BG106962A - Инхибитори на протеаза - Google Patents

Инхибитори на протеаза Download PDF

Info

Publication number
BG106962A
BG106962A BG106962A BG10696202A BG106962A BG 106962 A BG106962 A BG 106962A BG 106962 A BG106962 A BG 106962A BG 10696202 A BG10696202 A BG 10696202A BG 106962 A BG106962 A BG 106962A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
alkyl
azepan
butyl
amide
Prior art date
Application number
BG106962A
Other languages
English (en)
Inventor
Maxwell CUMMINGS
Robert Marquis
Yu Ru
Scott Thompson
Daniel VEBER
Dennis Yamashita
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG106962A publication Critical patent/BG106962A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до С1-6 алкил-4-амино-азепан-3-он протеазни инхибитори и до техни фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати. Те имат формула@@в която заместителите имат значения, посочени в описанието. Съединенията инхибират протеази, включително катепсин К. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави от такива съединения, до нови междинни съединения за тях и до методи за лечение на заболявания, изразяващи се в прекомерна костна загуба или разрушаване на хрущял или матрикс,вкл. остеопороза; заболявания на венците, вкл. гингивит и периодонтит; артрит, по-специално остеоартрит и ревматоиден артрит; болестта на Паджет, хиперкалцемия вследствие на злокачествени изменения, метаболитно костно заболяване и паразитни болести,вкл. малария, чрез прилагане на едно или повече съединения от изобретението.

Description

Област на приложение
Това изобретение се отнася изобщо до С^алкил^-амино-азелан-З-он протеазни инхибитори, особено такива инхибитори на цистеин и серин протеази, по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази, дори по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, още по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази от катепсиновата фамилия, най-предпочитано съединения, които инхибират катепсин К. Такива съединения са особено полезни за лечение на заболявания, в които са намесени цистеин протеази, особено заболявания свързани с прекомерна загуба на кост и хрущял напр., остеопороза, периодонтит и артрит; и някои паразитни заболявания, напр., малария.
Предшестващо състояние на техниката
Катепсините са фамилия от ензими, които са част от папаиновата суперфамилия от цистеин протеази. Катепсините В, Н, L, N и S са били описани в литературата. Напоследък полипептид на катепсин К и cDNA (комплементарна ДНК) кодираща такъв полипептид, бяха описани в патент US № 5 501 969 (наричан там катепсин 0). Катепсин К неотдавна е бил експресиран, пречистен и характеризиран. Bossard, М. J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517- 12524; Drake, F.H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511 12516; Bromine, D., etal., (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
Катепсин K също е бил различно означаван като катепсин О или катепсин 02 в литературата Счита се, че обозначаването катепсин К е най подходящото.
Катепсините функционират в нормалния физиологичен процес на разрушаването на протеините в животни, включително хора, например в разрушаването на свързваща тъкан. Обаче увеличените нива на тези ензими в тялото може да има за резултат патологични състояния, водещи до болестно състояние. Така катепсините са били намесени като причиняващи агенти в различни болестни състояния, включително, но не ограничени до, инфекции от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei и Crithidia fusiculata; а така също шистосомоза, малария, туморни метастази, метахроматична лейкодистрофия, мускулна дистрофия, амиотрофия и подобни. Виж публикация на международна патентна заявка № WO 94/04172, публикувана на 03.03.1994г. и препратките, цитирани там. Виж също Европейска патентна заявка № ЕР 603 873 А1 и препратките, цитирани там. Две бактериални цистеин протеази от Р. gingivallis, наречени гингипаини, са били намесени в патогенезата на гингивита. Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2,445 458.
Счита се, че катепсин К играе ролята на причина в заболяванията, свързани с прекомерната загуба на кост и хрущял. Костта е съставена от протеинов матрикс, в който са включени вретеновидни или плоскооформени кристали от хидроксиапатит. Колагенът тип I представлява главният структурен протеин на костта, обхващащ приблизително 90 % протеиновия матрикс. Останалите 10 % от матрикса са съставени от множество не-колагенови протеини, включително остеокалцин, протеогликани, остеопонтин, остеонектин, тромбоспондин, фибронектин и костен сиалопротеин. Скелетната кост претърпява премоделиране в дискретни огнища през целия живот. Тези огнища или участъци на премоделиране, претърпяват цикъл, състоящ се от фаза на костна резорбция последвана от фаза на костно заместване.
Костната резорбция се осъществява от остеокласти, които са многоядрени клетки от хемопоетичен произход. Остеокластите прилепват към костната повърхност и образуват здраво запечатана зона, последвана от обширно набръчкване на мембраната на тяхната най-горна (т.е., резорбираща) повърхност. Това създава едно оградено извънклетъчно отделение на костната повърхност, което е подкислено от протонните помпи в набръчканата мембрана, и в което остеокластът секретира протеолитични ензими. Ниското pH в отделението разтваря хидроксиапатитните кристали на костната повърхност, докато протеолитичните ензими усвояват протеиновия матрикс. По този начин се образува резорбционна лакуна (кухина), или ямка. В края на тази фаза на цикъла, остеобластите започват да изграждат нов протеинов матрикс, който впоследствие се минерализира. В някои болестни състояния като остеопороза и болест на Паджет, нормалният баланс между костната резорбция и образуване е разстроен и има нетна загуба на кост при всеки цикъл. В края на краищата, това води до отслабване на костта и може да има за резултат повишен риск от фрактура причинена от минимална травма.
Няколко публикувани изследвания са демонстрирали, че инхибиторите на цистеин протеазите са ефективни при инхибирането на остеокластно-медиирана костна резорбция и свидетелстват за съществената роля на цистеин протеазите в костната терапия. Например, Delaisse, et al., Biochem. J., 1980, 192, 365, разкриват серия от протеазни инхибитори в миша костно - органна културална среда и споменават, че инхибитори на цистеин протеази (напр., леупептин, Z-Phe-Ala-CHN2) предотвратяват костната резорбция, докато серин протеазните инхибитори са били неефективни. Delaisse, et at, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 725, 441, разкриват, че E-64 и леупептин също са ефективни в предотвратяването на костната резорбция in vivo, както е измерено чрез острите промени в серумния калций у плъхове на диета с недостиг на калций. Lerner, et al., J. Bone Min. Res., 1992, 7,433, разкриват, че цистатинът, един ендогенен цистеин протеазен инхибитор, инхибира РТН стимулирана костна резорбция в миши черепни сводове. Други изследвания, такива като тези от Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill, et al., J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118 и Everts, et al., J. Cell. Physiol., 1992, 750, 221, също докладват за връзка между инхибирането на цистеин протеазната активност и костната резорбция. Tezuka, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269,1106, Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 и Shi, et al., FEBS Lett., 1995, 357, 129, разкриват, че при нормални условия, катепсин К, една цистеин протеаза, изобилно е експресиран в остеокласти и може да бъде главната цистеин протеаза, присъстваща в тези клетки.
Изобилното селективно експресиран© на катепсин К в остеокласти силно навежда на мисълта, че този ензим е съществен за костната резорбция. Така селективното инхибиране на катепсин К може да предостави ефективно лечение за заболявания, свързани с прекомерна костна загуба, включително, но не ограничени до, остеопороза, заболявания на венците като гингивит и периодонтит, болест на Паджет, хиперкалцемия следствие злокачественост и метаболитно костно заболяване. Демонстрирано е било също, че нивата на катепсин К са увеличени в хондрокласти на остеоартритен синовиум. Така, селективното инхибиране на катепсин К може също да бъде полезно за лечение на болести на прекомерното разрушаване на хрущял или матрикс, включително, но не ограничено до, остеоартрит и ревматоиден артрит. Метастатични неопластични клетки също типично експресират високи нива на протеолитични ензими, които деградират обкръжаващия матрикс. Така, селективното инхибиране на катепсин К може също да бъде полезно за лечение на определени, свързани с тумори заболявания.
Отделни цистеин протеазни инхибитори са известни. Palmer, (1995) J. Med. Chem., 38, 3193, разкриват някои винилсулфони, които необратимо инхибират цистеин протеази, такива като катепсините В, L, S, 02 и крузаин. Други класове от съединения, такива като алдехиди, нитрили, а-кетокарбонилни съединения, халометилови кетони, диазометилови кетони, (ацилокси)метилови кетони, кетометилсулфониеви соли и епоксисукцинилови съединения също са били докладвани, че инхибират цистеин протеази. Виж Palmer, по-горе, и препратките, цитирани там.
Патент US № 4 518 528 разкрива пептидил флуорометилови кетони като необратими инхибитори на цистеин протеаза. Публикувана международна патентна заявка № WO 94/04172 и Европейски патентни заявки № ЕР 0 525 420 А1, № ЕР 0 603 873 А1 и № ЕР 0 611 756 А2 описват алкоксиметилови и меркаптометилови кетони, които инхибират цистеин протеазните катепсини В, Н и L. Международна патентна заявка № PCT/US94/08868 и Европейска патентна заявка № ЕР 0 623 592 А1 описват алкоксиметилови и меркаптометилови кетони, които инхибират цистеин протеазната 11_-1рконвертаза. Алкоксиметилови и меркаптометилови кетони също са били описани като инхибитори на серин протазната кининогеназа (международна патентна заявка № PCT/GB91/01479).
Азапептиди, които са предназначени да доставят азааминокиселината към активните места на серин протеазите, и които притежават добре отцепваща се група, са разкрити от Elmore et al., Biochem. J., 1968, 107, 103, Garker et al., Biochem. J., 1974, 139, 555, Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4279, Powers et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 4288 и са известни че инхибират серин протеази. В допълнение, J. Med. Chem., 1992, 35,4279, разкрива някои азапептидни естери като цистеин протеазни инхибитори.
Антипаин и леупептин са описани като обратими инхибитори на цистеин протеаза в McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86, и също са били разкрити като инхибитори на серин протеаза в Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol., 678. E64 и негови синтетични аналози са също добре известни цистеин протеазни инхибитори (Barrett, Biochem. J., 201, 189 и Grinde, Biochem. Biophys. Acta., 701, 328).
1,3-Диамидо-пропанони са били описани като аналгетични средства в патенти US № 4 749 792 и US № 4 638 010.
Така е било идентифицирано структурно разнообразно множество от протеазни инхибитори. Обаче тези известни инхибитори не се считат подходящи за използване като терапевтични средства при животни, особено хора, тъй като те страдат от редица недостатъци. Тези недостатъци включват липса на селективност, цитотоксичност, слаба разтворимост и твърде бърз плазмен клиренс. Следователно съществува необходимост от методи за лечение на заболявания, причинени от патологични нива на протеази, особено цистеин протеази, по-специално катепсини, найпредпочитано катепсин К и от нови инхибиторни съединения, полезни в такива методи.
Сега открихме нов клас съединения Сч-бвлкил-Д-амино-азелан-З-они, които са протеазни инхибитори, най-предпочитано на катепсин К.
Кратко описание на изобретението
Предмет на настоящото изобретение е да предостави Сч-балкил-4амино-азепан-3-он карбонилни протеазни инхибитори, особено такива, инхибитори на цистеин и серин протеази, по-специално съединения, които инхибират цистеин протеази, дори по-специално такива съединения, които инхибират цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, още поспециално съединения, които инхибират цистеин протеази от катепсиновата фамилия, най-предпочитано такива съединения, които инхибират катепсин К, и които са полезни за лечението на заболявания, които могат да бъдат терапевтично модифицирани чрез изменение на активността на такива протеази.
Съответно, като първи аспект това изобретение се отнася до съединение съгласно Формула I.
В друг аспект, това изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно Формула I и фармацевтично приемлив носител, разредител или ексципиент.
В още един друг аспект, това изобретение се отнася до междинни съединения, полезни в получаването на съединенията с Формула I.
В друг един аспект, това изобретение се отнася до метод за лечение на заболявания, в които болестната патология може да бъде терапевтично модифицирана чрез инхибирането на протеази, особено цистеин и серин протеази, по-специално цистеин протеази, дори по-специално цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, още по-специално цистеин протеази от катепсиновата фамилия, най-предпочитано катепсин К.
В един специфичен аспект, съединенията от това изобретение са особено полезни за лечението на заболявания, характеризирани с костна загуба, такива като остеопороза и заболявания на венците, като гингивит и периодонтит, или с прекомерно разрушаване на хрущял или матрикс, такива като остеоартрит и ревматоиден артрит; и за лечението на известни паразитни болести, такива като малария.
Подробно описание на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с Формула I:
в която:
R1 е избран от групата, състояща се от:
R2 е избран от групата, състояща се от: Н, С^еалкил, Сз_6циклоалкилСо-бЗлкил, Аг-Со-еалкил, Het-Со^алкил, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-,
R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-
R3 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкилС06алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, HetCo-балкил, АгСо-еалкил, Аг-АгС0. 6алкил, Ar-HetCo-балкил, Het-АгСо-еалкил и Het-HetCo-еалкил;
R3 и R’ могат да бъдат свързани до образуване на пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С16алкил, С3.6циклоалкилСо-валкил, Аг-Со-валкил, НеЬ-С06алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-,’ R5OC(O)-, R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-;
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2^алкенил, С2. 6алкинил, Сз-еЦиклоалкил-Со-еалкил, С2^алканонил, Аг-С0-еалкил и Het-C0.
6алкил;
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со-еалкил и Het-Со-балкил;
R7 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкилСо-валкил, Аг-Со-еалкил, Het-Со^алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)- и R10R13NC(S)-;
R8 е избран от групата, състояща се от: Н, С16алкил, С2.6алкенил, С2. 6алкинил, HetCo-балкил и АгСо-валкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Сз-еЦиклоалкил-Со.
балкил, Аг-Со-валкил и Het-Со-валкил;
R10 е избран от групата, състояща се от: СГ6алкил, С3-6циклоалкил-Со6алкил, Аг-Со-валкил и Het-Со-балкил;
R11 е избран от групата, състояща се от; Н, С^алкил, Аг-Со-валкил, С3.
6циклоалкил-Со-6алкил и Het-Со^алкил;
R12 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со-валкил и
Het-Со-балкил;
R13 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со.балкил и
Het-Со-балкил;
R’ е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0-6алкил и
Het-Ст-еалкил;
R е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил или Het-Со-еалкил;
R”’ е С1.балкил;
X е избран от групата, състояща се от: СН2) S и 0;
Z е избран от групата, състояща се от: С(0) и СН2;
η е число от 1 до 5;
и техни фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
В съединенията с Формула I, когато R1 е
, R3 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Сз.6циклоалкил-С0.6алкил, С2. 6алкенил, С2.6алкинил, Het-Со-еалкил, Аг-С0.6алкил, Аг-АгС0-еалкил, Ar-HetC0. 6алкил, Het-ArCo-еалкил и Het-HetCo-вЗлкил. За предпочитане R3 е Аг-АгС0 6алкил, по-предпочитано 3-изобутил бифенил.
В съединенията с Формула I, когато R1
η е за предпочитане 4, за получаване на 1 -амино- 1-ацилциклохексанови съединения. Циклоалкиловият пръстен може да бъде незаместен или заместен с един или повече С^алкил, Сз.6циклоалкил-Со.6алкил, С2.6алке нил, С2.валкинил, HetCo-балкил, АгС0.6алкил или халоген.
Циклоалкиловият пръстен по-предпочитано е незаместен.
В съединенията с Формула I, когато R1 е
, R3 е избран
от групата, състояща се от: Н, С^бзлкил, Сз.6циклоалкил-Со.6алкил, С2. 6алкенил, С2-6алкинил, Het-Со-бЗлкил, Аг-С0-бЗлкил, Аг-АгС0-балкил, Ar-HetC0. 6алкил, Het-ArCo-балкил и Het-HetC0.6anKi/m;
R3 за предпочитане е избран от групата, състояща се от: Н, С3. 6циклоалкил-Со.бЗлкил, Аг-Со_6алкил и С^алкил;
R3 по-предпочитано е избран от групата, състояща се от:
Н, метил, етил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, изобутил, бут-2-ил, циклопропилметил, циклохексилметил, 2-метансулфинил-етил, 1-хидроксиетил, толуил, нафтален-2-илметил, бензилоксиметил и хидроксиметил.
R3 е още по-предпочитано избран от групата, състояща се от: толуил, изобутил и циклохексилметил.
R3 най-предпочитано е изобутил.
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С^балкил, С3.6циклоалкилС0-6алкил, Аг-Со-еалкил, Het-Со-еЗлкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-.
R4 за предпочитане е избран от групата, състояща се от: R5OC(O)-, R5C(O)- и R5SO2-.
R4 най-предпочитано е R5C(O)-.
В някои изпълнения, R4 за предпочитане е метансулфонил.
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Сз-еЦиклоалкил-Со-еалкил, С2.6алканонил, Аг-Со_6алкил или HetС0.6алкил.
За предпочитане R5 е избран от групата, състояща се от: С^балкил, С2.6алкенил, Сз-бЦиклоалкил-Со-валкил, С2^алканонил, Аг-С0.6алкил и HetС0.6алкил.
По-предпочитано, и особено когато R4 е R5C(O)-, R5 е избран от групата, състояща се от:
метил, особено халогениран метил, по-специално трифлуорометил, особено метил заместен с С^валкокси и арилокси, по-специално феноксиметил, 4-флуоро-фенокси-метил, особено метил заместен с хетероцикъл, по-специално 2-тиофенил-метил;
бутил, особено бутил заместен с арил, по-специално 4-(4метокси)фенил-бутил;
изопентил;
циклохексил;
пентанонил, особено 4-пентанонил;
бутенил, особено бутенил заместен с арил, по-специално 4,4-бис(4метоксифенил)-бут-3-енил;
фенил, особено фенил заместен с един или повече халогени, поспециално 3,4-дихлорофенил и 4-флуорофенил, особено фенил заместен с една или повече С^алкокси или арилокси групи, по-специално 3,4диметокси-фенил, З-бензилокси-4-метокси-фенил, особено фенил заместен с една или повече сулфонилни групи, по-специално 4-метансулфонилфенил;
бензил;
нафталенил, особено нафтилен-2-ил;
бензо[1,3]диоксолил, особено бензо[1,3]диоксол-5-ил, фуранил, особено фуран-2-ил, особено заместен фуранил, такъв като 5-нитро-фуран-2-ил, 5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил, 5-(3-трифлуорометилфенил)-фуран-2-ил, по-специално фуранил заместен с халоген, даже поспециално 5-бромо-фуран-2-ил, по-специално фуранил заместен с арил, още по-специално 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-ил;
тетрахидрофуранил, особено тетрахидрофуран-2-ил;
бензофуранил, особено бензофуран-2-ил, и особено С1_6алкокси заместен бензофуранил, по-специално 5-(2-пиперазин-4-карбоксилна киселина, трет.-бутилов естер- етокси)бензофуран-2-ил, 5-(2-морфолино-
4- ил-етокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2-пиперазин-1-ил-етокси)бензофуран-2-ил,
5- (2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2-ил; 7-метокси-бензофуран-2-ил, 5метокси-бензофура-2-ил, 5,6-диметокси-бензофуран-2-ил, особено бензофуранил заместен с халоген, по-специално 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 5,612 дифлуоро-бензофуран-2-ил, особено бензофуранил заместен с С16алкил, най-специално З-метил-бензофуран-2-ил;
бензо[Ь]тиофенил, особено бензо[Ь]тиофен-2-ил; особено С^алкокси заместен бензо[Ь]тиофенил, по-специално 5,6-диметокси-бензо[Ь]тиофен-2ил;
хинолинил, особено хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил и хинолин-8-ил;
хиноксалинил, особено хиноксалин-2-ил;
1,8 нафтиридинил, особено 1,8 нафтиридин-2-ил;
индолил, особено индол-2-ил, особено индол-6-ил, индол-5-ил, особено индолил заместен с СЬ6алкил, по-специално М-метил-индол-2-ил;
пиридинил, особено пиридин-2-ил, пиридин-5-ил, особено 1-оксипиридин-2-ил, особено пиридинил заместен с С^алкил, по-специално 2метил-пиридин-5-ил;
фуро[3,2-Ь]пиридинил, особено фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил и фуро[3,2Ь]пиридинил заместен с С^алкил, особено 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2ил;
тиофенил, особено тиофен-3-ил, особено тиофенил заместен с 6алкил, по-специално 5-метил-тиофен-2-ил, особено тиофенил заместен с халоген, по-специално 4,5-дибромо-тиофен-2-ил;
тиено[3,2-Ь]тиофен, особено тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, тиено[3,2Ь]тиофен-2-ил заместен с С1.6алкил, по-специално 5-трет.-бутил-3-метилтиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил;
изоксазолил, особено изоксазол-4-ил, особено изоксазолил заместен с С^валкил, по-специално 3,5-диметил- изоксазол-4-ил; и оксазолил, особено оксазол-4-ил, по-специално 5-метил-2-фенил оксазол-4-ил, 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-ил.
Когато R4 е R5SO21 R5 за предпочитане е пиридин-2-ил или 1-оксопиридин-2-ил.
R’ е избран от групата, състояща се от: Н, С1.6алкил, Аг-Со-еалкил и
Het-Со-балкил.
За предпочитане R’ е избран от групата, състояща се от: Н и нафтален-2-ил-метил. Най-предпочитано R’ е Н.
R” е избран от групата, състояща се от: Н, С1.6алкил, Аг-С0-бЗЛкил и
Het-Со-бЗлкил.
Най-предпочитано R” е Н.
R” е:
Ст-еалкил, за предпочитане избран от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил, по-специално метил;
за предпочитане 5-, 6- или 7- С^6алкил, особено избран от групата, състояща се от: 5-, 6- или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и -хексил, по-специално 5-, 6- или 7-метил;
по-предпочитано 6- или 7- С^алкил, особено избран от групата, състояща се от: 6-или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и -хексил, поспециално 6- или 7-метил;
още по-предпочитано цис-7-С1.6алкил, както е показано във Формула la:
R\ ,R” Ν
R'»'· V la в която R’“ е Съеалкил, особено избран от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил;
най-предпочитано цис-7-метил, както е показано във Формула la, в която R’ е метил.
В съединенията с Формула I, R2 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Сз-еЦиклоалкил-Со^алкил, Аг-С0-балкил, Het-Со-балкил, R9C(O)R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9R11NSO2-,
За предпочитане R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-Со-еалкил,
R9C(O)-, R9SO2, R9R’1NC(O)- и r‘
По-предпочитано R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-Со^алкил, R9C(O)- и RsSO2.
Най-предпочитано R2 е R9SO2.
В такива изпълнения:
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, С^еалкил, Аг-Со-валкил или Het-Со-еалкил, за предпочитане Н.
R7 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3-бциклоалкилСо-еалкил, Аг-Со.6алкил, НеЬСо.6алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)-, R10R13NC(S)-, R73a предпочитане e R10OC(O).
R8 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2. 6алкинил, HetCo-еалкил и АгСо-еалкил; за предпочитане С^алкил, попредпочитано изобутил.
R9 е избран от групата, състояща се от: С16алкил, Сз_6циклоалкил-С0_ 6алкил, Аг-Со-еалкил и НеЬС0-6алкил.
По-предпочитано R9 е избран от групата, състояща се от: метил;
етил, особено етил заместен с С^алкил, по-специално 2-циклохексилетил;
бутил, особено С^бутил, по-специално 3-метилбутил;
mpem.-бутил, особено когато R2 е R9OC(O);
изопентил;
фенил, особено фенил заместен с халоген, по-специално 3,4дихлорофенил, 4-бромофенил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил, 3хлорофенил, 4-хлорофенил, особено С^алкокси фенил, по-специално 315 метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, особено цианофенил, по-специално 2-цианофенил;
толуил, особено толуил заместен с Het, по-специално 3-(пиридин-2ил)толуил;
нафтиленил, особено нафтилен-2-ил;
бензоил, особено 2-бензоил;
бензо[1,3]диоксолил, особено бензо[1,3]диоксол-5-ил; бензо[1,2,5]оксадиазолил, особено бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;
пиридинил, особено пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, особено 1-оксипиридинил, по-специално 1-окси-пиридин-2-ил, 1-окси-пиридин-З-ил; особено С^балкилпиридинил, по-специално З-метил-пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, тиофен, особено тиофен-2-ил;
тиазолил, особено тиазол-2-ил;
1Н-имидазолил, особено 1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, поспециално имидазолил заместен с С^еалкил, дори по-специално 1-метил1 Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1 Н-имидазол-4-ил;
1Н-[1,2,4]триазолил, особено 1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, по-специално 1Н- [1.2.4] триазолил заместен с С^еалкил, дори по-специално 5-метил-1Н- [1.2.4] триазол-3-ил; и хинолинил.
Когато R2 е R9SO21 R9 най-предпочитано е избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-окси-пиридин-2-ил.
R10 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкилС0-6алкил, Ar-Со-балкил или Het-Со^алкил; за предпочитане С^алкил, АгСо-6алкил и Het-Со-балкил.
Z е избран от групата, състояща се от: С(О) и СН2.
R2 е също за предпочитане:
Н;
толуил;
етил заместен с арил, особено 2-фенил етил, 2-[3-(пиридин-2ил)фенил]етил.
Съединения с Формула I, при които R” е Н и R”’ е метил, са предпочитани.
По-предпочитани са съединения с Формула I, в която:
R1 е
R2 е избран от групата, състояща се от: Н, СГ6алкил, С3-бЦиклоалкилСо^алкил, Аг-Со-еЗлкил, Het-Со^алкил, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-,
R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-
R3 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3-6циклоалкилС0-6алкил и Аг-Со-балкил;
R4 е избран от групата, състояща се от: R5C(O)-, R5SO2- и R5OC(O)-;
R5 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С2-балкенил, Сз.6Циклоалкил-Со-6алкил, С2.6алканоил, Аг-С0^алкил и Het-Со-балкил;
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, С16алкил, Аг-Со-балкил и Het-Со-балкил;
R7 е избран от групата, състояща се от: Н, С16алкил, С3.6циклоалкилСо^алкил, Аг-С0.6алкил, Het-Со^алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R13NC(O)- и R10R13NC(S)-;
R8 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, Het-Со-бЗлкил и АгСо^алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкил17
С0.6алкил, Ar-Со-бЗлкил и НеГС0.6алкил;
R10 е избран от групата, състояща се от: С-^алкил, С3.6циклоалкилС0.6алкил, Аг-Со^алкил и Het-Со-балкил;
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, Сч-валкил, Аг-Со-валкил, С3.6 циклоалкил-Со-бЗлкил и Het-Со-еалкил;
R12 е избран от групата, състояща се от: Н, Сч-валкил, Аг-Со-еалкил и НеГСо-валкил;
R13 е избран от групата, състояща се от: Н, Сч-валкил, Аг-Со-еалкил и Het-Со-балкил;
R’ е Н;
R” е Н;
R’” е избран от групата, състояща се от:
Сч-валкил, особено избран от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил, по-специално метил;
за предпочитане 5-, 6- или 7- Сч-еалкил, особено избран от групата, състояща се от: 5-, 6- или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и -хексил, по-специално 5-, 6- или 7-метил;
по-предпочитано 6- или 7- С^алкил, особено избран от групата, състояща се от: 6-или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и -хексил, поспециално 6- или 7-метил;
още по-предпочитано цис-7-С^алкил, както е показано във Формула la:
R” R
1а в която R’” е Сгеалкил, особено избран от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил;
най-предпочитано цис-7- метил, както е показано във Формула 1а в която R’” е метил; и
Z е избран от групата, състояща се от: С(О) и СН2.
Особено предпочитани са такива съединения, в които R3 е изобутил.
Още по-предпочитани са съединения с Формула I, в която:
R1 е
R
R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-С0.6алкил R9C(O)-, R9SO2,
R9R11NC(O)-m Re ;
R3 е избран от групата, състояща се от: Н, С^6алкил, С3.6циклоалкилСо-еалкил и Аг-Со-валкил;
R4 е избран от групата, състояща се от: R5OC(O)-, R5C(O)- и R5SO2-;
R5 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С2-балкенил,
С3.6циклоалкил-Со-балкил, С2.6алканонил, Аг-Со-валкил и Het-Со-валкил;
R6 е Н;
R7 е R10OC(O);
Rs е Ct-балния;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3_бЦиклоалкилСо-еалкил, Аг-С0-6алкил и Het-Со-валкил;
R10 е избран от групата, състояща се от: С16алкил, Аг-Со.балкил и HetСо-валкил;
R11 е избран от групата, състояща се от: С16алкил, С3.6циклоалкилСо.6алкил, Аг-Со-валкил и Het-Со-валкил;
R’ е Н;
R” е Н;
R’” е метил, за предпочитане 5-, 6- или 7-метил, по-предпочитано
6- или 7-метил, най-предпочитано цис-7- метил, както е показано във
Формула la:
R\ ,R’ N
la в която R”’ е метил; и
Z е избран от групата, състояща се от: С(О) и СН2.
С Дори по-предпочитани са такива съединения с Формула I, при които R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-С0-бЗлкил, R9C(O)-, R9SO2.
Още по-предпочитани са съединения с Формула I, в която:
R2 е избран от групата, състояща се от: АгСо-еалкил, R9C(O> и R9SO2;
R3 е избран от групата, състояща се от: Н, метил, етил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, изобутил, бут-2-ил, циклопропилметил, циклохексилметил, 2-метансулфинил-етил, 1-хидроксиетил, толуил, нафтален-2илметил, бензилоксиметил и хидроксиметил;
R4 е R5C(O)-;
R5 е избран от групата, състояща се от: метил, особено халогениран метил, по-специално трифлуорометил, особено метил заместен с Cv 6алкокси и арилокси, по-специално фенокси-метил, 4-флуоро-феноксиметил, особено метил заместен с хетероцикъл, по-специално 2-тиофенилметил;
бутил, особено бутил заместен с арил, по-специално 4-(4метокси)фенил-бутил;
изопентил;
циклохексил;
пентанонил, особено 4-пентанонил;
бутенил, особено бутенил заместен с арил, по-специално 4,4-бис(4метоксифенил)-бут-3-енил;
фенил, особено фенил заместен с един или повече халогени, поспециално 3,4-дихлорофенил и 4-флуорофенил, особено фенил заместен с една или повече С!.6алкокси или арилокси групи, по-специално 3,4диметокси-фенил, З-бензилокси-4-метокси-фенил, особено фенил заместен с една или повече сулфонилни групи, по-специално 4-метансулфонилфенил;
бензил;
нафтилен-2-ил;
бензо[1,3]диоксолил, особено бензо[1,3]диоксол-5-ил, фуранил, особено фуран-2-ил, особено заместен фуранил, такъв като 5-нитро-фуран-2-ил, 5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил, 5-(3-трифлуорометилфенил)-фуран-2-ил, по-специално фуранил заместен с халоген, дори попредпочитано 5-бромо-фуран-2-ил, по-специално фуранил заместен с арил, още по-специално 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2-ил;
тетрахидрофуран-2-ил;
бензофуранил, особено бензофуран-2-ил, и особено С^алкокси заместен бензофуранил, по-специално 5-(2-пиперазин-4-карбоксилна киселина, трет.-бутилов естер- етокси) бензофуран-2-ил, 5-(2-морфолино-
4- ил-етокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2-пиперазин-1-ил-етокси)бензофуран-2-ил,
5- (2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2-ил, 7-метокси-бензофуран-2-ил, 5метокси-бензофуран-2-ил, 5,6-диметокси-бензофуран-2-ил, особено бензофуранил заместен с халоген, по-специално 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 5,6дифлуоро-бензофуран-2-ил, особено бензофуранил заместен с С^алкил, най-специално З-метил-бензофуран-2-ил;
бензо[Ъ]тиофенил, особено бензо[Ь]тиофен-2-ил; особено бензо[Ь]тиофенил заместен с Сувалкокси, по-специално 5,6-диметокси21 бензо[б]тиофен-2-ил;
хинолинил, особено хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил и хинолин-8-ил;
хиноксалинил, особено хиноксалин-2-ил;
1,8 нафтиридинил, особено 1,8 нафтиридин-2-ил;
индолил, особено индол-2-ил, особено индол-6-ил, индол-5-ил, особено индолил заместен с С^валкил, по-специално М-метил-индол-2-ил;
пиридинил, особено пиридин-2-ил, пиридин-5-ил, особено 1-оксипиридин-2-ил, особено пиридинил заместен с С^алкил, по-специално 2метил-пиридин-5-ил;
фуро[3,2-Ь]пиридинил, особено фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил и фуро[3,2Ь]пиридинил заместен с С^алкил, особено 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2ил;
тиофенил, особено тиофен-3-ил, особено тиофенил заместен с С^алкил, по-специално 5-метил-тиофен-2-ил, особено тиофенил заместен с халоген, по-специално 4,5-дибромо-тиофен-2-ил;
тиено[3,2-Ь]тиофен, особено тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, тиено[3,2Ь]тиофен-2-ил заместен с С^алкил, по-специално 5-трет.-бутил-3-метилтиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил;
изоксазолил, особено изоксазол-4-ил, особено изоксазолил заместен с С^алкил, по-специално 3,5-диметил-изоксазол-4-ил; и оксазолил, особено оксазол-4-ил, по-специално 5-метил-2-фенил оксазол-4-ил, 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол-4-ил;
R9 е избран от групата, състояща се от:
метил;
етил, особено С^балкил-заместен етил, по-специално 2-циклохексилетил;
бутил, особено С^бутил, по-специално 3-метилбутил;
трет.-бутил, особено когато R2 е R9OC(O);
изопентил;
фенил, особено фенил заместен с халоген, по-специално 3,4дихлорофенил, 4-бромофенил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, особено С^алкокси фенил, по-специално 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, особено цианофенил, по-специално 2-цианофенил;
толуил, особено толуил заместен с Het, по-специално 3-(пиридин-2ил)толуил;
нафтилен, особено нафтил-2-ен;
бензоил, особено 2-бензоил;
бензо[1,3]диоксолил, особено бензо[1,3]диоксол-5-ил; бензо[1,2,5]оксадиазолил, особено бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;
пиридинил, особено пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, особено 1-оксипиридинил, по-специално 1-окси-пиридин-2-ил, 1-окси-пиридин-З-ил; особено С^еалкилпиридинил, по-специално З-метил-пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, тиофенил, особено тиофен-2-ил;
тиазолил, особено тиазол-2-ил;
1Н-имидазолил, особено 1Н-имидазол-2-ил(74), 1Н-имидазол-4-ил, поспециално имидазолил заместен с С^алкил, дори по-специално 1-метил1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1 Н-имидазол-4-ил; и
1Н-[1,2,4]триазолил, особено 1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, по-специално 1Н- [1.2.4] триазолил заместен с СГ6алкил, дори по-специално 5-метил-1Н- [1.2.4] триазол-3-ил; и хинолинил;
R’ е Н;
R е Н; и
R’” е метил, за предпочитане 5-, 6- или 7-метил, по-предпочитано 6или 7-метил, най-предпочитано цис-7~ метил, както е показано във Формула la:
\»2 R”· R la в която R’” е метил.
