CZ20023168A3 - Inhibitory proteázy - Google Patents

Inhibitory proteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20023168A3
CZ20023168A3 CZ20023168A CZ20023168A CZ20023168A3 CZ 20023168 A3 CZ20023168 A3 CZ 20023168A3 CZ 20023168 A CZ20023168 A CZ 20023168A CZ 20023168 A CZ20023168 A CZ 20023168A CZ 20023168 A3 CZ20023168 A3 CZ 20023168A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
azepan
alkyl
amide
pyridine
Prior art date
Application number
CZ20023168A
Other languages
English (en)
Inventor
Maxwell D. Cummings
Robert W. Marquis Jr.
Yu Ru
Scott K. Thompson
Daniel F. Veber
Dennis S. Yamashita
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20023168A3 publication Critical patent/CZ20023168A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se obecně týká inhibitorů proteázy Ci_galkyl-4-amino-azepan-3-onu, zejména takovýchto typů inhibitorů cysteinových a serinových proteáz, ještě přesněji sloučenin které inhibují cysteinové proteázy a ještě podrobněji sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy nadskupiny papainových proteázy a ještě přesněji sloučenin, které inhibují cysteinové proteázy katepsinové skupiny a úplně přesně sloučenin, které inhibují katepsin K. Tyto sloučeniny jsou zejména použitelné pro léčení nemocí, které mají souvislost s cysteinovými proteázami, zejména nemocí, při kterých se tvoří nadměrné kosti nebo při nichž dochází ke ztrátě chrupavčité tkáně, například řídnutí kostí, periodontitida a artritida; a určitých parazitických onemocnění, například malárie.
Dosavadní stav techniky
Katepsiny jsou skupinou enzymů, které jsou částí papainové nadskupiny cysteinových proteáz. V literatuře byly popsány katepsiny Β, H, L, N a S. V nedávné době byl popsán polypeptid katepsinu K a současně byla popsána cDNA, kódující tento polypeptid a to v US patentu 5 501 969 (je tam nazvaný katepsin 0) . Katepsin K je již v současné době exprimován, čištěn a charakterizován, viz publikace: Bossard, M. J., et al., {1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F.H., et al., (1996) J. Biol.. Chem. 271 12511-12516; Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
• · · · o
• ·
Katepsin K byl také občas v literatuře označován jako katepsin 0 nebo katepsin 02. Název katepsin K” je ale považován za nejsprávnější.
Funkce katepsinů v normálních fyziologických procesech degradace proteinů u zvířat, včetně lidí, spočívá například v degradaci pojivových tkání. Nicméně, zvýšené hladiny těchto enzymů v těle mohou mít za následek patologické stavy, vedoucí k onemocnění. Tak například byla zjištěna souvislost katepsinů s chorobnými stavy, mezi které patří, mimo jiné, infekce mikroorganizmy pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata; a stejně tak při schistosomiáze, malárii, nádorových metastázách, metachromatické leukodystrofii, muskulární dystrofii, amyotrofii a podobně. Viz mezinárodní patentová přihláška WO 94/04 172, publikovaná 3.3. 1994 a tam citované odkazy. Viz také evropská patentová přihláška EP 0 603 873 Al a v ní citované odkazy. U dvou bakteriálních cysteinových proteáz P. gingivallis nazývaných gingipainy byla zjištěna souvislost s patogenezí gingi-vitidy. Viz Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, str. 445-458.
Předpokládá se, že katepsin K hraje kausativní roli u chorob, při kterých dochází k nadměrnému růstu kostí nebo ke ztrátě chrupavčité tkáně. Kost se skládá z proteinové matrice, ve které jsou zabudovány vřetenovité- nebo destičkovité krystaly hydroxyapatitu. Kolagen typu I představuje hlavní strukturální protein kosti, obsahující přibližně 90 % proteinové matrice. Zbývajících 10 % matrice je tvořeno řadou nekolagenních proteinů, mezi které patří osteokalcin, proteoglykany, osteopontin, osteonektin, • · trombospondin, fibronektin a kostní sialoprotein. Kosti podléhají v kostře v průběhu života přetvařování, při kterém dochází k určitému zvětšení na určitých místech. Tato místa (foci) neboli přetvarovací jednotky, podléhají cyklu, který je tvořen fází kostní resorpce a následnou fází náhrady kosti.
Kostní resorpci uskutečňují osteoklasty, což jsou vícejaderné buňky hematopoietické genetické linie. Tyto osteoklasty přilehají k povrchu kosti a formují neprodyšně uzavřenou zónu, po které následuje extenzivní zřasená membrána, která je na jejich apikálním (t.j. resorbujícím) povrchu. Toto uspořádání tvoří na povrchu kosti uzavřenou extracelulární komoru, která je okyselována protonovými pumpami ve zřasené membráně a do které osteoklast vylučuje proteolytické enzymy. Nízké pH v této komoře rozpouští krystaly hydroxyapatitu na povrchu kosti, zatímco proteolytické enzymy digerují proteinovou matrici. Touto cestou se tvoří resorpční výplň komory nebo otvoru. Na konci této fáze cyklu osteoblasty formulují novou proteinovou matrici, která je následně mineralizována. Při několika chorobných stavech, jako je osteoporóza a Pagetova nemoc, je normální rovnováha mezi kostní resorpci a tvorbou nové kostní hmoty porušena a dochází při každém cyklu ke ztrátám kostní tkáně. Nakonec to vede k zeslabování kosti a může to mít za následek zvýšené riziko zlomeniny při minimálním traumatu.
Několik publikovaných studií ukázalo, že inhibitory cysteinových proteáz jsou účinné jako inhibitory resorpce kosti v osteoklastech a indikují významnou roli cysteinových proteáz při resorpci kosti. Například, Delaisse, et al., • · · · ······ · · · · « • · · · · · ··· · ··· · ·· ··
Biochem. J., 1980, 192, str. 365, publikovali řadu inhibitorů proteázy systému v kultuře myších kostních orgánů a navrhli, že tyto inhibitory cysteinových proteáz (například leupeptin, Z-Phe-Ala-CHNg) představují prevenci kostní resorpce, zatímco serinové inhibitory proteázy nebyly účinné. Delaisse, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.,1984 125, str. 441, publikovali, že E-64 a leupeptin jsou také účinné při prevenci kostní resorpce in vivo, což bylo stanoveno podle náhlých změn koncentrace vápníku v séru krys, které byly podrobeny dietě o nedostatku vápníku, Lerner, et al, J. Bone Min. Res., 1992, 7, str. 433, publikovali, že cystatin, endogenní inhibitor cysteinové proteázy, inhibuje PTH stimulovanou kostní resorpci myší křížové kosti. Jiné studie, jako je práce Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, str. 305, Hill, et al., J. Cell. Biochem. 1994, 56, str. 118 a Everts, et al., J. Cell. Physiol. 1992, 150, str. 221, také uvádí korelaci mezi inhibicí aktivity cysteinové proteázy a kostní resorpce. Tezuka, et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, str. 1106, Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 206, str. 89 a Shi, et al., FEBS Lett. 1995, 357, str. 129 uvádějí, že za normálních podmínek cysteinové proteáza katepsin K je hojně exprimována v osteoklastech a může být hlavní cysteinovou proteázou, která je přítomna v těchto buňkách.
Hojná selektivní exprese katepsinu K v osteoklastech zřetelně naznačuje, že tento enzym je pro kostní resorpci významný. Tak například selektivní inhibice katepsinu K může poskytovat efektivní léčebné účinky pro léčení chorob, při kterých dochází k nadměrné ztrátě kostní tkáně, mezi které patří, mimo jiné, osteoporóza, choroby dásní jako je gingívitida a periodontitida, Pagetova nemoc, zhoubná • · · to toto ·· • · · «4 4« » · · «•to « · ·« · ······ 4 · · · · to « · · · · · · ··· · ··· ··« ·· «··« hyperkalcemie a metabolická porucha kostí. Bylo již prokázáno, že hladiny katepsinu K jsou v chondroklastech kloubního mazu při osteoartritidě zvýšené. Z toho plyne, že selektivní inhibice katepsinu K může být také užitečná pro léčení chorob nadměrné degradace chrupavky nebo kostní matrice, včetně, ne však pouze, osteoartritidy a rheumatoidní arthritidy. Metastatické neoplastické buňky také obvykle exprimují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují matrici v okolí. Tudíž selektivní inhibice katepsinu K může také být užitečná pro léčení určitých neoplastických chorob.
Je známo několik cysteinovýeh inhibitorů proteázy. Palmer, (1995) J. Med Chem., 38, str. 3193, popsali určité vinylsulfony, které ireversibilně inhibují proteázy, jako jsou katepsiny B, L, S, 02 a jiných skupinách sloučenin jako jsou aldehydy, dusitany a ketokarbonylové sloučeniny, halogenmetylketózy, diazometyl ketózy, (acyloxy)metylketózy, ketometylsulfoniové soli a epoxysukcinylové sloučeniny bylo také publikováno, že inhibují cysteinové proteázy. Viz Palmer, citace shora a odkazy citované v této publikaci.
cysteinové kruzain. 0
U.S. Patent č. 4 518 528 popisuje peptidylfluormetylketózy jako ireverzibilní inhibitory cysteinové proteázy. Zveřejněná mezinárodní patentová přihláška WO 94/04 172 a evropské patentové přihlášky EP 0 525 420 Al, EP 0 603 873 Al a EP 0 611756 A2 popisují alkoxymetyl a merkaptometylketózy, které inhibují cysteinové proteázy a to katepsiny B, H a L. Mezinárodní přihláška PCT/US94/08868 a evropská přihláška EP 0 623 592 Al popisují alkoxymetyl- a merkaptometylketózy, které inhibují cysteinovou proteázu, kterou je
IL-1(Skonvertáza. Alkoxymetyl- a merkaptometyl- ketózy byly již také popsány jako inhibitory serinové proteázy kininogenázy (mezinárodní patentová přihláška PCT/GB91/01 479).
Azapeptidy, které jsou navrhovány jako prostředky k dodávání azaaminokyselin na aktivní místa serinových proteáz a které mají dobrou odštěpitelnou skupinu, jsou uvedeny v pracích Elmore et al., Biochem. J., 1968 107 103, Garker et al
Biochem.J.,1974, 139,
Tetrahedron,1977, 33, 837, str. 555, Gray et al., Gupton et al., J. Biol.
Chem.,1984, 259, 4279, Powers et al., J. Biol. Chem.,1984, 259, 4288 a o nichž je známo, že inhibují serinové proteázy. Kromě toho publikace J. Med Chem.,1992, 35, str. 4279, popisuje určité azapeptidové estery jako cysteine inhibitory proteázy.
Antipain a leupeptin jsou popisovány jako reverzibilní inhibitory cysteinové proteázy v publikaci McConnell et al., J. Med. Chem., 33, str. 86; a také byly popsány jako inhibitory serinové proteázy v práci Umezawa et al, 45 Meth. Enzymol. 678. E64 a její syntetické analogy jsou také dobře známé inhibitory cysteinové proteázy (Barren, Biochem. J., 201, 189 a Grinde, Biochem. Biophys. Actor, 701, 328).
1,3-diamid o-propanony byly již popsány jako analgetika a to v US 4 749 792 a 4 638 010.
Tudíž byly nalezeny i strukturně odlišné variety inhibitorů proteázy. Nicméně, tyto dosud známé inhibitory nebyly shledány užitečnými terapeutické prostředky pro živočichy, zejména pro lidi neboť mají různé nedostatky.
Mezi tyto nedostatky patří malá selektivita, cytotoxicita, špatná rozpustnost a rychlé ubývání v plasmě. Proto existuje potřeba nalézt způsoby léčení patologickými hladinami proteáz, proteáz, ještě přesněji katepsinů, výhodně katepsinu K a nalezení nových inhibitorů, použitelných pro tyto metody.
·· 00 0 0 0
0 0 chorob, způsobených zejména cysteinových
Nyní jsme objevili novou třídu Ci_galkyl-4-amino-azepan-3-onových sloučenin, které jsou inhibitory proteázy, zejména katepsinu K.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout Ci_galkyl-4-amino-azepan-3-on karbonylové proteázové inhibitory, zejména takové inhibitory cysteinových a serinových proteáz, ještě přesněji takové sloučeniny, které inhibují cysteinové proteázy a zejména takové sloučeniny, které inhibují cysteinové proteázy nadskupiny papainů, ještě přesněji takové sloučeniny, které inhibují cysteinové proteázy skupiny katepsinu, výhodně takové sloučeniny, které inhibují katepsin K a které by byly použitelné k léčení chorob, které lze terapeuticky ovlivnit úpravou aktivity těchto proteáz.
Vynález lze proto vyjádřit jednak jako sloučeniny Vzorce I.
Dále vynález poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu.
Ještě dále vynález řeší meziprodukty, použitelné pro přípravu uvedených sloučenin vzorce I tt • ·
Ještě dále vynález poskytuje způsob léčení chorob, jejichž patologie může být terapeuticky ovlivněna inhibici proteáz, zejména cysteinových a serinových proteáz, ještě přesněji cysteinové proteázy a ještě přesněji cysteinové proteázy papainové nadskupuiny a ještě přesněji cysteinové proteázy skupiny katepsinů, výhodně inhibici katepsinu K.
Dále, sloučeniny podle vynálezu jsou zejména užitečné pro léčení chorob, vyznačujících se ztrátou kostní tkáně, jako je osteoporóza a choroby dásní, jako je gingivitida a periodontitida nebo nadměrnou degradací chrupavek nebo trámčiny, jako je osteoartritida a revmatoidní artritida; a pro léčení některých parazitických chorob jako malárie.
Podrobný popis vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny vzorce I:
R1 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
a
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
C]__6alkyl, C3_6cykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-CQ-galkyl,
Het-C0_galkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2~, R9OC(O)-,
R9RnNCfO)-, R9RnNC(5)-, R9 (RuJNSOy-,
R
N, ,7.
V
R8 θ/0γθ(°)
R3 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
H,
C^-galkyl,
Ca-ecykioaikyl-Co-galkyl, C2_galkenyl, C2_galkinyl, Het-C0_galkyl, Ar-C0_galkyl, Ar-Ar-C0_galkyl, Ar-Het-C0_galkyl, Het-Ar-C0_galkyl a Het-Het-C0_galkyl;
r3 a R' mohou být spojeny tak, že tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cl —galkyl, C3—gcykloalkyl—CQ_galkyl, Ar—Cg—galkyl, Het-Co_galkyl, R5C(O)-,
R5C(S)-, R5SO2~,
R5OC(O)-, r5r12NC(O)- a R5R12NC(S)_
R5 je vybraný ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, C2_galkenyl, C2-galkinyl,
Cj-gcykloalkyl-Co-galkyl, C2-galkanonyl, Ar-Co_galkyl a
Het-CQ_galkyl;
je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Ci-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl
R7 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_6alkyl, C3_gcykloalkyl-C0_galkyl, Ar-C0_galkyl,
Het-C0_galkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10sO2-, R10OC(O)-,
R10R13NC(O)- a R10R13NC(S)
R8 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci-galkyl, C2_6alkenyl, C2-galkinyl, Het-C0_galkyl a Ar-CQ_galkyl;
R9 je vybrán ze souboru, do kterého patří: Ci_galkyl, C3-gcykloalkyl-Co-galkyl, Ar-C0_galkyl a Het-C0-galkyl;
R10 je vybrán ze souboru, do kterého patří: Ci_galkyl, C3-gcykloalkyl-C0_galkyl, Ar-CQ_galkyl a Het-CQ-galkyl;
R11 je vybrán ze souboru, do kterého patři: H, Ci_galkyl, Ar-C0_galkyl, C3_gcykloalkyl-Co_galkyl a Het-C0_galkyl;
r12 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Cg-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-CQ-galkylR13 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Ci_galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl;
R' je vybraný ze souboru, do kterého patří: H,
Cq-galkyl, Ar-CQ_galkyl a Het CQ-galkyl;
R je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Ci-galkyl, Ar-C0-6alkyl nebo Het-C0-6alkyl;
R'” je C^-galkyl;
X je vybrán ze souboru, do kterého patří CH2, S a 0;
Z je vybrán ze souboru, do kterého patří: C(0) a CH2;
n je celé číslo od 3 do 5;
a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty těchto sloučenin.
O
Ve sloučeninách vzorce I, když r! je tak r3 je Ci-galkyl, vybraný ze souboru, do kterého C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, patří: H,
C2-6alkenyl,
C2-6alkinyl, Het-Cg-galkyl, Ar-Cg-galkyl, Ar-Ar-Cg-galkyl, Ar-Het-Cg-galkyl, Het-Ar-Cg-galkyl a Het-Het-Cg-galkyl.
Výhodně, R^ je Ar Ar-Cg_galkyl, ještě výhodněji
3-izobutyl-bifenyl.
Ve sloučeninách vzorce I, když r! je
tak n je výhodně 4, tedy jde o derivát
1-amino-l-acyl-cyklohexanu. Cykloalkylový kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více
4« ·· • · · · 4 • · « • 4 · »4 4444 substituenty,
Ci-galkyl,
C2-galkinyl, vybranými ze souboru, do C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl,
Het-Cg-galkyl, Ar-Cg-galkyl nebo kterého patří C2-6alkenyl, halogen.
Cykloalkylový kruh je ještě výhodněji nesubstituovaný.
Ve sloučeninách vzorce I, když R1 je p4/'
R r3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C^-galkyl, C3_gcykloalkyl-Co-galkyl, C2-galkenyl, C2-6alkinyl, Het-Cg-galkyl, Ar-Cg_galkyl, Ar-Ar-Cg_galkyl, Ar-Het-Cg_galkyl, Het-Ar-Cg_galkyl a Het-Het-Cg_galkyl;
r3 je výhodně vybraný ze souboru, do kterého patří: H, C3_gcykloalkyl-Co-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Ci_galkyl;
r3 je ještě výhodněji vybraný ze souboru, do kterého patří: H, metyl, etyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, izobutyl, but-2-yl; cyklopropylmetyl, cyklohexylmetyl,
2-metansulfinyl-etyl, 1-hydroxyetyl, toluyl, naftalen-2-ylmetyl, benzyloxymetyl a hydroxymetyl.
je dokonce ještě výhodněji vybraný ze souboru, do kterého patří: toluyl, izobutyl a cyklohexylmetyl.
je nejvýhodněji izobutyl.
R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci-galkyl, C3_gcykloalkylC0-galkyl, Ar-Cg_galkyl,
Het-Cg-galkyl, R5C(O)-, ·· · • · • · * · • · 4 • ···· · • I» ··· » 9 «« ·· • * • # • · • · k · · · · · r5c(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- a R5R12NC(S)-.
R4 je výhodně vybraný ze souboru, do kterého patří: R5OC(O)-, R5C(O)- a R5SO2
R4 je nejvýhodněji R^C(O)-.
V některých provedeních je R4 výhodně metansulfonyl.
r5 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
C]__galkyl, C2_galkenyl, C2-galkinyl, Cg-gcykloalkyl-Cg-galkyl, C2-galkanonyl, Ar-Cg-galkyl nebo
Het-Cg-galkyl.
Výhodně je R^ vybrán ze souboru, do kterého patří: Ci-galkyl, C2_galkenyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl,
C2-6alkanonyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl.
Ještě výhodněji a speciálně když R4 je R5C{0)-, tak R2 je vybraný ze souboru, do kterého patří:
metyl, zejména halogenovaný metyl, obzvláště trifluormetyl, zejména C2_galkoxy- a aryloxy- substituovaný metyl, obzvláště fenoxymetyl, 4-fluorfenoxymetyl, zejména heterocyklem substituovaný metyl, obzvláště 2-thiofenyl metyl;
butyl, zejména arylem substituovaný butyl, obzvláště
4-(4-metoxy)fenyl-butyl;
• 0 * 0 • 0 0 • · 4 • 00·· • ·
000 0
0^ »0 • 0 »00 •0 0000 izopentyl;
cyklohexyl;
pentanonyl, zejména 4-pentanonyl;
butenyl, zejména arylem substituovaný butenyl, obzvláště 4,4-bis(4-metoxyfenyl) but-3-enyl;
fenyl, zejména fenyl substituovaný jedním nebo více halogeny, obzvláště 3,4-dichlorfenyl a 4-fluorfenyl, zejména fenylem substituovaný jedním nebo více C]__galkoxy nebo aryloxy skupinami, obzvláště 3,4-dimetoxy-fenyl,
3- benzyloxy-4-metoxyfenyl, zejména fenyl substituovaný jedním nebo více sulfonyl skupinami, obzvláště
4- metansulfonyl-fenyl;
benzyl;
naftalenyl, zejména naftylen-2-yl;
benzo[1,3]dioxolyl, zejména benzo[1,3]dioxol-5-yl, furanyl, zejména furan-2-yl, zejména substituovaný furanyl, takové jako 5-nitro-furan-2-yl, 5-(4-nitrofenyl) -furan-2-yl, 5-(3-trifluormetyl-fenyl)-furan-2-yl, obzvláště halogen substituovaný furanyl a ještě významnější je 5-brom-furan-2-yl, obzvláště arylem substituovaný furanyl a ještě významnější je 5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-yl;
• · • · tetrahydrofuranyl, zejména tetrahydrofuran-2-yl;
a zejmena obzvláště benzofuran-2-yl benzofuranyl kyseliny terc-butylester benzofuran-2-yl, benzofuranyl, zejména C]__galkoxy substituovaný 5-(2-piperazin-4-karboxylové -etoxy)
5-(2-morfolino-4-yl-etoxy)benzofuran-2-yl,
5-(2-piperazin-l-yletoxy)benzofuran-2-yl,
5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofuran-2-yl;
7-metoxy-benzofuran-2-yl, 5-metoxy-benzofuran-2-yl,
5,6-dimetoxy-benzofuran-2-yl, zejména halogen substituovaný benzofuranyl, obzvláště
5,6-difluor-benzofuran-2-yl,
5-fluor-benzofuran-2-yl, :ejména C]__galkylem substituovaný benzofuranyl, výhodně 3-metyl-benzofuran-2-yl;
benzo[b]thiofenyl, zejmena benzo[b]thiofen-2-yl;
zejména C^-galkoxy substituovaný benzo[b]thiofenyl, obzvláště 5,6-dimetoxy- benzo[b]thiofen-2-yl; chinolinyl, zejména chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, chinolin-6-yl a chinolin-8-yl;
chinoxalinyl, zejména chinoxalin-2-yl;
1,8 naftyridinyl, zejména 1,8 naftyridin-2-yl;
indolyl, zejména indol-2-yl, zejména indol-6-yl, indol-5-yl, zejména C]__galkylem substituovaný indolyl, obzvláště N-metyl-indol-2-yl;
• · pyridinyl, zejména pyridin-2-yl , pyridin-5 yl, zejména l-oxy-pyridin-2-yl, zejména C]__galkylem substituovaný pyridinyl, obzvláště 2-metyl-pyridin-5-yl;
fůro[3,2-b]pyridinyl, zejména fůro[3,2-b]pyridin-2-yl a Cj-galkylem substituovaný fůro[3,2-b]pyridinyl, zejména 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-yl;
thiofenyl, zejména thiofen-3-yl, zejména C^-galkylem substituovaný thiofenyl, obzvláště 5 metyl-thiofen-2-yl, zejména halogen substituovaný thiofenyl, obzvláště 4,5-dibrom-thiofen-2-yl;
thieno[3,2-b]thiofen, zejména thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, obzvláště C^-galkylem substituovaný thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, obzvláště 5-terc-butyl-3-metylthieno[3,2-b]thiofen-2-yl;
izoxazolyl, zejména izoxazol-4-yl, zejména Cj-galkylem substituovaný izoxazolyl, obzvláště 3,5-dimetylizoxazol-4-yl; a oxazolyl, zejména oxazol-ty-yl, obzvláště 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl, 2-fenyl-5-trifluormetyl-oxazol-4-yl;
Když R4 je R^SC^, je výhodně pyridin-2-yl nebo l-oxo-pyridin-2-yl.
R'je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl,
Ar-Q_galkyl a Het-CQ_galkyl.
• 9
Výhodně je R’ vybraný ze souboru, do kterého patří: H a naftalen-2-yl-metyl.
Nejvýhodněji R' je H.
R” je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, Ar-Co-6albyl a Het-Cg-galkyl.
Nejvýhodněji R je H.
R' je: C^-galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl, obzvláště metyl;
výhodně 5-, 6- nebo 7- C^-galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří do které patří: 5-, 6- nebo
7-metyl, -etyl, propyl, butyl, -pentyl a hexyl, obzvláště 5-, 6- nebo 7-metyl;
ještě výhodněji 6- nebo 7- C]__galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: 6- nebo 7-metyl, -etyl, propyl, butyl, pentyl a -hexyl, obzvláště 6- nebo 7-metyl;
a ještě více výhodněji cis-7-Ci_galkyl, jak je znázorněn vzorcem la:
» » τη· · · · ··· ··· · ··· «·· ·· ···· kde R”’ je Cx_galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl;
nejvýhodněji, cis-7-metyl, což je znázorněno vzorcem la pro případ, kdy R’ je metyl
Ve sloučeninách vzorce I, je R2 vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cx-galkyl; C3_gcykloalkyl-C0_6alkyl, Ar-C0_galkyl, Het-C0_galkyl, R9C(O}~. R9C(S)-, R9SO2-, r9oc(o)~, r9rHnc(O}-, r9rHnc(s}-, r9rHnso2-,
Výhodně je R2 vybrán ze souboru, do kterého patří:
Ar-Cg-galkyl, R9C(O)-, R9SO2, R9RnNC(O)- a 11/3
Ještě výhodněji je R2 vybrán ze souboru, do kterého patří: Ar-C0_galkyl, R9C(O)~ a R9SO2.
Nejvýhodněji R2 je R9SO2
V takových provedeních:
R6 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, Ar-Cg-galkyl nebo Het-CQ-galkyl, výhodně H.
• «· tt r ·* ·· ·· · ···· · » · ··· · · ·· · • ···· · · tt · · · · • · · · » · · ··· · ·«· ··· * · ··· ·
R7 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
C|_galkyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Ar-Cg-galkyl,
Het-C0-6alkyl/ R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, r10r13nq (0}-, r10r!3nc (S)R7 je výhodně R1(70C(0).
R^ je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Ci-galkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, Het-Cg-galkyl a Ar-Cg_g6alkyl; výhodně Cj-galkyl, ještě výhodněji izobutyl.
r9 je vybrán ze souboru, do kterého patří: C|_galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl.
Ještě výhodněji, R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
metyl;
etyl, zejména C]_-galkyl-substituovaný etyl, obzvláště
2- cyklohexyl-etyl; butyl, zejména Ci_gbutyl, obzvláště
3- metylbutyl;
terc-butyl, zejména když R2 je R9OC(O);
izopentyl;
fenyl, zejména halogen substituovaný fenyl, obzvláště
3,4-dichlorfenyl , 4-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl,
3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, zejména Cx_6alkoxy fenyl, obzvláště 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, zejména kyanofenyl, obzvláště 2-kyanofenyl;
*1 ·· ftft «
ft • ft · ftft · « •
ft ftftft ft ft ft ft ftft· • ftft ftft ···· toluyl, zejména Het-substituovaný toluyl, obzvláště 3-(pyridin-2-yl)toluyl;
naftylenyl, zejména naftylen-2-yl;
benzoyl, zejména 2-benzoyl; benzo[1,3]dioxolyl, zejména benzo[1,3]dioxol-5-yl;
benzo[1,2,5]oxadiazolyl, zejména benzo[l,2,5]oxadiazol-4-yl;
pyridinyl, zejména pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, zejména 1-oxypyridinyl a obzvláště l-oxy-pyridin-2-yl, l-oxy-pyridin-3-yl; zejména C]__galkylpyridinyl, obzvláště 3-metyl-pyridin-2-yl a 6-metyl-pyridin-2-yl, thiofen, zejména thiofen-2-yl;
thiazolyl, zejména thiazol-2-yl;
ΙΗ-imidazolyl, zejména lH-imidazol-2-yl, lH-imidazol-4-yl, obzvláště C]__galkylem substituovaný imidazolyl a dokonce ještě významnější jsou l-metyl-lH-imidazol-2-yl a l-metyl-lH-imidazol-4-yl;
1H-[1,2,4]triazolyl, zejména 1H-[1,2,4]triazol-3-yl, obzvláště Ci-galkylem substituovaný 1H-[1,2,4]triazolyl a ještě významnější je 5-metyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl; a chinolinyl.
• · ···
Když R2 je r9sC>2, R^ je nej výhodně ji vybraný ze souboru, do kterého patří do které patří: pyridin-2-yl a l-oxypyridin-2-yl.
rIO je vybrán ze souboru, do kterého patří: Cx_galkyl, C3_gcykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-CQ-galkyl nebo Het-CQ_galkyl; výhodně Ci_galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Co-galkyl.
Z je vybrán ze souboru, do kterého patří: C{0) a CH2.
r2 je také výhodně:
H;
toluyl;
arylem substituovaný etyl, zejména 2-fenyletyl, 2-[3-(pyridin-2-yl)fenyl)etyl.
Sloučeniny vzorce I kde R je H a R' je metyl jsou výhodné.
Více výhodné jsou sloučeniny vzorce I kde:
FT
Het-Cg-galkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-,
R9RnNC(O)-, R9RnNC(S)-, R9(Rn)NSO2
r3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg-galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl a Ar-Cg_galkyl;
R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: R5C(O)~, R5SO2- a R5OC(O)-;
R5 je vybrán ze souboru, do kterého patří: Cg_galkyl, C2-6alkenyl, C3_gcykloalkyl, Cg-galkyl, C2-galkanonyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl;
R6 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl
R7 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg-galkyl, C3_gcykloalkyl-C0_galkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-Cg-galkyl, R10C(O)-, R10C(S)~, R10SO2-, R10OC(O)-, R10r13Nc(O)- a R10R13NC(S)-;
R9 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg-galkyl, C2_galkenyl, C2_galkinyl, Het-Cg_galkyl a Ar-Cg-galkyl;
R9 je vybrán ze souboru, do kterého patří: Ci_galkyl,
C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl;
R10 je vybraný ze souboru, do kterého patří sloučeniny které patří: Ci_galkyl, C3_gcykloalkyl-C0_galkyl,
Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl;
rH je vybrán ze souboru, do kterého patří H, Ci_galkyl, Ar-Cg-galkyl, CQ_gcykloalkyl-CQ_galkyl a
Het-Cg-alkyl;
r!2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Ci-galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl;
R-L3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Cj-galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl
R' je H;
R je H;
R’ je vybrán ze souboru, do kterého patří: C]__galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl, obzvláště metyl;
výhodně 5-, 6- nebo 7-C3_galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: 5-, 6- nebo 7-metyl, -etyl,
-propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl, obzvláště 5-, 6- nebo
7-metyl;
ještě výhodněji 6- nebo 7- Ci-galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: 6- nebo 7-metyl, -etyl, -propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl, obzvláště 6- nebo 7-metyl;
ještě více výhodněji je tento substituent cis-7-C]__galkyl, jak je znázorněno ve vzorci la:
.O
R: kde R' je Ci_galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl;
nejvýhodněji je to cis-7-metyl, jak je znázorněno ve vzorci la, kde R’ je metyl; a
Z je vybrán ze souboru, do kterého patří: C(0) a CH2Zejména výhodné jsou takové sloučeniny kde R3 je izobutyl.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I kde: R^ je
R' ·· ····
R2 je vybrán ze souboru, do kterého Ar-Cg-galkyl,
R6 7
R9C(O)-, R9SOq, R9RnNC(O)- a R | £-‘ o patří
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci-galkyl, Cg-gcykloalkyl-CQ-galkyl a Ar-Co-galkyl;
R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: R5OC(O)-, R5C{0)- a r5so2-;
R5 je vybrán ze souboru, do kterého patří: Ci_galkyl, C2-galkenyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, C2-galkanonyl,
Ar-Cg-galkyl a Het-Cg_galkyl;
R6 je H;
R7 je R10OC(O);
R9 je C^-galkyl;
R9 je vybrán ze souboru, do kterého patří: C^-galkyl, C3_gcykloalkyl-Co_galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg_galkyl;
R49 je vybrán ze souboru, do kterého patří: Ci_galkyl,
Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl;
* · r!1 je vybrán ze souboru, do kterého patří Ci_galkyl, C3-6cykloalkyl-C0-6alkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl;
R' je H;
R je H;
R' je metyl, výhodně 5-, 6- nebo 7-metyl, ještě výhodněji 6- nebo 7-metyl, nejvýhodněji cis-7- metyl, jak je znázorněno ve vzorci la:
kde R” je metyl; a
Z je vybrán ze souboru, do kterého patří: C(O) a CH2·
Dokonce ještě výhodnější jsou takové sloučeniny vzorce I kde je vybraný ze souboru, do kterého patří:
Ar-Cg-galkyl, r9c(O)-, R9SO2.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I kde:
R
4/
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
Ar-Cg-galkyl, R9C(O)- a R9SO2;
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, metyl, etyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, izobutyl, but-2-yl, cyklopropylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-metansulfinyl-etyl,
1-hydroxyetyl, toluyl, naftalen-2-ylmetyl, benzyloxymetyl a hydroxymetyl;
R4 je R5C(O)-;
R5 je vybrán ze souboru, do kterého patří: metyl, zejména halogenovaný metyl, obzvláště trifluormetyl, zejména Cg-(alkoxy a aryloxy substituovaný metyl, zejména fenoxy-metyl, 4-fluor-fenoxy-metyl, zejména heterocyklem substituovaný metyl, obzvláště 2-thiofenyl-metyl;
butyl, zejména arylem substituovaný butyl, obzvláště
4-(4-metoxy)fenyl-butyl;
izopentyl;
cyklohexyl;
pentanonyl, zejména 4-pentanonyl;
butenyl, zejména arylem substituovaný butenyl, obzvláště 4,4-bis(4-metoxyfenyl}-but-3-enyl;
fenyl, zejména fenyl substituovaný jedním nebo více halogeny, obzvláště 3,4-dichlorfenyl a 4-fluorfenyl, zejména ···♦ to»·· fenylem substituovaný jednou nebo více Cg-galkoxy nebo aryloxyskupinami, obzvláště 3,4-dimetoxy-fenylem, 3-benzyloxy-4-metoxyfenylem, zejména fenylem, substituovaným jednou nebo více sulfonylovými skupinami, obzvláště 4-metansulfonyl-fenylem;
benzyl;
naftylen-2-yl;
benzo[1,3]dioxolyl, zejména benzo[1,3]dioxol-5-yl, furanyl, zejména furan-2-yl, zejména substituovaný furanyl, takové jako 5-nitro-furan-2-yl, 5-(4-nitrofenyl)-furan-2-yl,
5-(3-trifluormetyl-fenyl)-furan-2-yl, obzvláště halogen substituovaný furanyl a ještě významnější je 5-brom-furan-2-yl, obzvláště arylem substituovaný furanyl a ještě významnější je 5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-yl;
tetrahydrofuran-2-yl;
benzofuranyl, zejména benzofuran-2-yl a zejména
C]__galkoxy substituovaný benzofuranyl, obzvláště
5-(2-piperazin-4-karbonyloxyetyl-oxy-terc-buty1-oxyetyl)* benzofuran-2-yl, 5-(2-morfolino-4-yl-etoxy)-benzofuran-2-yl, 5-(2-piperazin-l-yletoxy)benzofuran-2-yl, 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofuran-2-yl, 7-metoxy-benzofuran-2-yl, 5-metoxy-benzofuran-2-yl, 5, 6-dimetoxy-benzofuran-2-yl, zejména halogen substituovaný benzofuranyl, obzvláště
5-fluor-benzofuran-2-yl, 5, 6-difluor-benzofuran-2-yl, zejména C^-galkylem substituovaný benzofuranyl, výhodně
3-metyl-benzofuran-2-yl;
• 29 « * »2 « · » : , · i . i « · ···· · i · ·.,· .i·· , · ··· ···
benzo[b]thiofenyl, zejména benzo[b]thiofen-2-yl;
zejména Cx_galkoxy substituovaný benzo[b]thiofenyl,
obzvláště 5,6-dimetoxy- benzo[b]thiofen-2-yl;
chinolinyl, zejména chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, chinolin-6-yl a chinolin-8-yl;
chinoxalinyl, zejména chinoxalin-2-yl;
1,8 naftyridinyl, zejména 1,8 naftyridin-2-yl;
indolyl, zejména indol-2-yl, zejména indol-6-yl, indol-5 yl, zejména Cx_galkylem substituovaný indolyl, obzvláště N metyl-indol-2-yl ;
pyridinyl, zejména pyridin-2-yl , pyridin-5-yl, zejména l-oxy-pyridin-2-yl, zejména Cx_galkylem substituovaný pyridinyl, obzvláště 2-metyl-pyridin-5-yl;
fůro[3,2-b]pyridinyl, zejména fůro[3,2-b]pyridin—2-yl a Cx-galkylem substituovaný fůro[3,2-b]pyridinyl, zejména 3-metyl-furo{3,2-b]pyridin-2-yl;
thiofenyl, zejména thiofen-3-yl, zejména Cx_galkylem substituovaný thiofenyl, obzvláště 5-metyl-thiofen-2-yl, zejména halogenem substituovaný thiofenyl, obzvláště
4,5-dibrom-thiofen-2-yl;
thieno[3,2-b]thiofen, fen-2-yl, obzvláště thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, zejména thieno[3,2-b]thioCx_Qalkylem substituovaný obzvláště 5-terc-butyl-3-metyl-
• · 4 · · thieno[3,2-b]thiofen-2-yl; izoxazolyl, zejména izoxazol-4-yl, zejména C^-galkylem substituovaný izoxazolyl, obzvláště 3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl; a oxazolyl, zejména oxazol-4-yl, obzvláště 5-metyl-2-fenyl-oxazol-4-yl, 2-fenyl-5-trifluormetyl-oxazol-4-yl;
R9 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
metyl;
etyl, zejména Cg_galkyl-substituovaný etyl, obzvláště
2- cyklohexyl-etyl; butyl, zejména Cg-gbutyl, obzvláště
3- metylbutyl ;
terc-butyl, zejména když r2 je R9OC(O);
izopentyl;
fenyl, zejména halogen substituovaný fenyl, obzvláště 3,4-dichlorfenyl , 4bromfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl , 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, zejména C]__galkoxy fenyl, obzvláště 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3;4-dimetoxyfenyl, zejména kyanofenyl, obzvláště 2-kyanofenyl·;
toluyl, zejména Het-substituovaný toluyl, obzvláště 3-(pyridin-2-yl)toluyl; naftylen, zejména naftyl-2-en; benzoyl, zejména 2-benzoyl;
benzo[1,3]dioxolyl, zejména benzo[1,3]dioxol-5-yl; benzo[1,2,5]oxadiazolyl, zejména benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;
pyridinyl, zejména pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, zejména 1-oxy-pyridinyl, obzvláště l-oxy-pyrídin-2-yl, l-oxy-pyridin-3-yl, zejména Ci_galkylpyridinyl, obzvláště 3-metyl-pyridin-2-yl, 6-metyl-pyridin-2-yl, thiofenyl, zejména thiofen-2-yl;
thiazolyl, zejména thiazol-2-yl;
lH-imidazolyl, zejména lH-imidazol-2-yl (74), lH-imidazol-4-yl, obzvláště Cq-galkylem substituovaný imidazolyl a ještě významnější je l-metyl-lH-imidazol-2-yl, l-metyl-]_H-imidazol-4-yl; a
1H-[1,2,4]triazolyl, zejména 1H-[1,2,4]triazol-3-yl, obzvláště Ci-galkylem substituovaný 1H-[1,2,4]triazolyl a ještě významnější je 5-metyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl; a chinolinyl;
R' je H;
R je H; a
R' je metyl, výhodně 5-, 6- nebo 7-metyl, ještě výhodněji 6- nebo 7-methyl, nejvýhodněji cis-7- metyl, jak je znázorněno ve vzorci la:
R\zR”
N la
R”' kde R' je metyl.
