciclohexil-N-r(3S.4S.7R)-3-hidroxi-7-metil-1-propil-azepan-4-iA-propionamida Se agregó HCl en dioxano (4.0M, 15 ml) a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-1-propíl-azepan-4-ilcarbamo¡l)-etil]-carbám¡co (1.4g, 3.0 mmoles) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a RT, después se concentró al vacío por evaporación rotativa y se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación (1.4 g). c). r(S)-2-Ciclohexil-1-((3S.4S.7R)-3-hidroxi-7-metil-1-propil-azepan-4-il-carbamoiA-etip-amida de ácido furan-2-carboxílico Se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (0.10 g, 0.53 mmoles) a una solución de ácido furan-2-carboxílico (0.059 g, 0.53 mmoles), (S)-2-amino-3-ciclohexil-N-((3S,4S,7R)-3-h¡droxi-7-metil-1-propil-azepan-4-il)-propionamida (0.15 g, 0.36 mmoles), 4-metilmorfolina (0.14 g, 0.16 ml, 1.44 mmoles), hidroxíbenzotriazol (0.071 g, 0.53 mmoles) en DMF (2.0 mi), y se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se calentó entonces a RT y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 2.5%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (0.12 g, 76%): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=434.2. d). r(SV2-C¡clohexil-1-((4S.7R 7-metil-3-oxo-1-propil-azeDan-4-ilcarbamoifl-et¡p-amida de ácido furan-2-carboxílico Se agregó complejo de piridina y trióxido de azufre (0.035 g, 2.2 mmoles) a una solución de [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-3-hldroxi-7-metil-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílíco (0.19 g, 0.44 mmoles) en DMSO (4.0 ml) y trietilamina (0.61 ml, 4.4 mmoles), y se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. Después la capa orgánica se extrajo con salmuera. El extracto orgánico combinado se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (metanol 3%/cloruro de metileno) para dar el compuesto del título: (0.15 mg, 79%): 1 H RMN: 7.44 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.92 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.88-0.81 (m, 29H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=432.2.
EJEMPLO 44 Preparación de (-(S)-2-ciclohexil-1-((4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan- 4-¡!carbamoil)-etill-amida de ácido tiofen-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43 (a-d), pero sustituyendo "ácido furan-2-carboxílico" por "ácido tiofen-3-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 7.62 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.04 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.87-0.87 (m, 29H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=448.4 EJEMPLO 45 Preparación de |*(S)-2-ciclohexil-1-((4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan- 4-ilcarbamoil)-et¡p-am¡da de ácido benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43 (a-d), pero sustituyendo "ácido furan-2-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxíllco", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 7.98 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.88-0.80 (m, 29H); Espectroscopia de masa de electroaspersíón: M+H+=482.4. 0 EJEMPLO 46 Preparación de ((4S.7R)-1-ciclohexilmetil-7-met¡l-3-oxo-azepan-4-8l)- amida de ácido 1-(3-ciclohexil-propanoilamino)-ciclohexanocarboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43 (a-d), pero sustituyendo "Boc-L-c¡clohexilalanina" por "ácido N-Boc-amino-cíclohexanocarboxíliqo", y "propionaldehído" por "ciclohexanocarbaldehído", y "ácido furan-2-carboxílico" por ácido ciclohexil-3-propiónico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 7.40 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.00-3.10 (m, 2H), 0.80-2.40 (m, 45H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=502.4.
EJEMPLO 47 Preparación de f 1 -((4S.7R)-1 -ciclohexilmetil-7-metil-3-oxo-azepan-4- iicarbamoil)-ciclohexil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43 (a-d), pero sustituyendo "Boc-L-cicIohexilalanina" por "ácido N-Boc-amino-ciclohexanocarboxílico", y "propionaldehído" por "cíclohexanocarbaldehído", y "ácido furan-2-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxílíco", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 7.60 (d, 1 H), 7.30-7.50 (m, 3H); 7.15-7.25 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.00-5.10 (m, 1 H), 3.35 (d, 1H), 2.90-3.05 (m, 3H), 1.05-2.40 (m, 26H), 0.80 (d, 3H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=508.4.
EJEMPLO 48 Preparación de I?S)-3-metil-1-((4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan-4- íícarbamoil)-butill-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 43 (a-d), pero sustituyendo "Boc-L-cicIohexilalanina" por "N-Boc-L-leucina", y "ácido furan-2-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=442.05 (M+H).
EJEMPLO 49 Preparación de éster bencílico de ácido (2R,5S)-5-((S)-2-ter- butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-2-met¡l-6-oxo-azepan-1- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (m), pero reemplazando con éster bencílico de ácido "(2R,5S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-2-metil-6-hidroxi-azepan-1-carboxílico" la "{(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 7.40-7.35 (m, 5h), 5.26 (m, 1 H); 5.13 (dd, 1H), 4.91-4.78 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.12 (m, 1 H), 3.64 (dd, 1H), 2.32 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.70-1.52 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=512.2.
EJEMPLO 50 Preparación de r(S)-3-metil-1-r(4S.7R)-7-met8l-1-(1-morfolin-4-il-metanoil)- 3-oxo-azepan-4-ilcarbamoin-buti¡ -amida de ácido benzofuran-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de morfolin-4-carbonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.69 (m, 1h), 3.87 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 1 H), 2.14 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.17 (m, 3H), 0.94 (m, 6H); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=513.21.
EJEMPLO 51 Preparación de 1Y4S. 7R)-7-met8M-(1-morfolin-4-il-metano«p-3-oxo- azepan-4-ii]-amida de ácido (S)-2-(3-ciclohexil-propanoilamino)-4-metil- pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonilo" por "cloruro de morfolin-4-carbonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido ciclohexil-3-propíónico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 6.94 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.59 (m, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.61 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.02-2.28 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 1.50-1.69 (m, 6H), 1.32-1.46 (m, 4H), 1.25 (d, 2H), 1.01-1.19 (m, 4H), 0.87 (m, 6H); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=507.27.
EJEMPLO 52 Preparación de (tetrahidro-piran-4-ifl-amida de ácido (2R.5S)-5-fíS)-2- benzofuran-2-il-metanoil)-am¡no]-4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-oxo- azepan-1 -carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "cloruro de piridin-2-sulfonílo" por "cloruro de tetahidro-piran-4-amino-carbonilo", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido benzofuran-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 7.65 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 1 H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.00 (d, 1 H), 4.80-4.90 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 3.85-4.00 (m, 4H), 3.40-3.509 (m, 5H), 2.30-2.40 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 3H), 1.40-1.75 (m, 5H), 1.20 (d, 3H), 1.00 (d, 6H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=527.4.
