MXPA02010276A - Inhibidores de proteasa. - Google Patents

Inhibidores de proteasa.

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Abstract

La presente invencion provee metodos que usan inhibidores de 4-amino-azepan-3-ona proteasa de catepsina S en el tratamiento de enfermedades en las cuales esta implicada la catepsina S, especialmente el tratamiento o prevencion de enfermedad autoinmune; tratamiento o prevencion de estado de enfermedad causado por la formacion de lesiones ateroscleroticas y complicaciones que surgen de las mismas; y enfermedades que requieren inhibicion, para terapia, de una respuesta inmune restringida por MHC de clase II, inhibicion de una respuesta asmatica, inhibicion de una respuesta alergica, inhibicion de respuesta inmune contra un organo o tejido trasplantado, o inhibicion de actividad de elastasa en ateroma, y compuestos novedosos para usarse con las mismas.

Description

INHIBIDORES DE PROTEASA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere en general al uso de inhibidores de 4-amino-azepan-3-ona proteasa, particularmente inhibidores de catepsina S, en el tratamiento de enfermedades en las cuales está implicada la catepsina S, especialmente en el tratamiento o prevención de enfermedad autoinmune; tratamiento o prevención de un estado de enfermedad causado por la formación de lesiones ateroscleróticas y complicaciones que surgen a partir de ellas; y enfermedades que requieren la inhibición, para terapia, de una respuesta inmune restringida por MHC de clase II, inhibición de una respuesta asmática, inhibición de una respuesta alérgica, inhibición de una respuesta inmune contra un órgano o un tejido trasplantado, o inhibición de actividad de elastasa en ateroma; y compuestos novedosos para usarse con la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las catepsinas son una familia de enzimas que son parte de la superfamilia de papaína de las cisteína proteasas. Las catepsinas K, B, H, L, N y S se han descrito en la literatura. Las catepsinas funcionan en el proceso fisiológico normal de degradación de proteína en animales, incluyendo humanos, por ejemplo, en la degradación de tejido conectivo. Sin embargo, niveles elevados de estas enzimas en el cuerpo pueden dar como resultado condiciones patológicas que conduzcan a la enfermedad. De esta manera, las catepsinas se han implicado como agentes causantes en varios estados de enfermedad, incluyendo pero sin limitarse a infecciones de Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei brucei, y Crithidia fusiculata; así como en esquistosomiasis, malaria, metástasis tumoral, leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amiotrofia y similares. Véase la Publicación Internacional No. WO 94/04172, publicada el 3 de marzo de 1994, y referencias que ahí se citan. Véase también la solicitud de patente europea EP 0 603 873 A1 , y las referencias que ahí se citan. Dos cisteína proteasas bacterianas de P. gingivallis, denominadas gingipaínas, han sido implicadas en la patogénesis de gingivitis. Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458. La catepsina K se cree que juega un papel causante en enfermedades de pérdida de hueso o cartílago excesiva. Véase la Publicación Internacional No. WO 97/16433, publicada el 9 de mayo de 1997, y referencias que ahí se citan. Los niveles patológicos de la catepsina S han sido implicados en una variedad de estados de enfermedad. Por ejemplo, ratones tratados con inhibidor presentaron una respuesta de anticuerpos atenuada que indicaba que la inhibición selectiva de la catepsina S puede proveer una estrategia terapéutica para asma y procesos de enfermedad autoinmunes. Riese, Richard J., et al., J. Clin, Invest. 1998 101 (11 ), 2351-2363. Por lo tanto, la inhibición selectiva de catepsina S puede proveer un tratamiento efectivo para enfermedades que requieren, para terapia o prevención: inhibición de respuesta inmune restringida por MHC de clase II ; tratamiento y/o prevención de estado de enfermedad autoinmune tal como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes de inicio juvenil, lupus eritomatoso sistémico, lupus eritematoso discoidal, pemfigus vulgaris, pemfigoide, enfermedad de Grave, miastemia gravis, tiroiditis de Hashimoto, escleroderma, dermatomisositis, enfermedad de Addison, anemia perniciosa, mixoedema primario, tirotoxicosis, gastritis atrófica autoínmune, síndrome de hombre rígido, síndrome de Goodpasture, oftalmía simpática, uveítis facogénica, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, leucopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, cirrosis criptogénica, colitis ulcerativa, síndrome de Sjogren y enfermedad de tejido conectivo mixto; inhibición de una respuesta asmática; inhibición de una respuesta alérgica; inhibición de una respuesta inmune contra órgano o tejido trasplantado (véase I. Roitt, J. Brostoff, D. Male, Immunology, quinta edición, 1998, p.368; R. J. Riese, et al., Immunity, 1996, 4, 357-366; GP Shi, et al., Immuniti 1999, 10, 197-206; T. Nakagawa, et al Immunity 1999, 10, 206-217; y International Publication No. WO 97/40066); inhibición de actividad de elastasa en ateroma; y tratamiento o prevención de un estado de enfermedad causado por la formación de lesiones ateroscleróticas o complicaciones que surgen de las mismas (G. K. Suckhova, et al., J. Clin. Invest. 1998, 102, 576).
Varias clases de inhibidores de cisteína proteasa son conocidos. Palmer et al., (1995) J. Med. Chem. 38, 3193, describen ciertas vinilsulfonas que irreversiblemente inhiben las cisteínas proteasas tales como las catepsinas B, L, S, 02 y cruzaína. Otras clases de compuestos, tales como aldehidos, nitrilos, compuestos de a-cetocarbonilo, halogenometilcetonas, diazometilcetonas, (aciloxi)metilcetonas, sales de cetometilsulfonio y compuestos de epoxisuccinilo también se ha reportado que inhiben las cisteína proteasas. Véase Palmer, id y referencias que ahí se citan. La patente de E.U.A. No. 4,518,528 describe petpidilfluorometil-cetonas como inhibidores irreversibles de cisteína proteasa. La solicitud de Patente Internacional No. WO 9404172, y las solicitudes de Patente Europeas Nos. EP 0 525 420 A1 , EP 0 603 873 A1 , y EP 0 61 1 756 A2 describen alcoximetilcetonas y mercaptometilcetonas que inhiben las cisteína proteasas catepsinas B, H y L. La solicitud de Patente Internacional No. PCT/US94/08868 y la solicitud de Patente Europea No. EP 0 623 592 A1 describen alxocimetilcetonas y mercaptometilcetonas que inhiben la cisteína proteasa IL-1 ßconvertasa. Las alcoximetilcetonas y mercaptometilcetonas también se han descrito como inhibidores de la serina proteasa cininogenasa (solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB91/101479). Los azapéptidos que están diseñados para suministrar los ácidos azaamino al sitio activo de las serina proteasas, y que poseen un buen grupo residual, se describen en Elmore et. al., Biochem. J., 1968, 107, 103, Garker et al., Biochen. J., 1974, 139,555, Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33,837, Gupton et al., J. Biol. Chem., 1984, 259,4279, Powers et al., J. Biol. Chem., 1984, 259,4288 y se sabe que inhiben la serina proteasas. Además, J. Med. Chem., 1992, 35,4279, describe ciertos esteres de azapéptido como inhibidores de cisteína proteasa. La antipaína y leupeptina se describen como inhibidores reversibles de cisteína proteasa en McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86; y también se han descrito como inhibidores de serina proteasa en Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678. E64 y sus análogos sintéticos también son inhibidores bien conocidos de cisteína proteasa (Barrett, Biochem. J., 201 , 189, y Grindle, Biochem. Biophys. Acta,, 701, 328). Las 1 ,3-diamido-propanonas se han descrito como agentes analgésicos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,749,792 y 4,638,010. Una variedad de inhibidores de cisteína y serina proteasa, especialmente de catepsina K, se han descrito en la publicación Internacional No. WO 97/16433, publicada el 9 de mayo de 1997. Ahora se ha descubierto que ciertos compuestos de 4-amino-azepan-3-ona inhiben la catepsina S, y son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales está implicada la catepsina S.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es proveer métodos de tratamiento que usan inhibidores de 4-amino-azepan-3-ona carbonil proteasa de catepsina S de la fórmula I y que son útiles para tratar enfermedades que pueden ser modificadas terapéuticamente alterando la actividad de la catepsina S. En un aspecto particular, los métodos de esta invención son especialmente útiles para el tratamiento o prevención de enfermedad autoinmune; tratamiento o prevención de estado de enfermedad causado por la formación de lesiones ateroscleróticas y complicaciones que surgen de las mismas; y enfermedades que requieren inhibición, para terapia, de una respuesta inmune restringida por MHC de clase II, inhibición de una respuesta asmática, inhibición de una respuesta alérgica, inhibición de respuesta inmune contra un órgano o tejido trasplantado, o inhibición de actividad de elastasa en ateroma. Otro objeto de la presente invención es proveer compuestos novedosos para usarse en los métodos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee un método para inhibir catepsina S que consiste en administrar a un animal, particularmente un mamífero, muy particularmente un ser humano que necesita el mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?.6, cicloalquilo de Cs-e-alquilo de C0-e, Ar-alquilo de Co-e, Het-alquilo de Co-e, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2- R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Cl-6, cicloalquilo de C3-e-alquilo de Co-e, alquenilo de C2.e, alquinilo de C2-e, Hetalquilo de Co-ß, Ar-alquilo de C0-e, Ar-Ar-alquilo de Co-ß, Ar-Het-alquilo de C0-6, Het-Ar-alquilo de C0-e, y Het-Het-alquilo de C0-e; R3 y R' se pueden conectar para formar una anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina; R4 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?.6, cicloalquilo de C3-e-alquilo de C0-ß, Ar-alquilo de Co-ß, Het-alquilo de C0-ß, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)-, y R5R13NC(S)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, cicloalquilo de C3-6-alquilo de Co-ß, Aralquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-e; R6 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de Ci-ß, cicloalquilo de C3-6-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-ß, Het-alquilo de Co-ß; R7 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de d-e, cicloalquilo de C^-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de Co-ß, Het-alquilo de C0-e, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R10R14NC(O)-, y R10R14NC(S)-; R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-ß, alquinilo de C2.6, Het-alquilo de C0-ß y Ar-alquilo de C0-e; R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C-i-e, cicloalquilo de Oj-ß-alquilo de Co-ß, Ar-alquilo de C0-e y Het-alquilo de C0-e; R 0 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-ß-alquilo de C0-e, Ar-alquilo de C0-e y Het-alquilo de Co-ß; R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C-i-ß, Ar-alquilo de C0-ß y Het-alquilo de Co-ß; R12 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de C0-e; R13 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de Ci-e, Ar-alquilo de C0-6 y Het-alquilo de Co-e; R14 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de C0-e; R' se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, Ar-alquilo de C0-ß y Het-alquilo de C0-ß; R" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-ß, Ar-alquilo de C0-6, o Het-alquilo de Co-ß; R'" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-ß, cicloalquilo de C3-ß-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de C0-e y Het-alquilo de C0-ß; X se selecciona del grupo que consiste de CH2, S y O; Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En compuestos de la fórmula I, R1 es preferiblemente en dichos compuestos: R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de d-e, cicloalquilo de Cs-ß-alquilo de C0-e, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.ß, Het-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de Co-e, preferiblemente cicloalquilo de Cs-e-alquilo de Co-ß y alquilo de C1-6, especialmente seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexilmetilo y 2,2-dimetilpropilo, muy preferiblemente cicloalquilo de C3.6-alquilo de Co-ß, muy preferiblemente ciclohexilmetilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3.6-alquilo de C0-e, Ar-alquilo de Co-ß, Het-alquilo de C0-ß, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)-, y R5R13NC(S)-, preferiblemente R5C(O)-. R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-e-alquilo de C0-e, Aralquilo de Co^ o Het-alquilo de C0-ß- Preferiblemente R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de d-e, cicloalquilo de C^-alquilo de C0-6, Aralquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-ß. Muy preferiblemente R5 se selecciona del grupo que consiste de: furanilo, especialmente furan-2-ilo y furan-3-ilo, muy especialmente furanilo con arilo, muy especialmente aún 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-ilo y 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-ilo; benzofuranilo, especialmente benzofuran-2-ilo, muy especialmente benzofuranilo especialmente con alcoxi de C?-6, particularmente 5,6-dimetoxi-benzofuran-2-ilo y 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzofuran-2-ilo; tiofenilo, especialmente tiofen-3-ilo y tiofen-2-ilo, muy especialmente Het-alquilo de Co-e-tiofenilo; particularmente 5-piridin-2-il-tiofen-2-ilo, muy especialmente alquilo de Ci-ß-tiofenilo, particularmente 5-metil-tiofen-2-ilo y 3-metil-tiofen-2-ilo; muy especialmente alcoxi de C1-6-tiofenilo, particularmente 3-etoxi-tiofen-2-ilo; furo[3,2-b]-piridin-2-ilo, especialmente alquilo de C?-6-furo[3,2-b]- piridin-2-ilo, muy especialmente 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-ilo; tiazolilo, especialmente tiazol-5-ilo, muy especialmente Hetalquilo de Co-ß-tiazolilo, particularmente 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-ilo; fenilo, especialmente fenilo sustituido con halógeno, particularmente bromofenilo, muy particularmente 4-bromofenilo; ciclobutilo; ciclopentilo; tetrahidrofuranilo, tetrah?drofuran-2-ilo; selenofenilo, especialmente selenofen-2-ilo; y tieno[3,2-b]tiofenilo, especialmente tieno[3,2-b]tiofen-2-ilo, R' se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß, preferiblemente H. R" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, Ar-alquilo de C0-e y Het-alquilo de Co-e, preferiblemente H. En los compuestos de la fórmula I, R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, cicloalquilo de ds-ß-alquilo de Co-ß, Aralquilo de Co-ß, Het-alquilo de CMl R9C(O=-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9R11NSO2-, Preferiblemente R2 se selecciona del grupo que consiste de: R9SO2 y alquilo de C1-6. Cuando R2 es alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 es preferiblemente propilo. R2 es preferiblemente R9SO2. R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C?-6, cicloalquilo de Cs-e-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-e, prefepblemente Het-alquilo de Co-ß, muy preferiblemente piridinilo y 1 -oxi-piridinilo. Cuando R2 es R9SO2, R9 es muy preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de: piridin-2-ilo y l -oxi-piridin-2-ilo. Muy preferiblemente, R9 es piridin-2-ilo. Muy preferidos son los compuestos de la fórmula I en donde: R1 es R2 es R9SO2; R3 es cicloalquilo de C3-6-alquilo de C0-ß; R4 es R5C(O); R5 es Het-alquilo de C0-e; R9 es Het-alquilo de C0-e; R' es H R" es H; y R'" es alquilo de C1-6. Muy preferidos aún son los compuestos de la fórmula I en donde: R1 es R ?3 es ciclohexilmetilo; R4 es R5C(O); R5 se selecciona del grupo que consiste de furanilo, especialmente furan-2-ilo, y tiofenilo, especialmente tiofen-3-ilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de: piridin-2-ilo y 1-oxi-piridin-2-ilo, preferiblemente piridin-2-ilo; R' es H R" es H; y R'" se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo de C1-6. Cuando R'" es alquilo de 1-6, R'" es: Especialmente seleccionado del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, muy especialmente metilo; Preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de: 5,6, ó 7- alquilo de C1-6, especialmente seleccionado del grupo que consiste de: 5-, 6- ó 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo y -hexilo, muy especialmente seleccionado del grupo que consiste de: 5-, 6- ó 7-metilo; Muy preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de: 6-ó 7-metilo, -etilo, -propilo.-butilo, -pendilo y -hexilo, muy especialmente seleccionado del grupo que consiste de: 6- ó 7-metilo; Muy preferiblemente aún c/s-7-alquilo de C?-6 como se muestra en la fórmula la: en donde R'" es alquilo de C1-6, especialmente seleccionado del grupo que consiste de: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo; Muy preferiblemente c/s-7-metilo, como se muestra en la fórmula la en donde R'" es metilo. Los compuestos de la fórmula I seleccionados del siguiente grupo son particularmente preferidos para usarse en la presente invención.
