CZ20023460A3 - Protease inhibitors - Google Patents

Protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CZ20023460A3
CZ20023460A3 CZ20023460A CZ20023460A CZ20023460A3 CZ 20023460 A3 CZ20023460 A3 CZ 20023460A3 CZ 20023460 A CZ20023460 A CZ 20023460A CZ 20023460 A CZ20023460 A CZ 20023460A CZ 20023460 A3 CZ20023460 A3 CZ 20023460A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
ylcarbamoyl
amide
sulfonyl
azepan
Prior art date
Application number
CZ20023460A
Other languages
English (en)
Inventor
Maxwell D. Cummings
Robert W. Marquis Jr.
Yu Ru
Scott K. Thompson
Daniel F. Veber
Dennis S. Yamashita
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20023460A3 publication Critical patent/CZ20023460A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D421/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Description

Inhibitory proteázy katepsinu S
Oblast techniky
Vynález se obecně týká použití inhibitorů 4-amino—azepan-3-onových proteáz, zejména inhibitorů katepsinu S, pro léčení nemocí, které mají souvislost s katepsinem S, zejména léčení nebo prevence patologických stavů, způsobených tvorbou aterosklerotických lézí a komplikací, které z nich plynou; a nemocí, které pro terapeutické čile vyžadují inhibici
II MHC-restringované třídy, inhibici alergické reakce, imunitní odpovědi inhibici astmatické reakce, inhibici imunitní odpovědi namířené proti transplantovanému orgánu nebo proti transplantované tkáni nebo inhibici aktivity elastázy v ateromu; a nových sloučenin s tímto použitím.
Dosavadní stav techniky
Katepsiny jsou skupinou enzymů, které jsou částí papainové nadskupiny cysteinových proteáz. V literatuře byly popsány katepsiny K, Β, H, L, N a S.
Funkce katepsinů degradace proteinů u v normálním fyziologickém procesu živočichů·, včetně například lidí, spočívá v degradaci spojovacích tkání. Nicméně, zvýšené hladiny těchto enzymů v těle mohou mít za následek patologické stavy, které vedou k onemocnění. Proto katepsiny byly určeny jako původci různých chorobných stavů, mezi které mimo jiné patří infekce způsobená původci: pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei brucei a Crithidia fusiculata; a dále mezi ně patří schistosomiáza, malárie, metastázy nádorů, metachromatická leukodystrofie, muskulární dystrofie, amytrofie a podobně. Viz mezinárodní patentová přihláška číslo WO 94/04 172, zveřejněná 3.3.1994 a tam uvedené odkazy. Viz také Evropská patentová přihláška EP 0 603 873 Al a tam uvedené citace. U dvou bakteriálních cysteinových proteáz, izolovaných z mikroorganizmu P. gingivallis, které se nazývají gingipainy, byla zjištěna souvislost s patogenézí gingivitidy, viz. Potempa, J., et al. (1994) Perspéctives in Drug Diseovery and Design, 2, 445-458. Katepsin K je považován za původce chorob nadměrného ubývání kostí nebo chrupavek. Viz mezinárodní patentová přihláška WO 97/16 433, publikovaná 9.5.1997 a tam uvedené citace.
Patologické hladiny katepsinu S podle dosavadních poznatků souvisejí s řadou chorobných stavů. Například myši, kterým byl podáván inhibitor vykazující snížení reakce na protilátku, což naznačuje, že selektivní inhibice katepsinu S může poskytnout terapeutickou strategii pro léčení astmatu a autoimunitních chorobných procesů. Riese, Richard J., et al., J.Clin.Invest. 1998 101 (11), 2351-2363. Tudíž selektivní inhibice katepsinu S může poskytnout účinnou terapii nebo prevenci chorob, vyžadujících inhibici MHC-restringované imunitní odpovědi třídy II ; léčení a/nebo prevenci autoimunitních chorobných stavů jako je revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, dětský diabetes, systémický lupus erythematosus, diskoidní lupus erythematosus, pemphigus vulgaris, puchýřovítá onemocnění, Graveho nemoc, myasthenia gravis, Hashimotova thyroiditida, sklerodermie, dermatomysosítis, Addisonova nemoc, zhoubná anemie, primární myxoedem, thyrotoxikóza, autoimunítní atrofická gastritida, katatonický syndrom, Goodpastureův syndrom, sympatetícká
... . 3 oftalamie, uveitida vycházející z čočky, autoimunitní hemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura, idiopatická leukopenie, primární žlučová cirhóza, aktivní chronická hepatitida, kryptogenní cirhóza, ulcerativní kolitida, Sjogrenův syndrom a choroba smíšených spojovacích tkání; inhibice astmatické reakce; inhibice alergické reakce; inhibice imunitní reakce namířené proti transplantovanému orgánu nebo tkáni (viz I.Roitt, J.Brostoff, D.Male, Immunology, Páté vydání, 1998, str. 368; R.J.Riese, et al. Immunity, 1996, 4, 357-366; G.P.Shi, et al. Immunity 1999, 10, 197-206; T.Kakagawa, et al Immunity 1999, 10, 207-217; a Mezinárodní Publication č. WO 97/40 066); inhibice aktivity elastázy v ateromu; a léčení nebo prevence chorobného stavu, způsobeného tvorbou aterosklerotických lézí nebo komplikacemi, které se od nich odvíjejí (G.K.Sukhova, et al J.Clin.Invest. 1998, 102, 576).
Je známo několik skupin inhibitorů cysteinových proteáz. Viz Palmer et al. (1995) J.Med.Chem., 38, 3193, kde jsou popsány určité vinylsulfony, které ireverzibilně inhibují cysteinové proteázy, jako jsou katepsiny B, L, S, 02 a kruzain. Jiné skupiny sloučenin, jako jsou aldehydy, nitrily, α-ketokarbonylové sloučeniny, halogenmetylketony, diazometylketony, (acyloxy)metylketony, ketometylsulfoniové soli a epoxysukcinylové sloučeniny, byly také uváděny jako inhibitory cysteinových proteáz. Viz Palmer, shora uvedený odkaz a odkazy v něm uvedené.