EJEMPLO 53 Preparación de éster metílico de ácido ÍS.-2~fri-((2R,5S)-5-f.S)-2-r(1- benzofuran-2-il-metanoiD-amino1-4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-oxo- azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico a). Ester metílico de ácido (S)-2-({1-[(2R.5SV5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-met¡l-pentanoilam¡no)-2-metil-6-hidroxi-azepan-1-il]-metanoil}-amino)-4-metil-pentanoico Se disolvió éster ter-butílico de ácido [(S)-3-metil-1-((4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-butil]-carbámico (ejemplo 12a-¡, 500 mg, 1.4 mmoles) en THF (7 ml), después se le agregó éster metílico de ácido (S)-(-)-2-isocianato-4-metilvalérico (180 mg, 1.05 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 1 % a 2%/CH2CI2) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (91%, 506 mg): CL/Espectroscopía de masa de electroaspersión: M+H+=529.4. bl Ester metílico de ácido fSV-2-ff1-r(2R.5S 5-(fSV-2-amino-4-metil-pentanoilaminoV2-metil-6-h¡droxi-azapan-1-¡p-metanoil}-amino)-4-metil-pentanoico Se agregó HCl 4.0 M en dloxano (8 ml) a una solución agitada de éster metílico de ácido (S)-2-({1-[(2R,5S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonillamino-4-metil-pentanoilamino)-2-metil-6-hidroxi-azepan-1-il]-metanoil}-amino)-4-metil-pentanoico (490 mg, 0.93 mmoles) en MeOH ( 8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas a RT, después se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (430 mg). cl Ester metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R.5S.6SV5-{(S)-2-r(1-benzofuran-2-ilmetanoifl-amino]-4-metil-pentanoilamino}-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-ifl-metanoip-4-metil-pentanoico Se agregó 1-(3-dimetilaminopropill)-3-etilcarbodiímida (214 g, 1.12 mmoles) a una solución de ácido benzofuran-2-carbopxilico (166 g, 1.02 mmoles), éster metílico de ácido (S)-2-({1-[(2R,5S)-5-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-2-metil-6-hidroxi-azepan-1-il]-metanoil}-amino)-4-metil-pentanoico (430 mg, 0.93 mmoles), diisopropiletiiamina (240 mg, 0.32 ml, 1.86 mmoles), e hidroxibenzotriazol (151 mg, 1.12 mmoles) en DMF (5 ml), y se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con HCl 1 N acuoso frío, NaHC?3 saturado acuoso y salmuera, y después se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, MeOH 2% a 3%/CH2CI2) para dar el compuesto del título (478 mg, 84% para los dos pasos): EM electroaspersión: 572.4. di Ester metílico de ácido (SV2-(M-((2R.5S.6S)-5-fíSV2-r(1-benzofuran-2-il-metanoifl-amino]-4-metil-pentanoilamino}-6-oxo-2-metil-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico Se agregó peryodinano Dess-Martin (500 mg, 1.18 mmoles) a una solución de éster metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amíno]-4-metil-pentano¡lamino}-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico (450 mg, 0.79 mmoles) en CH2CI2 (16 ml), y se agitó a RT durante 3 horas. La solución se lavó con Na2S2?3 acuoso al 10%, NaHC?3 acuoso saturado, y salmuera. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH 1% a 2%/CH2CI2) dio el compuesto del título (405 mg, 90%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.69 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (s, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.31 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (d, 1 H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.84 (q, 1H), 4.71-4.62 (m, 1 H), 4.57 (q, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (d, 1 H), 2.46-2.36 (m, 1 H), 2.07- 1.99 (m, 1H), 1.82-1.41 (m, 8H), 1.25 (d, 3H), 1.02 (d, 12H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=571.4.
EJEMPLO 54 Preparación de ácido (S)-2-rM-«2R.5S)-5-{rS)-2-H1-benzofuran-2-H- metanoil)-aminol-4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-oxo-azepan-1-il)- metanoil1-amino}-4-metil-pentanoico a). Se disolvió éster metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamíno}-6-oxo-2-metil-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico (58 mg, 0.1 mmoles) en MeOH (1.0 ml) y H2O (0.5 ml), después se le agregó carbonato de potasio (28 mg, 0.2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N acuoso frío, se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, y después se secó con sulfato de magnesio. Después de filtración, concentración por evaporación rotativa y purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH 2%/CH2CI2, a MeOH 5%/CH2CÍ2), se obtuvo el compuesto del título (28 mg, 50%) como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (d, 1H), 8.11 (d, 1h), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.67-4.48 (m, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.01-1.09 (m, 10H), 1.09 (d, 3H), 0.93-0.81 (m, 12H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=557.4.
EJEMPLO 55 Preparación de éster metílico de ácido (S)-2-(p-(4-fíS)-2-'*(1-benzofuran- 2-il-metanoil)-aminol-4-metil-pentano8lamino}-3-oxo-azepan-1-il)- metanoill-amino}-4-metil-pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 53 (a-d), pero reemplazando con "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidrox¡-azepan-1 -carboxílico" (Marquis, R. J.Med. Chem., 2001 ) el "éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN: (400 MHz, CDCI3): d 7.69 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.08 (d, 1h), 6.96 (s, 1 H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.93 (d, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.61 (d, 1 H), 2.93 (t, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (m, 1 H), 1.81-1.24 (m, 7H), 1.01 (d, 12H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=557.4.
EJEMPLO 56 Preparación de ácido (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-f(1-benzofuran-2-il-metanoil)- amino]-4-metil-pentanoilamino -3-oxo-azepan-1-ip-metano¡n-aminoV4- metil-pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 54 (a), pero reemplazando con "éster metílico de ácido (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-3-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico" el "éster metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metíl-pentanoilamino}-6-oxo-2-metil-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.69 (d, 1 H), 7.58-7.37 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.06 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.79-4.63 (m, 2H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.61-3.22 (m, 2H), 2.21-0.69 (m, 24H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=543.4.
EJEMPLO 57 Preparación de éster metílico de ácido (S)-4-metil-2-{ri-((2R,5S)-2-metil-5- {(S)-4-metil-2-f(1-quinolin-8-il-metanoil)-amino1-pentanoilamino}-6-oxo- azepan-1-il)-metanoill-amino)-pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 53 (a-d), pero sustituyendo "ácido benzofuran-2-carboxílico" por "ácido quinolin-8-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 511.70 (d, 1 H), 8.98 (d, 1 H), 8.87 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.71 (t, 1H), 7.53 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 5.05-4.74 (m, 4H), 4.61-4.52 (m, 1 H), 4.12-4.01 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (d, 1H), 2.50-2.33 (m, 1 H), 2.90-1.97 (m, 1 H), 1.93-1.39 (m, 8H), 1.22 (d, 3H); 1.05-0.92 (m, 12H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=582.4 EJEMPLO 58 Preparación de ácido (S)-4-metll-2- p-((2R.5S)-2-metil-5-f(S)-4-metil-2-f(1- quinolin-8-il-metanoil)-amino]-pentanoilamino}-6-oxo-azepan-1-il)- metanoil]-amino}-pentanoíco Siguiendo el procedimiento del ejemplo 54 (a), pero reemplazando con "éster metílico de ácido (S)-4-metil-2-{[1-((2R,5S)-2-metil-5-{(S)-4-metil-2-[(1-quinolin-8-il-metanoil)-amino]-pentanoilamino}-6-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-pentanoico" el "éster metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino-]-4-metilpentanoil-amino}-6-oxo-2-metil-azepan-1 -il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 11.78 (d, 1 H), 8.93 (d, 1 H), 8.86 (d, 1H), 8.32 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.53 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.94-4.12 (m, 5H), 3.96-3.48 (m, 2H), 2.48-0.78 (m, 25H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=568.2.
EJEMPLO 59 Preparación de éster metílico de ácido (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-|-(1-benzofuran- 2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino>-3-oxo-azepan-1-il)- metano¡p-amino}-4-metil-pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 53 (a-d), pero reemplazando con éster bencílico de ácido "(3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1 -carboxílico" el "éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico", y con "éster metílico de ácido (R)-(+)-2-isocianato-4-metilvalérico" el "éster metílico de ácido (S)-(-)-2-isocianato-4-metilvalérico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN de una mezcla 1 :1 de diasterómeros (400 MHz, CDCI3): d 7.69 (d, dos 1H); 7.57-7.41 (m, dos 3H), 7.37-7.30 (m, dos 1 H), 7.16-7.08 (m, dos 1 H); 7.00 y 6.93 (dos d, 1 H), 5.11-4.89 (m, two 2H), 4.78-4.49 (m, dos 3H), 3.97-3.88 (m, dos 1 H), 3.81- 3.75 (dos s, dos 3H), 3.62 y 3.60 (dos d, 1H), 2.97-2.85 (m, dos 1 H); 2.33-2.02 (m, dos 2H), 1.88-1.24 (m, dos 8H), 1.01 y 0.99 (dos d, dos 12H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=571.4.
EJEMPLO 60 Preparación de ácido (R)-2-{M-(4-{(S)-2-.?1-benzofuran-2-il-metanoil)- amino1-4-metil-pentano¡lamino}-3-oxo-azepan-1-il)-metano¡n-amino}-4- metil-pentanoico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 54 (a), pero reemplazando con "éster metílico de ácido (R)-2-{[1-4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-3-oxo-azepan-1-il)-metano¡l]-amino}-4-metil-pentanoico" el "éster metílico de ácido (S)-2-{[1-(2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-6-oxo-2-metil-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico", se obtuvo el compuesto del título: 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d7.68 (d, 1 H), 7.56-7.27 (m, 4H), 7.15-7.05 (m, 2H); 5.55 (d, 1 H), 5.06 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.70 (m, 1 H), 4.53 (m, 1H), 3.97 (d, 1 H), 3.53 (d, 1 H), 2.83 (t, 1H), 2.41-2.26 (m, 1 H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.83-1.38 (m, 8H), 1.07-1.82 (m, 12H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=543.4.