{(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoii]-etil}-am¡da de ácido benzofuran-2-carboxíiico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohex¡l-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5,6-dimetoxi-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(?iridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; 4-bromo-N-{(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etíl}-benzamida; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido ciclobutancarboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido ciclopentancarboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido (S)-tetrahidro-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-pir¡din-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido selenofen-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1 -((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -propi l-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1 -((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -propi l-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido 2,2,4-trideutero-furan-2-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; y {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofen-2-carboxíüco. Los compuestos de la fórmula I seleccionados del siguiente grupo son más particularmente preferidos para usarse en la presente invención.
{(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxíüco; y {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico. El siguiente compuesto de la fórmula I es el más preferido para usarse en la presente invención: {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico. La presente invención provee los siguientes compuestos novedosos: {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxílíco; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoiI]-etil}-amida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexi(-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; 4-bromo-N-{(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-benzamida; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido ciclobutancarboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido ciclopentancarboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido (S)-tetrahidro-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-am¡da de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etii}-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(R)-7-metil-3-oxo-1 -(?iridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido selenofen-2-carboxílico; y {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 2,2,4-trideutero-furan-2-carboxílico. Los compuestos representativos específicos usados en la presente invención se exponen en los ejemplos 1-44. En comparación con los compuestos de anillo de 5 y 6 miembros, los compuestos de anillo de 7 miembros usados en la presente invención son configuracionalmente más estables en el centro alfa de carbono a la cetona. La presente invención también usa análogos deuterados de los compuestos de la invención. Ejemplos representativos de dichos compuestos deuterados se exponen en los ejemplos 7 y 41. Una vía sintética representativa para los compuestos deuterados de la presente invención se expone en el esquema 3 y los ejemplos 7 y 41, más adelante. Los compuestos deuterados usados en la presente invención presentan estabilidad quiral superior en comparación con el isómero protonado.
Definiciones Los compuestos usados en la presente invención incluyen todos los hidratos, solvatos, complejos y profármacos. Los profármacos son cualesquiera compuestos covalentemente enlazados que liberan el fármaco progenitor activo de acuerdo con la fórmula I in vivo. Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto usado en la presente invención, todas las formas de ese isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, están diseñados para ser cubiertos aquí. Los compuestos usados en los métodos de la presente invención que contienen un centro quiral se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica puede ser separada usando técnicas bien conocidas y un enantiómero individual se puede usar solo. En los casos en los cuales los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto los isómeros cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de esta ¡nvención. En casos en los que los compuestos pueden existir en formas tauroméricas, tales como tautómeros de ceto-enol, dicha forma tautomérica es contemplada como estando incluida dentro de esta invención ya sea que exista en equilibrio o predominantemente en una forma. El significado de cualquier sustituyente en cualquier ocurrencia en la fórmula I o cualquier subfórmula de la misma depende de su significado, o cualquier otro significado de sustituyente, en cualquier otra ocurrencia, a menos que se especifique otra cosa.
Las abreviaturas y símbolos comúnmente usados en las técnicas de péptidos y química se usan aquí para describir los compuestos de la presente invención. En general, las abreviaturas de aminoácidos siguen la nomenclatura de IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature como se describe en Eur. J. Biochem., 158,9 (1984). "Proteasas" son enzimas que catalizan la digestión de enlaces de amida de péptidos y proteínas por sustitución nucleofílica en el enlace de amida, dando como resultado finalmente hidrólisis. Dichas proteasas incluyen: cisteína proteasa, serina proteasas, ácido aspártico proteasas y metaloproteasas. Los compuestos de la presente invención son capaces de unirse más fuertemente a la enzima que el sustrato y en general no está sujetos a digestión después de ataque catalizador por enzima por el nucleófilo. Por lo tanto, evitan de manera competitiva que las proteasas reconozcan e hidrolicen sustratos naturales y por lo tanto actúan como inhibidores. El término "aminoácidos" como se usa aquí se refiere a los isómeros D- o L- de alanina, alginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina y valina. "Hidrógeno" o "H" incluye todos sus isótopos posibles, incluyendo "deuterio" o "D" o "2H"; y "tritio" o"T" o "3H". "Alquilo de d-ß" como se aplica aquí incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo sustituidos y no sustituidos y los isómeros alifáticos simples de los mismos. Alquilo de C1-6 puede ser opcionalmente sustituido por una porción seleccionada del grupo que consiste de: OR12, C(O)R12, SR12, S(O)R12, NR122, R12NC(O)OR5, CO2R12, CO2NR122, N(C=NH)NH2, Het, alquilo de C3-6 y Ar; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2.6, cicloalquilo de C3-e-alquilo de Co-e, Ar-alquilo de Co-ß y Het-alquilo de Co-ß; y R12 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C?-6, Ar-alquilo de Co-e y Het-alquilo de Co-ß; "cicloafquilo de C3-6" como se aplica aquí incluye ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciciohexano sustituido y no sustituidos. "Alquenilo de C2.ß" como se aplica aquí significa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono en donde un sólo enlace carbono-carbono es reemplazado por un doble enlace carbono-carbono. Alquenilo de C2.6 incluye etileno, 1 -propeno, 2-propeno, 1 -buteno, 2-buteno, isobuteno y los diversos pentenos y hexenos isoméricos. Se incluyen los isómeros cis y trans. "Alquinilo de C2.ß" significa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono en donde un sólo enlace carbono-carbono es reemplazado por un triple enlace carbono-carbono. Alquinilo de C2.ß incluye acetileno, 1 -propino, 2-propino, 1 -buteno, 2-buteno, 3-buteno y los isómeros simples de pentino y hexino. "Halógeno" significa F, Cl, Br y I. "Ar" o "arilo" significa fenilo naftilo, opcionalmente sustituido por uno o más de Ph-alquilo de Co-ß; Het-alquilo de Co-e; alcoxi de d-e; Ph-alcoxi de CO-6; Het-alcoxi de CO-6; OH, alquilo de C?-6, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br o I; en donde R 5 y R16 son H, alquilo de d-ß, Ph-alquilo de Co-ß, naftilo-alquilo de C0-ß o Het-alquilo de Co-ß; y R17 es fenilo, naftilo o alquilo de C1-6. Como se usa aquí "Het" o "heterociclo" representa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a7 miembros estables, bicíclico de 7 a 10 miembros estables o tricíclico de 11 a 18 miembros estable que es ya sea saturado o insaturado, y que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos es fusionados a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede ser unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de por resultado la creación de una estructura estable y pueda ser opcionalmente sustituido con una o dos porciones seleccionadas de Ar de Co-ß, alquilo de C«; OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br y I, en donde R17 es fenilo, naftilo o alquilo de C1-6. Ejemplos de dichos heterociclos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidiniio, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo- azepinilo- pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, piridinilo, 1-oxo-piridinilo, pirazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, quinuclidinilo, indolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzo[b]tiofenilo, tieno[3,2-b]tiofenilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, 1 ,8-naftiridinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzoxalolilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona tiamorfolinilo y oxadiazolilo, así como triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo y tetrazinilo que están disponibles por síntesis química de rutina y son estables. El término heteroátomo como se aplica aquí se refiere a oxígeno, nitrógeno y azufre. Aquí y en toda esta solicitud, el término C0 denota la ausencia del grupo sustituyente inmediatamente siguiente; por ejemplo, en la porción Ar-alqilo de Co-ß, cuando C es 0, el sustituyente es Ar, por ejemplo fenilo. Por el contrario, cuando la porción Ar-alquilo de Co-ß es identificada como un grupo aromático específico, por ejemplo, fenilo, se entiende que el valor de C es O. Ciertos grupos radicales son abreviados aquí. t-Bu se refiere al radical butilo terciario, Boc se refiere al radical t-butiloxilcarbonilo, Fmoc se refiere al radical fluorofenilmetoxicarbonilo, Ph se refiere al radical fenilo, Cbz se refiere al radical benciloxicarbonilo. Ciertos reactivos son abreviados aquí. m-CPBA se refiere a ácido 3-cloroperoxibenzóico, EDC se refiere a N-etil-N'(dimetilaminopropil)-carbodiimida, P-EDC se refiere a EDC soportado sobre polímero, DMF se refiere a dimetilformamida, DMSO se refiere a sulfóxido de dimetilo, NMM es N-metilmorfolina, TEA se refiere a trietilamina, TFA se refiere a ácido trifluoroacético y THF se refiere a tetrahidrofurano.