Dokonce ještě výhodněji jsou sloučeniny vzorce I kde:
R2 je R9SO2;
R3 je Ci-galkyl;
R4 je R5C(O);
R2 je Het-Co-galkyl;
R9 je Het-Cg-alkyl;
R’ je H;
R je H; a
R' je vybrán ze souboru, do kterého patří: 5-, 6- nebo 7-metyl, výhodně 6- nebo 7-metyl, nejvýhodněji cis-7-metyl, jak je znázorněno ve vzorci la:
R\ ,R” N (la) kde R' je metyl.
V
Ještě více výhodnější jsou sloučeniny vzorce I kde:
R2 je R9SO2;
R2 je izobutyl;
R4 je R5C(O);
R5 je vybrán ze souboru, do kterého patří: 5-metoxybenzofuran-2-yl, benzo[b]thiofen-2-yl, 3-metyl-benzofuran-2-yl, thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, benzofuran-2-yl, fůro[3,2-b]pyridin-2-yl a 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-yl; výhodně benzofuran-2-yl, fůro[3,2-b]pyridin-2-yl a 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-yl; nejvýhodněji benzofuran-2-yl.
R9 je vybrán ze souboru, do kterého patří: pyridin-2-yl a l-oxy-pyridin-2-yl, výhodně pyridin-2-yl.
R’ je H;
R je H; a
R' je vybrán ze souboru, do kterého patří: 5-, 6- nebo 7-metyl, výhodně 6- nebo 7 metyl, nejvýhodněji cis-7 metyl, jak je znázorněno ve vzorci la:
R\ R« N
kde R”’ je metyl.
Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce I, vybrané ze souboru, do kterého patří následující, zejména výhodná, konkrétní provedení vynálezu:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové:
• « {(S)-1-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]thiofen
-2-karboxylové:
{(S)-1-[(4 R;6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan -4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové:
{(S)-1-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan -4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metylbenzo-
{(S)-1-[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butylJamid kyseliny 3-metylbenzofuran-2-karboxylové:
o ·· {(S)-1-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan
4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-1-[(4R,6R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové kyseliny:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4R,7S)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
» «
4 {(S)-3-metyl-l-[(4S,7S)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
(S)-3-metyl-l-[(4R,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]amid kyseliny furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)
-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]amid kyseliny
2,2,4-trideutero-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové:
o • to to* to toto toto * • · · to · » to* ·*«· • · ··· {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R]-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)
-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furot3,2-b]-pyridin-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 2,2,4-trideutero-3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[ (4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-6-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-3-karboxylové:
Ή {(S)-3-mety1-1-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoylJ-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinoxalin -2-karboxylové:
O o
• 0 · · {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-mety1-3-oxo-1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové:
9 9 o’ {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
o' {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(i-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-2-karboxylové:
« · · • · · · {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butylJamid kyseliny
5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-fluor-3-mety1-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7—metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové:
{(S)-3 metyl-1-[(43,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny cyklohexankarboxylové:
[ (4S, 7R) -7-metyl-3-oxo-l- (l-oxy-pyridin-2-’Sulfonyl) -azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(2-cyklohexyl-etanoylamino) -4-metylpentanové
[(43,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan -4-yllamid kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-4-metyl-pentanové [(4S, 7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan -4-yl]amid kyseliny (S)-2-(4-cyklohexyl-butanoylamino)-4-metyl-pentanové:
o
·· · · ·
· 4 4 4
[(43,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(5-cyklohexyl-pentanoylamino)-4-metyl-pentanové
[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(43,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluormetyl-pyr idin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(4 S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluormetyl-pyr idin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid kyseliny thieno[3,2—bjthiofen-2-karboxylové:
o.
o
řF • · {1-[(4 S,7 R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové:
{(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sul fonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové:
{(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-{(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7~metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové:
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny
{(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3oxo-l-(pyridin-2-sulfo nyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové:
O [(S)-1-((4 S,7R)-l-metansulfonyl-7-metyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny (2R,4aR,8aR)-oktahydrobenzo[1,4]dioxin-2-karboxylové:
[(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-9-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny furan-2-karboxylové:
O [(s)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4 ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny thiofen-3-karboxylové:
[(S}-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4 -4-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
0' « · ((4S, 7R)-l-cyklohexylmetyl-7-metyl-3-oxo-azepan-4-yl]amid kyseliny -1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-cyklohexankarboxylové:
[1-((4S,7R)-l-cyklohexylmetyl-7-metyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-cyklohexyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-((4S,7R)-7—metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-yl karbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
benzylester (2R,5S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-2-metyl-6-oxoazepan-l-karboxylové:
99 {(S)-3-metyl-l-[(4S,7Rr)-metyl-1-(l-morfolin-4-yl-metanoyl)3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
[(4S,7R)-7-metyl-l-(l-morfolin-4-yl-metanoyl)-3-oxo-azepan-4 -yljamid kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-4-metyl-pentanové
(tetrahydro-pyran-4-yl)amid kyseliny (2R,5S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-mety 1-pentanoylamino}-2metyl-6-oxo-azepan-l-karboxylové:
Λ (ΖΧΝ^0',,ΝγΛΝΛνΟ o
metylester (S)—2—{[1-((2R,5S)-5-{(S]—2—[(l-benzofuran-2-ylmetanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-2-metyl-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové:
metylester kyseliny (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-ylmetanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-oxoazepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové:
< S)—2—{[1—((2R,5S)-5-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-2-metyl-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanová kyselina
(S)—2—{[1-(4-{(S)—2—[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-m etyl-penťanoylamino}-3-oxoazepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-me tyl-pentanová kyselina ‘OH metylester kyseliny (S)-4-metyl-2-{[1-((2R,5S)-2-metyl-5-{(S)-4-metyl-2-[(-l-chinolin-8-yl-metanoyl)-amino]pentanoylamino}-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-pentanové:
O ·« ·· (S)-4-metyl-2-{[1-((2R,5S)-2-metyl-5-{(S)-4-metyl-2-[(1-chinolin-8-yl-metanoyl)-amino]-pentanoylamino}-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl)-amino}-pentanová kyselina
metylester kyseliny (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino)-4-metyl-pentanoylamino}-3-oxoazepan-1-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové:
(R)-2-{[1—(4—{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yi-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino]-3-oxoazepan-1-yl)-metanoyl)-amino}-4-metyl-pentanová kyselina
{(S)-3-metyl-1-[5-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid kyseliny 4,5-(R,S)-benzofuran--2-karboxylové:
.o.
o o
,N-Š—
O N=/ {(S)-3-metyl-l-[5-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl·]-butylJamid kyseliny 4S,5S-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[5-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan -4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 4S,5R-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[5-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butylJamid kyseliny 4R,5R-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[5-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan -4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 4R,5S-benzofuran-2-karboxylové:
.o.
'4
Μ* ···* *
f(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny {R)-2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové:
{1 - [ (4 S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl karbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové:
[(43,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny 1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-cyklohexankarboxylové:
Nejvýhodnější provedení podle vynálezu je {(S)-3-metyl-l-[(43,7R)-7-mety1-3-oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran—2-karboxylové:
o « « ···· *
* ·· i · · « ·> * • · · · · · ♦ * ··»·
Specifické reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny dále v příkladech č. 1-64.
Ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami s 5- a 6člennými kruhy mají sloučeniny podle vynálezu se 7- členným kruhem podle vynálezu stabilnější konfiguraci na uhlíkovém centru alfa, počítáno od ketoskupiny.
Součástí vynálezu jsou deuteriové analogy vynalezených sloučenin. Representativní příklady těchto a deuteriových sloučenin jsou uvedeny v příkladech 7, 9 a 11. Reprezentativní syntetická cesta k získání deuteriových sloučenin podle vynálezu je uvedena na schématu 4, uvedeném dále. Tyto deuteriové sloučeniny podle vynálezu vykazují ve srovnání s protonovým izomerem vynikající chirální stabilitu.
Definice používaných termínů
Vynález zahrnuje veškeré hydráty, solváty, komplexy a prodrogy sloučenin podle vynálezu. Prodrogy jsou jakékoliv kovalentně vázané sloučeniny, které uvolňují vlastní účinné látky tak, že tvoří in vivo sloučeniny obecného vzorce I. Pokud je ve sloučenině podle vynálezu přítomno chirální centrum nebo je přítomna jiná forma izomerního centra, patří všechny formy takového izomeru nebo izomerů, včetně enantiomerů a diastereomerů, patří do rozsahu vynálezu. Vynalezené sloučeniny, obsahující chirální centrum, mohou být použity jako a racemická směs, enantiomerně obohacená směs nebo racemická směs, mohou být oddělovány s použitím
• · dobře známých technik a použitelné jsou i jednotlivé enantiomery samotné. V případech, kdy sloučeniny mají nenasycené dvojné vazby uhlík-uhlík, patři do rozsahu vynálezu oba izomery, izomer. V případech, tautomerních formách,
t.j. cis (Z) izomer a trans (E) kdy sloučeniny mohou existovat v jako jsou například tautomery keto-enol, patří do rozsahu vynálezu každá tautomerní forma, která existuje v rovnováze nebo převážně v jedné formě.
Význam jakéhokoliv substituentu při jakémkoliv jeho výskytu ve vzorci I nebo v jakékoliv vzorci části sloučeniny je nezávislý na jeho jakémkoliv jeho významu v jiném místě nebo na významu jakéhokoliv jiného substituentu v jakémkoliv výskytu, pokud není uvedeno jinak.
K popisu sloučenin podle vynálezu jsou použity zkratky a symboly, které se obecně u peptidů a v chemii používají.
Obecně jsou u aminokyselin použity zkratky v souladu s IUPAC-IUB, Joint Commission on Biochemical'Nomenclature, jak jsou popsány v Eur. J. Biochem.,158, 9 (1984).
Pr.oteázy jsou enzymy, které katalýzu jí štěpení amidové vazby v peptidech a proteinech nukleofilní substitucí na vazbu amidu kyseliny, což vede výsledně k hydrolýze. Mezi takové proteázy patří: cysteinové proteázy, serinové proteázy, aspartové proteázy a metaloproteázy. Sloučeniny podle vynálezu jsou schopny se navázat na enzym silněji než přírodní materiál a obecně nepodléhají po ataku nukleofilním činidlem při enzymatické katalýze štěpení. Proto proteázy zabraňují konkurenčním působením rozpoznání a hydrolýze přírodních materiálů a tím působí jako inhibitory.
• · · ·« ·· « · • · • · • · •· 99 9 9
Termín aminokyseliny, jak je zde používán, znamená Dnebo L- izomery alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny aspartové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, histidinu, izoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu a valinu.
Vodík nebo H včetně deuteria nebo 3H. zahrnuje D nebo všechny 2H, jeho tritia možné nebo izotopy, T nebo
Ci-galkyl jak se zde používá je míněn tak, ze
zahrnuje substituovaný a nesubstituovaný metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl a t-butyl, pentyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl a jednoduché alifatické izomery těchto sloučenin. Cj__galkyl může být popřípadě substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, do kterého patří: OR14, C(O)R44, SR14, S(O)R44, NR442, R14NC(O)OR5, CO2R14, CC>2NR142, N(C=NH)NH2, Het, C3_gcykloalkyl.a Ar; kde R5 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, C2-galkenyl, C2-galkinyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Ar-CQ_galkyl a Het-Cg-galkyl; a R44 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C^-galkyi, Ar-Cg-galkyl a Het-CQ_galkyl;
C3_gcykioalkyl, jak se zde tento termín používá, je míněn tak, že zahrnuje substituovaný nebo nesubstituovaný cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan a cyklohexan.
Termín C2-g alkenyl, jak je zde používán, znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, ve které je jednoduchá vazba uhlík-uhlík nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík. Termín C2_galkenyl zahrnuje etylen, 1-propen,
2- propen, l-buten, 2-buten, izobuten a několik izomerních pentenů a hexenů. Tento termín pochopitelně zahrnuje cis i trans izomery.
C2-galkanonyl, jak je zde tento termín míněn, zahrnuje nesubstituované a substituované zbytky jako acetyl, propanonyl, butanonyl, pentanonyl a hexanonyl.
C2-galkinyl znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, kde jedna jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena trojnou vazbou uhlík-uhlík. C2-galkinyl zahrnuje například acetylen, 1-propin, 2-propin, 1-butin, 2-butin,
3- butin a jednoduché izomery pentinu a hexinu.
Halogen znamená F, Cl, Br a I.
Ar nebo aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří Ph-Cg-galkyl; Het-Cg-galkyl; C2_galkoxyskupina; Ph-CQ_galkoxyskupina; Het-CQ_galkoxyskupina; OH, (CH2) i_gNR15R16; 0 (CH2) i-gNR^-SRlh; d_galkyl,
OR17, N(R17)2, SR17, CF3, N02, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br nebo I; kde R^5 a r16 jsou h, d_galkyl, Ph-Cg-galkyl, naftyl-CQ_galkyl nebo Het-CQ-galkyl; a R77 je fenyl, naftyl nebo Ci-galkyl.
• ·
Ar-Ar znamená aryl, který je kovalentně navázán na druhý aryl. Příklady Ar-Ar jsou bifenyl nebo naftyl-fenyl nebo fenyl-naftyl.
Termíny Het nebo heterocyklický, jak se zde používají, představují stabilní 5- až 7-členný monocyklický, stabilní 7- až 10-členný bicyklický nebo stabilní 11- až 18-členný tricyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který sestává z uhlíkových atomů a z jednoho až tří heteroatomů, vybraných ze souboru, do kterého patří N, 0 a S, přičemž heteroatomy dusík a síra mohou popřípadě být oxidovány a dusíkový heteroatom může popřípadě být kvarternizován, včetně jakékoliv bicyklické skupiny, ve které jakýkoliv shora definovaný heterocyklický kruh je kondenzován s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být navázán na jakýkoliv heteroatom nebo na jakýkoliv uhlíkový atom, pokud je výsledkem stabilní struktura a může popřípadě být substituován jedním nebo dvěma skupinami, které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří CQ_gAr,
Cx-galkyl, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, no2, CN, co2r17,
CON(R17), F, Cl, Br a I, kde R77 je fenyl, naftyl nebo
Cx_galkyl. Mezi příklady těchto heterocyklů spadá
piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, 1-oxo-pyridinyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, chinuklidinyl, indolyl, chinolinyl, chinoxalinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiofenyl, benzo[b]thiofenyl, thieno[3,2-b]tt · • · · · · · naftyridinyl, pyranyl, thienyl, benzoxazolvl, thiofenyl, benzo[1,3]-dioxolyl, 1,8 tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl, a stejně tak triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl a tetrazinyl, které jsou dostupné rutinními chemickými syntézami a jsou stabilní. Termín heteroatom, jak je zde používán, znamená kyslík, dusík nebo síru.
Ar-Het znamená arylovou skupinu, kovalentně navázanou na heterocyklus. Příklady ArHet jsou fenyl-piperidin, fenyl-piperazin, fenyl-2-oxopiperazin, naftyl-piperidin, naftyl-piperazin a naftyl-2-oxopiperazin.
Het-Ar znamená heterocyklickou skupinu, kovalentně navázanou na arylovou skupinu. Příklady Het-Ar jsou, mimo jiné piperidinyl-fenyl, piperazinyl-fenyl, 2-oxopiperazinyl-fenyl, piperidinyl-naftyl, piperazinyl-naftyl a 2-oxopiperazinyl-naftyl.
Het-Het znamená heterocyklickou skupinu, kovalentně navázanou na druhou heterocyklickou skupinu. Příklady těchto Het-Het jsou, mimo jiné, bipyridin, pyridinyl-piperidin, pyridinyl-piperazin, pyridinyl-2-oxopiperazin, thiofenyl-piperidin, thiofenyl-piperazin a thiofenyl-2-oxopiperazin.
Zde a v celém tomto dokumentu termín Cg znamená nepřítomnost substituentu, který bezprostředně následuje. Tak například, pokud je C ve skupině ArCg_galkyl rovno 0, substituent je Ar (například fenyl). Obráceně též platí, že když je skupina ArCg_galkyl míněna jako pouze aromatická
I
skupina, například fenyl, je třeba tomu rozumět tak, že počet C mimo aromatickou skupinu je 0.
Některé skupiny, tvořící radikál, jsou zkracovány. Tak zkratka t-Bu znamená terciární butylový radikál, Boc znamená t-butyloxykarbonylový radikál, Fmoc znamená fluorenylmetoxykarbonylový radikál, Ph znamená fenylový radikál, Cbz znamená benzyloxykarbonylový radikál.
Dále jsou zde používány zkratky pro některá reakční činidla. m-CPBA znamená 3-chlorperoxybenzové kyselina; EDC znamená N-etyl-N'(dimetylaminopropyl)-karbodiimid, DMF znamená dimetylformamid, DMSO znamená dimetylsulfoxid, TEA znamená trietylamin, TFA znamená trifluoroctová kyselina a THF znamená tetrahydrofuran.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsoby, analogickými ke způsobům, znázorněným ve schématech 1 až 8.
• · · ·
Etylester kyseliny 2-metyl-pent-4-enové se převede na N-2-pyridinsulfonylazapin redukcí na aldehyd, redukční aminací s allylaminem, sulfonylací 2-pyridylsulfonylchloridem a podvojnou záměnou s olefinem na Grubbově katalyzátoru. Epoxidace s mCPBA poskytuje epoxidy, které jsou separovatelné sloupcovou chromatografií. Syn epoxid se převede na aminoalkohol otevřením cyklu azidem sodným, po kterém následuje redukce trifenylfosflnem. Acylace volného aminu Boc-leucinem a kopulačním činidlem takového typu, jako je HBTU nebo EDC, následovaná odstraněním Boc-skupiny pomocí HC1 a acylací s řadou aromatických karboxylových kyselin s kopulačními činidly jako je HBTU nebo EDC poskytuje alkoholové meziprodukty. Finální oxidace Dess-Martinovým jodistanem a HPLC poskytuje požadované ketony.
Schéma 2
1)allylamin „ NaBH, / l \_.acbz ° 3) Grubbs Me <+/-)
BocN
OH
1) H«, dloxan
2) 2-benzofuran mCPBA
1) PPh,
2) Boc-Leu-OH, HBTU SJHj.Pd/C
ICbz
4) 2-pyridyl sulfonyl chlorit:
1) PPh3
2) Boc-Leu-OH, HBTU
3) Hj,Pd/C
-2-karboxylová kyselina HBTU Vrt 3) Dess-Martin uodisfísn z—/ í K ftoOO
Boc
1) Ha, dioxan
2) 2-benzofuran carboxylic acid, HBTU
3) Dess-Martin
4) Chiral.HPLC
NCbz
4) 2-pyridyt sulfonyl chlorid.
3) Dess-Martin -jodisían
4) Chiral.HPLC
MeO O
5-Hexen-2-on se převede na N-karbobenzyloxyazepin redukční aminací allylaminem, chráněným karbobenzyloxychloridem a podvojnou záměnou s olefinem za přítomnosti Grubbova katalyzátoru. Epoxidace s mCPBA poskytuje epoxidy, které jsou separovatelné sloupcovou chromatografií. Každý epoxid se převede na aminoalkohol otevřením cyklu azidem sodným, po kterém následuje redukce trifenylfosfinem. Acylace volného aminu Boc-leucinem a kopulačním činidlem takového typu, jako je HBTU nebo EDC, následované odstraněním Boc-skupiny pomocí HC1 a acylací s řadou aromatických karboxylových kyselin s kopulačními činidly jako je HBTU nebo EDC poskytuje alkoholové meziprodukty. Finální oxidace Dess-Martinovým jodistanem a HPLC poskytuje požadované ketony.
CbzNH.
'3> '2
OH
1) Boc-Leu-OH, HBTU
2) H2, Pd/c
3) 2-pyridyl sulfonyl chlorid
Schéma 3 2) cat Cul
3)
NaH
NCbz
Me mCPBA
Λ x ° o
Šle O O
OH
Η,Ν
OH
F9 \_/.NCbz
1)NaNg H2N^
Vedlejší jýje 2) PPh3
1) HCI, dioxan
2) EDC
N
3) S03-pyridin /Λ'
MePO se nejprve reagovat s s podobným
Karbobenzyloxy-D-alaninol {Cbz-D-alaninol) převede na jodid, pak se nechá katalyticky allylovým měďným Grignardovým činidlem nebo allylovým organokovovým činidlem. Získaný amin se pak alkyluje allyljodidem. Grubbův katalyzátor se pak použije tak, že vytvoří azapinový kruh uzavřením kruhu podvojnou záměnou. Epoxidace alkenu, následovaná separací • * diastereomerů a otevřením epoxidu minoritní složky sodným poskytne meziprodukt na bázi azidalkoholu. tohoto azidu následovaná acylací aminu chráněnou kyselinou jako je Boc-leucin a odstraněním chránící Cbz poskytuje meziprodukt, kterým je sekundární amin azidem
Redukce aminoskupiny , který se pak sulfonyluje sulfonylchloridem jako je pyridinsulfonylchlorid. Odstranění chránící skupiny Boc, následované acylací acylačním činidlem jako je chinolin-6-karboxylová kyseliny, HBTU, NMM a závěrečná oxidace sekundárního alkoholu na keton oxidačním činidlem jako je komplex pyridin - oxid sírový nebo Dess-Martinův jodistan poskytne požadované produkty.
a c němčí
o
B3N
Deuterované inhibitory se mohou připravit ze základních inhibitorů jako je {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) —azepan-4-ylkarbamoyl] -butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové několikadenním působením báze jako je trietylamin za doprovodu míchání v deteurovaném protonovém rozpouštědle jako je CD3OD:D2'O.
··
9 Λ 9 ·
Schéma 5
3) SO3-pyridin
Meziprodukt (S)-3-cyklohexyl-N-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-2-metyl-propionamid, jak je popsán ve schématu 3 (s použitím Boc-cyklohexylalaninu místo Boc-L-leucinu}, se reduktivně aminuje s aldehydem nebo ketonem jako je propionaldehyd a působí se redukčním činidlem jako je borohydrid sodný. Odstranění chránící skupiny Boc, následované acylací acylačním činidlem jako je 2-furan karboxylová kyselina, HBTU, NMM a závěrečná oxidace sekundárního alkoholu na keton oxidačním činidlem jako komplex pyridin - oxid sírový poskytne požadované produkty.
Schéma 6
1) HCI, dioxan
2) EDC
3) Dess-Martin jodisían
4) MeOH, H20 * ·
Meziprodukt terc-butylester kyseliny [(S)-1-((S)-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)=3-metyl=butyl]-karbamové, jak je popsaný ve schématu 3, se acyluje izokyanátem, jako je kyseliny (S) — (}-2-izokyanáto-4-metylvalerové.
chránící skupiny Boc, následované acylací acylačním činidlem jako je benzofuran-2=karboxylové, HBTU, NMM a závěrečná oxidace sekundárního alkoholu na keton oxidačním činidlem jako je Dess-Martinův jodistan nebo komplex pyridin - oxid sírový, poskytne požadované produkty.
metylester
Odstranění ;héma 7
1. CHjNOj, DSU
2. Dibam.CHjC^ °‘S O ΛΛμ
NafOAcJjBH
O/l.
1~ <coclk DMSO.TEA b 2. TEA, CHgOH
1. ZrVHCI
2. N-Boc-Leu, EDC
Xl
1-10% Pd/C, CH,0H ŇBn 2. S^pyridinesulfonyt chlorid
Separace HPLC • · ♦ * • ···· · ·
9 ·
999 » ··· ·
Pokračování schématu 7:
Na shora uvedeném schématu 7 je znázorněna Syntéza C-5 metylazepinonu {(S)-3-metyl-l-[5-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl)amidu kyseliny 4,5(R,S)-benzofuran-2-karboxylové (Příklad 61). Michaelovou adicí nitrometanu na etylkrotonát 7-1, následovaná redukcí meziproduktu, kterým je ester, působením redukčního činidla, jako je diizobutylaluminumhydrid (Dibal-H) poskytne aldehyd 7-2. Redukční aminace 7-2 s N-benzyletanolaminem za přítomnosti redukčního činidle jako je triacetoxyborohydrid sodný poskytne nitroalkohol 7-3. Oxidace nitroalkoholu 7-3 působením oxidačního činidla, které je pro odborníka všeobecně známé, jako je například DMSO a oxalylchlorid, následovaná působením báze jako je trietylamin na surový meziprodukt (aldehyd), se dosáhne nitroaldolové reakce, což poskytne azepanol 7-4. Redukce nitroskupiny zinkem za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, následovaná kopulací výsledného aminu s N-Boc-leucinem za přítomnosti kopulačního » to činidla, obecně známého v oboru, jako je EDC, poskytne meziprodukt 7-5. Redukční odstranění N-benzylové skupiny pomocí plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru jako je 10% Pd na uhlíku, následované sulřonylací sulfonylchloridem v přítomnosti báze jako je N-metylmorfolin nebo trietylamin poskytne sulfonamidový meziprodukt 7-6. Odstranění chránící skupiny N-Boc za kyselých podmínek, následované kopulací získané aminové soli s benzofuran-2-karboxylovou kyselinou oxidací alkoholu běžným oxidačním činidlem, známým v oboru, jako je komplex pyridin - oxid sírový nebo Dess-Martinův jodistan poskytne keton 7. Jednotlivé diastereomery 7-7 se mohou oddělit metodami HPLC, čímž se získají diastereomery 7-8, 7-9, 7-10 a 7-11.
Schéma 8
Me °
1) t-BuOCOOCOlBu
2) HZ, Pd/C
OH
3) 2-pyridine sulfonyl chlorid
4) HCI / dioxan
O
Me • ·
Meziprodukt, kterým je benzylester kyseliny (2R,5R,6R)’5=amino=6=hydroxy=2-metyl~azepanT=karboxylové (odvozený od hlavního epoxidu ze schématu 3) se chrání Bc Pak se Cbz skupina, která je na sloučenině přítomna, odstraní hydrogenolýzou. Pak se provede sulfonylace 2-pyridinsulfonylchloridem a odstraní se chránící skupina Boc pomocí kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Primární amin se pak kopuluje s kyselinou 2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanovou (jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc. 1997, 120, str. 9114), pak se převede sekundární alkohol na keton oxidačním činidlem jako je Dess-Martinův jodistan nebo kommplex pyridin - oxid sírový. Získaný azepanon se pak epimerizuje s použitím trietylaminu v MeOH, aby se získala směs diastereomerů. Požadovaná sloučenina se získá separací diastereomerů s použitím chirální HPLC.
Výchozí sloučeniny, ktere se zde používají, jsou komerčně dostupné aminokyseliny nebo se dají připravit rutinními metodami, které jsou průměrným odborníkům v oboru dobře známy a lze je nalézt v příručkách jako je COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METODS, Vol. I-VI (vydáno společností Wiley-Interscience).
se tvoři jsou v oboru dobře známy.
uvádějí například THE PRACTICE OF amidové vazby které
Kopulační metody, kterými kyselin, které se zde zmiňují,
Metody syntéz peptidů obecně, následující publikace: Bodansky et al PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross a J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol.l, 1=284 (1979); a J.M.
Stewart a J.D.Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS,
2. vydání, Pierce Chemical Co., Rockford, III., 1984 ., které • · 99
I · 9 jsou obecně ilustrativními příklady těchto technik, a jsou tímto začleněny do popisu formou odkazu.
Syntetické metody přípravy sloučenin podle vynálezu často využívají chránících skupiny, aby maskovaly reaktivní funkční skupiny nebo minimalizovaly nežádoucí vedlejší reakce. Takové ochranné skupiny jsou popsány obecně v publikaci Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Termín skupina chránící aminoskupinu obecně znamená skupinu ze souboru, do kterého patří Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc a Cbz a jejich deriváty, jak jsou v oboru známy. Metody chránění a odstranění chránících skupin a nahrazení skupiny, chránící aminoskupinu jinou skupinou jsou dobře známé.
Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se připravují standartním způsobem ve vhodném rozpouštědle z výchozí sloučeniny a přebytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo metansulfonová. Určité sloučeniny tvoří vnitřní soli nebo obojetné ionty, které mohou být přijatelné. Kationtové soli se připravují tak, že se na výchozí sloučeninu přebytkem alkalického reakčního činidla jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahujícím vhodný kationt nebo vhodným organickým aminem. Konkrétními příklady jsou kationty jako je Li + , Na+, K+, Ca++, Fe++, Mg++ a NH4 + , přítomné ve farmaceuticky přijatelných solích. Halogenidy, sírany, fosorečnany, alkanoáty (jako acetát a trifluoracetát), benzoáty a sulfonáty (jako je mesylát) jsou příklady aniontů, přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
·· « 9
9 99
9 9 • 99
9 9
9 9·9·
Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky, které a farmaceuticky přijatelný V souladu s tím mohou být Farmaceutické podle shora roztoky nebo Prášky mohou obsahují sloučeninu vzorce I nosič, ředidlo nebo excipient sloučeniny vzorce I použity při výrobě léčiva, kompozice sloučenin vzorce I, připravené uvedeného popisu se mohou upravovat jako lyofilizované prášky pro parenterální podávání být před aplikací rekonstituovány přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Kapalné formulace mohou být pufrované, izotonické, vodné roztoky. Příklady vhodných ředidel jsou normální izotonický slaný roztok, standartní 5% dextróza, rozpuštěná ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Taková formulace je zejména vhodná pro parenterální podávání, ale může se také použít k orálnímu podávání nebo může být obsažena v dávkách, podávaných inhalátorem nebo nebulizérem pro vdechování. Může také být žádoucí přidávat excipienty jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyetylenglykol, manitol, chlorid sodný nebo citronan sodný.