EJEMPLO 61 Preparación de {(S)-3-metil-1-r5-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonip-azepan- 4-ilcarbamo¡p-butil}amida de ácido 4.5(R.S)-benzofuran-2-carboxílico a). Ester etílico de ácido 3-met¡l-4-nitro-butírico Se agregó 2-crotonato de etilo (10 g, 87 mmoles) disuelto en nitrometano (23 mL, 438 mmoles), a 1 ,1 ,3,3-tetrametilguanidina (2 g, 17 mmoles). La solución se agitó a RT durante 24 horas. Se le agregó éter (500 mL) y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N (100 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró, se concentró y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar 14 g del compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 4.6 (2H), 4.2 (q, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (2H), 1.3 (m, 3H), 1.01 (d, 3H). EM (ESI) 174.0 (M+H)+. bl 3-Metil-4-nitro-butilaldehído A una solución de éster etílico de ácido 3-metil-4-nitro-butírico del ejemplo 61a (1.0 g, 5.71 mmoles) en tolueno seco a -78 °C, se le agregó lentamente una solución fría de Dibal-H (4-mL, de una solución 1.5 M) a fin de mantener la temperatura interna por debajo de -65 °C. La reacción se agitó durante 2 horas más. Después se inactivo la reacción agregando lentamente MeOH frío (-78 °C), nuevamente manteniendo la temperatura interna por debajo de -65 °C. La emulsión blanca resultante se vació lentamente en HCl 1N enfriado con hielo con agitación durante 15 minutos, y la mezcla acuosa se extrajo después con EtOAc (3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto crudo que después se purificó en una columna de gel de sílice para dar el producto puro como un aceite de color amarillo pálido; 0.73 g: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.9 (s, 1 H), 4.5 (dq, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (dq, 1 H), 1.1 (d, 3H). cl 2-[Bencil-(3-metil-4-nitro-butil)-amino]-etanol A una solución de 3-metil-4-nitro-butilaldehído (0.73 g, 5.57 mmoles) del ejemplo 61b en cloruro de metileno (6.0 ml), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.57 g, 7.4 mmoles) y N-benciletanolamina (0.55 g, 3.67 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas, después de lo cual se inactivo con agua, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se usó directamente en la siguiente reacción: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.4 (m, 6H), 4.2 (dq, 2H), 3.6 (m, 4H), 2.3-2.8 (m, 4H), 1.5 (dm, 4H), 1.01 (d, 3H), EM (ESI) 265.3 (M+H)+. di 3.4.5-f R.S 1 -Bencil-5-metil-4-nitro-azepan-3-ol A una solución en agitación de cloruro de oxalilo (2M en CH2CI2) (3.38 mL) en cloruro de metileno a -78 °C, se le agregó lentamente DMSO (1.25 mL, 17.6 mmoles). Después de una agitación de 15 minutos, el alcohol (0.60 g, 2.25 mmoles) disuelto en cloruro de metileno se agregó lentamente.
La reacción se continuó durante 1 hora más a -78 °C. Se le agregó trietilamina (4.7 mL, 33.8 mmoles) y la mezcla de reacción se llevó a RT, se inactivo con agua y el producto se extrajo en cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Al producto crudo en THF se le agregó trietilamina y la mezcla se agitó durante 16 horas para dar el compuesto del título. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.4 (m, 5H), 4.2 (d, 1H), 3.8 (s, 1 H), 1.4-3 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), EM (ESI) 265.24 (M+H)+. el 3.4.5-(R.S)-4-Amino-1 -bencil-5-metil-azepan-3-ol A una solución 10:1 de metanol (56 mL) y HCl 12N (5.60 mL), se le agregó lentamente polvo de Zn (0.43 g, 6.47 mmoles). Se le agregó el compuesto del ejemplo 61 d (171 mg, 0.65 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, después de lo cual se concentró al vacío para remover el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua, y se hizo básico con KOH sólido. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 120 mg del compuesto del título: EM (ESI) 235.2.(M+H)+. fi. Ester ter-butílico de ácido r(SV1-(1-bencil-3-hidroxi-5-metil-azepan-4-ilcarbamoifl-3-metil-butil]-carbámico A una solución del compuesto del ejemplo 61e (1.12 g, 4.76 mmoles) en cloruro de metileno se le agregó Boc-leucina (1.3 g, 4.76 mmoles), EDC (1 g, 4.76 mmoles) y HOBt (0.13 g, 0.96 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.1 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 1.5 (d, 9H), 1.1 (m, 3H), EM (ESI) 448.4. (M+H)+. gl Ester ter-butílico de ácido [YS.?-1-(3-h¡drox¡-5-metil-azepan-4-ilcarbamoifl-3-metil-butil]-carbámico A una solución del compuesto del ejemplo 61f en metanol: EtOAc, 1:3, se le agregó Pd 10%/C. Esta mezcla se agitó durante 16 horas en una aparato de hidrogenación de Parr a 3.15 kg/cm2 de gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró para dar el compuesto del título: EM (ESI) 358.4 (M+H)+. h). Ester ter-butílico de ácido {(S)-1-[3-hidroxi-5-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-carbámico A una solución del ejemplo 61 g, (6 g, 16.8 mmoles) en cloruro de metileno, se le agregó cloruro de 2-piridinsulfonilo (3 g, 16.9 mmoles) y trietilamina (3 mL, 22.5 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice para producir 5.36 g del compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.7 (d, 1 H), 7.9 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), 1.74-4.4 (m, 19H), 1.4 (d, 9H), 1.01 (d, 6H); EM (ESI) 499.1 (M+H)+. il 3-Hidoxí-5-met¡l-1 -(piridin-2-sulfonifl-azepan-4-i!l-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico A una solución del ejemplo 61 h (5.36 g, 11.57 mmoles) en MeOH (2 mL), se le agregó HCl 4M/dioxano (25 mL) y se agitó 2 horas. El exceso de HCl se removió al vacío, se secó azeotrópicamente con tolueno (2x's) par dar el compuesto del título como la sal clorhidrato, 5.37 g: EM (ESI) 399.2.
(M+H)+. il {(S V-3-Metil-l -f5-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfoniA-azepan-4-ilcarbamoi!]-butil}-amida de ácido 3.4.5(R.S)-benzofuran-2-carboxílico A una solución del compuesto del ejemplo 61 i (0.66 g, 1.26 mmoles) en cloruro de metileno, se le agregó ácido 2-benzofuran-carboxílico (0.24 g, 1.51 mmoles), EDC (0.29 g, 1.51 mmoles), HOBt (0.04 g, 0.29 mmoles), EtsN (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice para producir el compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.7 (d, 1 H), 7.1-7.9 (m, 8H), 1.7-4.4 (m, 11 H), 0.9-1.5 (m, 13H), EM (ESI) 565.08 (M+Na)+. kl {(S .-3-Metil-1 -f5-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfoniA-azepan-4-ilcarbamoil1-but¡l}-am¡da de ácido 4.5-(R.S)benzofuran-2-carboxílico A una solución del ejemplo 61 j (0.15 g, 0.27 mmoles) en cloruro de metileno, se le agregó reactivo de Dess-Martin (0.17 g, 0.41 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente 1 hora, se diluyó con cloruro de metileno y después se lavó con tiosulfato de sodio, bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se lavó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar (0.1 g) del compuesto del título como una mezcla de cuatro diasterómeros: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.7 (d, 1 H), 7.1-7.9 (m, 8H), 1.7-4.4 (m, 10H), 0.9-1.5 (m, 13H), EM (ESI) 540.08 (M+H)+. Esta mezcla se separó por CLAP para proveer los 4 diasterómeros individuales como polvos blancos.