Дори още по-предпочитани са съединенията с Формула I, в която:
R3 е Сгбалкил;
R4 е R5C(O);
R5 е Het-Со-бЗлкил;
R9 е Het-Со-бЗлкил;
R’eH;
R” е Н; и
R’” е избран от групата, състояща се от: 5-, 6- или 7-метил, за
-чат предпочитане 6- или 7-метил, най-предпочитано цис-7-метил, както е показано във Формула 1а:
R\ Л
N
R~ R2
1а в която R’” е метил.
Още по-предпочитани са съединенията с Формула I, в която:
R1 е
R2 e R9SO2;
R3 е изобутил;
R4eR5C(O);
R5 е избран от групата, състояща се от: 5-метоксибензофуран-2-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил, З-метил-бензофуран-2-ил, тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, бензофуран-2-ил, фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил и 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2ил; за предпочитане бензофуран-2-ил, фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил и 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил; най-предпочитано бензофуран-2-ил.
R9 е избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-оксипиридин-2-ил, за предпочитане пиридин-2-ил.
R’ е Н;
R” е Н; и
R”’ е избран от групата, състояща се от: 5-, 6- или 7-метил, за предпочитане 6- или 7-метил, най-предпочитано qt/c-7-метил, както е показано във Формула la:
rr
la в която R”’ е метил.
Съединенията с Формула I, избрани от следната група, са особено предпочитани изпълнения на настоящото изобретение:
{(8)-3-метил-1-[(48,68)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(4К6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-1-[(48,68)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина:
{(8)-1-[(4Р,6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната кисе-
{(8)-1-[(48,68)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната
{(8)-1-[(4Р,6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-1-[(48,68)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина:
{(8)-1-[(4Р,6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил) азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(4Р,78)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,78)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(4К,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 2,2,4-тридеутеро-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)~7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 2,2,4-тридеутеро-3-метил-фуро[3,2Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-3-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил)-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина:
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1 -[(4S,7R)-7-Memn-3-OKCO-1 -(1 -окси-лиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-2-карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48^)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1 -[(4S,7R)-7-MeTnn-3-OKCO-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бути л}-ам ид на 5-флуоро-3-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48^)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-бензофуран-232 карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на циклохексанкарбоксилната киселина
[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на (8)-2-(2-циклохексил-етаноиламино)-4-метил-пентановата киселина
[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на (8)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метил-пентановата киселина
[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на (8)-2-(4-циклохексил-бутаноиламино)-4-метил-пентановата киселина
[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на (8)-2-(5-циклохексил-пентаноиламино)-4-метил-пентановата
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин-
2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин-
2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-бензофуран2-карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина {1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(лиридин-2-сулфонил)-азепан-434 илкарбамоил]-циклохексил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
{(8)-3,3-диметил-1-[(487Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина
{(8)-3,3-диметил-1-[(43,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина
{(8)“3,3-диметил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина
{(8)-2-циклохексил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
{(8)-2-циклохексил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина
{(3)-2-циклохексил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина
{(3)-2-циклохексил-1-[(43^)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин-2карбоксилната киселина
[(8)-1-((43,7Р)-1-метансулфонил-7-метил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на (2R,4aR,8aR)-OKTaxnflpoбензо[1,4]диоксин-2-карбоксилната киселина
о
[(5)-2-циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-етил]-амид на фуран-2-карбоксилната киселина
[(8)-2-циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-етил]-амид на тиофен-З-карбоксилната киселина
[(5)’2-циклохексиЛ’1-’((45,7Е)-7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4’ илкарбамоил)-етил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
((48,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-оксо-азепан-4-ил)-амид на 1г (З-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилната киселина
[1-((4в,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-циклохексил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
[(5)-3-метиЛ1-((48,7Р)“7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4~ илкарбамоил)-бутил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
бензилов естер на (2Р,58)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-2-метил-6-оксо-азепан-1-карбоксилната киселина
{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-3-оксоазепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната
[(48,7Р)-7-метил-1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-3<жсо-азепан-4-ил]амид на (8)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метил-пентановата киселина
(тетрахидро-пиран-4-ил)-амид на (2Р,58)5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6-оксо-азепан-1карбоксилната киселина
метилов естер на (8)-2-{[1-((2Р,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6-оксо-азепан-1-ил)метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина
(8)-2-{[1-((2Е,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4метил-пентаноиламино}-2-метил-6-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4метил-пентанова киселина
метилов естер на (8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4метил-пентановата киселина
(S)-2-{[1 -(4-{(S)-2-[( 1 -бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентанова киселина
метилов естер на (8)-4-метил-2-{[1-((2Р,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2[(1-хинолин-8-ил-метаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-оксо-азепан-1-ил)метаноил]-амино}-пентановата киселина
(8)-4-метил-2-{[1-((2Р,53)-2-метил-5-{(3)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}пентанова киселина
метилов естер на (Р)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4метил-пентановата киселина
(R )-2-{[ 1 -(4-{(S)-2-[( 1 -бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентанова киселина
{(8)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид на 4,5(Р,8)-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(3)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид на 43,53-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(в)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид на 48,5Р-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(3)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид на 4Р,5Р-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
{(3)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-бутил}амид на 4Р,53-бензофуран-2-карбоксилната киселина:
[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(лиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на (Р)-2-бифенил-3-ил-4-метил-пентановата киселина:
{1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(лиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-циклохексил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин-2-карбоксилната киселина:
[(4в,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на
1-(3-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилната киселина:
Най-предпочитано изпълнение на настоящото изобретение е {(S)-3метил-1-[(48,7П)-7-метил-3-оксо-1-(лиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина:
Специфични представителни съединения от настоящото изобретение са изложени в Примери 1-64.
В сравнение със съответните 5- и 6-членни пръстенни съединения, 7членните пръстенни съединения от настоящото изобретение са по-стабилни конфигурационно при алфа въглеродния център на кетона.
Настоящото изобретение включва деутерирани аналози на изобретените съединения. Представителни примери на такива деутерирани съединения са изложени в Примери 7, 9 и 11. По-долу, в Схема 4 е изложен един представителен синтезен маршрут за деутерирани съединения от настоящото изобретение. Деутерираните съединения от настоящото изобретение показват превъзходна хирална стабилност в сравнение с тази на протонирания изомер.
Дефиниции
Настоящото изобретение включва всички хидрати, солвати, комплекси
и пролекарствени средства на съединенията от това изобретение. Пролекарствените средства са всякакви ковалентно свързани съединения, които освобождават активното родителско лекарство съгласно Формула I, in vivo. Ако в съединение от настоящото изобретение присъства хирален център или друга форма на изомерен център, всички форми на такъв изомер или изомери, включително енантиомери и диастереомери, са преназначени да бъдат обхванати тук. Изобретените съединения съдържащи хирален център могат да бъдат използвани като рацемична смес, енантиомерно обогатена смес или рацемичната смес може да бъде разделена, като се използват добре известни техники, и един индивидуален енантиомер може да бъде използван самостоятелно. В случаите, в които съединенията имат ненаситени въглерод-въглеродни двойни връзки и цис (Z), и транс (Е) изомерите са в обхвата на това изобретение. В случаите, в които съединенията могат да съществуват в тавтомерни форми, такива като кето-енолни тавтомери, всяка тавтомерна форма е планирана да бъде включена в това изобретение, независимо дали съществува в равновесие или преобладаващо в една от формите.
Значението на всеки заместител при всяко едно появяване във Формула I или всяка нейна подформула е независимо от неговото значение или значението на всеки друг заместител при всяко друго появяване, освен ако не е специфицирано друго.
За описване на съединенията от настоящото изобретение са използвани съкращения и символи, обичайно използвани в пептидната област и химията. Най-общо, аминокиселинните съкращения следват IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, както са описани в Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984).
Протеази” са ензими, които катализират разцепването на амидните връзки на пептиди и протеини чрез нуклеофилно заместване при амидната връзка, което в края на краищата има за резултат хидролиза. Такива протеази включват: цистеин протеази, серин протеази, аспартамови протеази и металопротеази. Съединенията от настоящото изобретение са способни да се свързват по-здраво към ензима, отколкото към субстрата и въобще не са предмет на разцепване след ензимно катализирана атака с нуклеофила. Следователно те конкурентно спират протеазите от разпознаване и хидролизиране на естествените субстрати и следователно действат като инхибитори.
Терминът “аминокиселина както е използван тук, се отнася до D- или L-изомерите на аланин, аргинин, аспарагин, аспартова киселина, цистеин, глутамин, глутамова киселина, глицин, хистидин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин.
“Водород” или Ή включва всички от неговите възможни изомери, включително “деутерий или “D или “2Н”; и “тритий” или “Т” или “3Н”.
С^алкил както е употребяван тук, е предназначен да включва заместен и незаместен метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет.-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил и хексил и техните прости алифатни изомери. С^алкил може да бъде по избор заместен с остатък, избран от групата, състояща се от: OR14, C(O)R14, SR14, S(O)R14, NR142 R14NC(O)OR5, CO2R14, CO2NR142, N(C=NH)NH2, Het, С3.6циклоалкил и Ar; където R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2-балкенил, С2-балкинил, С^циклоалкил-Со^алкил, Аг-Со-валкил и Het-Со-валкил; и R14 е избран от групата, състояща се от: Н, С^валкил, Аг-Со-валкил и HetСо-валкил;
“С3.6циклоалкил както е употребяван тук, е предназначен да включва заместен и незаместен циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклохексан.
“С2.6алкенил” както е употребяван тук, означава алкилова група с 2 до 6 въглерода, в която една въглерод-въглеродна единична връзка е заместена с въглерод-въглеродна двойна връзка. С2-6алкенил включва етилен, 1-пропен, 2-пропен, 1-бутен, 2-бутен, изобутен и няколкото протеази и металопротеази. Съединенията от настоящото изобретение са способни да се свързват по-здраво към ензима, отколкото към субстрата и въобще не са предмет на разцепване след ензимно катализирана атака с нуклеофила. Следователно те конкурентно спират протеазите от разпознаване и хидролизиране на естествените субстрати и следователно действат като инхибитори.
Терминът “аминокиселина както е използван тук, се отнася до D- или L-изомерите на аланин, аргинин, аспарагин, аспартова киселина, цистеин, глутамин, глутамова киселина, глицин, хистидин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин.
“Водород” или Ή включва всички от неговите възможни изомери, включително “деутерий или “D” или “2Н”; и “тритий” или “Т” или “3Н”.
С^балкил1' както е употребяван тук, е предназначен да включва заместен и незаместен метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет.-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил и хексил и техните прости алифатни изомери. С^алкил може да бъде по избор заместен с остатък, избран от групата, състояща се от: OR14, C(O)R14, SR14, S(O)R14, NR142 R14NC(O)OR5, CO2R14, CO2NR142, N(C=NH)NH2, Het, С3.6циклоалкил и Ar; където R5 е избран от групата, състояща се от: Н, Сг6алкил, С2.6алкенил, С2-балкинил, Сз-бЦиклоалкил-С^алкил, Аг-С0.6алкил и Het-Со-еалкил; и R14 е избран от групата, състояща се от: Н, С^еалкил, Аг-С0-валкил и HetСо-балкил;
“Сз-ециклоалкил” както е употребяван тук, е предназначен да включва заместен и незаместен циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклохексан.
“С2.6алкенил” както е употребяван тук, означава алкилова група с 2 до 6 въглерода, в която една въглерод-въглеродна единична връзка е заместена с въглерод-въглеродна двойна връзка. С26алкенил включва етилен, 1-пропен, 2-пропен, 1-бутен, 2-бутен, изобутен и няколкото
Ч·* фенил, нафтил или С^алкил. Примери за такива хетероцикли включват пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопиролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пиролил, 4-пиперидонил, пиролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, пиридинил, 1-оксопиридинил, пиразинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазолил, изоксазолил, морфолинил, тиазолидинил, тиазолинил, тиазолил, хинуклидинил, индолил, хинолинил, хиноксалинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазолил, фуранил, бензофуранил, тиофенил, бензо[Ь]тиофенил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, бензо[1,3]диоксолил, 1,8нафтиридинил, пиранил, тетрахидрофу ранил, тетрахидропиранил, тиенил, бензоксазолил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон и оксадиазолил, а така също триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил и тетразинил, които са достъпни чрез рутинен химичен синтез и са стабилни. Терминът хетероатом както е използван тук, се отнася до кислород, азот и сяра.
”Ar-Het” означава арилна група ковалентно свързана към хетероцикъл. Примери за Ar-Het” включват фенил-пиперидин, фенилпиперазин, фенил-2-оксопиперазин, нафтил-пиперидин, нафтил-пиперазин и нафтил-2-оксопиперазин.
”Het-Ar” означава хетероцикъл ковалентно свързан към арилна група. Примери за такъв Het-Аг” включват пиперидинил-фенил, пиперазинилфенил, 2-оксопиперазинил-фенил, пиперидинил-нафтил, пиперазинилнафтил и 2-оксопиперазинил-нафтил.
Het-Het” означава хетероцикъл ковалентно свързан към втори хетероцикъл. Примери за такъв Het-Het включват бипиридин, пиридинилпиперидин, пиридинил-пиперазин, пиридинил-2-оксопиперазин, тиофенилпиперидин, тиофенил-пиперазин и тиофенил-2-оксопиперазин.
Тук и в това описание, терминът Со означава липсата на следващата непосредствено заместваща група; например, в остатъка АгСо-еалкил, когато
С е 0, заместителят е Аг, напр. фенил. Обратно, когато остатъкът АгС0.6алкил е идентифициран като специфична ароматна група, напр. фенил, се разбира, че стойността на С е 0.
Определени радикалови групи тук са съкратени. t-Bu се отнася третичния бутилов радикал, Вос се отнася до трет.-бутилоксикарбониловия радикал, Fmoc се отнася до флуоренилметоксикарбониловия радикал, Ph се отнася до фениловия радикал, Cbz се отнася до бензилоксикарбониловия радикал.
Определени реагенти са съкратени тук. т-СРВА се отнася до 3хлоропероксибензоена киселина, EDC се отнася до N-етилМ'(диметиламинопропил)-карбодиимид, DMF се отнася до диметилформамид, DMSO се отнася до диметилсулфоксид, TEA се отнася до триетиламин, TFA се отнася до трифлуорооцетна киселина и THF се отнася до тетрахидрофуран.
Методи за получаване
Съединения с общата формула I могат да бъдат получени по начин, аналогичен на този описан в Схеми 1 до 8.
4·»·
Схема 1
1) DIBAI
2) алиламин NaBH,
1) перйодинан на Dess-Martin
2) хирална HPLC
Етилов естер на 2-метил-пент-4-еновата киселина се превръща в N-2пиридинсулфонил-азапин чрез редукция до алдехид, редуктивно аминиране с алиламин, сулфонилиране с 2-пиридилсулфонилхлорид и олефиново заместване с катализатор на Grubbs. Епоксидирането с тСРВА дава смес от епоксиди, която се разделя чрез колонна хроматография. Син епоксидът се превръща в амино алкохол чрез отваряне с натриев азид, последвано от редукция с трифенилфосфин. Ацилиране на свободния амин с Вос-левцин и свързващ реагент като HBTU или EDC, последвано от отстраняване защитата на Вос групата с HCI, и ацилиране с разнообразни ароматни карбоксилни киселини и куплиращи реагенти като HBTU или EDC, дава междинните алкохоли. Крайното окисляване с перйодинан на Dess-Martin и HPLC дават желаните кетони.
Схема 2
3) Grubbs
ЦРРЬ,
2) Boc-Leu-OH, HBTU
3) Нг,М/С
4) 2- пиридилсулфонилхлорид
4) 2-пиридилсулфонилхлорид
A
5-Хексен-2-он превръща
Ί) HCI, диоксан
2) 2-бензофуран карбоксилна киселина, HBTU
3) перйодинан на Dess-Martin
4) хирална HPLC
N-карбобензилокси-азапин чрез алиламин,
1) алиламин NaBH4 ‘2) CbzCI
1) HCI, диоксан
2) 2-бензофуран карбоксилна киселина, HBTU
----►
3) перйодинан на Dess-Martin
4) хирална HPLC редуктивно аминиране олефиново заместване дава смес от епоксиди, епоксид се превръща
1) PPh3
2) Boc-Leu-OH, HBTU hcte3)Ht|P%c B
защита с карбобензилоксихлорид и катализатор на Grubbs. Епоксидиране с тСРВА които се разделят с колонна хроматография. Всеки в амино алкохол чрез отваряне с натриев азид последвано от редукция с трифенилфосфин. Ацилиране на свободния амин c Вос-левцин и свързващ реагент като HBTU или EDC, последвано от отстраняване защитата на Cbz групата с хидрогенолиза дава вторични амини, които от своя страна се сулфонилират с 2-пиридинсулфонилхлорид. Отстраняването защитата на Вос групите с HCI и ацилиране с разнообразни ароматни карбоксилни киселини и куплиращи реагенти като HBTU или EDC дава междинните алкохоли. Крайното окисляване с перйодинан на DessMartin и HPLC дават желаните кетони.
Схема 3
CbzNH
OH 2)
NaH
h второстепенен Me
NCbz ____*1
2) PPh3
3) БОз-пиридин
1) HCI, диоксан
Карбобензилокси-О-аланинол (Cbz-D-аланинол) първо се превръща в йодид, после взаимодейства с алилов Гриняров реагент с меден(1) катализатор или подобен алилов органометален реагент. След това аминът се алкилира с алил йодид. След това се използва катализатор на Grubbs до образуване на азапиновия пръстен чрез затварящо пръстена заместване. Епоксидирането на алкена последвано от разделяне на диастереомерите последвано от отваряне на епоксида на второстепенния компонент с натриев азид, дава междинния азидо алкохол. Редуцирането на азида последвано от ацилиране на амина със защитена аминокиселина като Вос50 левцин, последвано от отстраняване защитата на Cbz дава междинния вторичен амин, който после се сулфонилира със сулфонилхлорид като пиридинсулфонилхлорид. Отстраняването на защитата на Вос групата последвано от ацилиране с ацилиращ агент като хинолин-6-карбоксилна киселина, HBTU, NMM и крайно окисляване на вторичния алкохол до кетон с окислител като серен триоксид-пиридин или перйодинан на Dess-Martin, дават желаните продукти.
Схема 4
Деутерирани инхибитори могат да бъдат получени от родителските инхибитори като {(8)-3-метил-1-[(48,7Я)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина, чрез обработване с основа като триетиламин и разбъркване за няколко дни в деутериран протен разтворител като CD3OD: D2O.
Схема 5
Междинният (8)-3-циклохексил-М-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метилазепан-4-ил)-2-метил-пропионамид, както е описано в Схема 3 (при използване на Вос-циклохексилаланин вместо Вос-1-левцин), редуктивно се аминира с алдехид или кетон като пропионалдехид, после се обработва с редуциращ агент като натриев борохидрид. Отстраняването на Вос групата, последвано от ацилиране с ацилиращ агент като 2-фуранкарбоксилна киселина, HBTU, NMM и крайно окисляване на вторичния алкохол до кетона с окислител като серен триоксид-пиридин, дава желаните продукти.
Схема 6
3) перйодинан на Dess-Martin
Междинното съединение трет.-бутилов естер на [(в)-1-((3)-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина, както е описано в Схема 3, се ацилира с изоцианат като метилов естер на (S)-(-)-2изоцианато-4-метилвалериановата киселина. Отстраняването защитата на Вос групата, последвано от ацилиране с ацилиращ агент като бензофуран2-карбоксилна киселина, HBTU, NMM и крайно окисляване на вторичния алкохол до кетон с окислител като перйодинан на Dess-Martin или серен триоксид-пиридин, дава желаните продукти.
Схема 7
ΒηΝΗ^ΟΗ
ЬЩОАсКВН
o'
1. CHjNOj, DBU
2. Dibal-H, CH2CI2
/*”
4»»
1. (COCO, DMSO, TEA
1. Zn/HG
2. N-Boc-Lbu, EDC
HPLC разделяне
Ph
TEA.CH,OH
Синтезът на C-5 метил азепинона, {(в)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид на 4,5(R,S) бензофуран-2-карбоксилната киселина (Пример 61), е описан по-горе в Схема 7. Присъединяването по Michael на нитрометан към етилкротоната 71, последвано от редукция на междинния естер с редуциращ агент като диизобутилалуминиев хидрид (Dibal-H), дава алдехида 7-2. Редуктивното аминиране на 7-2 с N-бензилетаноламин в присъствието на редуциращ агент като натриев триацетоксиборохидрид, дава нитро-алкохола 7-3.
Окисляването на 7-3 при използване на окислител, обичаен за областта като DMSO и оксалилхлорид, последвано от обработване на суровия междинен алдехид с основа като триетиламин, осъществява нитро53 алдолната реакция до получаване на азепанола 7-4. Редукцията на нитро групата с цинк в присъствието на солна киселина, последвано от свързването на получения амин с N-Вос-левцин в присъствието на куплиращ агент, обичаен за областта като EDC, дава междинното съединение 7-5. Редуктивното отстраняване на N-бензиловия остатък с водород газ в присъствието на катализатор като 10 % Pd върху въглен последвано от сулфонилиране със сулфонилхлорид в присъствието на основа като N-метилморфолин или триетиламин, дават сулфонамидното междинно съединение 7-6. Отстраняването на N-Boc защитната група при киселинни условия, последвано от свързване на получената амино сол с бензофуран-2-карбоксилна киселина и окисляване на алкохола с окислител обичаен за областта, като серен триоксид - пиридинов комплекс или перйодинан на Dess-Martin, дава кетона 7. Индивидуалните диастереомери на 7-7 могат да бъдат разделени с HPLC диастереомери 7-8, 7-9, 7-10 и 7-11.
Схема 8 методи до получаване на
Ме
1) перйодинан на Dess-Martin
---►
2) Et3N, MeOH
3) HPLC
на (2R,5R,6R)-5-aMHHO-6Междинното съединение бензинов хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (получено от главния епоксид от Схема 3) се защитава с Вос-анхидрид. После Cbz групата се отстранява c хидрогенолиза. След това се осъществява сулфонилиране с 2пиридинсулфонилхлорид и Вос групата се отстранява със солна киселина в диоксан. Първичният амин после се свързва с 2-бифенил-3-ил-4-метилпентанова киселина (както е описана в J. Am. Chem. Soc. 1997, 720, 9114), после вторичният алкохол се окислява до кетон с окислител като перйодинан на Dess-Martin или серен триоксид-пиридин. След това азепанонът се епимеризира като се използва триетиламин в МеОН, до получаване на смес от диастереомери. Желаното съединение се получава чрез разделяне на диастереомерите, като се използва хирална HPLC.
Изходните вещества използвани тук, са търговски достъпни аминокиселини или се получават чрез обичайни методи добре известни на специалистите в областта и могат да бъдат намерени в стандартни справочници, такива като COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (публикуван от Wiley-lnterscience).
Методите за свързване до образуване на амидни връзки тук, са общо взето добре известни в областта. Методите на пептидния синтез общо изложени от Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross and J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1,1-284 (1979); и J.M. Stewart and J.D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III, 1984, са общо илюстративни за техниките и са включени тук чрез препратка.
Синтезните методи за получаване на съединенията от това изобретение често използват защитни групи за предпазване на реактивоспособна функционалност, или за да минимизират нежелани странични реакции. Такива защитни групи са описани общо в Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Терминът “амино защитни групи” изобщо се отнася до Вос, ацетил, бензоил, Fmoc и Cbz групите и техни производни, както е известно в областта. Методите за защита и отстраняване на защитата, и заместване на една амино защитна група с друг остатък, са добре известни.
Киселинни присъединителни соли на съединенията с Формула I се получават по стандартен начин в подходящ разтворител от родителското съединение и излишък на киселина като солна, бромоводородна, флуороводородна, сярна, фосфорна, оцетна, трифлуорооцетна, малеинова, янтърна или метансулфонова. Някои от съединенията образуват вътрешни соли или цвитерйони, които могат да бъдат приемливи. Катионни соли се получават чрез обработване на родителското съединение с излишък на алкален реагент като хидроксид, карбонат или алкоксид, съдържащи подходящия катион; или с подходящ органичен амин. Катиони като Li+, Na+, К+, Са++, Мд++ и NH4 + са специфични примери за катиони присъстващи във фармацевтично приемливи соли. Халиди, сулфат, фосфат, алканоати (като ацетат и трифлуороацетат), бензоати и сулфонати (като мезилат) са примери за аниони, присъстващи във фармацевтично приемливи соли.
Това изобретение предоставя също фармацевтичен състав, който съдържа съединение съгласно Формула I и фармацевтично приемлив носител, разредител или ексципиент. Съответно, съединенията с Формула I могат да бъдат използвани в призводството на лекарство. Фармацевтичните състави от съединенията с Формула I, приготвени както бе описано тук преди, могат да бъдат формулирани като разтвори или лиофилизирани прахове за парентерално приложение. Праховете могат да бъдат възстановени чрез прибавяне на подходящ разредител или друг фармацевтично приемлив носител преди употреба. Течната формулировка може да бъде буфериран, изотоничен воден разтвор. Примери за подходящи разредители са нормално изотоничен физиологичен разтвор, стандартен 5 % декстроза във вода или буфериран натриево или амониево ацетатен разтвор. Такава формулировка е особено подходяща за парентерално приложение, но може също да бъде използвана за орално приложение или да се съдържа в инхалатор с лремерване на дозата или небулизатор за инсуфлация. Може да бъде желателно да се добавят ексципиенти като поливинилпиролидон, желатин, хидроксицелулоза, ч».-
акация, полиетиленгликол, манитол, натриев хлорид или натриев цитрат.
Алтернативно, тези съединения могат да бъдат капсулирани, таблетирани или приготвени като сироп или емулсия за орално приложение. Могат да бъдат прибавени фармацевтично приемливи твърди или течни носители за усилване или стабилизиране на състава, или за подпомагане получаването на състава. Твърдите носители включват нишесте, лактоза, калциев сулфат дихидрат, тера алба, магнезиев стеарат или стеаринова киселина, талк, пектин, акация, агар или желатин. Течните носители включват сироп, фостъчено масло, маслиново масло, физиологичен разтвор и вода. Носителят може също да включва материал с продължително освобождаване на материала като глицерил моностеарат или глицерин дистеарат, самостоятелно или с восък. Количеството на твърдея носител варира, но за предпочитане ще бъде между около 20 mg до около 1 g за единична доза. Фармацевтичните препарати се приготвят като се следват обичайните техники във фармацията, включващи смилане, смесване, гранулиране и пресоване когато е необходимо за таблетните форми; или смилане, смесване и пълнене за формите с твърда желатинова капсула. Когато е използван течен носител, препаратът ще бъде във формата на сироп, еликсир, емулсия или водна или неводна суспензия. Такава течна формулировка може да бъде прилагана директно р.о. или напълнена в мека желатинова капсула.
За ректално приложение, съединенията от това изобретение могат също да бъдат комбинирани с ексципиенти като какаово масло, глицерин, желатин или полиетиленгликоли и формовани в супозиторий.
Нови междинни съединения
Позовавайки се на методите за получаване на съединенията с Формула I изложени в Схеми 1-8 по-горе, опитният специалист ще оцени, че настоящото изобретение включва всички нови междинни съединения, изискващи се за получаване на съединенията с Формула I. По-специално, настоящото изобретение се отнася до съединенията с Формула II:
в която:
R1 е избран от групата, състояща се от:
R2 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.бциклоалкилСо-балкил, Аг-Со-валкил, Het-Со^алкил, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-,
R9R11NC(O)-,
R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-,
R3 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкилСо-еалкил, С2-балкенил, С2.6алкинил, HetCo-еалкил, АгС0-6алкил, АгАгСо.6алкил, Ar-HetCo-бЗлкил, Het-АгСо-балкил и Het-HetCo-балкил;
R3 и R’ могат да бъдат свързани до образуване на пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3_6циклоалкилС0-6алкил, Аг-Со_6алкил, Het-Со^алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-;
R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С^алкенил, С2.6алкинил, Сз-6циклоалкил-Со.6алкил, Аг-С0_6алкил и Het-Со-валкил;
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со^алкил или
Het-Со-еалкил;
R7 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкилС0.6алкил, Аг-Со.6алкил, НеГСо^алкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-,
R10R13NC(O)- и R10R13NC(S)-;
R8 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2-балкенил, С2.6алкинил, HetCo-еалкил и АгСо^алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3.6циклоалкилСо-6алкил, Аг-Со-валкил и Het-Со-еалкил;
Q R10 е независимо избран от групата, състояща се от: С^алкил,
С3 6циклоалкил-Со_6алкил, Аг-Со^алкил и Het-Со-еалкил;
R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3_бЦиклоалкилСо^алкил, Ar-Со^алкил и Het-Со^алкил;
R12 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со-валкил и Het-Со-еалкил;
R13 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со-валкил и Het-Со-еалкил;
R’ е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со-валкил и Het-Со-еалкил;
С R” е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил или
Het-Со-еалкил;
R’ е избран от групата, състояща се от:
С^алкил, особено избран от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил, по-специално метил;
за предпочитане 5-, 6- или 7- С^алкил, особено избран от групата, състояща се от:
5-, 6- или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и -хексил, поспециално 5-, 6- или 7-метил;
по-предпочитано 6- или 7- С^алкил, особено избран от групата, състояща се от: 6- или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и -хексил, по59 специално 6- или 7-метил;
още по-предпочитано цис-7- С^алкил, както е показано във Формула
1а;
R\ zR
N
/ 4 2 R~ R la в която R”’ е С^балкил, особено избран от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил;
най-предпочитано цис-7- метил, както е показано във Формула la, в която R’“ е метил;
X е избран от групата, състояща се от: СН2, S и 0;
Z е избран от групата, състояща се от: С(0) и СН2;
η е число от 1 до 5;
и техни фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
Следващите съединения са, предпочитани нови междинни съединения:
3- метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-2,3,4,7-тетрахидро-1Н-азепин; 5-метил-3-(пиридин-2-сулфонил)-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан;
4- азидо-5-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол;
4-амино-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол;
трет.-бутилов естер на {(в)-1-[3-хидрокси-6-метил-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбаминовата киселина;
{(8)-1-[3-хидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
бензинов естер на алил-(1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина;
бензинов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1-карбоксилната киселина;
бензилов естер на 4-метил-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3карбоксилната киселина;
бензилов естер на 5-азидо-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина;
бензилов естер на 5-амино-6-хидрокси-2-метил-азепан-1 -карбоксилната киселина;
бензилов естер на (2Р,5в,63)-5-((3)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина;
бензилов естер на (2в|5Р|6Р)-5-((3)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1 -карбоксилната киселина;
трет.-бутилов естер на [(3)-1-((33,43,7Р)-3-хидрокси-7-метил-азепан4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
трет.-бутилов естер на [(3)-1-((ЗР,4Р173)-3-хидрокси-7-метил-азепан4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
трет.-бутилов естер на [(3)-1-((33,43,7Р)-1-бензенсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
трет.-бутилов естер на [(3)-1-((ЗР,4Р,73)-1-бензенсулфонил-3хидрокси-7-метил-азелан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
((33,43,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)амид на (3)-2-амино-4-метил-пентановата киселина;
((ЗР,4Р,73)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)амид на (3)-2-амино-4-метил-пентановата киселина;
{(3)-1-[(33,43|7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил>амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-1-[(ЗР,4Р,78)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
бензилов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина;
бензилов естер на алил-((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина;
бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1-карбоксилната киселина;
бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTnn-8-OKca-3-a3aС бицикло[5.1,0]октан-3-карбоксилната киселина;
бензилов естер на (2Р,58,68)-5-азидо-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
бензилов естер на (2Р,58,68)-5-амино-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
бензилов естер на (2Р,58,68)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина;
трет.-бутилов естер на [(8)-1-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
С трет.-бутилов естер на [(8)-1-((38,4S,7Р)-2-пиридинсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
((38,48,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина;
{(8)-3-метил-1-[(ЗР,4Р,6Р)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2карбоксилната киселина;
{(8)-1-[(38,48,68)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
β2 {(8)-1-[(ЗР,4Р,6Р)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
{(8)-1-[(38,48,68)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина;
{(8)-1-[(ЗР,4Р,6Р)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-1-[(38,48)68)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
{(8)-1-[(38,4Р,6Р)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1“[(38,48,78)-7-метил-3-хидрокси»1-(пиридиН“2“СулфО“ нил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(ЗР,4Р,78)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(ЗР,4Р,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
бензилов естер на ((Р)-2-йодо-1-метил-етил)-карбаминовата киселина;
бензилов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)карбаминовата киселина;
бензилов естер на алил-((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина;
бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азелин-1-карбоксилната киселина;
бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTnn-8-OKca-3-a3aбицикло[5.1,0]октан-3-карбоксилната киселина;
бензилов естер на (гР.бЗ.бЗ^б-азидо-б-хидрокси-г-метил-азепан-!карбоксилната киселина;
бензилов естер на (2Р,53,63)-5-амино-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
бензилов естер на (2Р,53,68)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1 -карбоксилната киселина;
трет.-бутилов естер на [(8)-1-((33,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
трет.-бутилов естер на [(3)-1-((33,43,7Р)-2-пиридинсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
((38,48,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)амид на (3)-2-амино-4-метил-пентановата киселина;
{(8)-1-[(33,43,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
{(3)-3-метил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
{(3)-1-[(33,4317Р)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина;
{(3)-3-метил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил)-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-264 карбоксилната киселина;
{(в)-3-метил-1-[(33,43,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-3-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2G карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина;
V {(8)-3-метил-1 -[(38,4s,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-2-карбоксилната киселина;
{(в)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1 -[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-З-метил-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-бензофуран-2карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7^-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на циклохексанкарбоксилната киселина;
[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(2-циклохексил-етаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
[(38,48,7П)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
[(38,48,7П)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(4-циклохексил-бутаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(5-циклохексил-пентаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(5-трифлуорометилпиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-266 карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(5-трифлуорометилпиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоробензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(3)-3-метил-1-[(3814817Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(5-трифлуорометилпиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
{1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-циклохексил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-3,3-диметил-1-[(33,43,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
{(8)-3,3-диметил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3“ХИДрокси-1-(пиридиН“2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
{(3)-3,3-диметил-1-[(33,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина;
{(8)-2-циклохексил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-2-циклохексил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
{(8)-2-циклохексил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
{(8)-2-циклохексил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
[(8)-1г((38,48,7Р)-1-метансулфонил-7-метил-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на (2R,4aR,8aR)-OKTaxnflpoбензо[ 1,4]диоксин-2-карбоксилната киселина;
[(8)-2-циклохексил-1-((38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-пропил-азепан4-илкарбамоил)-етил]-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
[(8)-2-циклохексил-1-((38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-пропил-азепан4-илкарбамоил)-етил]-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
[(8)-2-циклохексил-1-((38,48,7К)-7-метил-3-хидрокси-1-пропил-азепан4-илкарбамоил)-етйл]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
((38,48,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-хидрокси-азепан-4-ил)амид на 1 -(З-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилната киселина;
[1-((38,48,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-циклохексил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
[(8)-3-метил-1-((38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-бутил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
бензилов естер на (2Р,58)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-2-метил-6-хидрокси-азепан-1-карбоксилната киселина;
{(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
[(38,48,7Р)-7-метил-1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-3-хидроксиазепан-4-ил]-амид на (8)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
(тетрахидро-пиран-4-ил)-амид на (2Р,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6-хидрокси-азепан1-карбоксилната киселина ;
метилов естер на (8)-2-{[1-((2Р,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6-хидрокси-азепан-168 ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина;
метилов естер на (3)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-ил)-метаноил]амино}-4-метил-пентановата киселина;
метилов естер на (S)-4-MeTnn-2-{[1-((2R,5S,6S)-2-MeTnn-5-{(S)-4-MeTnn2-[(1-хинолин-8-ил-метаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-хидрокси-азепан-1ил)-метаноил]-амино}-пентановата киселина;
метилов естер (R)- 2-{[ 1 -(4-{(S)-2-[( 1 -бензофуран-2-ил-метаноил)амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-ил)-метаноил]амино}-4-метил-пентановата киселина;
[(ЗР,4Р,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на 2-бифенил-3-ил-4-метил-пентановата киселина;
[1-[(48,7П)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-циклохексил)-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин-2карбоксилната киселина; и [(48^)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на 1 -(З-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоисилната киселина.