Métodos de preparación Los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar de una manera análoga a la delineada en los esquemas 1 a 5. La alquilación de N-alilcarbamato de bencilo (1) con una base tal como hidruro de sodio y 5-bromo-1 -penteno provee el dieno 2 (esquema 1 ). El tratamiento de catalizadores de metátesis de olefina de clorhidrato de 2-bis(triciclohexilfosfina)bencilidin-ruterio (IV) desarrollado por Grubbs provee la tetrahidroazepina 3. La epoxidación de 3 con agentes oxidantes comunes para la técnica tales como m-CPBA provee el epóxido 4. La apertura del anillo de epóxido nucleofílico se puede efectuar con un reactivo tal como azida de sodio para proveer el ácido alcohol 5 que puede ser reducido al amino alcohol 6 bajo condiciones comunes para la técnica tales como 1 ,3-propaneditiol y trietilamina en metanol o trifenilfosfina en THF y agua. La amina del compuesto 6 puede ser protegida con un dicarbonato de di-terbutilo para proveer el derivado de N-Boc 7 (esquema 2). La remoción del grupo protector de benciloxicarbonilo se puede efectuar mediante tratamiento de 7 con hidrógeno gaseoso en presencia de catalizador tal como 10% de Pd/C para proveer la amina 8. El tratamiento de la amina 8 con cloruro de sulfonilo tal como cloruro de 2-piridinsulfonilo en presencia de una base tal como N-metilmorfolina o trietilamina provee el derivado de sulfonamida 9. La remoción del grupo protector de terrbutoxicarbonilo se puede efectuar con un ácido tal como ácido clorhídrico para proveer el intermediario 10. El acoplamiento de 10 con un ácido tal como N-Boc-fenilalanina en presencia de un agente de acoplamiento común para la técnica tal como HBTU o EDC soportado sobre polímero provee el intermediario de alcohol 11. La remoción del grupo protector de ter-butoxicarbonilo bajo condiciones acidas provee la amina 12. El acoplamiento de 12 con un ácido tal como ácido benzofuran-2-carboxílico en presencia de un agente acoplador tal como HBTU o EDC soportado sobre polímero provee el alcohol 13. El alcohol 13 puede ser oxidado con un oxidante común para la técnica tal como un complejo de piridina-trióxido de azufre en DMSO y trietilamina o el peryodinano de Dess-Martin para proveer la cetona 14.
ESQUEMA 1 OH 6 ° o t ¿o Reactivos y condiciones: (a) NaH, 5-bromo-1 -penteno, NaH; (b) clorhidrato de bis(triciclohexilfosfin)bencilidinruterio (IV), CH2CI2, reflujo; (c) m-CPBA, CH2CI2; (d) NaN3, NH4CI, CH3OH, H2O; (e) TEA, 1 ,3-propanditiol, CH3OH. carboxílico{(S)-3-metil-1-[(2,2I,4-trideuterio)-3-oxo-1-(piridina-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida 16 y 17 se pueden preparar como se delínea en el esquema 3.
ESQUEMA 3 «. b 16 TT Reactivos y condiciones: a.) CD3OD;D20 (10:1), TEA; b.) separación por CLAR. El tratamiento de las cetonas diastereoméricas 15 con trietilamina en CD3OD:D2O a reflujo provee el análogo deuterado como una mezcla de diastereómeros que son separados por CLAR para proveer los compuestos deteurados 16 y 17.
ESQUEMA 4 o de Dess-Martin En el esquema 4, carbobenciloxi-D-alaninol (CBz-D-alaninol) primero se convierte a un yoduro, después se hace reaccionar con alilo Gringnard con un catalizador de cobre (I) o un reactivo órgano metálico de alilo similar. La amina después es alquilada con yoduro de alilo. El catalizador de Grubbs después se usa para formar el anillo de azapina por metátesis de cierre de anillo. La epoxidación del alqueno seguida por separación de los diastereómeros seguida por apertura del epóxido del componente menor con azida de sodio provee el intermediario azido alcohol. La reducción de la azida seguida por acilación de la amina con un aminoácido protegido tal como Boc-ciclohexilalanina, seguido por desprotección con el CBz da el intermediario amina secundaria, que después es sulfonilada con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de piridinsulfonilsulfonilo. La desprotección del grupo Boc seguida por acilación con un agente de acilación tal como ácido 2-furancarboxílico, HBTU, NMM, y la oxidación final del alcohol secundario a la cetona provee los productos deseados.
ESQUEMA 5 El intermediario (S)-3-ciclohexil-N-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-il)-2-metil-propionamida, como se describe en el esquema 4, es reductivamente aminado con un aldehido o una cetona tal como propionaldehído, después es tratado con un agente reductor tal como borhidruro de sodio.- La desprotección del grupo Boc seguida por acilación con un agente de acilación tal como ácido 2-furancarboxílico, HBTU, NMM, y la oxidación final del alcohol secundario a la cetona provee los productos deseados. Los materiales de partida usados aquí son aminoácidos comercialmente disponibles o se preparan por métodos de rutina bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar en libros de referencia estándares, tales como COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicada por Wiley-lnterscience). Los métodos de acoplamiento para formar enlaces de amida en la presente son generalmente bien conocidos en la técnica. Los métodos de síntesis de péptidos generalmente expuestos por Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berling, 1984; E. Gross y J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1 , 1 ,284 (1979); y J.M. Stewart y J.D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2a Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, lll, 1984. son generalmente ilustrativos de a técnica y se incorporaran aquí por referencia. Los métodos de síntesis para preparar los compuestos de esta invención frecuentemente emplean grupos protectores para cubrir un reactivo funcionalmente o reducir al mínimo reacciones laterales no deseadas. Dichos grupos protectores se describen generalmente en Green, T.W, PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). El término "grupos protectores de amino" generalmente se refiere a grupos Boc, acetilo, benzoilo, Fmoc y Cbz y derivados de los mismos como se conoce en la técnica. Los métodos para protección y desprotección y reemplazo de un grupo protector de amino con otra porción son bien conocidos. Las sales acidas de adición de los compuestos de la fórmula I se preparan de una manera estándar en un solvente adecuado a partir del compuesto original y un exceso de un ácido, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, maléico, succínico o metansulfónico. Algunos de los compuestos forman sales internas o switeriones que pueden ser aceptables. Las sales catiónicas se preparan mediante tratamiento del compuesto original con un exceso de un reactivo alcalino, tal como un hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene un catión apropiado, o con una amina orgánica apropiada. Cationes tales como Li+, Na+, K*, Ca++, Mg++ y NH4+ son ejemplos específicos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Los halogenuros, sulfato, fosfato, alcanoatos (tales como acetato y trifluoroacetato), benzoatos y sulfonatos (tales como mesi latos) son ejemplos de aniones presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Los métodos de la presente invención se pueden realizar administrando una composición farmacéutica que comprenda uno o más compuestos de conformidad con la fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I se pueden usar en la fabricación de medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I preparadas como se describió hasta ahora se pueden formular como soluciones o polvos liofilizados para administración parenteral. Los polvos pueden ser reconstituidos mediante la adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente aceptable antes de usarse. La formulación líquida puede ser regulada en su pH, isotónica, solución acuosa. Ejemplos de diluyentes adecuados son solución salina isotónica normal, dextrosa al 5% estándar en agua o solución de acetato de sodio o amonio regulada en su pH. Dicha formulación es especialmente adecuada para administración parenteral, pero también se puede usar para administración oral o puede estar contenida en un inhalador de dosis medida o nebulizador para insuflación. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de sodio. Alternativamente, estos compuestos se pueden encapsular, tabletear o preparar en una emulsión o jarabe para administración oral. Los vehículos sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables se pueden añadir para incrementar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidratado, térra alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, solución salina y agua. El vehículo puede incluir también un material de liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad del vehículo sólido varía pero preferiblemente estará entre alrededor de 20 mg y 1 g por unidad de dosis. Las preparaciones farmacéuticas se hacen siguiendo las técnicas convencionales de farmacia que incluyen molienda, mezclado y llenado para formas de cápsula de gelatina dura. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, elíxir, emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente por vía oral o llenarse en una cápsula de gelatina blanda. Para administración rectal, los compuestos de esta invención también se pueden combinar con excipientes tales como manteca de cacao, glicerina, gelatina o polietilenglicoles y moldearse en un supositorio.
Utilidad de la presente ¡nvención Los compuestos de la fórmula I son útiles como inhibidores de catepsina S. La presente invención provee métodos de tratamiento de enfermedades causadas por niveles patológicos de catepsina S, dichos métodos consisten en administrar a un animal, particularmente un mamífero, muy particularmente un humano, que necesita el mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de catepsina S, incluyendo uno o más compuestos de la presente invención. La presente invención particularmente provee métodos para tratar las siguientes enfermedades en las cuales está implicada la catepsina S: tratamiento y/o prevención de un estado de enfermedad autoinmune tat como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes de inicio juvenil, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoidal, pemphigus vulgaris, pemfigoide, enfermedad de Grave, myasthenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, escleroderma, dermatomisositis, enfermedad de Addison, anemia perniciosa, mixoedema primario, tirotoxicosis, gastritis atrófica autoinmune, síndrome de hombre rígido, síndrome de Goodpasture, oftalmía simpática, uveitis facogénica, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, leucopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, cirrosis criptogénica, colitis ulcerativa, síndrome de Sjogren y enfermedad de tejido conectivo mixta; tratamiento y/o prevención de un estado de enfermedad causado por la formación y/o complicaciones de lesiones ateroscleróticas; enfermedades que requieren terapia: inhibición de la respuesta inmune restringida por MHC de clase II; inhibición de una respuesta asmática; inhibición de una respuesta alérgica; inhibición de una respuesta inmune contra órgano o tejido trasplantado; e inhibición de actividad de elastasa en ateroma. Los presentes métodos contemplan el uso de uno o más compuestos de la fórmula I, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos.
Para terapia aguda, la administración parenteral de un compuesto de la fórmula I es preferida. Una infusión intravenosa del compuesto en 5% de dextrosa en agua o solución salina normal, o formulación similar con excipientes adecuados, es más efectiva, aunque también es útil una inyección de bolo intramuscular. Típicamente, la dosis parenteral será de alrededor de 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg; preferiblemente entre 0.1 y 20 mg/kg, a fin de mantener la concentración de fármaco en el plasma a una concentración efectiva para inhibir la catepsina S. Los compuestos se administran de una a cuatro veces al día a un nivel para lograr una dosis total de alrededor de 0.4 a aproximadamente 400 mg/kg/día. La cantidad precisa de un compuesto de la invención que es terapéuticamente efectivo, y la vía por la cual dicho compuesto se administra mejor, es fácilmente determinado por un experto en la técnica comparando el nivel en la sangre del agente con la concentración requerida para tener un efecto terapéutico. Los compuestos de la fórmula I también se pueden administrar por vía oral al paciente, de una manera tal que la concentración de fármaco sea suficiente para inhibir la reabsorción de hueso o para lograr cualquier otra indicación terapéutica como se describe aquí. Típicamente, una composición farmacéutica que contiene el compuesto se administra a una dosis oral de entre alrededor de 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg de una manera consistente con la condición del paciente. Preferiblemente, la dosis oral sería de alrededor de 0.5 a aproximadamente 20 mg/kg.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando se administran los compuestos de la fórmula I de acuerdo con los métodos de la presente invención.
Pruebas biológicas Los compuestos usados en los métodos de la presente invención se pueden probar en una de varias pruebas biológicas para determinar la concentración de compuesto que se requiere para tener un efecto farmacológico dado.
Determinación de actividad catalítica proteolítica de catepsina S Todas las pruebas para catepsina S se llevan a cabo con enzima recombinante humana. Las condiciones de prueba estándares para la determinación de constantes cinéticas usaron un sustrato de péptido fluorogénico, típicamente Cbz-Val-Val-Arg-AMC, y se determinaron en 100 mM de acetato de Na a un pH de 5.5 que contenía 20 mM de cisteína y 5 mM de EDTA. Las soluciones de sustrato de abastecimiento se prepararon a concentraciones de 10 ó 20 mM en DMSO con 20 uM de concentración de sustrato final en las pruebas. Todas las pruebas contenían 10% de DMSO. Todas las pruebas se condujeron a temperatura ambiente. La fluorescencia del producto (excitación a 360 nM; emisión a 460 nM) se monitorearon con un lector de placa fluorescente Perceptive Biosystems Cytofluor II. Las curvas de progreso del producto se generaron durante 20 a 30 minutos después de la formación de producto de AMC.
Estudios de inhibición Los inhibidores potenciales se evaluaron usando el método de curava de progreso. Las pruebas se llevaron a cabo en presencia de concentraciones variables del compuesto de prueba. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de enzima a soluciones reguladas en su pH de inhibidor y sustrato. El análisis de datos se condujo de acuerdo con uno de dos procedimientos dependiendo de la aparición de las curvas de progreso en presencia de inhibidores. Para aquellos compuestos cuyas curvas de progreso eran lineales, las constantes de inhibición evidentes {Kj,app) se calcularon de acuerdo con la ecuación 1 (Brandt et ai, Biochemistry, 1989, 28, 140): v = / [Ka(1 + l/Ki, ßpp) +A] (1 ) en donde v es la velocidad de la reacción con velocidad máxima Vm, A es la concentración de sustrato con constante de Michaelis de Ka, e / es la concentración de inhibidor. Para aquellos compuestos cuyas curvas de progreso mostraron curvatura descendente característica de inhibición dependiente del tiempo, los datos de conjuntos individuales se analizaron para dar k^s de acuerdo con la ecuación 2: [AMC] = vss t + <V0 - vss) [1 - exp (-W)] I kobs (2) en donde [AMC] es la concentración de producto formado con el tiempo t, v0 es la velocidad de reacción inicial y vss es la velocidad de estado constante final. Los valores para kobs se analizaron después como una función lineal de concentración inhibidora para general una constante de velocidad de segundo orden evidente (kobs / concentración de inhibidor o kobs / [I] que describe la inhibición dependiente del tiempo. Una discusión completa del tratamiento descrito se ha descrito en forma completa (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Áreas Mol. Biol., 1988, 61 , 201 ).