Alternativně se mohou tyto sloučeniny vkládat do tobolek, upravovat do podoby tablet, připravovat jako emulze nebo sirupy pro orální podávání. Pro podporu stability kompozic nebo k umožnění jejich výroby se mohou také přidávat farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče. Pevné nosiče jsou mimo jiné škrob, laktóza, bezvodý síran sodný, bílá hlinka, stearát hořečnatý nebo kyselina stearová, mastek, pektin, arabská gumaO, agar nebo želatina. Tekutými nosiči jsou mimo jiné sirup, podzemnicový olej, olivový olej, solanka a voda. Nosičem může také být, mimo
*
jiné, materiál, který dlouhodobě uvolňuje účinnou látku, jehož příkladem je materiál jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, a to samotný nebo s voskem. Množství pevného nosiče se mění, ale je výhodně mezi asi 20 mg a asi 1 g v jednotkové dávce. Farmaceutické přípravky se vyrábějí obvyklými farmaceutickými postupy, při čemž se využívá, pokud je to potřebné, mletí, míchání, granulace a lisování, a tvarování do tablet nebo mletí, míšení a plnění do tobolek z tvrdé želatiny. Když se použije kapalný nosič, pak se přípravek upravuje do formy sirupů, lázní, emulzí nebo vodných nebo nevodných suspenzí. Takové kapalné formulace mohou být podávány přímo p.o. nebo plněny do tobolek z měkké želatiny.
Pro rektální podávání se sloučeniny podle vynálezu mohou také kombinovat s excipienty jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyetylenglykoly a tvarovat do podoby čípků.
Nové meziprodukty
S odkazem na způsoby přípravy sloučenin vzorce I, uvedené shora ve schématech 1-8, lze říci, že po jejich seznání odborník zjistí, že součástí vynález jsou také všechny nové meziprodukty, které jsou potřebné k výrobě sloučenin vzorce I. Zejména vynález poskytuje sloučeniny vzorce II:
OH \ 2
R
II » · · · · ·· · t ·»«» a · · * · · · • · · · ttt ttt t *· »·· ·* ·**» kde:
R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: ~H, Ci-galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-Cg-galkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, a
C(O) /1
.7/
R3 je Cx-galkyl, C2-galkinyl, vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, C2-6alkenyl,
HetCg-galkyl, ArCg-galkyl, Ar-ArCg-galkyl,
Ar-HetCg-galkyl, Het-ArCg_galkyl a Het-HetCg_galkyl;
R3 a R' mohou být spojeny tak, že tvoří pyrrolidin, piperidin nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cj-galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-Cg-galkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R42NC(O)- a R5R42NC(S)-;
• · tt· • · t
R5 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
C]__galkyl, C2-galkenyl, C2_galkinyl, C3_gcykloalkyl-Cg-galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl;
R6 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C^-galkyl, Ar-Cg-galkyl nebo Het-Cg_galkyl
R7 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, C3_gcykloalkyl~Cg_galkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-Cg-galkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, r!0sO2-, R10OC(O)-, r14r13NC(o)- a r10r13N(3 (S)-;
R8 je vybraný ze souboru, do kterého patří: H, Cj-galkyl, C2_galkenyl, C2_galkyl- Het-Cg-galkyl- a ArCg_galkyl;
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: C]__galkyl, C3_gcykloalkyl-Co_galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl;
rIO je neySvisle vybrán ze souboru, do kterého patří: Ci_galkyl, C3-gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl;
R·^-7 je vybrán ze souboru, do kterého patří Ci_galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl Het-Cg-galkyl;
H, • * · • · • · · • · 4
R72 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Ci-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-CQ_galkyl;
R72 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, d-galkyl, Ar-Cg-galkyl a HetCg-galkyl;
R’ je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, d-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het Co-6alkyl;
R je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, d-galkyl, Ar-Cg-galkyl nebo Het-CQ_galkyl;
ri je vybrán ze souboru, do kterého patří:
d-galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl, obzvláště metyl;
výhodně 5-, 6- nebo 7- d-galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří do které patří: 5-, 6- nebo
7-metyl, -etyl, propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl, obzvláště 5-, 6- nebo 7-metyl;
ještě výhodněji 6- nebo 7- C]__galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: 6- nebo 7-metyl, -etyl, propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl, obzvláště 6- nebo 7-metyl; ještě výhodněji cis-7~d-galkyl, jak je znázorněno ve vzorci Ia:
FT
kde R ' je C2_galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl;
nejvýhodněji cis 7- metyl, jak je znázorněno ve vzorci Ia kde R' je metyl;
X je vybrán ze souboru, do kterého patří: ch2, s a 0;
z je vybrán ze souboru, do kterého patří: C(O) a ch2;
n je celé číslo od 1 do 5;
a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty takto
definovaných sloučenin.
Následující sloučeniny jsou výhodnými novými meziprodukty:
3- metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin;
5-metyl-3-(pyridin-Z-sulfonyl)-8-oxa-3-aza-bicyklo[5.1.0]oktan;
4- azido-5-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol;
4-amino-6-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol;
terc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-6-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-karbamové;
{(S)-1-[3-hydroxy-6-metyl-l-(pyridin~2~sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofuran-2-karboxylové ;
benzylester kyseliny allyl-(l-metyl-pent-4-enyl)karbamové, benzylester kyseliny 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin”l-karboxylové;
benzylester kyseliny 4-metyl-8-oxa-3-aza-bicyklo[5.1.0]oktan-3-karboxylové:
benzylester kyseliny 5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové;
benzylester kyseliny 5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové;
benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxy-karbonylamino-4-mety1-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-lkarboxylové, benzylester kyseliny (2S,5R,6R)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-mety1-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové, terc-butylester kyseliny [(S)-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové;
terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3R,4R,7S)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové,
ΊΊ
terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-1-benzensulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové;
terc-butylester kyseliny [(S)-l-((3R,4R,7S)-l-benzensulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]karbamové;
((3S,4S,7R)-l-{2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan 4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové;
((3R,4R,7S)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan 4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové:
( (S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-1-[(3R,4R,7S)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo furan-2-karboxylove;
benzylester kyseliny ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové;
benzylester kyseliny allyl-{(R)-l-metylpent-4-enyl)-karbamové ;
2-metyl-2,3,4,7-benzylester kyseliny tetrahydro-azepin-1 -karboxylové;
benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4~metyl-8-oxa-3-aza-bicyklo [5.1.0]oktan-3-karboxylové:, « · benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl -azepan-l-karboxylové;
benzylester kyseliny (2R,53,63)-5~amino-6-hydroxy-2~metyl -azepan-l-karboxylové:, benzylester kyseliny (2R, 5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbo nylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové:, terc-butylester kyseliny [ (S)-1-((33,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl}-karbamové;
terc-butylester kyseliny [ (S)-1-((33,4S,7R)-2-pyridinsulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl }-karbamové;
((3S,4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl~3-hydroxy-7-metyl-azepan4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové;
{ (S ) -3-metyl-l-[(3R,4R,6R)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofuran-2-karboxylové;
{(S) — 1 — [(3S,4S,6S)-6-mety1-3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové;
{(S)-1-[(3R,4R,6R)-6-metyl-3-hydroxy-l-{pyridin-2-sulfonyl-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové;
{(S)-1-[(3S, 4S, 6S)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylcatbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-ben zof uran-2--karboxylové ;
{(S)—1—[(3R,4R,6R)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-1-((3S,4S,6S)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
{(S)-1-[(3S,4R,6R)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7S)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-su lfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3R,4R,7S)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyrídin-2-su lfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3R,4R,7R)-7-metyl-3-hydroxy-1-(pyridin-2-su lfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
• » • · · · • · · « · * • · · » · · · · · benzylester benzylester benzylester
-karbamové;
kyseliny ((R)-2-jod-l-metyl-etyl)-karbamové;
kyseliny ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové;
kyseliny allyl-((R)-l-metyl-pent-4-enyl)benzylester kyseliny
2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové;
benzylester kyseliny (lS,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5.1.0]oktan-3-karboxylové;
benzylester kyseliny (3R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl~ -azepan-1-karboxylové;
benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové;
benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l karboxylové:, terc-butylester kyseliny [ (S)-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové;
terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-2-pyridinsulfo nyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové;
» · • · · • · · « · · • · · · · · ((3S,4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl~3-hydroxy-7-metyl-azepan4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové;
{(S)-1-[(3S,4S, 7R)-3-hydroxy-7-metyl-l~(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové { (S)-1-[(3S,43,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S, 4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-6-karboxylové;
{ (S)-3-metyl-l-[(33,43,7R)-7-Trietyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-Trietyl-3-hydroxyl-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
3-metyl-benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
{ (S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[{3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-1-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin 2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan—0.-ylkarbamoyl]-butyljamid kyseliny
5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxy-pyri din-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
5-fluor-3-metyl-benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]amid kyseliny 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové;
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S, 7R)-7-metyl-3-hydroxy-1-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny cyklohexankarboxylové;
[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(2-cyklohexyl-etanoylamino)-4-metyl-pentanové;
[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)zepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-4-metylpentanové;
[ (3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(4-cyklohexyl-butanoylamino)-4-metyl-pentanové;
[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(5-cyklohexyl-pentanoylamino)-4-metyl-pentanové
·· · · • · · • 9 9 {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové:
{(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
{1-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-3,3-dimetyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
{(S)-3,3-dimetyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
{(S)-3,3-dimetyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyljamid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny benzo-furan-2-karboxylové;
to· toto {(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonylazepan-4-ylkarbamoyl)-etyljamid kyseliny furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny
3- metyl-furo(3,2-b]-pyridin-2-karboxylové;
[(S)-1-((3S,4S,7R)-l-metansulfonyl-7-metyl-3-hydroxy-azepan
4- ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny (2R,4aR,8aR)-oktahydro-benzo[1,4]dioxin-2-karboxylové;
[(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-1-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl}-etyl]amid kyseliny furan-2-karboxylové;
[(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-1-propyl azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
[(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
((3S,4S,7R)-l-cyklohexylmetyl-7-metyl-3-hydroxy-azepan-4-yl) amid kyseliny 1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-cyklohexankarboxylové;
·· ♦* • « · • · · • · · • · · • * · · · · [1-((3S,4S,7R)-l-cyklohexylmetyl-7-metyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-cyklohexyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
[(S)-3-metyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)-butyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
benzylester kyseliny (2R,5S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoyl-amino)-2-metyl-6-hydroxy-azepan-l-karboxylové:, {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-l-(l-morfolin-4-yl~metanoyl)-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
[(3S,4S,7R)-7-metyl-l-(l-morfolin-4-yl-metanoyl)-3-hydroxy-a zepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-4-metyl-pentanové;
(tetrahydro-pyran-4-yl)amid kyseliny (2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-2-metyl-6-hydroxy-azepan-l-karboxylové;
metylester kyseliny (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[{1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-2-metyl-6-hydroxy-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metylpentanové;
·· ·· • to · ··« ·· · • toto β to ···· · · • · · «·· to *♦· · • to metylester kyseliny (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-yl)-metanoyl]amino}4-metyl-pentanové;
metylester kyseliny (S)-4-metyl-2-{[1-((2R,5S,6S)-2-metyl-5-{(S)-4-metyl-2-[(l-chinolin-8-yl-metanoyl)amino]-pentanoylamino}-6-hydroxy-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-pentanové;
metylester kyseliny (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(-1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-hydroxy-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové, [(3R,4R,7R)-7-etyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny 2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové;
{1—[(4 S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-karboxylové; a [(4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amíd kyseliny 1-(3-cyklohexy1-propanoylamino)cyklohexankarboxylové.
Syntézy vynalezených sloučenin
S odkazem na schémata 1-8, uvedená v předešlém textu, vynález řeší způsoby syntéz sloučenin vzorce I, zahrnující oxidaci odpovídající sloučeniny vzorce (II) oxidačním činidlem, aby se získala sloučenina vzorce (I) jako směs diastereomerů. Výhodně je oxidačním činidlem komplex oxidu sírového s pyridinem.
• 0 • 4 · '> ♦ · * *
9 9 *
• « «··· »
S odkazem na schéma 4, vynález také poskytuje postup při syntéze deuterované sloučeniny vzorce (I). Zejména když je požadován deuterovaný izomer, je dalším krokem, který následuje po oxidačním kroku, deuterizace protonovaného izomeru deuterizační činidlem, kterou se získává deuterovaná sloučenina vzorce (I) jako směs diastereomerů. Výhodně je deuterizačním činidlem směs CD3OD:D2O (10:1) v trietylaminu.
Způsob dále zahrnuje krok separace diasteromerů vzorce (I) oddělovacími prostředky, výhodně vysokotlakou chromatografií (HPLC).
Průmyslová využitelnost vynálezu
Sloučeniny vzorce I jsou užitečné jako inhibitory proteázy, zejména jako inhibitory cysteinových a serinových proteáz, ještě přesněji jako inhibitory cysteinových proteáz, dokonce ještě přesněji jako inhibitory cysteinových proteáz papainové nadskupiny, ještě přesněji jako inhibitory cysteinových proteáz katepsinové skupiny, výhodně jako inhibitory katepsinu K. Vynález také poskytuje užitečné kompozice a formulace uvedených sloučenin, včetně farmaceutických přípravků a formulací citovaných sloučenin.
Uvedené sloučeniny jsou použitelné k léčení chorob, které souvisejí s cysteinovými proteázami, a mezi které mimo jiné patří infekce Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucer a Crithidia fusiculata, a stejně tak pro léčení schistosomiázy, malárie, nádorových metastáz, metachromatické leukodystrofie, svalové dystrofie;
• · • · · · amy®trofie; a zejména těch nemocí, které mají souvislost s katepsinem K, výhodně nemocí nadměrného ubývání kosti nebo chrupavky, včetně osteoporózy, onemocnění dásní včetně gingivitidy a periodontitidy, arthritidy, a zejména osteoartritidy a revmatoidní artritidy, Pagetovy choroby; zhoubné hyperkalcemie a metabolické choroby kostí.
Parazité, o kterých je známo, že používají při svém cyklu cysteinové proteázy (a nemoci, způsobené těmito parazity) jsou, mimo jiné, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma Brucei [trypanosomiázy (Africká spává nemoc, Chagasova nemoc)], Leishmania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major (leishmaniáza) , Schistosoma mansoni (schistosomiáza), Onchocerca volvulus [onchocerciáza (říční slepota)] Brugia pahangi, Entarnoeba histolytica, Giardia Zambia, červi, Haemonchus conxortus a Fasciola hepatica a stejně tak červi rodů Spirometra, Trichinella, Necator a Ascaris a prvoci rodů Cryprosporidium, Eimeria, Toxoplasma a Naegleria. Sloučeniny podle vynálezu jsou k léčení takových nemocí, způsobených těmito parazity, které mohou být terapeuticky ovlivněny úpravou aktivity cysteinových proteáz, vhodné. Tyto sloučeniny jsou zejména použitelné k léčení malárie inhibici falcipainu.
Metastatické neoplastické buňky také obvykle exprimují vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují okolní trámčinu, takže určité nádory a metastatické neoplasiázy mohou být sloučeninami podle vynálezu efektivně léčeny.
Vynález také umožňuje způsoby léčení chorob, způsobených patologickými hladinami proteáz, zejména • · • · · · · · cysteinových a serinových proteáz, ještě přesněji cysteinových proteáz, a dokonce ještě přesněji cysteinových proteáz papainové nadskupiny, ještě konkrétněji cysteinových proteáz katepsinové skupiny, přičemž se při těchto způsobech podávají živočichovi, zejména savci, výhodně člověku, který to potřebuje, tyto sloučeniny podle vynálezu. Tento vynález zejména poskytuje způsoby léčení chorob, způsobených patologickými hladinami katepsinu K, při kterých se podává živočichovi, zejména savci, výhodně člověku, který to potřebuje, inhibitor katepsinu K, jímž může být také sloučenina podle vynálezu. Vynález zejména poskytuje způsoby léčení nemocí, které souvisejí s cysteinovými proteázami, včetně infekcí Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei a Crithidia fusiculata; a stejně tak schistosomiáza, malárie, nádorových metastáz, metachromatické leukodystrofie, svalová dystrofie, amytrofie a zejména chorob, které souvisejí s katepsinem K, výhodně chorob, při kterých dochází k nadměrnému ubývání kosti nebo chrupavky, včetně osteoporózy, chorob dásní včetně gingivitidy a periodontitidy, art^ritidy, specificky
Vosteoartritidy a revmatoidní artritidy, Pagetovy nemoci, zhoubné hyperkalcemie a metabolické nemoci kostí.
Tato metoda umožňuje léčení chorob (jsou uvedeny v závorkách), způsobených infekcí Trypanosoma cruzi, Trypanosoma Brucei [trypanosomiázy (Africká spává nemoc, Chagasova nemoc)], Leishrnania mexicana, Leishmunia pifanoi, Leishmania major (leishmaniáza), Schistosoma mansoni (schistosomiáza), Onchocerca volvulus [onchocerciáza (říční slepota)] Brugia pahangi, Entarnoeba histolytica, Giardia lambia, červy Haemonchus contonus a Fasciola hepatica, a stejně tak červy rodů Spirometra, Trichinella, Necator a ft · ftftft · • · · · ftftft ft ftftft ft··
Ascaris a prvoky rodů Cryptosporidium, Eimería, Toxoplasma a Naegleria, inhibici cysteinových proteáz papainové nadskupiny, tím, že se tyto sloučeniny podávají pacientovi, který to potřebuje, zejména živočichovi, ještě přesněji savci, výhodně člověku, který má alespoň jednu shora uvedenou chorobu.
Nejpřesněji řečeno, vynález poskytuje způsob léčení malárie, způsobené infekcí Plasmodium falciparum, a to tak, že se inhibuje falcipain podáváním alespoň jedné shora uvedené sloučeniny pacientovi, který to potřebuje, zejména živočichovi, ještě přesněji savci, a výhodně člověku.
Předložený způsob se dá uskutečnit podáváním shora vyjmenovaných sloučenin samotných nebo v kombinaci s alespoň jednou jinou sloučeninou z tohoto výčtu, nebo v kombinaci s jinými terapeuticky účinnými sloučeninami.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčení osteoporózy nebo způsob inhibice ubývání kostí, při kterém se vnitřně podává pacientovi účinné množství sloučeniny vzorce 1 samotné nebo v kombinaci s jiným inhibitorem kostní resorpce, jako jsou bisfosfonáty (t.j. allendronát), hormony pro náhradní terapii, antiestrogeny nebo kalcitonin. Kromě toho se dají použít sloučeniny podle vynálezu a anabolika, jako je kostní morfogenní protein, iproflavon, k prevenci ubývání kosti nebo ke zvětšení její hmoty.
Pro případ akutní terapie je výhodné parenterální podávání sloučeniny vzorce I. Intravenózní infuze sloučeniny této sloučeniny v 5% vodném roztoku dextrózy ve vodě nebo normální solance nebo podobné formulace s vhodnými excipienty je nejúčinnější, nicméně intramuskulární velká injekce je také použitelná. Typická parenterální dávka bude asi 0,01 až asi 100 mg/kg; výhodně mezi 0,1 a 20 mg/kg, přičemž je třeba udržovat koncentraci účinné látky v plazmě na takové úrovni, aby byl inhibován katepsin K. Sloučeniny se podávají jednou až čtyřikrát denně tak, aby se dosáhla celková denní dávka asi 0,4 až asi 400 mg/kg/den. Přesné množství vynalezených sloučenin, které je terapeuticky efektivní a cesta, kterou se mají tyto sloučeniny nejlépe podávat, může odborník snadno stanovit porovnáním hladiny účinné látky v krvi s koncentrací, která je potřebná k dosažení terapeutického účinku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také být podávány pacientovi orálně, přičemž koncentrace účinné látky má být dostatečná, aby inhibovala kostní resorpci nebo aby se dosáhlo nějakého jiného terapeutického vlivu, jak je zde popsáno. Obvykle obsahuje farmaceutický přípravek pro orální podáváni mezi asi 0,1 až asi 50 mg/kg sloučeniny podle vynálezu, podle stavu pacienta a okolností. Výhodně by měla orální dávky být asi 0,5 až asi 20 mg/kg.
Žádné nepřijatelný toxikologické účinky nejsou při podávání sloučenin podle vynálezu očekávány.
Biologické testy
Sloučeniny podle vynálezu mohou být testovány jedním z několika biologických testů, aby se stanovila koncentrace sloučeniny, u které se požaduje farmakologický účinek.
·♦·
Stanovení proteolytické katalytické aktivity katepsinu K
Všechny testy na katepsin K byly prováděny s lidským rekombinačním enzymem.
Standartní podmínky testu pro stanovení kinetických konstant používají světélkující peptidový substrát, obvykle Cbz-Phe-Arg-AMC a testy se prováděly v octanu sodném o koncentraci 100 mmol/litr při pH 5,5 s přísadou cysteinu v množství 20 mmol/litr a EDTA v koncentraci 5 mmol/litr. Zásobní roztoky substrátu byly připraveny tak, že měly koncentrace 10 nebo 20 mmol/litr v DMSO přičemž finální koncentrace v substrátu byla 20 pmol/litr. Všechny testy obsahovaly 10% DMSO. Kontrolními experimenty bylo potvrzeno, že tato hladina DMSO neměla žádný vliv na aktivitu enzymu ani na kinetické konstanty. Všechny testy byly prováděny při teplotě okolí. Fluorescence produktu (excitace vyvolaná zářením o vlnové délce 360 nm; emise záření měřena při vlnové délce 460 nm) byla monitorována pomocí zařízení pro čtení fluorescenčních destiček Perceptive Biosystems Cytofluor II. Křivky odezvy produktu byly generovány v průběhu 20 až 30 minut po vzniku AMC produktu.
Testy inhibice proteáz
Potenciální inhibice byla hodnocena pomocí metody posouzení průběhu křivek. Testy byly prováděny v přítomnosti variabilních koncentrací testované sloučeniny. Reakce byla iniciována přidáním enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Analýza dat byla prováděna jednou z popsaných metod, vybranou v závislosti na průběhu křivek v přítomnosti inhibitoru. Pro ty sloučeniny, jejichž průběh křivek byl lineární, byly vypočteny zdánlivé inhibiční konstanty (K3<app), podle rovnice 1 (Brandt et al., Biochemitsry,1989, 28, str. 140):
v = VmA/Ka(l + Ι/Κρ'3ρρ) + A) (1) kde v je rychlost reakce s maximální rychlostí Vm, A je koncentrace substrátu s Michaelisovou konstantou Ka a I je koncentrace inhibitoru.
Pro ty sloučeniny, u kterých průběh křivek inhibice vykazuje v závislosti na čase zaoblení směrem dolů, byly výsledky jednotlivých souborů analyzovány aby poskytly ko£>,s podle rovnice 2:
[AMC] = vss t + (v0 - vS3) [I - exp(-kohst)]/kobs (2) kde [AMC] je koncentrace produktu, vytvořeného za čas t, vq je počáteční rychlost reakce a vss je rychlost ve finálním ustáleném stavu. Hodnoty pro vypočtení kops pak byly analyzovány jako lineární funkce koncentrace inhibitoru, a pomocí této analýzy byla vypočtena zdánlivá rychlostní konstanta druhého řádu (k0£,s/koncentrace inhibitoru nebo charakterizující závislost inhibice na čase.
Kompletní diskuse těchto kinetických měření je popsána v publikaci (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol.
Biol., 1988, 61, str. 201).
Test resorpce lidských osteoklastů
Ze zásobníku, udržovaného pod kapalným dusíkem, byly odebrány alikvotní podíly buněčné suspenze, odvozené od osteoklastomu. Tyto podíly byl rychle zahřátý na 37 °C a jednou promyty v živném roztoku RPMI-1640 odstředěním (1000 ot./min., 5 minut při 4°C). Živný roztok pak byl odsát a nahrazen murinovou protilátkou anti-HLA-DR, zředěnou 1:3 v živném roztoku RPMI-1640 a buňky byly inkubovány po dobu 30 minut na ledu. Buněčná suspenze byla často míchána.
Buňky pak byly 2 x promyty studeným živným roztokem RPMI 1640 pomocí odstředění (1000 ot/rnin, 5 minut při 4°C) a pak přeneseny do sterilní odstřeďovací kyvety o objemu 15 ml. Počet jednojaderných buněk pak byl spočítán ve vylepšené Neubauerově počítací komoře.
Pak bylo ze zásobní lahve vyjmuto dostatečné množství magnetických perliček (5 / jednojaderná buňka), povlečených kozí antí-myší IgG, a umístěno do 5 ml čerstvého živného roztoku (tyto výplachy odstranily toxickou azidovou ochrannou látku). Živný roztok pak byl odstraněn znehybněním perliček na magnetu a byl nahrazen čerstvým.
Perličky pak byly míchány s buňkami a suspenze byla inkubována po dobu 30 minut na ledu. Suspenze byla často promíchávána. Perličkami pokryté buňky byly znehybněny na magnetu a zbývající buňky (frakce bohatá na osteoklasty) byly dekantovány do sterilní 50 ml odstřeďovací trubice. K buňkám, pokrytým magnetickými perličkami byl přidán čerstvý živný roztok, aby se veškeré zachycené osteoklasty • ft uvolnily. Tento promývací proces byl 10 x zopakován. Buňky pokryté perličkami byly odstraněny.
Osteoklasty byly spočítány v počítací komoře s pomocí plastové Pasteurovy pipety s velkým průměrem a komora byla naplněna vzorkem. Buňky byly peletizovány odstředěním a hustota osteoklastů byla upravena na 1,5 x 104/ml v živném roztoku EMEM medium, doplněny 10% fetálním telecím sérem a 1,7 g/litr hydrogenuhličitanu sodného. 3 ml alikvóty buněčné suspenze (pro ošetření) bylo dekantováno do 15 ml odstřeďovacích trubic. Tyto buňky byly peletizovány odstředěním. Do každé trubice byly přidány 3 ml příslušného testovaného roztoku (zředěného na koncentraci 50 pmol/litr v živném roztoku EMEM). Byly také provedeny potřebné kontrolní experimenty se samotným vehikulem, pozitivní kontrola (87MEM1 zředěný na 100 pg/ml) a izotopová kontrola (IgG2a zředěné na koncentraci 100 pg/ml). Trubice s obsahem byly inkubovány při 37°C po dobu 30-min.
0,5 ml alikvóty buněk byly naočkovány na sterilní dentinové řezy ve 48-jamkové destičce a inkubovány při 37°C po dobu 2 h. Každá varianta byla provedena čtyřikrát. Řezy byly promyty v šesti obměnách teplé PBS (10 ml/jamku,
6-jamková destička), a pak umístěn do čerstvého vzorku nebo do kontrolního vzorku a inkubovány při 37 °C po dobu 48 hodin. Řezy pak byly promyty ve fosfátem pufrované solance a fixovány ve 2% glutaraldehydu (v 0,2M kakodylátu sodném) po dobu 5 minut, načež byly vodou a inkubovány v pufru po dobu 5 minut při 37 °C. Pak byly řezy promyty studenou vodou a inkubovány ve studeném acetátovém pufru a stálé červeni, po dobu 5 minut při 4°C. Přebytek pufru byl odsát a řezy byly vysušena na vzduchu následně promyty vodou.
TRAP-pozitivní osteoklasty byly vyhodnoceny mikroskopováním ve světelném poli a pak byly odděleny z povrchu dentinu působením ultrazvuku. Objemy důlků byly stanoveny pomocí konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21W.
Obecné informace
Nukleární magnetická rezonanční spektra byla zaznamenána a bylo použito buď 250 nebo 400 MHz a spektrometr Bruker AM 250 nebo spektometr Broker AC 400. CDCI3 je deuterochloroform, DMSO-dg je hexadeuterodimetylsulfoxid a CD3OD je tetradeuterometanol. Chemické posuny jsou uváděny v milióntinách (ppm) (d) dolů od interního standardu, kterým byl tetrametylsilan. Zkratky pro NMR data jsou následující: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet doubletů, dt = dublet tripletů, app = zjevné, br = široké. J znamená NMR kopulační konstanty, měřené v Hertzech. Kontinuální vlnová infračervená (IR) spektra byla měřena na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a byla zaznamenávána Fourierova transformovaná infračervená (FTIR) spektra na Nicolet Impact 400D infračerveném spektrometru. IR a FTIR spektra byla zaznamenávána v transmisním modu a pozice pásů jsou uváděny v převrácené hodnotě vlnové délky (cm~l). Hmotnostní spektra byla získána buď ne VG70FE, PE SyxAPI III nebo VG ZAB HF, což jsou zařízení, která používají jako ionizačních technik rychlé ostřelování atomu (FAB) nebo • « tt * elektrické rozprašování (ES). Elementární analýzy byly získány pomocí analyzéru prvků Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byly získány na přístroji Thomas-Hoover a jsou neupravované. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Pro chromatografií na tenké vrstvě bylo používáno destiček Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Jak mžiková, tak i gravitáční chromatografie byly prováděny na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh).
Určité materiály, pokud jsou uváděny, byly získány od firem Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Příklady provedení vynálezu
Syntézy
V následujících příkladech syntéz je teplota uváděna ev stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí materiály byly získány z obchodních zdrojů. Lze předpokládat, že odborník v oboru může vynález na základě shora uvedeného popisu využít v plném rozsahu bez další badatelské činnosti. Tyto příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace vynálezu, a ne proto, aby vynález omezovaly co do rozsahu. V tomto smyslu odkazujeme na nároky, které vymezují ochranu vynálezu.
a:.
Příklad 1 {(S)-3-metyl-l-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)—azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové
{(S)-3-metyl-l-[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}—azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzo-furan-2-karboxylové
a. Allyl-(2-metylpent-4-enyl)-amin
K roztoku etylesteru kyseliny 2-metylpent-4-enové (7,1 g, 50 mmol) byl během 1,0 hodiny po kapkách přidán roztok DIBAL (1,0 mol,7! ve směsi hexanů, 75 ml) při -78 °C,
Po tomto přidávání byla reakční směs míchána při -78 °C další hodinu. Pak byla reakční směs zředěna nalitím do nasyceného roztoku NH4CI (10 ml) s obsahem 4% HC1, pak byla extrahována EtOAc (3x100 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny MgSO4, získaná směs byla zfíltrována, zahuštěna rotačním odpařováním a surový reakční produkt byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.
100 • tt • · · tt «
V CH2CI2 (100 ml) byl rozpuštěn 2-metyl-4-pentenal (3,3 g, 33,7 mmol) a k tomuto roztoku byl přidán aliylamin (2,9 g, 50,5 mmol). K pohlcení vody, vzniklé při reakci, se používala molekulární síta (5 g). Získaná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Tato reakční směs byla zahuštěna rotačním odpařováním a surový produkt byl použit v následující reakci bez dalšího čištění. Allyl-(2-metyl-pent-4-enyliden)amin (3,2 g, 23,4 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml MeOH. K tomuto roztoku byl přidán NaBH4 (1,0 g, 26,3 mmol) při 0°C. Potom byla získaná směs míchána 5 hodin při pokojové teplotě. Tato reakční směs byla zahuštěna a odparek byl rozdělen mezi EtOAc a 20% vodný roztok NaOH. Organická vrstva byla sušena NaySO^ filtrována a zahuštěna rotačním odpařováním, což poskytlo allyl(2-metylpent-4-enyl)amin (1,5 g 48% výtěžek): 1H-NMR (400Hz, CDCI3): d = 5,93-5,68 (m, 2H), 5,18-4,92(m, 4H), 3,21-(d, 2H), 2,60-2,40(my 2H), l,97-l,65(m, 2H) , 0,92(d, 3H) .
b. Allyl-(2-metyl-4-pent-enyl)-amid kyseliny pyridin-2-sulfonové
Allyl-(2-metyl-pent-4-enyl)-amin (1,0 g, 7,2 mmol) a NMM (1,7 g, 17,2 mmol) byly míchány v 30 ml CH2C12. K tomuto roztoku byl pomalu přidán 2-pyridinsulfonylchlorid (1,53 g,
8,6 mmol), přičemž tato reakční směs byla chlazena v ledové lázni. Po přidání byla reakční směs míchána při pokojové teplotě přes noc. Tato reakční směs byla promyta 10% NaHCO3 a solankou, pak byla čištěna sloupcovou chromatografií, což poskytlo titulní sloučeninu jako bezbarvý olej (12g ,60% výtěžek): MS (M+H+) 281,2; 1H-NMR (400Hz, CDCI3): d = 8,70(d,
1H), 8,0-7,75(m, 2H), 7,5 (m, 1H) 5,80-5,60(m, 2H), 5,15·· «* • · ίο:
•· »9 9 9
-4,92(m, 4H), 4,00-3,90(m, 2H), 3,20-3,06(m, 2H), 2,15(m,
1H), l,85(m, 2H), 0,89(d, 3H}
c. 3-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-2,3,4, 7-tetrahydro-lH-azepin
Allyl-(2-metylpent-4-enyl)-amid kyseliny pyridin-2-sulfonové (1,2 g, 4,3 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (lOOml). Po opatrném odplyněni Ar byl přidán v argonové atmosféře Grubbův katalyzátor (0,35 g, 0,43 mmol). Získaná směs byla pak refluxována po dobu 2h, přičemž pak byla reakční směs zahuštěna rotačním odpařováním. Takto získaný produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (5%-20% EtOAc/směs hexanů), což poskytlo titulní sloučeninu (0,9 g, 83 % výtěžek): MS (M+H + ) : 253,2; 1H-NMR (400Hz, CDCI3): d = 8,70(d, 1H) , 8,0-7,75(m, 2H), 7,5 (m, 1H) 5,79-5,60(m, 2H) , 4,00(d, 2tí), 3,65(dd, 1H), 3,22(dd,lH), 2,30-2,05(m, 3H); 0,96(d, 3H)
d. 5-metyl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan
K roztoku 3-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepinu (l,3g, 5,16 mmol) v CH2C12 (50 ml) byl přidán NaHCC>3 (1,3 g, 15,5 mmol) a pak po částech mCPBA (2,67 g, 15,5 mmol), směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hodiny, a pak promyta 15% NaOH, nasyceným K2CO3 a solankou, načež byla sušena Na2SO4. Tato směs pak byla zahuštěna rotačním odpařováním a dva izomery byly odděleny sloupcovou chromatografií (30%-44% EtOAc/Hexan). První se vymýval trans-izomer (230 mg), který pak byla použita v dalších krocích, jako druhý byl eluován cis-izomer (200 mg), který • ·
102 byl uložen.
d = 8,70(d, 3, 92(m,1H),
MS (M+H+): 269,0; 4H-NMR (400Hz, CDCI3):
e. 4-Azido-5-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol
5-metyl-3-(pyridin-2-sulfonyl)-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan e (230mg, 0,86mmol) byl rozpuštěn ve směsi 8 ml MeOH a 2 ml H2O. K tomuto roztoku byly přidány NaNg (170 mg, 2,6 mmol) a NH4CI (140 mg, 2,6 mmol). Výsledná směs byla refluxována přes noc. Po odstranění MeOH, byl zbytek zředěn EtOAc a promyt 10% NaHCO3 a solankou. Čištění sloupcovou chromatografií poskytlo titulní sloučeninu (170 mg, výtěžek 64 %). MS (M+H+) 312,2; 4H-NMR (400Hz, CDCI3): d = 8,69(d,lH), 8,04-7,94(m, 2H), 7,54 (m,lH) 4,00-2,95 (m, 7H), 2,20 (m,lH), l,90-l,74(m, 2H], 0,98(d, 3H)
f. 4-Amino-6-metyl-l-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-ol
4-Azido-6-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol (0,33 g, 1,06 mmol) byl rozpuštěn v THF( 50ml) a H2O(0,2 ml) a k tomuto roztoku byl přidán PPhg (0,42 g, 1,59 mmol). Tato reakční směs byla míchána při 45°C přes noc. Podle TLC nebyl poté již přítomen žádný výchozí materiál. THF byl odpařen, a azeotropicky oddestilován s toluenem (2 x 100 ml). Výsledný hustý olej byl rozpuštěn v MeOH, a pak podroben působení HC1 v éteru za účelem úpravy pH na kyselé. Pak byl přidán další éter, načež se roztok zakalil, což znamenalo přítomnost titulní sloučeniny jako bílé sraženiny (0,21 g, 71% výtěžek)
MS (M+H+) 286,0; 4H-NMR (400Hz, CD3OD): d (ppm): 8,72(d, 1H),
8,14-7,99 (m, 2H), 7,68(m,lH), 3,85-3,69(m, 2H), 3,38-3,22(m,
3H), 3,10-3,04(m, 2H) , 2,04 (m, 1H), 1,82-1,66(m, 2H) , l,02(d, 3H)
g. Terc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-6-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamové
HC1 sůl 4-amino-6-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-olu (0,21 g, 0,59 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml DMF. K tomuto roztoku byly přidány Boc-Leu-OH (0,22 g, 0,88 mmol) a HBTU (0,34 g, 0,90 mmol) a pak NMM (0,24 g, 2,4 mmol).