U.S. patent č. 4 518 528 metylketony jako ireversibilní proteáz. Zveřejněná mezinárodní WO 94/04 172 a Evropské patentové popisuje peptidylfluorinhibitory cysteinových patentová přihláška č. přihlášky EP 0 525 420- Al,
• 9
EP O 603 873 Al a EP O 611 756 A2 popisují alkoxymetyl a merkaptometyl ketony, které inhibují cysteinové proteázy katepsiny B, H a L. Mezinárodní patentová přihláška PCT/US 94/08 868 a Evropská patentová přihláška EP 0 623 592 Al popisují alkoxymetyl a merkaptometyl ketony, které inhibují cysteinové proteázy IL-ip-konvertázy. Alkoxymetyl a merkaptometyl ketony byly také popsány jako inhibitory serinové proteázy kininogenázy (mezinárodní patentová přihláška PCT/GB 91/01 479).
Azapeptidy, které jsou navrženy jako látky pro dodávání azaaminokyselin do aktivních míst setinových proteáz a které nesou a vhodnou odštěpitelnou skupinu, jsou popsány Elmorem et al., Biochem.J., 1968, 107, 103, Garkerem et al., Biochem.J., 1974, 139, 555, Grayem et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Guptonem et al., J.Biol. Chem., 1984, 259, 4279, Powersem et al., J.Bíol.Chem., 1984, 259, 4288 a je o nich známo, že inhibují serinové proteázy. Dále J.Med.Chem., 1992, 35, 4279, popisuje určité azapeptidové ester jako inhibitory cysteinových proteáz.
Antipain a leupeptin jsou popsány jako reverzibilní inhibitory cysteinové proteázy v publikaci McConnell et al., J.Med.Chem., 33, 86; a také byly popsány jako inhibitory serinové proteázy v publikaci Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678. E64 a její syntetické analogy jsou také dobře známými inhibitory cysteinové proteázy (Barrett, Biochem.J., 201, 189 a Grinde, Biochem.Biophys.Acta, 701, 328).
1,3-Diamidopropanony byly popsány jako analgetika v U.S. patentech 4 749 792 a 4 638 010.
• · • · · ·
• · · • · · · • · · · · · • · ·
Řada různých inhibitorů cysteinových a serinových proteáz, zejména katepsinu K, byla také popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/16 433, zveřejněné 9.5.1997.
Nyní jsme objevili, že určité 4-aminoazepan-3-onové sloučeniny inhibuji katepsin S a jsou použitelné při léčení nemocí, které souvisejí s katepsinem S.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je použití 4-amito-azepan-3onkarbonylových inhibitorů proteázy katepsinu S vzorce T; které jsou použitelné k léčení nemocí, které mohou být terapeuticky modifikovány úpravou aktivity katepsinu S.
Přesněji řečeno, použití podle vynálezu je zejména vhodné k léčení nebo prevenci autoimunitních nemocí; léčení nebo prevenci chorobných stavů, způsobených tvorbou aterosklerotických lézí a komplikací, které z nich vznikají; a nemocí vyžadujících k léčení inhibici MHC-restringované imunitní odpovědi třídy II, inhibici astmatické reakce, inhibici alergické reakce, inhibici imunitní reakce, namířené proti transplantovanému orgánu nebo tkání nebo inhibici elastázové aktivity v ateromu.
Jiným úkolem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny pro použití při těchto způsobech.
• · · ·
• · · • · · · • · · · · · · • · ·
6.
Podrobný popis vynálezu
Vynález řeší použití inhibitoru katepsinu S, při kterém se podává živočichovi zejména savci a konkrétně zejména člověku, který to potřebuje, účinné množství sloučeniny vzorce I:
kde:
r1 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
O
r2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, C3_gcykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-Cg-galkyl, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, R9R1:LNC(S)-, R9(R11)NSO2-
• · ·· · ·· · · · ·· · ······· · · · · ·· ··· ·
R3 je C^-galkyl, vybrán ze souboru, do kterého patři: H, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, C2-galkenyl,
C2-6alkinyl, Het-Co-galkyl, ArCg-galkyl, Ar-ArCg-galkyl, Ar-Het-CQ_galkyl, Het-ArCg-galkyl a Het-Het-Cg-galkyl;
R3 a R’ mohou být spojeny tak, že tvoří pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, C3_gcykloalkyl-Co-galkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-C0-galkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, r5r13NC(O)- a R5R13NC(S)
R3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, C2-galkenyl, C2-galkinyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-CQ-galkyl;
r6 je vybrán ze souboru, do Ci-galkyl, C3_gcykloalkyl-Co-galkyl, Het-C0_galkyl;
kterého patří: H, Ar~C()_galkyl a
R^ je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Ar-Co_galkyl, Het-Co-galkyl, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, R10OC(O)-, r10r14NC(O)- a R10R14NC(S) r8 je vybrán ze souboru, do kterého patři: H, Ci-galkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, Het-Co-6alkyl a ArCg-galkyl;
R® je vybrán ze souboru, do kterého patří: C]._galkyl, C3_gcykloalkyl-Co-galkyl,Ar-Co-galkyl a Het-Co-6alkyl;
rIO je vybrán ze souboru, do kterého patří: C^-galkyl,
C3_gcykloalkyl-Co-6alkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl;
R11 je vybrán ze souboru, do CjL-galkyl, Ar-Co-galkyl a Het-Cg-galkyl; kterého patří; H,
r!2 je vybrán ze souboru, do Ci_galkyl, Ar-CQ_galkyl a Het-CQ_galkyl; kterého patří H,
r!3 je vybrán ze souboru, do C]__galkyl, Ar-Co_galkyl a Het-Co_galkyl; kterého patří: H,
je vybrán ze souboru, do Ci-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl; kterého patří: H,
R' je vybrán ze souboru, do Cj-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Hét-CQ_galkyl; kterého patří: H,
R je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
Ci-galkyl, Ar-Cg-galkyl, nebo Het-Co_galkyl;
·· ···· • · · ······· · • · · · ··· ' » g·· «·· « · · · • · · · ·· ·*
R’ je vybrán ze souboru, do Ci-galkyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Het-Co-galkyl;
kterého patří: Ar-Cg-galkyl
H, a
X je vybrán ze souboru, do kterého patří: CH2, S a O;
Z je vybrán ze souboru, do kterého patří: C(O) a CH2;
a jejich farmaceuticky přijatelné hydráty a solváty.