Aspectos generales Los espectros de resonancia magnética nuclear se registraron ya sea como 250 o 400 MHz usando respectivamente un espectrómetro Bruker AM 250 o Bruker AC 400 spectrometer. CDCI3 es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD3OD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón (d) descendentemente del tetrametilsilano estándar interno. Las abreviaturas para datos de RMN son las siguientes: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadriplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app =, br = ancha. J indica constantes de acoplamiento de RMN medida en Hertz. Los espectros de infrarrojo de onda continua (IR) se registraron en un espectrómetro de infrarrojo Perkin-Elmer 683 y los espectros de infrarrojo de transformación de Fourier (FTIR) se registraron en un espectrómetro de infrarrojo Nicole Impact 400 D. Los espectros de IR y FTIR se registraron en modo de transmisión, y las posiciones de banda se reportan en números de onda inversos (cm"1). Los espectros de masa se tomaron ya sea en instrumentos VG 70 FE, PE Syx API lll, o VG ZAB HF, usando técnicas de ionización por bombardeo de átomos rápido (FAB) o electroaspersión (ES). Los análisis elementales se obtuvieron usando un analizador elemental Perkin-Elmer 240 C. Los puntos de fusión se tomaron en un aparato de punto de fusión de Thomas-Hoover y están sin ser corregidos. Todas las temperaturas se reportan en grados centígrados. Las placas de capa delgada de Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254 se usaron para cromatografía de capa delgada. La cromatografía instantánea y de gravedad se llevaron a cabo en gel de sílice de E. Merk Kieselgel 60 (malla 230-400). En donde se indica, algunos de los materiales se compraron de the Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey, y Advanced Cherntech, Louisville, Kentucky.
EJEMPLOS En los siguientes ejemplos de síntesis, la temperatura es en grados centígrados (°C). A menos que se indique otra cosa, todos los materials de partida se obtuvieron de fuentes comerciales. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica, usando la descripción precedente, puede utilizar la presente invención a su grado más completo. Estos ejemplos se dan para ilustrar la invención, no para limitar su alcance.
Se hace referencia a las reivindicaciones para lo que se reserve para los inventores de aquí en adelante.
EJEMPLO 1 Preparación de ácido benzofuran-2 -carboxílico fíS)-2-ciclohexil-1 -ß-oxo- l-(piridin-2-sulfonip-azepan-4-ilcarbamoin-etilT-amida a) Ester bencílico de ácido alil-pent-4-enil-carbámico A una suspensión de NaH (1.83 g, 76.33 mmoles de 90% NaH) en DMF se añadió éster bencílico de ácido alil- carbámico (7.3 g, 38.2 mmoles) de una manera gota a gota. La mezcla se agitó' a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos después de lo cual se añadió 5-bromo-1 -penteno (6.78 ml, 57.24 mmoles) se añadió de una manera gota a gota. La reacción se calentó a 40°C durante aproximadamente 4 horas después de lo cual la reacción se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2x's), salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (10% de acetato de etilo:hexanos) dio 10.3 gramos del compuesto del título como un aceite: EM(EI) 260 (M+H+). b) Ester bencílico de ácido 2.3.4.7-tetrahidro-azepin-1 -carboxílico A una solución del compuesto del ejemplo 1a (50 g) en diclorometano se añadió bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)bencilidina rutenio (IV) (5.0 g). La reacción se calentó a reflujo hasta completarse como se determinó por análisis de CCD. La reacción se concentró bajo vacío. La cromatografía en columna del residuo (50% de diclorometano. -hexanos) dio 35 g del compuesto del título: EM(EI) 232 (M+H+). c.) Ester bencílico de ácido 8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano- 3-carboxílico A una solución del compuesto del ejemplo 1 b (35 g, 1.5 moles) en CH2CI2, se añadió m-CPBA (78 g, 0.45 moles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de lo cual se filtró para remover los sólidos. El filtrado se lavó con agua y NaHCO3 saturado, (varias veces).
La capa orgánica se secó (MgSO), se filtró y se concentró para dar 35 g del compuesto del título que era de suficiente pureza para usarse en el siguiente paso: EM(EI) 248 (M+H+), 270 (M+Na+). d) Ester bencílico de ácido 4-azido-3-hidroxi-azepan-1 -carboxílico A una solución del epóxido del ejemplo 1c (2.0 g, 8.1 mmoles) en metanol:agua (8:1 de solución) se añadió NH4CI (1.29 g, 24.3 mmoles) y azida de sodio (1.58 g, 24.30 mmoles). La reacción se calentó a 40°C hasta el consumo completo del epóxido de partida se observó por análisis de CCD. La mayor parte del solvente se removió bajo vacío y la solución restante se dividió entre acetato de etilo y regulador de pH de 4. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (20% de acetato de etilo: hexanos) del residuo dio 1.3 g del compuesto del título: EM(EI) 291 (M+H+) más 0.14 g de trans-4-hidroxi-3-azido,-hexahidro-1 H-azepina e) Ester bencílico de ácido 4-amino-3-hidroxi-azepan-1 -carboxílico A una solución del azido alcohol del Ejemplo 1d (1.1 g, 3.79 mmoles) en metanol se añadió trietilamina (1.5 ml, 11.37 mmoles) y 1 ,3-propanoditiol (1.1 ml, 11.37 ml). La reacción se agitó hasta que el consumo completo del material de partida se observó por análisis de CCD después de lo cual la reacción se concentró bajo vacío. La cromatografía en columna del residuo (20% metanol:diclorometano) dio 0.72 g del compuesto del título: EM(EI) 265 (M+H+). f) Ester bencílico de ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-azepan-1 -carboxílico A una solución agitada de éster bencílico de ácido 4-amino-3-hidroxi-azepan-l-carboxílico (Ejemplo 1e, 1.04 g, 3.92 mmoles) en THF se añadió di-ter-butildicarbonato (0.864 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se extrajo con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.963 g, 2.64 mmol, 67%). EM (ESI): 365.03 (M+H+). g) Ester ter-butílico de ácido 3-hidroxi-azepan-4-il-carbámico A una solución de éster bencílico de ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-azepan-1 -carboxílico (Ejemplo 1f, 0.963g, 2.64 mmoles) en acetato de etilo (16 ml) se añadió 10% de paladio sobre carbón (500 mg). Después de agitar la solución a temperatura ambiente durante 48 horas, la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró para dar el compuesto del tílulo (0.529 g, 2.29 mmol, 87%). EM(ESI): 231.92 (M+H+). h) Ester ter-butílico de ácido 3-Hidroxi-1-(piridin-2-sulfonip-azepan-4-íl-carbámico A una solución de éster ter-butílico de ácido 3-hidroxi-azepan-4-il-carbámico (Ejemplo 1g, 0.529, 2.29 mmoies) en DCM (20 ml) se añadió trietilamina (232 mg) y piridin-22 cloruro de sulfonilo (410 mg, 2.32 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó, se filtró, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido (0.5839,1.57 mmol, 68%). EM(ESI): 372.95 (M+H+). i) 4-Amino-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido 3-hidroxi-l-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il-carbámico (Ejemplo 1 h, 0.583 g, 1.57 mmoles) en acetato de etilo (0.5 ml) se añadió HCl (4M en dioxano) (3.9 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para dar un sólido blanco. El sólido se trató con NaOH y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo (0.347 g, 1.28 mmol, 81 %) EM (ESI) 272.93 (M+H+). i) Ester ter-butílico de ácido f(S)-2-ciclohexil-1-[3-hidroxi-1- (piridin-2-sulfon¡p-azepan-4-ilcarbamoin-etill-carbámico A una solución de 4-amino-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-ol (Ejemplo 1i, 19 mg, 0.070 mmoles) en CH2CI2, se añadió N-Boc-ciciohexilalanina (28.5 mg, 0.106 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (16.1 mg, 0.12 mmoles), y P-EDC (140 mg, 0.14 mmoles)en CH2CI2, Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se trató con PS-Trisamina. Después de agitar durante otras 2 horas, la mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido. EM (ESI) 525 (M+H+). k) (S)-2-Amino-3-ciclohex¡l-N-r3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-i l]-propionamida A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil]-carbámico (Ejemplo 1j, 34 mg. 0.07 minóles) en CH2CI2, (0.50 ml) se añadió HCl (4M en dioxano) (0. 165 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se concentró, dando un sólido blanco. El sólido blanco se azeotropó con tolueno, después se trató con MP-carbonato (035 mmoles) en metanol. Después de cuatro horas de agitación, la mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido. EM(ESI) 425.03 (M+H+). 0 ((S)-2-ciclohexil-l-f3-hidroxi-l-(piridin-2-sulfonip-azepan-4-ilcarbamoil)-etil)-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico A una solución de (S)-2-amino-3-ciclohexil-N-[3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil) azepan-4-ill-propionamida (Ejemplo 1k, 27 mg, 0.O70 mmoles) en CH2CI2 se añadió ácido benzof uran-2-carboxí I ico (17.0 mg, 0.106 mmoles), 1-hidroxibenzotiazol (16.1 mg, 0.12 mmoles), y P-EDC(140 mg, 0.14 mmoles) en CH2CI2. Después de agitar a temperature ambiente durante la noche, la mezcla se trató con PS-Trisamina. Después de agitar durante otras 2 horas, la mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido. EM (ESI) 568.79 (M+H+). m) ((S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(p¡ridin-2-sulfoníl)azepan-4-ilcarbamoill-etill-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico A una solución agitada de (S)-2-ciclohexil-1-[3-hidroxi-1-(piridin- 2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 11, 37 mg,.070 mmoles) en CH2CI2 (0.5 ml) se añadió reactivo de Dess-Martin (45 mg, 0.105 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, a la reacción se añadieron simultáneamente soluciones de tiosulfato de sodio (10% en agua, 0.50 ml) bicarbonato de sodio acuoso saturado (0.50 ml). La mezcla se extrajo después con diclorometano (2 veces). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna RR-Whelk-O preparativa por CLAR para dar los dos diasterómeros del compuesto del título como sólidos (primero eluyendo: 4.5 mg, segundo eluyendo: 4.5 mg). EM (ESI) 566.87 (M+M+); 1H RMN (40OHz, CDCI3): d 8.67 (m), 7.95 (m), 7.63 (m), 7.50 (m), 7.02 (m), 6.83 (m), 5.25 (m), 4.76 (m), 4.14 (t), 3.88 (d), 2.74 (m), 2.16 (m), 1.88 (m), 1.66-0.94 (m).
EJEMPLO 2 Preparación de fíS)-2-ciclohexil-1 -I?IR)-3-oxo-1 -f piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoin-etil)-amida de ácido 5-(3-trifluommetil-fenil)-furan- 2 -carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1(1) - 1(m) excepto por el uso de ácido 5-(3-trifluorometilfenil)-furan-2-carboxílico en lugar de ácido benzofuran-2-carboxílico en el paso 1(1), el compuesto del título se purificó para dar dos diastereómeros como sólidos: 1H-RMN (40OHz, CDCI3): d 8.67 (m), 7.93 (m), 7.58 (m), 7.24 (m), 6.83 (m), 5.18 (m), 4.76 (m), 4.27 (t), 3.85 (d), 2.78 (m), 2.16 (m), 1.85 (m), 1.52-1.02 (m).
EJEMPLO 3 Preparación de f(S)-2-ciclohexil-1-r3oxo-1-{piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoill-etiDamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1(1) - (m), excepto por el uso de ácido 5-(4-chloro-fenil)-furan-2-carboxílico en lugar de ácido benzofuran-2-carboxílico en el paso 1 (1 ), el compuesto del título se purificó para dar dos diastereómeros como sólidos: 1H-RMN (400Hz, CDCI3): d 8.62 (m), 7.93 (m), 7.65 (d), 7.47 (m), 7.38 (t), 7.20 (m), 6.92 (m), 6.72 (d), 5.18 (m), 4.77 (m), 4.09 (t), 3.84 (d), 2.73 (m), 2.33-1.02 (m).
EJEMPLO 4 Preparación de f l S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f 1 -oxo-piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoip-etil>amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-furan-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1(h) - 1(m), excepto por el uso de ácido 5-(4-clorofenil)-furan-2-carboxílico en lugar de ácido benzof uran-2-carboxíl ico en el paso 1(1) y cloruro de N-óxido de 2-piridin-sulfonilo en lugar de cloruro de piridin-2- sulfonilo en el paso 1 (h), el compuesto del título se purificó para dar dos diastereómeros como sólidos: 1H-RMN (400HZ, CDCI3): d 8.26 (m), 8.12 (t), 7.73-7.21 (m), 6.76 (t), 5.09 (m), 4.82 (m), 4.10 (d), 3.88 (dd), 3-54 (s), 2.79 (m), 2.19-1.02 (m).