EJEMPLO 62 Preparación de f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]- amída de ácido (R)-2-bifenil-3-il-4-metil-pentanoico al Ester bencílico de ácido (2R,5R.6R)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se agregó azida de sodio (1.8 g, 27.7 mmoles) a éster bencílico de ácido (1 R,4R,7S)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílíco (2.4 g, 9.2 mmoles, ejemplo 1e) y cloruro de amonio (1.48 g, 27.7 mmoles) en MeOH (16 ml) y H20 (1.6 ml), después se puso a reflujo durante ia noche. La mezcia de reacción se concentró al vacío por evaporación rotativa, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). Después la capa orgánica se extrajo con agua, salmuera, se secó con MgS0 , se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 25%/hexano), para dar el compuesto del título (1.76 g, 63%); Cromatografía de líquidos/Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=305.2. bl Ester bencílico de ácido (2R.5R,6R.-5-amino-6-hidrox¡-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se agregó trifenilfosfina (2.13 g, 8.14 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (2R,5R,6R)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico (1.65 g, 5.43 mmoles) en THF (200 ml) y H20 (8.0 ml), después se calentó a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con tolueno (100 ml x 2) y se destiló azeotrópicamente al vacío por evaporación rotativa dos veces. El aceite resultante se disolvió con MeOH y HCl en Et20 y la sal resultante se recogió después de filtración y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (1.7 g, cuantitativo). cl Ester bencílico de ácido (2R.5R.6RV5-ter-butoxicarbonilamino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se agregó Boc anhídrido (0.9 g, 4.13 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (2R,5R,6R)-5-amino-6-hídroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico (1.0 g, 3.18 mmoles), trietilamina (0.38 g, 0.53 ml, 3.82 mmoles) en THF (5 ml) y H20 (5 ml), y se agitó a RT durante 1 hora. El THF y el exceso de trietilamina se removieron al vacío; después la mezcla de reacción se diluyó con H20 (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20ml), después la capa orgánica combinada se extrajo con H20 (30 ml), salmuera (30 ml), se secó con MgS04, se filtró a través de gel de sílice, se concentró y después se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (1.0 g, 83%). Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+ = 379.2. di Ester ter-butílico de ácido ((3R.4R.7R)-3-hidroxi-7-metíl-azepan-4-ifl-carbámico Se disolvió éster bencílico de ácido (2R,5R,6R)-5-ter-butoxicarbonilamino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico (0.9g, 2.4 mmoles) en EtOAc (40 ml); después se le agregó Pd 10%/C (0.45 g) y la mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón durante 5 minutos. Después la reacción se agitó durante la noche bajo un balón lleno con gas hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se destiló azeotrópicamente con tolueno (20 ml); después se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.58g, cuantitativo): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=245.2. el Ester ter-butílico de ácido f(3R.4R.7R)-3-hidroxi-7-metil-1-(piridin-2-sulfonifl-azepan-4-il)-carbámico Se agregó cloruro de piridin-2-sulfonilo (0.55 g, 3.1 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido ((3R,4R,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-carbámico (0.58g, 0.24 mmoles), bicarbonato de sodio (0.84 g, 10 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) y H20 (3 ml), y se agitó a RT durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H20, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano 45:55), para dar el compuesto del título (0.6 g, 65%): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=386.27. fi. (3R.4R.7RV4-Amino-7-metil-1- iridin-2-sulfoniA-azepan-3-ol Se agregó HCl en dioxano (4.0M, 10 ml) a una solución agitada de éster ter-butílíco de ácido [(3R,4R,7R)-3-hidroxi-7-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-carbámíco (0.6g, 1.55 mmoles) en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a RT; después se diluyó con tolueno (20 ml), se concentró al vacío por evaporación rotativa y se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación (0.5g, cuantitativo): Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=286.2. al f(3R.4R.7RV7-Metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfoniA-azeDan-4-il]-amida de ácido 2-bifenil-3-il-4-metil-pentanoico Se agitaron a RT durante 4 horas, ácido 2-bifenil-3-il-4-metil-pentanoico (270mg, 1.0 mmol, preparación descrita en J. Am. Chem. Soc. 1997, 120, 9114) y (3R,4R,7R)-4-amino-7-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol (320 mg, 1.0 mmol, ejemplo 1 k), EDCI (190 mg, 1.0 mmol), HOBT (135 mg, 1.0 mmol) y diisopropiletilamina (1.7 g, 0.23 ml, 1.3 mmoles) en DMF (5 ml). * La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío por evaporación rotativa y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 40%/hexano), para dar el compuesto del título (330 mg, 62%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): • 8.55-8.60 (m, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 7.80-7.90 (m, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.25-7.55 (m, 8H), 5.50-5.60 (m, 1H), 4.00-41.0 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.30-1.85 (m, 5H), 0.90-0.95 (d, 9H); ESMS: 536.4 (M+H+). hl f(4S.7RV7-Metil-3-oxo-1-(p¡rid¡n-2-sulfoniA-azepan-4-in-amida de ácido (R)-2-bifeníl-3-il-4-met¡l-pentanoico Se agregó peryodinano de Dess-Martin (400 mg, 0.93 mmoles) a una solución de [(3R,4R,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido 2-bifenil-3-il-4-metil-pentanoíco (330 mg, 0.62 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) y se agitó a RT durante 4 horas. La solución se lavó con Na2S ?3 ac. 10%, NaHC03 ac. sat., y salmuera; después se concentró al vacío y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 50%/hexano) para dar una mezcla de diasterómeros (260 mg, 60%), que después se disolvió en MeOH (12 ml) y trietilamina (0.44 g, 0.6 ml, 4.4 mmoles), y se agitó a RT durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se sometió a cromatografía para dar una mezcla de [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]amidas de ácido (R)- (principalmente) y (S)-2-bífenil-3-il-4-metil-pentanoico (200 mg, 77%). Los diasterómeros se separaron usando CLAP (columna preparativa R,R-Whelk-0, EtOH 40%/hexano): Diasterómero 1 (tiempo de retención 13 min): 1H RMN (400 MHz, CDCI3): • 8.70 (d, 1H), 8.00 (d, 1 H), 7.90 (t, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.25-7.55 (m, 8H), 6.52 (d, 1 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 4.75 (d, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.50 (t, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 9H); ESMS: 534.2 (M+H+); Diasterómero 2 (tiempo de retención 21 min): H RMN (400 MHz, CDCI3): • 8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 19 .90 (t, 1 H), 7.60 (d, 2H), 7.25-7.60 (m, 8H), 6.60 (d, 1 H), 4.95-5.02 (m, 1 H), .70 (d, 1 H), 4.40-4.50 (m, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 3.50 (t, 1 H), 2.12-2.30 (m, 2H), .00-2.10 (m, 1 H), 1.70-1.80 (m, 1 H), 1.60-1.70 (m, 1 H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.0 (d, 3H), 0.95 (d, 6H); ESMS: 534.2 (M+H+).
EJEMPLO 63 Preparación de 1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoil1-ciclohexil}-amida de ácido 3-metil-furo[3.2-b1-piridin-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc-L-leucina" por "ácido N-Boc-amino-cicIohexanocarboxílíco", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.72 (d, 1H), 8.65(d, 1H), 7.98(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.80(d, 1H), 5.11(m, 1H), 4.76(d, 1H), 4.43(m, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.82(s, 3H), 2.32-1.35(m, 14H), 0.95(d, 3H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=568.2.
EJEMPLO 64 Preparación de r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ill- amida de ácido 1-(3-ciclohexil-propano?lamino)-ciclohexanocarboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 12 (a-m), pero sustituyendo "Boc-L-leucina" por "ácido N-Boc-amino-cicIohexanocarboxílico", y "ácido quinolin-6-carboxílico" por "ácido 3-ciclohexilpropanoico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.71 (d, 1H), 7.97(m, 2H), 7.72(m, 3H), 6.60(s, 1H), 5.04(m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.42(m, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.27-0.73(m, 31 H); Espectroscopia de masa de electroaspersión: M+H+=544.4. La especificación y los ejemplos anteriores describen completamente como hacer y usar los compuestos de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no está limitada a las modalidades particulares arriba descritas, sino que incluye todas las modificaciones de las mismas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Las varias referencias a revistas, patentes y otras publicaciones que aquí se citan comprenden el estado de la técnica y se incorporan aquí por referencia como si se expusiera completamente.