Ve sloučeninách vzorce I je výhodně O .5:
R' .4/
V těchto sloučeninách:
R3 je
Cx_6alkyl, vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, C2-galkenyl,
C2-galkinyl, Het-Cg-galkyl a Ar-Cg-galkyl, výhodně C3_gcykloalkyl-Co_galkyl a Cx_galkyl, přičemž je zejména vybrán ze souboru, do kterého patří: cyklohexylmetyl a 2,2-dimetylpropyl, výhodněji C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, nejvýhodněji cyklohexylmetyl;
je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cx-galkyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Ar-Cg-galkyl, Het-C0-galkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2~, R50C(0)-, R5R13NC(O)~ a R5R13NC(S)~, výhodně R5C(O)-.
• · 0 0 0000 • 0 0 000 00 «0 r5 je vybrán ze souboru, do kterého patři: C]__galkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl,
Ar-Cg-galkyl nebo Het-Cg-galkyl. Výhodně R^ je vybrán ze souboru, do kterého patří: Ci-galkyl,
C3_6cykloalkyl-Co_galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl. Výhodněji R^ je vybrán ze souboru, do kterého patří:
furanyl, zejména furan-2-yl a furan-3-yl, obzvláště výhodně aryl substituovaný furanyl, dokonce obzvláště výhodně 5-(4-chlorfenyl)furan-2-yl a 5-(3-trifluormetylfenyl)furan-2-yl; , benzofuranyl, zejména benzofuran-2-yl, obzvláště výhodně C^-galkoxy substituovaný benzofuranyl, zejména
5,6-dimetoxy-benzofuran-2-yl a 5-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzofuran-2-yl;
thiofenyl, zejména thiofen-3-yl a thiofen-2-yl, obzvláště výhodně Het-C^galkylthiofenyl; zejména 5-pyridin-2-yl-thiofen-2-yl, obzvláště výhodně C^galkyl-thiofenyl, zejména 5-metyl-thiofen-2-yl a 3-metyl-thiofen-2-yl; obzvláště výhodně C]__galkoxy-thiofenyl, zejména 3-etoxy-thiofen-2-yl;
fůro[3,2-b]-pyridin-2-yl, zejména Cj__galkyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-yl, obzvláště výhodně 3-metyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-yl;
β ft «. · 9 • •4 β » ·· • · · ti t • 1111 t t · · • » t · · *·♦ 4 ♦· ttt thiazolyl, zejména thiazol-5-yl, obzvláště výhodně Het-CQ-galkyl-thiazolyl, zejména 4-metyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-5-yl;
fenyl, zejména -halogen substituovaný fenyl, zejména bromfenyl, obzvláště 4-bromfenyl;
cyklobutyl;
cyklopentyl;
tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuran-2-yl;
selenofenyl, zejména selenofen-2-yl; a thieno [-3, 2-b]thiofenyl, zejména thieno[3,2-b]thiofen-2-yl.
R’ je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, CH-gal-kyl, Ar-CQ^galkyl a Het-GQ=galkyl, výhodně H,
R vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]._galkyl, Ar-Gg^galkyl a Het-CQ^galkyl, výhodně H-.
Ve sloučeninách vzorce I je r2 vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Gx=galkyl, C3=.gcykloalkyl-Cogalkyl,
Ar-Co-galkyl, Het-C0-galkyl, R9CfO)-, R9C(S)-, r3so2-,
R9OC(O)=, r9r11Nc(O)-, r9rHnC(S)~, R-pn-NSC^,
• 9
4 9 ·
4444 * ♦ 9
Výhodně je R2 vybrán ze souboru, do kterého patří: R9SO2 a C]__galkyl. Když R2 je C]__galkyl, tak Ci_galkyl je výhodně propyl. R2 je nejvýhodněji R^SC^.
je vybrán ze souboru, do kterého patří: C|_galkyl, C3_gcykloalkyl-Co_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl, výhodně Het-Cg_galkyl, výhodněji pyridiny1 a 1-oxypyridinyl.
Když R2 je R^SC>2, R^ je dokonce výhodněji vybrán ze souboru, do kterého patří: pyridin-2-yl a l-oxy-pyridin-2-yl. Nejvýhodněji R^ znamená pyridin-2-yl.
Výhodnější jsou sloučeniny vzorce I kde:
r2 je r9so2;
R2 je C3_gcykloalkyl-Co-6alkyl;
R4 je R5C(O);
r5 je Het-CQ-galkyl; R9 je Het-CQ-galkyl; R’ je H • · 9 • · · ·
Φ Φ Φ Φ β · φ
Φ Φ Φ • * ύ Φ
R je Η; a
R' je Cx-galkyl.
Dokonce ještě výhodnější jsou sloučeniny vzorce I, kde:
R2 je R9SC>2;
R2 je cyklohexylmetyl;
R4 je R5C(O);
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: furanyl, zejména furan-2-yl a thiofenyl, zejména thiofen-3-yl;
je vybrán ze souboru, do kterého patří: pyridin-2-yl a l-oxy-pyridin-2-yl, výhodně pyridin-2-yl;
R' jeH
R je H; a
R”' je vybrán ze souboru, do kterého patří: H a Cx-galkyl. Když R’” je Cx_galkyl, R ' je:
• · · ft zejména vybrán ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl, obzvláště výhodně metyl;
výhodně vybrán ze souboru, do kterého patří 5-, 6- nebo 7- Ci-galkyl, zejména vybrán ze souboru, do kterého patří: 5-, 6- nebo 7- metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl, obzvláště výhodně je vybrán ze souboru, do kterého patří 5-, 6- nebo 7- metyl;
ještě výhodněji vybrán ze souboru, do kterého patří: 6-
nebo 7 - C]__galkyl, zejména vybrán ze souboru, do kterého
patří: 6- nebo 7- metyl, etyl, propyl, butyl , pentyl a
hexyl, obzvláště výhodně vybrán ze souboru, do kterého
patří: 6- nebo 7- metyl?
ještě výhodněji cis-7-Ci_galkyl, jak je znázorněno vzorcem Ia:
kde R' je Ci-galkyl, zejména vybraný ze souboru, do kterého patří: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl;
nejvýhodněji cis-7-metyl, jak je znázorněno vzorcem Ia, kde R’ je metyl.