EJEMPLO 5 Preparación de ((S)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-(1-oxo-piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamo¡n-etil)amida de ácido 5-(3-trifluoromet¡l-fenil)-furan- 2 -carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1(h) - 1(m), excepto por ácido 5-(3-trifluorometilfenil)-furan-2-carboxílico en lugar de ácido 2-benzof urancarboxí I ico en el paso 1(1 ) y cloruro de N-óxido de 2-piridin-sulfonilo en lugar de cloruro de piridin-2-sulfonilo en el paso 1 (h), el compuesto del título se purificó para dar dos diastereómeros como sólidos: 1H-RMN (400Hz, CDCI3): d 8.26 (m), 8.11 (t), 8.02-7.23 (m), 6.86 (t), 5.11(m), 4.82 (m), 4.14 (t), 3.90-3.85 (d), 3.16 (s), 3.88 (m), 2.25-1.02 (m).
EJEMPLO 6 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-(1-oxo-Piridin-2-sulfonil)- azepan-4-ilcarbamoill-etiltemida de ácido 5.6-Dimetoxi-benzofuran-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1(h) - 1(m), excepto por ácido 5,6-dimethoxi-benzofuran-2-carboxílico en el paso 1(1) y cloruro de N-óxido de 2-piridin-sulfonilo en lugar de cloruro de piridin-2-suifonilo en el paso 1(h), el compuesto del título se purificó para dar dos diastereómeros como sólidos: 1H-RMN (400Hz, CDCI3): d 8.25-7.37 (m), 7.07 (d), 5.02 (m), 4.88 (m), 4.12 (d), 3.96 (s), 3.94 (s), 3.84 (d), 3.73 (s), 2.86 (t), 2.20 (m), 1.94-1.02 (m).
EJEMPLO 7 Preparación de f(S)-3-metil-1 -r2.2'.4-trideuterio)-3-oxo-1 -f piridin-2- sulfonip-azepan- -ilcarbamoip-butirtemida de ácido benzofuran-2- carboxílico a) Ester bencílico de ácido 4-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-hidroxi-azepan-1 -carboxílico A una solución of éster bencílico de ácido 4-amino-3-hidroxi-azepan-1 -carboxílico del Ejemplo 1e (720 mg, 2.72 mmoles) en CH2CI2 se añadió EDC (521 mg), HOBt (368 mg) y N-Boc-leucina (630 mg). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente hasta que el consumo completo del material de partida se observó por análisis de CCD. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, K2CO3 saturado, agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (3% de metanohdiclorometano) dio 1.0 g del compuesto del título: EM(EI) 478 (M+H+). b) Ester ter-butílico de ácido [(S)-1 -(3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoip-3-metil-butill-carbámico A una solución del compuesto del ejemplo 7a (1.0 g) y 10% de Pd/C (catalítico) en acetato de etilo:metanol (solución de 2:1 ) se fijó un balón de hidrógeno. La reacción se agitó hasta que el consumo completo del material de partida se observó por análisis de CCD. La reacción se filtró para remover el catalizador y el filtrado se concentró bajo vacío para proveer 0.82 g del compuesto del título: EM(EI) 344 (M+H+). c) Ester ter-butílico de ácido l(S)-1-f3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfoni0-azepan-4-ilcarbamoill-3-metil-butil)-carbámico Generación de cloruro de 2-piridinsulfonilo: Una solución de 2-mercaptopiridina (2.23 g en 33 ml HCl 9N) se enfrió a O°C. Se hizo burbujear cloro gaseoso en la solución durante 90 min, cuidando de mantener la temperatura a O°C. Se añadió acetato de etilo enfriado con hielo seguido por la adición lenta de NaHCO3 saturado enfriado con hielo hasta que el pH de la capa de agua fue aproximadamente de 9. La capa orgánica se lavó después con salmuera y se secó sobre MgSO4. La evaporación del acetato de etilo dio 3.5 g del cloruro de 2-piridinsulfonilo como un líquido amarillo claro. A una solución de éster ter-butílico de ácido [(S)-1-(3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil]-carbámico del ejemplo 7b (12 g, 34.93 mmoles) en diclorometano se añadió trietilamina (5.8 ml, 41.92 mmoles) seguido por la adición gota a gota de cloruro de 2-piridinsulfonilo (7.45 g, 41.92 mmoles). La reacción se agitó hasta completarse como se determinó por análisis de CCD. La mezcla se lavó después con NaHCO3 saturado, agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (75% de acetato de etilo:hexanos a 100% de acetato de etilo) del residuo dio 15 g del compuesto del título: EM 494 (M+) d) [3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfoniO-azepan-4-iD-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico A una solución de éster ter-butílico de ácido {(S)-1-[3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil)-3-metil-butil)-carbámico del ejemplo 7c (14.3 g) en metanol se añadió HCl 4M en dioxano. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse como se determinó por análisis de CDD después de lo cual se concentró para proveer 14 g del compuesto del título: EM (El) 385 (M+H+). e) ((S)-3-metíl-1 -f3-hidroxi-1 -(piridin-2-sulfoni0-azepan-4-ilcarbamoip-butiüamida de ácido benzof uran-2-carboxíl ico A una solución de [3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-il]-amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico del ejemplo 7d (0. 15 g) en diclorometano se añadió TEA (0. 11 ml), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) y ácido benzof uran-2-carboxíl ico (58 mg). La reacción se agitó hasta completarse. El tratamiento y la cromatografía en columna (5% de metano acetato de etilo) dio el compuesto del título: EM(EI) 529 (M+H+). f) ((S)-3-metil-1 -f3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoill-butiDamida de ácido benzofuran-2-carboxílico A una solución del alcohol del ejemplo 7e (0. 11 g) en DMSO se añadió TEA (0. 17 ml) y complejo de piridina-trióxido de azufre (99 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, después de lo cual se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna del residuo (10% de CHOH:EtOAc) dio 75 mg del compuesto del títulocomo una mezcla de diastereómeros: 1H RMN (CDCI3): d 1.0 ( m, 6H), 1.5-2.1 ( m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 3.7 (dd, 1 H), 4.0 (m, 1 H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1 H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.6 (m, 1 H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1 H); EM(EI): 527 (M+H*, 40%). g) ((S)-3-metil-1-f(2.2»,-tr¡deuterio)-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡p-butil)amida de ácido benzofuran-2-carboxílico A una solución de {(S)-3-metil-1-[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}amida de ácido benzofuran-2-carboxílico del ejemplo 7f(0.03 g) en D2O:CD3OD (0.4:4 ml) se añadió trietilamina (0.04 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas después de lo cual se concentró y se secó bajo vacío. El residuo se redisolvió en la misma mezcla y se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (5% de metanol.diclorometano) para dar el compuesto del título (0.02 g): 1H RMN: d 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7(m, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 4.7 (m, 2H), 7.4-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1 H); EM(EI): 529 (M+, 45%). La mezcla diastereomérica se separó por CLAR para dar el diastereómero eluyente más rápido. EM(EI): 530 (M+H*, 100%) y el diastereómero eluyente más lento: EM(EI): 530 (M+H+,100%).
EJEMPLO 8 ffS)-2-ciclohexil-1-r(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1-fpirid¡n-2-sulfonil)-azepan- - ilcarbamoHl-etiD-amida de ácido furan-2-carboxílico a. Ester bencílico de ácido ((R)-2-vodo-1-metil-etil)-carbámico Se añadió trifenilfospina (24 g, 91.8 mmoles) a una solución de imidazol (12.5 g, 184 mmoles) en CH2CI2 (231 ml), después se enfrió a 0°C.
Se añadió yodo (23.3 g, 91.8 minóles) a la suspensión. La mezcla de reacción se volvió amarilla, después café desvanecido. Después de 5 minutos se añadió éster bencílico de ácido ((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-carbánico (9.59 g, 45.9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, después se agitó durante 3 hr. Después, se añadió H2O (7 ml) y la mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 (300 Ml) y H2O (600 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (200 ml). La capa orgánica combinada se lavó después con una solución de 1 :9 de Na2S203 acuoso saturado:H2O (140 ml), después salmuera (400 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron con MgS04, se filtraron, se concentraron bajo vacío, después se filtraron a través de un tapón de gel de sílice lavando con 15% de EtOAc/hexanos (1.5 litros). La solución se concentró bajo vacío, después el sólido se lavó con hexano y el sólido blanco resultante se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (11g, 75%). b. Ester bencílico de ácido ((R)-1-metil-pent-4-enil)-carbámico Bromuro de cobre (I) sulfuro de dimetilo (1.93 g, 9.4 mmoles) se disolvió en THF destilado (24 ml), después se enfrió a -78°C. Una solución de cloruro de alilmagnesio (9.4 ml, 2M en THF, Aldrich) se añadió gota a gota, después la solución se agitó durante 30 minutos. Ester bencílico de ácido ((R)-2-yodo-1-metil-etil)-carbámico (1.5 g, 4.7 mmoles) en THF destilado (3 ml) se añadió gota a gota, después la reacción se calentó hasta -40°C y se agitó durante 2.5 hr. La mezcla de reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado (4 ml) a -40°C, se calentó a temperatura ambiente y la mezcla de reacción gris se volvió azul cielo. Se removió el THF bajo vacío. Después se añadió Et2O y la mezcla de reacción se filtró para remover los sólidos precipitados. Los sólidos se lavaron con Et2O adicional. Los compuestos orgánicos combinados se extrajeron con NH4OH al 10% (3x), y después con salmuera. Los compuestos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron, se concentraron bajo vacío, después se filtraron a través de gel de sílice con 20% de EtOAc/hexanos (100 ml). La solución se concentró bajo vacío, después el aceite incoloro resultante se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (0.8 g, 73%). c. Ester bencílico de ácido alil-((R)-1-metil-pent-4-en¡0-carbámico Ester bencílico de ácido ((R)-1-met¡l-pent-4-enil)-carbámico (790 mg, 3.39 mmoles) se disolvió en DMF (8 ml) y se enfrió hasta 0o C. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 271 mg, 6.78 mmoles) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió bromuro de alilo (1.23 g, 0.88 ml 10.17 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 hr a 0° C. Se añadió H2O (10 ml), y después se añadió gota a gota HCl 2N ajustando el pH a 1. La mezcla de reacción se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con HCl 2N acuoso, después. NaHCO3 acuoso, y después salmuera. Los compuestos orgánicos combinados se secaron con MgSO4, se filtraron, se concnentraron bajo vacío, después se cromatografiaron sobre gel de sílice (5% de EtOAc/ hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (883 mg, 95%). d. Ester bencílico de ácido 2-metil-2.3.4.7-tetrahidro-azepína-1 -carboxílico Ester bencílico de ácido alil-((R)-1 -metil-pent-4-enil)-carbámico (0.972 g, 3.19 mmoles) se disolvió en CH2CI2. (10 ml) y se hizo burbujear una corriente de argón en la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después se añadió dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)bencilidina rutenio(IV) (Strem Chemicals, catalizador de Grubbs, 19 mg, 0.0227 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 hr. Se añadió más dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)bencilidina rutenio(IV) ( mg, 0.0108 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante d horas más. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente bajo argón durante la noche, después se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, después se cromatografió (gel de sílice, 5% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (0.72 g, 92%): 1H RMN: 7.35-7.20 (m, 5H), 5.65 (1 H, m), 5.13 (2H, AB), 4.45- 4.05 (m, 2H), 3.56 (1 H, d), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 246.2. e. Ester bencílico de ácido (1 S,4R,7R)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclofd.1.01octano-3-carboxíl¡co Acido m-Cloro-perbenzoico (1.10 g, 57-86% puro) se añadió a una solución de éster bencílico de ácido 2-metil-2,3,4,7-tetrahidro-azepina-1 - carboxílico (0.72 g, 2.94 mmoles) en CH2CI2 a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante media hora, después se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió más ácido m-cloro-perbenzoico (0.660 57-86% puro) y la reacción se agitó durante 2 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, después se añadieron 80 ml de 9:1 hexanos/EtOAc y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, después se cromatografió (gel de sílice, 20% de EtOAc: hexanos) para dar éster bencílico de ácido (1 S,4R,7S)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico (0.450 g, 75%) y el compuesto del título (0.15 g, rendimiento de 25%): 1 H RMN: 7.42-7.22 (m, 5H), 5.13 (2H, s), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.27 (1 H, d), 3.12-2.95 (1 H, m), 2.15-1.70 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 262.0. f. Ester bencílico de ácido (2R.5S.6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se añadió azida de sodio (0.139 g, 2.14 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (1S,4R,7S)-4-metil-8-oxa-3-aza-biciclo[5.1.0]octano-3-carboxílico (0.186 g, 0.71 mmoles) y cloruro de amonio (0.114 g, 2.14 mmoles) en MeOH (1.5 ml) y H2O (0.15 ml), después se puso a reflujo durante 6 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, después se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se extrajo después con agua, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró, se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, y se cromaztografió (gel de sílice, 20% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (0.192 g, 89%): 7.39-7.30 (m, 5H), 5.15 (2H, s), 4.10-3.67 (m, 2H), 3.10 (1 H, d), 1.85-1.53 (m, 4H), 1.09 (3H, d); Cromatografía de líquidos/Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 305.2. g. Ester bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico Se añadió trifenilfosfina (0.25 g, 0.952 mmoles) a una solución de éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-azido-6-hidroxi-2-metil-azepan-1-carboxílico (0.193 g, 0.635 mmoles) en THF (10 ml) y H2O (0.04 ml), después se calentó a 45° C durante la noche. La mezcla después se diluyó con tolueno (100 ml x 2) y se azeotropó bajo vacío por evaporación giratoria dos veces. El aceite resultante se disolvió en MeOH y HCl en Et2O y la sal resultante se recogió después de la filtración y se usó en la siguiente reacción sinpurificación adicional (0.27 g, 90%). h. Ester bencílico de ácido (2R.5S.6S)-5-((S)-2-ter- butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-propanoilamino)-2-metil-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico Se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.0 g, 5.36 mmoles) a una solución de Boc-ciclohexilalanina (1.2 g, 4.45 mmoles), 4- metilmorfolina (1.35 g, 1.50 ml, 13.4 mmoles), hidroxibenztriazol (0.72 g, 5.36 mmoles), y éster bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico (1.4 g, 4.45 mmoles) en DMF (20 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperature ambiente, después se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O (50 ml), salmuera (50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, y se cromatografió (gel de sílice, 50% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (1.70 g, 72 %): Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ =: 532.4 i. Ester ter-butílico de ácido r(S)-2-ciclohexil-1 -((3S.4S.7R)-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-et¡n-carbámico Ester bencílico de ácido (2R,5S,6S)-5-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-propanoilamino)-2-metil-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico (1.70 g, 3.20 mmoles) se disolvió en etanol (30 ml). Después se añadió 10% de Pd/C (0.34 0% 0.32 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche bajo un balón llenado con hidrógeno gaseoso. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró bajo vacío por evaporación giratoria y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (1.2 g): Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 398.4. i. Ester ter-butílico de ácido ((S)-2-ciclohexil-1-((3S.4S.7R)-7- metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoip-etil)-carbámico Se añadió cloruro de 2-piridinsulfonilo (0.53 g, 3.30 mmoles) a una solución de éster ter-butílico de ácido [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-carbámico (1.2 g, 3.00 mmoles), trietilamina (1.02 g, 10.0 mmoles) en CH2CI2, (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, se cromatografió (gel de sílice, 1 : 1 hexano/EtOAc ) para dar el compuesto del título (1.3 g, 80%): Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 539.2. k (S)-2-Amino-3-ciclohexil-N-r(3S.4S.7R)-7-met¡l-3-h¡droxi-1 -(piridin-2-sulfonip-azepan-4-in-propionamida Se añadió HCl en dioxano (4.0 M, 15.0 ml) a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido {(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-7-metil-3-h¡droxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-carbámico (1.30 g, 2.40 mmoles) en MeOH (5.0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2hr a temperatura ambiente, después se concentró bajo vacío por evaporación giratoria y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (1.2 g). .