Získaná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byl pod vysokým vakuem odstraněn DMF. Zbytek byl zředěn v EtOAc a promyt H2O, 10% NaHCC>3 a solankou. Čištění sloupcovou chromatografií poskytlo titulní sloučeninu (0,2 g, 68 % výtěžek). MS (M+H+) : 499, 3; ^-H-NMR (400Hz, CDCÍ3): 8,75(d,
1H), 8,0-7,75 (m, 2H), 7,55 (m, 1H) 5,10 (m,lH), 4,15-2,90(m, 10H), 2,10-1,48(m, 14H), l,00(m, 9H)
h. {(S)-1-[3-Hydroxy-6-metyl-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan]yl—karbamoyl-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové
K terc-butylester kyseliny { (S)-1-[3-hydroxy-6-metyl-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-karbamové (0,13 g, 0,28 mmol) byl přidán HCl/dioxan (4M,
2,8 ml, 11,2 mmol). Získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny, a pak byla odstraněna rozpouštědla a HC1 na rotačním odpařováku. Výsledná bílá pevná látka byla rozpuštěna v 5 ml DMF. K tomuto roztoku byla přidána kyselina
5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové (63,4 mg, 0,33 mmol), a • 9 99
104 • · • · • · ·
99·· dále HBTU (125 g, 0,33 mmol) a NMM (0,14 g,l,34 mmol).
Získaná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, pak byl odstraněn DMF, odparek byl znovu rozpuštěn v EtOAc (50 ml) a promyt 10% NaHCOg (50 ml x 2} a solankou (50 ml). Spojené organické podíly byly zahuštěny rotačním odpařováním. Čištění sloupcovou chromatografii poskytlo titulní sloučeninu (110 mg v 69 % výtěžek, 2 kroky): MS (M+H+): 573,4; 1h-NMR (400Hz, CDClg): d = 8,74-8,66(dd, 1H), 7,96-6, 97(m, 9H),
4,72(m, 1H), 4,18=3,21-(m, 7H), 2,81-(m, 1H), 2, 04-1,74(m, 6H), l,25(m, 2H), 0,99-0,87(m, 9H)
i. {(S)-3-metyl-l-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)=azepan=4=ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové a {(S)-3-metyl-l-[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové.
K roztoku {(S)-1-[3-hydroxy-6metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amidu kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové (110 mg, 0,19mmol) v 5ml CH2CI2 bylo při pokojové teplotě přidáno Dess-Martinovo činidlo (122 mg, 0,29 mmol). Vzniklý roztok byl míchán po dobu 2 hodin, a v průběhu tohoto míchání bylo přidáno 50 ml CH2CI2. Pak byla směs promývána 10% NaHCOg a solankou. Čištění sloupcovou chromatografii (50% etylacetát v hexanu) poskytlo titulní sloučeninu (90 mg, 82% výtěžek). 1h-NMR (400Hz, CDCI3): d (ppm): 8,69 (d, 1H), 7,94(m, 2H], 7,39-7,24{m, 3H), 7,02(m, 4H), 5,26(m,lH), 4,69(m, 2H), 3,84(m, 4H), 3,00(m,lH), 2,05(m, 1H), l,73(m, 2H), l,61-(m, 4H), l,18(d, 3H), 0,97(d,6H). Diastereomery byly děleny pomocí HPLC.
)5.:.
·« ····
Diastereomer 1: MS (M+H+): 571,2; Diastereomer 2: MS (M+H+): 571,2
Příklad 2 {(S)-1-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan -4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzo[b]thio-
{(S)-1-[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan -4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 1 (a-i), jen s tím rozdílem, že benzo[b]thiofen-2-karboxylová kyselina byla použita místo 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: MS (M+H+):; Ifí-NMR (400Hz, CDC13): d (ppm): 8,69(d, 1H), 7,97-7,78(m, 5H), 7,41-7,39(m 3H), 6,95(d, 1H), 6,65(d, 1H), 5,25(m,lH), 4,71-4,60 (m, 2H) 3,86(d, 1H), 3,80(m,lH), 2,98(d, 1H), 2,05(m, 2H), 1,75-l,55(m, 4H), l,18(d, 3H), 0,97(d, 6H); Diastereomery byly děleny pomocí HPLC.
106 « 0
0000 · • 0 00
0 • •0 • · 00 00
Diastereomer 1: MS (M+H+): 557,2;
Diastereomer 2: MS (M+H+): 557,2
Příklad 3 {(S)-1-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 3-Metyl-benzofuran-2-karboxylové
{(S)—1—[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl)-amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 1 (a=i), s tím rozdílem, že 3-metylbenzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: MS (M+H+) 555,2; ^H-NMR (400Hz, CDCI3): d (ppm): .8,68(d,1H), 7,93(m, 2H), 759-7,27 (m, 5H),
7,03-6,96(dd, 2H), 5,26(m,lH), 4,70-4,61-(m,1H), 3,82(d, 1H),
3,76(m,lH), 2,99(d,lH), 2,60(s, 3H), 2,05(m,2H),1,76-1,58(m, ·· · • · * · ·<*·· · · • ♦«· 4 • 4 ^9 49
49 4 9 9
9 4 9 4
9 4 9 4 · • · 4 4 4
9*4 944 44 9449
5H),l,19(d, 3H), 0,97(d, 6H); Diastereomery byly děleny HPLC Diastereomer 1: MS (M+H+): 555,2;
Diastereomer 2: MS (M+H+): 555,4
Příklad 4 {(S)-1-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové
{(S)—1—[(4R,6R}-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 1 (a=i), s tím rozdí= lem, že thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina byla použita místo kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové poskytlo titulní sloučeninu: MS (M+H+) 563,2; 1h-NMR (400Hz, CDC12): d (ppm): 8,69(d, 1H), 7..977,78(m, 5H), 7,41 7,38(m, 3H), 6,95(d, 1H), 6,65 (d,lH), 5,26(m, 1H), 4,69-4,60(m, 2H), 3,85(d, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,99(d, 1H), 2,04(m, 2H), 1,75108 • *
-l,55(m, 4H) , l,18(d, 3H), 0,97 (d, 6H); Diastereomery byly děleny pomocí HPLC.
Diastereomer 1: MS (M+H+): 563,2;
Diastereomer 2: MS (M+H+): 563,2
Příklad 5 {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
{(S)-3-metyl-l-[(4R,7S)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
a. Allyl-(l-metyl-pent-4-enyliden)-amin
Allyl-(l-metyl-pent-4-enyl)-amin
Hex-5=en-2-on (9,8 g,ll,6 ml, 100 mmol) byl přidán k míchanému roztoku allylaminu (8,55 mmol, 11,25 ml, 150 mmol) 4 Ángstrómového molekulární síta (52 g) a p-toluensulfonové kyseliny (10 mg) v CH2C12 (200 ml) a byla míchána-přes noc.
Tato reakční směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a byla použita pro další syntézu bez dalšího čištění (13 g, 95%). Hmotnostní spektrum, získané elektrickým rozprašováním: M+H+ = 137,9
b. Racemický allyl=(l-metylpent-4-enyl)amin
109
K míchanému roztoku allyl-(l-metyl-pent-4-enyliden)aminu (6,5 g, 47 mmol) v MeOH (100 ml) byl při 0 °C po částech přidán borohydrid sodný(2,7 g, 71 mmol). Tato reakční směs byla míchána po dobu 30 minut a pak zahřáta na pokojovou teplotu. Přibližně 90 ml MeOH bylo pak odstraněno z reakční směsi rotačním odpařováním, pak byla reakční směs zředěna éterem (200 ml), a pak extrahována vodou a pak solankou. Spojené organické podíly byly sušeny MgSO^j, získaná směs byla zfiltrována a zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, což poskytlo nahnědlou žlutou kapalinu, která byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (5,2 g, 80%).
c. Racemický benzylester kyseliny allyl-(l-metyl-pent-4-enyl)karbamové
K míchanému roztoku allyl-(1 metyl-pent-4-enyl)-aminu (7 g, 50 mmol) a trietylaminu (5,5 g, 8,0 ml, 575 mmol) v CH2CI2 (100 ml) byl po kapkách při 0 °C přidán karbobenzyloxychlorid (9,56 g, 8 ml). Tato reakční směs byla zahřána na pokojovou teplotu, pak byla míchána 2 hodiny. Pak byla zředěna pomocí CH2CI2 ( 100 ml) a extrahována vodou a pak solankou. Spojené organické podíly byly sušeny MgSC>4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a pak byla chromatografována (silikagel, 4% EtOAc/směs
110 hexanů), což poskytlo titulní sloučeninu (8,9 g, 65% výtěžek): Kapalinová chromatografie/elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 274,2
d. Racemický benzylester kyseliny 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin=l=karboxylové.
Benzylester kyseliny allyl-(l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové (1,036 g, 3,8 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (10 ml) a probublána plynným argonem, který byl zaváděn do reakční směsi 10 minut. Pak byl přidán chlorid bis(tricyklohexylosfin)benzylidin rutheničitý (Strew Chemicals, Grrubbův katalyzátor, 22 mg, 0,027 mmol) a reakční směs byla refluxoána po dobu 2 h. Po přidání chloridu bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinu rutheničitého (11 mg, 0,014 mmol) a reakční směs byla refluxována 1,5 hodiny. Pak byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu pod argonem přes noc, pak byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a pak byla chromatografována (silikagel, 5% EtOAc/hexeny), což poskytlo titulní sloučeninu (0,83 g, 89%) : 4H-NMR: 7,35-7,20 (m, 5H), 5,65 (1H, m), 5,13 (2H, AB), 4,45-4,05 (m, 2H), 3,56 (1H, d), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,12 (3H, d);
Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 246,2.
e. Racemický benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové m-Chlor-peroxobenzoové (1,05 g, čistota 57-86%) byl přidán k roztoku benzylesteru kyseliny 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydroazepin-l-karboxylové (0,83 g, 3,34 mmol) v CH2CI2 při
111
4 4 · ·«·· • 49 ·· ·· « · « • 44 · 4 · · ·
444444 · · · * 4 4 • 4 · · 4 · · ··· 4 444 444 4· 4444
Ο “Celsia. Tato reakční směs byla míchána půl hodiny, a pak byla zahřáta na pokojovou teplotu. Pak byla přidána další kyselina m-chlor-peroxobenzoová (0,3 g, čistota 57-86 %) a reakční směs byla míchána 2 hodiny. Tato reakční směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním; pak byla přidána směs hexanů/EtOAc 9:1 (80 ml) a získaná reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn vakuovým rotačním odpařováním a pak byl chromatografován (silikagel, 20% EtOAc:směs hexanů), což poskytlo racemický benzylester kyseliny (1S,4R,7S)-4-metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (0,44 g, 50%) a titulní sloučeninu jako racemickou směs izomerů (0,15 g, 17% výtěžek): 1h-NMR: 7,42-7,22 (m, 5H), 5,13 (2H, s), 4,50-4,15 (m, 2H), 3,27 (1H, d), 3,12-2,95 (1H, m) , 2,15-1,70 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,12 (3H, d); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 262,0.
f. Racemický benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové
Azid sodný (0,56 g, 8,62 mmol) byl přidán k roztoku racemického benzylesteru kyseliny (lS,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (0,75 g, 2,87 mmol) a chloridu amonného (0,46 g, 8,62 mmol) v MeOH (5 ml) a H2O (0,5 ml) a směs byla refluxována 6 hodin. Tato reakční směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, pak byla zředěna pomocí vody (5 ml) a extrahována EtOAc (10 ml). Organická vrstva byla pak extrahována vodou, solankou, sušena MgSO4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 20% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,7g, 80%): 7,39-7,30 (m, 5H), 5,15 (2H, s), 4,10-3,67 (m, 2H), • ·
112 • · · * • · · • · · · · · • · ·· · * ·
3,10 (1H, d), 1,85-1,53 (m, 4H), 1,09 (3H, d); Kapalinová chromatografie/Elektrická rozprašovači hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 305,2.
g. Racemický benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy=2-metyl-azepan-l-karboxylové
K roztoku racemického benzylesteru kyseliny (2R, 5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (1,5 g,
4,93 mmol) v THF (185 ml) a H20 (0,7 ml) byl přidán trifenylfosfin (1,94 g, 7,4 mmol) a pak byla získaná směs zahřáta na 45 stupňů Celsia přes noc. Tato reakční směs byla pak zředěna toluenem (100 ml x 2) a podrobena azeotropické destilaci vakuovým rotačním odpařováním, což bylo provedeno dvakrát. Výsledný olej byl rozpuštěn v MeOH a HCl v Et2O a výsledná sůl byla oddělena po filtraci a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (1,4 g, 90%).
h. Benzylester kyseliny (2R,SS,6S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1“karboxylové a benzylester kyseliny (2S,5R,6R)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2 -metyl-azepan-1-karboxylové
1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,33 g,
1,73 mmol) byl přidán k roztoku Boc-leucin-hydrátu (0,43 g,
1,7 mmol), diizopropyletylaminu (0,22 g, 0,3 ml, 1,7 mmol), hydroxybenztriazolu (0,25 g, 1,85 mmol) a racemického benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,5 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml).
Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, pak byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml), promyt H2O(3x50 ml),
113 solankou (50 ml), sušena s použitím síranu horečnatého, získaná směs byla zfíltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 50% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,78g, 100%): 7H-NMR: 7,40-7,29 (m, 5H}, 6,75 (1H, bd), 5,12 (2H, AB), 5,0 (1H, bs), 4,15-3,72 (m, 2H), 3,06 (1H, d), 1,60-1,30 (m, 2H), 1,60-1,30 (m, 5H), 1,12 (3H, d), 0,97-0,87(6H, dd) ;
Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ 492,0
i. Terč—butylester kyseliny [(S)-1-((3S,4S, 7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové a terč—butylester kyseliny [(S)-l-((3R,4R,7S)-3-hydroxy-7-metylazepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-karbamové
Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc--butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino-6-hydroxy-2-mety1-azepan-l-karboxylové a benzylester kyseliny (2S,5R,6R)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy -2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,77g, 1,57 mmol) byly rozpuštěny v EtOAc (27,5 ml) a MeOH (5,5 ml). Pak byl přidán 10% Pd/C (0,39 g) a reakční směs byla míchána přes noc pod tlakem balonu naplněného vodíkovým plynem. Tato reakční směs byla získaná směs byla zfiltrována přes Celit, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0.56 g): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 358,11.
j. Terc--butylester kyseliny [ (S)-1-((3S,4S,7R)-1-benzensulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl butyl]-karbamové a terc-butylester kyseliny [(S)-l-((3R,4R,7S)-1-benzensulfony1-3-hydroxy-7-mety1-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové
114
2-Pyridinsulfonylchlorid (0,6 g, 3,4 mmol) byl přidán k roztoku terč—butylesteru kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-karbamové a terč—butylesteru kyseliny [(S)-1-((3R,4R,7S)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové (1,0 g, 2,8 mmol) a N-metyl morfolinu (0,45 ml,
4,1 mmol) v CH2CI2 (35 ml) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc ( 100 ml), promyta H2O, solankou a sušena s použitím síranu horečnatého. Získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 2,5% MeOH/CH2Cl2), čímž se získala titulní
sloučenina (0,9g, 64%) : 1H-NMR: 8,68 (: m, 1H), 8,05 (1H, d),
7,92 (1H, dd), 750 (1H, dd) , 6,66 (1H, bd) , 4,95-4,88 (dd),
4,20-3,87 (m, 3H), 3, 65 (1H, bs), 3,40 (1H, d), 1,94-1,57 (
4H), 1,45-1,38 (m, 6H) , 1,14 (3H, dd), 0, 94 (6H, dd);
Elektrická rozprašovací spektrometrie: M+H+ = 499,0
k. ((3S,4S,7R)-I-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-amid kyseliny (S)-2-Amino-4-metyl-pentanové a (3R,4R;7S)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan -4-yl}-amid kyseliny (S)-2-Amino-4-metyl-pentanové
K míchanému roztoku terč—butylesteru kyseliny [ (S)—1—
-((3S,4S,7R)-l-benzensulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-karbamové a terč—butylesteru kyseliny [(S)—1—((3R,4R,7S)-l-benzensulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan--4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové (0,9 g, 1,8 mmol) v MeOH (15 ml) byl přidán HCI v dioxanu (4,0 M, 15 ml). Tato reakční směs byla míchána po 2 hodiny • · ·« · ·
i. U L cidi ±ΐίί bez dalšího při pokojové teplotě, pak byla zahuštěna vakuovým odpařováním a byla použita pro následující reakci čištění (0,85 g).
1. {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-mety1-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 2-benzofuran-karboxylové a {(S)-1-[(3R,4R,7S)-3-hydroxy-7-metyl-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny 2-benzofuran-karboxylové
K roztoku kyseliny 2-benzofuran-karboxylové (0,3 g, 1,85 mmol), ((3S,4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentanové (S)-2-amino-4-metyl-pentanové a ((3R,4R,7S)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové (0,85 g, 1,8 mmol), diizopropyletylaminu (0,48 g, 0,65 ml, 3,7 mmol) a hydroxybenztriazolu (0,25 g, 1,85 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,35 g, 1,85 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc Pak byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml), promyt HgO, solankou, sušena s použitím síranu horečnatého a zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 2,5% MeOH/CH^Cl?), čímž se
získala titulní sloučenina (0.8 g. 82%) 1 ,, í-NMk: 8,65 ím. 1H) ,
8,05 (m, 1H) , 7, 87 (dd, 1H) , 7,62 (dd, 1 TT\ j-ri / , 7,50—7,35 (m,
3H), 7,28-7,20 ( m, 1H), 7,07 (m, 1H); 6 ,92 (1H, bd), 6,80
(bd,lH), 4,65-4, 48 (m, 1H), 4,20,3,87 (m, 3H), 3,65 (1H, bd),
3,40 (1H, dd), 1,94-1,57 (m, 4H), 1,45-1,38 (m, 6H) , 1,14 (3H, dd), 0,94 (6H, m); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 542,98
116
m. {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové a {(S)-3-metyl-l-[(4R,7S)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové.
K roztoku {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové a {(S)-1-[(3R,4R,7S)-3-hydroxy-7-metyl-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl] -3-metyl-butyl}-amidu benzofuran-2-karboxylové (0,8 g,
1,48 mmol) v CH2CI2 (20 ml) byl přidán Dess-Martinův jodistan (1,0 g, 2,36 mmol) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 4 5 minut. Pak byla promyta 10% NaHCC>3 a solankou. Čištění sloupcovou chromatografií (60% etylacetát/směs hexanů) poskytlo titulní sloučeninu jako směs diastereomerů (0,75 g, 94%); Diastereomery byly děleny pomocí HPLC.
Diastereomer 1: ^-H-NMR: 8,72 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,92 (dd,
1H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,45 (s,lH), 7,42 (dd, 2H) ,
7,28 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,68
(m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,86 (d,lH), 2,20-2,08 (m, 2H), 1 ,78-
-1,50 (m, 5H) , 1,22 (dd, 3H) , 0, 98 (m, 6H); Elektrická roz-
prašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 541,2;
Diastereomer 2: iH-NMR: 8,68 (m, 1H) , 8,04 (d, 1H), 8,92 (dd
1H), 7,68 (d,lH) , 7,58 (d, 2H), 7,52 (S,1H), 7,42 (dd, 1H),
7,29 (d, 1H), 7, 05 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H),
4,43 (m, 1H), 3, 83 (d, 1H), 2,25 -2,12 (m, 2H), 1,88-1,50 (m,
5H), 0,98 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 541,2
117 • 44 ♦· • · 4 4 4
4 4 · • · · · 4
4 4 4
444 44 44« 4
Příklad 6
Příprava jednoho diastereomeru {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové
a. benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-metyl-etyl)-karbamové
K roztoku imidazolu (12,5 g, 184 mmol) v CH2CI2 (231 ml) byl přidán trifenylfosfin (24 g, 91,8 mmol) a pak byla směs ochlazena na 0 °C. K získané suspenzi byl přidán jód (23,3 g,
91.8 mmol) a barva reakční směsi se změnila na žlutou, a pak na slabě hnědou. Po 5 minutách byl přidán benzylester kyseliny ((R)-2-hydroxy-l-metyl-etyl)-karbamové (9,59 g,
45.9 mmol), reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu, a pak míchána po dobu 3 h. Pak byla přidána HgO (7 ml a reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (300 ml) a H2O (600 ml).
Vodná vrstva byla extrahována znovu s použitím CH2CI2 (200 ml). Spojené organické vrstva byla pak promyt roztok 1:9 vodný roztok nasycena Na2S2O3 : H2O (140 ml), pak solankou (400 ml). Spojené organické podíly byly sušeny MgSOzj, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu, pak zfiltrována přes vrstvu silikagelu a promyta s použitím 15% EtOAc/ směs hexanů (1,5 liter). Roztok byl zahuštěn ve vakuu, pak byla
118 • · ···· • 0 »0 • · t • · · • · · pevná látka promyta hexanem a vzniklá bílá pevná látka byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (lig, 75%).
b. Benzylester kyseliny ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové
Bromdimetylsulfid měďný (1,93 g, 9,4 mmol) byl rozpuštěn v destilovaném THF (24 ml), pak byla ochlazen na -78 °C. Pak byl po kapkách přidán roztok allylmagneziumchloridu (9,4 ml, 2M v THF, Aldrich) a roztok byl míchán po dobu 30 minut. Pak byl po kapkách přidán benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-metyl-etyl)-karbamové (1,5 g, 4,7 mmol) v destilovaném THF (3 ml) a reakční směs byla zahřáta na -40 °C a míchána po dobu 2,5 h. Reakční směs byla poté zředěna nalitím do nasyceného vodného roztoku NH4CI (4 ml) při -40 °C, zahřáta na pokojovou teplotu a šedá reakční směs se změnila na jasně modrou. Pak byl ve vakuu odstraněn THF. Pak byl přidán Et2O a reakční směs byla zfiltrována, aby se získaly částice sraženiny. Tyto pevné podíly pak byly promyty a byl přidán další Et2O. Spojené organické podíly byly extrahovány pomocí 10% NH4OH (3x) a pak solankou. Směs spojených organických podílů byly pak sušeny MgSC>4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu, zfiltrována přes a vrstvu silikagelu a promyta s použitím 20% směsi o složení EtOAc/směs hexanů (100 ml). Roztok byl zahuštěn ve vakuu a výsledný bezbarvý olej byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,8 g, 73%).
c. Benzylester kyseliny allyl-((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové tt* ·» • ·
119 tttt * • tttt ttt · • · · · • tttttttt * · • · · •tttt · ··· · • tt • tt tttttttt
Benzylester kyseliny ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové (790 mg, 3,39 mmol) byl rozpuštěn v DMF (8 ml) a ochlazen na 0 °C. Pak byl přidán hydrid sodný (60% disperze, 271 mg,
6,78 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut. Byl přidán allylbromid (123 g, 0,88 ml, 10,17 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 3 h při 0 °C. Pak byla přidán H2O (10 ml), a pak byla po kapkách přidávána 2N HCl, až se zvýšila kyselost na pH = 1. Pak byla reakční směs extrahována pomocí Et2O (2 x 50 ml), spojené organické podíly byly promyty vodným roztokem 2N HCl, pak vodným roztokem NaHCOg a pak solankou. Spojené organické podíly byly sušeny MgSO4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu a pak chromatografována na silikagelu (5% EtOAc/ směs hexanů). Tím se získala titulní sloučenina jako bezbarvý olej (883 mg, 95%).
d. benzylester kyseliny 2-Metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové
Benzylester kyseliny allyl-(1-metyl-pent-4-enyl)-karbamové (0,872 g, 3,19 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (10 ml) a probubláván 10 minut plynným argonem. Pak byl přidán chlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutheničitý (Strew. Chemicals, Grubbův katalyzátor, 19 mg, 0,0227 mmol) a reakční směs byla refluxována po dobu 2 hodiny. Pak byl přidán další dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutheničitý (9 mg, 0,0108 mmol) a reakční směs byla refluxována po dobu další 1,5 hod. Pak byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu pod argonem přes noc, pak byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 5% EtOAc/ směs hexanů), což poskytlo titulní sloučeninu (0,72 g, 92%): 2H-NMR: 7,35-7,20 (m, 5H), 5,65
120
9
999 9
9 9
2' 9999
Kapalinová chromatografie/Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 246,2.
e. Benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-aza= -bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové
K roztoku benzylesteru kyseliny 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové (0,72 g; 2,94 mmol) v CH2CI2 byla při 0 °C přidána kyselina m-chlor-peroxobenzoová (1,10 g, 57-86% čistota). Tato reakční směs byla míchána půl hodiny, pak byla zahřáta na pokojovou teplotu a byla přidána další m-chlor-peroxobenzoové (0,660 g, 57-86% čistota) a reakční směs byla míchána 2 h. Tato reakční směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, pak 80 ml byla přidána směs hexany/EtOAc 9:1 a reakční směs byla získaná směs byla zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn vakuovým rotačním odpařováním, pak byla chromatografována (silikagel, 20% EtOAc:směs hexanů), což poskytlo benzylester kyseliny (1S,4R,7S}-4-metyl-8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (0,450 g, 75%) a titulní sloučeninu (0,15 g, 25% výtěžek): 4H-NMR: 7,42-7,22 (m, 5H), 5,13 (2H, s), 4:504,15 (m, 2H), 3,27 (1H, d), 3,12-2,95 (1H, m), 2,15-1,70 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,12 (3H, d); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 262,0.
f. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové • · • · · · · · ·
K roztoku (1S,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (0,186 g, 0,71 mmol) a chloridu amonného (0,114 g, 2,14 mmol) v MeOH (1,5 ml) a HyO (0,15 ml) byl přidán azid sodný(0,139 g, 2,14 mmol) a směs byla refluxována po dobu 6 hodin. Pak směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, zředěna vodou (5 ml) a extrahována pomocí EtOAc (10 ml). Organická vrstva byla pak extrahována vodou, solankou a sušena s použitím MgSO4. Získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, a chromatografována (silikagel, 20% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,192 g, 89%); 7,39-7,30 (m, 5H}, 5,15 (2H, s), 4,10-3,67 (m, 2H), 3,10 (1H, d) , 1,85-1,53 (m, 4Η),1,09 (3H, d); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 305,2.
g. benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-Amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové
K roztoku benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,193 g, 0,635 mmol) v THF (10 ml) a H2O (0,04 ml) byl přidán trifenylfosfin (0,25 g, 0,952 mmol), a získaná směs byla zahřáta na 45 °C přes noc. Tato reakční směs byla pak zředěna toluenem (100 ml x 2) a byla podrobena azeotropické destilaci vakuovým rotačním odpařováním, což bylo provedeno dvakrát. Výsledný olej byl rozpuštěn v MeOH a HC1 v Et2O a získaná sůl byla po filtraci oddělena a použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,27 g, 90%).
• ·
h. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc—butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové
K roztoku hydrátu Boc-leucinu (0,190 g, 0,76 mmol), diizopropyletylaminu (0,164 g, 0,22 ml,1,27 mmol), hydroxybenztriazolu (0,114 g, 0,83 mmol) a racemického benzylesteru kyseliny (2R,5S, 6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,27 g, 057 mmol) v DMF (3,2 ml) byl přidán 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,164 g,
0,22 mmol), reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, pak byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml), promyta H2O (3x50 ml), solankou (50 ml) a sušena s použitím síranu hořečnatého. Získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 50% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,218 g, 72 °k): 4H-NMR: 7,40-7,29 (m, 5H), 6,75 (1H, bd), 5,12 (2H, AB), 5,0 (1H, bs), 4,15-3,72 (m, 2H), 3,06 (1H, d),1,60,1,30 (m, 2H), 1,60-1,30 (m, 5H),1,12 (3H, d),
0,97-0,87(6H, dd); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 492,0
i. Terč—butylester kyseliny f(S)-l-((3S,4S,7R)-3-Hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]karbamové
Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc--butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,169 g, 0,344 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc (3 ml) a MeOH (1 ml). Pak byl přidán katalyzátor, t.j. 10% Pd/C (0,183 g, 0,172 mmol), a reakční směs byla míchána přes noc pod a balonem, naplněným plynným vodíkem. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, zahuštěna vakuovým rotačním • β
odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,126 g): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 358,11.
j. Terc-butylester kyseliny [(S)-l-((3S,4S,7R)-2-pyridinsulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl-3-metyl’-butyl]-karbamové
2-Pyridinsulfonylchloríd (0,71 g, 0,4 mmol) byl přidán k roztoku terc-butylesteru kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové (0,126 g, 0,344 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,87 g,
1,03 mmol) v CH2Cl2 (3 ml) a H2O (2 ml) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml), promyta H2O, solankou, sušena síranem hořečnatým, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 3% MeOH/CH2Cl2), čímž se získala titulní sloučenina (0,180 g, 70%): ^H-NMR: 8,68 (m, 1H), 8,05 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 6,66 (1H, bd), 4,95-4,88 (dd), 4,20-3, 87 (m, 3H), 3,65 (1H, bs) , 3,40 (1H, d), 1,94-1,57 (m, 4H), 1,45-1,38 (m, 6H), 1,14 (3H, dd), 0,94 (6H, dd); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 499,0
k. ((3S,4S,7R)-1-(2-Pyridin)-sulfonyl-3hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové
K míchanému roztoku terč—butylesteru kyseliny [(S)-1-((35,4S,7R)-2-pyridinsulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan -4-yikarbamoyl)-3-metylbutyl]-karbamové (0,090 g, 0,18 mmol) .5.24 v MeOH (1,5 ml) byl přidán HCI v dioxanu (4,0 M, 1,5 ml). Získaná reakční směs byla míchána 2 hodiny při pokojové teplotě, pak byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,072 g).
1. {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-Hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
K roztoku kyseliny 2-benzofuran-karboxylové (0,032 g, 0,198 mmol), ((3S,4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentanové (0,072 g, 0,18 mmol), diizopropyletylaminu (0,046 g, 0,06 ml, 0,36 mmol) a hydroxybenztriazolu (0,029 g, 0,36 mmol) v DMF (2 ml) byl přidán 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,046 g, 0,36 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byla zahřáta na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (10 ml), promyta H2O, solankou, sušena s použitím síranu hořečnatého, zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 2,5% MeOH/
CH2C12), čímž se získala titulní sloučenina (0,092 g, 94%) : ÍH-NMR: 8,65 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,87 (dd; 1H), 7,62 (dd,
1H) , 7,50- -7,35 (m, 3H) , 7,28-7,20 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H), 6,92
(1H, bd), 6, 80 (bd, 1H) , 4,65-4,48 (m,lH), 4,20-3,87 (m, 3H),
3,65 (1H, bd) , 3, 40 (1H, dd) , 1,94- -157 (m, 4H), 1,45-1,38 (m,
6H) , 1,14 (3H, dd) , 0, 94 (6H, m) ; Elektrická rozprašovací
hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 54,2,98
m. {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-mety1-3-oxo-1-(pyridin-2-sulfo nyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
K roztoku {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}-3-metylbutyl}-amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové (0,058 g, 0,107 mmol) v CH2CI2 (10 ml) byl přidán Dess-Martinův jodistan (0,077 g, 0,182 mmol) a získaná směs byla hodinu míchána při pokojové teplotě. Získaný roztok byl promyt 10% vodným roztokem Na2S2C>3, pak vodným nasyceným roztokem NaHCOg a pak solankou Čištění sloupcovou chromatografií (50% až 80% etylacetát/ směs hexanů) poskytlo titulní sloučeninu (0,056 g, 97%);
1H-NMR: 8,72 (m,lH), 8,0 (d, 1H), 8,92 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (d,lH), 7,45 (s, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,28 (d, 1H),
7,10 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,77 (d,lH), 4,68 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,86 (d,HH), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 5H), 1,22 (dd, 3H), 0,98 (m, 6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 541,2.
Příklad 7 {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}=amid kyseliny 2,2,4-trideutero -benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-mety1-3-oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofuran -2-karboxylové se rozpustí v d4-metanolu (CD3OD) a D2O (10:1), pak se přidá trietylamin a reakční směs se míchá po
• 4 4· · ♦
4 · • · ·
4 4 · 4 4 4· dobu 3 dnů. Azeotropní oddestilování s toluenem a zahuštění ve vakuu poskytne titulní sloučeninu.
Příklad 8 {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2 -karboxylové
a. Benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-metyl-etyl)-karbamové
Trifenylfosfin (24 g, 91,8 mmol) byl přidán k roztoku imidazolu (12,5 g, 184 mmol) v CH2CI2 (231 ml), pak byla suspenze ochlazena na 0°C a byl k ní přidán jod (23,3 g,
91,8 mmol). Tato reakční směs změnila barvu na žlutou a pak slabě hnědou. Po 5 minutách byl přidán benzylester kyseliny ({R)-2-hydroxy-l-metyl-etyl)-karbamové (9,59 g, 45,9 mmol) a reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu pak míchána 3 hodiny. Pak byla přidána H20 P ml) a reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (300 ml) a H2O (600 ml). Vodná vrstva byla extrahována znovu CH2CI2 (200 ml), spojené organické vrstvy byly pak promyty roztokem, který byl tvořen směsí (14 0 ml) nasyceného vodného roztoku ^282()3: H2O v poměru 1:9, a pak solankou (400 ml). Spojené organické podíly byly sušeny MgSO4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu, pak byla zfiltrována přes vrstvu silikagelu, promyta s • · • _ · · .ϊ?ν použitím 15% EtOAc/směs hexanů (1,5 litru). Roztok byl zahuštěn ve vakuu, pak byla pevná látka promyta hexanem a výsledná bílá pevná látka byla použita pro následující reakci bez dalšího čištění (11 g, 75%).
b. Benzylester kyseliny ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové
Bromid dimetylsulfid měďný(l,93 g, 9,4 mmol) byl rozpuštěn v destilovaném THF (24 ml) a ochlazen na -78 °C.