Метод за синтез на съединенията от изобретението w Позовавайки се на Схеми 1-8 тук по-горе, настоящото изобретение се отнася до метод за синтез на съединенията с Формула (I), включващ етап на окисляване на съответното съединение с Формула (II) с окислител, до получаване на съединението с Формула (I) като смес от диастереомери. За предпочитане окислителят е серен триоксид-пиридинов комплекс.
Позовавайки се на Схема 4, настоящото изобретение предоставя също метод за синтез на деутерирани съединения с Формула (I). Специфично, когато се желае деутериран изомер, към синтеза се добавя един допълнителен етап следващ окислителния етап, на деутериране на протонния изомер с деутериращ агент за получаване на деутерираното съединение с Формула (I) като смес от диастереомери. За предпочитане деутериращият агент е CD3OD : D20 (10 : 1) в триетиламин.
Методът по-нататък включва етап на разделяне на диастереомерите с Формула (I) със средства за разделяне, за предпочитане чрез високоефективна течна хроматография (HPLC).
Полезност на изобретението
Съединенията с Формула I са полезни като протеазни инхибитори, особено като инхибитори на цистеин и серин протеази, по-специално като инхибитори на цистеин протеази, дори по-специално като инхибитори на цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, още по-специално като инхибитори на цистеин протеази от катепсиновата фамилия, найпредпочитано като инхибитори на катепсин К. Настоящото изобретение предоставя също полезни състави и формулировки на тези съединения, включително фармацевтични състави и формулировки на съединенията.
Настоящите съединения са полезни за лечение на заболявания, в които са намесени цистеин протеази, включително инфекции от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei и Crithidia fusiculata; а така също в шистосомоза, малария, туморни метастази, метахроматична лейкодистрофия, мускулна дистрофия, амиотрофия; и особено заболявания, в които е намесен катепсин К, най-предпочитано заболяванията, свързани с прекомерната загуба на кост и хрущял, включително остеопороза, заболявания на венците включително гингивит и периодонтит, артрит, по-специфично, остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Паджет; хиперкалцемия следствие злокачественост и метаболитно костно заболяване.
Паразитите, известни че използват цистеин протеази в своя жизнен цикъл (и болестите, причинявани от тези паразити), включват Trypanosoma cruzi, Trypanosoma Brucei [трипаносомоза, (африканска сънна болест, болест на Chagas)], Leishmania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major (лейшманиоза), Schistosoma mansoni (шистосомоза), Onchocerca volvulus [онхоцеркоза (речна слепота)] Brugia pahangi, Entamoeba histolytica,
Giardia Zambia, хелминтите, Haemonchus contortus и Fasciola hepatica, а така също хелминти от рода Spirometra, Trichinella, Necator и Ascaris, и протозои от рода Cryptosporidium, Eimeria, Toxoplasma и Naegleria. Съединенията от настоящото изобретение са подходящи за лечение на заболявания причинени от тези паразити, които могат да бъдат терапевтично модифицирани чрез променяне активността на цистеин протеазите. Поспециално, настоящите съединения са полезни за лечение на малария чрез инхибиращ фалципаин.
Метастатични неопластични клетки също типично експресират високи нива на протеолитични ензими, които деградират обкръжаващия матрикс, и някои тумори и метастазни неоплазии могат ефективно да бъдат лекувани със съединенията от това изобретение.
Настоящото изобретение предоставя също методи за лечение на заболявания, причинени от патологични нива на протеази, особено цистеин и серин протеази, по-специално цистеин протеази, дори по-специално цистеин протеази от папаиновата суперфамилия, още по-специално цистеин протеази от катепсиновата фамилия, които методи се състоят в прилагането на животно, особено бозайник, най-предпочитано човек, нуждаещ се от това, на съединение от настоящото изобретение.
t
Настоящото изобретение се отнася особено до методи за лечение на заболявания, причинени от патологични нива на катепсин К, които методи се състоят в прилагането на животно, особено бозайник, най-предпочитано човек, нуждаещ се от това, на инхибитор на катепсин К, включително съединение от настоящото изобретение. Настоящото изобретение особено предоставя методи за лечение на заболявания, в които са намесени цистеин протеази, включително инфекции от pneumocystis Carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata; а така също в шистосомоза, малария, туморни метастази, метахроматична лейкодистрофия, мускулна дистрофия, амиотрофия, и особено заболявания, в които е намесен катепсин К, най-предпочитано заболяванията, свързани с прекомерната загуба на кост и хрущял, включително остеопороза, заболявания на венците включително гингивит и периодонтит, артрит, по-специфично, остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Паджет, хиперкалцемия от злокачественост и метаболитно костно заболяване.
Настоящият метод предоставя лечение на заболявания (в скоби) причинени от инфекция с Trypanosoma cruzi, Trypanosoma Brucei [трипаносомоза, (африканска сънна болест, болест на Chagas)], Leishmania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major (лейшманиоза), Schistosoma mansoni (шистосомоза), Onchocerca volvulus [онхоцеркоза (речна слепота)] Brugia pahangi, Entamoeba histolytica, Giardia lambia, хелминтите, Haemonchus contortus и Fasciola hepatica, а така също хелминтите от рода Spirometra, Trichinella, Necator и Ascaris, и протозои от рода Cryptosporidium, Eimeria, Toxoplasma и Naegleria чрез инхибиране на цистеин протеази от папаиновата суперфамилия чрез прилагане на пациент нуждаещ се от това, особено животно, ло-специално бозайник, най-предпочитано човешко същество, на едно или повече от гореизброените съединения.
Най-предпочитано, настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на малария, причинена от инфекция с Plasmodium falciparum, чрез инхибирането на фалципаин посредством прилагане на пациент нуждаещ се от това, особено животно, по-специално бозайник, най-предпочитано човешко същество, на едно или повече от гореизброените съединения.
Настоящият метод може да бъде практикуван чрез прилагането на гореизброените съединения самостоятелно или в комбинация едно с друго, или с други терапевтично ефективни съединения.
Това изобретение допълнително предоставя метод за лечение на остеопороза или инхибиране на костна загуба, който се състои във вътрешното приложение на пациент, на ефективно количество от съединение с Формула I, самостоятелно или в комбинация с други инхибитори на костната резорбция, такива като бисфосфонати (т.е., алендронат), хормон заместваща терапия, анти-естрогени или калцитонин.
В допълнение, може да бъде използвано лечението със съединение от това изобретение и един анаболен агент като костен морфогенен протеин, ипрофлавон, за предпазване от костна загуба или за увеличаване на костната маса.
За екстрено лечение се предпочита парентерално приложение на съединение с Формула I. По-ефективна е интравенозна инфузия на съединението в 5 % декстроза във вода или нормален физиологичен разтвор, или подобни формулировки с подходящи ексципиенти, въпреки че една мускулна голяма инжекция също е полезна. Обичайно, парентералната доза ще бъде около 0.01 до около 100 mg/kg; за предпочитане между 0.1 и 20 mg/kg, по такъв начин, че да се поддържа концентрацията на лекарството в плазмата при концентрация, ефективна за инхибиране на катепсин К. Съединенията се прилагат един до четири пъти дневно при ниво за постигане на обща дневна доза от около 0.4 до около 400 mg/kg/ден. Точното количество от съединение от изобретението, което е терапевтично ефективно и начинът, по който такова съединение е найдобре да бъде приложено, са лесно определими за специалист в областта чрез сравняване кръвното ниво на агента с концентрацията, която се изисква за да има терапевтичен ефект.
Съединенията от това изобретение могат също да бъдат прилагани орално на пациента по такъв начин, че концентрацията на лекарството да е достатъчна за инхибиране на костната резорбция или за постигане на всяка друга терапевтична индикация, както е описана тук. Обичайно, фармацевтичен състав съдържащ съединението се прилага при орална доза от между около 0.1 до около 50 mg/kg по начин, в съгласие със състоянието на пациента. За предпочитане оралната доза би била около 0.5 до около 20 mg/kg.
Не се очакват неприемливи токсикологични ефекти, когато съединения от настоящото изобретение се прилагат в съответствие с настоящото изобретение.
Биологични анализи
Съединенията от това изобретение могат да бъдат изследвани в един от няколко биологични анализи за определяне концентрацията на съединение, която се изисква да има даден фармакологичен ефект.
Определяне протеолитичната каталитична активност на катепсин К
Всички анализи за катепсин К бяха проведени с човешки рекомбинантен ензим. При стандартни анализни условия за определяне на кинетичните константи бе използван флуорогенен пептиден субстрат, типично Cbz-Phe-Arg-AMC, и бяха определени в 100 тМ Na-ацетат при pH 5.5, съдържащ 20 тМ цистеин и 5 mM EDTA. Бяха приготвени изходни субстратни разтвори с концентрации от 10 или 20 тМ в DMSO с 20 μΜ крайна субстратна концентрация в анализа. Всички проби съдържаха 10 % DMSO. С независими експерименти бе намерено, че това ниво на DMSO няма ефект върху ензимната активност или кинетичните константи. Всички анализи бяха проведени при температура на околната среда. Флуоресценцията на продукта (възбуждане при 360 пМ; излъчване при 460 пМ) бе проследявана с устройство за четене флуоресценцията на плаки Perceptive Biosystems Cytofluor II. Кривите на развитие на продукта бяха генерирани в продължение на 20 до 30 min следвайки образуването на АМС продукта.
Изследване на инхибирането
Потенциалните инхибитори бяха оценени при използване на метода развитие на крива. Анализите бяха проведени в присъствието на променливи концентрации на изследваното съединение. Реакциите бяха инициирани чрез прибавяне на ензим към буферирани разтвори от инхибитор и субстрат. Анализът на данните бе проведен съгласно една от две процедури в зависимост от появяването на криви на развитие в присъствието на инхибитори. За тези съединения, чиито криви на развитие бяха линейни, привидните константи на инхибиране (Khapp) бяха изчислени съгласно уравнение 1 (Brandt et al., Biochemitsry, 1989, 28,140):
v = VmA / [Ka(1 + l/Ki,app)+A] (1) където v е скоростта на реакция с максимална скорост Vm, А е концентрацията на субстрата с константа на Михаелис от Ка и / е концентрацията на инхибитора.
За онези съединения, чиито криви на развитие показваха характеристики на спадане на зависещото от времето инхибиране, данните от индивидуалните набори данни бяха анализирани до получаване на kobs съгласно уравнение 2:
[АМС] - Vss t + (vo~ Vgs) [1 ~ exp(-kobst)] / kobs (2.) където [АМС] е концентрацията на продукта, образуван за време t, v0 е началната скорост на реакцията и vss е крайната скорост в стационарно състояние. След това стойностите за kObS бяха анализирани като линейна функция на концентрацията на инхибитора за генериране на привидна скоростна константа от втори порядък (kobs / концентрация на инхибитора или kobs / [I]), описваща зависещото от времето инхибиране. Пълното обсъждане на това кинетично третиране е било напълно описано (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201).
w Анализ на резорбция на човешки остеокласти
Аликвотни части от получени от остеокластома клетъчни суспензии бяха изнесени от хранилище с течен азот, затоплени бързо при 37 °C и промити х1 в RPMI-1640 среда чрез центрофугиране (1000 об/min, 5 min при 4 °C). Средата бе аспирирана и заместена с мишо анти-HLA-DR антитяло, разредено 1:3 в RPMI-1640 среда, и инкубирано за 30 min върху лед. Клетъчната суспензия бе разбърквана многократно.
Клетките бяха промити х2 със студена RPMI-1640 чрез центрофугиране (1000 об/min, 5 min при 4 °C) и след това прехвърлени в стерилна 15 mL центрофугална епруветка. Количеството на мононуклеарните клетки бе изброено в подобрена броячна камера на
Neubauer.
Достатъчно магнитни перли (5 / мононуклеарна клетка), покрити с кози анти-миши IgG, бяха изнесени от тяхната бутилка за съхранение и поставени в 5 mL свежа среда (това отми токсичния азиден консервант). Средата бе отстранена чрез имобилизирането на перлите върху магнит и бе заместена със свежа среда.
Перлите бяха смесени с клетките и суспензията бе инкубирана за 30 min върху лед. Суспензията многократно бе разбърквана. Перлите покрити с клетки бяха имобилизирани върху магнит и оставащите клетки (остеокластно обогатена фракция) бяха декантирани в стерилна 50 mL центрофугална епруветка. Добавена бе свежа среда към перлите покрити с клетки, за изместване на каквито и да било захванати остеокласти. Този процес на промиване бе повторен х10. Перлите покрити с клетки бяха изоставени.
Остеокластите бяха изброени в броячна камера, като бе използвана пластмасова пастьорова пипета с голям отвор за еднократна употреба за зареждане на камерата с пробата. Клетките бяха пелетизирани чрез центрофугиране и плътността на остеокластите нагласена до 1.5 х 104/mL в ЕМЕМ среда, допълнена с 10 % зародишен говежди серум и 1.7 g/L натриев С бикарбонат. Аликвотни части от 3 mL от клетъчната суспензия (за обработване) бяха декантирани в 15 mL центрофугални епруветки. Тези клетки бяха пелетизирани чрез центрофугиране. Към всяка епруветка бяха добавени 3 mL от подходящата обработка (разредено до 50 μΜ в ЕМЕМ средата). Бяха включени също подходящи контроли носители, положителна контрола (87МЕМ1 разредена до 100 pg/mL) и една изотипна контрола (lgG2a разреден до 100 pg/mL). Епруветките бяха инкубирани при 37 °C за 30 min.
Аликвотни части от 0.5 mL от клетките бяха посети върху стерилни дентинови срезове в 48-ямкова плака и инкубирани при 37 °C за 2 h. Всяко обработване бе скринирано четирикратно. Срезовете бяха промити в шест смени на топъл PBS (10 mL / ямка в 6-ямкова плака) и после поставени в свежа обработка или контрола и инкубирани при 37 °C за 48 h. След това срезовете бяха промити във фосфатно буфериран солев разтвор и фиксирани в 2 % глутаралдехид (в 0.2 М натриев какодилат) за 5 min, след което те бяха промити във вода и инкубирани в буфер за 5 min при 37 °C. После срезовете бяха промити в студена вода и инкубирани в студен ацетатен буфер / траен червен гранат за 5 min при 4 °C. Излишният буфер бе аспириран и срезовете бяха изсушени на въздуха след промиване във вода.
TRAP положителните остеокласти бяха изброени с микроскопия със светло поле и после бяха отстранени от повърхността на дентина чрез звукова обработка. Обемите на ямките бяха определени с използване на Nikon/Lasertec ILM21W конфокален микроскоп.
Общо
Спектрите от ядрено-магнитния резонанс (NMR) бяха записвани или при 250, или при 400 MHz, като се използва съответно Broker АМ 250 или Broker АС 400 спектрометър. CDCI3 е деутериохлороформ, DMSO-d6 е хексадеутериодиметилсулфоксид и CD3OD е тетрадеутериометанол. Химичните отмествани са докладвани в части на милион (ppm) (d) надолу от вътрешния стандарт тетраметилсилан. Съкращенията за NMR данните са както следва: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мултиплет, dd = дублет от дублети, dt = дублет от триплети, арр = привиден, br = широк. J показва NMR константата на свързване, измерена в херци. Непрекъснатите вълнови инфрачервени (IR) спектри бяха записани на Perkin-Elmer 683 инфрачервен спектрометър, и инфрачервените спектри с трансформация на Фурие (FTIR) бяха записани на Nicolet Impact 400 D инфрачервен спектрометър. IR и FTIR спектрите бяха записани в предавателен режим и позициите на вълните са докладвани в обратни вълнови числа (спТ1) Масспектрите бяха взети или на VG 70 FE, РЕ Syx API III, или VG ZAB HF устройства, при използване на техниките на бързо м?а·“ атомно бомбардиране (FAB) или йонизация чрез електроспрей (ES).
Елементните анализи бяха получени при използване на Perkin-Elmer 240С елементен анализатор. Точките на топене бяха отчетени на Thomas-Hoover апарат за точки на топене и не са коригирани. Всички температури са в градуси Целзий.
За тънкослойната хроматография (TLC) бяха използвани Analtech Silica gel GF и E. Merck Silica gel 60 F-254 тънкослойни плаки. Както флаш, така и гравитационната хроматография бяха проведени на Е. Merck Kieselgel 60 (230 - 400 меша) силикагел.
Където е посочено, някои от материалите бяха закупени от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey и Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Примери за изпълнение на изобретението
В следващите синтезни примери, температурата е в градуси Целзий (°C). Освен ако не е посочено друго, всички изходни вещества бяха получени от търговски източници. Без допълнително разработване се счита, че един специалист в областта може като използва предшестващото описание, да използва настоящото изобретение до неговия най-пълен обсег. Тези Примери са дадени да илюстрират изобретението, но не да ограничат неговия обхват. Направено е препращане към претенциите за това, което е за изобретателите.
Пример 1 {(5)-3-Метил-1-[(48,65)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина
{(3)-3-Метил-1-[(4Р,6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина
а. Алил-(2-метил-пент-4-енил)-амин
Към разтвор от етилов естер на 2-метил-пент-4-енова киселина (7.1 д, ч» 50 mmol) на капки бе добавен разтвор от DIBAL (1.0 М в хексани, 75 ml) при
-78 °C в продължение на 1.0 h. След прибавянето реакционната смес бе разбърквана при -78 С още един час. Реакцията бе прекъсната, с наситен разтвор на NH4CI (10 ml) и 4 % HCI, после бе екстрахирана с ЕЮАс (3 х 100 ml). Обединените органични екстракти бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани с въртящ се изпарител и суровият реакционен продукт бе използван в следващата реакция без допълнително пречистване. 2-Метил4-пентенал (3.3 д, 33.7 mmol) бе разтворен в СН2С12 (100 ml). Към този разтвор бе добавен алиламин (2.9 д, 50.5 mmol). За абсорбиране на водата, генерирана по време на реакцията, бяха използвани молекулни сита (5 д). Сместа бе разбърквана при стайна температура цяла нощ. Реакционната смес бе концентрирана с въртящ се изпарител и суровият продукт бе използван в следващата реакция без допълнително пречистване. Алил-(2метил-пент-4-енилиден)-амин (3.2 д, 23.4 mmol) бе разреден в 50 ml МеОН. Към разтвора бе прибавен NaBH4 (1.0 g, 26.3 mmol) при 0 °C. След прибавянето сместа бе разбърквана при RT (стайна температура) за 5 h. Реакционната смес бе концентрирана и остатъкът бе разпределен между ЕЮАс/20 % воден разтвор на NaOH. Органичният слой бе изсушен над Na2SO4, филтруван и концентриран с въртящ се изпарител до получаване на алил-(2-метил-пент-4-енил)-амин (1.5 д, 48 % добив): 1H-NMR (400Hz, CDCI3): d = 5.93 - 5.68 (m, 2H), 5.18 - 4.92(m, 4H), 3.21 (d, 2H), 2.60 - 2.40 (m,
2Н), 1.97 - 1.65 (m, 2Н), 0.92 (d, ЗН)
b. Алил-(2-метил-пент-4-енил)-амид на пиридин-2-сулфоновата киселина
Алил-(2-метил-пент-4-енил)-амин (1.0 д, 7.2 mmol) и NMM (1.7 д, 17.2 mmol) бяха смесени в 30 ml CH2CI2. Към разтвора бавно бе прибавен 2пиридинсулфонилхлорид (1.53 д,. 8.6 mmol), като едновременно той бе охлаждан в баня лед-вода. След прибавянето, реакционната смес бе разбърквана при RT една нощ. Реакционната смес бе промита с 10 % NaHCO3 и солев разтвор, после бе пречистена с колонна хроматография до С получаване на съединението от заглавието като безцветно масло (1.2 д, 60 % добив): MS (М+Н+) 281.2; 1H-NMR (400Hz, CDCI3): d = 8.70 (d, 1H), 8.0 7.75 (m, 2H), 7.5 (m, 1H) 5.80 - 5.60 (m, 2H), 5.15 - 4.92 (m, 4H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 0.89 (d, 3H)
c. 3-Метил-1-(пиридин-2-сулфонил )-2,3,4,7-тетрахидро-1 Н-азепин
Алил-(2-метил-пент-4-енил)-амид на пиридин-2-сулфоновата киселина (1.2 д, 4.3 mmol) бе разреден в СН2С12 (100 ml). След внимателно дегазиране с аргон бе прибавен катализатор на Grubbs (0.35 g, 0.43 mmol) под защита от Аг. След това сместа бе подложена на кипене под обратен хладник 2 h преди реакционната смес да бъде концентрирана с въртящ се * изпарител. Продуктът бе пречистен с колонна хроматография (5 % - 20 %
EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.9 д, 83 % добив): MS (М+Н+): 253.2; 1H-NMR (400Hz, CDCI3); d = 8.70 (d, 1H), 8.0 - 7.75 (m, 2H), 7.5 (m, 1H) 5.79 - 5.60 (m, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.65 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 3H), 0.96 (d, 3H).
d. 5-Метил-3-(пиридин-2-сулфонил)-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан
Към разтвора от 3-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-2,3,4,7-тетрахидро1Н-азепин (1.3 д, 5.16 mmol) в СН2С12 (50 ml) бе прибавен NaHCO3 (1.3 д, 15.5 mmol) и после на порции тСРВА (2.67 д, 15.5 mmol). Разтворът бе разбъркван 4 h при RT преди обработка чрез промиване с 15 % NaOH, наситен К2СО3 и солев разтвор. Изсушен бе над Na2SO4. Реакционната смес бе концентрирана с въртящ се изпарител и двата изомера бяха разделени с колонна хроматография (30 % - 40 % EtOAc/хексан). Първият елуат (трансизомер, 230 mg), бе използван в следващите етапи; вторият елуат (цисизомер 200 mg), бе запазен: MS (М+Н+): 269.0; 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d = 8.70 (d, 1H), 8.0 - 7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 1H) 4.39 (m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.34 2.00 (m, 6H), 1.40 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).
e. 4-Азидо-5-метил-1 -(пиридин-2-сулфонил)-азепаН'3-ол
5-Метил-3-(пиридин-2-сулфонил)-8-окса-3-азабицикло[5.1.0]октан (230 mg, 0.86 mmol) бе разтворен в смес от 8 ml МеОН и 2 ml Н2О. Към разтвора бяха прибавени NaN3 (170 mg, 2.6 mmol) и NH4CI (140 mg, 2.6 mmol). Получената смес бе подложена на кипене под обратен хладник една нощ. След отстраняването на МеОН, остатъкът бе разреден в EtOAc и промит с 10 % NaHCO3 и солев разтвор. Пречистването с колонна хроматография даде съединението от заглавието (170 mg, добив 64 %), MS (М+Н+) 312.2; 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d = 8.69 (d, 1H), 8.04 - 7.94(m, 2H), 7.54 (m, 1H) 4.00
- 2.95 (m, 7H), 2.20 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 0.98 (d, 3H)
f. 4-Амино-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол
4-Азидо-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол (0.33 g, 1.06 mmol) бе разтворен в THF(50 ml) и H2O (0.2 ml). Към този разтвор бе добавен PPh3 (0.42 g, 1.59 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при 45 °C една нощ. TLC показа, че не е останало изходно вещество. THF бе изпарен, дестилиран азеотропно с толуен (2 х 100 ml). Полученото гъсто масло бе разтворено в МеОН, обарботено с HCI в етер за регулиране на pH до киселинно. Добавен бе още етер като разтворът стана мътен, до получаването на съединението от заглавието като бяла утайка (0.21 д, 71 % добив) MS (М+Н+) 286.0; 1H-NMR (400 Hz, CD3OD): d (ppm): 8.72 (d, 1H), 8.14
- 7.99 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 3H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1,66(m, 2H), 1.02 (d, 3H).
g. трет.-Бутилов естер на {(8)-1-[3-хидрокси~6-метил-1-(пиридин-281 сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}карбаминовата киселина 4-Амино-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол HCI сол (0.21 д, 0.59 mmol) бе разтворен в 5 ml DMF. Към този разтвор бе добавен Boc-LeuОН (0.22 д, 0.88 mmol) и HBTU (0.34 д, 0.90 mmol), и после NMM (0.24 д, 2.4 mmol). Сместа бе разбърквана при RT една нощ. DMF бе отстранен под висок вакуум. Остатъкът бе разреден в EtOAc и промит с Н2О, 10 % NaHCO3 и солев разтвор. Пречистването чрез колонна хроматография даде съединението от заглавието (0.2 д, 68 % добив). MS (М+Н+): 499.1; 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): 8.75 (d, 1 Η), 8.0 - 7.75 (m, 2H), 7.55 (m, 1H) 5.10 (m, 1 Η), 4.15 C -2.90(m, 10H), 2.10-1.48 (m, 14H), 1.00 (m, 9H).
h. {(8)-1-[3-Хидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина
Към трет.-бутилов естер на {(8)-1-[3-хидрокси-6-метил-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбаминовата киселина (0.13 д, 0.28 mmol) бе прибавена HCI/диоксан (4 М, 2.8 ml, 11.2 mmol). Сместа бе разбърквана 2 h при RT преди разтворителите и излишното количество HCI да се отстранят на въртящ се изпарител. Полученото бяло твърдо вещество бе разтворено в 5 ml DMF. Към разтвора бе добавена 5метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина (63.4 mg, 0.33 mmol), HBTU (125 g, 0.33 mmol) и NMM (0.14 g, 1.34 mmol). Сместа бе разбърквана при RT една нощ. След това DMF бе отстранен и остатъкът бе разтворен повторно в EtOAc (50 ml), промит с 10 % NaHCO3 (50 ml х2) и солев разтвор (50 ml). Обединените органични вещества бяха концентрирани с въртящ се изпарител. Пречистването чрез колонна хроматография даде съединението от заглавието (110 mg с 69 % добив, 2 етапа): MS (М+Н+): 573.4; 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d = 8.74 - 8.66 (dd, 1H), 7.96 - 6.97 (m, 9H), 4.72 (m, 1H), 4.18 - 3.21 (m, 7H), 2.81 (m, 1H), 2.04 - 1.74 (m, 6H), 1.25 (m, 2H), 0.99 - 0.87 (m, 9H).
i. {(8)-3-Метил-1-[(43,68)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)82 азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина и {(8)-3-метил-1-[(4Р,6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2карбоксилната киселина
Към разтвор от {(8)-1-[3-хидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил }-амид на 5-метокси-бензофуран-2карбоксилната киселина (110 mg, 0.19 mmol) в 5 ml CH2CI2 бе добавен реагент на Dess-Martin (122 mg, 0.29 mmol) при RT. Разтворът бе разбъркван 2 h, когато бяха прибавени 50 ml CH2CI2 и после бе промит с 10 % NaHCO3 и солев разтвор. Пречистването чрез колонна хроматография (50 % етилацетат в хексан), даде съединението от заглавието (90 mg, 82 % добив). 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d (ppm): 8.69 (d, 1H), 7.94 (m, 2H)t 7.39 - 7.24 (m, 3H), 7.02 (m, 4H), 5.26 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.18 (d, 3H), 0.97 (d, 6H);). Диастереомерите бяха разделени c HPLC. Диастереомер 1: MS (M+H+): 571.2; Диастереомер 2: MS (M+H+): 571.2
Пример 2 {(5)-1-[(48,68)-6-Метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина
{(5)-1-[(4Н.6Н)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 1(a-i), с изключение на заместването с “бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина” на “5-метоксибензофуран-2-карбоксилната киселина даде съединението от заглавието: MS (М+Н+); 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d (ppm): 8.69 (d, 1H), 7.97 - 7.78 (m, 5H), 7.41 - 7.39 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.71 - 4.60(m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 4H), 1.18 (d, 3H), 0.97 (d, 6H); Диастереомерите бяха разделени c HPLC. Диастереомер 1: MS (M+H+): 557.2; Диастереомер 2: MS (M+H+): 657.2
Пример 3 {(3)-1-[(48,66)-6-Метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксил-
{(S)-1 -[(4R ,6Р)-6-метил-3-оксо-1 -(пирид ин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната
Следването на процедурата от Пример 1(a-i), с изключение на заместването с “З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “5метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: MS (М+Н+) 555.2; 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d (ppm): 8.68 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.59 - 7.27(m, 5H), 7.03 - 6.96 (dd, 2H), 5.26 (m, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.76 1.58 (m, 5H), 1.19 (d, 3H), 0.97 (d, 6H). Диастереомерите бяха разделени c HPLC. Диастереомер 1: MS (M+H+): 555.2. Диастереомер 2: MS (M+H+): 555.4.
Пример 4 {(5)-1-[(48,68)-6-Метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина {(3)-1-[(4Р,6П)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил)-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 1(a-i), с изключение на заместването с “тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина” на “5-метоксибензофуран-2-карбоксилната киселина“, даде съединението от заглавието: MS (М+Н+) 563.2; 1H-NMR (400 Hz, CDCI3): d (ppm): 8.69 (d, 1H), 7.97 - 7.78 (m, 5H), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 3.85 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m,
4Н), 1.18 (d, ЗН), 0.97(d, 6H). Диастереомерите бяха разделени с HPLC.
Диастереомер 1: MS (М+Н+): 563.2. Диастереомер 2: MS (М+Н+): 563.2.