• A · • · · • · A A · . A · ·« · 4 ·· ·
Sloučeniny vzorce I vybrané z následujícího souboru jsou pro účely vynálezu ještě výhodnější:
4-0 {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyljamid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
{(S >-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(3-trifluormetylfenyl}furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-vlkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(3-trifluormetylfenyl)furan-2 -karboxylová;
O*
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4 -ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5,6-dimetoxybenzofuran-2karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3~oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny benzofuran-2-karbo-
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
• · · · · ♦ • ·
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny 3-metylfuro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarba moyl}etyl}amid kyseliny 5-(2-morfolin-4-yletoxy)benzofuran-2-kar boxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamoyl]etyl}amid kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-ylthiazol-5-karboxylové;
{ (S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfony1)azepáh-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-pyridin-2-ylthiofen-2-karboxylové;
· • 9 · · 9 9
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfcnyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
{ (S)-2-cyklohexyl-l- [3-oxo-l- (pyridin-2-sulfonyl)azepar.-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl karbamoyl}etyl}amid kyseliny 5-metylthiofen-2-karboxylové;
• · · · · ·
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-metylthiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny 3-etoxythiofen-2-karboxylové;
4-brom-N-{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyljbenzamid;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny cyklobutankarboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny cyklopentankarboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoy1] etyl}amid kyseliny (S; tetrahydrofurah-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny (R)tetrahydrofuran-2-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-3-karboxylové;
• · · ·· ·
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-pyridin-2-ylthiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl ] etyl }amíd kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-ylthiazol-5-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoylj etyl}amid kyseliny 5-(2-morfolin-4-yletoxy) benzofuran—2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
• · · • · ·
9 9 9
999999 ·
99 9
9 9
9 9 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9 { (S} -2-cyklohexyl-l- [3-oxo-l- (l-oxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-3-karboxylové?
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etylJamid kyseliny thiofen-3-karboxylové
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyljamid kyseliny thiofen-2-karboxylové
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl] etyl J.amid .kyseliny 5-mety.lthiofen-.2-..
-karboxylové;
• · ·· · ·· • · · ··«· · · • · · · · · 9 9 • 9999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9
999 9 99 999 99
{ (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4 -ylkarbamoyl]etyl[amid kyseliny 3-metylthiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4 -ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-etoxythiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfo nyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny selenofen-2-karboxylové;
[(S)-2-cyklohexyl-l-{(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amid kyseliny furan-2-karboxylové;
·· ·· ····
[(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
[(S}-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propylazepan-4~ylkarbamoyl)etyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
{ (S) -2-cyklohexyl-l- [ (4S,.7R) -7-metyl-3-oxo-l- (pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 2,2,4-tr.ideuterofuran-2 - karboxy.l o vé;
{ (S)-3, 3-dimetyl-l- [ {4S, 7R) -7-metyl-3-oxo-l- (pyridin-2-sulfo nyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny thiofen-3-karbo xylové;
·· ···· • · • ·· • · · • · · · ···· · · · • · · • · ··
{(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R}-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl} azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny furan-2-karbo-xylové; a
{(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R}-7-metyl-3-oxo-l(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}.amid kyseliny thieno[3, 2-b} thiofen-2-karboxylové.
Sloučeniny vzorce I. vybrané .z .následujícího souboru, ..jsou..., pro účely vynálezu ještě výhodnější:
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové; a
• · • · • Φ • · • ·· ·· t · • 9·
• ···· • · · • • · ·
• · • · • • · •
·· · ·· ··» • · ··
{(S >-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R}-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxyjlové.
Následující sloučenina vzorce I je pro účely vynálezu nejvýhodnější:
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4 -ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové.
Vynález poskytuje následující nové sloučeniny:
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyljetyl}amid kyseliny 5-(2-morfolin-4-yletoxy)benzofuran-2-karboxylové;
• 9 * · • · 9}
9 99 9 • · • 9 9 ·
9 9
9 9 9 9 • 9«· • · 9 · 9 • 9 9 ·
9 9 9 · 9 9
{(S) -2-cyklohexyl-l-{ 3-oxo-l- (pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-yl karamoyl]etyl[amid kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-ylthiazol-5-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-pyridin-2-ylthiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl[amid kyseliny thiofen-2-karboxylové;
* t
· # • ···« • · ·· 9 · »9
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-metylthiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-metylthiofen-2-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-etoxythiofen-2-karboxylové;
.:, :
·· 9
9 99 9 9
9 9 99 9 • 9 9
4-brom-N-{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}benzamid;
{ (S) -2-cyklohexyl-l- [3-oxo-l- (pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny cyklobutankarboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny cyklopentankarboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny (S}tetrahydrofuran-2-karboxylové • i « c ·· • · · « · • · · · · ····«· · • · » · •·· Φ 9 9
9 9 99 9
9 {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny (R)tetrahydrofuran-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkar bamoyl]etyl}amid kyseliny furan-3-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyljamid kyseliny 5-pyridin-2-ylthiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-ylthiazol-5
-karboxylové;
• · • · · ·
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(2-morfolin-4-yletoxy)benzofuran-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4 -ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4 -ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-3-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4
-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
• · > · • · · »
{ (S) -2-cyklohexyl-l- [3-oxo-l- (l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4r-. -ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-metylthiofen-2-karboxylové;
{ (S) -2-cyklohexyi-rlT- [3-oxo-?l-r.( Joxypyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-metylthiofen-2’-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)etyl}amid kyseliny 3-etoxythiofen-2-karboxyloyé;
{ (S) ^2-cyklohexyl-l- [ (R) -l-rnetyl-l-oxo-l- (pyridin-2-suiťonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny selenofen-2-karboxylové; a
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R}-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-^ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 2,2,4-^trideu-1terofuran-2-karbóxylové.