Pak byl po kapkách přidán roztok allylmagnéziumchloridu (9,4 1, 2M v THF, Aldrich) a roztok byl míchán po dobu 30 minut. Pak byl po kapkách přidán benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-metyl-etyl)-karbamové (1,5 g, 4,7 mmol) v destilovaném THF (3 ml) a reakční směs byla zahřáta na -40 °C a míchána po dobu 2,5 h. Tato reakční směs byla zředěna nalitím do nasyceného vodného roztoku NH4CI (4 ml) na -40 °C a zahřáta na pokojovou teplotu, šedá reakční směs změnila barvu na jasně modrou. THF byl odstraněn ve vakuu, pak byl přidán Et2O a reakční směs byla zfiltrována, aby se oddělily pevné částečky sraženiny. Tyto pevné částečky byly promyty, a pak byl přidán další Et2O. Spojené organické podíly byly extrahovány pomocí 10% NH4OH (3x), pak solankou. Spojené organické podíly byly sušeny MgSC>4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu, pak byla získaná směs zfiltrována přes silikagel a promyta 20% směsí EtOAc/směs hexanů (100 ml). Roztok byl zahuštěna ve vakuu a výsledný bezbarvý olej byl použit pro následující reakci bez dalšího čištění (0,8 g, 73%).
c. Benzylester kyseliny allyl-((R)-l-metylpent-4-enyl)-karbamové (a (R)-l-metylpent-4-enyl)-karbamové
·
Benzylester kyseliny (790 mg, 3,39 mmol) byl rozpuštěn v DMF (8 ml) a ochlazen na 0 °C. Pak byl přidán hydrid sodný (60% disperze, 271 mg, 6,78 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut. Dále byl přidán allylbromid (1,23 g, 0,88 ml, 10,17 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 3 h při 0 °C. Byla přidána H2O (10 ml) a poté po kapkách 2N HCI, až bylo pH upraveno na hodnotu 1. Tato reakční směs byla extrahována pomocí Et2O (2 x 50 ml). Spojené organické podíly byly promyty 2N vodným roztokem HCI, pak vodným roztokem NaHCO3 a pak solankou. Spojené organické podíly byly sušeny MgSC>4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu, pak chromatografována silikagelem (5% EtOAc/směs hexanů), a tím se získala titulní sloučenina jako bezbarvý olej (883 mg, 95%).
d. Benzylester kyseliny 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové
Benzylester kyseliny allyl-(l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové (0,872 g, 3,19 mmol) byl rozpuštěn v CH2C12 (10 ml) a 10 minut probublán plynným argonem. Pak byl přidán dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutheničitý (Strem Chemicals, Grubbův katalyzátor, 19 mg, 0,0227 mmol) a reakční směs byla 2 hodiny refluxována. Pak byl přidán další dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutheničitý (mg, 0,0108 mmol) a reakční směs byla refluxována další 1,5 hodiny. Pak byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu pod argonem přes noc, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, eluent o složení 5%
EtOAc/směs hexanů). To poskytlo titulní sloučeninu (0,72 g, .-i/9 « φ φφ φφ φ φ φ φ « · φ φ φ φ φ · φ φφφφ · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ
92%) : Ifí-NMR: 7,35-7,20 (m, 5Η) , 5,65 (1Η, m) , 5,13 (2Η, ΑΒ) , 4,45-4,05 (m, 2Η), 3,56 (1Η, d) , 2,25-2,10 (m, 2Η), 1,90-1,60 (m, 2Η), 1,12 (3Η, d); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 246,2.
e. Benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4-Metyl-8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové m-Chlor-peroxobenzoové kyseliny (1,10 g, 57-86% čistota) byl přidán k roztoku benzylesteru kyseliny 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové (0,72 g, 2,94 mmol) v CH2CI2 při 0 °C. Tato reakční směs byla míchána půl hodiny a pak zahřáta na pokojovou teplotu. Pak byl přidán další m-chlor-peroxobenzoové (0,660 g, 57-86% čistý) byl přidán a reakční směs byla míchána 2 hodiny. Reakční směs byla pak zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, pak bylo přidáno 80 ml směsi o složení hexany/EtOAc v poměru 9:1 a reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn vakuovým rotačním odpařováním, pak byl chromatografován (silikagel, 20% EtOAc:směs hexanů), a to poskytlo benzylester kyseliny (1S,4R,7S)-4-metyl-8-oxa~3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (0,450 g, 75%) a titulní sloučeninu (0,15 g, 25% výtěžek): Ifí-NMR: 7,42-7,22 (m, 5H), 5,13 (2H, s), 4,50-4,15 (m, 2H), 3,27 (1H, d), 3,12-2,95 (1H, m), 2,15-1,70 (m, 2H),1,47 (m, 2H),1,12 (3H, d); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 262,0.
f. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové ft · • · · • ftft
U30·:
• ftft · • ft
K roztoku benzylesteru kyseliny (1S,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (0,186 g,
0,71 mmol) a chloridu amonného (0,114 g, 2,14 mmol) v MeOH (1,5 ml) a H2O (0,15 ml) byl přidán azid sodný (0,139 g,
2.14 mmol) a pak byla směs refluxována 6 hodin, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a pak zředěna vodou (5 ml) a extrahována pomocí EtOAc (10 ml). Organická vrstva byla pak extrahována vodou, solankou, sušena MgSO4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 20% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,192 g, 89%) : 7,39-7,30 (m, 5H),
5.15 (2H, s), 4,10-3,67 (m, 2H), 3,10 (1H, d),1,55-1,53 (m, 4H), 1,09 (3H; d); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 305,2.
g. (2R,5S,6S)-5-Amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové benzylester kyseliny
K roztoku benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,193 g, 0,635 mmol) v THF (10 ml) a H20 (0,04 ml) byl přidán trifenylfosfin (0,25 g, 0,952 mmol), pak byla a pak byla směs zahřáta na 45 °C přes noc. Tato reakční směs byla pak zředěna toluenem (100 ml x 2) a byla podrobena azeotropické destilaci vakuovým rotačním odpařováním, což bylo provedeno dvakrát. Výsledný olej byl rozpuštěn v MeOH a HC1 v Et2O a získaná sůl byla po filtraci oddělena a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,27 g, 90%).
• ·
·» · • 44 • 444·· • 4 4« «
• 4 • 4 • 44
4* 4444
h. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc—butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2metyl-azepan-l-karboxylové
1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,164 g,
0,22 mmol) byl přidán k roztoku Boc-leucin hydrátu (0,190 g, 0,76 mmol), diizopropyletylaminu (0,164 g, 0,22 ml,
1,27 mmol), hydroxybenztriazolu (0,114 g, 0,83 mmol), a racemického benzylesteru kyseliny (2R,5S,6Ξ)-5-amino-6-hydroxy-2-etyl-azepan-l-karboxylové (0,27 g, 0,57 mmol) v DMF (3,2 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, pak byla zředěna EtOAc (100 ml), promyta HgO (3x ml), solankou (50 ml), sušena síranem horečnatým, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 50% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,218 g, 72 %): !h-NMR: 7,40-7,29 (m, 5H), 6,75 (1H, bd), 5,12 (2H, AB) , 5,0 (1H, bs), 4,15-3,72 (m, 2H), 3,06 (1H, d),1,60-1,30 (m, 2H), 1,60 = 1,30 (m, 5H), 1,12 (3H, d), 0,97-0,87(6H, dd) ; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 492,0
i. Terč—butylester kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové.
Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,169 g, 0,344 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc (3 ml), MeOH (1 ml). Pak bylo přidáno 10% Pd/C (0,183 g,
0,172 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc pod balonem, naplněným plynným vodíkem. Tato reakční směs byla zfiltrována přes Celit, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a použita • ·
13?:· · ·· ·* • « • 4 ···« v následující reakci bez dalšího čištění (0,126 g):
Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 358,11.
j. Terč—butylester kyseliny [ (S)-1-((3S,4S,7R)-2-pyridinsul fonyl-3-hydroxy“7-metyl-azepan-4~ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl] -karbamové
2-Pyridin-sulfonylchlorid (0,71 g, 0,4 mmol) byl přidán k roztoku terc--butylesteru kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové (0,126 g, 0,344 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,87 g, 1,03 mmol) v CH2CI2 (3 ml) a Η2θ (2 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml), promyta H2O, solankou, sušena s použitím síranu hořečnatého, získaná směs byla zfiltrována a zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 3 % MeOH/ CH2CI2), čímž se získala titulní sloučenina (0,180 g, 70%): 2H-NMR: 8,68 (m, 1H), 8,05 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 6,66 (1H, bd), 4,95-4,88 (dd), 4,20-3,87 (m, 3H), 3,65 (1H, bs), 3,40 (1H, d),1,94-157 (m, 4H), 1,45-1,38 (m, 6H), 1,14 (3H, dd), 0,94 (6H, dd); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 499,0
k. ((3S,4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-amid kyseliny (S)-2-Amino=4-metyl~pentanové
HCl v dioxanu (4:0 M, 15 ml) byl přidán k míchanému roztoku terč—butylesteru kyseliny [(S)-1-((35,4S,7R)-2-pyridinsulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan~4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamové (0,090 g, 0,18 mmol) v MeOH (1,5 ml).
Tato reakční směs byla míchána 2 h při pokojové teplotě, pak byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,072 g).
» * ·· * ··· !i3T · ·>· ·< 4» • « « ft · · • · · · • · <5 ·* ····
1. {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-Hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-amid kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,035 g, 0,185 mmol) byl přidán k roztoku fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové (0,034 g, 0,2 mmol, jak je popsána v publikaci Shiotani, Shunsaku; Morita, Hiroyulci J.Heterocykl.Chem.1991, 28 (6),1469-1480), ((3S,4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metylazepan-4-yl)-amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové (0,077 g, 0,16 mmol), diizopropyletylaminu (0 05 g, 0,07 ml, 0,4 mmol) a hydroxybenztriazolu (0,025 g, 0,185 mmol) v DMF (1,5 ml) a takto získaná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byla zahřáta na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (20 ml), promyta H2O, pak solankou, sušena síranem horečnatým, zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 25% MeOH/CH2Cl2), čímž se získala titulní sloučenina (0,056 g,
64%): ÍH-NMR: 8,68 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,82 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,45 (1H, dd), 7,33 (1H, dd), 7,08 (d, 1H), 4,69 (q, 1H), 3, 90-3,45 (m, 3H) , 3,71 (q, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H),1,88-1,65 (m,
3H), 1,55-1,45 (m, 2H), 0,95 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 543,86
134.
• · · ·
m. { (S)-3-Metyl-l-[(4S,7R}-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové
K roztoku {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}-amidu kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové (0,056 g,
0,103 mmol) v DMSO (1,0 ml) a trietylaminu (0,085 ml,
0,6 mmol) byl přidán komplex pyridinu a oxidu sírového (0,050 g, 0,31 mmol) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hodinu. Pak byla reakční směs ještě neúplná, a proto byl přidán další trietylamin (0,04 ml, 0,3 mmol) a komplex pyridin-oxid sírový (0,0,025 g, 0,15 mmol) a směs byla dále míchána další hodinu. Tato reakční směs byla zředěna vodou, pak byla extrahována EtOAc a organická vrstva byla extrahována solankou. Spojené organické podíly byly sušeny síranem hořečnatým, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu a čištěna sloupcovou chromatografií (gradientově eluce 50% až 80% etylacetát/směs hexanů), což poskytlo titulní sloučeninu (12,5 mg, 22%): 1h-NMR: 8,72 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8:02 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,53 (1H, dd), 7,40 (1H, dd), 7,25 (d,lH), 6,95 (1H, d), 5,15 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 3,72 (q,lH), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 5H), 1,22 (dd, 3H), 0,98 (m, 6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 542,2
Příklad 9
Příprava {(S)-3-metyl-l[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny 2,2,4-trideutero-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové • ♦ • ·
13ξ
{(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové se rozpustí v d4-metanolu (CD3OD) a D2O (10:1), pak se přidá trietylamin a reakční směs se míchá 3 dny. Azeotropická destilace s toluenem a zahuštění ve vakuu poskytne titulní sloučeninu.
Příklad 10.
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny
3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 8(a-m), s tím rozdílem, že byla použita kyselina 3-metyl-furo[3,2b]pyridin-2-karboxylová (jak je popsána v Shiotani, Shunsaku; Morita, Hiroyuki J.Heterocykl.Chem. 1991, 28 (6), 1469-1480) místo kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové, poskytlo titulní sloučeninu: MS (M+H+):; 1h-NMR: 8,72 (d, 1H) , 8,66 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,80 (d,lH), 7,53 (dd, • · · · · · ·
136·· · ............
1H), 7,39 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,90 (d,lH), 5,56-5,12 (m, 1H), 4,72 (q, 1H), 4,42 (q, 1H), 3,87 (d, 1H), 2,70 (s, 3H),
2,24-2,14 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,65-1,42 (m, 4H), 1,2-0,95 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 556,2.
Příklad 11
Příprava {(S)-3metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkárbamoyl]-butyljamid kyseliny 2,2,4-trideutero-3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové
Zopakováním postupu podle příkladu 9, avšak místo {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny 3-metyl-furo[3,2—b]pyridin-2-karboxylové se použije ”{(S)-3-metyl-l[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové”, se získá titulní sloučenina.
Příklad 12
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]-amidu kyseliny chinolin-6-karboxylové
1374 • · 0·0·
0009
a. Benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-metyletyl)-karbamové
K roztoku imidazolu (12,5 g, 184 mmol) v CH2CI2 (231 ml) byl přidán trifenylfosfin (24 g, 91 mmol) a pak byla směs ochlazena na 0 °C. K této suspenzi byl přidán jod (23,3 g, 91,8 mmol), načež reakční směs změnila barvu na žlutou, a pak slabě hnědou. Po 5 minutách byl přidán benzylester kyseliny ((R)-2-hydroxy-l metyl-etyl)-karbamové (9,59 g, 45,9 mmol), reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a pak míchána po dobu 3 h. Pak byla přidána H20 (7 ml) a reakční směs byla rozdělena mezi CH2C12 (300 ml) a H2O (600 ml). Vodná vrstva byla extrahována znovu CH2C12 (200 ml). Spojené organické vrstvy byly pak promyty roztokem (140 ml) směsi vodného nasyceného roztoku Na2S2O3 : H20 v poměru 1:9a pak solankou (400 ml) . Spojené organické podíly byly sušeny MgSC>4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu, pak byla získaná směs zfiltrována přes vrstvu silikagelu, promyta s použitím 15% rozpouštědla o složení EtOAc/směs hexanů (1,5 litru). Roztok byl zahuštěn ve vakuu, pak byla pevná látka promyta hexanem a výsledná bílá pevná látka byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (1 lg, 75%).
b. Benzylester kyseliny ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové «4 i3a · 4
44 4444
Bromid dimetylsulfid měďný(l,93 g, 9,4 mmol) byl rozpuštěn v destilovaném THF (24 ml) a získaná směs byla ochlazena na -78 °C. K tomuto roztoku byl po kapkách přidán roztok allylmagneziumchloridu (9,4 ml, 2M v THF, Aldrich) a pak byla směs míchána po dobu 30 minut. Pak byl po kapkách přidán benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-metyl-etyl)-karbamové (1,5 g, 4,7 mmol) v destilovaném THF (3 ml), pak byla reakční směs zahřáta na -40 °C a byla míchána po dobu 2,5 h. Tato reakční směs byla zředěna nalitím do. vodného roztoku nasyceného NH4CI (4 ml) při -40 °C, zahřáta na pokojovou teplotu a šedá barva reakční směsi se změnila na jasně modrou. THF byl odstraněn ve vakuu, pak byl přidán Et2O a reakční směs byla zfiltrována, aby se z ní odstranily sražené pevné podíly. Tyto pevné podíly byly promyty dalším Et2O. Spojené organické podíly byly extrahována pomocí 10% NH4OH (3x) a pak solankou. Spojené organické podíly byly sušeny MgSC>4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu, zfiltrována přes vrstvu silikagelu a promyta 20% směsí EtOAc/směs hexanů· (100 ml). Roztoku byl zahuštěn ve vakuu a výsledný bezbarvý olej byl použit v následné reakci bez dalšího čištění (0,8 g, 73%).
c. Benzylester kyseliny allyl-((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové
Benzylester kyseliny ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové (790 mg, 3,39 mmol) byl rozpuštěn v DMF (8 ml) a směs byla chlazena na 0 °C. Byl přidán hydrid sodný (60% disperze,
271 mg, 6,78 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut. Pak byl přidán allylbromid (123 g, 0,88 ml, 10,17 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 3 h při 0 °C. Byla ··
139.
* * ♦ * • « • * ··*· přidána H20 (10 ml), pak byl po kapkách přidán 2N roztok HCI a pH bylo upraveno na 1. Reakční směs byla extrahována Et2O (2 x 50 ml), spojené organické podíly byly promyty 2N vodným roztokem HCI, pak vodným roztokem NaHCOj a pak solankou. Spojené organické podíly byly sušeny MgSC>4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu a pak chromatografována silikagelem (5% EtOAc) směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina jako bezbarvý olej (883 mg, 95%).
d. Benzylester kyseliny 2=metyl“2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové
Benzylester kyseliny allyl-(l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové (0,872 g, 3,19 mmol) byl rozpuštěn v CH2C12 (10 ml) a probublán plynným argonem po dobu 10 minut. Pak byl přidán bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinchlorid rutheničitý (Strem Chemicals; Grubbův katalyzátor, 19 mg, 0,0227 mmol) a reakční směs byla refluxována po dobu 2 h. Pak byl přidán další bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinchlorid rutheničitý (9 mg, 0,0108 mmol) a reakční směs byla refluxována další 1,5 hodiny. Pak byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu pod argonem přes noc, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 5% EtOAc/směs hexanů), což poskytlo titulní sloučeninu (0,72 g, 92%): 2H-NMR: 7,35-7,20 (m, 5H), 5,65 (1H, m), 5,13 (2H, AB), 4,45-4,05 (m, 2H), 3,56 (1H, d), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,12 (3H, d) ; Kapalinová chromatografie/Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 246,2.
e. Benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové
14¾ ·*·’ • · ·
... ·
K roztoku benzylesteru kyseliny 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové (0,72 g, 2,94 mmol) v CH2CI2 byl přidán při 0 °C m-chlor-peroxobenzoové (1,10 g, 57-86% čistota). Tato reakční směs byla půl hodiny míchána a pak byla zahřáta na pokojovou teplotu. Pak byl přidán další m-chlor-peroxobenzoové (0,660 g, 57-66% čistota) byl přidán a reakční směs byla míchána 2 h. Tato reakční směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, pak bylo přidáno 80 ml směsi hexany/EtOAc v poměru 9:1 a reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byla zahuštěn vakuovým rotačním odpařováním a chromatografován (silikagel, 20%a EtOAc:směs hexanů), což poskytlo benzylester kyseliny (0,450 g, 75%) (13, 4R, 7S) -4’=metyl=8=oxa“3=aza-bicyklo [5,1, 0]oktan-3-karboxyl ové a titulní sloučeninu (0,15 g, 25% výtěžek): ^H-NMR: 7,42-7,22 (m, 5H), 5,13 (2H, s), 4,50-4,15 (m, 2H), 3,27 (1H, d), 3,12-2,95 (1H, m), 2,15-1,70 (m, 2H), 1,47 (m, 2H),1:12 (3H, d); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 262,0.
f. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido~6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové
K roztoku benzylesteru kyseliny (lS,4R,7R)-4-mefeyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (0,186 g,
0,71 mmol) a chloridu amonného (0,114 g, 2,14 mmol) v MeOH (1,5 ml) a H2O (θ,15 ml), byl přidán azid sodný (0,139 g,
2,14 mmol) a pak byla vzniklá směs refluxována 6 hodin. Pak byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, zředěna vodou (5 ml) a extrahována pomocí EtOAc (10 ml). Organická vrstva pak byla extrahována vodou, solankou, sušena MgSO^, zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 20% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,192 g, 89%): 7,39-7,30 (m, 5H),
5,15 (2H, s), 4,10-3,67 (m, 2H), 3,10 (1H, d), 1,85-1,53 (m, 4Η),1,09 (3H, d); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 305,2.
g. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové,
K roztoku benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,193 g, 0,635 mmol) v THF (10 ml) a H2O (0,04 ml) byl přidán trifenylfosfin (0,25 g, 0,952 mmol) a pak byla směs zahřívána přes noc na 45 °C. Tato reakční směs byla pak zředěna toluenem (100 ml x 2) a byla podrobena azeotropické destilaci vakuovým rotačním odpařováním, což bylo provedeno dvakrát. Výsledný olej byl rozpuštěn v MeOH a HC1 v Et2O, získaná sůl byla oddělena filtrací a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,27 g, 90%).
h. Benzylester kyseliny (2R, 5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové
1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,164 g,
0,22 mmol) byl přidán k roztoku Boc-Leucin-hydrátu(0,190 g, 0,76 mmol), diizopropyletylaminu (0,164 g, 0,22 ml,
127 mmol), hydroxybenztriazolu (0,114 g, 0,83 mmol), a racemického benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,27 g, 457 mmol) v
DMF (3,2 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové • · · ·
142 ··:· · teplotě, pak byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml), promyta H2O (3x 50 ml), solankou (50 ml), sušena s použitím síranu horečnatého, zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 50% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,218 g, 72,%):
l-H-NMR: 7,40-7,29 (m, 5H) , 6,75 (1H, bd) , 5,12 (2H, AB) , 5,0 (1H, bs), 4,15-3,72 (m, 2H), 3,06 (1H, d),1,60-1,30 (m, 2H), 1,60-1,30 (m, 5H), 1,12 (3H, d), 0,97-0,87(6H, dd); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 492,0
i. Terč—butylester kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-karbamové
Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-{(S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové (0,169 g, 0,344 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc (3 ml) a MeOH (1 ml), pak byl přidán 10°k Pd/C (0,183 g,
0,172 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc pod balonem s plynným vodíkem. Tato reakční směs byla zfiltrována přes Celit a zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,126 g): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 358,11.
j. Terc-butylester kyseliny [(S)-1-{(3S,4S,7R)-2-pyridinsulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl ]-karbamové
K roztoku terč—butylesteru kyseliny [(S)—1—((3S,4S,7R>— -3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové (0,126 g, 0,344 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného • 0 0 0«
143.
(0,87 g,l,03 mmol) v CH2CI2 (3 ml) a H2O (2 ml) byl přidán pyridin-2-sulfonylchlorid (0,71 g, 0,4 mmol) a smě byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml), promyta H2O, solankou, sušena s použitím síranu hořečnatého, zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 3 % MeOH/ CH2C12 )/ čímž se získala titulní sloučenina (0:180 g, 70%): 4H-NMR: 8,68 (m,lH), 8,05 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,50 (1H, dd), 6,66 (1H, bd), 4,95-4,88 (dd), 4,20-3,87 (m, 3H), 3,65 (1H, bs), 3,40 (1H, d),1,94-1,57 (m, 4H),1,45-1,38 (m, 6H), I.I4 (3H, dd), 0,94 (6H, dd); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 499,0
k. (S)—2—((3S,4S,7R)-1-(2-Pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-amid kyseliny amino-4-metyl-pentanové
K míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny [(S)-l-((3S,4S,7R)-2-pyridinsulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-karbamové (0,090 g, 0,18 mmol) v MeOH (1,5 ml) byl přidán HC1 v dioxanu (4,0 M,1,5 ml). Tato reakční směs byla míchána po dobu 2h při pokojové teplotě, pak zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,072 g).
l. {(S)-3-Metyl-l-[ (4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny chinolin-6-karboxylové
1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimíd (76 mg,
0,4 mmol) byl přidán k roztoku kyseliny chinolin-6-karboxylové (64 mg, 0,37 mmol), ((3S,4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl• ·
14^:. :
-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentanové (160 mg, 0,37 mmol), diizopropyletylaminu (56 mg, 0,075 ml, 0,43 mmol) a hydroxybenztriazolu (50 mg, 0,37 mmol) v DMF (3 ml) a takto získaná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (20 ml), promyta H2O a solankou, a sušena s použitím síranu hořečnatého. Získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 4,5% MeOH/CH2Cl2 ), čímž se získala titulní sloučenina (138 mg, 69%): ÍH-NMR: 8,90 (s, 1), 8,60 (s,lH), 8,30 (S,1H), 7,95-8,10 (m, 4H), 7,85 7,95 (m,lH), 7,70 (d,lH), 7,35 7,50 (m, 3H), 4,75-4,85 (m,lH), 4,10 (d,lH), 4,0 (bs,lH), 3,85 (bs,lH), 3,80 (s,lH), 3,45 (d, 1H), 1,60-1,75 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 1H), 0,90-1,0 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 554,28 (M+H+); 1107,38 (2M+H+).
m. {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny chinolin-6-karboxylové
Komplex oxid sírový - pyridin (11 mg, 0,7 mmol) byl přidán k roztoku {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny chinolin-6-karboxylové (130 mg, 0,235 mmol) v DMSO (2,0 ml) a trietylaminu (0,2 ml, 1,4 mmol), načež byla získaná směs míchána při pokojové teplotě po dobu 1 h. Pak byla reakční směs neúplná, a proto byl přidán další trietylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) a komplex (11 mg, 0,7 mmol) a reakční směs byla míchána další hodinu. Pak byla zředěna vodou, extrahována EtOAc a organická vrstva byla promyta solankou. Spojené organické podíly byly sušeny síranem horečnatým, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu a čištěna sloupcovou chromatografií (3% MeOH/CH2Cl2), což poskytlo titulní sloučeninu (100 mg, 77%) : 1h-NMR: 9,0 (srn 1H), 8,70 (s, 1H), 7,90-8,30 (m, 6H) , 7,50-7,55 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 5:10-5,15 (m, 1H), 4,70-4,80 (m,2H), 4,35-4,40 (m,lH), 3,85 (d, 1H), 2,0-2,25 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 552,4
Příklad 13
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny chinolin-3-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12(a-m), s tím rozdílem, že místo chinolin-6-karboxylové kyseliny byla použita chinolin-3-karboxylová kyselina, poskytlo titulní sloučeninu: 1h-NMR: 9,30 (s,lH), 8,70 (s,lH), 8,60 (s, 1H),
8.20 (d, 1H), 7,80-8,0 (m, 4H), 7,65 (t, 1H), 7,50 9d, 1H) ,
7.20 (d,lH), 7,10 (d,lH), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,10-5,20 (m,lH), 4,35-4..45 (m,lH), 3,85 (d,lH), 2,10-2,25 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 3H),1,45-1,65 (m, 2H), 0,90-1,10 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 552,4.
φφφ • · · · · ·
14ε. :
• · · φ φ φφφφ
Příklad 14
Příprava {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2 -sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny 5-me toxy-benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že ’’5-metoxy-benzofuran-2-karboxylová kyselina” byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: 1h-NMR: 8,73 (d,lH), 7,95(m,2H) 7,55 (m,lH), 7,43(m,2H), 7,09 (m,3H), 6,93(d,lH), 5,15(m,lH) 4,78 (d,lH), 4,71-(m,lH), 4,43(m,lH), 3,89(d,lH), 3,86(s,3H) 2,18 (m,2H), 156 = l,77(m,5H), 0,95( m,9H). Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 571,4 (M+H)+.
Příklad 15
Příprava {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím roždí lem, že 3-metyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina byla
14?,
použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ^H-NMR: 8,74(d,lH), 8,02(d,lH), 7,95 (m,lH), 7,62(d,lH), 7,54(m,3H), 7,05(d,lH), 6,93(d,lH), 5,14 (m,lH), 4,78(d,lH), 4,71-(m,1H), 4,43(m,lH), 3,87(d,lH), 2,64 (s,3H), 2,19 (m,2H), 1,5-1,76(m,5H),1,0(m,10H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 555,2 (M+l)+.
Příklad 16
Příprava {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ^H-NMR: 8,74(d,lH), 8,02(d, 1H), 7,95 (m,lH), 7,78(s,lH), 7,54(m,2H), 6,90(d,lH), 6,59(d,lH), 5,15 (m,lH), 4,78(d,lH), 4,70(m, 1H), 4,43(m,lH), 3,88(d,lH), 2,19 (m,2H), 1,50-1,72(m.5H), l,00(m, 10H) ; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 563,2 (M+l)+.
Příklad 17
Příprava {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny chinoxalin-2-karboxylové • ···· ·
14& i
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že chinoxalin-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: Jh-NMR: 9,70 (s, 1H), 8,70 (s,lH), 8,40 (d, 1H),
8,20 (d, 2H), 7,85-8,0 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,0 (d, 1H),
5,10-5,15 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 0,90-1,05 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 553,4.
Příklad 18
Příprava {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že byl použit l-oxypyridin-2-sulfonylchloridu místo pyridin-2-sulfonylchloridu a thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: iH-NMR: 8,27 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,55-7,41 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,03 (m; 1H), 4,89 (d, 1H), 4,68 (m, 1H); 4,36 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 2,30-2,12 (m, • ·
14$.
2H), 1,74 (m, 5H), 1,06 (d, 3H}, 1,00 (m, 6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 5792.
Příklad 19
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny 3-Metyl-benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonylchloríd byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a 3-metyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ÍH-NMR: 8,25 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,61 (d,lH), 7,50-7,39 (m, 3H), 7,30 (m,lH), 7,05 (d,lH), 6,95 (d, 1H), 5,03 (m,lH), 4,89 (d,lH), 4,71 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 2,62 (s, 3H) ,
2,25-2,12 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,53 (m,1H), 1,05 (d, 3H), 1,00 (m, 6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 571,4.
Příklad 20
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
O • · tt * • · · ··♦· ·
1¾.
«· ··· ·
Zopakování postupu podle přikladu 12(a-m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: iH-NMR: 8,23 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,67 (d,lH), 7,52 (d, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,31 (m,lH), 7,08 (d,lH), 6,93 (d, 1H), 5,05 (m,lH), 4,91 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,99 (d, lH) , 2,30-2,10 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 6H),l,05 (d, 3H),l,01 (m, 6H) ; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 557,2.
Příklad 21
Příprava {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny chinolin-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonyl chlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a. chinolin-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové
kyseliny poskytlo titulní sloučeninu : 1H-NMR: 8,65 (m, 2H) ,
8,49 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,05- 7, 95 (m, 2H) ,
7,80 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,85
(d, 1H), 4,75 (m,lH), 4,39 (m,lH), 3,93 (d, 1H), 2,30-2,08 (m, 3H), Lg7-l,80 (m, 4H),1,70-1,52 (ra, 2H),1,07-0,99 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 568,2.
·
Příklad 22
Příprava { (S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyrid in-2-sulfonyl)-azepan-4ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny
5,6-Difluor-benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a 5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: J-H-NMR: 8,16 (1H, d), 8,04 (lH,d), 7,26-7,40 (m, 4H), 7,02 (1H, d), 6,89 (lH,d), 4,96 (m, 1H), 4,63 4,28 (m,lH),
2,10,2,25 (m, 2H), 1,44-1,65 (m, 3H), 1,17-1,20 (m, 3H), 0,93-0,97 (m, 9H); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 593,23
Příklad 23
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butylJamidu kyseliny 5-fluor-3-metyl-benzofuran-2-karboxylové o
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a 5-fluor-3-metyl-benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 7H-NMR
8,15 (1H, d); 8,03 (1H, d) , 7,31-7,39(m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,31 (m,lH), 2,05-2,22 (m, 3H) , 1,44-1,66 (m, 4H), 0,92-0,99 (m, 12H); Kapalinová chromatografie/Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 589,21
Příklad 24
Příprava {(S)-3-Metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a 5-fluor-benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: 7H-NMR: 8,22 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,32-7,46 (m, 7H) , 7,13 (m, 1H), 6,98 (m,lH), 5,05 (m,lH), 4,76 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,11 2,28 (m, 2H),1,51-1,78 (m, 3H), 0,99-1,02 (m, 12H) Kapalinová chromatografie/Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 575,16 • ·
155 • · · ·
Příklad 25
Příprava { (S) -3-Metyl-1-[(4S,7R)7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]-amid kyseliny
3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxypyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo ''pyridin-2-sulfonylchloridu a 3-metyl-furo[3,2-b]]pyridin-2-karboxylové kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ^-H-NMR:
8,56 (1H, d), 8,16 (1H, d) , 8,03 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,26 (m, 1H) , 2,05-2,13 (m, 2H),
1,46-1,67 (m, 3H),1,11-1,16 (m, 3H), 0,92-0,97 (m, 9H);
Kapalinová chromatografie / Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 572,23
Příklad 26
Příprava { (S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(1-oxy-pyrid in-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amid kyseliny Cyklohexankarboxylové o
··*·· · 9 · · · ·
Zopakování postupu podle příkladu 12(a-m), s tím rozdílem, že 1-oxy pyridin-2-sulfonyl-chlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchlorid a Cyklohexankarboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ÍH-NMR; 8,23 (d,1H),
8,11 (dd,lH), 7,46 (m, 1H), 7,39 (t,lH), 6,90 (m,lH), 5,91 (m,lH), 4,98 (m,lH), 4,87 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,96 (d, 1H), 2,24-2,08 (m, 2H) , l,90-L62 (m, 10H), 154-1,39 (m, 3H),1,33-1,21 (m, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,95 (m,
6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ 523,4.
Příklad 27
Příprava [(4S,7R)-7-Metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4yl]-amidu kyseliny (S)-2-(2-cyklohexyl-etanoylamino)-4-metyl-pentanové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a kyselina cyklohexyloctová byla použita místo kyseliny chinolin-6-karboxylové poskytlo titulní sloučeninu: ÍR-NMR: 8,23 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,99 (m,lH), 4,87 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,36 (m,lH), 3,96 (d, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,91 (m, 2H),1,74-1,58 (m, 10H),l,53 (m, 2H),1,34-1,12 (m, 3H),l,05 (d, 3H) , 0,95 •15Ž • » 4 4 4 4 (m, 6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 537,4.
Příklad 28
Příprava [(4S,7R)-7-Metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-4-metyl-pentanové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxypyridin-2-sulfonyl chlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonyl chloridu a 3-cyklohexyl-propionová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: Ifí-NMR: 8,23 (d,lH),
8,11 (dd, 1H), 7,45 (m,lH), 7,39 (t, 1H), 6,90 (m,lH), 5,93 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,48 (m,lH), 4,38 (m,lH), 3,97 (d,lH), 2,25-2,19 (m, 4H),l,80 (m, 2H),1,71-1,50 (m, 12H), 1,28-1,15 (m, 4H), L05 (d, 3H), 0,95 (m, 6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 551,4.