Пример 5 {(8)-3-Метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната
{(8)-3-метил-1-[(4Р,78)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната
a. Алил-(1-метил-пент-4-енилиден)-амид/Алил-(1-метил-пент-4енил)-амин *4···
Към разбъркван разтвор от алиламин (8.55 mmol, 11.25 ml, 150 mmol), молекулни сита от 4 ангстрьома (52 д) и р-толуенсулфонова киселина (10 mg) в СН2С12 (200 ml), бе прибавен хекс-5-ен-2-он (9.8 д, 11.6 ml, 100 mmol) и бе разбъркван една нощ. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (13 д, 95 %). Масспектър с електроспрей: М+Н* = 137.9.
b. Рацемичен алил-(1-метил-пент-4-енил)-амин
Натриев борохидрид (2.7 д, 71 mmol) бе прибавен на порции към разбъркван разтвор от алил-(1-метил-пент-4-енилиден)-амин (6.5 д, 47 mmol) в МеОН (100 ml) при 0 °C. Реакционната смес бе разбърквана 30 min, после бе затоплена до RT. Приблизително 90 ml от МеОН бе отстранен от реакционната смес с въртящ се изпарител, после реакционната смес бе разредена с етер (200 ml), след това екстрахирана с вода, после със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo с въртящ се изпарител до получаване на бледожълта течност, която бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (5.2 д, 80 %).
c. Рацемичен бензинов естер на алил-(1-метил-пент-4-енил)карбаминовата киселина
Карбобензилоксихлорид (9.56 g, 8 ml) бе добавен на капки към разбъркван разтвор от алил-(1-метил-пент-4-енил)-амин (7 д, 50 mmol) и триетиламин (5.5 д. 8.0 ml, 57.5 mmol) в CH2CI2 (100 ml) при 0 °C. Реакционната смес бе затоплена до RT, после бе разбърквана 2 h. Реакционната смес бе разредена с СН2С12 (100 ml), след това бе екстрахирана с вода, после със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo с въртящ се изпарител, след това бяха хроматографирани (силикагел, 4 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (8.9 д, 65 % добив): течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 274.2.
d. Рацемичен бензинов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидроазепин-1-карбоксилната киселина
Бензинов естер на алил-(1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина (1.036 д, 3.8 mmol) бе разтворен в СН2С12 (10 ml) и в реакционната смес бе барботиран поток от аргон газ 10 min. След това бе прибавен бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутениев(1У) дихлорид (Strem Chemicals, катализатор на Grubbs, 22 mg, 0.027 mmol) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 2 h. Добавен бе допълнителен бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутениев(1\/) дихлорид (11 mg, 0.014 mmol) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за още 1.5 часа. Реакционната смес бе охладена до
RT в атмосфера от аргон една нощ, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после бе хроматографирана (силикагел, 5 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.83 д, 89 %): 1Н NMR: 7.35 - 7.20 (m, 5Н), 5.65 (1Н, т), 5.13 (2Н, АВ), 4.45 - 4.05 (т, 2Н), 3.56 (1Н, d), 2.25 - 2.10 (т, 2Н), 1.90 - 1.60 (т, 2Н), 1.12 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 246.2.
e. Рацемичен бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTnn-8-OKca-3-a3aбицикло[5.1,0]октан-3-карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин1-карбоксилната киселина (0.83 д, 3.34 mmol) в СН2С12, бе прибавена тхлоро-пербензоена киселина (1.05 д, 57 - 86 % чистота) при 0 °C. Реакционната смес бе разбърквана половин час, после бе затоплена до RT. Добавена бе допълнителна m-хлоро-пербензоена киселина (0.3 д, 57 - 86 % чистота) и реакционната смес бе разбърквана 2 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после бяха прибавени 80 ml 9:1 хексани/ЕЮАс и реакционната смес бе филтрувана. Филтратът бе концентриран in vacuo с въртящ се изпарител, след това бе хроматографиран (силикагел, 20 % ЕЮАс:хексани) до получаване на рацемичен бензилов естер на (1в,4Р,78)-4-метил-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилната киселина (0.44 д, 50 %) и съединението от заглавието като рацемична смес от това съединение (0.15 д, 17 % добив): 1Н NMR: 7.42-7.22 (m, 5Н), 5.13 (2Н, s), 4.50 - 4.15 (т, 2Н), 3.27 (1Н, d), 3.12 2.95 (1Н, т), 2.15 - 1.70 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 1.12 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 262.0.
f. Рацемичен бензилов естер на (2₽,58,68)-5-азидо-6-хидрокси-2метил-азепан-1 -карбоксилната киселина
Към разтвор от рацемичен бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTnn-8окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилната киселина (0.75 д, 2.87 mmol) и амониев хлорид (0.46 д, 8.62 mmol) в МеОН (5 ml) и Н2О (0.5 ml) бе прибавен натриев азид (0.56 д, 8.62 mmol), после бе подложен на кипене под обратен хладник за 6 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после бе разредена с вода (5 ml) и екстрахирана с EtOAc (10 ml). Органичният слой после бе екстрахиран с вода, солев разтвор, изсушен с MgSO4, филтруван, концентриран in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографиран (силикагел, 20 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.7д, 80 %): 7.39 - 7.30 (m, 5Н), 5.15 (2Н, s), 4.10 - 3.67 (т, 2Н), 3.10 (1Н, d), 1.85 - 1.53 (т, 4Н), 1.09 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ 305.2.
д. Рацемичен бензилов естер на (2Р,5в,68)-5-амино-6-хидрокси-2С метил-азепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от рацемичен бензилов естер на (2R,5S,6S)-5-a3Hflo-6хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (1.5 д, 4.93 mmol) в THF (185 ml) и Н2О (0.7 ml), бе добавен трифенилфосфин (1.94 д, 7.4 mmol), после бе нагрят до 45 °C за една нощ. Реакционната смес след това бе разредена с толуен (100 ml х 2) и бе дестилирана азеотропно in vacuo с въртящ се изпарител двукратно. Полученото масло бе разтворено в МеОН и HCI в Et2O и получената сол бе събрана след филтруване и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (1.4 д, 90 %).
h. Бензилов естер на (2R,5S,6S)-5-((S)-2-TpeT.-6yTOKCHKap6oHnn** амино-4-метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксил- ната киселина и бензилов естер на (2S,5R,6R)-5-((S)-2-TpeT.бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метилазепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от Вос-левцин-хидрат (0.43 д, 1.7 mmol), диизопропилетиламин (0.22 д, 0.3 ml, 1.7 mmol), хидроксибензтриазол (0.25 g, 1.85 mmol) и рацемичен бензилов естер на (2R,5S,6S)-5-aMHHO-6хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.5 д, 1.6 mmol) в DMF (10 ml) бе прибавен 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (0.33 д,
1.73 mmol). Реакционната смес бе разбърквана една нощ при RT, после бе разредена с EtOAc (100 ml), промита с Н2О (3 х 50 ml), солев разтвор (50 ml), изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 50 % -EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.78 д, 100 %): 1Н NMR: 7.40 - 7.29 (m, 5Н), 6.75 (1Н, bd), 5.12 (2Н, АВ), 5.0 (1Н, bs), 4.15 - 3.72 (т, 2Н), 3.06 (1Н, d), 1.60 - 1.30 (т, 2Н), 1.60 - 1.30 (т, 5Н), 1.12 (ЗН, d), 0.97 - 0.87 (6Н, dd); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 492.0
i. трет.-Бутилов естер на ((8)-1-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина и трет.бутилов естер на [(8)-1-((ЗР,4Р,78)-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарба-
С моил)-3-метил-бутил]карбаминовата киселина
Бензилов естер на (2Р,58,68)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноил-амино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина и бензилов естер на (2S,5R,6R)-5-((S)-2-TpeT.-6yTOKCHKap6oHnnамино-4-метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.77 д, 1.57 mmol) бяха разтворени в EtOAc (27.5 ml), MeOH (5.5 ml). След това бе прибавен 10 % Pd/C (0.39 g) и реакционната смес бе разбърквана една нощ в балон запълнен с водород газ. Реакционната смес бе филтрувана през Целит, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.56 w д): масспектър с електроспрей: М+НГ = 358.11.
j. трет.-Бутилов естер на [(8)-1-((38,48,7Р)-1-бензенсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина и трет.-бутилов естер на [(8)-1-((ЗР,4Р,78)-1-бензенсулфонил-3- . хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина
2-Пиридинсулфонилхлорид (0.6 д, 3.4 mmol) бе прибавен към разтвор от трет.-бутилов естер на [(8)-1-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина и трет.-бутилов естер на [(8)-1-((ЗР,4К,78)-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3метил-бутил]-карбаминовата киселина (1.0 д, 2.8 mmol) и N-метил морфолин (0.45 ml, 4.1 mmol) в CH2CI2 (35 ml), и бе разбъркван при RT една ноиц. Реакционната смес бе разредена с ЕЮАс (100 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 2.5 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (0.9 д, 64 %): 1Н NMR: 8.68 (т, 1Н), 8.05 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 7.50 (1Н, dd), 6.66 (1Н, bd), 4.95 - 4.88 (dd), 4.20 - 3.87 (т, ЗН), 3.65 (1Н, bs), 3.40 (1Н, d), 1.94 - 1.57 (т, 4Н), 1.45 - 1.38 (т, 6Н), 1.14 (ЗН, dd), 0.94 (6Н, dd); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 499.0
С к. ((38,48,7Р)-1-(2-Пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан4-ил)-амид на (3)-2-амино-4-метил-пентановата киселина и ((3R,4R,7S)-1-(2пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)-амид на (в)-2-амино-4метил-пентановата киселина
Към разбъркван разтвор от трет.-бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-1бензенсулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина и трет.-бутилов естер на [(S)-1-((3R,4R,7S)1-бензенсулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина (0.9 д, 1.8 mmol) в МеОН (15 ml) бе добавена HCI в диоксан (4.0 М, 15 ml). Реакционната смес бе разбърквана 2 w h при RT, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.85 д).
I- {(8)-1-[(38,4в,7Р)-3-Хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина и {(8)-1-[(ЗР,4Р,78)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина
Към разтвор от 2-бензофуран-карбоксилната киселина (0.3 д, 1.85 mmol), ((38,48,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4ил)-амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина и ((3R,4R,7S)-1-(2пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)-амид на (8)-2-амино-4 метил-пентановата киселина (0.85 g, 1.8 mmol), диизопропилетиламин (0.48 g, 0.65 ml, 3.7 mmol) и хидроксибензтриазол (0.25 g, 1.85 mmol) в DMF (10 ml) бе прибавен 1-(3-диметиламинопролил)-3-етилкарбодиимид (0.35 g, 1.85 mmol) и бе разбъркван при RT една нощ. Реакционната смес след това бе затоплена до RT и бе разбърквана една нощ. Сместа бе разредена с EtOAc (100 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 2.5 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (0.8 д, 82 %): 1Н NMR: 8.65 (т, 1Н), 8.05 (т, 1Н), 7.87 (dd, 1Н), 7.62 (dd. 1Н), 7.50 - 7.35 (т, ЗН), 7.28 - 7.20 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 6.92 (1Н, bd), 6.80 (bd, 1 Η), 4.65 - 4.48 (т, 1 Η), 4.20 - 3.87 (т, ЗН), 3.65 (1Н, bd), 3.40 (1Н, dd), 1.94 - 1.57 (т, 4Н), 1.45 - 1.38 (т, 6Н), 1.14 (ЗН, dd), 0.94 (6Н, т); масспекгьр с електроспрей: М+Н+ = 542.98.
т. {(8)-3-Метил-1-[(4в,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина и {(8)-3-метил-1-[{4Р,7в)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
Към разтвор от {(8)-1-[(38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2** сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил)-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина и {(8)-1-[(ЗР,4Р,78)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина (0.8 д, 1.48 mmol) в СН2С12 (20 ml) бе прибавен перйодинан на Dess-Martin (1.0 g, 2.36 mmol) и бе разбъркван 45 min при RT. Разтворът бе промит с 10 % NaHCO3 и солев разтвор. Пречистването чрез колонна хроматография (60 % етилацетат/хексани) даде съединението от заглавието като смес от диастереомери (0.75 д, 94 %);
Диастереомерите бяха разделени с HPLC. Диастереомер 1: 1Н NMR: 8.72 (m, 1Н), 8.0 (d, 1Н), 8.92 (dd, 1Н), 7.65 (d, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.42 (dd, 2Н), 7.28 (d, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 5.15 (т, 1Н), 4.77 (d, 1Н), 4.68 (т, 1Н),
4.40 (m, 1 Η), 3.86 (d, 1 Η), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.78 - 1.50 (m, 5H), 1.22 (dd, 3H),
0.98 (m, 6H); масспектър c електроспрей: M+H+ = 541.2; Диастереомер 2: 1H NMR: 8.68 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.88 - 1.50 (m, 5H), 0.98 (m, 9H); масспектър c електроспрей: M+H+ - 541.2.
Пример 6
Получаване на единичен диастереомер: {(8)-3-Метил-1-[(4в,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)Сг азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
а. Бензилов естер на ((И)-2-йодо-1-метил-етил)карбаминовата киселина
Към разтвор от имидазол (12.5 д, 184 mmol) в СН2С12 (231 ml) бе добавен трифенилфосфин (24 д, 91.8 mmol), после бе охладен до 0 °C. Към суспензията бе прибавен йод (23.3 д, 91.8 mmol). Реакционната смес стана жълта, после бледокафява. След 5 min бе добавен бензилов естер на ((R)2-хидрокси-1-метил-етил)-карбаминовата киселина (9.59 д, 45.9 mmol) и реакционната смес бе затоплена до RT, после разбърквана 3 h. След това бе прибавена Н2О (7 ml) и реакционната смес бе разпределена между СН2С12 (300 ml) и Н2О (600 ml). Водният слой бе екстрахиран отново с СН2С12 (200 ml). Обединеният органичен слой после бе промит с разтвор от 1 ; 9 воден наситен Na2S2O3 : Н2О (140 ml), после солев разтвор (400 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo, после филтрувани през тампон от силикагел, промити с 15 % EtOAc/хексани (1.5 литра). Разтворът бе концентриран in vacuo, после твърдото вещество бе промито с хексан и полученото твърдо вещество бе използвано в следващата реакция без допълнително пречистване (11 д, 75 %).
b. Бензилов естер на ((1Ч)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина
Медно(1) бромиден-диметилсулфид (1.93 д, 9.4 mmol) бе разтворен в дестилиран THF (24 ml), после бе охладен до -78 °C. На капки бе прибавен разтвор от алилмагнезиев хлорид (9.4 ml, 2 М в THF, Aldrich), после разтворът бе разбъркван 30 min. На капки бе добавен бензилов естер на V ((Р)-2-йодо-1-метил-етил)-карбаминова киселина (1.5 д, 4.7 mmol) в дестилиран THF (3 ml), после реакционната смес бе затоплена до -40 °C и бе разбърквана 2.5 h. Реакцията бе прекъсната с наситен воден разтвор на NH4CI (4 ml) при -40 °C, сместа затоплена до RT и сивата реакционна смес стана небесно синя. THF бе отстранен in vacuo. После бе прибавен Et2O и реакционната смес бе филтрувана за отстраняване на утаените вещества. Твърдите вещества бяха промити с допълнителен Et2O. Обединените органични вещества бяха екстрахирани с 10 % NH4OH (Зх), после със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo, после филтрувани през тампон от *·*' силикагел, промиван с 20 % EtOAc/хексани (100 ml). Разтворът бе концентриран in vacuo, след което полученото безцветно масло бе използвано в следващата реакция без допълнително пречистване (0.8 д, 73 %).
c. Бензилов естер на алил-((Р)-1-метил-пент-4-енил)карбаминовата киселина
Бензилов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина (790 mg, 3.39 mmol) бе разтворен в DMF (8 ml) и бе охладен до 0 °C. Прибавен бе натриев хидрид (60 % дисперсия, 271 mg, 6.78 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 15 min. Добавен бе алилбромид (1.23 д, 0.88 ml, 10.17 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 3 h при 0 °C.
Прибавена бе Н20 (10 ml), след това на капки бе добавена 2 N HCI, регулирайки pH до 1. Реакционната смес бе екстрахирана с Et2O (2 х 50 ml). Обединените органични вещества бяха промити с водна 2 N HCI, после воден NaHCO3, след това солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo, после хроматографирани върху силикагел (5 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието като безцветно масло (883 mg, 95 %).
d. Бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1- карбоксилната киселина
Бензилов естер на алил-(1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина (0.872 д, 3.19 mmol) бе разтворен в СН2С12 (10 ml) и в реакционната смес бе барботиран поток от аргон газ 10 min. След това бе добавен бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутениев(1\/) дихлорид (Strem Chemicals, катализатор на Grubbs, 19 mg, 0.0227 mmol) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 2 h. Прибавен бе допълнителен бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутениев(1\/) дихлорид ( mg, 0.0108 mmol) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за още 1.5 часа. Реакционната смес бе охладена до RT в атмосфера от аргон една нощ, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, след което бе хроматографирана (силикагел, 5 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.72 д, 92 %): 1Н NMR: 7.35 - 7.20 (m, 5Н), 5.65 (1Н, т), 5.13 (2Н, АВ), 4.45 - 4.05 (т, 2Н), 3.56 (1Н, d), 2.25 - 2.10 (т, 2Н), 1.90 - 1.60 (т, 2Н), 1.12 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей.· М+Н+ = 246.2.
e. Бензилов естер на (18,4Р,7Р)-4-метил-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилната киселина m-Хлоро-пербензоена киселина (1.10 д, 57 - 86 % чистота) бе добавена към разтвор от бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидроазепин-1-карбоксилната киселина (0.72 д, 2.94 mmol) в СН2С12 при 0 °C.
Реакционната смес бе разбърквана половин час, след това бе затоплена до RT. Прибавена бе допълнителна m-хлоро-пербензоена киселина (0.660 д, 57 - 86 % чистота) и реакционната смес бе разбърквана 2 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после бяха добавени 80 ml 9:1 хексани/EtOAc и реакционната смес бе филтрувана. Филтратът бе концентриран in vacuo с въртящ се изпарител, след това бе хроматографиран (силикагел, 20 % ЕЮАс:хексани) до получаване на бензилов естер на (18,4Р,7в)-4-метил-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3карбоксилната киселина (0.450 д, 75 %) и съединението от заглавието (0.15 w д, 25 % добив): 1Н NMR: 7.42 - 7.22 (m, 5Н), 5.13 (2Н, s), 4.50 - 4.15 (т, 2Н),
3.27 (1Н, d), 3.12 - 2.95 (1Н, т), 2.15 - 1.70 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 1.12 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 262.0.
f. Бензилов естер на (2Р,58,6Б)-5-азидо-6-хидрокси-2-метилазепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTnn-8-OKca-3-a3aбицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилната киселина (0.186 д, 0.71 mmol) и амониев хлорид (0.114 д, 2.14 mmol) в МеОН (1.5 ml) и Н2О (0.15 ml), бе добавен натриев азид (0.139 д, 2.14 mmol), после бе подложен на кипене под обратен хладник за 6 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с ·**- въртящ се изпарител, после бе разредена с вода (5 ml) и екстрахирана с
EtOAc (10 ml). Органичният слой след това бе екстрахиран с вода, солев разтвор, изсушен с MgSO4, филтруван, концентриран in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографиран (силикагел, 20 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.192 д, 89 %): 7.39 - 7.30 (т, 5Н), 5.15 (2Н, s), 4.10 - 3.67 (т, 2Н), 3.10 (1Н, d), 1.85 - 1.53 (т, 4Н), 1.09 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+= 305.2/
д. Бензилов естер на ^,55,68)-5-амино-6-хидрокси-2-метилазепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на (2П,55,68)-5-азидо-6-хидрокси-2метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.193 g, 0.635 mmol) в THF (10 ml) и Н20 (0.04 ml), бе добавен трифенилфосфин (0.25 д, 0.952 mmol), после бе нагрят до 45 °C една нощ. Реакционната смес след това бе разредена с толуен (100 ml х 2) и бе дестилирана азеотропно in vacuo с въртящ се изпарител двукратно. Полученото масло бе разтворено в МеОН и HCI в Et2O, получената сол бе събрана след филтруване и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.27 д, 90 %).
h. Бензилов естер на (2R,5S,6S)-5-((S)-2-TpeT.-6yTOKCHKap6oHnnамино-4-метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1 -карбоксилната киселина
Към разтвор от Вос-левцин-хидрат (0.190 д, 0.76 mmol), диизопропилетиламин (0.164 д, 0.22 ml, 1.27 mmol), хидроксибензтриазол (0.114 g, 0.83 mmol) и рацемичен бензилов естер на (2R,5S,6S)-5-aMHHO-6хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.27 д, 0.57 mmol) в DMF (3.2 ml) бе прибавен 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (0.164 д, 0.22 mmol). Реакционната смес бе разбърквана една нощ при RT, после бе разредена с EtOAc (100 ml), промита с Н2О (3 х 50 ml), солев разтвор (50 ml), изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 50 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.218 д, 72 %): 1Н NMR: 7.40 - 7.29 (m, 5Н). 6.75 (1Н, bd), 5.12 (2Н, АВ), 5.0 (1Н, bs), 4.15 -3.72 (т, 2Н), 3.06 (1Н, d), 1.60- 1.30 (т, 2Н), 1.60- 1.30 (т, 5Н), 1.12 (ЗН, d), 0.97 - 0.87(6Н, dd); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 492.0.
i. трет.-Бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-xnApoKcn-7-MeTHnазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина
Бензилов естер на (2Р,58,68)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.169 g, 0.344 mmol) бе разтворен в EtOAc (3 ml), МеОН (1 ml). След това бе прибавен 10 % Pd/C (0.183 g, 0.172 mmol) и реакционната смес бе разбърквана една нощ в балон, запълнен с водород газ. Реакционната смес бе филтрувана през Целит, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.126 д); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 358.11.
j. трет.-Бутилов естер на [(3)-1-((ЗБ,48,7Р)-2-пиридинсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина
Към разтвор от трет.-бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-xhapokch-7метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина (0.126 д, 0.344 mmol), натриев бикарбонат (0.87 д, 1.03 mmol) в СН2С12 (3 ml) и Н2О (2 ml), бе прибавен 2-пиридин сулфонилхлорид (0.71 д, 0.4 mmol) и разтворът бе разбъркван 30 min при RT. Реакционната смес бе разредена с EtOAc (100 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 3 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (0.180 д, 70 %): 1Н NMR: 8.68 (т, 1Н), 8.05 (1Н, d). 7.92 (1Н, dd), 7.50 (1Н, dd), 6.66 (1Н, bd), 4.95 - 4.88 (dd), 4.20 - 3.87 (т, ЗН), 3.65 (1Н, bs), 3.40 (1Н, d), 1.94 - 1.57 (т, 4Н), 1.45 - 1.38 (т, 6Н), 1.14 (ЗН, dd), 0.94 (6Н, dd); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 499.0.
k. ((3S,4S,7R)-1 -(2-Пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан4-ил)-амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина
Към разбъркван разтвор от трет.-бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-2пиридинсулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина (0.090 д, 0.18 mmol) в МеОН (1.5 ml), бе прибавена HCI в диоксан (4.0 М, 1.5 ml). Реакционната смес бе разбърквана 2 h при RT, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.072 д).
l. {(8)-1-[(38,48,7Р)-3-Хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
Към разтвор от 2-бензофуран-карбоксилна киселина (0.032 д, 0.198 mmol), ((38,48,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4 ил)-амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина (0.072 д, 0.18 mmol), диизолропилетиламин (0.046 д, 0.06 ml, 0.36 mmol), хидроксибензтриазол (0.029 g, 0.36 mmol) в DMF (2 ml), бе прибавен 1-(3~диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид (0.046 д, 0.36 mmol) и бе разбъркван при RT една нощ. Реакционната смес после бе затоплена до RT и бе разбърквана една нощ. Сместа бе разредена с EtOAc (10 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 2.5 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (0.092 д, 94 %): 1Н NMR: 8.65 (т, 1Н), 8.05 (т, 1Н), 7.87 (dd, 1Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.50 - 7.35 (т, ЗН), 7.28 7.20 (т, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 6.92 (1Н, bd), 6.80 (bd, 1 Η), 4.65 - 4.48 (т, 1 Η), 4.20 - 3.87 (т, ЗН), 3.65 (1Н, bd), 3.40 (1Н, dd). 1.94 - 1 J7 (т, 4Н), 1.45 - 1.38 (т, 6Н), 1.14 (ЗН, dd), 0.94 (6Н, т); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 542.98
т. {(8)-3-Метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
Към разтвор от {(8)-1-[(38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина (0.058 д, 0.107 mmol) в СН2С12 (10 ml), бе прибавен *' перйодинан на Dess-Martin (0.077 g, 0.182 mmol) и бе разбъркван 1 h при RT.
Разтворът бе промит с 10 % воден разтвор на Na2S2O3, след това с воден наситен разтвор на NaHCO3, после със солев разтвор. Пречистването чрез колонна хроматография (50 % до 80 % етилацетат/хексани) даде съединението от заглавието (0.056 д, 97 %): 1Н NMR: 8.72 (m, 1Н), 8.0 (d, 1Н), 8.92 (dd, 1Н), 7.65 (d, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.42 (dd, 2Н), 7.28 (d, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 5.15 (т, 1Н), 4.77 (d, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 3.86 (d, 1Н), 2.20 - 2.08 (т, 2Н), 1.78 - 1.50 (т, 5Н), 1.22 (dd, ЗН), 0.98 (т, 6Н); масспектър с електроспрей: М+Н+= 541.2.
Пример 7 {(8)-3-Метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)99 азепан-4-илкарбамоил]-бутил)-амид на 2,2,4-тридеутеро-бензофуран-2карбоксилната киселина {(8)-3-Метил-1-[(4в,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина бе разтворен в 04-метанол (CD3OD) и D2O (10:1), след това бе прибавен триетиламин и реакционната смес бе разбърквана 3 дни. Азеотропна дестилация с толуен посредством концентриране in vacuo, даде съединението от заглавието.
Пример 8
Q {(8)-3-Метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина
а. Бензилов естер на ((Р)-2-йодо-1-метил-етил)-карбаминовата киселина
Към разтвор от имидазол (12.5 д, 184 mmol) в СН2С12 (231 ml), бе прибавен трифенилфосфин (24 д, 91.8 mmol), после бе охладен до 0 °C. Към суспензията бе добавен йод (23.3 д, 91.8 mmol). Реакционната смес стана жълта, после бледокафява. След 5 min бе прибавен бензилов естер на ((Р)-2-хидрокси-1-метил-етил)-карбаминовата киселина (9.59 д, 45.9 mmol) и реакционната смес бе затоплена до RT, после бе разбърквана 3 h. След това бе добавена Н2О (7 ml) и реакционната смес бе разпределена между СН2С12 (300 ml) и Н2О (600 ml). Водният слой бе екстрахиран отново с СН2С12 (200 ml). Обединеният органичен слой после бе промит с разтвор от 1 : 9 воден наситен разтвор на Na2S2O3: Н2О (140 ml), после солев разтвор (400 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo, после филтрувани през тампон от
100 силикагел и промити с 15 % ЕЮАс/хексани (1.5 литра). Разтворът бе концентриран in vacuo, след това твърдото вещество бе промито с хексан и полученото вещество бе използвано в следващата реакция без допълнително пречистване (11 д, 75 %).
b. Бензинов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина
Меден(1) бромид-диметилсулфид (1.93 д, 9.4 mmol) бе разтворен в дестилиран THF (24 ml), после бе охладен до -78 °C. На капки бе добавен разтвор от алилмагнезиев хлорид (9.4 ml, 2 М в THF, Aldrich), след това w разтворът бе разбъркван 30 min. Добавен бе на капки бензинов естер на ((Р)-2-йодо-1-метил-етил)-карбаминовата киселина (1.5 д, 4.7 mmol) в дестилиран THF (3 ml), след това реакционната смес бе затоплена до -40 °C и бе разбърквана 2.5 h. Реакцията бе прекъсната с наситен воден разтвор на NH4CI (4 ml) при -40 °C, затоплена до RT и сивата реакционна смес стана небесно синя. THF бе отстранен in vacuo. После бе добавен Et2O и реакционната смес бе филтрувана за отстраняване на утаените вещества. Твърдите вещества бяха промити с допълнителен Et2O. Обединените органични вещества бяха екстрахирани с 10 % NH4OH (Зх), после със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, 4** филтрувани, концентрирани in vacuo, после филтрувани през тампон от силикагел при промиване с 20 % ЕЮАс/хексани (100 ml). Разтворът бе концентрирана in vacuo, след което полученото безцветно масло бе използвано в следващата реакция без допълнително пречистване (0.8 д, 73 %).
c. Бензилов естер на алил-((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина
Бензилов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина (790 mg, 3.39 mmol) бе разтворен в DMF (8 ml) и бе охладен до 0 °C. Добавен бе натриев хидрид (60 % дисперсия, 271 mg, 6.78 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 15 min. Прибавен бе алилбромид (1.23
101 g, 0.88 ml, 10.17 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 3 h при 0 °C. Добавена бе Н2О (10 ml), след това на капки 2 N HCI за регулиране на pH до 1. Реакционната смес бе екстрахирана с Et2O (2 х 50 ml). Обединените органични вещества бяха промити с водна 2 N HCI, после с воден разтвор на NaHCO3, след това със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo, после хроматографирани върху силикагел (5 % ЕЮАс/хексани) до получаване на съединението от заглавието като безцветно масло (883 mg, 95 %).
d. Бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1-
V карбоксилната киселина
Бензилов естер на алил-(1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина (0.872 д, 3.19 mmol) бе разтворен в СН2С12 (10 ml) и в реакционната смес бе барботиран поток от аргон газ за 10 min. След това бе добавен бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутениев(1\/) дихлорид (Strem Chemicals, катализатор на Grubbs, 19 mg, 0.0227 mmol) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 2 h. Прибавен бе допълнителен бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутениев(1\/) дихлорид (mg, 0.0108 mmol) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за още 1.5 часа. Реакционната „ смес бе охладена до RT в атмосфера от аргон една нощ, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, след което бе хроматографирана (силикагел, 5 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.72 д, 92 %): 1Н NMR: 7.35 - 7.20 (m, 5Н), 5.65 (1Н, т), 5.13 (2Н, АВ), 4.45 - 4.05 (т, 2Н), 3.56 (1Н, d), 2.25 - 2.10 (т, 2Н), 1.90 - 1.60 (т, 2Н), 1.12 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 246.2.
e. Бензилов естер на (13,4Р,7П)-4-метил-8-окса-3-аза-бицикло[5.1,0]октан-3-карбоксилната киселина
Към разтвор от 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1-карбоксилната киселина бензилов естер на (0.72 д, 2.94 mmol) в СН2С12, бе прибавена т102 хлоро-пербензоена киселина (1.10 g, 57 - 86 % чистота) при 0 °C. Реакционната смес бе разбърквана половин час, след това бе затоплена до RT. Прибавена бе допълнителна m-хлоро-пербензоена киселина (0.660 д, 57 - 86 % чистота) и реакционната смес бе разбърквана 2 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после бяха прибавени 80 ml от 9:1 хексани/ЕЮАс и реакционната смес бе филтрувана. Филтратът бе концентриран in vacuo с въртящ се изпарител, след това бе хроматографиран (силикагел, 20 % ЕЮАс:хексани) до получаване на бензилов естер на (18,4П,78)-4-метил-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3карбоксилната киселина (0.450 д, 75 %) и съединението от заглавието (0.15 д, 25 % добив): 1Н NMR: 7.42 - 7.22 (m, 5Н), 5.13 (2Н, s), 4.50 - 4.15 (т, 2Н), 3.27 (1Н, d), 3.12 - 2.95 (1Н, т), 2.15 - 1.70 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 1.12 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 262.0.
f. Бензилов естер на (2П,58,68)-5-азидо-6-хидрокси-2-метилазепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTnn-8-OKca-3-a3aбицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилната киселина (0.188 д, 0.71 mmol) и амониев хлорид (0.114 д, 2.14 mmol) в МеОН (1.5 ml) и Н2О (0.15 ml), бе прибавен натриев азид (0.139 д, 2.14 mmol), после бе подложен на кипене под обратен хладник за 6 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo на въртящ се изпарител, след това бе разредена с вода (5 ml) и екстрахирана с ЕЮАс (10 ml). Органичният слой после бе екстрахиран с вода, солев разтвор, изсушен с MgSO4, филтруван, концентриран in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографиран (силикагел, 20 % ЕЮАс/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.192 д, 89 %): 7.39 - 7.30 (т, 5Н), 5.15 (2Н, s), 4.10-3.67 (т, 2Н), 3.10 (1Н, d), 1.85- 1.53 (т, 4Н), 1.09 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ 305.2.