Konkrétní reprezentativní sloučeniny, používané ve vynálezu, jsou uvedeny v příkladech 1-44.
Ve srovnání s analogickými sloučeninami s 5 a 6 členným kruhem mají sloučeniny se 7 členným kruhem, které jsou použitelné pro vynález, stabilnější konfiguraci na uhlíkovém centru alfa vůči ketoskupině.
Tento vynález také využívá deuteriové analogy vynalezených sloučenin. Reprezentativní příklady těchto deuteriových sloučenin jsou uvedeny v příkladech 7 a 41. Reprezentativním příkladem syntetické cesty k jejich získání jsou znázorněny na schématu 3 a jejich možná konkrétní ···· » · provedení ilustrují příklady 7 a 41, uvedené dále. Deuteriové sloučeniny, vykazují ve srovnání s protonovými izomery při použití ve vynálezu vynikající chirální stabilitu.
Definice termínů
Mezi sloučeniny, použitelné pro vynález, patří veškeré hydráty, solváty, komplexy a prodrogy. Prodrogy jakékoliv kovalentně vázané sloučeniny, které v vivo uvolňují účinné základní sloučeniny vzorce I. Jestliže je ve sloučenině, která je používána pro vynález, přítomno chirální centrum nebo je tam přítomna jiná forma izomerního centra, patří do rozsahu vynálezu veškeré takovéto· formy a izomery včetně enantiomerů a diastereomerů. Sloučeniny, které se zde v popsaných způsobech používají, a které mají chirální centrum, se dají používat v podobě racemické směsi, enantiomerně obohacená směs nebo se může racemická směs rozdělit s použitím metod, které jsou o sobě známé, rozdělit na jednotlivé enantiomery, které se pak mohou použít samostatně. V případech, kdy mají sloučeniny nenasycené dvojné vazby uhlík uhlík, patří do rozsahu vynálezu jak cis (Z), tak i trans (E) izomery. V případech, kdy sloučeniny mohou existovat v tautomerních formách, jako jsou ketoenolové tautomery, patří všechny tautomerní forma do rozsahu vynálezu, a to nezávisle na tom, jestli jsou v rovnovážné směsi nebo, zejména, v jedné formě.
Význam substituentu v jakémkoliv místě sloučeniny vzorce I nebo v jeho zúžené podobě, není závislý na významu stejného substituentu ani na významu jakéhokoliv jiného • · 9 9 9· • · * · · · • ······ « · • · · · · ·· · 9 9 999 substituentu na jakémkoliv jiném miste, pokud, není uvedeno jinak.
K popisu vynálezu a užívaných sloučenin jsou použity zkratky a symboly, které se obvykle pro peptidy a v oboru chemie obecně, používají. Všeobecně lze říci, že zkratky aminokyselin jsou uváděny podle názvosloví IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, jak je popsáno v Eur.J.Biochem., 158, 9 ( 1984).
Proteázy jsou enzymy, které katalyzují štěpení amidových vazeb peptidů a proteinů nukleofilní substitucí na amidové vazbě, její konečným výsledkem je hydrolýza. Mezi takové proteázy patří: cysteinové proteázy, serinové proteázy, aspartové proteázy a metaloproteázy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou schopné, vázat se ještě silněji k enzymu než k substrátu, a obecně se po enzymově katalyzovaném ataku nukleofilem neštěpí. Z tohoto důvodu konkurenčním mechanizmem zabraňují proteázám rozpoznat a hydrolyzovat přírodní substráty, a působí tudíž jako inhibitory.
Termín aminokyselina, jak je zde používán, znamená Dnebo L- izomery alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny aspartové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu,
histidinu, izoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu,
fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu,
tyrosinu a valinu.
Vodík nebo H je termín, který z ci h. 2? nu. j g všechny jeho
možné izotopy včetně deuteria nebo D nebo 2fí; a tritia nebo T nebo 3r.
• ·· · ···· ·
Termín Ci_galkyl, jak je zde používán, zahrnuje zejména substituovaný a nesubstituovaný metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl a t-butyl, pentyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl a jejich jednotlivé alifatické izomery. C^-galkyl může být popřípadě substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, do kterého patří: OR12, C(O)R12, SR12, S(O)R12, NR122, R12NC(O)0R5, CO2R12, CO2NR122, N(C=NH)NH2, Het, C3_gcykloalkyl a Ar, kde R^ je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C|_galkyl, C2-galkenyl, C2_galkinyl, C3_gcykloalkylCQ_galkyl, ArCg-galkyl a HetCg-galkyl a R^2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C^-galkyl, ArCg-galkyl a HetCg-galkyl '’C3_gcykloalkyl, jak se zde používá, zahrnuje substituovaný a nesubstituovaný cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan a cyklohexan.
C2_galkenyl”, jak se zde používá, zahrnuje alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíky, ve které je místo jednoduché vazby uhlík uhlík vazba dvojná. C2-galkenyl zahrnuje etylen,
1-propen, 2-propen, 1-buten, 2-buten, izobuten a několik zbývajících izomerů pentenů a hexenů. Do rozsahu těchto termínů patří cis i trans izomery.
C2_galkinyl znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíky, kde jedna jednoduchá vazba uhlík uhlík je zaměněna trojnou vazbou. C2-g alkinyl zahrnuje acetylen, 1-propin, • 9 • · ·
9999 9 9
9
2-propin, 1-butin, 2-butin, 3-butin a několik zbývajících izomerů pentinu a hexinu.
Halogen znamená F, Cl, Br a I.
Ar nebo aryl znamená fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, do kterého patří Ph-CQ-galkyl; Het-Cg-galkyl; Cj__galkoxy; Ph-CQ_galkoxy; Het-CQ_galkoxy; OH, (CH2)i_6NR15r16; 0 (CH2) i-gNR^RlG. d-galkyl, OR17, N(R17)2, SR17, CF3, N02, CN, CO2R17, CON(R17), F, Cl, Br nebo I;
přičemž v těchto substituentech: r!5 a r16 znamenají H, C]__galkyl, Ph-Cg-galkyl, naftylCg-galkyl nebo HetCg-galkyl; a R^-7 je fenyl, naftyl nebo C2_galkyl.