I. ((S -2-ciclohexil-1 -[f3S.4S.7R -7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2- sulfonip-azepan-4-ilcarbamoip-etin-amida de ácido furan-2-carboxílico Se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.069 g, 0.36 mmoles) a una solución de ácido furan-2-carboxílico (0.040 g, 0.36 mmoles), (S)-2-amino-3-ciclohexil-N-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1 -(piridin-2- sulfonil)-azepan-4-il]-propionamida (0.15 g, 0.30 mmoles), diisopropiletilamina (0.15 g, 0.20 ml, 1.2 mmoles), hidroxibenztriazol (0.049 g, 0.36 mmoles) in DMF (2.0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó después hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se agitó con EtOAc (30 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, y se cromatografió (gel de sílice, 2.5% de MeOH/ CH2C12) para dar el compuesto del título (0.15 g, 95%): Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 533.2. m. f (S)-2-ciclohexíl-1 -f(4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfoniD-azepan-4-ilcarbamoip-etip-amida de ácido furan-2-carboxílico Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0.15 g, 0.35 mmoles) a una solución de {(S)-2-ciclohexil-1-[(3S,4S,7R)-7-metil-3-hidroxi-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico (0.15 g, 0.28 mmoles) en CH2CI2 (2.0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución se lavó con Na2S203 acuoso al 10%, después NaHCO3 acuoso saturado, después salmuera.
La purificacióin por cromatografía en columna (3% de MeOH/CH2CI2) dio el compuesto del título (0.12 g, 80%): 1H RMN: 8.73 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.77(d, 1 H), 6.51 (m, 1H), 5.18 (m 1 H), 4.77 (d, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.25 (m, 1H), 3.86 (d, 1 H), 2.10 (m, 2H),1.87-0.93 (m, 18 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 531.2.
EJEMPLO 9 Preparación de { f S)-2-ciclohexil-1 -ff 4S.7R -7-metil-3-oxo-1 -f piridin-2- sulfonil)-azepan^4-Hcarbamoill-etfl}-amida de ácido benzofuran-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (a-m), excepto por el uso de "ácido benzofuran-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.74 (d, 1 H), 7.96 (m, 3 H), 7.55 (m, 1 H), 7.42 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.77 (d, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 2.18 (m, 2 H), 1.85-0.98 (m, 18 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 581.3.
EJEMPLO 10 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1 -rf4S.7R)-7-metil-3-oxo1 -f piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoin-etil>-amida de ácido tiofen-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (a-m), excepto por el uso de "ácido tiofen-3-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.74 (d, 1 M, 8.00(m, 2 H), 7.66(d, 1 H), 7.46(m, 3 H), 7.28(d, I H), 6.90(d, 1 H), 5.14(m, 1 H), 4.43(m, 1 H), 3.82(d, 11-1), 2.16(m, 2 H), 1.90-0.96(m, 18 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 547.2. 15 EJEMPLO 11 Preparación de f f S)-2-ciclohexil-1 -rf4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -f piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoin-etil)-amida de ácido 3-metil-furor3.2-b1- piridin-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (a-m), excepto por el uso de "ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.75(d, 1 H), 7.98(m, 2 H), 7.55(m, I H), 7.40(m, 2 H), 7.33(m, 1 H), 6.75(d, 1 H), 6.50(m, 1 H), 5.09(m, I 1-1 ), 4.79(d, 1 H), 4.68(m, 1 H), 4.47(m, 1 H), 3.87(d, 111 ), 2.55(s,3 H), 2.17(m, 1 H), 1.93-0.93(m, 19 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 596.4.
EJEMPLO 12 Preparación de f (S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoin-etiD-amida de ácido 5-f2-morfoHn-4-il-etoxi)-benzofuran-2- carboxíiico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" (como se describe en Marquis, Robert W., et al J. Med. Chem. 44 2001) en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" dio el compuesto del título: 1H RMN: 8.54(s, 1 H), 8.00(m, 2 H), 7.55-7.05(m, 7 H), 5.16(m, 1 H), 4.81-3.52(m, 15 M, 3.14(br, 2 H), 2.71 (t, 1 H), 2.21-0.95(m, 16 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 712.4.
EJEMPLO 13 Preparación de ? f S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-suífonip-azepan-4- ilcarbamoip-etil)-amida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxilico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 4-metil-2-piddin-2-il-tiazol-5-carboxílico " en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.66(d, 1 H), 8.55(d, 1 H), 7.98(m, 2 H), 7.65(m,-2 H), 7.50(m, 2 H), 7.44(m, I H), 7.31(t, 1 H), 7.06(d, I 1-1), 5.17(m, I H), 4.79(m, I H), 4.65(d, 2 H), 4.00(d, 1 M, 3.83(d, 1 M, 2.75(t, 1 H), 2.59(s, 3H), 2.40(m, 2 H), 1.84-0.90(m, 15 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 625-4.
EJEMPLO 14 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoill-etiD-amida de ácido 5-piridín-2-il-tiofen-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metiI-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.68(d, 1 M, 8.54(d, 1 H), 7.93(m, 2 H), -7.71 (m, 2 H), 7.53(m, 2 H), 7.48(m, 1 H), 7.31(t, 1 H), 7.03(d, 1 H), ~.16(m, 1 H), 4.78(m, I H), 4.65(d, 2 M, 4.10(d, 1 H), 3.82(d, I H), 2.76(t, 1 2.40(m, 2 H), 1.88-0.89(m, 15 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 610-2.
EJEMPLO 15 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 - iridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoin-etil>-amida de ácido furan-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.70-8.68(d., 1 H), 7.98(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.16-7.12(m, 2H), 6.81-6.75(m, 1 H), 6.53(s, 1 H), 5.31-5. 10(m; 1 H), 4.81-4.68(m, 2H), 4.13-4-09(d, 1 H), 3.93-3.80(d, 1 H), 2.77-2.69(m 1 H), 2.26-0.90(m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 5 17.4.
EJEMPLO 16 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f p¡rid?n-2-sulfonip-azepan-4- ilcarbamoip-etill-amida de ácido tiofen-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido tiofen-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.70-8.69 (d, 1 H), 7:99-7.82 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.55-6.53 (d, 1 H), 5.14-5.11 (m, 1 H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.10-4.07 (d, 1 H), 3.89-3.84^(d, 1 H), 2.81-2.74 (m, 1 H), 2.26-2.16 (m, 2H),1.86-0.90 (m, 15H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 533.2.
EJEMPLO 17 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-suífonil)-azepan-4- ilcarbamoill-etiD-amida de ácido tiofen-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílíco" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido tiofen-3-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.72-8.71 (d, 1 H), 8.15-8.00 (m, 3H), 7.56-7.30 (m, 3H), 7.15-7.12 (br, 1H), 6.70 (br, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 4.90-4.70 (m, 2H), 4.15 (m, 1 H), 3.90 (d, 1 H), 2.90-2.70 (m, 1 H), 2.29-0.97 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 533.4.
EJEMPLO 18 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoHl-etilV-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico; Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 5-meti l-tiofen-2-carboxíl ico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.69-8.67 (d, 1 H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.52-7.28 (m, 3H), .74-6.49 (m, 2H), 5.18-5.08 (m, 1 H), 4.77-4.63 (m,2H), 4.28-4.26 (d, 1 H), 3.87-3.80 (d, 1 H), 2.78-2.66 (m, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.25-0.88 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 547.2.
EJEMPLO 19 Preparación de f S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoill-etil)-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.69-8.68 (d, 1 H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1 H), 7.32-7.17 (m, 2H), 6.91-6.84 (d, 1 H), 6.34-6.32 (d, 1 H), 5.16-5.11 (m, 1 H), 4.79-4.70 (m, 2H), 4.31-4.10 (d, 1 H), 3.85-3.81 (d, 1 H), 2.76-2.69 (m, 1 H), 2.55 (s, 3H), 2.26-0.89 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 547.2.
EJEMPLO 20 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoip-etil)-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico " en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.69-8.67 (d, 1 H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.60-7.28 (m, 4H), 6.92-6.83 (d, 1 H), 5.15-5.10 (m, 1 H), 4.74-4.56 (m, 2H), 4.30-4.08 (m, 3H), 3.84-3.77 (d, 1 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.25-0.89 (m, 20H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 577.2.
EJEMPLO 21 Preparación de 4-bromo-N-ffS)-2-ciclohexiM-r3-oxo-1-fpiridin-2- sulfonil)-azepan-4-iicarbamoill-etil)-benzamida Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 4-bromobenzoico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.71 (d, 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.52 (m, 3 H), 7.26 (d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.22 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.14 (d, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 2.71 (t, 1 H), 2.31 (m, 2H), 1.86-0.91 (m, 15H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 605.2.
EJEMPLO 22 Preparación de ffS)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-fpiridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoip-etil)-amida de ácido ciclobutancarboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido ciclobutancarboxílico " en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.68 (d, 1 H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.71-7.48 (m, 1 H), 7.19-7.12 (d, 1 H), 6.81-6.79 (d, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.72-4.48 (m, 2H), 4.05-4.01 (d, 1 H), 3.86-3.79 (d, 1 H), 3.11-3.05 (m,1 H), 2.80-2.70 (m, 1 H), 2.32-0.80 (m, 23H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 505.4.