д. Бензилов естер на ^,58,68)-5-амино-6-хидрокси-2-метилазепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на (2Р,58,68)-5-азидо-6-хидрокси-2103 метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.193 g, 0.635 mmol) в THF (10 ml) и H20 (0.04 ml) бе прибавен трифенилфосфин (0.25 g, 0.952 mmol), после бе нагрят до 45 °C една нощ. Реакционната смес след това бе разредена с толуен (100 ml х 2) и бе дестилирана азеотропно in vacuo с въртящ се изпарител двукратно. Полученото масло бе разтворено в МеОН и HCI в Et2O и получената сол бе събрана след филтруване и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.27 д, 90 %).
h. Бензилов естер на (2Р,58,68)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксил- ч v ната киселина
Към разтвор от Вос-левцин-хидрат (0.190 д, 0.76 mmol), диизопропилетиламин (0.164 д, 0.22 ml, 1.27 mmol), хидроксибензтриазол (0.114 g, 0.83 mmol) и рацемичен бензилов естер на (2R,5S,6S)-5-aMHHO-6хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.27 д, 0.57 mmol) в DMF (3.2 ml), бе прибавен 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (0.164 д, 0.22 mmol). Реакционната смес бе разбърквана една нощ при RT, после бе разредена с EtOAc (100 ml), промита с Н2О (3 х 50 ml), солев разтвор (50 ml), изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 50 % ЕЮАс/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.218 д, 72 %): 1Н NMR; 7.40 - 7.29 (m, 5Н), 6.75 (1Н, bd), 5.12 (2Н, АВ), 5.0 (1Н, bs), 4.15 -3.72 (т, 2Н), 3.06 (1Н, d), 1.60- 1.30 (т, 2Н), 1.60- 1.30 (т, 5Н), 1.12 (ЗН, d), 0.97 - 0.87(6Н, dd); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 492.0
i. трет.-Бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-xnflpOKCH-7-MeTnnазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина
Бензилов естер на (2Р,58,63)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.169 д, 0.344 mmol) бе разтворен в EtOAc (3 ml), МеОН (1 ml).
След това бе прибавен 10 % Pd/C (0.183 g, 0.172 mmol) и реакционната смес бе разбърквана една нощ в балон, запълнен с водород газ. Реакционната
104 смес бе филтрувана през Целит, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.126 д): масспектър с електроспрей: М+Н+ = 358.11.
j. трет.-Бутилов естер на [(8)-1-((38,48,7Р)-2-пиридинсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина
Към разтвор от трет.-бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-xnflpoKCH-7метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина (0.126 д, 0.344 mmol), натриев бикарбонат (0.87 д, 1.03 mmol) в СН2С12 (3 ml) <**«*· *** и Н2О (2 ml), бе прибавен 2-пиридинсулфонилхлорид (0.71 д, 0.4 mmol) и бе разбъркван 30 min при RT. Реакционната смес бе разредена с EtOAc (100 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 3 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (0.180 д, 70 %): 1Н NMR: 8.68 (т, 1Н), 8.05 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 7.50 (1Н, dd), 6.66 (1Н, bd), 4.95 - 4.88 (dd), 4.20 - 3.87 (т, ЗН), 3.65 (1Н, bs), 3.40 (1Н, d), 1.94 - 1.57 (т. 4Н), 1.45 - 1.38 (т, 6Н), 1.14 (ЗН, dd), 0.94 (6Н, dd); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 499.0.
k. ((38,48,7Р)-1-(2-Пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4- * ил)-амид на (3)-2-амино-4-метил-пентановата киселина
Към разбъркван разтвор от трет.-бутилов естер на ((S)-1-((3S,4S,7R)2-пиридинсулфонил-3-хидрокси-7-метил-азелан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина (0.090 д, 0.18 mmol) в МеОН (1.5 ml), бе прибавена HCI в диоксан (4.0 М, 1.5 ml). Реакционната смес бе разбърквана 2 h при RT, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.072 д).
I· {(8)-1-[(38,48,7Р)-3-Хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина
Към разтвор от фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилна киселина (0.034 д,
105
0.2 mmol, както е описана в Shiotani, Shunsaku; Morita, Hiroyuki J. Heterocycl. Chem. 1991, 28 (6), 1469 - 1480), ((38,48,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)-амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина (0.077 g, 0.16 mmol), диизопропилетиламин (0.05 g, 0.07 ml, 0.4 mmol), хидроксибензтриазол (0.025 g, 0.185 mmol) в DMF (1.5 ml), бе прибавен 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (0.035 g, 0.185 mmol) и бе разбъркван при RT една нощ. Реакционната смес след това бе затоплена до RT и бе разбърквана една нощ. Сместа бе разредена с EtOAc (20 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 2.5 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (0.056 д, 64 %): 1Н NMR: 8.68 (1Н, d), 7.96 (1Н, d), 7.87 (1Н, d), 7.82 (1Н, dd), 7.65 (1Н, d), 7.61 (1Н, s), 7.45 (1Н, dd), 7.33 (1Н, dd), 7.08 (d, 1 Η), 4.69 (q, 1H), 3.90 - 3.45 (m, ЗН), 3.71 (q, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1 Η), 2.04 - 1.95 (m, 1 Η), 1.88 - 1.65 (m, ЗН), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 0.95 (m, 9H); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 543.86.
m. {(8)-3-Метил-1 -[(4S,7R)-7-MeTnn-3-oi<co-1 -(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутилНамид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина
Към разтвор от {(8)-1-[(38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на фуро[3,2Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина (0.056 д, 0.103 mmol) в DMSO (1.0 ml) и триетиламин (0.085 ml, 0.6 mmol), бе прибавен серен триоксид-пиридинов комплекс (0.050 д, 0.31 mmol) и бе разбъркван 1 h при RT. Реакцията бе непълна, поради което бе прибавен допълнителен триетиламин (0.04 ml, 0.3 mmol) и серен триоксид-пиридинов комплекс (0.025 д, 0.15 mmol), и реакционната смес бе разбърквана още един час. Реакционната смес бе разредена с вода, след това бе екстрахирана с ЕЮАс. После органичният слой бе екстрахиран със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с магнезиев сулфат, филтрувани, концентрирани in vacuo и
106 пречистени с колонна хроматография (50 % до 80 % етилацетат/хексани) което даде съединението от заглавието (12.5 mg, 22 %): 1Н NMR: 8.72 (1Н,
d), 8.66 (1Н, d), 8.02 (1Н, d), 7.93 (1Н, dd), 7.85 (1Н, d), 7.53 (1Н, dd), 7.40 (1Н, dd), 7.25 (d, 1 Η), 6.95 (1Н, d), 5.15 (m, 1 Η), 4.77 (m, 2H), 3.72 (q, 1 Η), 2.20 2.08 (m, 2H), 1.78 - 1.50 (m, 5H), 1.22 (dd, ЗН), 0.98 (m, 6H); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 542.2.
Пример 9
Получаване на {(в)-3-метил-1 -[(4S,7R)-7-MeTnn-3-OKCO-1 -(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 2,2,4-тридеутеро(2 фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина
{(8)-3-Метил-1-[(48,7П)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина бе разтворен в Ц4-метанол (CD3OD) и D2O (10:1), след това бе прибавен триетиламин и реакционната смес бе разбърквана 3 дни. Азеотропна дестилация с толуен посредством концентриране in vacuo, даде съединението от заглавието.
Пример 10
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7П)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 8 (а-m), с изключение на
107 заместването с “3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилна киселина (както е описана в Shiotani, Shunsaku; Morita, Hiroyuki J. Heterocycl. Chem. 1991, 28 (6), 1469 - 1480)” на “фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: MS (М+Н+); 1Н NMR: 8.72 (d, 1Н), 8.66 (d, 1Н), 8.02 (d, 1Н), 7.93 (dd, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.53 (dd, 1Н), 7.39 (dd, 1Н), 7.66 (d, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 5.56 - 5.12 (m, 1Н), 4.72 (q, 1Н), 4.42 (q, 1Н), 3.87 (d, 1Н),
2.70 (s, ЗН), 2.24 - 2.14 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.65 - 1.42 (т, 4Н), 1.2 - 0.95 (т, 9Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 556.2.
Пример 11
Получаване на {(5)-3-метил-1-[(45,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 2,2,4-тридеутеро-Зметил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 9, с изключение на заместването с “{(8)-3-метил-1-[(45,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пири-дин-2карбоксилна киселина” на “{(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуро[3,2Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина“, даде съединението от заглавието.
Пример 12
Получаване на {(5)-3-метил-1-[(43,7П)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6-карбоксилната киселина
108
a. Бензилов естер на ((Р)-2-йодо-1-метил-етил)-карбаминовата киселина
Към разтвор от имидазол (12.5 д, 184 mmol) в СН2С12 (231 ml), бе добавен трифенилфосфин (24 д, 91.8 mmol), после бе охладен до 0 °C. Към суспензията бе прибавен йод (23.3 д, 91.8 mmol). Реакционната смес стана жълта, после бледокафява. След 5 min бе добавен бензилов естер на ((R)2-хидрокси-1-метил-етил)-карбаминовата киселина (9.59 д, 45.9 mmol) и реакционната смес бе затоплена до RT, после разбърквана 3 h. След това бе прибавена Н2О (7 ml) и реакционната смес бе разпределена между СН2С12 (300 ml) и Н2О (600 ml). Водният слой бе екстрахиран отново с СН2С12 (200 ml). Обединеният органичен слой после бе промит с разтвор от 1 : 9 воден наситен разтвор на Na2S2O3: Н2О (140 ml), после солев разтвор (400 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo, после филтрувани през тампон от силикагел при промиване с 15 % ЕЮАс/хексани (1.5 литра). Разтворът бе концентриран in vacuo, после твърдото вещество бе промито с хексан и полученото твърдо вещество бе използвано в следващата реакция без допълнително пречистване (11 д, 75 %).
b. Бензилов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина
Меден(1) бромид-диметилсулфид (1.93 д, 9.4 mmol) бе разтворен в дестилиран THF (24 ml), после бе охладен до -78 °C. На капки бе добавен разтвор от алилмагнезиев хлорид (9.4 ml, 2 М в THF, Aldrich), след това разтворът бе разбъркван 30 min. Добавен бе на капки бензилов естер на ((Р)-2-йодо-1-метил-етил)-карбаминовата киселина (1.5 д, 4.7 mmol) в дестилиран THF (3 ml), после реакционната смес бе затоплена до -40 °C и бе разбърквана 2.5 h. Реакцията бе прекъсната с наситен воден разтвор на NH4CI (4 ml) при -40 °C, затоплена до RT и сивата реакционна смес стана небесно синя. THF бе отстранен in vacuo. След това бе добавен Et2O и реакционната смес бе филтрувана за отстраняване на утаените вещества.
109
Чет
Твърдите вещества бяха промити с допълнителен Et2O. Обединените органични вещества бяха екстрахирани с 10 % NH4OH (Зх), после със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo, после филтрувани през тампон от силикагел при промиване с 20 % EtOAc/хексани (100 ml). Разтворът бе концентриран in vacuo, след което полученото безцветно масло бе използвано в следващата реакция без допълнително пречистване (0.8 д, 73 %).
c. Бензилов естер на алил-((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина
Бензилов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина (790 mg, 3.39 mmol) бе разтворен в DMF (8 ml) и бе охладен до 0 °C. Добавен бе натриев хидрид (60 % дисперсия, 271 mg, 6.78 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 15 min. Прибавен бе алилбромид (1.23 д, 0.88 ml, 10.17 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 3 h при 0 °C. Добавена бе Н2О (10 ml), после на капки 2 N HCI за регулиране на pH до 1. Реакционната смес бе екстрахирана с Et2O (2 х 50 ml). Обединените органични вещества бяха промити с водна 2 N HCI, после воден разтвор на NaHCO3 и солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с MgSO4, филтрувани, концентрирани in vacuo, после хроматографирани върху силикагел (5 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието като безцветно масло (883 mg, 95 %).
d. Бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1- карбоксилната киселина
Бензилов естер на алил-(1-метил-пент-4-енил)карбаминовата киселина (0.872 д, 3.19 mmol) бе разтворен в СН2С12 (10 ml) и в реакционната смес бе барботиран поток от аргон газ за 10 min. След това бе прибавен бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутениев(1\/) дихлорид (Strem Chemicals, катализатор на Grubbs, 19 mg, 0.0227 mmol) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 2 h.
110
Добавен бе допълнителен бис(трициклохексилфосфин)бензилидин рутениев(1\/) дихлорид (mg, 0.0108 mmol) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник допълнително 1.5 часа. Реакционната смес бе охладена до RT в атмосфера от аргон една нощ, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, след което бе хроматографирана (силикагел, 5 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.72 д, 92 %): 1Н NMR: 7.35 - 7.20 (m, 5Н), 5.65 (1Н, т), 5.13 (2Н, АВ), 4.45 - 4.05 (т, 2Н), 3.56 (1Н, d), 2.25 - 2.10 (т, 2Н), 1.90 - 1.60 (т, 2Н), 1.12 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 246.2.
· 1
e. Бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTnn-8-oi<ca-3-a3aбицикло[5.1,0]октан-3-карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин1-карбоксилната киселина (0.72 д, 2.94 mmol) в СН2С12 бе добавена тхлоро-пербензоена киселина (1.10 д, 57 - 86 % чистота) при 0 °C. Реакционната смес бе разбърквана половин час, след това бе затоплена до RT. Прибавена бе допълнителна т-хлоро-пербензоена киселина (0.660 д, 57 - 86 % чистота) и реакционната смес бе разбърквана 2 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после бяха С прибавени 80 ml от 9 : 1 хексани/EtOAc и реакционната смес бе филтрувана.
Филтратът бе концентриран in vacuo с въртящ се изпарител, след това бе хроматографиран (силикагел, 20 % ЕЮАс:хексани) до получаване на бензилов естер на (1в,4Р,78)-4-метил-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан-3карбоксилната киселина (0.450 д, 75 %) и съединението от заглавието (0.15 д, 25 % добив): 1Н NMR: 7.42 - 7.22 (m, 5Н), 5.13 (2Н, s), 4.50 - 4.15 (т, 2Н), 3.27 (1Н, d), 3.12 - 2.95 (1Н, т), 2.15 - 1.70 (т, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 1.12 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 262.0.
f. Бензилов естер на (2Р,58,68)-5-азидо-6-хидрокси-2-метилазепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTnn-8-OKca-3-a3a
111 бицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилната киселина (0.186 д, 0.71 mmol) и амониев хлорид (0.114 д, 2.14 mmol) в МеОН (1.5 ml) и Н2О (0.15 ml), бе прибавен натриев азид (0.139 д, 2.14 mmol), после разтворът бе подложен на кипене под обратен хладник за 6 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после бе разредена с вода (5 ml) и екстрахирана с ЕЮАс (10 ml). Органичният слой после бе екстрахиран с вода, солев разтвор, изсушен с MgSO4, филтруван, концентриран in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографиран (силикагел, 20 % ЕЮАс/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.192 д, 89 %): 7.39 - 7.30 (т, 5Н), 5.15 (2Н, S), 4.10 - 3.67 (т, 2Н), 3.10 (1Н, d), 1.85 - 1.53 (т, 4Н), 1.09 (ЗН, d); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+= 305.2.
д. Бензилов естер на (2Р,53,63)-5-амино-6-хидрокси-2-метилазепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на (2Р,53,63)-5-азидо-6-хидрокси-2метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.193 д, 0.635 mmol) в THF (10 ml) и Н2О (0.04 ml), бе прибавен трифенилфосфин (0.25 д, 0.952 mmol), после бе нагряван до 45 °C една нощ. Реакционната смес след това бе разредена с толуен (100 ml х 2) и бе дестилирана азеотропно in vacuo с въртящ се изпарител двукратно. Полученото масло бе разтворено в МеОН и HCI в Et2O и получената сол бе събрана след филтруване и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.27 д, 90 %).
h. Бензилов естер на (2Р,53,63)-5-((3)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор от Вос-левцин-хидрат (0.190 д, 0.76 mmol), диизопропилетиламин (0.164 д, 0.22 ml, 1.27 mmol), хидроксибензтриазол (0.114 g, 0.83 mmol) и рацемичен бензилов естер на (2R,5S,6S)-5-aMHHO-6хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.27 д, 0.57 mmol) в DMF (3.2 ml), бе прибавен 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (0.164 д, 0.22 mmol). Реакционната смес бе разбърквана една нощ при RT,
112 после бе разредена с EtOAc (100 ml), промита с Н2О (3 х 50 ml), солев разтвор (50 ml), изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 50 % EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.218 д, 72 %): 1Н NMR: 7.40 - 7.29 (m, 5Н), 6.75 (1Н, bd), 5.12 (2Н, АВ), 5.0 (1Н, bs), 4.15 -3.72 (т, 2Н), 3.06 (1Н, d), 1.60- 1.30 (т, 2Н), 1.60- 1.30 (т, 5Н), 1.12 (ЗН, d), 0.97 - 0.87(6Н, dd); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 492.0
i. трет.-Бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-xnflpOKCH-7-MeTHnазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина
Q Бензилов естер на (2Р,58,68)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.169 д, 0.344 mmol) бе разтворен в ЕЮАс (3 ml), МеОН (1 ml). След това бе прибавен 10 % Pd/C (0.183 g, 0.172 mmol) и реакционната смес бе разбърквана една нощ в балон, запълнен с водород газ. Реакционната смес бе филтрувана през Целит, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.126 д): масспектър с електроспрей: М+Н+= 358.11.
j. трет.-Бутилов естер на [(8)-1-((38,48,7Р)-2-пиридинсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата f киселина
Към разтвор от трет.-бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-xhapokch-7метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина (0.126 д, 0.344 mmol), натриев бикарбонат (0.87 д, 1.03 mmol) в СН2С12 (3 ml) и Н2О (2 ml), бе прибавен пиридин-2-сулфонилхлорид (0.71 д, 0.4 mmol) и бе разбъркван 30 min при RT. Реакционната смес бе разредена с ЕЮАс (100 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 3 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (0.180 д, 70 %): 1Н NMR: 8.68 (т, 1Н), 8.05 (1Н, d), 7.92 (1Н, dd), 7.50 (1Н, dd), 6.66 (1Н, bd), 4.95 - 4.88 (dd), 4.20 - 3.87 (т,
113
ЗН), 3.65 (1Н, bs), 3.40 (1Н, d), 1.94 - 1.57 (m, 4Н), 1.45 - 1.38 (m, 6Н), 1.14 (ЗН, dd), 0.94 (6Н, dd); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 499.0.
k. ((38,48,7Р)-1-(2-Пиридин)-сулфони.п-3-хидрокси-7-метил-азепан4-ил)-амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина
Към разбъркван разтвор от трет.-бутилов естер на [(S)-1-((3S,4S,7R)-2пиридинсулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина (0.090 д, 0.18 mmol) в МеОН (1.5 ml), бе прибавена HCI в диоксан (4.0 М, 1.5 ml). Реакционната смес бе разбърквана 2 h при RT, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.072 д).
l. {(8)-3-Метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6-карбоксилната киселина
Към разтвор от хинолин-6-карбоксилна киселина (64 mg, 0.37 mmol), ((38,48,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)-амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина (160 mg, 0.37 mmol), диизопропилетиламин (56 mg, 6.075 ml, 0.43 mmol) и хидроксибензтриазол (50 mg, 0.37 mmol) в DMF (3 ml), бе прибавен 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид (76 mg, 0.4 mmol) и бе разбъркван при RT една нощ. Реакционната смес после бе затоплена до RT и бе разбърквана една нощ. Сместа бе разредена с EtOAc (20 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 4.5 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (138 mg, 69 %): 1Н NMR: 8.90 (s, 1), 8.60 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.95 - 8.10 (m, 4Н), 7.85 - 7.95 (т, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.35 - 7.50 (т, ЗН), 4.75 - 4.85 (т, 1Н), 4.10 (d, 1Н), 4.0 (bs, 1Н), 3.85 (bs, 1Н), 3.80 (s, 1Н), 3.45 (d, 1Н), 1.60 - 1.75 (т, ЗН), 1.40 - 1.50 (т, 1Н), 0.90 - 1.0 (т, 9Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 554.28 (М+Н+); 1107.38 (2М+Н+).
т. {(8)-3-Метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6-карбоксилната киселина
114
Към разтвор от {(8)-3-метил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-хидрокси-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6карбоксилната киселина (130 mg, 0.235 mmol) в DMSO (2.0 ml) и триетиламин (0.2 ml, 1.4 mmol), бе прибавен серен триоксид-пиридинов комплекс (11 mg, 0.7 mmol) и бе разбъркван 1 h при RT. Реакцията бе непълна, поради което бе прибавен допълнителен триетиламин (0.2 ml, 1.4 mmol) и серен триоксид-пиридинов комплекс (11 mg, 0.7 mmol) и реакционната смес бе разбърквана още един час. Реакционната смес бе разредена с вода, после бе екстрахирана с EtOAc. След това органичният слой бе екстрахиран със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с магнезиев сулфат, филтрувани, концентрирани in vacuo и пречистването с колонна хроматография (3 % МеОН/СН2С12) даде съединението от заглавието (100 mg, 77 %): 1Н NMR: 9.0 (sm 1Н), 8.70 (s, 1Н), 7.90 - 8.30 (m, 6Н), 7.50 - 7.55 (т, 2Н), 7.10 (d, 1Н), 7.0 (d, 1Н), 5.10 - 5.15 (т, 1Н), 4.70 - 4.80 (т, 2Н), 4.35 - 4.40 (т, 1Н), 3.85 (d, 1Н), 2.0 - 2.25 (т, ЗН), 1.70 - 1.80 (т, 2Н), 1.60 - 1.70 (т, 2Н), 0.90 - 1.10 (т, 9Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 552.4
Пример 13
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-3-карбоксилната
киселина
ССг м Ух И /=\ τιΏΤν
М
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на
заместването с “хинолин-3-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-
карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 9.30 (s, 1Н), 8.70 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 7.80 - 8.0 (m, 4Н), 7.65 (t, 1Н),
7.50 9d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 5.70 - 5.85 (т, 2Н), 5.10 - 5.20 (т, 1Н),
4.35-4.45 (т, 1Н), 3.85 (d, 1Н), 2.10 - 2.25 (т, 2Н), 1.70 - 1.80 (т, ЗН), 1.45115
1.65 (m, 2H), 0.90 - 1.10 (m, 9H); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 552.4.
Пример 14
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “5-метокси-бензофуран-2-карбоксилна киселина” на хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.73 (d, 1Н), 7.95 (m, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.09 (т, ЗН), 6.93 (d, 1Н), 5.15 (т, 1Н), 4.78 (d, 1Н), 4.71 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 3.89 (d, 1Н), 3.86 (s, ЗН), 2.18 (т, 2Н), 1.56 - 1.77 (т, 5Н), 0.95 (т, 9Н). Масспектър с електроспрей: М+Н+ = 571.4 (М+Н)+.
Пример 15
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “хинолин6-карбоксилната киселина, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.74 (d, 1Н), 8.02 (d, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.62 (d, 1Н), 7.54 (т, ЗН), 7.05(d, 1Н), 6.93 (d, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 4.78 (d, 1Н), 4.71 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 3.87 (d, 1Н), 2.64 (s, ЗН), 2.19 (т, 2Н), 1.5 - 1.76 (т, 5Н), 1.0 (т, 10Н); масспектър с
116 електроспрей: М+Н+ = 555.2 (М+1)+.
Пример 16
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина
Чий»'
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.74 (d, 1Н), 8.02 (d, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 6.90 (d, 1Н), 6.59 (d, 1Н), 5.15 (т, 1Н), 4.78 (d, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 3.88 (d, 1Н), 2.19 (т, 2Н), 1.50 - 1.72 (т, 5Н), 1.00 (т, 10Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 563.2 (М+1)+.
Пример 17 . Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан~4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “хиноксалин-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 9.70 (s, 1Н), 8.70 (s, 1Н), 8.40 (d, 1Н), 8.20 (d, 2Н), 7.85 - 8.0 (т, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.0 (d, 1Н), 5.10 - 5.15 (т, 1Н), 4.70 - 4.80 (т, 2Н), 4.40 - 4.50 (т, 1Н), 3.90 (d, 1Н), 2.10-2.20 (т, 2Н), 1.70- 1.90 (т, ЗН), 1.40- 1.70 (т, 2Н), 0.90- 1.05 (т, 9Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 553.4.
117
Пример 18
Получаване на {(в)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина
0'
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2 сулфонилхлорида”, и с “тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н
NMR: 8.27 (d, 1Н), 8.13 (dd, 1Н), 7.55 - 7.41 (т, ЗН), 7.28 (т, 2Н), 6.95 (т, 1Н),
6.65 (т, 1Н), 5.03 (т, 1Н), 4.89 (d, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.36 (т, 1Н), 3.98 (d, 1Н), 2.30 - 2.12 (т, 2Н), 1.74 (т, 5Н), 1.06 (d, ЗН), 1.00 (т, 6Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 579.2.
Пример 19
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48^)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метилбензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида, и с “З-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н
NMR: 8.25 (d, 1Н), 8.12 (dd, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.50 - 7.39 (т, ЗН), 7.30 (т, 1Н),
7.05 (d, 1Н), 6.95 (d, 1Н), 5.03 (т, 1Н), 4.89 (d, 1Н), 4.71 (т, 1Н), 4.36 (т, 1Н),
3.98 (d, 1Н), 2.62 (s, ЗН), 2.25 - 2.12 (т, 2Н), 1.89 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 1.63
118 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (m, 6H); масспектър c електроспрей: M+H+ = 571.4.
Пример 20
Получаване на {(3)-3-метил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “бензофуран-2-карбоксилна киселина на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.23 (d, 1Н), 8.12 (dd, 1Н), 7.67 (d, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.48 - 7.39 (т, ЗН), 7.31 (т, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.93 (d, 1Н), 5.05 (т, 1Н), 4.91 (d, 1Н), 4.71 (т, 1Н), 4.37 (т, . 1Н), 3.99 (d, 1Н), 2.30 - 2.10 (т, 2Н), 1.75 - 1.50 (т, 6Н), 1.05 (d, ЗН), 1.01 (т, 6Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 557.2.
Пример 21
Получаване {(3)-3-метил-1-[(43,7П)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “хинолин-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.65 (m, 2Н), 8.49 (d, 1Н), 8.23 (d, 1Н), 8.11 (d, 1Н), 8.05- 7.95 (т, 2Н), 7.80 (t, 1Н),
119
7.46 (t, 1 Η), 7.39 (t, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.39 (m, 1H)
3.93 (d, 1 Η), 2.30 - 2.08 (m, ЗН), 1.97 - 1.80 (m, 4H), 1.70 - 1.52 (m, 2H), 1.07 0.99 (m, 9H); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 568.2.
Пример 22
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7П)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил)-амид на 5,6-дифлуоробензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.16 (1Н, d), 8.04 (1Н, d), 7.26 - 7.40 (m, 4Н), 7.02 (1Н, d), 6.89 (1 H,d), 4.96 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 1.44 - 1.65 (m, 3H), 1.17 - 1.20 (m, 3H), 0.93 - 0.97 (m, 9H); течна хроматография/масспектър c електроспрей: M+H+= 593.23.
Пример 23
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7П)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-Зметил-бензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на пиридин-2сулфонилхлорида”, и с 5-флуоро-3-метил-бензофуран-2-карбоксилна киселина” на хинолин-6-карбоксилната киселина, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.15 (1Н, d), 8.03 (1Н, d), 7.31 - 7.39 (m, ЗН), 7.18 (m,
120
Η), 7.17 (m, 1 Η), 7.07 (d, 1 Η), 7.06 (d, 1Η), 4.85 (m, 1Н), 4.62 (m, 1 Η), 4.31 (m,
1Η), 2.05 - 2.22 (m, ЗН), 1.44 - 1.66 (m, 4Н), 0.92 - 0.99 (m, 12Н); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 589.21
Пример 24
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоробензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида, и с “5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.22 (1Н, d), 8.12 (1Н, d), 7.32 - 7.46 (m, 7Н), 7.13 (m, 1Н), 6.98 (m, 1 Η), 5.05 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 2.11 -2.28 (m, 2H), 1.51 -1.78 (m, ЗН), 0.99 - 1.02 (m, 12H); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 575.16.
Пример 25
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “3-метил-фуро[3,2-Ь]лиридин-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.56 (1Н, d), 8.16 (1Н, d), 8.03 (d, 1 Η), 7.73 (d, 1H), 7.38
121 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.66 (m,
1H), 4.26 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 1.46 - 1.67 (m, 3H), 1.11 - 1.16 (m, 3H),
0.92 - 0.97 (m, 9H); течна хроматография/масспектър c електроспрей: M+H+ =
572.23.
Пример 26
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(48,7П)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на циклохексанкарбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с циклохексанкарбоксилна киселина” на хинолин-6карбоксилната киселина, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.23 (d, 1Н), 8.11 (dd, 1Н), 7.46 (m, 1Н), 7.39 (t, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 5.91 (т, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.87 (d, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 4.36 (т, 1Н), 3.96 (d, 1Н), 2.24 - 2.08 (т, 2Н), 1.90 - 1.62 (т, 10Н), 1.54 - 1.39 (т, ЗН), 1.33 - 1.21 (т, ЗН), 1.05 (d, ЗН), 0.95 (т, 6Н): масспектър с електроспрей: М+Н+ = 523.4.
Пример 27
Получаване на [(48,7П)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(2-циклохексил-етаноиламино)-4метил-пентановата киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2
122 сулфонилхлорида, и с “циклохексил-оцетна киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.23 (d, 1Н), 8.11 (dd, 1Н), 7.45 (t, 1Н), 7.39 (t, 1Н), 6.95 (m, 1Н), 5.95 (т, 1Н), 4.99 (т, 1Н), 4.87 (d, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 4.36 (т, 1Н), 3.96 (d, 1Н), 2.18 (т, 2Н), 2.07 (т, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 1.74 - 1.58 (т, 10Н), 1.53 (т, 2Н), 1.34 - 1.12 (т, ЗН), 1.05 (d, ЗН), 0.95 (т, 6Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 537.4.
Пример 28
Получаване на [(4в,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на (3)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4метил-пентановата киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “З-циклохексил-пропионова киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.23 (d, 1Н), 8.11 (dd, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.39 (t, 1Н), 6.90 (т, 1Н), 5.93 (т, 1Н), 4.99 (т, 1Н), 4.87 (d, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 4.38 (т, 1Н), 3.97 (d, 1Н), 2.25 - 2.19 (т, 4Н), 1.80 (т, 2Н), 1.71 - 1.50 (т, 12Н), 1.28 - 1.15 (т, 4Н), 1.05 (d, ЗН), 0.95 (т, 6Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 551.4.
Пример 29
Получаване на [(43,7П)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на (3)-2-(4-циклохексил-бутаноиламино)-4-метилпентановата киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на
123 заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “4-циклохексил-маслена киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.22 (d, 1Н), 8.11 (dd, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.39 (t, 1Н), 6.86 (d, 1Н), 5.87 (d, 1Н), 5.00 (т, 1Н), 4.87 (d, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 3.97 (d, 1Н), 2.18 (т, 4Н), 1.74 - 1.50 (т, 12Н), 1.28 - 1.12 (т, 6Н), 1.05 (d, ЗН), 0.95 (т, 6Н), 0.91 - 0.86 (т, 2Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 565.4.
Пример 30
Получаване на [(4в,7П)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфоW нил)-азепан-4-ил]-амид на (в)-2-(5-циклохексил-пентаноиламино)-4-метилпентановата киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “1-окси-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “5-циклохексил-пентанова киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.23 (d, 1Н), 8.11 (d, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.39 (t, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 5.88 (т, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 4.88 (d, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 4.38 (т, 1Н), 3.97 (d, 1Н), 2.20 (т, 4Н), 1.71 - 1.50 (т, 12Н), 1.34 (т, 2Н), 1.26 - 1.13 (т, 6Н), 1.05 (d, ЗН), 0.95 (т, 6Н), 0.91 - 0.85 (т, 2Н); масспектър с електроспрей: М+Н+= 579.4.
Пример 31
Получаване {(8)-3-метил-1-[(48^)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на
124 заместването с “5-трифлуорометил-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2-сулфонилхлорида”, и с бензофуран-2-карбоксилна киселина” на хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н
NMR: 8.95 (s, 1Н), 8.10 - 8.20 (m, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.30 - 7.60 (т, ЗН), 7.20 -
7.30 (т, 1Н), 7.10 (d, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 5.05 - 5.15 (т, 1Н), 4.70 - 4.80 (т, 2Н),
4.30 - 4.45 (т, 1Н), 3.80 (d, 1Н), 2.10 - 2.20 (т, 2Н), 1.40 - 1.80 (т, 5Н), 0.90 1.10 (т, 9Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 609.2.
Пример 32
Получаване на {(8)-3-метил-1-[(43,7П)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5флуоро-бензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с 5-трифлуорометил-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2-сулфонилхлорида”, и с “5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 9.0 (s, 1Н), 8.20 (d, 1Н), 8.12 (d, 1Н), 7.40 - 7.50 (m, 2Н),
7.30 (d, 1Н), 7.20 (d, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 5.05 - 5.15 (т, 1Н), 4.65 - 5.75 (т, 2Н),
4.40 - 4.50 (т, 1Н), 3.90 (d, 1Н), 2.00 - 2.30 (т, 2Н), 1.50 - 1.80 (т, 5Н), 0.95 1.10 (т, 9Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 627.2.
Пример 33
Получаване на {(3)-3-метил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина на
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на
125 заместването с “5-трифлуорометил-пиридин-2-сулфонилхлорид” на “пиридин-2-сулфонилхлорида”, и с “тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 9.0 (s, 1Н), 8.10 - 8.20 (m, 2Н), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.0 (d, 1Н), 6.80 (d, 1Н), 5.0 - 5.10 (т, 1Н), 4.60 - 4.80 (т, 2Н),
4.40 - 4.50 (т, 1Н), 3.90 (d, 1Н), 2.10 - 2.20 (т, 2Н), 1.50 - 1.80 (т, 5Н), 0.9 1.0 (т, 9Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 631.2.