Příklad 29
Příprava [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4yl]-amidu kyseliny (Ξ)-2-(4-cyklohexyl-butanoylamino)-4-metyl-pentanové • · .156
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonyl chloridu a 4-cyklohexyl-máselná kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové
kyseliny poskytl o titulní slou .čeninu: Iří-NMR: 8,22 (d, 1H) r
8,11 (dd, 1H), 7, 44 (m, 1H) , 7, 39 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 5, 87
(d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,39 (m,
1H), 3,97 (d,lH), 2,18 (m, 4H), 1,74-1, 50 (m, 12H), 1,28 -i, 12
(m, 6H), 1,05 (d, 3H), 0,95 (m, 6H), 0,91-0,86 (m, 2H) ;
Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 565,4.
Příklad 30
Příprava [(4S, 7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu kyseliny (S)-2-(5-cyklohexyl-pentanoylamino)-4-metyl-pentanové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že l-oxy-pyridin-2-sulfonylchlorid” byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a 5-cyklohexyl-pentanová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 1-H-NMR: 8,23 (d,lH), 8,11 • · (d, 1H), 7,46 (m,lH), 7,39 (t,lH), 6,88 (d,lH), 5,88 (m,lH), 5,01 (m,lH), 4,88 (d,lH), 4,50 (m, 1H), 438 (m, 1H), 3,97 (d,lH), 2,20 (m, 4H), 1,71-1,50 (m, 12H),1,34 (m, 2H),
1,26-1,13 (m, 6H),l,05 (d, 3H), 0,95 (m, 6H), 0,91-0,85 (m, 2H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 579,4.
Příklad 31
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že 5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchlorid a benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 4H-NMR: 8,95 (s, 1H),
8.10- 8,20 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), ,7,30-7,60 (m, 3H),
7,20-7,30 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H), 3,80 (d, 1H),
2.10- 2,20 (m, 2H);1,40-1,80 (m, 5H), 0,90-1,10 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 609,2.
Příklad 32
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové • · ··· ·
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že 5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a 5-fluor-benzofuran 2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-kar-boxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: 3-H-NMR: 9,0 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d,lH), 6,90 (d,1H), 5,05-5,15 (m, 1H), 4,65-5,75 (m, 2H), 4,40-4,50 (m,lH), 3,90 (d,lH), 2,00-2,30 (m, 2H), 1,50-1,80 {m, 5H), 0,95-1,10 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 627,2.
Příklad 33
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluorm etyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové
• ·
Í53
Zopakování postupu podle příkladu 12(a-m), s tím rozdílem, že 5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ^H-NMR: 9,0 (s, 1H), 8,10-8,20 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,80 (d,lH), 5,0-5,10 (m, 1H), 4,60-4,80 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 5H), 0,9-1,0 (m, 9H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 631,2.
Příklad 34
Příprava {1-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]cyklohexyljamidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že N-Boc-aminocyklohexan karboxylová kyselina byla použita místo Boc L-leucinu a benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ^H-NMR: 8,74-8,73 (s, 1H), 8,02-7,91-(m, 2H] , 7,71-7,69(d,1H), 7,58-7,28(m, 6H), 6,73(s,lH) 5,10-5,08(m, 1H), 4,78-4,73(d,1H), 4,44-4,13(m, 1H), 3,86-3,81-(d, 1H), 2,33-2,01 (m, 6H), 1,98-1,40(m,BH), 0,99-0,97(d, 3H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ =
553,4.
··
Příklad 35
Příprava {(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S;7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny thiofen-3-karboxylové
16CC
Zopakování postupu podle příkladu 12(a-m); s tím rozdílem, že N-Boc-terc-butylalanin byl použit místo Boc-L-leucinu a thiofen-3-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: ^H-NMR: 8,72(m, 1H), 7,96(m, 2H), 7,48(m, 2H), 7,00(m, 3 H), 6,60(m, 2H), 5,18(m, 1H), 4,67(m, 2H), 4,42(m, 1H), 3,88(m,lH), 2,87(m, 2H}, 2,22(m, 2H), l,95(m, 1H), l,70(m, 2H), l,01-(m, 12H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 521,4.
Příklad 36
Příprava {(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S;7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin -2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-amidu kyseliny furan-2-karboxylové
o
• · · ·
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že N-Boc-terc-butylalanin byl použit místo
Boc-L-leucinu a furan-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin—6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní
99
9
999 ·
• · sloučeninu: ifí-NMR: 8,73(d, 1H), 7,95(m, 3H) , 7,54(m, 7,41-(m,1H), 7,32(m, 1H), 7,26(s,lH), 7,01-(d,lH), 6, 1H), 5,08(m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,43(m, 1H), 3,88(d, 2,18(m, 2H), l,70(m, 3 H), l,04(s, 9 H), 0,98(d, 3 H) Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
1H),
56(d,
1H),
M+H+ = 505,4.
Příklad 37
Příprava thieno[3,2-b]{(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}-am idu kyseliny thiofen-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že N Boc-terc-butylalanin byl použit místo Boc-L-leucinu a thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 2H-NMR: 8,73(d, 1H), 7,92(m, 3 H), 752(m, 2H), 7,27(m; 1H), 7,09(br, 1H), 6,80 (br, 1H), 5,10(m, 1H), 4,77(m, 2H), 4,40(m,lH), 3,87(d, 1H), l,90(m, 5 H),l,05(s, 9H), 0,95(d, 3 H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 577,2.
ft · • * ft • ftft ftft ftft ftft • ft ftft ftftft • ft · · · ft « · · · * ft ft t · « ftftft ftftft ftft ft«ftft
Příklad
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridi n-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že N-Boc-L-cyklohexylalanin byl použit místo Boc L-leucinu a benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 1h-NMR: 8,74(d, 1H), 7,96(m, 3 H), 7,55(m, 1H), 7,42(m, 2H), 7,28(m, 2H), 6,77(d, 1H), 6,51-(m, 1H), 5,14(m,.lH), 4,77(d, 1H), 4,69(m, 1 H), 4,43(m, 1H), 3,85(d, 1H), 2,18(m, 2H),1,85-0,98(m,18 H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 5813.
Příklad 39
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amidu kyseliny furan-2-karboxylové
O
0 0 0··
Í63 * · *0 00 • 0 ·· 0 ·0 • 0 0 0 0 • ···· 0 • 0 « β « ««· »·· ·« 0000
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že N-Boc-L-cyklohexylalanin byl použit místo Boc-L-leucinu a furan-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 4H-NMR: 8,73(d, 1H), 7,62(m, 2H), 7,53(m, 2H), 7,13(s, 1H), 6,94(d, 1H), 6,77(d, 1H), 6,51-(m, 1H) , 5,18(m, 1H), 4,77(d, 1H), 4,63(m, 1H), 4,25(m, 1H) , 3,86(d, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,87-0,93(m, 18 H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 531,2.
Příklad 40
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amidu kyseliny thiofen-3-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12(a-m), s tím rozdílem, že N-Boc-L-cyklohexylalanin byl použit místo Boc-L-leucinu a thiofen-3-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 1H-NMR: 8,74(d, 1H), 8,00(m, 2H), 7,66(d, 1H), 7,46(m, 3 H), 7,28(d,lH); 6,90(d, 1H), 5,14(m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,82(d, 1H), 2,16(m, 2H),1,90-0,96(m, 18 H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 547,2.
·« ····
Příklad 41
Příprava {(S)-2-Cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}-amidu kyseliny
3-metyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že N-Boc-L-cyklohexylalanin” byl použit místo Boc L-leucinu a 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: 4H-NMR: 8,75(d,lH), 7,98(m, 2H), 7,55(m, 1H), 7,40(m, 2H), 7,33(m, 1H), 6,75(d,
1H), 6,50(m, 1H), 5:09(m, 1H), 4,79(d, 1H), 4,68(m, 1H),
4,47(m, 1H), 3,87(d, 1H), 2,55(s,3 H), 2,17(m, 1H), .
1,93-0,93(m,19 H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 596,4.
Příklad 42
Příprava [(S)-1-((4S,7R)-l-metansulfonyl~7~metyl-3-oxo-azepan -4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amidu kyseliny (2R,4aR,8aR)-oktahydro-benzo[1,4]dioxin-2-karboxylové
rl·
165
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že metyl sulfonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchloridu a (2R,4aR,8aR)-oktahydro-benzo[1,4]dioxin-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 1h-NMR: 7,65 (d, 1H), 5,0 (d,lH), 4,45-4,50 (m, 1H), 4,30-4,35 (m, 1H), 4,25 (d,lH), 4,0 (d,lH), 3,80 (d,
1H), 3,50 (t, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,15-3,2 (m,lH), 3,30 (s,
1H), 1,3-22 (m, 15H), 1,20 (d, 3H),.O (t, 6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 502,4.
Příklad 43
Příprava [(S)-C-cyklohexyl-1-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]-amidu kyseliny furan-2-karboxylové.
a. Terc-butylesteru kyseliny [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)etyl]karbamové
Terc-butylester kyseliny [(S)-2-Cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)etyl]karbamové (Příklad 12a-e, s tím rozdílem, že Boc-L-cyklohexylalanin byl použit místo Boc-L-leucinu, 1,5 g,
3,78 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (30 ml), pak byl přidán propionaldehyd (0,41 ml, 5,67 mmol), pak borohydrid sodný • ·
166 (1,6 g, 7,56 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 h. Tato reakční směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, pak filtrát (silikagel, 1-4% MeOH/CH2Cl2), čímž se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka (84%,1,4 g): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 440,4.
b. (S)-2-Amino-3-cyklohexyl-N-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propyl-azepan-4-yl)propionamid kyseliny HC1 v dioxanu (4,0 M, 15 ml) byl přidán k míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]karbamové (1,4 g,
3,0 mmol) v MeOH (5 ml). Tato reakční směs byla míchána po dobu 2h při pokojové teplotě, pak byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (1,4 g).
c. [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny furan-2-karboxylové
1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,10 g,
0,53 mmol) byl přidán k roztoku kyseliny furan-2-karboxylové (0,059 g, 0,53 mmol), (S)-2-Amino-3-cyklohexyl-N-((3S, 4S, 7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propyl-azepan-4-yl)-propionamidu (0,15 g, 0,36 mmol), 4-metylmorfolinu (0,14 g, 0,16 ml,
1,44 mmol), hydroxybenztriazolu (0,071 g, 0,53 mmol) v DMF (2,0 ml) a byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Tato reakční směs byla pak zahřáta na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc. Pak byla zředěna pomocí EtOAc (30 ml), promyta H2O, solankou, sušena síranem horečnatým, filtrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována * *
167 (silikagel, 2,5% MeOH/ CH2CI2 ), čímž se získala titulní sloučenina (0,12 g, 76%); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 434,2.
d. [(S)-2-Cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny furan-2-karboxylové
Komplex oxid sírový - pyridin (0,0,35 g, 2,2 mmol) byl přidán k roztoku [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]-amidu kyseliny furan-2-karboxylové (0,19 g, 0,44 mmol) v DMSO (4,0 ml) a trietylaminu (0,61 ml, 4,4 mmol) a takto získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 h. Tato reakční směs byla zředěna vodou, pak byla extrahována pomocí EtOAc. Pak byla organická vrstva extrahována solankou. Spojené organické podíly byly sušeny síranu horečnatého, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu a čištěna sloupcovou chromatografii (3% metanol/metylenchlorid), což poskytlo titulní sloučeninu (0,15 mg, 79%) : 1h-NMR: 7,44.(s,1H), 7,11
(m, 29 H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: Μ+Η+ - 432,2.
Příklad 44
Příprava [ (S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny thiofen-3-karboxylové.
• ·
168
Zopakování postupu podle příkladu 43 (a-d), s tím rozdílem, že thiofen-3-karboxylová kyselina byla použita místo furan-2-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu:
1H-NMR: 7,62(d, 1H), 7,40(d, 1H), 7,04(d, 1H), 6,80(d, 1H), 6,45(d, 1H), 5,27(m, 1H), 4,66(m, 1H) , 3,44(d, 1H), 3,09(m, 2H) , 2,54. (m, 2H), 1,87-0, 87(m, 29 H) ; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 448,4.
Příklad 45
Příprava [(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 43 (a-d), s tím rozdílem, že benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo furan-2-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ÍR-NMR: 7,98(d, 1H), 7,45(m, 2H), 7,27(s, 2H), 6:90(d, 1H), 6,50(d, 1H), 5,28(m, 1H), 4,67(m, 1H), 3,40(d, 1H), 3,06(m, 2H), 2,56(m, 2H), l,88-0,80(m, 29 H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: m+h+ = 482,4.
Příklad 46
Příprava ((4S,7R)-lcyklohexylmetyl-7-metyl-3-oxo-azepan-4-yl) -amidu kyseliny 1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-cyklohexankarboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 43 (a-d), s tím rozdílem, že N-Boc-aminocyklohexan karboxylové kyselina byla použita místo Boc L-cyklohexylalaninu a cyklohexankarbaldehyd byl použit místo propionaldehydu a cyklohexyl-3-propionová kyselina byla použita místo furan-2-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: iH-NMR: 7,40 (d,lH), 7,15 (d,lH), 5,10-5,20 (m, 1H), 3,40 (d,1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 0,80-2,40 (m, 45H) ; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 502,4.
Příklad 47
Příprava [1—((4S,7R)-l-Cyklohexylmetyl-7-metyl-3oxo-azepan-ylkarbamoyl)-cyklohexyl]-amidu kyseliny benzofuran-2-karbo xylové
Zopakování postupu podle příkladu 43 (ad), s tím rozdílem, že N-Boc-aminocyklohexankarboxylová kyselina byl použita místo Boc-L-cyklohexylalaninu a cyklohexankarbaldehyd byl použit místo propionaldehydu a benzofuran-2-karboxylové kyselina byla použita místo furan-2-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ^H-NMR: 7,60 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,60 (s,lH), 5,00-5,10 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 2,90-3,05 (m, 3H),
170 ··· ·
1,05-2,40 (m, 26 Η),0,80 (d, 3H}; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 508,4.
Příklad 48
Příprava [(S)-3-metyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepa n-4-ylkarbamoyl)-butyl]-amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 43(a-d), s tím rozdílem, že N-Boc-L-leucin byl použit místo Boc-L-cyklohexylalaninu a benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo furan-2-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 442,05 (M+H).
Příklad 49
Příprava benzylesteru kyseliny (2R,SS)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-2-metyl-6-oxo-azepan-l-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12(m), s tím rozdílem, že benzylester kyseliny (2R,5S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbo171 nylamino-4-metyl-pentanoylamino)-2-metyl-6-hydroxy-azepan-l-karboxylové byl použit místo ’’{ (S)-3-metyl-l-[(4S, 7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amidu kyseliny chinolin-6-karboxylové, poskytlo titulní sloučeninu: ÍH-NMR: 7,40-7,35 (m, 5H) , 5,26 (m,1H), 5,13 (dd, l.H), 4,91-4,78 (m, 2H) , 4,47 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,10 (m, 1H),1,70-1,52 (m, 5H), 1,45 (s, 9H),1,12 (d, 3H), 0,96 (s, 3H) , 0,94. (s, 3H) ; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 512,2.
Příklad 50
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-l-(l-morfolin-4-yl-m etanoyl) -3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl] -butyl}-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12(a-m), s tím rozdílem, .že morfolin-4-karbonylchlorid byl použit místo pyridin=2-sulfonylchloridu a kyselina benzofuran-2-karboxylová byla použita místo kyseliny chi.noli.n-6-karboxylové,
poskytlo titulní sloučeninu: ÍR-NMR: 7,62 (d, 1H), 7,51 (-d,
1H), 7,38 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,69 (m, 1H),
3,87 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,14
(m, 1H), 1,66-1,85 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,17 (m, 3H), 0,94
(m, 6H); Kapalinová chromatografie /Elektrická rozprašovací
hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 513,21 ·
172
Příklad 51
Příprava [(4S,7R)-7-metyl-l-(l-morfolin-4-yl-metanoyl)-3-oxo-azepan-4-yl]-amidu kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-4-metyl-pentanové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že morfolin-4-karbonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchlorid a cyklohexyl-3-propionová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: 7H-NMR:. 6,94 (d, 1H), 5,85 (d, 1H) , 4,59 (m, 1H), 4,40 (m,lH), 3,61 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,02-2,28 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,50-1,69 (m, 6H) , 1,32-1,46 (m, 4H), 1,25 (d, 2H), 1,01-1,19 (m, 4H), 0,87 (m, 6H); Kapalinová chromatografie/Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 507,27.
Příklad 52
Příprava (tetrahydro-pyran-4-yl)-amidu kyseliny (2R,5S)-5-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino]-2-metyl-6-oxo-azepan-l-karboxylové
• «
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že tetrahydro-pyran-4-aminokarbonylchlorid byl použit místo pyridin-2-sulfonylchlorid a benzofuran-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ^-H-NMR: 7,65 (d,lH), 7,40750 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,80-4..90 (m, 1H), 4,65-4,80 (m 1H), 4,50 (d, 1H), 3,85-4,00 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 5H), 2,30-2,40 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 3H),1,40-1,75 (m, 5H), 1,20 (d, 3H), 1,00 (d, 6H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 527,4.
Příklad 53
Příprava metylesteru kyseliny (S)-2-{[1-{(2R,5S)-5-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-2-metyl-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]amino}-4-metylpentanové
a. Metylester kyseliny (S)-2-{{1-[(2R,5S)-5-{(S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-2-metyl=6-hydroxy-azepan-l-yl]-metanoyl}-amino)-4-metyl-pentanové
Terc-butylester kyseliny [(S)-3-Metyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl]karbamové (Příklad 12a-i, 500 mg, 1,4 mmol) byl rozpuštěn v THF (7 ml), pak byl přidán metylester kyseliny (S)-(-)-2-izokyanáto-4-metylvalerové (180 mg, 1,05 mmol) a reakční směs byla • *
174 míchána při pokojové teplotě po dobu 2 h. Tato reakční směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, a chromatografována (silikagel, 1 % to 2 % MeOH/ CH2CI2), čímž se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka (91 %,
506 mg): LC/Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 529,4.
b. Metylester kyseliny (S)-2-({1-[(2R,5S)-5-((S)-2-amino-4-metylpentanoylamino)-2-metyl-6-hydroxyazepan-l-yl]-metanoyl}-amino)-4-metyl-pentanové
4,0M HC1 v dioxanu (8 ml) byl přidán k míchanému roztoku metylesteru kyseliny (S)-2-({1-[(2R,5S)-5((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-2-metyl-6-hydroxyazepan-l-yl]-metanoyl}-amino)-4-metyl-pentanové (490 mg, 0,93 mmol) v MeOH (8 ml). Tato reakční směs byla míchána po dobu 2,5 h při pokojové teplotě, pak byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (430 mg).
c. metylester kyseliny (S)-2-{[l-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino]-4-metyl-pentanové
1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (214 8,1, mmol) byl přidán k roztoku kyseliny benzofuran-2-karboxylové (166 g,l,02 mmol), metylesteru kyseliny (5)-2-({1-[(2R,5S)-5-((S)-2-amino-4-metyl-pentanoylamino)-2-metyl-6-hydroxy-azepan-l-yl]-metanoyl}-amino)-4-metyl-pentanové (430 mg, 0,93 mmol), diizopropyletylamin (240 mg, 0,32 ml, 1,86 mmol), hydroxybenztriazolu (151 mg, I.I2 mmol) v DMF
175 (5 ml) a byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Tato reakční směs byla míchána přes noc. Tato reakční směs byla EtOAc (30 ml), promyta chladným vodným roztokem IN HC1, vodným nasyceným roztokem NaHCOg a solankou, a pak sušena s použitím síranu hořečnatého. Získaná směs byla zfiltrována; zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 2% to 3% MeOH/ CHgClg), čímž se získala titulní sloučenina (478 mg, 84%, počítáno pro dva předchozí kroky): elektrorozprašovací MS: 572,4
d. Metylester kyseliny (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino]-6-oxo-2-metyl-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové,
K roztoku metylesteru kyseliny (S)-2{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-{(l-Benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino }-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové (450 mg, 0,79 mmol) v CH2C12 (16 ml) byl přidán Dess-Martinův jodistan (500 mg, 1,18 mmol) a pak byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 h. Roztoku byl promyt 10% vodný roztok Na2S2O3, vodný nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Čištění sloupcovou chromatografii (silikagel, 1% až 2% MeOH/CH2Cl2) poskytlo titulní sloučeninu (405 mg, 90°k): 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (d, 1H), 754 (d, 1H) , 7,49 (S,1H), 7,44 (t, 1H), 7,31-(t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,03-4,95 (m, 2H), 4,84 (q, 1H), 4,71 - 4,62 (m, 1H),
4,57 (q, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,07-1,99(m,1H), 1,82-1,41 (m, 8H), 1,25 (d, 3H), 1,02 (d, 12H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 571,4.
176
• 4 4 4··
4 ·
4 4
4 4 • · 4 4 4·
Příklad 54
Příprava (S)—2 —{[1-((2R,5S)-5-{(S)—2 —[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino]-2-metyl-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl-amino}-4-metylpentanové
a. Metylester kyseliny (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-Benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino} -6-oxo-2-metyi-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové (58 mg, 0,1 mmol) byl rozpuštěn v MeOH (1,0 ml) a H2O (0,5 ml), pak byl přidán uhličitan draselný (28 mg, 0,2 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 20 h. Pak byla okyselena studeným vodným roztokem IN HCI, extrahována pomocí CH2CI2, promyta solankou, a pak sušena s použitím síranu hořečnatého. Po filtraci, zahuštění rotačním odpařováním a čištění sloupcovou chromatografií (silikagel,
2% MeOH/CH2Cl2 až 5% MeOH/CH2Cl2)r byla získána titulní sloučenina (28 mg, 50%) jako bílá pevná látka: 4H-NMR (400 MHz, DMSO-dg: δ 8,65 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,79 (d, 1H) ,
7,69 (d, 1H), 7,63(s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,35 (t, 1H) , 6,60 (br s, 1H), 4,67-4..48 (m, 3H), 4,2-4 (m,lH), 4,11 (m,lH),
3, 62-3, 49 (m, 2H), 2,01-1,09 (m, 10H),l,09 (d, 3H) , 0,93-0,81 (m, 12H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 557,4.
• ft «ft
Příklad 55
Příprava metylesteru kyseliny (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-3-oxo-aze pan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové
177 ft
ftftft ft
Zopakování postupu podle příkladu 53(a-d), s tím rozdílem, že benzylester kyseliny (3S,4S)-4-Amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové (Marchis, R. J. Med Chem.; 2001) byl použit místo (2R,5S,6S)-5-Amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové benzylester, poskytlo titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: 1h-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,69 (d, 1H),
7.54 (d, 1H), 7,49 (s; 1H), 7,44 (t, 1H), 7,31 (t,lH), 7,08 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,06-4,97 (m, 2H), 4,77-4,64 (m, 1H),
4.55 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,77(s, 3H) , 3,61 (d, 1H) , 2,93 (t, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,88 (m,1H),1,81-1,24 (m, 7H), 1,01 (d, 12H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 557,4.
Příklad 56
Příprava (S)-2-{[1—(4 —{(S)— 2—[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-3-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino]-4-metyl-pentanové
O
OH • 4
178 • · · · · « 9 • · » · · • · · · · · * · · 9 · ··· 999 ·9 9999
Zopakování postupu podle příkladu 54 (a), s tím rozdílem, že metylester kyseliny (S)-2—{[l—(4—{(S)—2—[(l— -benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-oxoazepan-l-yl}metanoyl]amino}-4-metyl-pentanové byl použit místo etylesteru kyseliny (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5{(S)-2-[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino]-6-oxo-2-metyl-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové poskytlo titulní sloučeninu; 2H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,69 (d, 1H), 7,58-7,37 (m, 3H), 7,32 (t,lH), 7,06 (br s,lH), 5,00 (br s, 1H), 4,79-4,63 (m, 2H) , 4,58-4,46 <m,lH), 4,35-4,22 (m, 1H), 3,61-3,22 (m, 2H), 2,21-0,69 (m, 24H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 543,4.
Příklad 57
Příprava metylester kyseliny (S)-4-metyl-2-{[1-((2R, 5S)-2-metyl-5-{ (S)-4-metyl-2-[(l-chinolin-8-ylmetanoyl)-amino]pentanoylamino}-6-oxo-azepan~l-yl)-metanoyl]amino}pentanové
Zopakování postupu podle příkladu 53(a-d), s tím rozdílem, že chinolin-8-karboxylová kyselina byla použita místo benzofuran-2-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu byla získána: !h-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 11,70 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,87 (d,lH), 8,32 (d, 1H), 8,01 (d, 1H) ; 7,71 (t, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,05-4,74 (m, 4H), 4,61-4,52 (m, 1H) 4,12-4,01 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 2,50-2,33 (m,lH), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,93-1,39 (m, 8H),
99
9
1,22 (d, 3H), 1,05-0,92 (m, 12H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 582,4,
179 ♦ ♦ ·· • 9 • 9
9
999 999
Příklad 58
Příprava (S)-4-metyl-2-{[1-((2R,5S)-2-metyl-5-{(S)-4-metyl-2-[(l-chinolin-8-ylmetanoyl)-amino]-pentanoylamino}-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-aminoJpentanové
Zopakování postupu podle příkladu 54 (a), s tím rozdílem, že metylester (S)-4-metyl-2-{[1-((2R,5S)-2-metyl-5-{(S)-4-metyl-2-[(l-chinolin-8-yl-metanoyl)-amino]pentanoylamino } -6-oxo-azepan-l-yl) -metanoyl]-amino)-pentanové byl použit místo metylesteru (S)-2-{[l-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2=[(l-Benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-6-oxo-2-metyl-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové poskytlo titulní sloučeninu: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 11,78 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,94-4,12 (m, 5H), 3,96-3,48 (m, 2H), 2,48-0,78 (m, 25H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 568,2.
Příklad 59
Příprava metylesteru kyseliny (R)-2-{[l-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-3-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové
Zopakování postupu podle příkladu 53 (a-d), s tím roždí lem, že benzylester kyseliny (3S,4S)-4-Amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové byl použit místo benzylesterem kyseliny (2R,5S,6S)-5-Amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové a metylester kyseliny (R)-(+)-2-izokyanáto-metylvalerové byl použit místo metylesterem (S)-(-)-2-izokyanáto-4-metylvalerové poskytlo titulní sloučeninu, které byla získána s těmito vlastnostmi: 1h-NMR směsi diastereomerů 1:1 (400 MHz; CDCI3): δ 7,69 (d, dva 1H),
7,57-7,41 (m, dva 3H) , 7,37-7,30 (m, dva 1H), 7,16-7,08 (m,
dva 1H), 7 , 00 a 6, 93 (dva d, dva 1H) , 5,1 1-4, 89 (m, dva 2H) ,
4,78-4,49 (m, dva 3H) , 3,97-3,88 (m, dva 1H) , 3,81-3,75 (dva
s, dva 3H), 3,62 a 3,60 (dva d, dva 1H), 2,97-2,85 (m, dva 1H), 2,33-2,02 (m, dva 2H), 1,88-1,24 (m, dva 8H), 1,01 a 0,99 (dva d, dva 12H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ =571,4.
Příklad 60
Příprava {R)-2-{[1—(4—{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-3-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino]-4-metyl-pentanové kyseliny
o
0¼ 00 • 0 ·
0 * • · ·
181
0 0 ···* *
0
000 ·
Zopakování postupu podle příkladu 54(a), s tím rozdílem, že metylester kyseliny (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino]-3-oxo-azepan-1-yl)metanoyl]-amino]-4-metyl-pentanové byl použit místo metylesteru kyseliny (S)-2-{[1-({2R,5S,6S)-5{(S)-2-[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl}-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-β-οχο-2-metylazepan-l-yl)metanoyl]amino}-4-metyl-pentanové poskytlo titulní sloučeninu: 4H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,68 (d, 1H), 7,56-7,27 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 2H) , 5,55 (d, 1H) ,
5,06 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,70 (m,lH}, 4,53 (m, 1H) , 3,97 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 2,83 (t,lH), 2,41-2,26 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H),1,83-1,38 (m, 8H), 1,07-0,82 (m, 12H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 543,4.
Příklad 61
Příprava 4,5 (R, S)-Benzofuran-2-karboxylové
a. Etylester kyseliny 3-metyl-4-nitro-máselné kyseliny
Etyl-2-krotonát (10 g, 87 mmol), rozpuštěný v nitrometanu (23 ml, 438 mmol) byl přidán k 1,1,3,3-tetrametylguanidinu (2 g, 17 mmol). Tento roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 24h. Pak byl přidán éter (500 ml) a organická fáze byla promyta IN HC1 (100 ml) a sušena síranem sodným. Roztok byl zfiltrován, zahuštěn, a produkt byl čištěn na silikagelové koloně, čímž se získalo 14 g titulní sloučeniny:
182.
Ifi-NMR (400 MHz, CDC13) δ 4,6 (2H) , 4,2 (q, 2H) , 2,9 (m, 1H) ,
2.4 ( 2H),1,3 (m, 3H) , l,01-(d, 3H) .' MS (ESI) 174,0 (M+H)+.
b. 3-Metyl-4-nitro-butylaldehyd
K roztoku 3-metyl-4-nitromáselné kyseliny podle příkladu 61a (1,0 g, 5,71 mmol) v suchém toluenu při -78°C byl pomalu přidán roztok DIBAL-H (4 ml 1,5 M roztoku) tak, aby se vnitřní teplota roztoku udržela na teplotě pod -65 °C.
Reakční směs byla míchána další 2h. Reakční směs byla pak ochlazena pomalým přidáváním studeného (-78°C) MeOH a dále udržováním vnitřní teploty pod -65°C. Výsledný bílá emulze byla pomalu nalita do ledem chlazené IN HCI, načež byla směs 15 minut promíchávána vířením a pak byla extrahována pomocí EtOAc (3 krát). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, výsledná směs sušena síranem sodným a zahuštěna, což poskytlo surový produkt, který byl pak čištěn na silikagelové koloně, což poskytlo čistý produkt jako nahnědlý žlutý olej. 0,73 g: 4H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,9 (s, 1H),
4.5 (dq, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,6 (dq, 1H), l,l(d, 3H).
c. 2-[Benzyl-(3-metyl-4-nitro-butyl)-amino]-etanol
K roztoku 3-metyl-nitrobutyaldehydu (0,73 g, 5,57mmol) podle příkladu 61b v metylenchloridu (6,0 ml) byl přidán triacetoxyborohydrid sodný(1,57 g, 7,4 mmol) a N-benzyletanolamin (0,55 g, 3,67 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 16h a přitom byla zředěna nalitím do s použitím voda, zředěna s použitím EtOAc, promýt NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla sušena síranem sodným, zahuštěna a použita přímo v následující reakci: ^H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,4 (m, 6H), • ·
183*
4,2 (dq, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,3-2,8 (m, 4H), 1,5 (dm, 4H), l,01-(d, 3H). MS (ESI) 265,3 (M+H+).
d. 3,4,5-(R,S)-l-Benzyl-5-metyl-4-nitroazepan-3-ol
K míchanému roztoku oxalylchloridu (2M v CH2CI2) (3,38 ml) v metylenchloridu při -78 byl přidán DMSO (1,25 ml,17,6 mmol) pomalu. Po 15 min míchání, byl přidán alkohol (0,60 g, 2,25 mmol) rozpuštěný v metylenchloridu byl přidán pomalu. Pak byla reakční směs dále chlazena a míchána lh při -78. Byl přidán trietylamin (4,7 ml, 33,8 mmol) a reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu, zředěna nalitím do vody a produkt byl extrahován do metylenchloridu. Organická vrstva byla sušena síranem sodným, získaná směs byla zfiltrována a zahuštěna. K surovému produktu v THF byl přidán trietylamin a získaná směs míchána po dobu 16h, což poskytlo titulní sloučeninu. Surový produkt byl čištěn na silikagelové koloně: 2H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,4 (m, 5H), 4,2 (d,lH),
3,8 (s,lH),1,4-3 (m, 4H), 1,1 (d, 3H), MS (ESI) 265,24 (M+H)+.
e. 3,4,5-{R,S)-4-Amino-l-benzyl-5-metyl-azepan-3-ol
K roztoku, tvořenému směsí metanolu (56 ml) a 12N HCl (5,60 ml), (objemový poměr složek je 10:1) byl pomalu přidány práškový Zn (0,43 g, 6,47 mmol). Dále byla přidána sloučenina podle příkladu 61d (171 mg, 0,65 mmol) a reakční směs byla zahřáta na teplotu refluxu na 18 hodin, přičemž byla zahuštěna ve vakuu odpařením metanolu. Zbytek byl zředěn etylacetátem a vodou a zalkalizován s pevného KOH. Získaná směs byla promyta solankou, sušena síranem sodným, filtrována
184 a zahuštěna, což poskytlo 120 mg titulní sloučeniny: MS (ESI)
235,2 (M+H)+.
f. Terc-butylester kyseliny [(S)-l-benzyl-3-hydroxy-5-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-karbamové
K roztoku sloučeniny z přikladu 61e (1,12 g, 4,76 mmol) v metylenchloridu byly přidány Boc-leucin (1,3 g, 4,76 mmol), EDC (1 g, 4,76 mmol) a HOBt (0,13 g, 0,96 mmol). Tato směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, přičemž byla zředěna etylacetátem a promyta vodným roztokem hydrogenuhličitan sodného, organická vrstva byla sušena síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna. Surový produkt byl čištěn na silikagelové koloně, čímž se získala titulní sloučenina: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,1 (d, 2H), 7,3 (m, 3H), 1,5 (d, 9H), 1,1 (m, 3H), MS (ESI) 448,4 (M+H)+.
g. Terč—butylester kyseliny [ (S)-1-(3-hydroxy-5-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové
K roztoku sloučeniny podle příkladu 61f ve směsi o složení metanol:EtOAc v poměru 1:3 byl přidán katalyzátor, tedy 10% Pd/C. Tato směs byla třepána 16 hodin v Parrově hydrogenačním autoklávu při tlaku plynného vodíku 310 kPa (45 psi). Tato reakční směs byla zfiltrována přes celitové lože a zahuštěna, což poskytlo titulní sloučeninu: MS (ESI) 358,4 (M+H)+.
h. Terc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-5-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-karbamové • ·
185'
K roztoku podle příkladu 61g (6 g, 16,8 mmol) v metylenchloridu byl přidán 2-pyridinsulfonylchlorid (3 g,
16,9 mmol) a trietylamin (3 ml, 22,5 mmol). Pak byla reakční směs ponechána míchat při pokojové teplotě 16 hodin, načež byla promyta NaHCOg. Organická vrstva byla sušena síranem sodným, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna a čištěna na silikagelové koloně, čímž se získalo 536 g titulní sloučeniny: 1h-NMR (400 MHz, CDC13), δ: 8,7 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 1,7-4,4 (m, 19H),1,4 (d, 9H) l,01-(d, 6H); MS (ESI)
499,1 (M+H)+.
i. [3-hydroxy-5-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amid kyseliny (S)-2-Amino-4-metyl-pentanové.