Termíny Het nebo Heterocyklický, jak jsou zde používány, představují stabilní 5- až 7-členný monocyklický, stabilní 7- až 10-členný bicyklický nebo stabilní 11- až 18-členný tricyklický heterocyklický kruh který je buď nasycený nebo nenasycený, a který sestává z uhlíkových atomů a z jednoho až tří heteroatomů, vybraných ze souboru, do kterého patří N, 0 a S, přičemž dusík a síra mohou být popřípadě oxidovány a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvarternizován, včetně veškerých bicyklických skupin, v nichž jsou shora definované heterocyklické kruhy kondenzovány s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být navázán na jakýkoliv heteroatom nebo uhlíkový atom tak, že tím je vytvořena stabilní struktura a může být popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma skupinami, které jsou vybrané ze souboru, do kterého patří Cg-gAr, C2_galkyl, ·· ···· ···· · ·
OR17, N(R17)2, SR17, CF3, NO2, CN, CO2R17, zr»1 7 \ ‘v-ajín v r\“ ' / ,
TT> Ζ~Ί·
Γ X Olj
Br a I, kde R17 je fenyl, naftyl nebo C2_galkyl. Příklady těchto heterocyklů jsou mimo jiné piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyridinyl, 1-oxopyridinyl, pyrazolidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, chinuklidinyl, indoly!, chinolinyl, chinoxalinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzo[b]thiofenyl, thieno[3,2-b]thiofenyl, oxolyl, 1,8-na.f tyr idinyl, pyranyl, tetrahydrof uranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, a oxadiazolyl a stejně tak triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyriraidinyl, triazinyl a tetrazinyl, které jsou dostupné cestou chemické syntézy a jsou stabilní. Termín heteroatom jak je zde používán, znamená kyslík, dusík nebo síra.
thiofenyl, benzo [1,3]diTermín Cq znamená v celém dokumentu nepřítomnost substituentu, tvořeného skupinou, po které bezprostředně následuje. Například ve skupině Ar-Co-galkyl, pokud C je 0, tak substituentem je Ar, třeba fenyl. Naproti tomu pokud skupina ArCg-galkyl je identifikována jako určitá konkrétní aromatická skupina, třeba fenyl, je třeba tomu rozumět tak, že hodnota dolního indexu, uvedeného bezprostředně za C je
0.
·«··
Určité radikály jsou zde zkracovány. t-Bu znamená terciární butylový radikál, Boc znamená t-butyloxykarbonylový radikál, Fmoc znamená fluorenylmetoxykarbonylový radikál, Ph znamená fenylový radikál, Cbz znamená benzyloxykarbonylový radikál.
Určitá reakční činidla jsou- zde také označována zkratkami. m-CPBA znamená 3-chlorperbenzoová kyselina, EDC znamená N-etyl-N'(dimetylaminopropyl)karbodiimid, P-EDC znamená polymerem nesený EDC, DMF znamená dimetylformamid, DMSO znamená dimetylsulfoxid, NMM je N-metylmorfolin, TEA znamená trietylamin, TFA znamená kyselinu trifluoroctovou a THF znamená tetrahydrofuran.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit analogicky jako ty, které jsou popsány na schématech 1 až 5. Alkylace benzyl-N-allylkarbamátu 1 pomocí báze jako je hydrid sodný a 5-brom-l-pentenu poskytne dien 2 (Schéma 1) . Působení dichloridu 2-bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinu rutheničitého na olefin za přítomnosti katalyzátorů pro podvojnou záměnu, vyvinutých Grubbsem, poskytne tetrahydroazepin 3. Epoxidace tetrahydroazepinu 3 oxidačními činidly, která jsou v oboru známá, jako je m-CPBA, poskytne epoxid 4. Nukleofilní otevření epoxidového kruhu se dá dosáhnout působením činidla jako je azid sodný, a to poskytne azidoalkohol 5, který se může redukovat na aminoalkohol 6 za podmínek v oboru známých působením například1,3-propandithiolu a trietylaminu v metanolu nebo ·· ···· trifenylfosfinu v THF a vodě. Aminoskupina ve sloučenině 6 se může chránit di-terc-butyldikarbonátem, čímž vznikne derivát 7 s navázanou N-Boc skupinou (Schéma 2). Odstranění benzyloxykarbonylové chránící skupiny se může provést tak, že se působí na derivát 7 plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je 10% Pd/C, čímž se získá amin 8. Působení aminu 8 na sulfonylchlorid jako je 2-pyridinsulfonylchlorid v přítomnosti báze jako- je N-metylmorfolin nebo trietylamin poskytne sulfonamidový derivát 9. Odstranění terc-butoxykarbonylové chránící skupiny se může provést kyselinou jak je kyselina chlorovodíková, čímž se získá meziprodukt 10. Kopulací meziproduktu 10 s kyselinou jako je N-Boc-fenylalanin v přítomnosti kopulačního činidla, které je v oboru známé, jako je HBTU nebo polymerem nesený EDC, poskytne alkoholický meziprodukt 11. Odstranění tercbutoxykarbonylové chránící skupiny za kyselých podmínek poskytne amin 12. Kopulace 12 s kyselinou jako je kyselina benzofuran-2-karboxylová za přítomnosti kopulačního činidla jako je HBTU nebo polymerem nesený EDC poskytne alkohol 13. Alkohol 13 se může oxidovat o sobě známým oxidačním činidlem jako je pyridinsulfotrioxidový komplex v DMSO a trietylamin nebo Dess-Martinův jodistan poskytne keton 14.
Reakční činidla a podmínky: (a) NaH, 5-brom-l-penten, NaH; (b) dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinu rutheničitého, CH2C12, reflux; (c) m-CPBA, Cí^Cly; (d) NaNg, NH4CI, CH3OH, H20; (e) TEA, 1,3-propandithiol, CH3OH.