Пример 34
Получаване на {1-[(4в^)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)w азепан-4-илкарбамоил]-циклохексил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с N-Вос-амино-циклохексанкарбоксилна киселина” на “Вос-1левцина”, и с “бензофуран-2-карбоксилна киселина на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.74 8.73 (s, 1Н), 8.02 - 7.91 (m, 2Н), 7.71 - 7.69 (d, 1Н), 7.58 - 7.28 (т, 6Н), 6.73 (s, 1Н) 5.10 - 5.08 (т, 1Н), 4.78 - 4.73 (d, 1Н), 4.44 - 4.13 (т, 1Н), 3.86 - 3.81 (d, 1Н), 2.33 - 2.01 (т, 6Н), 1.98 - 1.40 (т, 8Н), 0.99 - 0.97 (d, ЗН); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 553.4.
Пример 35
Получаване на {(8)-3,3-диметил-1 -[(4S,7R)-7-MeTnn-3-OKCO-1 -(пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина
126
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “N-Вос-трет.-бутилаланин” на “Вос-1-левцина”, и с “тиофен-
3-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.72 (т, 1Н), 7.96 (т, 2Н), 7.48 (т, 2Н), 7.00 (т, ЗН), 6.60 (т, 2Н), 5.18 (т, 1Н), 4.67(т, 2Н), 4.42 (т, 1Н), 3.88 (т, 1Н), 2.87 (т, 2Н), 2.22 (т, 2Н), 1.95 (т, 1Н), 1.70 (т, 2Н), 1.01 (т, 12Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 521.4.
Пример 36
Получаване на {(3)-3,3-диметил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридинС 2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “N-Вос-трет.-бутилаланин” на “Вос-1-левцина”, и с “фуран-2карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.73 (d, 1Н), 7.95 (т, ЗН), 7.54 (т, 1Н),
7.41 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.26 (s, 1Н), 7.01 (d, 1Н), 6.56 (d, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 4.73 (т, 2Н), 4.43 (т, 1Н), 3.88 (d, 1Н), 2.18 (т, 2Н), 1.70 (т, ЗН), 1.04 (s, 9Н), 0.98 (d, ЗН); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 505.4.
Пример 37
Получаване на {(3)-3,3-диметил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина
127
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “N-Вос-трет.-бутилаланин” на “Вос-1-левцина”, и с “тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.73 (d, 1Н), 7.92 (т, ЗН), 7.52 (т, 2Н), 7.27 (т, 1Н), 7.09 (br, 1Н), 6.80 (br, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.77 (т, 2Н), 4.40 (т, 1Н), 3.87 (d, 1Н), 1.90 (т, 5Н), 1.05 (s, 9Н), 0.95 (d, ЗН); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 577.2.
Пример 38
Получаване на {(8)-2-циклохексил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1V (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с N-Boc-1-циклохексилаланин на Вос-1-левцина”, и с бензофуран-2-карбоксилна киселина на хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.74 (d, 1Н), 7.96 (т, ЗН), 7.55 (т, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.28 (т, 2Н), 6.77 (d, 1Н), 6.51 (т, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 4.77 (d, 1Н), 4.69 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 3.85 (d, 1Н), 2.18 (т, 2Н), 1.85 0.98 (т, 18Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 581.3.
Пример 39
Получаване на {(8)-2-циклохексил-1-[(4в,7П)-7-метил-3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на фуран-2карбоксилната киселина
128
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “N-Boc-1-циклохексилаланин” на “Вос-1-левцина, и с “фуран-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.73 (d, 1Н), 7.62 (m, 2Н), 7.53 (т, 2Н), 7.13 (s, 1Н), 6.94 (d, 1Н), 6.77 (d, 1Н), 6.51 (т, 1Н), 5.18 (т, 1Н), 4.77 (d, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 3.86 (d, 1Н), 2.10 (т, 2Н), 1.87 - 0.93 (т, 18Н); масспектър с електроспрей: М+Н* = 531.2.
Пример 40
Получаване на {(в)-2-циклохексил-1-[(4в^)-7-метил-3-оксо-1Q (пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на тиофен-3карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “N-Boc-1-циклохексилаланин” на “Вос-1-левцина”, и с “тиофен-3-карбоксилна киселина” на хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.74 (d, 1Н), 8.00 (m, 2Н), 7.66 (d, 1Н), 7.46 (т, ЗН), 7.28 (d, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 5.14 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 3.82 (d, 1Н), 2.16 (т, 2Н), 1.90 - 0.96 (т, 18Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 547.2.
Пример 41
Получаване на {(8)-2-циклохексил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на 3-метилфуро[3,2-Ь]-пиридин-2-карбоксилната киселина
129
Следвайки процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “N-Boc-1-циклохексилаланин” на “Вос-1-левцина”, и с “3метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.75 (d, 1Н), 7.98 (m, 2Н), 7.55 (m, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.33 (т, 1Н), 6.75 (d, 1Н), 6.50 (т, 1Н), 5.09 (т, 1Н), 4.79 (d, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.47 (т, 1Н), 3.87 (d, 1Н), 2.55 (s, ЗН), 2.17 (т, 1Н), 1.93 - 0.93 (т, 19Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 596.4.
Пример 42
Получаване на [(8)-1-((48,7Р)-1-метансулфонил-7-метил-3-оксоазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на (2R,4aR,8aR)-OKTaxnflpoбензо[1,4]диоксин-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “метил сулфонилхлорид” на “пиридин-2-сулфонилхлорида”, и с “(2Р,4аР,8аР)-октахидро-бензо[1,4]диоксин-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 7.65 (d, 1Н), 5.0 (d, 1Н), 4.45 - 4.50 (m, 1Н), 4.30 - 4.35 (т, 1Н), 4.25 (d, 1Н), 4.0 (d, 1Н), 3.80 (d, 1Н), 3.50 (t, 1Н), 3.30 (s, 2Н), 3.15 - 3.2 (т, 1Н), 3.30 (s, 1Н), 1.3 - 2.2 (т, 15Н), 1.20 (d, ЗН), .0 (t, 6Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 502.4.
Пример 43
Получаване на [(8)-2-циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)-етил]-амид на фуран-2-карбоксилната киселина
130
а. трет.-Бутилов естер на [(S)-2-unKnoxeKcnn-1-((3S,4S,7R)-3хидрокси-7-метил-1-пропил-азепан-4-илкарбамоил)-етил]-карбаминовата киселина трет.-Бутилов естер на [(8)-2-циклохексил-1-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7метил-азепан-4-илкарбамоил)-етил]-карбаминовата киселина (Пример 12 а е, с изключение на заместването с “Вос-1-циклохексилаланин” на “Вос-1левцина”, 1.5 д, 3.78 mmol), бе разтворен в СН2С12 (30 mL), след което бе добавен пропионалдехид (0.41 rfiL, 5.67 mmol). После бе прибавен натриев борохидрид (1.6 д, 7.56 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 1 h при
RT. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после филтратът хроматографиран (силикагел, 1 - 4 % MeOH / СН2С12) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (84 %, 1.4 д): масспектър с електроспрей: М+Н+ = 440.4.
b. (S)-2-AMHHO-3-UHKnoxeKCHn-N-((3S,4S,7R)-3-xnflpoKCH-7-MeTnn-1пропил-азепан-4-ил)-пропионамид
Към разбъркван разтвор от трет.-бутилов естер на [(8)-2-циклохексил1-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-пропил-азепан-4-илкарбамоил)-етил]карбаминовата киселина (1.4 д, 3.0 mmol) в MeOH (5 ml), бе добавена HCI в диоксан (4.0 М, 15 ml). Реакционната смес бе разбърквана 2 h при RT, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (1.4 д).
c. [(8)-2-Циклохексил-1-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)-етил]-амид на фуран-2-карбоксилната киселина
Към разтвор от фуран-2-карбоксилната киселина (0.059 д, 0.53 mmol), (8)-2-амино-3-циклохексил-М-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-пропилазепан-4-ил)-пропионамид (0.15 д, 0.36 mmol), 4-метилморфолин (0.14 д, 0.16 ml, 1.44 mmol) и хидроксибензтриазол (0.071 д, 0.53 mmol) в DMF (2.0 ml), бе прибавен 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (0.10 д, 0.53 mmol) и бе разбъркван при RT една нощ. Реакционната смес после бе затоплена до RT и бе разбърквана една нощ. Сместа бе разредена с ЕЮАс
131 (30 ml), промита c H2O, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 2.5 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (0.12 д, 76 %): масспектър с електроспрей:
М+НГ = 434.2.
d. [(3)-2-Циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-етил]-амид на фуран-2-карбоксилната киселина
Към разтвор от [(8)-2-циклохексил-1-((38,43,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1пропил-азепан-4-илкарбамоил)-етил]-амид на фуран-2-карбоксилната W киселина (0.19 д, 0.44 mmol) в DMSO (4.0 ml) и триетиламин (0.61 ml, 4.4 mmol) бе прибавен серен триоксид-пиридинов комплекс (0.35 д, 2.2 mmol) и бе разбъркван 1 h при RT. Реакционната смес бе разредена с вода, след това бе екстрахирана с EtOAc. После органичният слой бе екстрахиран със солев разтвор. Обединените органични вещества бяха изсушени с магнезиев сулфат, филтрувани, концентрирани in vacuo и пречистени с колонна хроматография (3 % метанол/метиленхлорид), което даде съединението от заглавието (0.15 mg, 79 %): 1Н NMR: 7.44 (s, 1 Н), 7.11 (d, 1 Н), 7.04 (d, 1Н), 6.92 (d, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 5.29 (m, 1Н), 4.69 (т, 1Н), 3.40 (d, 1Н), 3.08 (т, 2Н), 2.51 (т, 2Н), 1.88 - 0.81 (т, 29Н); масспектър с w електроспрей: М+Н = 432.2.
Пример 44
Получаване на [(8)-2-циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)-етил]-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 43(a-d), с изключение на заместването с “тиофен-3-карбоксилна киселина” на “фуран-2карбоксилната киселина, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 7.62
132 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.04 (d, 1 Η), 6.80 (d, 1 Η), 6.45 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.54 (m,2 H), 1.87 - 0.87 (m, 29H); масспектър c електроспрей: M+H+ = 448.4.
Пример 45
Получаване на [(в)-2-циклохексил-1-((48^)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)-етил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 43 (a-d), с изключение на заместването с “бензофуран-2-карбоксилна киселина” на ’ “фуран-2карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 7.98 (d, 1Н), 7.45 (m, 2Н), 7.27 (s, 2Н), 6.90 (d, 1Н), 6.50 (d, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 3.40 (d, 1Н), 3.06 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 1.88 - 0.80 (т, 29Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 482.4.
Пример 46
Получаване на ((43,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-оксо~азепан-4ил)-амид на 1 -(З-цикпохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 43 (a-d), с изключение на заместването с “N-Вос-амино-циклохексан карбоксилна киселина на “Вос-1циклохексилаланина”, с “циклохексанкарбалдехид” на “пропионалдехида”, и с “циклохексил-3-пропионова киселина на “фуран-2-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 7.40 (d, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 5.10 - 5.20 (т, 1Н), 3.40 (d, 1Н), 3.00 - 3.10 (т, 2Н), 0.80 - 2.40 (т, 45Н) ; масспектър с електроспрей: М+Н+ = 502.4.
133
Пример 47
Получаване на [1-((4в,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-оксо-азепан4-илкарбамоил)-циклохексил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 43 (a-d), с изключение на заместването с “N-Вос-амино-циклохексан карбоксилна киселина” на “Вос-1циклохексилаланина”, с “циклохексанкарбалдехид” на “пропионалдехида”, и с “бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “фуран-2-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 7.60 (d, 1Н), 7.30 7.50 (т, ЗН), 7.15 - 7.25 (т, 2Н), 6.60 (s, 1Н), 5.00 - 5.10 (т, 1Н), 3.35 (d, 1Н), 2.90 - 3.05 (т, ЗН), 1.05 - 2.40 (т, 26Н),0.80 (d, ЗН); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 508.4.
Пример 48
Получаване на [(8)-3-метил-1-((48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-пропилазепан-4-илкарбамоил)-бутил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 43(a-d), с изключение на заместването с “N-Boc-1-левцин” на “Вос-1-циклохексилаланина”, и с “бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “фуран-2-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: масспектър с електроспрей: М+Н+ = 442.05 (М+Н).
Пример 49
Получаване на бензилов естер на (2R,5S)’5-((S)-2-TpeT.бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-2-метил-6-оксо-азепан-1134 карбоксилната киселина
·. о
Следването на процедурата от Пример 12(т), с изключение на заместването с “бензилов естер на (2R,5S)-5-((S)-2-TpeT.бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-2-метил-6-хидроксиазепан-1-карбоксилна киселина” на “{(S)-3-MeTnn-1-[(4S,7R)-7-Me™n-3хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6-карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 7.40 - 7.35 (m, 5Н), 5.26 (т, 1Н), 5.13 (dd, 1Н), 4.91 - 4.78 (т, 2Н), 4.47 (т, 1Н), 4.12 (т, 1Н), 3.64 (dd, 1Н), 2.32 (т, 1Н), 2.10 (т, 1Н), 1.70 - 1.52 (т, 5Н), 1.45 (s, 9Н), 1.12 (d, ЗН), 0.96 (s, ЗН), 0.94 (s, ЗН); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 512.2.
Пример 50
Получаване на {(3)-3-метил-1-[(4в^)-7-метил-1-(1-морфолин-4-илметаноил)-3-оксо-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с морфолин-4-карбонил хлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 7.62 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.22 (т, 1Н), 7.11 (d, 1Н), 4.69 (т, 1Н), 3.87 (т, 1Н), 3.51 (т, 2Н), 3.21 (т, 2Н), 3.07 (т, 1Н), 2.14 (т, 1Н), 1.66 - 1.85 (т, ЗН), 1.26 (т, ЗН), 1.17 (т, ЗН), 0.94 (т, 6Н); течна хроматогра135 фия/масспектър с електроспрей: М+Н+= 513.21
Пример 51
Получаване на [(48,7П)-7-метил-1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-3оксо-азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метилпентановата киселина
W Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “морфолин-4-карбонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “циклохексил-3-пропионова киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 6.94 (d, 1Н), 5.85 (d, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 3.61 (т, 4Н), 3.19 (т, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 2.02 - 2.28 (т, 4Н), 1.77 (т, 1Н), 1.50 - 1.69 (т, 6Н), 1.32 - 1.46 (т, 4Н), 1.25 (d, 2Н), 1.01 - 1.19 (т, 4Н), 0.87 (т, 6Н); течна хроматография/масспектър с електроспрей: М+Н+= 507.27.
Пример 52
Получаване на (тетрахидро-пиран-4-ил)-амид на (2R,5S)-5-{(S)-2-[(1V бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6оксо-азепан-1 -карбоксилната киселина
Следването на процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “тетрахидро-пиран-4-амино-карбонилхлорид” на “пиридин-2сулфонилхлорида”, и с “бензофуран-2-карбоксилна киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 7.65 (d, 1Н), 7.40 - 7.50 (т, ЗН), 7.20 - 7.30 (т, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 6.90 (d, 1Н), 5.00 (d, 1Н), 4.80 - 4.90 (т, 1Н), 4.65 - 4.80 (т, 1Н), 4.50 (d, 1Н), 3.85 - 4.00 (т, 4Н),
136
3.40 - 3.50 (m, 5H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 3H), 1.40 - 1.75 (m, 5H),
1.20 (d, 3H), 1.00 (d, 6H); масспектър c електроспрей: M+H+ = 527.4.
Пример 53
Получаване на метилов естер на (S)-2-{[1-((2R,5S)-5-{(S)-2-[(1бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина
a. Метилов естер на (S)-2-({1-[(2R,5S)-5-((S)-2-TpeT.-6yTOKCHKap6o- ниламино-4-метил-пентаноиламино)-2-метил-6-хидрокси-азепан-1-ил]метаноил}-амино)-4-метил-пентановата киселина трет.-Бутилов естер на [(8)-3-метил-1-((4в,7Р)-7-метил-3-хидроксиазепан-4-илкарбамоил)-бутил]-карбаминовата киселина (Пример 12a-i, 500 mg, 1.4 mmol) бе разтворен в THF (7 ml), после бе добавен метилов естер на (8)-(-)-2-изоцианато-4-метилвалериановата киселина (180 mg, 1.05 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 2 h при RT. Реакционната смес бе г концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 1 % до 2 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (91 %, 506 mg): LC/масспектър с електроспрей: М+Н+ = 529.4.
b. Метилов естер на (S)-2-({1-[(2R,5S)-5-((S)-2-aMHHO-4-MeTnnпентаноиламино)-2-метил-6-хидрокси-азепан-1-ил]-метаноил}-амино)-4метил-пентановата киселина
Към разбъркван разтвор от метилов естер на (S)-2-({1-[(2R,5S)-5-((S)2-трет.-бутоксикарбониламино-4-метил-пентаноиламино)-2-метил-6хидрокси-азепан-1-ил]-метаноил}-амино)-4-метил-пентановата киселина (490 mg, 0.93 mmol) в МеОН (8 ml), бе прибавена 4.0 М HCI в диоксан (8 ml).
137
Реакционната смес бе разбърквана 2.5 h при RT, след това бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (430 mg).
c. Метилов естер на (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-6eH3Oc|)ypaH-2ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-6-хидрокси-2-метил-азепан1 -ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина
Към разтвор от бензофуран-2-карбоксилна киселина (166 д, 1.02 mmol), метилов естер на (S)-2-({1-[(2R,5S)-5-((S)-2-aMHHO-4-MeTnnпентаноиламино)-2-метил-6-хидрокси-азепан-1-ил]-метаноил}-амино)-4метил-пентановата киселина (430 mg, 0.93 mmol), диизопропилетиламин (240 mg, 0.32 ml, 1.86 mmol) и хидроксибензтриазол (151 mg, 1.12 mmol) в DMF (5 ml) бе прибавен 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (214 g, 1.12 mmol) и бе разбъркван при RT една нощ. Реакционната смес бе разбърквана една нощ. Сместа бе разредена с ЕЮАс (30 ml), промита със студен воден разтвор на 1 N HCI, наситен воден разтвор на NaHCO3 и солев разтвор, и после изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 2 % до 3 % МеОН/СН2С12) до получаване на съединението от заглавието (478 mg, 84 % от два етапа): MS с електроспрей: 572.4.
d. Метилов естер на (3)-2-{[1-((2Р,5в,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-6-оксо-2-метил-азепан-1ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина
Към разтвор от метилов естер на (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-6-хидрокси-2метил-азепан-1 -ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина (450 mg, 0.79 mmol) в CH2CI2 (16 ml) бе прибавен перйодинан на Dess-Martin (500 mg, 1.18 mmol) и бе разбъркван 3 h при RT. Разтворът бе промит с 10 % воден Na2S2O3, наситен воден NaHCO3 и солев разтвор. Пречистването чрез колонна хроматография (силикагел, 1 % до 2 % МеОН/СН2С12) даде съединението от заглавието (405 mg, 90 %): 1Н NMR (400 MHz, CDCI3): 8 7.69 (d,
138
1Н), 7.54 (d, 1 Η), 7.49 (s, 1 Η), 7.44 (t, 1 Η), 7.31 (t, 1 Η), 7.08 (d, 1 Η), 6.91 (d, 1 Η),
5.03-4.95 (m,2H), 4.84 (q, 1H), 4.71 -4.62 (m, 1H), 4.57 (q, 1H), 4.10 - 4.02 (m,
1H), 3.77 (s, ЗН), 3.57 (d, 1H), 2.46 - 2.3'6 (m, 1H), 2.07 - 1.99(m, 1H), 1.82 1.41 (m, 8H), 1.25 (d, ЗН), 1.02 (d, 12H); масспектър c електроспрей: M+H+=
571.4.
Пример 54
Получаване на (S)-2-{[1-((2R,5S)-5-{(S)-2-[(1-6eH3Oc|3ypaH-2-nnметаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6-оксо-азепан-1-ил)метаноил]-амино}-4-метил-пентанова киселина
а. Метилов естер на (S)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1-6eH3OC|)ypaH-2ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-6-оксо-2-метил-азепан-1ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина (58 mg, 0.1 mmol) бе разтворен в МеОН (1.0 ml) и Н2О (0.5 ml), след което бе прибавен калиев карбонат (28 mg, 0.2 mmol) и реакционната смес бе разбърквана 20 h при RT. Реакционната смес бе подкислена със студена водна 1 N HCI, екстрахирана с СН2С12, промита със солев разтвор и после изсушена с магнезиев сулфат. След филтруване, концентриране с въртящ се изпарител и пречистване чрез колонна хроматография (силикагел, 2 % МеОН / СН2С12 до 5 % МеОН / СН2С12), съединението от заглавието (28 mg, 50 %) бе получено като бяло твърдо вещество: 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1H), 8.11 (d, 1 Η), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.35 (t, 1 Η), 6.60 (br s, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.01 - 1.09 (m, 10H), 1.09 (d, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 12H); масспектър c електроспрей: M+H+ = 557.4.
Пример 55
Получаване на метилов естер на (8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)139 метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина
Като се следва процедурата от Пример 53 (a-d), с изключение на заместването с “бензилов естер на (38,48)-4-амино-3-хидрокси-азепан-1карбоксилна киселина (Marquis, R. J. Med. Chem., 2001)” на “бензиновия естер на (2Р,58,68)-5-амино-6-хидрокси-2-метил-азепан-1 -карбоксилната киселина”, бе получено съединението от заглавието: 1Н NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.69 (d, 1 Η), 7.54 (d, 1Η), 7.49 (s, 1 Η), 7.44 (t, 1Η), 7.31 (t, 1Н), 7.08 (d, 1 Η), 6.96 (d, 1 Η), 5.06 - 4.97 (m, 2Η), 4.77 - 4.64 (m, 1 Η), 4.55 (m, 1 Η), 3.93 (d, 1 Η), 3.77 (s, ЗН), 3.61 (d, 1 Η), 2.93 (t, 1 Η), 2.28 (m, 1Η), 2.09 (m, 1Н), 1.88 (m, 1 Η), 1.81 -1.24 (m, 7Η), 1.01 (d, 12Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 557.4.
Пример 56
Получаване на (8)-2-{[1(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)I амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4метил-пентйнова киселина
Като се следва процедурата от Пример 54 (а), с изключение на заместването с “метилов естер на (8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]амино}-4-метил-пентанова киселина” на “метиловия естер на (S)-2-{[1((2Н,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-6-оксо-2-метил-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4-метилпентановата киселина”, бе получено съединението от заглавието: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.69 (d, 1Н), 7.58 - 7.37 (m, ЗН), 7.32 (t, 1 Η), 7.06 (br s,
140
Η), 5.00 (br s, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H),
3.61 - 3.22 (m, 2H), 2.21 - 0.69 (m, 24H); масспектър c електроспрей: M+H+ =
543.4.
Пример 57
Получаване на метилов естер на (8)-4-метил-2-{[1-((2П,58)-2-метил-5{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-ил-метаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-оксоазепан-1-ил)-метаноил]-амино}-пентановата киселина
Като се следва процедурата от Пример 53(a-d), с изключение на заместването с “хинолин-8-карбоксилна киселина” на “бензофуран-2карбоксилната киселина, бе получено съединението от заглавието: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 11.70 (d, 1Н), 8.98 (d, 1Н), 8.87 (d, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 8.01 (d, 1 Η), 7.71 (t, 1 Η), 7.53 (dd, 1 Η), 7.34 (d, 1 Η), 5.05 - 4.74 (m, 4Η), 4.61 - 4.52 (m, 1Н), 4.12-4.01 (m, 1Н), 3.76 (s, ЗН), 3.54 (d, 1 Η), 2.50-2.33 (m, 1Η), 2.091.97 (m, 1A), 1.93- 1.39 (m, 8H), 1.22 (d, 3H), 1.05- 0.92 (m, 12H); масспектър c електроспрей: M+H+ = 582.4.
Пример 58
Получаване на (8)-4-метил-2-{[1-((2Р,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1хинолин-8-ил-метаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-оксо-азепан-1-ил)метаноил]-амино}-пентановата киселина
Като се следва процедурата от Пример 54 (а), с изключение на заместването с “метилов естер на (8)-4-метил-2-{[1-((2Р,58)-2-метил-5-{(8)141
4-метил-2-[(1-хинолин-8-ил-метаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-оксоазепан-1-ил)-метаноил]-амино}-пентанова киселина” на “метиловия естер на (8)-2-{[1-(^,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-6-оксо-2-метил-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4-метилпентановата киселина”, бе получено съединението от заглавието: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 11.78 (d, 1Н), 8.93 (d, 1 Η), 8.86 (d, 1 Η), 8.32 (d, 1 Η), 8.01 (d, 1 Η), 7.70 (t, 1 Η), 7.53 (dd, 1Η), 7.29 (d, 1 Η), 4.94 - 4.12 (m, 5Η), 3.96 - 3.48 (m, 2Н), 2.48 - 0.78 (m, 25Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 568.2.
Пример 59
Получаване на метилов естер на ^)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина
Като се следва процедурата от Пример 53(a-d), с изключение на заместването с “бензилов естер на (38,48)-4-амино-3-хидрокси-азепан-1карбоксилна киселина” на “бензиновия естер на (2R,5S,6S)-5-aMHHO-6хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина”, и с метилов естер на (П)-(+)-2-изоцианато-4-метилвалерианова киселина” на “метилов естер на (8)-(-)-2-изоцианато-4-метилвалериановата киселина, бе получено съединението от заглавието: 1Н NMR на 1:1 смес от диастереомери (400 MHz, CDCI3): δ 7.69 (d, два 1 Η), 7.57 - 7.41 (m, два ЗН), 7.37 - 7.30 (m, два
Η), 7.16 - 7.08 (m, два 1H), 7.00 и 6.93 (два d, два 1Н), 5.11 - 4.89 (т, два
2Н), 4.78 - 4.49 (т, два ЗН), 3.97 - 3.88 (т, два 1Н), 3.81 - 3.75 (два s, два ЗН), 3.62 и 3.60 (два d, два 1Н), 2.97 - 2.85 (т, два 1Н), 2.33 - 2.02 (т, два
2Н), .1.88 - 1.24 (т, два 8Н), 1.01 и 0.99 (два d, два 12Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 571.4.
Пример 60
Получаване на ^)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)142 амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4метил-пентановата киселина
Като се следва процедурата от Пример 54(a), с изключение на заместването с “метилов естер на (Р)-2-{[1-(4-{(в)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]амино}-4-метил-пентанова киселина” на “метиловия естер на (S)-2-{[1((2Р,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-6-оксо-2-метил-азепан-1-ил)-гпетаноил]-амино}-4-метилпентановата киселина”, бе получено съединението от заглавието: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3); δ 7.68 (d, 1 Η), 7.56 - 7.27 (m, 4Η), 7.15 - 7.05 (m, 2Н), 5.55 (d, 1 Η), 5.06 (d, 1Η), 4.84 (m, 1 Η), 4.70 (m, 1 Η), 4.53 (m, 1 Η), 3.97 (d, 1 Η), 3.53 (d, 1 Η), 2.83 (t, 1 Η), 2.41 - 2.26 (m, 1 Η), 2.22 - 2.10 (m, 1 Η), 1.83 - 1.38 (m, 8Η), 1.07 - 0.82 (m, 12Η); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 543.4.
Пример 61
Получаване на {(8)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид 4,5(Р,8)-бензофуран-2карбоксилната киселина
а. Етилов естер на З-метил-4-нитро-маслената киселина
Етилов 2-кротонат (10 д, 87 mmol), разтворен в нитрометан (23 mL, 438 mmol) бе прибавен към 1,1,3,3,-тетраметилгуанидин (2 д, 17 mmol). Разтворът бе разбъркван 24 h при RT. Добавен бе етер (500 mL) и органичната фаза бе промита с 1 N HCI (100 mL) и изсушена върху натриев сулфат. Разтворът бе филтруван, концентриран и продуктът пречистен със
143 силикагелна колона до получаване на 14 g от съединението от заглавието:
1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 4.6 (2Н), 4.2 (q, 2Н), 2.9 (m, 1 Η), 2.4 (2Η), 1.3 (m,
ЗН), 1.01 (d, ЗН). MS (ESI) 174.0 (M+H)+.
b. З-Метил-4-нитро-бутиралдехид
Към разтвор от етилов естер на З-метил-4-нитро-маслената киселина от Пример 61а (1.0 д, 5.71 mmol) в сух толуен при -78 °C, бавно бе прибавен студен разтвор Dibal-H (4 mL, от 1.5 М разтвор) така, че да се поддържа вътрешната температура под -65 °C. Реакционната смес бе разбърквана още 2 h. След това реакцията бе прекъсната чрез бавното прибавяне на студен (-78 °C) МеОН, отново при поддържане на вътрешната температура под -65 °C. Получената бяла емулсия бавно бе излята в ледено-студена 1 N HCI със завихряне в продължение на 15 min и водната смер после бе екстрахирана с ЕЮАс (3 пъти). Обединените органични слоеве бяха промити със солев разтвор, изсушени върху натриев сулфат и концентрирани до получаване на суровия продукт, който след това бе пречистен със силикагелна колона до получаване на чистия продукт като бледо жълто масло: 0.73 g. 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.9 (s, 1 Η), 4.5 (dq, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.6 (dq, 1 Η), 1.1 (d, ЗН).
c. 2-[Бензил-(3-метил-4-нитро-бутил)-амино]-етанол
Към разтвор от З-метил-4-нитро-бутиралдехид (0.73 д, 5.57 mmol) от Пример 61 b в метиленхлорид (6.0 ml), бе прибавен натриев триацетоксиборохидрид (1.57 д, 7.4 mmol) и N-бензилетаноламин (0.55 д, 3.67 mmol). Реакционната смес бе разбърквана 16 h при което реакцията бе прекъсната с вода, разредена с ЕЮАс и промита с NaHCO3 и солев разтвор. Органичният слой бе изсушен над натриев сулфат, концентриран и използван директно в следващата реакция: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.4 (m, 6Н), 4.2 (dq, 2Н), 3.6 (m, 4Н), 2.3 - 2.8 (m, 4Н), 1.5 (dm, 4Н), 1.01 (d, ЗН). MS (ESI) 265.3 (M+H)+.
d. 3,4,5-(Р,8)-1-Бензил-5-метил-4-нитро-азепан-3-ол
Към разбъркван разтвор от оксалилхлорид (2 М в СН2С12 (3.38 mL) в
144 метиленхлорид при -78 °C, бавно бе прибавен DMSO (1.25 mL, 17.6 mmol). След 15 min разбъркване алкохолът (0.60 g, 2.25 mmol), разтворен в метиленхлорид, бе добавен бавно. Реакцията бе продължена още 1 h при -78 °C. Прибавен бе триетиламин (4.7 mL, 33.8 mmol) и реакционната смес бе доведена до RT, реакцията прекъсната с вода и продуктът екстрахиран в метиленхлорид. Органичният слой бе изсушен над натриев сулфат, филтруван и концентриран. Към суровия продукт в THF бе прибавен триетиламин и сместа разбърквана 16 h до получаване на съединението от заглавието. Суровият продукт бе пречистен със силикагелна колона: 1Н
V NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.4 (m, 5H), 4.2 (d, 1 Η), 3.8 (s, 1 Η), 1.4-3 (m, 4H), 1.1 (d, ЗН), MS (ESI) 265.24 (M +H)+.
e. 3,4,5-(Р,8)-4-Амино-1-бензил-5-метил-азепан-3-ол.