EJEMPLO 23 Preparación de f(S)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoill-etil)-amida de ácido ciclopentancarboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido ciclopentanecarboxílico " en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.70-8.69 (d, 1 H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1 H), 7.09-7.08 (d, 1 H), 5.89-5.87 (d, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.71-4.70 (d, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.07-4.03 (d, 1 H), 3.89-3.84 (d, 1H), 2.82-2.58 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.90-0.89 (m, 23H); Espectro de masa por electroaspersíón: M+H+ = 519.4.
EJEMPLO 24 Preparación de f f S)-2-ciclohexil-1 -1 -oxo-l -f piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamo¡n-etil)-amida de ácido (S)-tetrahidro-furan-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido (S)-tetrahidro-furan-2-carboxílico " en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.67 (d, 1 H), 7.96(m, 211), 7.53 (m, 1 H), 6.96 (m, 2H), 5.13 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.41 (m, 2H), 4.07-3.91 (m, 4H), 2.68 (m, 1 H), 2.35-0.92 (m, 21 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 521.4.
EJEMPLO 25 Preparación de f f S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-sulfonil)-azepan-4- NcarbamoiH-etilVamida de ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.71 (d, 1 H), 7.96 (m, 211), 7.53 (m, 1 H), 7.12 (m, 2H), 5.10 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 4.46 (m, 2H), 4.11-3.95 (m, 4H), 2.74 (m, 1 H), 2.35-0.92 (m, 21 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 521.4.
EJEMPLO 26 Preparación de f f S)-2-ciclohexil-1 -r3-oxo-1 -f piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ¡Icarbamoin-etiD-amida de ácido furan-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido furan-3-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2 carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.70-8.68 (d, 1 H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.19-7.18 (d, 1 H), 6.59-6.57 (m, 2H), 5.14-5.09 (m, 1 H,) 4.79-4.63 (m, 2H), 4.07-4.04 (d, 1 H), 3.89-3.84 (d, 1 H), 2.83-2.76 (m, 1 H), 2.23-0.91 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 517.4.
EJEMPLO 27 Preparación de ffS)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡n-etil)-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílíco" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " y "cloruro de oxi-pirídin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridinsulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.55 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.73-7.09 (m, 9H), 5.06 (m, 1 H), 4.80 (m, 2H), 4.11 (d, 1 H, 3.84 (d, 1 H), 2.90 (t, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.10-0.88 (m, 15 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 626.4.
EJEMPLO 28 Preparación de ffS)-2-ciclohexil-1-F3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoin-etil>-amida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il- tiazol-5-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico" en lugar de "ácido faran-2-carboxílico" y "cloruro de oxi-piridin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridin sulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.53 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.77-7.05 (m, 9H), 5.03 (m, 1 H), 4.75 (m, 2H), 4.13 (d, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 2.88 (t, 1 H), 2.67(s, 3H), 2.22 (m, 1 H), 2.10-0.88 (m, 15H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 641.4.
EJEMPLO 29 Preparación de ffS)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoill-etil)-amida de ácido 5-(2-morfolin-4-il- etoxi)-benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzofuran-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" y "cloruro de oxi-piridin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridinsulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.23 (br, 1 H), 8.06 (d, 2H), 7.48-7.00 (m, 8H), 5.03 (m, 1 H), 4.80 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.09-3.33 (m, 9H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.27-0.88 (m, 14H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 712.4.
EJEMPLO 30 Preparación de ffS)-2-c»clohexil-1-r3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-?lcarbamoip-etilVamida de ácido furan-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido Furan-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " y "cloruro de oxi-piridin-2- sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridinsulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.24-9.23 (d, 1 H), 8.14-8.11 (m, 1 H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.14 (d, 1 H), 7.01-6.99 (d, 1 H), 6.78-6.76 (d, 1 H), 6.52-6.51 (d, 1 H), 5.04-4.91 (m, 2H), 4.72-4.66(d, 1 H), 4.14-4.10 (d, 1 H), 3.93-3.88 (d, 1 H), 2.85-2.79 (m, 1 H), 2.25-0.94 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 533.4.
EJEMPLO 31 Preparación de ffS)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-f1-oxi-pirid?n-2- sulfonil)-azepan 4-ilcarbamoill-etil}-amida de ácido furan-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido Furan-3-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" y "cloruro de oxi-piridin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridin sulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.25-8.23 (d, 1 H), 8.14-8.11 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.04-7.03 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.50-6.48 (d, 1 H), 5.06-4.88 (m, 2H), 4.74-4.68 (m, 1 H), 4.13-4.09 (d, 1 H), 3.93-3.88 (d, 1 H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 2.23-0.93 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 533.4.
EJEMPLO 32 Preparación de ffS)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡n-etil>-amida de ácido tiofen-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido tiofen-3-carboxílíco" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " y "cloruro de oxi-piridin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridinsulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.24-8.22 (d, 1 H), 8.12-8.09 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.49-7.19 (m, 5H), 6.59-6.57 (d, 1 H), 5.05-5.01 (m, 1 H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.10-4.06 (d, 1 H), 3.92-3.87 (d, 1 H), 2.91-2.85 (m, 1 H), 2.26-0.92 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 549.4.
EJEMPLO 33 Preparación de ffS)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡p-etiD-amida de ácido tiof en-2-carboxíl ico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido tiofen-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " y "cloruro de oxi-piridin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridinsulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.24-8.23 (d, 1 H), 8.13-8.10 (m, 1 H), 7.58-7.38 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.79-6.77 (d, 1 H), 5.04-4.69 (m, 3H), 4.12-4.08 (d, 1 H), 3.92-3.87(d, 1 H), 2.85-2.79 (m, 1 H), 2.21 -0.90 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 549-4.
EJEMPLO 34 Preparación de ffS)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡n-etifí-amida de ácido 5-metil-tiofen-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " y "cloruro de oxi-piridin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridinsulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.23-8.22 (d, 1H), 8.11-8.08 (d, 1 H), 7.49-7.24 (m, 4H), 6.75-6.74 (s, 1H), 6.62-6.60 (d, 1 H), 5.03-4.71 (m, 3H), 4.09-4.05 (d, 1 H), 3.90-3.85 (d, 1 H), 2.88-2.83 (m, 1 H), 2.67 (s, 3H), 2.35-0.88 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 563.2. 1 5 EJEMPLO 35 Preparación de f(S)-2-ciclohexil-1-r3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡n-etil -amida de ácido 3-metil-tiofen-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metíl-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " y "cloruro de oxi-piridin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridinsulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.23-8.22 (d, 1H), 8.11-8.09 (d, 1H), 7.49-7.17 (m, 4H), 6.93-6.91 (s, 1H), 6.27 (m, 1 H), 5.06-4-70 (m, 3H), 4.14-4.11 (d, 1H), 3.91-3.86 (d, 1 H), 2.87-2.81 (m, 1 H), 2.56 (s, 3H), 2.28-0.93 (m, 17H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 563.2.
EJEMPLO 36 Preparación de ffS)-2-ciclohexiM-r3-oxo-1-f1-oxi-piridin-2- sulfon¡p-azepan-4-ilcarbamoin-etil)-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "éster bencílico de ácido (3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-azepan-1-carboxílico" en lugar de éster bencílico de ácido "(2R,5S,6S)-5-amino-6-hidroxi-2-metil-azepan-1 -carboxílico" y "ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico " y "cloruro de oxi-piridin-2-sulfonilo" en lugar de "cloruro de 2-piridinsulfonilo" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.24-8.22 (d, 1 H), 8.11-8.09 (d, 1 H), 7.60-7.31 (m, 5H), 6.88-6.87 (d, 1H), 5.06-4.65 (m, 3H), 4.37-4.27 (m, 1 H), 4.12-4.08 (d, 1 H), 3.88-3.83 (d, 1 H), 2.84-2.77 (m, 1 H), 2.28-0.92 (m, 21 H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 593.2.
EJEMPLO 37 Preparación de f f S)-2-ciclohexil-1 -rf R)-7-metil-3-oxo-1 -f piridin-2- sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoin-etil -amida de ácido selenofen-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (i-m), excepto por el uso de "ácido selenofen-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.64 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 4.71 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.34 (m, 1 H), 3.77 (d, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1.78-0.82 (m, 18H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 593.2.
EJEMPLO 38 Preparación de Tf S)-2-ciclohexil-1 -f f 4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -propil-azepan- 4-ilcarbamoil)-et¡p-amida de ácido furan-2-carboxílico a. Ester ter-butílico de ácido [(S)-2-ciclohexil-1 -((3S.4S.7R)-3-hidroxi-7-metil-1-propil-azepan-4-ilcarbamo¡p-et¡l1-carbámico Ester ter-butílico de ácido [(S)-2-ciclohexil-1 -((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-carbámico (ejemplo 1a-l, 1.5 g, 3.78 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (30 ml), después se añadió propionaldehído (0.41 ml, 5.67 mmoles). Después se añadió borhidruro de sodio (1.6 g, 7.56 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, después se filtró (gel de sílice, 1-4% de MeOH/CH2C2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (84%, 1.4 g): Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 440.4. b. (S)-2-amino-3-ciclohexil-N-((3S.4S.7R)-3-hidroxi-7-metil-1-propil-azepan-4 -iD-propionamida HCl en dioxano (4.0 M, 15 ml) se añadió a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metii- 1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]carbámico (1.4 g, 3.0 mmoles) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2hr a temperatura ambiente, después se concentró bajo vacío por evaporación giratoria y se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (1.4 g). c. f ( S)-2-ciclohexil-1 -((3S.4S.7R)-3-hidroxi-7-metil-1 -propil-azepan-4-ilcarbamoip-etill-amida de ácido furan-2-carboxílico 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.10 g, 0.53 mmoles) se añadió a una solución de ácido furan-2-carboxílico (0.059 g, 0.53 mmoles), (S)-2-amino-3-ciclohexil-N-((3S,4S,7R)-3-hidroxi-7-metil-1 -propil-azepan-4-il)-propionamida (0.15 g, 0.36 mmoles), 4-metilmorfolina (0. 14 g, 0.16 ml, 1.44 mmoles), hidroxibenzotriazol (0.071 g, 0.53 mmoles) en DMF (2.0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó después hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró bajo vacío por evaporación giratoria, y se cromatografió (gel de sílice, 2.5% de MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título (0.12 g, 76%): Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 434-2. d. f(S)-2-ciclobexil-1 -((4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -propil-azepan-4- ilcarbamoiP-etil)-amida de ácido furan-2-carboxílico Se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (0.O.35 g, 2.2 mmoles) a una solución de [(S)-2-ciclohexil-1-((3S,4S,7R)-3-hidrox¡-7-metil-1 -propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico (0.19 g, 0.44 mmoles) en DMSO (4.0 ml) y trietilamina (0.61 ml, 4.4 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc. Después, la capa orgánica se extrajo con salmuera. Los compuestos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron bajo vacío, y se purificaron por cromatografía en columna (3% de metanol/cloruro de metileno) dando el compuesto del título (0. 15 mg, 79%): 1H RMN: 7.44 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.08 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.88-0.81 (m, 29H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 432.2.
EJEMPLO 39 Preparación de l? S)-2-ci ohexil-1 -f f4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -propil-azepan- 4-ilcarbamoil)-etill-amida de ácido tiofen-3-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 38 (a-c), excepto por el uso de "ácido tiofen-3-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2-carboxíIico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 7.62 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 3.09 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.87-0.87 (m, 29H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 448.4.
EJEMPLO 40 Preparación de Tf S)-2-ciclohexil-1 -f f 4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -propil-azepan- 4-ilcarbamo¡l)-et¡n-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 38 (a-c), excepto por el so de "ácido benzofuran-2-carboxílico" en lugar de "ácido furan-2- carboxílico" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 7.98 (d, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.90 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.67 (m, 1H), 3.40 (d, 1 H), 3.06 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.88-0.80 (m, 29H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 482.4.
EJEMPLO 41 Preparación de ff S)-2-ciclohexil-1 -rf4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -f piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil)-et¡n-amida de ácido 2,2,4-trideutero- furan-2-carboxílico a. {(S)-2-ciclohexil-1 -[( -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoill-etil)-amida de ácido furan-2-carboxílico se disuelve en d4-metanol (CD3OD) y D2O (10:1 ), después se añade trietilamina y la mezcla de reacción se agita durante 3 días. El azeotropismo con tolueno concentrando bajo vacío da el compuesto del título. 11 EJEMPLO 42 Preparación de f f S)-3.3-dimetil-1 -rf4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -f piridin-2- sulfonil -azepan-4-¡lcarbamoin-butil>-amida de ácido tiof en-3-carboxíl ico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (a-m), excepto por el uso de "N-Boc-ter-butilalanina" en lugar de "Boc-L-cicIohexilalanina" y "ácido tiofen-3-carboxílíco" en lugar de "ácido furan-2-carboxílíco", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.72 (m, 1 H), 7.96 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 6.60 (m, 2H), 5.18 (m, 1 H), 4.67 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.88 (m,1 H), 2.87 (m, H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.70 (m, 2H), 1.01 (m, 12H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 521.4.