K roztoku sloučeniny podle příkladu 61h (5,36 g,
11,57 mmol) v MeOH (2 ml) byl přidán 4M HCl/dioxan (25 ml) a vzniklá směs byla 2 hodiny míchána. Přebytek HCI byl odstraněn ve vakuu a odparek byla azeotropicky sušen toluenem (2 x), čímž se získala titulní sloučenina jako hydrochlorid v množství 5,37 g: MS (ESI) 399,2 (M+H)+.
j. {(S)-3-metyl-l-{5-metyl-3-hydroxy-[(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 3,4,5-(R,S)-benzofuran-2-karboxylové.
K roztoku sloučeniny podle příkladu 61i (0,66 g,
1,26 mmol) v metylenchloridu byla přidána kyselina 2-benzofuran karboxylové (0,24 g, 1,51 mmol), EDC (0,29 g,
1,51 mmol), HOBt (0,04 g, 0,29 mmol), Et3N (1 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin načež ·· ·« ♦ · ·
18$ • · • · · · · byla promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena síranem sodným, získaná směs byla zfiltrována a zahuštěna. Surový produkt byl čištěn na silikagelové koloně, čímž se získala titulní sloučenina: l-H-NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 8,7 (d, 1H) , 7,1-7,9 (m, 8H) ,
1,7-4,4 (m, 11H), 0,9-1,5 (m, 13H) . MS (ESI) 565,08 (M+Na)+.
k. {(S)-3-metyl-l-[5-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 4,5-(R,S)-benzofuran-2-karboxylové
K roztoku sloučeniny podle příkladu 61j (0,15 g,
0,27 mmol) v metylenchloridu bylo přidáno Dens-Martinovo činidlo (0,17 g, 0,41 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hod., zředěna s použitím metylenchloridu pak promýván thiosíranem sodným, hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Organická vrstva byla promyta, sušena síranem sodným a získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna a čištěna na silikagelové koloně, což poskytlo 0,1 g titulní sloučeniny jako směs čtyř diastereomerů. Vlastnosti směsi: iH-NMR (400MHz, CDCI3), δ: 8,7 (d, 1H), 7,1-7,9 (m, 8H), l, 7-4,4 (m, 10H), 0,9-1,5 (m,13H), MS (ESI) 540,08 (M+H).
Tato směs byla dělena pomocí HPLC, což poskytlo 4 jednotlivé diastereomery jako bílé prášky.
O,
Příklad 62
Příprava [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amidu kyseliny (R)-2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové
a. Benzylester kyseliny (2R,SR,6R)-5-Azido-6-hydroxy-2-metylazepan-1-karboxylové
Azid sodný (1,8 g, 27-,7 mmol) byl přidán k benzylesteru kyseliny (IR,4R,7S)-4-Metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (2,4 g, 9,2 mmol, příklad le) a chloridu amonnému (1,48 g, 27,7 mmol) v MeOH (16 ml) a H2O (1,6 ml), a pak byla směs refluxována přes noc. Získaná reakční směs byla zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, pak byla zředěna vodou (5 ml) a extrahována pomocí EtOAc (10 ml). Organická vrstva byla pak extrahována vodou, solankou, sušena MgSO4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním '· 9 * · ·
4 «
9»
0900 • ·
0· • · 9000
188 odpařováním a chromatografována (silikagel, eluent 25% směs EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (1,76 g, 63 %); Kapalinová chromatografie/Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 305,2.
b. Benzylester kyseliny (2R,5R,6R)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové
Trifenylfosfin (2,13 g, 8,14 mmol) byl přidán k roztoku benzylesteru kyseliny (2R,5R,6R)=5=azido-6-hydroxy-2-metyl= -azepan-l-karboxylové (1,65 g, 5,43 mmol) v THF (200 ml) a H2O (0,8 ml), pak byla vzniklá směs zahřáta na 45 °C přes noc. Tato reakční směs byla pak zředěna toluenem (100 ml x 2) a byla podrobena azeotropické destilaci vakuovým rotačním odpařováním, což bylo provedeno dvakrát. Výsledný olej byl rozpuštěn v MeOH a HCI v Et2O a výsledná sůl byla oddělena po filtraci a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (1,7 g, kvantitativní výtěžek).
c. benzylester kyseliny (2R,SR,6R)-5-terc-butoxykarbonylamino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové
Boc anhydrid (0,9 g, 4,13 mmol) byl přidán k roztoku benzylesteru kyseliny (2R,5R,6R)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (1,0 g, 3,18 mmol), trietylaminu (0,38 g, 0,53 ml, 3,82 mmol) v THF (5 ml) a H20 (5 ml) a byla míchána hodinu při pokojové teplotě. THF a přebytek trietylaminu byly odstraněny ve vakuu, pak byla reakční směs zředěna pomocí H2O (10 ml), extrahována pomocí EtOAc (3 x 20 ml), spojené organické podíly byly extrahovány pomocí H2O (30 ml) a solankou (30 ml) a výsledná směs byla sušena s
18*9 • · · · * » · • · · • · · • · · • ♦ · · · · použitím MgSOzj, zfiltrována přes silikagel, zahuštěna a použita v následující reakci bez dalšího čištění (1,0 g,
83%): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 379,2.
d. terc--butylester kyseliny ((3R,4R,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-karbamové
Benzylester kyseliny (2R,SR,6R)-5-terc-Butoxykarbonylamino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové (0,9 g,
2,4 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc ( 40 ml), pak 10% Pd/C (0,45 g) byl přidán a reakční směs byla zbavená reaktivních plynů probubláním argonem, které trvalo 5 minut, a pak byla reakční směs míchána přes noc pod balonem naplněným vodíkovým plynem. Tato reakční směs byla zfiltrována přes Celit, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, azeotropicky destilována s toluenem (20 ml) a pak byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,58 g, kvantitativní výtěžek): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 245,2.
e. Terc-butylester kyseliny [(3R,4R,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-karbamové
Pyridin-2-sulfonylchlorid (0,55 g, 3,1 mmol) byl přidán k roztoku terc-butylesteru kyseliny ((3R,4R,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-yl)-karbamové (0,58 g, 0,2,4 mmol), hydrogenuhličitanu sodnému (0,84 g, 10 mmol) v CH2CI2 (10 ml) a H2O (3 ml) a vzniklá směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (100 ml), promyta H2O, solankou a sušena síranem hořečnatým.
• · « * · ·« « « « ··· · · · · ♦
Získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna ve vakuu rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 45:55 EtOAC/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,6 g, 65%) : Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie:
M+H+ = 386,27.
f. (3R,4R,7R)-4-amino-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol
K míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny [(3R,4R,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-karbamové (0,6 g, 1,55 mmol) v MeOH (10 ml) byl přidán HC1 v dioxanu (4,0 M, 10 ml). Tato reakční směs byla míchána po dobu lh při pokojové teplotě, pak byla zředěna toluenem (20 ml), zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním a použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,5 g, kvantitativní výtěžek): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 286,2.
g. [(3R,4R,7R)-7-Metyl-3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid kyseliny 2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové.
Kyselina 2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanová (270 mg, 1,0 mmol, příprava popsána v J.Am.Chem.Soc. 1997, 120, 9114), a (3R,4R,7R)-4-Amino-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol (320 mg,1,0 mmol, Příklad lk), EDCI (190 mg, 1,0 mmol), HOBT (1 35 mg, 1,0 mmol) a diizopropyletylamin (1.7 g, 0,23 ml,
1,3 mmol) v DMF (5 ml) byly míchány při pokojové teplotě po dobu 4 h. Tato reakční směs byla zředěna pomocí EtOAc (20 ml), promyt HgO, solankou, sušena s použitím síranu hořečnatého, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna vakuovým rotačním odpařováním, a chromatografována
191* (silikagel, 40% EtOAc/směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (330 mg, 62%): 7H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ
8,55-8,60 (m,lH), 8,00 (t,lH), 7,80-7,90 (m,1H), 7,65 (d,
2H), 7,25-7,55 (m, 8H), 5,50-5,60 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 3,70-3,85 (m,lH), 350-3,70 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,30-1,85 (m, 5H), 0,90-0,95 (d, 9H);
ESMS: 536,4 (M+H+)
h. [(4S,7R)-7-Metyl-3-oxo-l-(pyridin-2sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid kyseliny (R)-2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové
Dess-Martinův jodistan (400 mg, 0,93 mmol) byl přidán k roztoku [(3R, 4R, 7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]-amidu kyseliny 2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové (330 mg, 0,62 mmol) v CH2CI2 (15 ml) a byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 h. Roztok byla promyt 10% vodným roztokem Na2S2O3, vodným nasyceným roztokem NaHCO3, a solankou, pak zahuštěn ve vakuu a chromatografován (silikagel, 50% EtOAc/směs hexanů), což poskytlo směs diasteromerů (260 mg, 60%), která byla pak rozpuštěna v MeOH (12 ml) a trietylaminu (0,44 g, 0,6 ml, 4,4 mmol), a byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 dny. Tato reakční směs byla zahuštěna ve vakuu a pak chromatografována, čímž se získala směs, obsahující zejména (R)- a-(S)- [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]-amid kyseliny 2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové (200 mg, 77%). Diastereomery byly odděleny pomocí HPLC (Preparátivní kolona R,R Whelk-O, eluční činidlo 40% EtOH/směs hexanů):
Diastereomer 1 (doba zdržení 13 min):7H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,70 (d,lH), 8,00 (d,lH), 7,90 (t, 1H), 7,60 (d, 2H),
19*2
7.25- 7,55 (m, 8H), 6,52 (d,lH), 5,05-5,15 (m,lH), 4,75 (d,lH), 4,35-4,45 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,50 (t, 1H), 2,00-2,20 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,40-1,65 (m, 2H),
1.25- 1,40 (m,lH), 0,9-1,0 (m, 9H); ESMS: 534,2 (M+H+)
Diastereomer 2 (doba zdržení 21 min);lH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,65 (d, 1H), 8,00 (d,lH), 7,90 (t,lH), 7,60 (d, 2H), 7/25-7,60 (m, 8H) , 6,60 (d, 1H) , 4,95-5, 02 (m, 1H) , 4,70 (d, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H) , 3,85 (d, 1H), 3,50 (t, 1H) , 2,12-2,30 (m, 2H}, 2,00-2,10 (m, 1H) , 1,70-1,80 (m,lH), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,40-1,60 (m, 2H}, 1,00 (d, 3H), 0,95 (d, 6H); ES MS:
534,2 (M+H+)
Příklad 63
Příprava {1-[(4S,7R)-7-metyl-3oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-cyklohexyl}amidu kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-karboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a m), s tím rozdílem, že N-Boc-aminocyklohexan karboxylové kyselina byla použita místo Boc-L-leucinu a 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-karboxylová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny, poskytlo titulní sloučeninu: 7H-NMR: 8,72 (d, 1H), 8,65(d, 1H), 7,98(m, 1H),
7,90(m, 1H), 7,80(d, 1H), 5,ll-(m, 1H), 4,76(d, 1H), 4,43(m, 1H), 3,81-(d, 1H), 2,82(s, 3 H), 2,32-l,35(m, 14 H), 0,95(d,
19S,
3H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 568,2.
Příklad 64
Příprava [(4S, 7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan -4-yl]-amidu kyseliny 1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-cyklohexankarboxylové
Zopakování postupu podle příkladu 12 (a-m), s tím rozdílem, že N-Boc-aminocyklohexan karboxylová kyselina byla použita místo Boc-L-leucinu a 3-cyklohexyl-propanová kyselina byla použita místo chinolin-6-karboxylové kyseliny poskytlo titulní sloučeninu: ^-H-NMR: 8,71-(d,lH), 7,97(m, 2H), 7,72(m, 3 H) , 6,60(s, 1H) , 5,04(m, 1H) , 4,71-(d, 1H), 4,42(m, 1H), 381-(d, 1H), 2,27-0,73(m, 31H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie: M+H+ = 544.4.
Shora uvedené příklady plně vysvětlují, jak vyrobit a používat sloučeniny podle vynálezu. Nicméně tento vynález není omezen na určitá konkrétní provedení, která byla shora popsána, ale zahrnuje všechny jejich modifikace v rozsahu dále uvedených nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, představují dosavadní stav techniky a jsou plně začleněny do popisu formou těchto odkazů v celém rozsahu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I kde:
    'I)
    R1 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
    o o o R’
    R' a/
    R
    Ř3 . R:
    As'
    N
    R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg_galkyl, C3_gcykloalkyl-Co_galkyl, Ar-Co-galkyl, Het-Cg-galkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2~, R9OC(O)-, R9RnNC(O)-, R9RnNC(S)-, R9 (R11) NSO2,
    RB
    R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg-galkyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, C2-galkenyl, C2-galkinyl, Het-Cg-galkyl, Ar-Co-galkyl, Ar-Ar-Cg-galkyl, Ar-Het-Co-galkyl, Het=Ar-Co-galkyl a Het-Het-Co-galkyl;
    195’ • ft • ftftft ·
    R3 a R' mohou být spojeny tak, že tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
    R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, C3_gcykloalkyi-CQ_galkyl, Ar-Cg-galkyl,
    Het-Co_6alkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-,
    R5R12NC(O)- a R5R12NC(S)R3 je vybraný ze souboru, do kterého patři: H, C]__galkyl, C2_galkenyl, C2-galkinyl, C3_gcyklo=
    alkyl-Cg-galkyl, C 2 — rCsnony 1 f Ar-Cg-g alkyl a Het-Cg-galkyl; je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_gal kyl R3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
    C2_galkyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-C0-galkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, r10r13NC(O)- a r1°R13NC(S)-;
    R3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C2_galkyl, C2_galkenyl, Cg-galkinyl, Het-Cg-galkyl a Ar-Cg-galkyl;
    R3 je vybrán ze souboru, do kterého patři: C2_galkyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl;
    • ·
    196
    R10 je vybrán ze souboru, do kterého patří: Cg-galkyl, °3-6εΥι<1θ3ΐ1ίΥ1_<30-63ΐ}ίΥ1/ Ar-Cg-galkyl a Het-Cg_galkyl;
    rH je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl, C3_g< cykloalkyl-Cg_ galkyl a Het-Cg-galkyl; R73 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl- R73 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl; R’ je vybraný ze souboru, do kterého patří; H, Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het Cg_gal kyl; R je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl nebo Het-Cg_ galkyl;
    R' je Cg_galkyl; · ·
    X je vybrán ze souboru, do kterého patří CHT2, S a 0;
    Z je vybrán ze souboru, do kterého patří: C(O) a CH2;
    n je celé číslo od 3 do 5;
    a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty těchto sloučenin.
    o • · ·· · • 99 • · · · 1
    Ί QT· · ·· ·· « · » • · < • · · • · · ·· ··*«
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je R’
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je zvolen ze souboru, do kterého patří: C]__galkyl, C3_gcykloalkyl-Co-6alkyl a Ar-Cg-galkyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R3 je zvolen ze souboru, do kterého patří:
    H, metyl, etyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, izobutyl but-2-yl, cyklopropylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-metansulfinyl-etyl, 1-hydroxyetyl, toluyl, naftalen-2-ylmetyl, benzyloxymetyl a hydroxymetyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, souboru, do kterého patří: toluyl, metyl.
    kde R3 je zvolen ze izobutyl a cyklohexyl6. Sloučenina podle nároku b, kde R3 je izobutyl.
    7. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 je zvolen ze souboru, do kterého patří: R3OC(O)-, R5C(O)- nebo R3SO2~.
    8. Sloučenina podle nároku 7, kde R4 je R3C(O)~.
    9. Sloučenina podle nároku 8, kde R3 je zvolen ze souboru, do kterého patří: C]__galkyl, C2-gaikenyl, Cg-gcykloalkyl-CQ-galkyl, C2_galkanonyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl.
    • ·
    198 • · ···· 4 • · · · · · • ··· ·*· · » *·»·
    10. Sloučenina podle nároku 9, kde R5 je zvolen ze souboru, do kterého patří:
    metyl, halogenovaný metyl, οχ_θ alkoxylem a aryloxylem substituovaný metyl, heterocyklem substituovaný metyl; butyl, arylem substituovaný butyl; i zopentyl;
    cyklohexyl;
    butenyl, arylem substituovaný butenyl; pentanonyl;
    fenyl, fenyl substituovaný jednou nebo víckrát halogenem, fenyl substituovaný jednou nebo víckrát Cx_galkoxy skupinami, fenyl substituovaný jednou nebo víckrát sulfonyl-skupinami;
    benzyl;
    naftylenyl;
    benzo[1,3]dioxolyl;
    furanyl, halogenem substituovaný furanyl, arylem substituovaný furanyl;
    tetrahydrofuranyl;
    benzofuranyl, Cx_galkoxylem substituovaný benzofuranyl, halogenem substituovaný benzofuranyl, Cx_galkylem substituovaný benzofuranyl;
    benzo[b]thiofenyl, Cx_g alkoxylem substituovaný benzo[b]thiofenyl;
    chinolinyl; chinoxalinyl;
    1,8-naftyridinyl;
    indolyl, Cx_galkylem substituovaný indolyl; pyridinyl, C]__galkylem substituovaný pyridinyl,
    1-oxy-pyridinyl;
    199 • 4
    4 4 «
    9 · * « 4449 4 • · ··· · «· *·« • 9 • * r · • 4 9 ti 4i44 ··· 4·· fůro[3,2-b]pyridinyl, C^_galkylem substituovaný fůro[3,2-b]pyridinyl ;
    thiofenyl, Cx_galkylem substituovaný thiofenyl, halogenem substituovaný thiofenyl; thieno[3,2-b]thiofenyl; izoxazolyl, C]__galkylem substituovaný izoxazo lyl; a oxazolyl.
    11. Sloučenina podle nároku 9, kde r5 je zvolen ze souboru, do kterého patří:
    4-pentanonyl;
    naftylen-2-yl;
    benzo[1,3]dioxol-5-yl;
    tetrahydrofuran-2-yl;
    furan-2-yl;
    benzofuran-2-yl;
    benzo[b]thiofen-2-yl;
    chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, chinolin-6-yl a chinolin-8-yl;
    chinoxalin-2-yl;
    1,8-naftyridin-2 yl; indol-3-yl, indol-5-yl; pyridín-2-yl, pyridin-5-yl; furo[3,2-b]pyridin-2-yl; thiofen-3-yl;
    thieno[3,2-b]thiofen-2-yl; izoxazol-4-yl a oxazol-4-yl.
    12. Sloučenina podle nároku 9, kde R^ je zvolen ze souboru, do kterého patří: trifluormetyl, fenoxy-metyl,
    4-fluor-fenoxy-metyl, 2-thiofenyl-metyl; 4-(4-metoxy)fenyl-butyl;
    • ·
    ΪΟΟ
    4.4- bis(4-metoxyfenyl)-but-3-enyl;
    3.4- dichlorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-dimetoxy-fenyl, 3-benzyloxy-4metoxy-fenyl, 4-metansulfonyl-fenyl;
    5-nitro-furan-2-yl, 5-(4-nitrofenyl)-furan-2-yl,
    5-(3-triflurmetyl-fenyl)-furan-2-yl, 5-brom-furan-2-yl,
    5-(4-chlor-fenyl)-furan-2-yl;
    5-(2-piperazin-4-karboxylová kyselina terc-butyl ester-etoxy) benzofuran-2-yl, 5-(2-morfolino-4-yl-etoxy)benzofuran-2-yl, 5-(2-piperazin-l-yl-etoxy)benzofuran-2-yl, 5-(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofuran-2-yl, 7-metoxy-benzofuran-2-yl, 5-metoxy-benzofuran-2-yl, 5,6-dimetoxy-benzofuran-2-yl, 5-fluor-benzofuran-2-yl, 5,6-difluor-benzofuran-2-yl, 3-metyl-benzofuran-2-yl;
    5,6-dimetoxy-benzo[b]thiofen-2-yl; N-metyl-indol-2-yl; 1-oxy pyridin-2-yl, 2-metyl-pyridin-5-yl; 3-metyl-furo[3,2 b]pyridin-2-yl; 5-metyl-thiofen-2-yl, 4,5-dibrom-thiofen-2-yl; 5-terc-butyl-3-metyl thieno[3,2-b]thiofen-2-yl; 3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl a
    5-metyl-2-fenyl oxazol-4-yl a 2-fenyl-5-trifluormetyl-oxazol-4-yl.
    13. Sloučenina podle nároku 9, kde R2 je zvolen ze souboru, do kterého patří: 5-metoxybenzofuran-2-yl, benzo[b]thiofen-2-yl, 3-metyl-benzofuran-2-yl, thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, benzofuran-2-yl, fůro[3,2-b]pyridin-2-yl a 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-yl
    201 • · • · · • · · • · · · · • · • · · · • i ·· . ·· ·» » · · • · · · · • · · · · 1 · • · · · · ··· ··· ·· ···· 14 . Sloučenina podle nároku 1, kde R' je zvolen ze souboru, do kterého patří H a naftalen-2-yl-metyl. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde R' je H. 16. Sloučenina podle nároku 1, kde R je H. 17. Sloučenina podle nároku 1, kde R' je zvolen ze souboru, do kterého patří metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl. 18. Sloučenina podle nároku 17, kde R' je metyl. 19. Sloučenina podle nároku 1, kde R je H a R' je metyl. 20. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je zvolen ze souboru, do kterého patří 5-, 6- a 7-C}_ galkyl. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde 5 —, 6—a 7 — Cq _ g a 1 k y 1
    je zvolen ze souboru, do kterého patří: 5-, β-nebo 7-metyl, -etyl, -propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl.
    22. Sloučenina podle nároku 21, kde 5-, 6-a 7-C]__galkyl je zvolen ze souboru, do kterého patří: 5-, 6- a 7-metyl.
    23. Sloučenina podle nároku 20, kde R' je zvolen ze souboru, do kterého patří: 6-a 7-Cj__galkyl.
    202 • ·· · · ·«
    24. Sloučenina podle nároku 23, kde 6-a 7-Cx_galkyl je zvolen ze souboru, do kterého patří: 6-nebo 7-metyl, -etyl, -propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl.
    25. Sloučenina podle nároku 24, kde β-a 7-Cx_galkyl je zvolen ze souboru, do kterého patří: 6-a 7-metyl.
    26. Sloučenina podle nároku 23, kde R' je 7-Cx_galkyl
    27. Sloučenina podle nároku 26, kde 7-Cx_galkyl je zvolen ze souboru, do kterého patří: 7-metyl, -etyl, -propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl.
    28. Sloučenina podle nároku 27, kde 7-Cx_galkyl je
    7-metyl.
    29. Sloučenina podle nároku 26 vzorce Ia:
    R\ R N \
    R
    Id ,R” kde R’ je cis-7-Cx_galkyl.
    30. Sloučenina podle nároku 29, kde R' je cis-7-metyl
    203 • · · * • · · · · • · · · ·· ·· ··· ·
    31. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je zvolen ze souboru, do kterého patří: Ar-Cg-galkyl, R9C(O)-, R9SO2, R9RnNC(C) ) - a
    R6
    32. Sloučenina podle nároku 31, kde R2 je zvolen ze souboru, do kterého patří: : Ar-C0. -galkyl, R9C(O) - a R9SO2 33. Sloučenina podle nároku 32, kde R2 je r9so2. 34 . Sloučenina podle nároku 31, kde R6 je H. 35. Sloučenina podle nároku 31, kde R7 je R10OC(O). 36. Sloučenina podle nároku 31, kde r8 je C2_galkyl 37. Sloučenina podle nároku 36, kde R8 je izobutyl. 38. Sloučenina podle nároku 33, kde R9 je zvolen ze souboru, do kterého patří: Ci-galkyl, Ar- -Cq. .gal kyl a Het-CQ-galkyl. 39. Sloučenina podle nároku 38, kde R9 je zvolen ze souboru, do kterého patři:
    metyl;
    etyl a C]__galkyl-substituovaný etyl; butyl, Cj-galkyl-substituovaný butyl;
    • » : ··;· · : , . . ·
    204 ··« * ··· .........
    terc-butyl; izopentyl;
    fenyl, halogenem substituovaný fenyl,Cý_galkoxy fenyl, kyanofenyl;
    toluyl, Het-substituovaný toluyl;
    benzoyl;
    naftylenyl;
    benzo[1,3]dioxolyl;
    benzo[1,2,5]oxadiazolyl;
    pyridinyl, 1-oxy-pyridinyl, Ci_galkyl-pyridinyl; fůro[3,2-b]pyridinyl, C^-galkylem substituovaný fůro[3,2-b]pyridinyl;
    thiofenyl;
    thiazolyl;
    lH-imidazolyl, C]__galkylem substituovaný imidazolyl; 1H-[1, 2, 4] triazolyl, C]__galkylem substituovaný 1H-[1,2,4]triazolyl a chinolinyl.
    40. Sloučenina podle nároku 39, kde R9 je zvolen ze souboru, do kterého patří:
    2- cyklohexyl-etyl;
    3- metylbutyl;
    3,4-dichlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-fluorfenyl,
    4- fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, 2-kyanofenyl;
    2-benzoyl;
    naftylen-2-yl;
    benzo[1,3]dioxol-5-yl;
    benzo[1,2,S]oxadiazol-4-yl;
    ·<* ·«
    205 « « · •· ···· pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, l-oxy-pyridin-2-yl, l-oxy-pyridin-3-yl, 3-metyl-pyridin-2-yl, 6-metyl-pyridin-2-yl;
    fůro[3,2-b]pyridin-2-yl, 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-yl;
    thiofen-2-yl;
    thiazol-2-yl;
    lH-imidazol-2-yl, lH-imidazol-4-yl, 1-metyl-lH-imidazol-2-yl, 1-metyl-lHimidazol-4-yl;
    1H-[1,2, 4]triazol-3-yl, 5-metyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl a chinolin-2-yl.
    41. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    R3 je zvolen ze souboru, Ar-Cg-galkyl, R9C(O)-, R9SO2, do kterého patří:
    r^rUncío)- a r7/
    R3 je zvolen ze souboru H, Cg_galkyl a Ar C:g_galkyl;
    R4 je zvolen ze souboru, do kterého patří: R3OC(O)-, R3C(0)-nebo R3SO2~;
    206 • · · ·
    R5 je zvolen ze souboru, do kterého patří: Ci_galkyl,
    C2-6a^-kenyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, C2_galkanonyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg_galkyl;
    R6 je H;
    R7 je R10OC(O)
    R' je R10OC(O); R8 je Cg-galkyl; R’ je H; a
    R je H.
    42. Sloučenina podle nároku 41, kde:
    R2 je zvolen ze souboru, do kterého patří:
    Ar-Cg-galkyl, R9C(O)-a R9SO2;
    R2 je zvolen ze souboru, do kterého patři H, metyl, etyl, n-propyl, prop-2-yl, n-butyl, izobutyl, but-2-yl, cyklopropylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-metansulfínyl-etyl, lhydroxyetyl, toluyl, naftalen-2-ylmetyl, benzyloxymetyl a hydroxymetyl;
    R4 je R5C(O)-;
    R2 je zvolen ze souboru, do kterého patří:
    metyl, halogenovaný metyl, C2_galkoxylem substituovaný metyl, heterocyklem substituovaný metyl;
    butyl, arylem substituovaný butyl; izopentyl; pentanonyl;
    207 cyklohexyl;
    butenyl, arylem substituovaný butenyl; fenyl, fenyl substituovaný jednou nebo víckrát halogeny, fenyl substituovaný jednou nebo víckrát C^-galkoxy nebo aryloxy skupinami, fenyl substituovaný jednou nebo víckrát sulfonyl skupinami; .
    benzyl; naftylenyl;
    benzo[1,3]dioxolyl; furanyl, halogenem substituovaný furanyl, arylem substituovaný furanyl; tetrahydrofuran-2-yl;
    benzofuranyl, Ci_galkoxylem substituovaný benzofuranyl, halogenem substituovaný benzofuranyl, C^-galkylem substituovaný benzofuranyl;
    benzo[b]thiofenyl, Ci_galkoxylem substituovaný benzo[b]thiofenyl;
    chinolinyl;
    chinoxalinyl;
    1,8-naftyridinyl;
    indolyl, C^-galkylem substituovaný indolyl; pyridinyl, Ci_galkylem substituovaný pyridinyl,
    1-oxy-pyridinyl;
    fůro{3,2-b]pyridinyl, C^-galkylem substituovaný fůro[3,2-b]pyridin-2-yl;
    thiofenyl, Ci_galkylem substituovaný thiofenyl, halogenem substituovaný thiofenyl;
    thieno[3,2-b]thiofenyl, C^-galkyl-thieno[3,2-b]thiofenyl;
    izoxazolyl, C^-galkylem substituovaný izoxazolyl a oxazolyl a
    R9 je zvolen ze souboru, do kterého patří: metyl;
    • · · ·
    208 « ·4 • * * · • · ♦ » * · · • « · « · · · · etyl, Cx-galkylem substituovaný etyl; butyl, Cx_galkylem substituovaný butyl; terc-butyl;
    izopentyl;
    fenyl, halogenem substituovaný fenyl, Cg-galRoxy fenyl, kyanofenyl;
    toluyl, Het-substituovaný toluyl;
    benzoyl;
    naftylenyl;
    benzo[1,3]dioxolyl;
    benzo[1,2,5]oxadiazolyl;
    pyridinyl, 1-oxy-pyridinyl, Cj-galkyl pyridiny!;
    thiofenyl;
    thiazolyl;
    lH-imidazolyl, C^-galkylem substituovaný imidazolyl;
    1H-[1,2,4]triazolyl, Cx_galkylem substituovaný
    1H-[1,2,4]triazolyl a chinolinyl.
    43. Sloučenina podle nároku 4Ϊ, kde: R5 je zvolen ze souboru, do kterého patří:
    4-pentanonyl; naftylen-2-yl;
    benzo[1,3]dioxol-5-yl, furan-2-yl; benzofuran-2-yl ;
    V benzo[b]thiofen-2-yl;
    chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinolin-4-yl, chinolin-6-yl a chinolin-8-yl;
    chinoxalin-2-yl;
    1,8 naftyridin-2-yl;
    indol-3-yl, indol-5-yl;
    4 * fůro[3,2-b]pyridin-2-yl;
    41, kde r5 je zvolen ze
    209 pyridin-2-yl, pyridin-5-yl, thiofen-3-yl;
    thieno[3,2-b]thiofen-2-yl; izoxazol-4-yl a oxazol-4-yl.
    44. Sloučenina podle nároku souboru, do kterého patří:
    trifluormetyl, fenoxy-metyl, 4-fluor-fenoxy-metyl,
    2- thiofenyl-metyl;
    4- (4-metoxy)fenyl-butyl;
    4.4- bis(4-metoxyfenyl)-but-3-enyl;
    3.4- dichlorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-dimetoxy-fenyl,
    3- benzyloxy-4-metoxy fenyl, 4-metansulfonyl-fenyl;
    5- nitro-furan-2-yl, 5-(4-nitrofenyl)-furan-2-yl,
    5-(3-trifluormetyl-fenyl-7-furan-2-yl, 5-brom-furan-2-yl,
    5-(4-chlor-fenyl)-furan-2 yl;
    5-(2-píperazin-4-karboxylová kyselina terč—butyl ester-etoxy) benzofuran-2-yl, 5-(2morfolino-4-yl-etoxy) benzofuran-2-yl, 5=(2 piperazin-l-yl-etoxy)benzofuran-2 yl, 5(2-cyklohexyl-etoxy)-benzofuran-2-yl, 7-metoxy-benzofuran-2-yl, 5 metoxy-benzofuran-2-yl, 5,6-dimetoxy-benzofuran-2-yl, 5-fluor-benzofuran-2-yl, 5,6-difluor-benzofuran-2-yl,
    3-metyl-benzofuran-2 yl;
    5,6-dimetoxy-benzo [b]thiofen-2-yl;
    210 • · · ·
    N-metyl-indol-2 yl;
    l-oxy-pyridin-2-yl-2-metyl-pyridin-5-yl;
    3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-yl;
    5-metyl-thiofen-2 yl, 4,5-dibromthiofen-2-yl;
    5-terc-butyl-3-metylthieno[3,2-b]thiofen-2-yl;
    3,5-dimetyl-izoxazol-4-yl;
    5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl a 2-fenyl-5-trifluormetyl-oxazol-4-yl.
    45. Sloučenina podle nároku 41, kde R9 je zvolen ze souboru, do kterého patří:
    2- cyklohexyl-etyl;
    3- metylbutyl;
    3,4-dichlorfenyl, 4-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxy= fenyl, 3,4-dimetoxyfenyl,
    2-kyanofenyl;
    2-benzoyl; naftylen-2 yl; benzo [1,3]dioxol-5-yl; benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl;
    pyridin-2-yl, pyridin-3-yl,l-oxy-pyridin-2-yl, l-oxy-pyridin-3-yl , 3-metylpyridin-2-yl, 6-metyl-pyridin-2 yl;
    thiofen-2-yl; thiazol-2-yl;
    1H-imidazol-2-yl, 1H-imidazol-4-yl,
    1-metyl-1H-imidazol-2-yl, 1-metyl-1H
    211 imidazol-4-yl;
    1H—[1,2,4]triazol-3-yl, 5-metyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl;
    a chinolin-2-yl.
    46. Sloučenina podle nároku 41, kde: R2 je r9sc>2;
    R2 je Ci-galkyl;
    R4 je R5C(O);
    R2 je Het-Co-6alkyl'·
    R^ je Het-Co-6alkyl a
    R’” je 7-Cx-galkyl.
    47. Sloučenina podle nároku 46, kde:
    R2 je izobutyl;
    R2 je zvolen ze souboru, do kterého patří: 5-metoxybenzofuran-2-yl, benzo[b]thiofen-2-yl,
    3-metyl-benzofuran-2-yl, thieno[3,2-b]thiofen-2-yl, benzofuran-2-yl, fůro[3,2-b]pyridin-2-yl a
    3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2 yl;
    R® je zvolen ze souboru, do kterého patří: pyridin-2-yl a 1-oxy pyridin-2-yl;
    a
    R ' je 7-Cx-galkyl.
    48. Sloučenina podle nároku 47 vzorce Ia:
    la
    212 • · 99 9· • 99 9 999 ·99 kde R' je cis-7-Ci_galkyl.