Към 10:1 разтвор от метанол (56 mL) и 12 N HCI (5.60 mL), бавно бе прибавен Ζπ на прах (0.43 д, 6.47 mmol). Добавено бе съединението от Пример 61 d (171 mg, 0.65 mmol) и реакционната смес бе нагрявана до кипене под обратен хладник 18 h, след което бе концентрирана in vacuo до отстраняване на метанола. Остатъкът бе разреден с етилацетат и вода и направен основен с твърд КОН. Сместа бе промита със солев разтвор, изсушена върху натриев сулфат, филтрувана и концентрирана до получаване на 120 mg от съединението от заглавието: MS (ESI) 235.2 (М+Н)+.
f. трет.-Бутилов естер на [(8)-1-(1-бензил-3-хидрокси-5-метилазепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина
Към разтвор от съединението от Пример 61е (1.12 д, 4.76 mmol) в метиленхлорид бе прибавен Вос-левцин (1.3 д, 4.76 mmol), EDC (1 д, 4.76 mmol) и HOBt (0.13 д, 0.96 mmol). Тази смес бе разбърквана при стайна температура 3 часа, след което бе разредена с етилацетат и промита с воден разтвор на натриев бикарбонат, органичният слой бе изсушен над натриев сулфат, филтруван и концентриран. Суровият продукт бе пречистен със силикагелна колона до получаване на съединението от заглавието: 1Н
145
NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.1 (d, 2Н), 7.3 (m, ЗН), 1.5 (d, 9Н), 1.1 (m, ЗН), MS (ESI) 448.4 (M+H)+.
g. трет.-Бутилов естер на [(5)-1-(3-хидрокси-5-метил-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина
Към разтвор от съединението от Пример 61 f в метанол:ЕЮАс 1:3, бе прибавен 10 % Pd/C; тази смес бе разклащана 16 h в апарат за хидриране на Пар при налягане на водород газ от 45 psi (1 psi = 6.9 kN/m2). Реакционната смес бе филтрувана през тампон от Целит и концентрирана до получаване на съединението от заглавието: MS (ESI) 358.4 (М+Н)+.
h. трет.-Бутилов естер на {(3)-1-[3-хидрокси-5-метил-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбаминовата киселина
Към разтвор от Пример 61 g (6 g, 16.8 mmol) в метиленхлорид бе прибавен 2-пиридинсулфонилхлорид (3 д, 16.9 mmol) и триетиламин (3 mL, 22.5 mmol). Реакционната смес бе оставена да се разбърква при стайна температура за 16 h, след което бе промита с NaHCO3. Органичният слой бе изсушен над натриев сулфат, филтруван, концентриран и пречистен със силикагелна колона до получаване на 5.36 g от съединението от заглавието: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3). δ: 8.7 (d, 1 Η), 7.9 (m, 2Η), 7.4 (m, 1 Η), 1.7 - 4.4 (m, 19Η), 1.4 (d, 9H), 1.01 (d, 6H); MS (ESI) 499.1 (M+H)+.
i. [3-Хидрокси-5-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина
Към разтвор от съединението от Пример 61 h (5.36 g, 11.57 mmol) в MeOH (2 mL) бе прибавена 4 Μ HCI/диоксан (25 mL) и бе разбъркван 2 h. Излишната HCI бе отстранена in vacuo и остатъкът бе изсушен азеотропно с толуен (2х) до получаване на съединението от заглавието като хидрохлоридна сол 5.37 g: MS (ESI) 399.2 (М+Н)+.
j. {(8)-3-Метил-1-[5-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}амид на 3,4,5 (Р,5)-бензофуран-2-карбоксилната киселина
Към разтвор от съединението от Пример 61 i (0.66 g, 1.26 mmoL) в
146 метиленхлорид, бяха прибавени 2-бензофуранкарбоксилна киселина (0.24 д, 1.51 mmol), EDC (0.29 д, 1.51 mmol), HOBt (0.04 д, 0.29 mmol) и Et3N (1 mL). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 3 часа, след което бе промита с воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой бе изсушен над натриев сулфат, филтруван и концентриран. Суровият продукт бе пречистен със силикагелна колона до получаване на съединението от заглавието: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 8.7 (d, 1H), 7.1 7.9 (m, 8H), 1.7 - 4.4 (m, 11H), 0.9 -1.5 (m, 13H). MS (ESI) 565.08 (M+Na)+.
k. {(в)-3-Метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-бутил}амид на 4,5(Р,8)бензофуран-2ч(арбоксилната киселина
Към разтвор от съединението от Пример 61 j (0.15 g, 0.27 mmol) в метиленхлорид, бе прибавен реагент на Dess-Martin (0.17 g, 0.41 mmol). Реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 1 h, разредена с метиленхлорид, после промита с натриев тиосулфат, натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичният слой бе промит, изсушен върху натриев сулфат, филтруван, концентриран и пречистен със силикагелна колона до получаване (0.1 д) на съединението от заглавието като смес от четири диастереомери: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 8.7 (d, 1 Η), 7.1 - 7.9 (m, 8H), 1.7 - 4.4 (m, 10H), 0.9 -1.5 (m, 13H). MS (ESI) 540.08 (M+H).
Тази смес бе разделена с HPLC до получаване на четирите индивидуални диастереомери като бели прахове.
147
Пример 62
Получаване на [(4в,7П)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-
азепан-4-ил]-амид на (П)-2-бифенил-3-ил-4-метил-пентановата киселина
a. Бензилов естер на (2Р,5Р,6К)-5-азидо-6-хидрокси-2-метилазепан-1-карбоксилната киселина
Към бензилов естер на (1R,4R,7S)-4-MeTnn-8-OKca-3-a3aбицикло[5.1.0]октан-3-карбоксилната киселина (2.4 д, 9.2 mmol, Пример 1е) и амониев хлорид (1.48 д, 27.7 mmol) в МеОН (16 ml) и Н2О (1.6 ml), бе прибавен натриев азид (1.8 д, 27.7 mmol), после бе подложен на кипене под ч. обратен хладник една нощ. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител, после бе разредена с вода (5 ml) и екстрахирана с EtOAc (10 ml). Органичният слой след това бе екстрахиран с вода, солев разтвор, изсушен с MgSO4, филтруван, концентриран in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографиран (силикагел, 25 % ЕЮАс/хексани) до получаване на съединението от заглавието (1.76 д, 63 %); течна хроматография /масспектър с електроспрей: М+Н+ = 305.2.
b. Бензилов естер на (2R,5R,6R)-5-aMMHO-6-xnflpoKCH-2-Meninазепан-1-карбоксилната киселина
Към разтвор на бензилов естер на (2П,5П,6П)-5-азидо-6-хидрокси-2метил-азепан-1-карбоксилната киселина (1.65 д, 5.43 mmol) в THF (200 ml) и
148
Н20 (0.8 ml), бе прибавен трифенилфосфин (2.13 д, 8.14 mmol), после бе нагряван до 45 °C за една нощ. Реакционната смес след това бе разредена с толуен (100 ml х 2) и бе дестилирана азеотропно in vacuo с въртящ се изпарител двукратно. Полученото масло бе разтворено в МеОН и HCI в Et2O и получената сол бе събрана след филтруване и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (1.7 д, количествен).
с. Бензилов естер на (2Р,5Р,6Р)-5-трет.-бутоксикарбониламино-6хидрокси-2-метил-азепан-1 -карбоксилната киселина
Към разтвор от бензилов естер на (2R,5R,6R)-5-aMHH0-6-xnflp0Kcn-2С метил-азепан-1 -карбоксилната киселина (1.0 д, 3.18 mmol), триетиламин (0.38 д, 0.53 ml, 3.82 mmol) в THF (5 ml) и Н2О (5 ml), бе прибавен Вос анхидрид (0.9 д, 4.13 mmol) и бе разбъркван 1 h при RT. THF и излишният триетиламин бяха отстранени in vacuo, после реакционната смес бе разредена с Н2О (10 ml), екстрахирана с ЕЮАс (3 х 20 ml), след това обединените органични вещества бяха екстрахирани с Н2О (30 ml), солев разтвор (30 ml), изсушени с MgSO4, филтрувани през силикагел, концентрирани, после използвани в следващата реакция без допълнително пречистване (1.0 д, 83 %): масспектър с електроспрей: М+Н+ = 379.2.
d. трет.-Бутилов естер на ((ЗР,4Р^)-3-хидрокси-7-метил-азепанС 4-ил)-карбаминовата киселина
Бензилов естер на (2Р,5Р,6Р)-5-трет.-бутоксикарбониламино-6хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина (0.9 д, 2.4 mmol) бе разтворен в ЕЮАс (40 ml), после бе добавен 10 % Pd/C (0.45 g) и реакционната смес бе дегазирана чрез барботиране на аргон за 5 min. След това реакционната смес бе разбърквана една нощ в балон, запълнен с водород газ. Реакционната смес бе филтрувана през Целит, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе дестилирана азеотропно с толуен (20 ml), после бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.58 д, количествен): масспектър с електроспрей: М+Н+ = 245.2.
149
e. трет.-Бутилов естер на [(3R,4R,7R)-3-XHflpoi<cn-7-MeTHn-1(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-карбаминовата киселина
Към разтвор от трет.-бутилов естер на ((3R,4R,7R)-3-xhapokch-7метил-азепан-4-ил)-карбаминовата киселина (0.58 д, 0.2.4 mmol), натриев бикарбонат (0.84 д, 10 mmol) в СН2С12 (10 ml) и Н2О (3 ml), бе прибавен пиридин-2-сулфонилхлорид (0.55 д, 3.1 mmol) и бе разбъркван 30 min при RT. Реакционната смес бе разредена с ЕЮАс (100 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана (силикагел, 45:55 С EtOAc/хексани) до получаване на съединението от заглавието (0.6 д, 65 %): масспектър с електроспрей: М+Н+ = 386.27.
f. (ЗР,4Р,7Р)-4-Амино-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3ол
Към разбъркван разтвор на трет.-бутилов естер на [(3R,4R,7R)-3хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-карбаминовата киселина (0.6 д, 1.55 mmol) в МеОН (10 ml), бе прибавена HCI в диоксан (4.0 М, 10 ml). Реакционната смес бе разбърквана 1 h при RT, след това бе разредена с толуен (20 ml), концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и бе използвана в следващата реакция без допълнително пречистване (0.5 д, количествен): масспектър с електроспрей: М+Н+ = 286.2.
д. [(ЗР,4Р,7Р)-7-Метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-ил]-амид на 2-бифенил-3-ил-4-метил-пентановата киселина
2-Бифенил-3-ил-4-метил-пентанова киселина (270 mg, 1.0 mmol, получаването е описано в J. Am. Chem. Soc. 1997, 120, 9114) и (3R,4R,7R)-4амино-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол (320 mg, 1.0 mmol, Пример 1k), EDCI (190 mg, 1.0 mmol), HOBT (135 mg, 1.0 mmol) и диизопропилетиламин (1.7 g, 0.23 ml, 1.3 mmol) в DMF (5 ml), бяха разбърквани 4 h при RT. Реакционната смес бе разредена с ЕЮАс (20 ml), промита с Н2О, солев разтвор, изсушена с магнезиев сулфат, филтрувана, концентрирана in vacuo с въртящ се изпарител и хроматографирана
150 (силикагел, 40 % ЕЮАс/хексани) до получаване на съединението от заглавието (330 mg, 62 %): 1Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.55 - 8.60 (m, 1H), 8.00 (t, 1 Η), 7.80 - 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.25 - 7.55 (m, 8H), 5.50 - 5.60 (m, 1 Η), 4.00 - 4.10 (m, 1 Η), 3.70 - 3.85 (m, 1 Η), 3.50 - 3.70 (m, 2H), 2.90 - 3.05 (m, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 1.30 - 1.85 (m, 5H), 0.90 - 0.95 (d, 9H); ESMS: 536.4 (M+H+)
h. [(48^)-7-Метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на (Р)-2-бифенил-3-ил-4-метил-пентановата киселина
Към разтвор от 2-[(ЗР,4Р,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на бифенил-З-ил-4-метил-пентановата киселина (330 mg, 0.62 mmol) в CH2CI2 (15 ml), бе прибавен перйодинан на Dess-Martin (400 mg, 0.93 mmol) и бе разбъркван 4 h при RT. Разтворът бе промит с 10 % воден Na2S2O3, воден наситен NaHCO3 и солев разтвор, после бе концентриран in vacuo, след което бе хроматографиран (силикагел, 50 % ЕЮАс/хексани) до получаване на смес от диастереомери (260 mg, 60 %), която след това бе разтворена в МеОН (12 ml) и триетиламин (0.44 д, 0.6 ml, 4.4 mmol), и бе разбърквана 3 дни при RT. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo, после хроматографирана до получаване на смес от главни (R)- и (8)-2-бифенил-3-ил-4-метил-пентановокисели [(4S,7R)-7метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амиди (200 mg, 77 %). Диастереомерите бяха разделени при използване на HPLC (R.R-Whelk-0 препаративна колона, 40 % ЕЮН/хексани):
Диастереомер 1 (време на задържане 13 min): 1Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.70 (d, 1 Η), 8.00 (d, 1 Η), 7.90 (t, 1 Η), 7.60 (d, 2Η), 7.25 - 7.55 (m, 8Н), 6.52 (d, 1 Η), 5.05 - 5.15 (m, 1 Η), 4.75 (d, 1 Η), 4.35 - 4.45 (m, 1Η), 3.82 (d, 1 Η), 3.50 (t, 1 Η), 2.00 - 2.20 (m, ЗН), 1.70 - 1.80 (m, 1Н), 1.40 - 1.65 (m, 2Н), 1.25 1.40 (m, 1 Η), 0.9 -1.0 (m, 9H); ESMS: 534.2 (М+Н+);
Диастереомер 2 (време на задържане 21 min): 1Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (t, 1 Η), 7.60 (d, 2H), 7.25 - 7.60 (m, 8H), 6.60 (d, 1H), 4.95 - 5.02 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1 Η), 3.85 (d,
151
Η), 3.50 (t, 1Η), 2.12 - 2.30 (m, 2Н), 2.00 - 2.10 (m, 1 Η), 1.70 - 1.80 (m, 1Η),
1.60 - 1.70 (m, 1 Η), 1.40 - 1.60 (m, 2Η), 1.00 (d, ЗН), 0.95 (d, 6H); ESMS: 534.2 (M+H*).
Пример 63
Получаване на {1 -[(4S,7R)-7-MeTnn-3-0KC0-1 -(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-циклохексил }-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин2-карбоксилната киселина
Като се следва процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “N-Вос-амино-циклохексан карбоксилна киселина” на “Вос-1левцина”, и с “3-метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин-2-карбоксилна киселина на хинолин-6-карбоксилната киселина, бе получено съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.72 (d, 1Н), 8.65 (d, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.90 (т, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 5.11 (т, 1Н), 4.76 (d, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 3.81 (d, 1Н), 2.82 (s, ЗН), 2.321.35 (т, 14Н), 0.95 (d, ЗН); масспектър с електроспрей: М+Н+ = 568.2.
Пример 64
Получаване на [(45,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на 1 -(З-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилна киселина
Като се следва процедурата от Пример 12(а-т), с изключение на заместването с “N-Вос-амино-циклохексан карбоксилна киселина” на “Вос-1левцин”, и с “3-циклохексил-пропанова киселина” на “хинолин-6карбоксилната киселина”, даде съединението от заглавието: 1Н NMR: 8.71 (d, 1Н), 7.97 (m, 2Н), 7.72 (т, ЗН), 6.60 (s, 1Н), 5.04 (т, 1Н), 4.71 (d, 1Н), 4.42 (т, 1Н), 3.81 (d, 1Н), 2.27 - 0.73 (т, 31Н); масспектър с електроспрей: М+Н+ =
152
544.4.
Горната спецификация и Примери напълно разкриват как да се получат и използват съединенията от настоящото изобретение. Обаче настоящото изобретение не е ограничено да специфичните изпълнения, описани тук по-горе, а включва всички техни модификации в обхвата на следващите претенции. Различните препратки към списания, патенти и други публикации, които са цитирани тук, обхващат състоянието на техниката и са включени тук чрез позоваване, все едно са изложени напълно.

Claims (88)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с Формула I:
    в която:
    R1 е избран от групата, състояща се от:
    R2 е избран от групата, състояща се от: Н, С^еалкил, С3_6циклоалкилС0-6алкил, Аг-Со-еалкил, Het-Со-еалкил, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-,
    R9R11NC(O)-,
    R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-,
    R3 е избран от групата, състояща се от: Н, Ст-еалкил, С3.6циклоалкилС0.6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, HetCo-еалкил, АгСо.6алкил, АгАгС0.6алкил, Аг-НеЮо-6алкил, Het-ArCo-балкил и Het-HetCo-балкил;
    R3 и R’ могат да бъдат свързани до образуване на пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
    R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С^6алкил, С3.6циклоалкилС0.6алкил, Аг-Со.6алкил, Het-Со-еалкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-,
    154
    R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-;
    R5 е избран от групата, състояща се от: Н, С1_6алкил, С2.еалкенил,
    С2.6алкинил, С3.ециклоалкил-Со.6алкил, С2.6алканонил, Аг-Со-еалкил и HetСо-балкил;
    R6 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил или Het-Со-еалкил;
    R7 е избран от групата, състояща се от: Н, Скалния, С3.5циклоалкилС0.6алкил, Аг-Со-еалкил, Het-Со-еалкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2~, R10OC(O)-, R10R13NC(O)- и R10R13NC(S)-;
    R8 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2.6алкенил, С2-балкинил, HetCo-балкил и АгСо-балкил;
    R9 е избран от групата, състояща се от: С^еалкил, С3.6циклоалкилСо.6алкил, Аг-Со-еалкил и Het-Со-еалкил;
    R10 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С3-6циклоалкилСо-6алкил, Ar-Со^алкил и Het-Со^алкил;
    R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С3.6циклоалкилСо-валкил, Аг-Со-еалкил и Het-Со-балкил;
    , R12 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Het-Со-балкил;
    R13 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил и Het-Со-еалкил;
    R’ е избран от групата, състояща се от: Н, С^еалкил, Аг-С0.6алкил и Het-Со-еалкил;
    R” е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со-еалкил или Het-Со-балкил;
    R’” е С1.6алкил;
    X е избран от групата, състояща се от: СН2, S и 0; и
    Z е избран от групата, състояща се от: С(0) и СН2;
    η е число от 1 до 5;
    и техни фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
    155
  2. 2.
  3. 3.
    Съединение съгласно претенция 1, в което R1 е
    Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е избран от групата, състояща се от: С^балкил, Сз-бЦиклоалкил-Со^алкил и АгСо^алкил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, в което R3 е избран от групата, състояща се от:
    Н, метил, етил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, изобутил, бут-2-ил, /'
    Чвг· циклопропилметил, циклохексилметил, 2-метансулфинил-етил, 1-хидроксиетил, толуил, нафтален-2-илметил, бензилоксиметил и хидроксиметил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, в което R3 е избран от групата, състояща се от: толуил, изобутил и циклохексилметил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, в което R3 е изобутил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, в което R4 е избран от групата, състояща се от: R5OC(O)-, R5C(O)- или R5SO2-.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, в което R4 е R5C(O)-.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, в което R5 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, С2.6алкенил, С3.6циклоалкил-С0.балкил, С2-балканонил, Аг-Со-валкил и Het-Со^алкил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, в което R5 е избран от групата, състояща се от:
    метил, халогениран метил, метил заместен с С^алкокси и арилокси, метил заместен с хетероцикъл;
    бутил, бутил заместен с арил;
    изопентил;
    циклохексил;
    бутенил, бутенил заместен с арил;
    пентанонил;
    фенил, фенил заместен с един или повече халогени, фенил заместен с една или повече С^алкокси групи, фенил заместен с една или повече
    156 сулфонилни групи;
    бензил;
    нафтиленил;
    бензо[1,3]диоксолил;
    фуранил, фуранил заместен с халоген, фуранил заместен с арил; тетрахидрофуранил;
    бензофуранил, С^алкокси заместен бензофуранил, бензофуранил заместен с халоген, бензофуранил заместен с С1.6алкил;
    бензо[б]тиофенил, С ^алкокси заместен бензо[б]тиофенил;
    V хинолинил;
    хиноксалинил;
    I, 8 нафтиридинил;
    индолил, индолил заместен с С^алкил;
    пиридинил, пиридинил заместен с С^алкил, 1-окси-пиридинил; фуро[3,2-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил заместен с С^алкил;
    тиофенил, тиофенил заместен с С^алкил, тиофенил заместен с халоген;
    , тиено[3,2-Ь]тиофенил;
    изоксазолил, изоксазолил заместен с С^алкил; и w оксазолил.
    II. Съединение съгласно претенция 9, в което R5 е избран от групата, състояща се от:
    4-пентанонил;
    нафтилен-2-ил;
    бензо[1,3]диоксол-5-ил, тетрахидрофуран-2-ил фуран-2-ил;
    бензофуран-2-ил;
    бензо[Ь]тиофен-2-ил;
    хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил, и хинолин-8157 ил;
    хиноксалин-2-ил;
    1,8 нафтиридин-2-ил;
    индол-3-ил, индол-5-ил;
    пиридин-2-ил, пиридин-5-ил;
    фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил;
    тиофен-3-ил;
    тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил;
    изоксазол-4-ил; и
    V оксазол-4-ил.
  11. 12. Съединение съгласно претенция 9, в което R5 е избран от групата, състояща се от:
    трифлуорометил, фенокси-метил, 4-флуоро-фенокси-метил, 2тиофенил-метил;
    4- (4-метокси)фенил-бутил;
    4.4- бис(4-метоксифенил)-бут-3-енил;
    3.4- дихлорофенил, 4-флуорофенил, 3,4-диметокси-фенил, 3-бензилокси-4-метокси-фенил, 4-метансулфонил-фенил;
    5- нитро-фуран-2-ил, 5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил, 5-(3-
    С трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, 5-бромо-фуран-2-ил, 5-(4-хлорофенил)-фуран-2-ил;
    5-(2-пиперазин-4-карбоксилната киселина трет. -бутилов естер етокси) бензофуран-2-ил, 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-ил, 5(2-пиперазин-1-ил-етокси)бензофуран-2-ил, 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2-ил, 7-метокси-бензофуран-2-ил, 5-метокси-бензофуран-2-ил, 5,6диметокси-бензофуран-2-ил, 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 5,6-дифлуоробензофуран-2-ил, З-метил-бензофуран-2-ил;
    5,6-диметокси-бензо[Ь]тиофен-2-ил;
    1Ч-метил-индол-2-ил;
    1-окси-пиридин-2-ил, 2-метил-пиридин-5-ил;
    158
    3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил;
    5-метил-тиофен-2-ил, 4,5-дибромо-тиофен-2-ил;
    5-трет.-бутил-3-метил тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил;
    3,5-диметил-изоксазол-4-ил; и
    5-метил-2-фенил оксазол-4-ил и 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол4-ил.
  12. 13. Съединение съгласно претенция 9, в което R5 е избран от групата, състояща се от: 5-метоксибензофуран-2-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил, З-метил-бензофуран-2-ил, тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, бензофуран-2-ил, фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил и 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил.
  13. 14. Съединение съгласно претенция 1, в което R’ е избран от групата, състояща се от Н и нафтален-2-ил-метил.
  14. 15. Съединение съгласно претенция 14, в което R’ е Н.
  15. 16. Съединение съгласно претенция 1, в което R” е Н.
  16. 17. Съединение съгласно претенция 1, в което R’” е избран от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил.
  17. 18. Съединение съгласно претенция 17, в което R е метил.
  18. 19. Съединение съгласно претенция 1, в което R” е Н и R’” е метил.
  19. 20. Съединение съгласно претенция 1, в което R’” е избран от групата, състояща се от: 5-, 6- и 7-С16алкил.
  20. 21. Съединение съгласно претенция 20, в което 5-, 6- и 7-С1.6алкилът е избран от групата, състояща се от: 5-, 6- или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и -хексил.
  21. 22. Съединение съгласно претенция 21, в което 5-, 6- и 7-С1.6алкилът е избран от групата, състояща се от: 5-, 6- и 7-метил.
  22. 23. Съединение съгласно претенция 20, в което R’” е избран от групата, състояща се от: 6- и 7-С1_6алкил.
  23. 24. Съединение съгласно претенция 23, в което 6- и 7-С1.6алкилът е избран от групата, състояща се от: 6- или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил, и -хексил.
    159
  24. 25. Съединение съгласно претенция 24, в което 6- и 7-С16алкилът е избран от групата, състояща се от: 6- и 7-метил.
  25. 26. Съединение съгласно претенция 23, в което R’” е 7-С1.6алкил.
  26. 27. Съединение съгласно претенция 26, в което 7-Ст-балкилът е избран от групата, състояща се от: 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил, и-хексил.
  27. 28. Съединение съгласно претенция 27, в което 7-Сгбалкилът е 7метил.
  28. 29. Съединение съгласно претенция 26 с Формула la:
    la, в което R’” е цис-7-С1.6алкил.
  29. 30. Съединение съгласно претенция 29, в което R’ е цис-7-метил.
  30. 31. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-Со-еалкил, R9C(O)-, R9SO2, R9R11NC(O)-, и
  31. 32. Съединение съгласно претенция 31, в което R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-Со-еалкил, R9C(O)- и R9SO2.
  32. 33. Съединение съгласно претенция 32, в което R2 е R9SO2.
  33. 34. Съединение съгласно претенция 31, в което R6 е Н.
  34. 35. Съединение съгласно претенция 31, в което R7 е R10OC(O).
  35. 36. Съединение съгласно претенция 31, в което R8 е С^алкил.
  36. 37. Съединение съгласно претенция 36, в което R8 е изобутил.
  37. 38. Съединение съгласно претенция 33, в което R9 е избран от
    160 групата, състояща се от: С^алкил, Аг-Со.6алкил и Не1-С0.6алкил.
  38. 39. Съединение съгласно претенция 38, в което R9 е избран от групата, състояща се от:
    метил;
    етил и С^алкил-заместен етил;
    бутил, С^алкил-заместен бутил;
    трет.-бутил;
    изопентил;
    фенил, фенил заместен с халоген, С^валкокси фенил, цианофенил; толуил, Het-заместен толуил;
    бензоил;
    нафтиленил;
    бензо[1,3]диоксолил;
    бензо[ 1,2,5]оксадиазолил;
    пиридинил, 1-окси-пиридинил, С^алкил пиридинил; фуро[3,2-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил заместен с С^алкил; тиофенил;
    . тиазолил;
    1Н-имидазолил, имидазолил заместен с С^алкил;
    1Н-[1,2,4]триазолил, 1Н-[1,2,4]триазолил заместен с С^алкил; и хинолинил.
  39. 40. Съединение съгласно претенция 39, в което R9 е избран от групата, състояща се от:
    2- циклохексил-етил;
    3- метилбутил;
    3,4-дихлорофенил, 4-бромофенил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил,
    3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4диметоксифенил, 2-цианофенил;
    2-бензоил;
    нафтилен-2-ил;
    161 бензо[1,3]диоксол-5-ил;
    бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;
    пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 1-окси-пиридин-2-ил, 1-окси-пиридин-Зил, З-метил-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил;
    фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил, 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил; тиофен-2-ил;
    тиазол-2-ил;
    1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 1метил-1 Н-имидазол-4-ил;
    С 1 Н-[ 1,2,4]триазол-3-ил, 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил; и хинолин-2-ил.
  40. 41. Съединение съгласно претенция 1, в което:
    R2 е избран от групата, състояща се от:
    Аг-С0.6алкил, R9C(O)-, R9SO2i R9R11NC(O)-, и
    R3 е избран от групата Н, С145алкил и Аг-С0-балкил;
    R4 е избран от групата, състояща се от: R5OC(O)-, R5C(O)- или R5SO2-;
    R5 е избран от групата, състояща се от: С^еалкил, С2.6алкенил,
    Сз-бЦиклоалкил-Со-еалкил, С2-балканонил, Ar-Со^алкил и Het-Со-балкил;
    R6eH;
    R7 е R10OC(O);
    R8 е С^алкил;
    R’ е Н; и
    R е Н.
  41. 42. Съединение съгласно претенция 41, в което:
    R2 е избран от групата, състояща се от: Аг-Со-еалкил, R9C(O)- и R9SO2;
    162
    R3 е избран от групата, състояща се от: Н, метил, етил, н-пропил, проп-2-ил, н-бутил, изобутил, бут-2-ил, циклопропилметил, циклохексилметил, 2-метансулфинил-етил, 1-хидроксиетил, толуил, нафтален-2-илметил, бензилоксиметил и хидроксиметил;
    R4 е R5C(O)-;
    R5 е избран от групата, състояща се от:
    метил, халогениран метил, метил заместен с С^валкокси, метил заместен с хетероцикъл;
    бутил, бутил заместен с арил;
    Ч изопентил;
    пентанонил;
    циклохексил;
    бутенил, бутенил заместен с арил;
    фенил, фенил заместен с един или повече халогени, фенил заместен с една или повече С^алкокси или арилокси групи, фенил заместен с една или повече сулфонилни групи;
    бензил;
    , нафтиленил;
    бензо[1,3]диоксолил;
    w фуранил, фуранил заместен с халоген, фуранил заместен с арил;
    тетрахидрофуран-2-ил;
    бензофуранил, бензофуранил заместен с С^алкокси, бензофуранил заместен с халоген, бензофуранил заместен с С^алкил;
    бензо[Ь]тиофенил, бензо[Ь]тиофенил заместен с С^валкокси; хинолинил;
    хиноксалинил;
    1,8 нафтиридинил;
    индолил, индолил заместен с С^алкил;
    пиридинил, пиридинил заместен с С^алкил, 1-окси-пиридинил; фуро[3,2-Ь]пиридинил, фуро(3,2-Ь]пиридин-2-ил заместен с С^алкил;
    163 тиофенил, тиофенил заместен с С^алкил, тиофенил заместен с халоген;
    тиено[3,2-Ь]тиофенил, С^валкил тиено[3,2-Ь]тиофенил;
    изоксазолил, изоксазолил заместен с С^алкил; и оксазолил; и
    R9 е избран от групата, състояща се от:
    метил;
    етил, етил заместен с С^алкил;
    бутил, бутил заместен с С^алкил;
    трет. -бутил;
    изопентил;
    фенил, фенил заместен с халоген, С^алкокси фенил, цианофенил;
    толуил, Het-заместен толуил;
    бензоил;
    нафтиленил;
    бензо[1,3]диоксолил;
    бензо[1,2,5]оксадиазолил;
    пиридинил, 1-окси-пиридинил, С^алкил пиридинил;
    тиофенил;
    тиазолил;
    1 Н-имидазолил, имидазолил заместен с С^алкил;
    1Н-[1,2,4]триазолил, 1Н-[1,2,4]триазолил заместен с С1.6алкил; и хинолинил.
  42. 43. Съединение съгласно претенция 41, в което: R5 е избран от групата, състояща се от:
    4-пентанонил;
    нафтилен-2-ил;
    бензо[1,3]диоксол-5-ил, фуран-2-ил;
    бензофуран-2-ил;
    164 бензо[Ь]тиофен-2-ил;
    хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-6-ил, и хинолин-8ил;
    хиноксалин-2-ил;
    1,8 нафтиридин-2-ил;
    индол-3-ил, индол-5-ил;
    пиридин-2-ил, пиридин-5-ил, фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил;
    тиофен-3-ил;
    тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил;
    С изоксазол-4-ил; и оксазол-4-ил.
  43. 44. Съединение съгласно претенция 41, в което R5 е избран от групата, състояща се от:
    трифлуорометил, фенокси-метил, 4-флуоро-фенокси-метил, 2-тиофенил-метил;
    4- (4-метокси)фенил-бутил;
    4,4-бис(4-метоксифенил)-бут-3-енил;
    , 3,4-дихлорофенил, 4-флуорофенил, 3,4-диметокси-фенил, 3-бензилокси-4-метокси-фенил, 4-метансулфонил-фенил;
    w 5-нитро-фуран-2-ил, 5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил, 5-(3-трифлуорометил-фенил)-фуран-2-ил, 5-бромо-фуран-2-ил, 5-(4-хлоро-фенил)-фуран-2ил;
    5- (2-пиперазин-4-карбоксилна киселина трет. -бутилов естер- етокси) бензофуран-2-ил, 5-(2-морфолино-4-ил-етокси)-бензофуран-2-ил, 5-(2пиперазин-1-ил-етокси)бензофуран-2-ил, 5-(2-циклохексил-етокси)-бензофуран-2-ил, 7-метокси-бензофуран-2-ил, 5-метокси-бензофуран-2-ил, 5,6диметокси-бензофуран-2-ил, 5-флуоро-бензофуран-2-ил, 5,6-дифлуоробензофуран-2-ил, З-метил-бензофуран-2-ил;
    5,6-д иметокси-бензо[Ь]тиофен-2-и л;
    М-метил-индол-2-ил;
    165
    1- окси-пиридин-2-ил, 2-метил-пиридин-5-ил;
    3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил;
    5-метил-тиофен-2-ил, 4,5-дибромо-тиофен-2-ил;
    5-трет.-бутил-3-метил тиено[3,2-£>]тиофен-2-ил;
    3,5-диметил-изоксазол-4-ил;
    5-метил-2-фенил оксазол-4-ил и 2-фенил-5-трифлуорометил-оксазол4-ил.
  44. 45. Съединение съгласно претенция 41, в което R9 е избран от групата, състояща се от:
    V 2-циклохексил-етил;
    3-метилбутил;
    3,4-дихлорофенил, 4-бромофенил, 2-флуорофенил, 4-флуорофенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4диметоксифенил, 2-цианофенил;
    2- бензоил;
    нафтилен-2-ил;
    бензо[1,3]диоксол-5-ил;
    . бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;
    пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 1-окси-пиридин-2-ил, 1-окси-пиридин-ЗU*· ил, З-метил-пиридин-2-ил, 6-метил-пиридин-2-ил;
    тиофен-2-ил;
    тиазол-2-ил;
    1Н-имидазол-2-ил, 1Н-имидазол-4-ил, 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил, 1метил-1 Н-имидазол-4-ил;
    1Н-[1,2,4]триазол-3-ил, 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил; и хинолин-2-ил.
  45. 46. Съединение съгласно претенция 41, в което:
    R2 е R9SO2;
    R3 е С16алкил;
    R4e R5C(O);
    166
    R5 е Het-Со-еалкил;
    R9 е Het-Со-еалкил; и
    R”’ е 7-С1.6алкил.
  46. 47. Съединение съгласно претенция 46, в което:
    R3 е изобутил;
    R5 е избран от групата, състояща се от: 5-метоксибензофуран-2-ил, бензо[б]тиофен-2-ил, З-метил-бензофуран-2-ил, тиено[3,2-Ь]тиофен-2-ил, бензофуран-2-ил, фуро[3,2-Ь]пиридин-2-ил, и 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2ил;
    R9 е избран от групата, състояща се от: пиридин-2-ил и 1-оксипиридин-2-ил; и
    R’” е 7-С1.6алкил.
  47. 48. Съединение съгласно претенция 47 с Формула la:
    R1\ R
    N
    R' R
    1а в което R’” е цис-7-С1_6алкил.
  48. 49. Съединение съгласно претенция 48, в което R’” е цис-7-метил.
  49. 50. Съединение съгласно претенция 49, в което R5 е бензофуран-2- ил.
  50. 51. Съединение съгласно претенция 50, в което R9 е пиридин-2-ил.