0000 • · · • 0 · • · 0 • 0 0 0
00
7 >τ°γΝ
QH
NH
Reakční činidla a podmínky:
(a) Di-terc-butyldikarbonát, THF ; (b) H2, 10% Pd/C, ctOAc; (c) 2-pyridylsulfonyl chlorid, TEA, alanin, P-EDC, -2-karboxylová
DMF; (d) ch2ci2;
kyselina,
HCI, EtOAc; (e) N-Boc-cylohexyl(f) HCI, CH2C12; (g) benzofuranP-EDC, CH2C12; (h) Dess-Martinův jodistan, metylenchlorid.
Deuteriová sloučenina z příkladu 7 se může obvykle připravit podle schématu 3. Zkušený odborník z příkladu 7 a schématu 3 porozumí, jak připravit jakoukoliv deuteriovou sloučenin podle tohoto vynálezu.
• 999 9 9 ·· ···· • 9 9 • 99 • 99 9 • · · 9
99
Jednotlivé diastereomery {(S)-3-metyl-l-[(2,2',4-trideutero)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamidu benzofuran-2-karboxylové kyseliny 16 a 17 se mohou připravit, jak je zobrazeno na schématu 3
Schéma 3
17
Reakční činidla a podmínky: a.) CDgOD.^O (10:1), TEA; b.) Separace pomocí HPLC.
Působení diastereomerních ketonů 15 na trietylamin ve směsi CD3OD s D2O při refluxu poskytne deuteriový analog v podobě směsi diastereomerů, která se pak rozdělí pomocí HPLC a získají se tak deuteriové sloučeniny 16 a 17.
·* ···<
• · ·· ·· · · · ·· · · « • · · ·· · ·· , • ··*· ·,· .... ·. ··->·« ··· · ·· ···
Schéma 4
CbzNH
OH
D PPh3J2
->2) cat. Cul
Grubbs ---
,NCbz minor. Me
1) PPh3
2) Boc-Cha-OH, HBTU
3) H2, Pd/C ->_
4) 2-pyrldyl sulfonyl chlorid.
BocNH
1) HCI, dioxan
2) EDC cx
Ό O
3) Dess-Martin
Schéma 4 znázorňuje jak se karbobenzyloxy-D-alaninol (Cbz-D-alaninol) nejprve převede na jodid, ten se pak nechá reagovat s allylovým Grignardovým činidlem a katalyzátorem na bázi jednomocné mědi nebo podobným allyl-organokovovým činidlem. Amin se pak alkyluje allyljodidem. Pak se použije Grubbsův katalyzátor pro vytvoření azapinového kruhu cyklizací se současnou podvojnou záměnou. Epoxidace alkenu s následnou separací diastereomerů a poté otevření epoxidového kruhu menšinové složky azidem sodným poskytne azidoalkohol jako meziprodukt. Redukce azidu, následovaná acylací aminu s
chráněnou aminokyselinou jako je Boc-cyklohexylalanin s následným odstraněním chránící skupiny Cbz poskytne jako meziprodukt sekundární amin, který se pak sulfonyluje sulfonylchloridem jako je pyridinsulfonylsulfonylchlorid. Odstranění chránící skupiny Boc, následované acylací acylačním činidlem jako je 2-furankarboxylová kyselina, HBTU, NMM a závěrečná oxidace sekundárního alkoholu na keton poskytne požadované produkty.
Schéma 5
Me
Meziprodukt, kterým je (S)-3-cyklohexyl-N-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metylazepan-4-yl)-2-metylpropionamid se, jak je znázorněno na schématu 4, podrobí redukční aminaci s aldehydem nebo s ketonem jako je propionaldehyd a pak se na něj působí redukčním činidlem jako je borohydrid sodný. Odstranění Boc skupiny následované acylací acylačním činidlem jako je 2-furankarboxylová kyselina, HBTU, NMM a závěrečná oxidace sekundárního alkoholu na keton poskytne požadované produkty.
Výchozí látky, které se zde používají, jsou obchodně dostupné aminokyseliny nebo se dají připravit rutinními metodami, které může průměrný odborník v oboru najít ve standardních publikacích, jako je COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTETIC METODS, Díly I-VI (vydavatel Wiley-Interscience).
Kopulační metody, kterými se vytváří amidové vazby, jsou v oboru obecně známy. Způsoby přípravy peptidů jsou obecně uvedeny v publikacích Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross a J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Díl 1, 1-284 (1979) ; a J.M. Stewart a J.D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2. vydání, Pierce Chemical Co., Rockford, 111., 1984. Tyto publikace jsou obecnou ilustrací používaných technik a jsou zde zahrnuty do popisu formou odkazu.
Syntetické metody pro přípravu sloučenin podle vynálezu často využívají chránících skupin, aby se maskovaly reaktivní funkční skupiny nebo aby se minimalizovaly nežádoucí vedlejší reakce. Tyto chránící skupiny jsou obecně popsány v publikaci Green, T.W.: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Whey & Sons, New York (1981). Termín skupina chránící aminoskupinu obecně znamená většinou Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc nebo Cbz a jejich deriváty, jak jsou v oboru známy. Metody zavedení a odstranění chránících skupin či náhrady skupiny, chránící aminoskupinu jiným radikálem, jsou dostatečně známy.
Adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinami se dají připravit standartním způsobem ve vhodném rozpouštědle ze základních sloučenin působením přebytku příslušné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, • · · · • · ··· ······ · ···· · · · · · * * · ······ · · ·· · · • · · · · · · · · • · · ······· ·· · · fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo metansulfonová. Některé sloučeniny tvoří vnitřní soli nebo obojetné ionty, které mohou být také přijatelné. Kationtové soli se dají připravit tak, že se na základní sloučeninu působí přebytkem zásaditého činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahujícího požadovaný kationt nebo vhodným organickým aminem. Konkrétními příklady kationtu, přítomných. ve farmaceuticky přijatelných solích, jsou T,í+, Na+, K+, Ca++,
Mg++ a NH4+. Halogenidy, sírany, fosforečnany, alkanoáty (jako je acetát a trifluoracetát), benzoáty a sulfonáty (jako je mesylát) jsou příklady aniontů, přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích.