    49. Sloučenina podle nároku 48, kde R’ je cis-7-metyl
    50. Sloučenina podle nároku 49, kde R5 je benzofuran-2-yl.
    51. Sloučenina podle nároku 50, kde R9 je pyridin-2-yl
    52. Sloučenina podle nároku 1, vybrané ze skupiny, do které patří:
    {(S)-3-metyl-l-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-l-ípyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofuran-2-karboxylové {(S)-1-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]thiofen -2-karboxylové {(S)-1-[(4R;6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan -4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové {(S)-1-[(4S,6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan
    -4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metylbenzofuran-2-karboxylové
    213 {{S) —1—[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metylbenzofuran-2-karboxylové {(S)-1-[(4S, 6S)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan
    4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4R,6R)-6-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]-thiofen-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4R,7S)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7S)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové (S)-3-metyl-l-[(4R,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl] -butyl] amid kyseliny furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové
    214
    0 · * •00 ·· ♦
    0 0 0 0
    0 0000 0 0
    0 0 ·
    000 0 0000 * 0 0
    0 0 *
    0 0 0
    0 0 0 •0 0000 {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)
    -azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]amid kyseliny
    2,2,4-trideutero-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové { (S)-3-metyl-l-[(4S,7R]-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl)-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 2,2,4-trideutero-3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové { (S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-6-karboxylové {{S >-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-3-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové « ·
    215 3« 2 3· ··· *·* ···· {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinoxaiin-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno [3,2-b]thiofen-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sul fonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzof uran-2- karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(i-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
    5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
    5-fluor-3-metyl-benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
    5-fluor-benzofuran-2-karboxylové ·· • ·
    216 • · • ·Φ · {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7--metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
    3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-mety1-3-oxo-1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny cyklohexankarboxylové [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-{l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(2-cyklohexyl-etanoylamino)-4-metylpentanové [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-4-metyl-pentanové [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(4-cyklohexyl-butanoylamino)-4-metyl-pentanové [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-1-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(5-cyklohexyl-pentanoylamino)-4-metyl-pentanové [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluormetyl-pyr idin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
    5-fluor-benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluormetyl-pyr idin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové
    217 • to to· to • to · to ··«· to · ♦ ·· ♦ toto to ·· ·* to toto ·· · to · · • to ·<»·· {1—[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-cyklohexyl·}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové {(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové {(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové {(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové {(S)—2—cyklohexyl—1—((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové {(S)-2-cyklohexyl-1-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové tt · • •tt·
    218 • tt tttttttt {(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3oxo-l-(pyridin-2-sulfo nyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové [(S)-1-((4S,7R)-l-metansulfonyl-7-metyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]amid kyseliny (2R,4aR,8aR)-oktahydrobenzo[1,4]dioxin-2-karboxylové [ (S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-9-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny furan-2-karboxylové [(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny thiofen-3-karboxylové [(S}-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxy-lové ((4S,7R)-l-cyklohexylmetyl-7-metyl-3-oxo-azepan-4-yl]amid kyseliny -1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-cyklohexankarboxylové [1-((4S,7R)-l-cyklohexylmetyl-7-metyl-3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl)-cyklohexyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-((4S,7R)-7—metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové benzylester (2R,5S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-2-metyl-6-oxoazepan-l-karboxylové
    219 ft • ft • ftftft ft · ftft ftft • ft l · ft · ftftft •ft ftft·· {(S)-3-metyl-l-[(4S,7Rr)-metyl-1-(l-morfolin-4-yl-metanoyl) 3-oxo-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové [(4S,7R)-7-metyl-1-(l-morfolin-4-yl-metanoyl)-3-oxo-azepan-4-yl]amid kyseliny (S) -=2- (3-cyklohexyl-propanoylamino) -4-metyl-pentanové (tetrahydro-pyran-4-yl)amid kyseliny (2R,5S)-5-{(S)-2-[(1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-2-metyl-6-oxo-azepan-l-karboxylové metylester (S)-2-{[1-((2R,5S)-5-{(S]-2-[(l-benzofuran-2-ylmetanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-2-metyl-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové metylester kyseliny (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-ylmetanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-oxoazepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové (S)—2-{[1-((2R,5S)-5-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-mety1-pentanoylamino}-2-metyl-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanová kyselina kyselina (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-oxoazepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanová metylester kyseliny (S)-4-metyl-2-{[1-((2R,5S)-2-metyl-5-{(S)-4-metyl-2-[(-l-chinolin-8-yl-metanoyl)-amino]pentanoylamino}-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-pentanové ·* ·· • * * · « · • · ····
    220 • · ·· · • ···* • · ··· · *« ·· • * • · • · ··· ··· *· kyselina (S)-4-metyl-2-{[1-((2R,5S)-2-metyl-5-{(S)-4-metyl-2-[(l-chinolin-8-yl-metanoyl)-amino]~pentanoylamino}-6-oxo-azepan-l-yl)-metanoyl)-amino}-pentanová metylester kyseliny (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino)-4-metyl-pentanoylamino}-3=oxoazepan-1-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové kyselina (R)-2-{[1-(4-{(S)—2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-oxoazepan-l-yl)-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanová [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny {R)-2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové {1-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl karbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové a [(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny 1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-cyklohexankarboxylové
    53. Sloučenina podle nároku 52, kterou je {(S)-3-metyl-1-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové.
    54. Farmaceutický prostředek zahrnující sloučenina podle nároků 1 až 53 a farmaceuticky přijatelný nosič, zřeďovadlo nebo přísada.
    221
    4 · ·· · • · · β · · · · ·
    55. Způsob inhibice proteázy, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny podle nároků 1 až 53 pacientovi, který to potřebuje.
    56. Způsob podle nároku 55, proteáza, zvolená ze souboru, do proteáza a serinová proteáza.
    57. Způsob podle nároku 56, cysteinová proteáza.
    58. Způsob podle nároku 57, proteázou je katepsin K.
    59. Způsob podle nároku 57, proteázou je falcipain.
    kde uvedenou proteázou je kterého patří a cysteinová kde uvedenou proteázou je a kde uvedenou cysteinovou kde touto cysteinovou
    60. Způsob léčení choroby, pro kterou je charakteristické ubývání kosti, zahrnující inhibici uvedeného ubývání kosti podáváním účinného množství sloučeniny podle nároků 1 až 53 pacientovi, který to potřebuje.
    61. Způsob podle nároku 60, kde uvedenou chorobou je osteoporóza. 62. Způsob podle nároku 60, kde uvedenou chorobou je periodontitida. 63. Způsob podle nároku 60, kde uvedenou chorobou je
    gingivitida.
    64. Způsob léčení choroby, pro kterou je charakteristická nadměrná degradace chrupavky nebo trámčiny, zahrnující inhibici uvedené nadměrné degradace chrupavky nebo trámčiny podáváním účinného množství sloučeniny podle nároků 1 až 53 pacientovi, který to potřebuje.
    65. Způsob podle nároku 64, kde uvedenou chorobou je osteoartritida.
    66. Způsob podle nároku 64, kde uvedenou chorobou je revmatoidní artritida.
    67. Způsob léčení choroby, která je způsobená infekcí parazitem, vybraným ze skupiny, do které patří: Plasmodium falciparum, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma Brucei, Leishrnania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major Schistosoma mansoni, Onchocerca volvulus, Brugia pahangi, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, červy Haemonchus contortus a Fasciola hepatica, červy rodu Spirometra, Trichinella, Necator a Ascaris a prvoci rodu Cryptosporidium, Eimeria, Toxoplasma a Naegleria, zahrnující inhibici exprese cysteinové proteázy, která uvedenou nemoc způsobuje, podáváním účinného množství sloučeniny podle nároků 1 až 53 pacientovi, který to potřebuje.
    68. Způsob podle nároku 67, kde uvedená choroby je vybraná ze skupiny, do kterého patří: malárie, trypanozomiáza (africká spává nemoc, Chagasova nemoc), leishmaniáza, schistosomiáza, onchocerciáza (říční slepota) a giardiáza.
    ·· ♦· • · · • · 1 • * · • · ·
    223
    69. Způsob podle nároku 68, kde uvedenou chorobou je malárie.
    70. Sloučenina vzorce. II:
    II kde:
    Rl je vybrán ze souboru, do kterého patří:
    ,4/
    R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, Cg-gcykloalkyl-CQ-galkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-CQ-galkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2~, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(Rn)NSO2-,
    C{0) .N,
    -»7
    R3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
    Ci-galkyl,
    C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl,
    C2-galkenyl,
    C2-galkinyl, Het-CQ_galkyl, Ar-CQ_galkyl, Ar-Ar-CQ_galkyl,
    Ar-Het-Co_galkyl, Het-Ar-Cg-galkyl a Het-Het-CQ_galkyl;
    224 ··· ···
    R3 a R' mohou být spojeny tak, že tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
    R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci-galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl, Het-Cg_galkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2~, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- a R5R12NC(S)R5 je vybraný ze souboru, do kterého patří: H, Ci-galkyl, C2-galkenyl, C2-galkinyl, Cg-gcyklokyl-Cg_galkyl, C2-galkanonyl, Ar-Cg.galkyl a Het-Cg_galkyl;
    je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl
    R7 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C^-galkyl, C3_gcykl.oalkyl-Cg_galkyl·, Ar-Cg_galkyl, Het-co_galkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)~, r10r13Nc(O)- a R10R13NC(S)-;
    R3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, C2-galkenyl, C2_galkinyl, Het-Cg-galkyl a Ar-Cg-galkyl;
    r9 je vybrán ze souboru, do kterého patří: C^-galkyl,
    C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl;
    R10 je vybrán ze souboru, do kterého patří: C2_galkyl,
    C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl; Rll je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C1_galkyl, Ar-Cg_galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg -galkyl a Het-Cg-galkyl; R12 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg_galkyl- R13 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci-galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl; R’ je vybraný ze souboru, do kterého patří: H, Ci-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het Cg-galkyl; R je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
    C2_galkyl, Ar-Cg-galkyl nebo Het-Co-galkyl;
    R'” je Cg-galkyl;
    X je vybrán ze souboru, do kterého patří CH2, S a 0;
    Z je vybrán ze souboru, do kterého patří: C(O) a CH2;
    n je celé číslo od 3 do 5;
    a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty těchto sloučenin.
    226
    71. Sloučenina podle nároku 70, kde R' je zvolen ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl.
    72. Sloučenina podle nároku 71, kde R' je metyl.
    73. Sloučenina podle nároku 70, kde R1 je zvolen ze souboru, do kterého patří: 5-, 6-a 7-Cx_galkyl.
    74. Sloučenina podle nároku 73, kde 5-, 6-a 7-Cx_galkyl je zvolen ze souboru, do kterého patří: 5-, 6-nebo 7 metyl, -etyl, propyl, -butyl, pentyl a hexyl.
    75. Sloučenina podle nároku 74, kde 5-, 6-a 7-Cl_6alkyl je zvolen ze souboru, do kterého patří: 5-, 6-a 7-metyl.
    76.
    souboru,
    Sloučenina podle do kterého patří nároku 73, kde R’
  6. 6-a 7-C]__galkyl.
    je zvolen ze
    77. Sloučenina podle nároku 76, kde 6-a 7-Cx_galkyl je zvolen ze souboru, do kterého patří 6-nebo 7 metyl, -etyl, propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl.
    78. Sloučenina podle nároku 77, kde 6-a 7- Cx_galkyl je zvolen ze souboru, do kterého patří: 6-a 7-metyl.
    79. Sloučenina podle nároku 76, kde R’” je 7-Cx_galkyl.
    80. Sloučenina podle nároku 79, zvolen ze souboru, do kterého patří: -propyl, -butyl, -pentyl a hexyl.
    kde 7-C|_galkyl je 7-metyl, -etyl,
    227
    81. Sloučenina podle nároku 80, kde 7-C]__galkyl je
  7. 7-metyl.
    82. Sloučenina podle nároku 79 vzorce Ia:
    R1\ R N kde R ' je cis-7-C]__galkyl.
    83. Sloučenina podle nároku 82, kde cis-7-C]__galkyl je cis-7-metyl.
    84. Sloučenina podle nároku 70, vybraná ze skupiny, do které patří:
    3- metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)-2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepin
    5-metyl-3 - (pyridin-Z-sulfonyl)-8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan;
    4- azido-5-metyl-l- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol;
    4-amino-6-metyl-l- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-3-ol;
    terc-butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-6-metyl-l-(pyridin- 2 -sulf onyl ) -azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}-karbamové ;
    6 *
    228 • · · {(S)-1-[3-hydroxy-6=metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofuran -2-karboxylové ;
    benzylester kyseliny allyl-(l-metyl-pent-4-enyl)karbamové, benzylester kyseliny 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové;
    benzylester kyseliny 4-metyl-8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové:
    benzylester kyseliny 5-azido-6-hydroxy~2-metyl~azepan-l-karboxylové;
    benzylester kyseliny 5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové;
    benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxy-karbonylamino- 4 -metyl -pentanoylamino) -6-hydroxy-2-metyl-azepan-lkarboxylové, benzylester kyseliny (2S,5R,6R)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové, terc-butylester kyseliny [(S)-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové;
    terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3R,4R,7S)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové, • »
    229 terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-1-benzensulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové;
    terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3R,4R,7S)-1-benzensulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]karbamové;
    ((3S,4S,7R)-1-{2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové;
    ((3R,4R,7S)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové:
    {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzofuran-2 - karboxylové;
    {(S)-1-[(3R,4R,7S)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo furan-2-karboxylové;
    benzylester kyseliny ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové;
    benzylester kyseliny allyl-{(R)-l-metylpent-4-enyl)-karbamové ;
    2-metyl-2,3,4,7-benzylester kyseliny tetrahydro-azepin-1 -karboxylové;
    • · benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové:, benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové;
    benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5~amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové:, benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové:, terc-butylester kyseliny [ (S)-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl}-karbamové;
    terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-2-pyridinsulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl }-karbamové;
    ((3S,4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3R,4R,6R)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-metoxybenzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-1-[(35, 4S,6S)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyrídin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové;
    • 4
    231 ♦ · • · ♦ 4 • · • · · · {(S) —1—[(3R,4R,6R)-6-mety1-3-hydroxy-1-{pyridin-2-sulfonyl-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové;
    {(S)—1—[(3S,4S,6S}-6-metyl-3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-1-[(3R,4R,6R)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-1-((3S,4S,6S)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
    {(S)-1-[(3S,4R,6R)-6-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové:
    { (S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
    { (S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7S)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-su lfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
    {(S}-3-metyl-l-[(3R,4R,7S)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-su lfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3R,4R,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-su lfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofU’ ran-2-karboxylové;
    benzylester kyseliny benzylester kyseliny
    232 benzylester
    -karbamové;
    kyseliny ((R)-2-jod-l-metyl-etyl)-karbamové;
    ((R)-l-metyl-pent-4-enyl)-karbamové;
    allyl-((R)-l-metyl-pent-4-enyl)benzylester kyseliny
    2-metyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové;
    benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové;
    benzylester kyseliny (3R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové;
    benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-1-karboxylové;
    benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoylamino)-6-hydroxy-2-metyl-azepan-lkarboxylové:, terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-azepan~4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové;
    ♦ · • · *
    233 terc-butylester kyseliny [(S)-1-((3S, 4S,7R)-2-pyridinsulfo nyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-karbamové;
    ((3S, 4S,7R)-1-(2-pyridin)-sulfonyl-3-hydroxy-7-metyl-azepan4-yl)amid kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové;
    {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amíd kyseliny fůro [3, 2-b] pyri· din-2-karboxylové ((S)-1-[(3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metyl-butyl}amid kyseliny 3-metyl-fůro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové {(S)-3-metyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-6-karboxylové;
    { (S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-trietyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny chinolin-3-karboxylové;
    • 4
    234
    • 4 • • 4 4 ♦ 4 4 44 44 4 « 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 4 • 4·· ♦ 4
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-trietyl-3-hydroxyl-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl[amid kyseliny
    5-metoxy-benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl[amid kyseliny 3-mety1-benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl[amid kyseliny chinoxa1in-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl[amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl[amid kyseliny 3-metyl-benzofuran-2-karboxylové:
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin 2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl[amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl[amid kyseliny chino1in-2-karboxylové;
    ·· 99 • «
    235
    • 4 4 ♦ 4 4 • 4 • 4 • 4 4 • 4 4444 · 4 4 4 4 4 9 · 4 4 4 • 4
    • ·
    99 9999 {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan--0.-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
    5,6-difluor-benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny
    5-fluor-3-metyl-benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]pyridin-2-karboxylové;
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny cyklohexankarboxylové;
    [(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(2-cyklohexyl-etanoylamino)-4-metyl-pentanové;
    [(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-a zepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino) -4-metylpentanové;
    [(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(4-cyklohexyl-butanoylamino)-4-metyl-pentanové;
    9 9
    236 • · ·· · 9 *
    99 99
    9 9
    9 ·
    9 ·
    I · ·
    99 999· [(3S,4S, 7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(5-cyklohexyl-pentanoylamino)-4-metyl-pentanové {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové:
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny 5-fluor-benzofuran-2-karboxylové:
    {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(5-trifluormetyl-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
    {1-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
    {(S)-3,3-dimetyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
    {(S)-3,3-dimetyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
    {(S)-3,3-dimetyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové;
    • *· ·
    237
    4 4 4 4 4 4 44 4 4 44 4 4 4 • 4 4 4 4 4 444 4 4
    {(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l=(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl] -etyl } amid kyseliny benzo-furan-2-karboxylové;
    {(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonylazepan-4-ylkarbamoyl)-etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
    {(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
    {(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-etyljamid kyseliny
    3- metyl-furo(3,2-b]-pyridin-2-karboxylové;
    [(S)-1-((3S,4S,7R)-l-metansulfonyl-7-metyl-3-hydroxy-azepan4- ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl] amid kyseliny (2R,4aR,8aR)-oktahydro-benzo[1,4]dioxin-2-karboxylové;
    [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny furan-2-karboxylové;
    [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
    [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
    238 • 0 00»· • · 00 0 0 *
    0 0 *
    0 0 0
    0·«
    00 0000 ((3S,4S,7R)~l-cyklohexylmetyl-7-metyl-3-hydroxy-azepan-4-yl) amid kyseliny 1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-cyklohexankarboxylové;
    [1-((3S,4S, 7R)~l”Cyklohexylmetyl-7-metyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-cyklohexyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
    [(S)-3-metyl-l-((3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)-butyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
    benzylester kyseliny (2R,5S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-4-metyl-pentanoyl-amino)-2-metyl-6-hydroxy-azepan-l-karboxylové:, {(S)-3-metyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-l-(l-morfolin-4-yl-metanoyl)-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl]-butyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
    [(3S,4S,7R)-7-metyl-l-(l-morfolin-4-yl-metanoyl)-3-hydroxy-azepan-4-yl]amid kyseliny (S)-2-(3-cyklohexyl-propanoylamino)-4-metyl-pentanové;
    (tetrahydro-pyran-4-yl)amid kyseliny (2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino]-2-metyl-6-hydroxy-azepan-l-karboxylové;
    metylester kyseliny (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-((1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metylpentanoylamino}-2-me99
    239
    • 4 4 4 • 9 4 « «4*4 9 • 4 4 4 4 * 4 4 • 0 0 9 · 44 0 • 4
    tyl-6-hydroxy-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metylpentanové;
    metylester kyseliny (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(l-benzofuran-2-yl-metanoyl)amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-hydroxyazepan-l-yl) --metanoyl] amino}4-metyl-pentanové;
    metylester kyseliny (S)-4-metyl-2-{[1-((2R,5S,6S)-2-metyl-5—{(S)-4-metyl-2-[(l-chinolin-8-yl-metanoyl)amino]-pentanoylamino}-6-hydroxy-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-pentanové;
    metylester kyseliny (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(-1-benzofuran-2-yl-metanoyl)-amino]-4-metyl-pentanoylamino}-3-hydroxy-azepan-l-yl)-metanoyl]-amino}-4-metyl-pentanové, [(3R,4R, 7R)-7-etyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny 2-bifenyl-3-yl-4-metyl-pentanové;
    {1-[(4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]-cyklohexyl}amid kyseliny 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-karboxylové; a [(4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-yl]amid kyseliny 1-(3-cyklohexyl-propanoylamino)cyklohexankarboxylové.
    85. Způsob syntézy sloučeniny podle nároku 1, zahrnující krok, ve kterém se oxiduje odpovídající sloučenina podle nároku 70 oxidačním činidlem, aby se získala sloučenina vzorce (I) jako směs díastereomerů.
    ·« ·· • ·
    240 to · ··»> · to to ··· · * •
    to • to· • to ♦ · • · • · • · ····
    86. Způsob podle nároku 85, kde oxidačním činidlem je komplex oxid siřičitý - pyridin.
    87. Způsob podle nároku 85, dále zahrnující krok, ve kterém se oddělují diasteromery alespoň jedním separačním prostředkem.
    88. Způsob podle nároku 87, kde uvedeným separačním prostředkem je vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC).
    89. Způsob podle nároku 85, dále zahrnující krok, ve kterém se deuterizují uvedené diastereomery deuterizačním činidlem.
    90. Způsob podle nároku 89, kde uvedeným deuterizačním činidlem je směs CD3OD:D2O (10:1) v trietylaminu.
    91. Použití sloučeniny podle některého z nároků
    1 až 53, vybrané ze skupiny, do které patří cysteinová proteáza a serinová proteáza, k výrobě farmaceutického prostředku pro použití k inhibici proteázy .
    92. Použití podle nároku 91, kde uvedenou proteázou je a cysteinová proteáza.
    93. Použití podle nároku 92, kde uvedenou cysteinovou proteázou je katepsin K.
    94. Použití podle nároku 92, kde cysteinovou proteázou je falcipain.
    «φφ
    241 φφφφ φ · • φφφ φφ ·♦ • φ · φ * ♦ φ · >
    φφφ φ φ φφφφ
    95. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 53 k výrobě farmaceutického prostředku pro použití k léčení choroby, pro kterou je charakteristické, že při ní dochází k úbytku kosti.
    96. Použití podle nároku 95, kde uvedenou chorobou 3θ osteoporóza. 97. Použití podle nároku 95, kde uvedenou chorobou je periodontitida. 98. Použití podle nároku 95, kde uvedenou chorobou je
    gingivitida.
    99. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 53 k výrobě farmaceutického prostředku pro použití k léčení choroby, pro kterou je charakteristické, že při ní dochází k nadměrné degradaci chrupavky nebo trámčiny.
    100. Použití podle nároku 99, kde uvedenou chorobou je osteoartritida.
    101. Použití podle nároku 99, revmatoidní artritida.
    kde uvedenou chorobou je
    102. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 53 k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení choroby, způsobené infekcí parazitem, vybraným ze skupiny, do které patří: Plasmodium falciparum, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma Brucei, Leishmania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major, Schisrosoma mansoni, Onchocerca volvulus, Brugia pahangi, Entarnoeba histolytica, Giardia lamblia,
    242 »»»» ; a a λ • · · · tt tt · <!· · ·*· ««· ·· «··· červy Haemonchus contortus a Fasciola hepatica, červy rodu Spirometra, Trichinella, Necator a Ascaris a prvoky rodu Cryptosporidium, Eimeria, Toxoplasma a Naegleria.
    103. Použití podle nároku 102, kde uvedená choroba je vybrána ze skupiny, do kterého patří: malárie, trypanozo= miáza (africká spává nemoc, Chagasova nemoc), leishmaniáza, schistosomiáza, onchocerciáza (říční slepota) a giardiáza.
    104. Použití podle nároku 103, kde uvedenou chorobou je malárie.
CZ20023168A 2000-03-21 2001-03-07 Inhibitory proteázy CZ20023168A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19100000P 2000-03-21 2000-03-21
US20634100P 2000-05-23 2000-05-23
US21175900P 2000-06-14 2000-06-14
US21744500P 2000-07-10 2000-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023168A3 true CZ20023168A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=27497873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023168A CZ20023168A3 (cs) 2000-03-21 2001-03-07 Inhibitory proteázy

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7071184B2 (cs)
EP (1) EP1307203A4 (cs)
JP (1) JP2003527429A (cs)
KR (1) KR20020082896A (cs)
CN (1) CN1416346A (cs)
AP (1) AP1540A (cs)
AR (1) AR032877A1 (cs)
AU (2) AU2001243441B2 (cs)
BG (1) BG106962A (cs)
BR (1) BR0109356A (cs)
CA (1) CA2404206A1 (cs)
CZ (1) CZ20023168A3 (cs)
DZ (1) DZ3318A1 (cs)
EA (1) EA005893B1 (cs)
HU (1) HUP0300068A2 (cs)
IL (1) IL150964A0 (cs)
MX (1) MXPA02009305A (cs)
MY (1) MY141596A (cs)
NO (1) NO20024528L (cs)
NZ (1) NZ520588A (cs)
OA (1) OA12323A (cs)
PE (1) PE20011233A1 (cs)
PL (1) PL357727A1 (cs)
SK (1) SK13632002A3 (cs)
UY (1) UY26625A1 (cs)
WO (1) WO2001070232A1 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034600A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034599A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6534498B1 (en) 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU2001243441B2 (en) 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CO5280093A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Metodos de tratamiento
CO5280088A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa
WO2002017924A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
JP2005513083A (ja) * 2000-11-22 2005-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
WO2003045909A2 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Smithkline Beecham Corporation Methods and intermediates for the synthesis of azepines
AU2003263738A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-02 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US20060166966A1 (en) * 2002-10-08 2006-07-27 Cameron Black 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US20040192674A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-30 Marquis Robert W. Cathepsin L inhibitors
JP2007520491A (ja) * 2004-01-23 2007-07-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（ｓ）−３−メチル−１−［（４ｓ，７ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法
KR100603014B1 (ko) * 2004-07-21 2006-07-24 황호연 라벨용 포장필름의 제조방법, 상기 제조방법으로 제조된라벨용 포장필름 및 상기 포장필름의 사용방법
WO2006042150A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
CL2007002689A1 (es) * 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
EP2168600A1 (en) 2007-06-08 2010-03-31 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Therapeutic or prophylactic agent for cerebral aneurysm
EP2167609A1 (en) * 2007-06-20 2010-03-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
EP2170815A2 (en) * 2007-06-20 2010-04-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US20100331545A1 (en) 2007-10-24 2010-12-30 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Regulator for signaling toll-like receptor, which comprises cathepsin inhibitor as active ingredient
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
US20110160300A1 (en) * 2008-06-20 2011-06-30 Marlys Hammond Renin Inhibitors and Methods of Use Thereof
WO2009158377A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Smith Kline Beecham Corporation Salts of methyl 2-((r))-(3-chlorophenyl)((r)-1-((s)-2-(methylamino)-3((r)-tetrahydro-2h-pyran-3-yl)propylcarbamoyl)piperidin-3-yl)methoxy)ethylcarbamate
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
CA2835913A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
US9562042B2 (en) 2013-06-14 2017-02-07 Seikagaku Corporation α-oxoacyl amino-caprolactam
US9481707B2 (en) * 2013-06-14 2016-11-01 Seikagaku Corporation α-oxoacyl amino-caprolactam derivative
AU2017326466B2 (en) 2016-09-16 2021-11-11 Lighthouse Pharmaceuticals, Inc. Ketone inhibitors of lysine gingipain
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038247A (en) * 1970-05-19 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Stabilizing polyolefins with diacyl dihydrazides
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
IT1195287B (it) * 1981-11-05 1988-10-12 Ausonia Farma Srl Derivato tiazolico,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
US4749792A (en) * 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4638101A (en) 1985-01-02 1987-01-20 General Electric Company Compositions
US4638010A (en) * 1985-02-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds
JP2570686B2 (ja) 1985-12-23 1997-01-08 日産化学工業株式会社 ピラゾ−ル誘導体
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
HU199809B (en) 1986-03-14 1990-03-28 Syntex Inc Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
UA41251C2 (uk) 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
EP0504938A3 (en) 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
JPH05140063A (ja) 1991-11-19 1993-06-08 Suntory Ltd ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
CA2138124A1 (en) 1992-06-24 1994-01-06 David D. Eveleth, Jr. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
DK0603769T3 (da) * 1992-12-25 1999-06-14 Mitsubishi Chem Corp Alfa-aminoketonderivater
CA2111930A1 (en) 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
CA2159080A1 (en) 1993-04-06 1994-10-13 Philip Stashenko Human osteoclast-specific and -related genes
CA2122227A1 (en) 1993-04-29 1994-10-30 Roland E. Dolle Peptide analogs as irreversible interleukin-1.beta. protease inhibitors
AU7714594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US5501969A (en) 1994-03-08 1996-03-26 Human Genome Sciences, Inc. Human osteoclast-derived cathepsin
DE69510338T2 (de) 1994-04-13 1999-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd Azirdin-derivate, deren herstellung und verwendung
US5585387A (en) 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
US6544767B1 (en) 1994-10-27 2003-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathespin O2 protease
US5734977A (en) * 1994-11-10 1998-03-31 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson Fraud detection in radio communications network
TW438591B (en) 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
AU711014B2 (en) * 1995-10-30 1999-10-07 Smithkline Beecham Corporation Method of inhibiting cathepsin K
KR19990067184A (ko) 1995-10-30 1999-08-16 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 프로테아제 억제제
US6083947A (en) * 1996-01-29 2000-07-04 The Regents Of The University Of California Method for treating sexual dysfunctions
US5902882A (en) 1996-04-17 1999-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Assymetric synthesis of azepines
WO1997049668A1 (en) 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
AU6333296A (en) 1996-06-14 1998-01-07 Human Genome Sciences, Inc. Cathepsin k gene
US5861298A (en) * 1996-06-17 1999-01-19 Smithkline Beecham Corporation Cathepsin K gene
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
US5830850A (en) * 1996-08-28 1998-11-03 Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York Methods for the treatment of bone resorption disorders, including osteoporosis
WO1998008802A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
BR9713207A (pt) 1996-09-19 2000-04-04 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de 3-mercaptoacetilamino-1,5-substituìdo-2-oxo-azepan uteis como inibidores de metaloproteinase de matriz
US5948669A (en) 1997-02-26 1999-09-07 Smithkline Beecham Corporation Rat cathepsin K polynucleotide and polypeptide sequence
AR012374A1 (es) 1997-04-15 2000-10-18 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas, composiones farmaceuticas y usos para la preparacion de medicamentos.
AU7139598A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
MA26487A1 (fr) 1997-04-29 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclecetohydrazides inhibiteurs de proteases, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant .
US6566373B2 (en) * 1997-05-06 2003-05-20 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
BR9815469A (pt) 1997-05-08 2001-03-06 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
BR9808502A (pt) * 1997-05-08 2000-05-23 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
MA26540A1 (fr) 1997-09-04 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes nouveaux inhibiteurs de proteases et compositions pharmaceutiques les contenant.
MA26618A1 (fr) 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
DZ2796A1 (fr) 1998-05-21 2003-12-01 Smithkline Beecham Corp Composés à fonction bis-aminométhyl-carbonyle nouveaux, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP1079821A4 (en) 1998-05-21 2001-08-29 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
DZ2815A1 (fr) 1998-06-12 2003-12-01 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase.
AR018915A1 (es) 1998-06-24 2001-12-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas diacilhidrazinicos, composicion farmaceutica que la comprenden, usos de los mismos para la manufactura de un medicamento, unprocedimiento de fabricacion de dichos compuestos
WO2000009653A2 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Smithkline Beecham Corporation Method of inhibiting cathepsin k
CO5150165A1 (es) 1998-11-13 2002-04-29 Smithkline Beecham Plc Inhibidores de proteasa: tipo catepsina k
PL350132A1 (en) * 1998-12-23 2002-11-04 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
CO5180541A1 (es) 1998-12-23 2002-07-30 Smithkline Beechman Corp Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros
US20030044399A1 (en) 1998-12-23 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
AU756174B2 (en) * 1999-02-09 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
DZ3083A1 (fr) 1999-02-19 2004-06-02 Smithkline Beecham Corp Composés nouveaux inhibiteurs de protéases, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les conentant.
UY26026A1 (es) 1999-03-16 2000-10-31 Smithkline Beecham Corportion Inhibidores de proteasas
UY26088A1 (es) 1999-03-31 2000-10-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas
HUP0203375A3 (en) 1999-07-28 2005-03-29 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
WO2001034160A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513923A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
EP1229912A4 (en) 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513925A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
WO2001034158A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513927A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
JP2003513956A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
EP1229911A4 (en) 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU1474701A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034600A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034599A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6534498B1 (en) * 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
DE10004572A1 (de) * 2000-02-02 2001-08-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2001243441B2 (en) 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US20030114437A1 (en) 2002-10-17 2003-06-19 Cummings Maxwell D. Protease inhibitors
WO2002017924A1 (en) 2000-09-01 2002-03-07 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
JP2005513083A (ja) 2000-11-22 2005-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
US20040034013A1 (en) * 2001-04-17 2004-02-19 Cummings Maxwell D Methods of treatment
JP2004527575A (ja) 2001-05-17 2004-09-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害物質
WO2003026770A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Smithkline Beecham Corporation Method for removing metal from the products of olefin metathesis reactions
WO2003045909A2 (en) 2001-11-21 2003-06-05 Smithkline Beecham Corporation Methods and intermediates for the synthesis of azepines
US7109233B2 (en) 2002-05-22 2006-09-19 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1534292A4 (en) 2002-05-22 2008-04-02 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU2003263738A1 (en) 2002-05-22 2003-12-02 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2003103574A2 (en) 2002-05-22 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US7366462B2 (en) 2003-10-24 2008-04-29 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for seamlessly switching reception between multimedia streams in a wireless communication system

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001070232A1 (en) 2001-09-27
JP2003527429A (ja) 2003-09-16
AR032877A1 (es) 2003-12-03
CA2404206A1 (en) 2001-09-27
US20040044201A1 (en) 2004-03-04
EA200201001A1 (ru) 2003-02-27
IL150964A0 (en) 2003-02-12
AP2002002593A0 (en) 2002-09-30
AU2001243441B2 (en) 2004-11-25
NZ520588A (en) 2004-06-25
EP1307203A4 (en) 2005-08-17
UY26625A1 (es) 2001-09-28
PE20011233A1 (es) 2002-02-07
EP1307203A1 (en) 2003-05-07
EA005893B1 (ru) 2005-06-30
NO20024528D0 (no) 2002-09-20
AU4344101A (en) 2001-10-03
US7563784B2 (en) 2009-07-21
HUP0300068A2 (en) 2003-05-28
PL357727A1 (en) 2004-07-26
US7071184B2 (en) 2006-07-04
SK13632002A3 (sk) 2003-02-04
MXPA02009305A (es) 2003-03-12
BG106962A (bg) 2003-03-31
BR0109356A (pt) 2003-06-03
MY141596A (en) 2010-05-31
KR20020082896A (ko) 2002-10-31
AP1540A (en) 2006-01-11
OA12323A (en) 2006-05-15
DZ3318A1 (fr) 2001-09-27
NO20024528L (no) 2002-11-19
CN1416346A (zh) 2003-05-07
US20060194787A1 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001243441B2 (en) Protease inhibitors
AU2001243441A1 (en) Protease inhibitors
KR100630986B1 (ko) 프로테아제 억제제
US7405209B2 (en) Protease inhibitors
CZ20024086A3 (cs) Inhibitory proteasy
CZ20023460A3 (en) Protease inhibitors
CZ20031403A3 (cs) Inhibitor proteasy
US20050256100A1 (en) Protease inhibitors
EP1384713B1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
US20040038965A1 (en) Protease inhibitors
EP1534292A2 (en) Protease inhibitors