Claims (89)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmuia I: en donde: R se selecciona del grupo que consiste de: R se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-e, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de C0-e, Het-alquilo de Co-e, R9C(0)-, R9C(S)-, R9S02-, R9OC(0)-, R9R1 NC(0)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NS02-, R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?.6, cicloalquil(C3_6)-alquilo de C0-e, alquenílo de C2.6, alquinilo de C2-ß, Het-alquilo de C0-e, Ar-alquílo de Co-e, Ar-Ar-alquilo de Co-ß, Ar-Het-alquilo de C0-ß, Het-Ar-alquilo de Co-6 y Het-Het-alquilo de Co-ß; R3 y R' pueden estar unidos para formar un anillo de pirrolidina, piperidína o morfolína; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de d.6, cicloalquil(C3.6)-alquilo de C0-6, Ar-alquilo de C0. ß, Het-alquilo de C0-6, R5C(0)-, R5C(S)-, R5S02-, R5OC(0)-, R5R12NC(0)- y R5R12NC(S)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?_ß, alquenilo de C2-ß, alquinílo de C2-ß, cicloalquil(C3-6)-alquílo de C0-e, alcanonilo de C2-6, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß; R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-e, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß; R7 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-ß, cicloalquil(C3-6>-alquilo de C0-e, Ar-alquilo de C0-ß, Het-alquilo de C0-ß, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)- y R10R13NC(S)-; R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, Het-alquilo de Co-ß y Ar-alquilo de Co-ß; R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de Ci-ß, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß! R10 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?. e, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß; R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, cicIoalquil(C3-e)-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de C0-ß; R12 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-ß, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-6; R13 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de C0-ß; R' se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquílo de C0-e; R" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1.6, Ar-alquilo de C0-ß o Het-alquilo de C0. 6; R'" es alquilo de C?.6; X se selecciona del grupo que consiste de: CH2, S y O; y Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2; n es un entero de 1 a 5; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?.6, cicloalquil(C3-6)-alquilo de C0-ß y Ar-alquilo de Co-ß-
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, ¡sobutilo, but-2-ilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-metanosulfinil-etilo, 1 -hidroxietilo, toluilo, naftalen-2-ilmetilo, benciloximetilo e hidroximetilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de: toluilo, isobutilo y ciclohexilmetilo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R3 es isobutilo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R4 se selecciona del grupo que consiste de: R5OC(0)-, R5C(0)- o R5SO2-.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R4 es R5C(0)-.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de d-ß, alquenilo de C2-6, cicloalquil(C3-6)alquilo de C0-ß, alcanonilo de C2-e, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de C0-ß.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: metilo, metilo halogenado, metilo sustituido con alcoxi de C?-ß y ariloxi, metilo sustituido con heterociclo; butilo, butilo sustituido con arilo; isopentilo; ciciohexilo; butenilo, butenilo sustituido con arilo; pentanonilo; fenilo, fenilo sustituido con uno o más halógenos, fenilo sustituido con uno o más grupos alcoxi de d-ß, fenilo sustituido con uno o más grupos sulfonilo; bencilo; naftilenilo; benzo[1 ,3]dioxolilo; furanilo, furanilo sustituido con halógeno, furanilo sustituido con arilo; tetrahidrofuranilo; benzofuranilo, benzofuranilo sustituido con alcoxi de Ci-ß, benzofuranilo sustituido con halógeno, benzofuranilo sustituido con alquilo de Ci-ß; benzo[o]tiofenilo, benzo[b]tiofenilo sustituido con alcoxi de C1-6; quinolinilo; quinoxalinilo; 1,8-naftiridinilo; indolilo, indolilo sustituido con alquilo de d.6; piridinilo, piridinilo sustituido con alquilo de d-ß, 1 -oxi-piridinilo; furo[3,2-b]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo sustituido con alquilo de C?-6; tiofenilo, tiofenilo sustituido con alquilo de C1-6, tiofenilo sustituido con halógeno; tieno[3,2-o]tiofenilo; isoxazolilo, isoxazolilo sustituido con alquilo de Ci-ß; y oxazolilo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: 4-pentanonilo; naftilen-2-ilo; benzo[1 ,3]díoxol-5-ilo; tetrahidrofuran-2-ilo; furan-2-ilo; benzofuran-2-ilo; benzo[o]tiofen-2-¡lo; quinolin-2-ílo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-6-ilo y quinolin-8-ilo; quinoxalin-2-ilo; 1 ,8-naftiridin-2-ilo; indol-3-ilo, indol-5-ílo; piridin-2-ilo, piridin-5-ilo; furo[3,2-b]piridin-2-ilo; tiofen-3-ilo; tieno[3,2-D]tiofen-2-ilo; isoxazol-4-ilo; y oxazol-4-ilo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: trifluorometilo, fenoxi-metilo, 4-fluoro-fenoxi-metilo, 2-tiofenil-metilo; 4-(4-metoxi)fenil-butilo; 4,4-bís(4-metoxifeniI)-but-3-enilo; 3,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-benciloxi-4-metoxí-fenilo, 4-metanosulfonil-fenilo; 5-nitro-furan-2-ilo, 5(4-nitrofenil)-furan-2-ilo, 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-ilo, 5-bromo-furan-2-ilo, 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-iIo; 5-(éster fer-butílico de ácido 2-piperazin-4-carboxílico-etoxi)benzofuran-2-iIo, 5-(2-morfolino-4-il-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-piperazin-1-il-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-ciclohexil-etoxi)benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5,6-dimetoxi-benzofuran-2-ilo, 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5,6-difluorO-benzofuran-2-ilo, 3- metil-benzofuran-2-ilo; 5,6-dimetoxi-benzo[o]tiofen-2-ilo; N-metil-indol-2-ilo; 1-oxi-piridin-2-ilo, 2-metil-piridin-5-ilo; 3-met¡l-furo[3,2-b]piridin-2-ilo; 5-metil-tiofen-2-ílo, 4,5-dibromo-tiofen-2-ilo; d-ter-butil-S-metil-tienofS^-DJtiofen^-ilo; 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; y 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilo y 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: 5-metoxibenzofuran-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 3-metil-benzofuran-2-ilo, tieno[3,2-b]tiofen-2-ilo, benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridin-2-ilo y 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-ilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R' se selecciona del grupo que consiste de H y naftalen-2-il-metilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde R' es H.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R" es H.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R'" se selecciona del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en donde R"' es metilo.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R" es H y R'" es metilo.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R'" se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- y 7-alquilo de C?-6.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde el 5-, 6- y 7-alquilo de C1-6 se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , en donde el 5-, 6- y 7-alquilo de C1-6 se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- y 7-metilo.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R'" se selecciona del grupo que consiste de: 6- y 7-alquilo de C?-6.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde el 6- y 7-alquilo se selecciona del grupo que consiste de: 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, en donde el 6- y 7-alquilo de -ß se selecciona del grupo que consiste de: 6- y 7-metilo.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde R'" es 7-alquilo de d-ß.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en donde el 7-alquilo de d-e se selecciona del grupo que consiste de: 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, en donde el 7-alquilo de d-e es 7-metilo.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26 de fórmula la: la en donde R'" es c/s-7-alquilo de C?.6.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, en donde R'" es c/s-7-metilo.
31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: Ar-alquilo de Co-ß, R9C(0)-, R9S02, R9R11NC(0)-, y
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: Ar-alquilo de Co-ß, R9C(0)-y R9S02.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en donde R2 es R9S02.
34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, en donde R6 es H.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, en donde R7 es R10OC(O).
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , en donde R8 es alquilo de d.6.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, en donde R8 es ¡sobutilo.
38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, en donde R9 sé selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?.6) Ar-alquilo de Co-6 y Het-alquilo de Co-ß-
39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de: metilo; etilo y etilo sustituido con alquilo de -ß; butilo , butilo sustituido con alquilo de C?-ß; ter-butílo; isopentilo; fenilo, fenilo sustituido con halógeno, alcoxi(C?-ß)-fenilo, cianofenílo; toluilo, toluilo sustituido con Het; benzoilo; naftilenilo; benzo[1 ,3]dioxolilo; benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo; piridinilo, 1 -oxi-piridinilo, alquil(C?-6)-piridiniIo; furo[3,2-b]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo sustituido con alquilo de C?-ß; tiofenilo; tiazolilo; 1 H-imidazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo de Ci-ß; 1 H-[1 ,2,4]triazolílo, 1 H-[1 ,2,4]triazolilo sustituido con alquilo de d-ß; y quinolinilo.