EJEMPLO 43 Preparación de f f S)-3.3-dimetil-1 -rf4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -f piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡p-butil)-amida de ácido furan-2-carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (a-m), excepto por el uso de "N-Boc-ter-butilalanina" en lugar de "Boc-L-cicIohexilalanina" se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.73 (d, 1 H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.01 (d, 1H), 6.56 (d, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.73 (m, 2H), 4.43 (m, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 2.18 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.98 ( , 3H); Espectro de masa por electroaspersión: M+H+ = 505.4.
EJEMPLO 44 Preparación de f f S)-3,3-dimetil-1 -rf4S.7R)-7-metil-3-oxo-1 -f piridin-2- sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoip-butil)-amida de ácido tienor3,2-b1tiofen-2- carboxílico Siguiendo el procedimiento del ejemplo 8 (a-m), excepto por el uso de "N-Boc-ter-butilalanina" en lugar de "Boc-L-cicIohexilalanina" y "ácido tieno[3,2-b]tiofen-2-carboxílíco" en lugar de "ácido furan-2-carboxílico", se obtuvo el compuesto del título: 1H RMN: 8.73 (d, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.27 (m, 1 H), 7.09 (br, 1H), 6.80 (br, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 4.77 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 1.90 (m, 5H), 1.05 (s, 9H), 0.95 (d, 3H); Espectro de masa por electroaspersíón: M+H+ = 577.2. La especificación anterior y los ejemplos describen en forma completa cómo hacer y usar los compuestos de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las modalidades anteriormente descritas, sino que se inclina a todas las modificaciones de la misma dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Las diversas referencias a revistas especializadas, patentes y otras publicaciones que aquí se citan comprrenden la técnica más avanzada y se incorporan aquí por referencia como si se expusieran en forma completa.

Claims (46)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de la fórmula en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C,_6, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C0^, Ar-alquilo de CM, Het-alquilo de CM, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R 1NC(S)-, R9(R11)NSO2- R3 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C,^, cicloalquilo de Aralquilo de C0_6, Ar-Ar-alquilo de C0^, Ar-Het-alquilo de C0^, Het-Ar-alquilo de C0-6> y Het-Het-alquilo de C0^; R3 y R' se pueden conectar para formar una anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina; R4 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de de C0_6, Ar-alquilo de C0. 6, Het-alquilo de C^, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R13NC(0)-, y R5R13NC(S)-; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C,^, alquenilo de C2. 6, alquinilo de C2^, cicloalquilo de C3^-alquilo de C0.6, Ar-alquilo de C0^ y Hetalquilo de C0^; R6 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C,^, cicloalquilo de C^-alquilo de C0^, Ar-alquilo de C0^, Het-alquilo de C0^; R7 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C^, cicloalquilo de C3^-alquilo de CM, Ar-alquilo de C0^, Het-alquilo de C0^, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, R 0R14NC(O)-, y R10R14NC(S)-; R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C,^, alquenilo de C2^, alquinilo de C2^, Het-alquilo de C0^ y Ar-alquilo de C0_6; R9 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de y Hetalquilo de C0_6; R10 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C^, cicloalquílo de C3_6-alquilo de C0^, Ar-alquilo de C0^ y Het-alquilo de C0^; R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C1 , Ar-alquilo de C0^ y Het-alquilo de C0^; R12 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C^, Ar-alquilo de C0^ y Het-alquilo de C0_6; R13 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C^, Ar-alquilo de C0^ y Het-alquilo de C0^; R14 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C^, Ar-alquilo de CM y Het-alquilo de C0^; R' se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C,.ß, Ar-alquilo de C0^ y Het-alquilo de C0^; R" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C^, Ar-alquilo de C0^, o Het-alquilo de Co ; R'" se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo de C,^, cicloalquilo de C3_6-alquilo de C0^, Ar-alquilo de C0^ y Het-alquilo de CQ ; X se selecciona del grupo que consiste de CH2, S y O; Z se selecciona del grupo que consiste de: C(O) y CH2; y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la elaboración de un medicamento para inhibir catepsina S en un paciente.
2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto R es
3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho compuesto R3 es cicloalquilo de
4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho compuesto R3 es ciclohexilmetilo.
5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho compuesto R4 es R5C(O)-.
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho compuesto R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de
7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho compuesto R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, furo[3,2-b]-piridin-2-ilo, tíazolílo, fenilo, ciclobutilo; ciclopentilo; tetrahidrofuranilo, selenofenilo, y tieno[3,2-b]tiofenilo.
8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho compuesto R5 se selecciona del grupo que consiste de furan-2-ilo y furan-3-ilo, benzofuran-2-ilo, tiofen-3-ilo y tiofen-2-ilo, furo[3,2-b]-piridin-2-ilo, tiazol-5-ilo; tetrahidrofuran-2-ilo; selenofen-2-ilo; y tíeno[3,2-b]tiofen-2-ilo.
9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho compuesto R5 se selecciona del grupo que consiste de furanilo sustituido con arilo, benzofuranilo sustituido con alcoxi de C.,_6, Het-alquílo de C0^-tiofenilo; alquilo de C^-tiofenilo y alcoxi de G^-tiofenilo.
10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho compuesto R5 se selecciona del grupo que consiste de 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-ilo y 5-(4-cloro-feníl)-furan-2-ilo; 5,6-dimetoxi-benzofuran-2-ilo y 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzofuran-2-ilo; 5-piridin-2-il-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, y 3-etoxi-tiofen-2-ilo; 3-metil-furo[3,2-b]-p¡ridin-2-ilo; 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-ilo; y 4-bromofenilo.
11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto R' es H.
12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto R" es H.
13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto R"' se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo de C,^.
14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto R" es H y R"' se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo de C^.
15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho compuesto R"' es H.
16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho compuesto R"' es alquilo de C,^.
17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el alquilo de C,^ se selecciona del grupo que consiste de: 5-, 6- y 7-alquilo de C,^.
18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el 5-, 6- y 7-alquilo de C,^ se selecciona del grupo que consiste de 5-, 6- y 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -fenilo y -hexilo.
19.- El uso como el que se reclama en con la reivindicación 18, en donde el 5-, 6- y 7-alquilo de C^ se selecciona del grupo que consiste de 5-, 6- y 7-metilo.
20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el alquilo de C^ se selecciona del grupo que consiste de 6- y 7- alquilo de C^.
21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde el 6- y 7-alquilo de C^ se selecciona del grupo que consiste de 6- y 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -fenilo y -hexilo.
22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el 6- y 7-alquilo de C,^ se selecciona del grupo que consiste de 6- y 7-metílo.
23.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el alquilo de C^ es 7-alquílo de C,_6.
24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el 7-alquilo de C^ se selecciona del grupo que consiste de: 7-metilo, -etilo, -propilo, -butilo, -fenilo y -hexilo.
25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el 7-alquilo de C,^ es 7-metilo.
26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, de la fórmula la: la en donde R'" es cis-7-alquilo de C,^.
27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde R'" es cis-7-metilo.
28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto R2 es R9S02.
29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde dicho compuesto R9 es Het-alquilo de C0^.
30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde Het-alquilo de C0^ se selecciona del grupo que consiste de piridinilo y 1-oxi-pirídinilo.
31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde R9 es piridín-2-ilo.
32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde en dicho compuesto: R1 es R2 es R9SO2; R3 es cicloalquilo de R4 es R5C(O); R5 es Hetalquilo de C0^; R9 es Het-alquilo de C0^; R' es H; R" es H y R'" es alquilo de
33.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde en dicho compuesto: R3 es ciciohexilmetilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de: furan-2-ilo y tiofen-3-ilo; R9 es piridin-2-ilo y R"' es metilo.
34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridín-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-carboxílico; {(S)-2-cíclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-fenil)-furan-2-carboxíl¡co; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5,6-dimetoxi-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-etil}-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílíco; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-furo[3,2-b]-piridin-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-OXO-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxílico; (S)-2-ciclohexil-1-[3-oxo-1-(pirid¡n-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ílcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-cíclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-0X0-1 -(piridin-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílíco; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; 4-bromo-N-{(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-benzamida; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ílcarbamo¡l]-etil}-amida de ácido ciclobutancarboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido ciclopentancarboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-et¡l}-amida de ácido (S)-tetrahidro-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-3-carboxílico; {(S)-2-cíclohexll-1 -[3-oxo-1 -(1-ox¡-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxílíco; {(S)-2-cicl sohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amída de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexíl-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}- amida de ácido tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -ox¡-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etíl}-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[3-oxo-1-(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-et¡l}-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido selenofen-2-carboxílico; 1 [(S)-2-ciclohexíl-1-((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico; [(S)-2-ciclohexil-1-((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan-4-¡lcarbamoil)-etil]-amida de ácido tiofen-3-carboxílíco; [(S)-2-ciclohexil-1-((4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-propil-azepan-4-ilcarbamoil)-et¡l]-amida de ácido benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4- ilcarbamoíl)-etil]-amida de ácido 2,2,4-trideutero-furan-2-carboxílíco; {(S)-3,3-dimetii-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido furan-2-carboxílíco; y {(S)-3,3-dimetil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-butil}-amida de ácido tieno[3,2-b]tiofen-2-carboxílico.
35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; y {(S)-2-ciclohexil-1-[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1-(piridin-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílíco.
36.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde el compuesto es:
37.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la fabricación de un medicamento para usarse en la inhibición de catepsina S.
38.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento y prevención de una enfermedad autoinmune.
39.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes de inicio juvenil, lupus eritomatoso sistémico, lupus eritematoso discoidal, pemfigus vulgaris, pemfigoide, enfermedad de Grave, miastemia gravis, tiroiditis de Hashimoto, escleroderma, dermatomisositis, enfermedad de Addison, anemia perniciosa, mixoedema primario, tirotoxicosis, gastritis atrófica autoinmune, síndrome de hombre rígido, síndrome de Goodpasture, oftalmía simpática, uveítís facogénica, anemia hemolítíca autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, leucopenia idiopática, cirrosis biliar primaria, hepatitis crónica activa, cirrosis criptogénica, colitis ulcerativa, síndrome de Sjogren y enfermedad de tejido conectivo mixto.
40.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento y prevención de un estado de enfermedad causado por la formación o complicaciones de lesiones ateroscleróticas.
41.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de una enfermedad que requiere la inhibición terapéutica de una respuesta inmune restringida por MHC de clase II.
42.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la fabricación de un medicamento para usarse en la inhibición de una respuesta asmática.
43.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la fabricación de un medicamento para usarse en la inhibición de una respuesta alérgica.
44.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la fabricación de un medicamento para usarse en la inhibición de una respuesta inmune contra un órgano o tejido trasplantado.
45.- El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 en la fabricación de un medicamento para usarse en la inhibición de inhibición de actividad de elastasa en ateroma.
46.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridín-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxíl¡co; {(S)-2-ciclohexil-1-[3-oxo-1-(pirid¡n-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-am¡da de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-tíazol-5-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-piridin-2-il-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamo¡l]-etil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-cíclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; 4-bromo-N-{(S)-2-ciclohexil-1-[3-oxo-1-(piridin-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-benzamida; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido ciclobutancarboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido ciclopentancarboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido (S)-tetrahidro-furan-2-carboxílico; {(S)- -cic de ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1-[3-oxo-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-am¡da de ácido furan-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-piridín-2-il-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡l]-et¡l}-amida de ácido 4-metil-2-pirid¡n-2-il-t¡azol-5-carboxíl¡co; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-OXO-1 -(1-oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-etil}-amída de ácido 5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzofuran-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamo¡l]-et¡l}-amida de ácido furan-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-p¡ridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido furan-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1-oxi-pir¡din-2-sulfon¡l)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido tiofen-3-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -ox¡-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamo¡l]-etil}-amida de ácido tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1-oxi-pirid¡n-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[3-oxo-1 -(1 -oxi-piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido 3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; {(S)-2-ciclohexil-1 -[(R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-ilcarbamoil]-etil}-amida de ácido selenofen-2-carboxílico; y {(S)-2-ciclohexil-1 -[(4S,7R)-7-metil-3-oxo-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-4-¡lcarbamoil]-etil}-amida de ácido 2,2,4-trideutero-furan-2-carboxílico.
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