  51. 52. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    {(5)-3-метил-1-[(43,6в)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(в)-3-метил-1-[^^)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил1<арбамоил]-бутил}-змид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксил167 ната киселина;
    {(3)-1-[(43,63)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(5)-1-[(4Р,6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-1-[(43,63)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната w киселина;
    {(3)-1-[(4Р,6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-1-[(43,63)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-1-[(4П,6Р)-6-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    w {(3)-3-метил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(4Р,73)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-3-метил-1-[(43,73)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-3-метил-1-[(4Р,7Р)’7-метил-3-оксО1-(пиридиН”2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-3-метил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
    168 {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 2,2,4-тридеутеро-фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 2,2,4-тридеутеро-3-метил-фуро[3,2Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил)-амид на хинолин-З-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4~илкарбамоил]-бутил)-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1 -[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1 -(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1 -[(4S,7R)-7-MeTnn-3-OKCO-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь] тиофен-2-карбоксилната киселина
    Ki = 0.05 пМ;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)169 азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(45,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1 -[(4S,7R)-7-Me™n-3-OKCO-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбокС- силната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-3-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1 -[(4S, 7Р)-7-метил-3-оксо-1 -(1 -окси-пирид иН’2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина;
    V {(8)-3-метил-1 -[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1 -(1 -окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на циклохексанкарбоксилната киселина;
    [(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на (8)-2-(2-циклохексил-етаноиламино)-4-метил-пентановата киселина;
    [(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на (8)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метил-пентановата киселина;
    [(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил)амид на (8)-2-(4-циклохексил-бутаноиламино)-4-метил-пентановата
    170 киселина;
    [(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на (8)-2-(5-циклохексил-пентаноиламино)-4-метил-пентановата киселина;
    {(3)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(3)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-бензофуран2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(5-трифлуорометил-пиридин2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина;
    {1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-циклохексил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-3,3-диметил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
    {(3)-3,3-диметил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-3,3-диметил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-2-циклохексил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-2-циклохексил-1-[(43,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-2-циклохексил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
    {(3)-2-циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)171 азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин-2карбоксилната киселина;
    [(8)-1-((48,7Р)-1-метансулфонил-7-метил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на (2R,4aR,8aR)-OKTaxnApoбензо[1,4]диоксин-2-карбоксилната киселина;
    [(8)-2-циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-етил]-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
    [(8)-2-циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-етил]-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
    [(8)-2-циклохексил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-етил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    ((48,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-оксо-азепан-4-ил)-амид на 1(З-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилната киселина;
    [1-((48,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-оксо-азепан-4илкарбамоил)-циклохексил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    ((8)-3-метил-1-((48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-бутил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    бензилов естер на (2Р,58)-5-((8)-2-п?рет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-2-метил-6-оксо-азепан-1 -карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-3-оксоазепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    [(4S,7R)-7-MeTnn-1 -(1 -морфолин-4-ил-метаноил)-3-оксо-азепан-4-ил]амид на (в)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метил-пентановата киселина;
    (тетрахидро-пиран-4-ил)-амид на (2Р,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6-оксо-азепан-1карбоксилната киселина;
    метилов естер на (8)-2-{[1-((2Р,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)-амино]-4-метил-пентанониламино}-2-метил-6-оксо-азепан-1-ил)172 метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина;
    (8)-2-{[1-((2Р,58)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4метил-пентаноиламино}-2-метил-6-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4метил-пентанова киселина;
    метилов естер на (в)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4метил-пентановата киселина;
    (8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентанова С киселина;
    метилов естер на (8)-4-метил-2-([1-((2Р,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2[(1-хинолин-8-ил-метаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-оксо-азепан-1-ил)метаноил]-амино}-пентановата киселина;
    (8)-4-метил-2-{[1-((2Р,58)-2-метил-5-{(8)-4-метил-2-[(1-хинолин-8-илметаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}пентанова киселина;
    метилов естер на (Р)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4метил-пентановата киселина;
    Q (Р)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)-амино]-4-метилпентаноиламино}-3-оксо-азепан-1-ил)-метаноил]-амино}-4-ме™лпентановата киселина;
    [(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на (Р)-2-бифенил-3-ил-4-метил-пентановата киселина;
    {1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-циклохексил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин-2карбоксилната киселина; и [(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]-амид на 1-(3-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилна киселина.
  52. 53. Съединение съгласно претенция 52, което е {(8)-3-метил-1173 [(48,7Н)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина.
  53. 54. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно претенции 1 до 53 и фармацевтично приемлив носител, разредител или ексципиент.
  54. 55. Съединение с Формула II:
    в която:
    R1 е избран от групата, състояща се от:
    f
    R2 е избран от групата, състояща се от: Н, С1,6алкил, С3.6циклоалкилС0.6алкил, Аг-Со-валкил, Не1-С0.6алкил, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-,
    R9R11NC(S)-,
    R9(R11)NSO2-,
    R9R11NC(O)-,
    R3 е избран от групата, състояща се от: Н, Сч-валкил, С3.6циклоалкилСо.балкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, HetCo-валкил, АгСо.6алкил, АгАгСо-валкил, Ar-HetCo-валкил, Het-ArCo-валкил и Het-HetCo-валкил;
    R3 и R’ могат да бъдат свързани до образуване на пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
    174
    R4 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алиин, С3.6циклоалкилС0.6алкил, Аг-С0.6алкил, Het-Со-балкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-,
    R5R12NC(O)- и R5R12NC(S)-;
    R5 е избран от групата, състояща се от: Н, Скалния, С2.6алкенил, С2-6алкинил, Сз-еЦиклоалкил-Со-еалкил, С2.6алканонил, Аг-С0.6алкил и HetСо-балкил;
    R6 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-Со-еалкил или Het-Со-балкил;
    R7 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алиин, С3.6циклоалкилС Со-еалкил, Аг-Со-еалкил, Het-Со-еалкил, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-,
    R10R13NC(O)- и R10R13NC(S)-;
    R8 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, С2_6алкенил, С2.6алкинил, HetCo-балкил и АгС0-валкил;
    R9 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Сз-вЦиклоалкил-Со6алкил, Аг-Со.6алкил и Het-Со-балкил;
    R10 е избран от групата, състояща се от: С^алкил, Сз_6циклоалкилСо6алкил, Аг-Со-еалкил и Het-Со-еалкил;
    R11 е избран от групата, състояща се от: Н, С1_6алкил, С3.6циклоалкилС0-6алкил, Аг-Со-еалкил и Het-Со-балкил;
    w R e избран от групата, състояща се от: Н, С^еалкил, Аг-Со-еалкил и
    Het-Со-балкил;
    R13 е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0-валкил и Het-Со-балкил;
    R’ е избран от групата, състояща се от: Н, С^алкил, Аг-С0-6алкил и Het-Со-балкил;
    R” е избран от групата, състояща се от: Н, С^алиин, Аг-С0-6алкил или Het-Со-балкил;
    R’” е С^еалкил;
    X е избран от групата, състояща се от: СН2, S и 0;
    Z е избран от групата, състояща се от: С(0) и СН2;
    175 п е число от 1 до 5;
    и техни фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати.
  55. 56. Съединение съгласно претенция 55, в което R”’ е избран от групата, състояща се от: метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил.
  56. 57. Съединение съгласно претенция 56, в което R’” е метил.
  57. 58. Съединение съгласно претенция 55, в което R’” е избран от групата, състояща се от: 5-, 6- и 7-Ст-балкил.
  58. 59. Съединение съгласно претенция 58, в което 5-, 6- и 7-Ci.63nкилът е избран от групата, състояща се от: 5-, 6- или 7-метил, -етил, w -пропил, -бутил,-пентил и-хексил.
  59. 60. Съединение съгласно претенция 59, в което 5-, 6- и 7-С1.6алкилът е избран от групата, състояща се от: 5-, 6- и 7-метил.
  60. 61. Съединение съгласно претенция 58, в което R’” е избран от групата, състояща се от: 6- и 7-С1.6алкил.
  61. 62. Съединение съгласно претенция 61, в което 6- и 7-Сгеалкилът е избран от групата, състояща се от: 6- или 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и-хексил.
  62. 63. Съединение съгласно претенция 62, в което 6- и 7-С1.6алкилът е избран от групата, състояща се от: 6- и 7-метил.
    w
  63. 64. Съединение съгласно претенция 61, в което R”’ е 7-С1.6алкил.
  64. 65. Съединение съгласно претенция 64, в което 7-С1.6алкил е избран от групата, състояща се от: 7-метил, -етил, -пропил, -бутил, -пентил и -хексил.
  65. 66. Съединение съгласно претенция 65, в което 7-С1.6алкилът е 7метил.
  66. 67. Съединение съгласно претенция 64 с Формула la:
    176 в което R’” е £ЩС-7-Сгбалкил.
  67. 68. Съединение съгласно претенция 67, в което цис-7-С1.6алкилът е цис-7-метил.
    С
  68. 69. Съединение съгласно претенция 55 е избран от групата, състояща се от:
    3- метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-2,3,4,7-тетрахидро-1Н-азепин; 5-метил-3-(пиридин-2-сулфонил)-8-окса-3-аза-бицикло[5.1.0]октан;
    4- азидо-5-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол;
    4-амино-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-3-ол;
    трет.-бутилов естер на {(8)-1-[3-хидрокси-6-метил-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-карбаминовата киселина;
    {(5)-1-[3-хидрокси-6-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2карбоксилната киселина;
    бензилов естер на алил-(1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина;
    бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1-карбоксилната киселина;
    бензилов естер на 4-метил-8-окса-3-аза-бицикло[5.1,0]октан-3карбоксилната киселина;
    бензилов естер на 5-азидо-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
    бензилов естер на 5-амино-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
    177 бензилов естер на (2R,5S,6S)-5-((S)-2-TpeT.-6yTOi<cni<ap6oHHnaMHHO-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина;
    бензилов естер на (23,5Р,6Р)-5-((3)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина;
    трет.-бутилов естер на [(3)-1-((33,43,7Р)-3-хидрокси-7-метил-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
    трет.-бутилов естер на [(8)-1-((ЗР,4Р,73)-3-хидрокси-7-метил-азепан4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
    трет.-бутилов естер на [(3)-1-((33,43,7Р)-1-бензенсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]карбаминовата киселина;
    трет.-бутилов естер на [(3)-1-((ЗР,4Р,78)-1-бензенсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
    ((33,43,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)амид на (3)-2-амино-4-метил-пентановата киселина;
    ((ЗР,4Р,78)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина;
    {(2)-1-[(38,43,7К)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-1-[(ЗР,4Р,78)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    бензилов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)карбаминовата киселина;
    бензилов естер на алил-((Р)-1-метил-пент-4-енил)карбаминовата киселина;
    бензилов естер на 2-метил-2,3,417-тетрахидро-азепин-1-карбоксилната
    178 киселина;
    бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTHn-8-OKca-3-a3aбицикло[5.1,0]октан-3-карбоксилната киселина;
    бензилов естер на (2Р,53,63)-5-азидо-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
    бензилов естер на (2Р,53,68)-5-амино-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
    бензилов естер на (2Р,58,68)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина;
    трет.-бутилов естер на [(3)-1-((33,43,7Р)-3-хидрокси-7-метил-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]карбаминовата киселина;
    трет.-бутилов естер на [(3)-1-((33,43,7Р)-2-пиридинсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
    ((33,48,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)амид на (3)-2-амино-4-метил-пентановата киселина;
    {(S)-3-MeTHn-1-[(3R,4R,6R)-6-MeTnn-3-xnflpoKcn-1-(nnpnflHH-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2V карбоксилната киселина;
    {(3)-1-[(33)43163)-6-метил-3-хидрСжси-1-(пиридиН2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(5)-1-[(ЗР14Р,6Р)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-1-[(38,48,68)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(8)-1-[(ЗР,4Р,6Р)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан179
    4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(3)-1-[(33,43,63)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-1-[(33,4Р16Р)-6-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(33,43,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2w сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(33,43,73)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(ЗР,4Р,73)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(3)-3-метил-1-[(ЗР,4Р,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната W киселина;
    бензилов естер на ((Р)-2-йодо-1-метил-етил)-карбаминовата киселина бензилов естер на ((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина;
    бензилов естер на алил-((Р)-1-метил-пент-4-енил)-карбаминовата киселина;
    бензилов естер на 2-метил-2,3,4,7-тетрахидро-азепин-1-карбоксилната киселина;
    бензилов естер на (1S,4R,7R)-4-MeTHH-8-OKca-3-a3aбицикло[5.1,0]октан-3-карбоксилната киселина;
    бензилов естер на (2Р,53,63)-5-азидо-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
    180 бензилов естер на (2Р,58,68)-5-амино-6-хидрокси-2-метил-азепан-1карбоксилната киселина;
    бензилов естер на (2Р,58,68)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-6-хидрокси-2-метил-азепан-1-карбоксилната киселина;
    трет.-бутилов естер на [(8)-1-((38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
    трет.-бутилов естер на [(8)-1-((38,48,7Р)-2-пиридинсулфонил-3хидрокси-7-метил-азепан-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
    ((38,48,7Р)-1-(2-пиридин)-сулфонил-3-хидрокси-7-метил-азепан-4-ил)амид на (8)-2-амино-4-метил-пентановата киселина;
    {(8)-1-[(38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7Р)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-1-[(38,48,7Р)-3-хидрокси-7-метил-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан4-илкарбамоил]-3-метил-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(48,7К)-7-метил-3-оксо-1-(пиридин-2-сулфонил)азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-6-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,4s,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амйд на хинолин-3-карбоксилната киселина;
    181 {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-метокси-бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(лиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(5)-3-метил-1-[(38143,7Р)-7-метил-3-хидроксИ1“(пиридин-2-сулфО‘ нил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1 -[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1 -[(3S,4S,7R)-7-MeTHn-3-XHA рокси-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на З-метил-бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1 -[(38,48,7Р)-7-метил-3-хид рокси-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на хинолин-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1 -[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1 -(1 -окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5,6-дифлуоро-бензофуран-2-карбоксилна киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-З-метилбензофуран-2-карбоксилната киселина;
    182 {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоро-бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 3-метил-фуро[3,2Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на циклохексанкарбоксилната киселина;
    [(38148,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(2-циклохексил-етаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
    [(38,48,7Н)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
    [(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(4-циклохексил-бутаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
    [(38,48,7К)-7-метил-3-хидрокси-1-(1-окси-пиридин-2-сулфонил)азепан-4-ил]-амид на (8)-2-(5-циклохексил-пентаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7К)-7-метил-3-хидрокси-1-(5-трифлуорометилпиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(5-трифлуорометилпиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на 5-флуоробензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7П)-7-метил-3-хидрокси-1-(5-трифлуорометилпиридин-2-сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2Ь]тиофен-2-карбоксилната киселина;
    183 {1-[(Зв,43,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-циклохексил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3,3-диметил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
    {(в^З.З-диметил-Н^ЗДЗ.УРН-метил-З-хидрокси-Нпиридин-гсулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-3,3-диметил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на тиено[3,2-Ь]тиофен-2карбоксилната киселина;
    {(8)-2-циклохексил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на бензофуран-2карбоксилната киселина;
    {(8)-2-циклохексил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
    {(8)-2-циклохексил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азепан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
    {(8)-2-циклохексил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2сулфонил)-азелан-4-илкарбамоил]-етил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилната киселина;
    [(8)-1-((38,48,7Р)-1-метансулфонил-7-метил-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на (2R,4aR,8aR)-OKTaxnApoбензо[1,4]диоксин-2-карбоксилната киселина;
    [(8)-2-циклохексил-1-((38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-пролил-азепан4-илкарбамоил)-етил]-амид на фуран-2-карбоксилната киселина;
    [(8)-2-циклохексил-1-((38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-пропил-азепан4-илкарбамоил)-етил]-амид на тиофен-3-карбоксилната киселина;
    184 [(8)-2-циклохексил-1-((38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-пропил-азепан4-илкарбамоил)-етил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    ((38,48,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-хидрокси-азепан-4-ил)амид на 1 -(З-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилна киселина;
    [1-((38,48,7Р)-1-циклохексилметил-7-метил-3-хидрокси-азепан-4илкарбамоил)-циклохексил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    [(8)-3-метил-1-((38,48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-пропил-азепан-4илкарбамоил)-бутил]-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    W бензилов естер на (2Р,58)-5-((8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метил-пентаноиламино)-2-метил-6-хидрокси-азепан-1-карбоксилната киселина;
    {(8)-3-метил-1-[(38,48,7Р)-7-метил-1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-3хидрокси-азепан-4-илкарбамоил]-бутил}-амид на бензофуран-2-карбоксилната киселина;
    [(38,48,7Р)-7-метил-1-(1-морфолин-4-ил-метаноил)-3-хидроксиазепан-4-ил]-амид на (8)-2-(3-циклохексил-пропаноиламино)-4-метилпентановата киселина;
    (тетрахидро-пиран-4-ил)-амид на (2Р,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2ил-метаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6-хидрокси-азепан-
    1- карбоксилната киселина;
    метилов естер на (8)-2-{[1-((2Р,58,68)-5-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-илметаноил)-амино]-4-метил-пентаноиламино}-2-метил-6-хидрокси-азепан-1ил)-метаноил]-амино}-4-метил-пентановата киселина;
    метилов естер на (8)-2-{[1-(4-{(8)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-хидрокси-азелан-1-ил)-метаноил]амино}-4-метил-пентановата киселина;
    метилов естер на (S)-4-MeTnn-2-{[1-((2R,5S,6S)-2-MeTnn-5-{(S)-4-Me™n-
    2- [(1-хинолин-8-ил-метаноил)-амино]-пентаноиламино}-6-хидрокси-азепан-1ил)-метаноил]-амино}-пентановата киселина;
    185 метилов естер на (Р)-2-{[1-(4-{(в)-2-[(1-бензофуран-2-ил-метаноил)амино]-4-метил-пентаноиламино}-3-хидрокси-азепан-1-ил)-метаноил]амино}-4-метил-пентановата киселина;
    [(ЗР,4Р,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на 2-бифенил-3-ил-4-метил-пентановата киселина;
    {1-[(4в,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4илкарбамоил]-циклохексил}-амид на 3-метил-фуро[3,2-Ь]-пиридин-2карбоксилната киселина; и [(48,7Р)-7-метил-3-хидрокси-1-(пиридин-2-сулфонил)-азепан-4-ил]амид на 1 -(З-циклохексил-пропаноиламино)-циклохексанкарбоксилната киселина.
  69. 70. Метод за синтез на съединение съгласно претенция 1, включващ етап на окисляване на съответното съединение от Претенция 55 с окислител до получаване на съединението с Формула (I) като смес от диастереомери.
  70. 71. Метод съгласно претенция 70, в който окислителят е серен диоксид-пиридинов комплекс.
  71. 72. Метод съгласно претенция 70, който допълнително съдържа етап на разделяне на диастереомерите посредством средство за разделяне.
  72. 73. Метод съгласно претенция 72, в който средството за разделяне е високоефективна течна хроматография (HPLC).
  73. 74. Метод съгласно претенция 70, който допълнително съдържа етап на деутериране на тези диастереомери с деутериращ агент.
  74. 75. Метод съгласно претенция 74, в който деутериращият агент е CD3OD : D2O (10 :1) в триетиламин.
  75. 76. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 53, в производството на медикамент за използване в инхибирането на протеаза, избрана от групата, състояща се от цистеин протеаза и серин протеаза.
    186
  76. 77. Използване съгласно претенция 76, в което тази протеаза е цистеин протеаза.
  77. 78. Използване съгласно претенция 77, в което цистеин протеазата е катепсин К.
  78. 79. Използване съгласно претенция 77, в което цистеин протеазата е фалципаин.
  79. 80. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 53 в производството на медикамент за използване при лечение на заболяване, характеризиращо се с костна загуба.
  80. 81. Използване съгласно претенция 80, в което това заболяване е остеопороза.
  81. 82. Използване съгласно претенция 80, в което това заболяване е периодонтит.
  82. 83. Използване съгласно претенция 80, в което това заболяване е гингивит.
  83. 84. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 53 в производството на медикамент за използване при лечение на заболяване, характеризиращо се с прекомерно разрушаване на хрущял или матрикс.
  84. 85. Използване съгласно претенция 84, в което това заболяване е остеоартрит.
  85. 86. Използване съгласно претенция 84, в което това заболяване е ревматоиден артрит.
  86. 87. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 53 в производството на медикамент за лечение на заболяване, причинено от инфекция с паразит, избран от групата, състояща се от: Plasmodium falciparun, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma Brucei, Leishmania mexicana, Leishmania pifanoi, Leishmania major, Schistosoma mansoni, Oncfocerca volvulus, Brugia pahangi, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, хелминтите Haemonchus contortus и Fasciola hepatica, хелминтите от рода
    187
    Spirometra, Trichinella, Necator и Ascaris, и протозои от рода Cryptosporidium, Eimeria, Toxoplasma и Naegleria.
  87. 88. Използване съгласно претенция 87, в което това заболяване е избрано от група, състояща се от: малария, трипаносомоза, (африканска сънна болест, болест на Chagas), лейшманиоза, шистосомоза, онхоцеркоза (речна слепота) и ламблиоза.
  88. 89. Използване съгласно претенция 88, в което това заболяване е малария.
BG106962A 2000-03-21 2002-07-29 Инхибитори на протеаза BG106962A (bg)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19100000P 2000-03-21 2000-03-21
US20634100P 2000-05-23 2000-05-23
US21175900P 2000-06-14 2000-06-14
US21744500P 2000-07-10 2000-07-10
PCT/US2001/007094 WO2001070232A1 (en) 2000-03-21 2001-03-07 Protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106962A true BG106962A (bg) 2003-03-31

Family

ID=27497873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106962A BG106962A (bg) 2000-03-21 2002-07-29 Инхибитори на протеаза

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7071184B2 (bg)
EP (1) EP1307203A4 (bg)
JP (1) JP2003527429A (bg)
KR (1) KR20020082896A (bg)
CN (1) CN1416346A (bg)
AP (1) AP1540A (bg)
AR (1) AR032877A1 (bg)
AU (2) AU2001243441B2 (bg)
BG (1) BG106962A (bg)
BR (1) BR0109356A (bg)
CA (1) CA2404206A1 (bg)
CZ (1) CZ20023168A3 (bg)
DZ (1) DZ3318A1 (bg)
EA (1) EA005893B1 (bg)
HU (1) HUP0300068A2 (bg)
IL (1) IL150964A0 (bg)
MX (1) MXPA02009305A (bg)
MY (1) MY141596A (bg)
NO (1) NO20024528L (bg)
NZ (1) NZ520588A (bg)
OA (1) OA12323A (bg)
PE (1) PE20011233A1 (bg)
PL (1) PL357727A1 (bg)
SK (1) SK13632002A3 (bg)
UY (1) UY26625A1 (bg)
WO (1) WO2001070232A1 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034600A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034599A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6534498B1 (en) 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU2001243441B2 (en) 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CO5280093A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Metodos de tratamiento
CO5280088A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa
WO2002017924A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
JP2005513083A (ja) * 2000-11-22 2005-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
WO2003045909A2 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Smithkline Beecham Corporation Methods and intermediates for the synthesis of azepines
AU2003263738A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-02 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US20060166966A1 (en) * 2002-10-08 2006-07-27 Cameron Black 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US20040192674A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-30 Marquis Robert W. Cathepsin L inhibitors
JP2007520491A (ja) * 2004-01-23 2007-07-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（ｓ）−３−メチル−１−［（４ｓ，７ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの製造方法
KR100603014B1 (ko) * 2004-07-21 2006-07-24 황호연 라벨용 포장필름의 제조방법, 상기 제조방법으로 제조된라벨용 포장필름 및 상기 포장필름의 사용방법
WO2006042150A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
CL2007002689A1 (es) * 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
EP2168600A1 (en) 2007-06-08 2010-03-31 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Therapeutic or prophylactic agent for cerebral aneurysm
EP2167609A1 (en) * 2007-06-20 2010-03-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
EP2170815A2 (en) * 2007-06-20 2010-04-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US20100331545A1 (en) 2007-10-24 2010-12-30 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Regulator for signaling toll-like receptor, which comprises cathepsin inhibitor as active ingredient
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
US20110160300A1 (en) * 2008-06-20 2011-06-30 Marlys Hammond Renin Inhibitors and Methods of Use Thereof
WO2009158377A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Smith Kline Beecham Corporation Salts of methyl 2-((r))-(3-chlorophenyl)((r)-1-((s)-2-(methylamino)-3((r)-tetrahydro-2h-pyran-3-yl)propylcarbamoyl)piperidin-3-yl)methoxy)ethylcarbamate
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
CA2835913A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
US9562042B2 (en) 2013-06-14 2017-02-07 Seikagaku Corporation α-oxoacyl amino-caprolactam
US9481707B2 (en) * 2013-06-14 2016-11-01 Seikagaku Corporation α-oxoacyl amino-caprolactam derivative
AU2017326466B2 (en) 2016-09-16 2021-11-11 Lighthouse Pharmaceuticals, Inc. Ketone inhibitors of lysine gingipain
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038247A (en) * 1970-05-19 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Stabilizing polyolefins with diacyl dihydrazides
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
IT1195287B (it) * 1981-11-05 1988-10-12 Ausonia Farma Srl Derivato tiazolico,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
US4749792A (en) * 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4638101A (en) 1985-01-02 1987-01-20 General Electric Company Compositions
US4638010A (en) * 1985-02-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds
JP2570686B2 (ja) 1985-12-23 1997-01-08 日産化学工業株式会社 ピラゾ−ル誘導体
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
HU199809B (en) 1986-03-14 1990-03-28 Syntex Inc Process for producing aminomethyl-4,5-dihydroisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
UA41251C2 (uk) 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
EP0504938A3 (en) 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
JP3190431B2 (ja) 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
JPH05140063A (ja) 1991-11-19 1993-06-08 Suntory Ltd ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
CA2138124A1 (en) 1992-06-24 1994-01-06 David D. Eveleth, Jr. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity
US5374623A (en) 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
DK0603769T3 (da) * 1992-12-25 1999-06-14 Mitsubishi Chem Corp Alfa-aminoketonderivater
CA2111930A1 (en) 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
JP2848232B2 (ja) 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
CA2159080A1 (en) 1993-04-06 1994-10-13 Philip Stashenko Human osteoclast-specific and -related genes
CA2122227A1 (en) 1993-04-29 1994-10-30 Roland E. Dolle Peptide analogs as irreversible interleukin-1.beta. protease inhibitors
AU7714594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US5501969A (en) 1994-03-08 1996-03-26 Human Genome Sciences, Inc. Human osteoclast-derived cathepsin
DE69510338T2 (de) 1994-04-13 1999-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd Azirdin-derivate, deren herstellung und verwendung
US5585387A (en) 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
US6544767B1 (en) 1994-10-27 2003-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathespin O2 protease
US5734977A (en) * 1994-11-10 1998-03-31 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson Fraud detection in radio communications network
TW438591B (en) 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
AU711014B2 (en) * 1995-10-30 1999-10-07 Smithkline Beecham Corporation Method of inhibiting cathepsin K
KR19990067184A (ko) 1995-10-30 1999-08-16 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 프로테아제 억제제
US6083947A (en) * 1996-01-29 2000-07-04 The Regents Of The University Of California Method for treating sexual dysfunctions
US5902882A (en) 1996-04-17 1999-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Assymetric synthesis of azepines
WO1997049668A1 (en) 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
AU6333296A (en) 1996-06-14 1998-01-07 Human Genome Sciences, Inc. Cathepsin k gene
US5861298A (en) * 1996-06-17 1999-01-19 Smithkline Beecham Corporation Cathepsin K gene
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
US5830850A (en) * 1996-08-28 1998-11-03 Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York Methods for the treatment of bone resorption disorders, including osteoporosis
WO1998008802A1 (en) 1996-08-28 1998-03-05 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
BR9713207A (pt) 1996-09-19 2000-04-04 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de 3-mercaptoacetilamino-1,5-substituìdo-2-oxo-azepan uteis como inibidores de metaloproteinase de matriz
US5948669A (en) 1997-02-26 1999-09-07 Smithkline Beecham Corporation Rat cathepsin K polynucleotide and polypeptide sequence
AR012374A1 (es) 1997-04-15 2000-10-18 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas, composiones farmaceuticas y usos para la preparacion de medicamentos.
AU7139598A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
MA26487A1 (fr) 1997-04-29 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclecetohydrazides inhibiteurs de proteases, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant .
US6566373B2 (en) * 1997-05-06 2003-05-20 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
BR9815469A (pt) 1997-05-08 2001-03-06 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
BR9808502A (pt) * 1997-05-08 2000-05-23 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
MA26540A1 (fr) 1997-09-04 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes nouveaux inhibiteurs de proteases et compositions pharmaceutiques les contenant.
MA26618A1 (fr) 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
DZ2796A1 (fr) 1998-05-21 2003-12-01 Smithkline Beecham Corp Composés à fonction bis-aminométhyl-carbonyle nouveaux, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP1079821A4 (en) 1998-05-21 2001-08-29 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
DZ2815A1 (fr) 1998-06-12 2003-12-01 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase.
AR018915A1 (es) 1998-06-24 2001-12-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas diacilhidrazinicos, composicion farmaceutica que la comprenden, usos de los mismos para la manufactura de un medicamento, unprocedimiento de fabricacion de dichos compuestos
WO2000009653A2 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Smithkline Beecham Corporation Method of inhibiting cathepsin k
CO5150165A1 (es) 1998-11-13 2002-04-29 Smithkline Beecham Plc Inhibidores de proteasa: tipo catepsina k
PL350132A1 (en) * 1998-12-23 2002-11-04 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
CO5180541A1 (es) 1998-12-23 2002-07-30 Smithkline Beechman Corp Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros
US20030044399A1 (en) 1998-12-23 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
AU756174B2 (en) * 1999-02-09 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
DZ3083A1 (fr) 1999-02-19 2004-06-02 Smithkline Beecham Corp Composés nouveaux inhibiteurs de protéases, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les conentant.
UY26026A1 (es) 1999-03-16 2000-10-31 Smithkline Beecham Corportion Inhibidores de proteasas
UY26088A1 (es) 1999-03-31 2000-10-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas
HUP0203375A3 (en) 1999-07-28 2005-03-29 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
WO2001034160A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513923A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
EP1229912A4 (en) 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
JP2003513925A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
WO2001034158A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513927A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
JP2003513956A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
EP1229911A4 (en) 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU1474701A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034600A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034599A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6534498B1 (en) * 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
DE10004572A1 (de) * 2000-02-02 2001-08-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2001243441B2 (en) 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US20030114437A1 (en) 2002-10-17 2003-06-19 Cummings Maxwell D. Protease inhibitors
WO2002017924A1 (en) 2000-09-01 2002-03-07 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
JP2005513083A (ja) 2000-11-22 2005-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
US20040034013A1 (en) * 2001-04-17 2004-02-19 Cummings Maxwell D Methods of treatment
JP2004527575A (ja) 2001-05-17 2004-09-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害物質
WO2003026770A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Smithkline Beecham Corporation Method for removing metal from the products of olefin metathesis reactions
WO2003045909A2 (en) 2001-11-21 2003-06-05 Smithkline Beecham Corporation Methods and intermediates for the synthesis of azepines
US7109233B2 (en) 2002-05-22 2006-09-19 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1534292A4 (en) 2002-05-22 2008-04-02 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU2003263738A1 (en) 2002-05-22 2003-12-02 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2003103574A2 (en) 2002-05-22 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US7366462B2 (en) 2003-10-24 2008-04-29 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for seamlessly switching reception between multimedia streams in a wireless communication system

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001070232A1 (en) 2001-09-27
JP2003527429A (ja) 2003-09-16
AR032877A1 (es) 2003-12-03
CA2404206A1 (en) 2001-09-27
US20040044201A1 (en) 2004-03-04
EA200201001A1 (ru) 2003-02-27
IL150964A0 (en) 2003-02-12
CZ20023168A3 (cs) 2003-02-12
AP2002002593A0 (en) 2002-09-30
AU2001243441B2 (en) 2004-11-25
NZ520588A (en) 2004-06-25
EP1307203A4 (en) 2005-08-17
UY26625A1 (es) 2001-09-28
PE20011233A1 (es) 2002-02-07
EP1307203A1 (en) 2003-05-07
EA005893B1 (ru) 2005-06-30
NO20024528D0 (no) 2002-09-20
AU4344101A (en) 2001-10-03
US7563784B2 (en) 2009-07-21
HUP0300068A2 (en) 2003-05-28
PL357727A1 (en) 2004-07-26
US7071184B2 (en) 2006-07-04
SK13632002A3 (sk) 2003-02-04
MXPA02009305A (es) 2003-03-12
BR0109356A (pt) 2003-06-03
MY141596A (en) 2010-05-31
KR20020082896A (ko) 2002-10-31
AP1540A (en) 2006-01-11
OA12323A (en) 2006-05-15
DZ3318A1 (fr) 2001-09-27
NO20024528L (no) 2002-11-19
CN1416346A (zh) 2003-05-07
US20060194787A1 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7563784B2 (en) Protease inhibitors
AU2001243441A1 (en) Protease inhibitors
US20030225061A1 (en) Protease inhibitors
JP2004509083A (ja) 治療方法
US7405209B2 (en) Protease inhibitors
CZ20024086A3 (cs) Inhibitory proteasy
CZ20023460A3 (en) Protease inhibitors
US20050256100A1 (en) Protease inhibitors
CZ20031403A3 (cs) Inhibitor proteasy
EP1384713B1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
US20050256105A1 (en) Protease inhibitors
US20030044399A1 (en) Method of treatment
US20050234038A1 (en) Protease inhibitors
US20040038965A1 (en) Protease inhibitors
WO2003103574A2 (en) Protease inhibitors