40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de: 2-ciclohexil-etilo; 3-metilbutilo; 3,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-cianofenilo; 2-benzoilo; naftilen-2-ilo; benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo; benzo[1 ,2,5]oxadiazol-4-ilo; piridin-2-íIo, píridin-3-ilo, 1-ox¡-piridin-2-ilo, 1-oxi- piridin-3-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo; furo[3,2-b]piridin-2-ilo, 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-ilo; tiofen-2-ílo; tiazol-2-ilo; 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imídazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo; 1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 5-metil-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo; y quinolin-2-ilo.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es R2 se selecciona del grupo que consiste de: Ar-alquilo de Co-ß, R9C(0)-, RaS02l R 9?D"1N| C(0)- y R6 R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-ß y Ar-alquilo de Co-ß; R4 se selecciona del grupo que consiste de: R5OC(0)-, R5C(0)- y R5S02-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de d-ß, alquenilo de C2-6, cicloalquil(C3-ß)-alquilo de Co-e, alcanonilo de C2-ß, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-e; R6 es H; R7 es R10OC(O); R8 es alquilo de C?_ß; R! es H; y R" es H.
42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de: Ar-alquilo de C0-ß, R9C(0)-y R9S02; R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, n-propilo, prop-2-ilo, n-butilo, isobutilo, but-2-ilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-metanosuIfinil-2-etilo, 1 -hidroxietilo, toluilo, naftalen-2- ilmetilo, benciloximetilo e hidroximetilo; R4 es R5C(0)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: metilo, metilo halogenado, metilo sustituido con alcoxi de d-ß, metilo sustituido con heterociclo; butilo, butilo sustituido con arilo; isopentílo; pentanonilo; ciciohexilo; butenilo, butenilo sustituido con arilo; fenilo, fenilo sustituido con uno o más halógenos, fenilo sustituido con uno o más grupos alcoxi de Ci-ß o ariloxi, fenilo sustituido con uno o más grupos sulfonilo; bencilo; naftilenilo; benzo[1 ,3]dioxolilo; furanilo, furanilo sustituido con halógeno, furanilo sustituido con arilo; tetrahidrofuran-2-ilo; benzofuranilo, benzofuranilo sustituido con alcoxi de d-ß, benzofuranilo sustituido con halógeno, benzofuranilo sustituido con alquilo de d-e; benzo[o]tiofenílo, benzo[o]tiofenilo sustituido con alcoxi de d-e; quinolinilo; quinoxalinilo; 1 ,8-naftiridinilo; indolilo, indolilo sustituido con alquilo de d-ß; piridinilo, piridinilo sustituido con alquilo de C1-6, 1 -oxi-piridinilo; furo[3,2-b]piridinilo, furo[3,2-b]piridin-2-ilo sustituido con alquilo de C^; tiofenilo, tiofenilo sustituido con alquito de C1-6, tiofenilo sustituido con halógeno; tieno[3,2-/b]tiofenilo, tieno[3,2-£>]tiofenilo sustituido con alquilo de d_ß; isoxazolilo, isoxazolilo sustituido con alquilo de d-e; y oxazolilo; y R9 se selecciona del grupo que consiste de: metilo; etilo, etilo sustituido con alquilo de Ci^; butilo, butilo sustituido con alquilo de d-e; fer-butilo; isopentilo; fenilo, fenilo sustituido con halógeno, alcoxi(C?-ß)fenilo, cianofenilo; toluilo, toluilo sustituido con Het; benzoilo; naftilenilo; benzo[1 ,3]dioxolilo; benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo; piridinilo, 1-oxi-píridinilo, alquil(C?^)piridinilo; tiofenilo; tiazolilo; 1 H-imidazolilo, imidazolilo sustituido con alquilo de d-ß; 1 H-[1 ,2,4]triazolilo, 1H-[1 ,2,4]triazolilo sustituido con alquilo de d-ß; y quinolinilo.
43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: 4-pentanonilo; naftilen-2-ilo; benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo; furan-2-ilo; benzofuran-2-ilo; benzo[b]tiofen-2-ilo; quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-6-ílo y quinolin-8-ílo; quinoxaIin-2-ílo; 1 ,8-naftiridin-2-ilo; indol-3-ilo, indol-5-ilo; piridin-2-ilo, piridin-5-ilo; furo[3,2-b]piridin-2-ilo; tiofen-3-ilo; tieno[3,2-£>]tiofen-2-ilo; isoxazol-4-ilo; y oxazol-4-ilo.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: trifluorometilo, fenoxi-metilo, 4-fluoro-fenoxi-metilo, 2-tiofenil-metilo; 4-(4-metoxi)fenil-butilo; 4,4-bis(4-metoxifenil)-but-3-enilo; 3,4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-benciloxi-4-metoxi-fenilo, 4-metanosulfonil-fenilo; 5-nitro-furan-2-ilo, 5(4-nitrofenil)-furan-2-ilo, 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-¡lo, 5-bromo-furan-2-ilo, 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-ilo; 5-(éster fer-butílico de ácido 2-piperazin-4-carboxílico-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-morfolino-4-¡l-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-piperazin-1-il-etoxi)benzofuran-2-ilo, 5-(2-ciclohexil-etoxi)benzofuran-2-ilo, 7-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5-metoxi-benzofuran-2-ilo, 5,6-dimetoxi-benzofuran-2-ilo, 5-fluoro-benzofuran-2-ilo, 5,6-dífluoro-benzofuran-2-ilo, 3-metil-benzofuran-2-ilo; 5,6-dimetoxi-benzo[ ]tiofen-2-ilo; N-metil-indol-2-ilo; 1-oxi-piridin-2-ilo, 2-metil-piridin-5-ilo; 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-ilo; 5-metil-tiofen-2-ilo, 4,5-dibromo-tiofen-2-ilo; 5-fer-butil-3-metil-tieno[3,2-b]tiofen-2-ilo; 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; 5-metil-2-fenil-oxazol-4-ílo y 2-fenil-5-trifluorometil- oxazol-4-ilo.
45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de: 2-ciclohexil-etilo; 3-metilbutilo; 3,4-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-cianofenilo; 2-benzoilo; naftilen-2-ilo; benzo[1 ,3]dioxol-5-ilo; benzo[1 ,2,5]oxadiazol-4-ílo; piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 1-oxi-piridin-2-ilo, 1-oxi-piridin-3-iIo, 3-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo; tiofen-2-ilo; tiazol-2-ilo; 1 H-imidazol-2-llo, 1 H-imidazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol-2-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo; 1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 5-metii-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo; y quinolin-2-ilo.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , en donde: R2 es R9SO2; R3 es alquilo de Oí-e; R4 es R5C(O); R5 es Het-alquilo de Co-ß; R9 es Het-alquilo de Co-e! y R'" es 7-alquilo de C-i-ß.
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, en donde: R3 es ¡sobutilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de: 5-metoxibenzofuran-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, 3-metil-benzofuran-2-ilo, tieno[3,2-b]tiofen-2-ilo, benzofuran-2-ilo, furo[3,2-b]piridin-2-ilo y 3-metil-furo[3,2-b]piridín-2-¡lo; R9 se selecciona del grupo que consiste de: piridin-2-ilo y 1 -oxi-piridin-2-ilo; y R"' es 7-alquilo de C-i-ß.
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47 de fórmula la: la en donde R'" es c/s-7-alquilo de d-ß.
49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, en donde R'" es c/s-7-metilo.
50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, en donde R5 es benzofuran-2-ilo.
51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, en donde R9 es piridín-2-ilo.
52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de: {(S)-3-metil-1-[(4S,6S)-6-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4R,6R)-6-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoiI]butil}-amída de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1 -[(4S,6S)-6-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-1-[(4R,6R)-6-metiI-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-1-[(4S,6S)-6- metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1 -[(4R,6R)-6-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1 -[(4S,6S)-6-metil-3-oxo-1 -(piridin)-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-1 -[(4R,6R)-6-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(pirid¡n-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4R,7S)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7S)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4R,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamo¡l]-butil}-amida de ácido furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 2,2,4-trideutero-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metíl-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 2,2,4-trideutero-3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metíl-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonii)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-3-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-suifonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-but¡l}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metíl-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoíl]-but¡l}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butíl}-amida de ácido quinoxalin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-pirid¡n-2-sulfonil)-azepan-4-iicarbamoil]-butil}-amída de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5,6-difluoro-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metíl-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido ciclohexanocarboxílico; [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(2-ciclohexil-etanoilamino)-4-metil-pentanoíco; [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-pirídin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(3-ciclohexil-propanoilamino)-4-metil-pentanoico; [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(4-c¡clohexil-butanoilamino)-4-metil-pentanoico; [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(5-ciclohexil-pentanoilamino)-4-metil-pentanoico; {(S)-3-metil-1 -[(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-(5-trifluorometil-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metiI-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(5-trifluorometil-p¡ridín-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(5-trifluorometil-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamo¡I]-ciclohexil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metiI-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-suIfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxíiico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridín-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-met¡l-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico; [(S)-1-((4S,7R)-1-metanosulfonil-7-metil-3-oxo-azepan-4-¡l-carbamoil)-3-metil-butil]-amida de ácido (2R,4aR,8aR)-octahidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1 -((4S,7R)-7-metíl-3-oxo-1 -propíl-azepan-4-il-carbamo¡l)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan-4-il-carbamoil)-etil]-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan-4-il-carbamoil)-etil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; ((4S,7R)-1-ciclohexilmetil-7-metil-3-oxo-azepan-4-il)-amida de ácido 1-(3-c¡clohexil-propanoilamino)-ciclohexanocarboxílico; [1 -((4S,7R)-1 -ciclohexilmetil-7-metil-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil)-ciclohex¡l]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; [(S)-3-metiI-1 -((4S,7R)-7-metiI-3-oxo-1 -propil-azepan-4-il-carbamoil)-butil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-2-metil-6-oxo-azepan-1 -carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-1 -(1 -morfolin-4-il-metanoil)-3-oxo-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; [(4S,7R)-7-metil-1 -(1 -morfolin-4-il-metanoil)-3-oxo-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(3-ciclohexil-propanoilamino)-4-metil- pentanoíco; (tetrahidro-piran-4-il)-am¡da de ácido (2R,5S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metíl-pentanoilamino}-2-metil-6-oxo-azepan-1 -carboxílico; éster metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R-5S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; ácido (S)-2-{[(1-((2R,5S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-íl-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino]-2-metil-6-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; éster metílico de ácido (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metilpentanoilamino}-3-oxo-azepan-1 -il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; ácido (S)-2-{[1 -(4-{(S)-2-[(1 -benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoil-amino}-3-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; éster metílico de ácido (S)-4-metiI-2-{[1-((2R,5S)-2-metil-5-{(S)-4-metil-2-[(1-quinolin-8-il-metanoil)amino]-pentanoílamino}-6-oxo-azepan-1 -il)-metanoil]-amino}-pentanoico; ácido (S)-4-metil-2-{[1-((2R,5S)-2-metil-5-{(S)-4-metil-2-[(1-quinol¡n-8-il-metanoil)-amino]-pentanoilamino}-6-oxo-azepan-1 -íl)-metanoil]-amino}-pentanoico; éster metílico de ácido (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metíl-pentanoilamino}-3-oxo-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; ácido (R)-2-{[1 -(4-{(S)-2-[(1 -benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoíl-amino}-3-oxo-azepan-1-¡l)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-iI]-amida de ácido (R)-2-bifenil-3-il-4-metil-pentan{1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]-ciclohexil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico; y [(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido 1-(3- ciclohexil-propanoilamino)-cíclohexanocarboxílico.
53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, que es {(S)-3-metil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico.
54.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 53, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
55.- Un compuesto de fórmula II: en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci^, cicloalquil(C3-ß)-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de C0-ß, Het-alquilo de Co-ß, R9C(0)-, R9C(S)-, R9S02-, R9OC(0)-, R9R11NC(0)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NS02-, R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, cicloalqu¡l(C3.6)-alquilo de Co-ß, alquenilo de C2-ß, alquinilo de C2-e, Het-alquilo de Co-ß, Ar-alquílo de Co-e, Ar-Ar-alquilo de C0-6, Ar-Het-alquiio de C0-ß, Het-Ar-alquilo de Co-6 y Het-Het-alquilo de Co-ß; R3 y R' pueden estar unidos para formar un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-ß, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-e, Het-alquilo de C0-ß, R5C(0)-, R5C(S)-, R5S02-, R5OC(0)-, R5R12NC(0)-, y R5R12NC(S)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-e, cicloalquil(C3-6)-alquilo de C0-6, alcanonilo de C2-ß, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de C0-ß; R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-ß, Ar-alquilo de Co-ß o Het-alquilo de Co-ß; R7 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de -ß, cicloalquil(C3-e)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-e, Het-alquilo de Co-e, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-, y R10R13NC(S)-; R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-e, alquenilo de C2-ß, alquinilo de C2-6, Het-alquilo de Co-e y Ar-alquilo de Co-ß; R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de d-ß, cicloaIquil(C3-e)-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-ß; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo de d-ß, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de C0-ß y Het-alquilo de Co-ß! R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-ß, cicloalquil(C3-6)-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de C0-ß y Het-alquilo de C0-ß; R12 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?.6l Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß; R13 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-?-6, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-ß; R' se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?.6, Ar-alquilo de Co-ß y Het-aiquilo de C0-ß; R" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-ß, Ar-alquilo de C0-ß o Het-alquilo de Co-ß; R"' es alquilo de C?-ß; X se selecciona del grupo que consiste de: CH2, S y O; Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2; n es un entero de 1 a 5; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, en donde R'" se selecciona del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, en donde R'" es metilo.
58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, en donde R"' se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- y 7-alquilo de Ci-ß.
59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, en donde el 5-, 6- y 7-alquilo de Ci-ß se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo.
60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, en donde el 5-, 6- y 7-alquilo de d-ß se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- y 7-metilo.
61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, en donde R'" se selecciona del grupo que consiste de: 6- y 7-alquilo de Ci-ß.
62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 , en donde el 6- y 7-alquilo se selecciona del grupo que consiste de: 6- o 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo.
63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, en donde el 6- y 7-alquilo de C1-6 se selecciona del grupo que consiste de: 6- y 7-metilo.
64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61, en donde R'" es 7-alquilo de d-ß.
65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, en donde el 7-alquilo de d-e se selecciona del grupo que consiste de: 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo.
66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, en donde el 7-alquilo de C1.6 es 7-metilo.
67.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 64 de fórmula la: la en donde R'" es c/s-7-alquilo de C?_6.
68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, en donde c/s-7-alquilo de C-i-ß es c/s-7-metilo.
69.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, seleccionado del grupo que consiste de: 3-metil-1 -(pirídin-2-sulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-azepina; 5-metil-3-(piridin-2-sulfonil)-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.Ojoctano; 4-azido-5-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol; 4-amino-6-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol; éster ter-butílico de ácido {(S)-1-[3-hidroxi-6-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-carbámico; {(S)-1 -[3-hidroxi-6-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico; éster bencílico de ácido alil-(1 -metil-pent-4-enil)-carbámico; éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico; éster bencílico de ácido 4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico; éster bencílico de ácido 5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico; éster bencílico de ácido 5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico; éster bencílico de ácido (2S,5R,6R)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hídroxi-7-metil-azepan-4-iicarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3R,4R,7S)-3-hidroxi-7-metiI-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-1-bencenosulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3R,4R,7S)-1-bencenosulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; ((SS^S RH-^-piridinJ-sulfoni.-S-hidroxi^-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico; ((3R,4R,7S)-1-(2-píridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico; {(S)-1 -[(3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butii}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1 -[(3R,4R,7S)-3-hidroxi-7-metil-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; éster bencílico de ácido ((R)-1-metil-pent-4-eníl)-carbámico; éster bencílico de ácido alil-((R)-1-metil-pent-4-enil)-carbámíco; éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (1S,4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster ter-butílico de ácido [(SÍ-l-ÍÍSS^SJRÍ-S-hidroxi^-metil-azepan^-ilcarbamoi -S-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-2-piridinsulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-iicarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; ((3S,4S,7R)-1-(2-piridin)-suifonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-iI)amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico; {(S)-3-metil-1 -[(3R,4R,6R)-6-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1 -[(3S,4S,6S)-6-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-1-[3R,4R,6R)-6-metil-3-hidroxi-1-(piridín-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3 metil-butil}-amida de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílíco; {(S)-1-[(3S,4S,6S)-6-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílíco; {(S)-1 -[(3R,4R,6R)-6-metil-3-hidroxi-1 -(píridin-2-sulfonil)azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-1 -[(3S,4S,6S)-6-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-1 -[3S,4R,6R)-6-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4 ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7S)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3R,4R,7S)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3R,4R,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 - (piridin-2-sulfoniI)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; éster bencílico de ácido ((R)-2-yodo-1-metil-etil)-carbámico; éster bencílico de ácido ((R)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico; éster bencílico de ácido alil-((R)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico; éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (1S,4R,7R)-4- metíl-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonílamino-4-metil-pentanoilamino)-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; éster ter-butílico de ácido [(S)-1-((3S,4S,7R)-2-piridinsulfon¡l-3-h¡droxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico; ((3S,4S,7R)-1-(2-piridin)-sulfonil-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico; {(S)-1 -[(3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-1 -(píridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amída de ácido furo[3,2-b]piridín-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -{(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furo[3,2-b]p¡ridin-2-carboxíiico; {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílíco; {(S)-3-metil-1-[(4S)7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-but¡l}-amida de ácido quinolin-6-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinolin-3-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílíco; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ílcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-iIcarbamoíl]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hídroxi-1-(píridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido quinoxalín-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ílcarbamoil]-but¡l}-am¡da de ácido tieno[3,2-b]tíofeno-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-met¡I-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoíl]-butil}-amida de ácido quinolin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5,6-difluoro-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoii]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-3-metil-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido 3-metiI-furo[3,2-b]piridin-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-met¡l-3-hidroxi-1 -(1 -oxí- piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido ciclohexanocarboxílico; [(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridín-2- sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(2-ciclohexil-etanoilamino)-4-metil-pentanoico; [(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridín-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(3-ciclohexil-propanoilamino)-4-metil-pentanoico; [(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(4-ciclohex¡l-butanoiiamino)-4-metii-pentanoico; [(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡l]-amida de ácido (S)-2-(5-ciclohexil-pentanoilamino)-4-metil-pentanoico; [(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(5-trifluorometil-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-iIcarbamoil]-butil}-amida de ácido 5-fluoro-benzofuran-2-carboxíiico; {(S)-3-metil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidrox¡-1-(5-trifluorometil-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-am¡da de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-ciclohexil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metíl-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-iIcarbamoil]-butil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofeno-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-iIcarbamoiI]-etil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-suIfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}- amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-h¡droxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico; [(S)-1 -((3S,4S,7R)-1 -metanosulfonil-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-amida de ácido (2R,4aR,8aR)-octahidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-h¡droxi-1-propíl-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-7-metiI-3-hidroxi-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido tiofeno-3-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; ((3S,4S,7R)-1-ciclohexilmetil-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-il)-amida de ácido 1-(3-ciclohexil-propanoílamino)-ciclohexanocarboxílico; [1-((3S,4S,7R)-1-ciclohexilmetil-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-ciclohexil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; [(S)-3-metil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-butil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxíIico; éster bencílico de ácido (2R,5S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-2-metil-6-hidroxi-azepan-1-carboxílico; {(S)-3-metil-1 -[(3S,4S,7R)-7-metil-1 -(1 -morfolin-4-il-metanoil)-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-am¡da de ácido benzofuran-2-carboxílico; [(3S,4S,7R)-7-metil-1 -(1 -morfolin-4-il-metanoil)-3-hidroxi-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-(3-c¡clohexil-propanoilamino)-4-metil-pentanoico; (tetrahidro-piran-4-il)-amida de ácido (2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-am¡no]- 4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-h¡droxi-azepan-1 -carboxílico; éster metílico de ácido (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-2-metil-6-hidroxi-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; éster metílico de ácido (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-3-hidroxi-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-4-metil-pentanoico; éster metílico de ácido (S)-4-metil-2-{[1 -((2R,5S,6S)-2-metil-5-{(S)-4-metil-2-[(1-quinolin-8-il-metanoil)-amino]-pentanoilamino}-6-hidroxi-azepan-1-il)-metanoil]-amino}-pentanoico; éster metílico de ácido (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-il-metanoil)-amino]-4-metil-pentanoilamino}-3-h¡droxi-azepan-1 -il)metanoil]-amino-4-metil-pentanoico; [(3R,4R,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido 2-bifeníl-3-il-4-metil-pentanoico; {1-[(4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-ciclohexil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico; y [(4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido 1-(3-ciclohexil-propanoilamino)-ciclohexanocarboxílico.
70.- Un procedimiento para la síntesis de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende el paso de oxidar un compuesto correspondiente de los que se reclaman en la reivindicación 55 con un oxidante para proveer el compuesto de fórmula (I) como una mezcla de diasterómeros.
71.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 70, en donde el oxidante es complejo de piridina y dióxido de azufre.
72.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque comprende el paso de separar los diasterómeros mediante medios de separación.
73.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 72, en donde dichos medios de separación consisten de cromatografía de líquidos de alta presión (CLAP).
74.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque comprende el paso de deuterar dichos diasterómeros con un agente deuterante.
75.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 74, en donde dicho agente deuterante es CD3OD:D20 (10:1) en trietilamina.
76.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, en la fabricación de un medicamento para inhibir una proteasa seleccionada del grupo que consiste de una cisteína proteasa y una serina proteasa.
77.- El uso que se reclama en la reivindicación 76, en donde dicha proteasa es una cisteína proteasa.
78.- El uso que se reclama en la reivindicación 77, en donde dicha cisteína proteasa es catepsina K.
79.- El uso que se reclama en la reivindicación 77, en donde la cisteína proteasa es falcipaina.
80.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad caracterizada por pérdida de hueso.
81.- El uso que se reclama en la reivindicación 80, en donde dicha enfermedad es osteoporosis.
82.- El uso que se reclama en la reivindicación 80, en donde dicha enfermedad es periodontitis.
83.- El uso que se reclama en la reivindicación 80, en donde dicha enfermedad es gingivitis.
84.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad caracterizada por degradación excesiva de cartílago o matriz.
85.- El uso que se reclama en la reivindicación 84, en donde dicha enfermedad es osteoartritis.
86.- El uso que se reclama en la reivindicación 84, en donde dicha enfermedad es artritis reumatoide.
87.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad causada por infección con un parásito seleccionado del grupo que consiste de: Plasmodium falciparum, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, Leishmania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major, Schistosoma mansoni, Onchocerca volvulus, Brugia pahangi, Entamoeba histolytica, Giardia lamblla, los helmintos Haemonchus contortus y Fasciola hepática, los helmintos del género Spirometra, Trichinella, Necator y Ascaris, y protozoarios del género Cryptosporidium, Eimeria, Toxoplasma y Naegleria.
88.- El uso que se reclama en la reivindicación 87, en donde dicha enfermedad se selecciona de un grupo que consiste de: malaria, tripanosomiasis (enfermedad del sueño africana, enfermedad de Chagas), leishmaniasís, esquistosomíasis, oncocercosis (ceguera del río) y giardiasis.
89.- El uso que se reclama en la reivindicación 88, en donde dicha enfermedad es malaria. ; ; t - - « / / RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee inhibidores de proteasa de alquil(C?.ß)-4-am¡no-azepan-3-ona y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben proteasas, incluyendo catepsina K; composiciones farmacéuticas de dichos compuestos; intermediarios novedosos de dichos compuestos; y métodos para tratar enfermedades de pérdida excesiva de hueso o degradación de cartílago o matriz, incluyendo osteoporosis; enfermedad gingival incluyendo gingivitis y periodontitis; artritis, más específicamente osteoartritis y artritis reumatoide; enfermedad de Paget; hipercalcemia de malignidad; y enfermedad metabólica de hueso; y enfermedades parasitarias que incluyen malaria, administrando a un paciente en necesidad de dicho tratamiento uno o más compuestos de la presente invención. 5B/jrg* P02/1241F
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