Použití podle vynálezu se může realizovat tak, že se podává farmaceuticky prostředek, který zahrnuje alespoň jednu nebo sloučeninu vzorce I a farmaceuticky přijatelný, diluent nebo excipíent. V souladu s tím se mohou sloučeniny vzorce I používat při výrobě léčiva. Farmaceutické přípravky na bázi sloučenin vzorce I se dají připravit způsoby, které byly shora popsány a mohou mít podobu roztoků nebo lyofilizovaných prášků pro parenterální podáváni. Prášky se mohou rekonstituovat přídavkem vhodného rozpouštědla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče před použitím. Kapalné směsi s obsahem alespoň jedné sloučeniny Vzorce I se mohou pufrovat, izojtonj. zovat a ředit vodou. Příklady vhodných ředidel jsou normální izotonický slaný roztok, standardní 5% dextróza ve vodě nebo pufr založený na roztoku octanu sodného nebo amonného. Takovéto směsi jsou vhodné pro parenterální. podávání, ale mohou se také „používat · pro orální podávání nebo mohou být umístěny v naměřených dávkách v inhalačním nebo nebulizačním zařízení pro vdechování. Mohou obsahovat potřebné pomocné látky jako je ·· ···· • · · • · · • · · • · · · polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyetylenglykol, manitol, chlorid sodný nebo citronan sodný.
Alternativně se tyto sloučeniny vzorce I mohou zapouzdřovat, tabletovat nebo upravit do formy emulze nebo sirupu k orálnímu podávání. S cílem podpořit nebo stabilizovat stálost směsi nebo usnadnit její přípravu se mohou přidávat farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče. Mezi pevné nosiče patří škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, bílá hlinka, stearát hořečnatý nebo kyselina stearová, mastek, pektin, klovatina, arabská guma, agar nebo želatina. Mezi kapalné nosiče patří sirup, arašídový olej, olivový olej, solanka a voda. Nosič také může obsahovat matriál pro dlouhodobé uvolňování účinné látky jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, a to jak samotný, tak spolu s voskem. Množství pevných nosičů je proměnlivé, ale výhodně je mezi asi 20 mg až asi 1 g v jedné dávkové jednotce. Farmaceutické přípravky se vyrábějí metodami běžnými ve farmacii, při kterých se využívá mletí, míšení, granulace a lisování, pokud je to nutné pro výrobu tabletových forem nebo mletí, míšení a plnění do tvrdých želatinových tobolkových forem. Pokud se používá kapalných nosičů, přípravek je pak ve finální formě sirupu, lázně, emulze, ve formě zředěné vodou nebo v suspenzi. Takové kapalné formulace se mohou podávat přímo p.o. nebo se mohou plnit do měkkých želatinových tobolek.
Pro rektální podávání sloučenin podle vynálezu se také mohou kombinovat s excipienty jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyetylenglykoly a tvarují se do formy čípků.
9 · ·
999 9 9 9999 • 9 « 999 9999 99 99 49
Použitelnost vynálezu
Sloučeniny vzorce I jsou inhibitory katepsinu S. Tento vynález řeší použiti pro léčení nemocí, způsobených patologickými hladinami katepsinu S, při kterých se podle vynálezu podává živočichovi, výhodně savci a nejlépe člověku, který to potřebuje, terapeuticky účinné množství inhibitoru katepsinu S, včetně alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu.
Tento vynález kromě toho řeší použití pro léčení následujících nemocí, které nějak souvisejí s katepsinem S: léčení a/nebo prevence autoimunitního patologického stavu jako je revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, dětský diabetes, sytemícký lupus erythematosus, diskoidní lupus erythematosus, pemfigus vulgaris, pemfigoid, Graveho nemoc, myastenia gravis, Hashimotova thyroiditida, sklerodemia, dermatomysositis, Addisonova nemoc, zhoubná anemie, primární myxoedem, thyrotoxikózy, autoimunitní atrofická gastritida, katatonický syndrom, Goodpastureho syndrom, sympatetická oftalamie, fakogenní uveitida, autoimunitní hemolytická anamie, idiopatická trombocytopenická purpura, idiopatická leukopenie, primární žlučová cirhóza, aktivní chronická hepatitida, kryptogenní cirhóza, ulcerativní kolitida, Sjogrenův syndrom a choroba spojovacích tkání;
léčení a/nebo prevenci chorobného stavu, způsobeného tvorbou a/nebo komplikacemi aterosklerotických lézí;
choroby, které k terapii vyžadují:
inhibici MHC-restringované imunitní odpovědi třídy II; inhibici astmatické reakce;
inhibici alergické reakce; inhibici imunitní reakce, namířené proti transplantovanému orgánu nebo tkáni; a inhibici elastázové aktivity v ateromu.
Předkládaná použití mohou využívat jednu nebo více sloučenin vzorce I, samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými činidly.
Pro akutní terapii je výhodné podávat sloučeniny vzorce I parenterálně. Intravenózní infuzí sloučeniny v 5% dextróze ve vodě nebo v normální solance nebo podobná vhodná formulace s vhodnými excipienty je nejúčinnější, avšak nitrosvalová velkoobjemová injekce je také použitelná. Obvykle je parenterální dávka kolem 0,01 až asi 100 mg/kg; výhodně mezi 0,1 a 20 mg/kg, a to takovým způsobem, aby se udržovala koncentrace účinné látky v plasmě na takové hodnotě, která způsobuje účinnou inhibici katepsinu S. Sloučeniny se podávají jednou až čtyřikrát denně v množství, potřebném k dosažení celkové denní dávky asi 0,4 až asi 400 mg/kg/den. Přesné množství sloučeniny podle vynálezu, které je terapeuticky účinné, a cesta, kterou se sloučenina má nejlépe podávat, jsou snadno zjistitelné, a může je stanovit průměrný odborník v oboru porovnáním dosažené hladiny účinné látky v krvi při určité dávce s koncentrací, při které nastává terapeutický efekt.
Sloučeniny vzorce I mohou také být podávány pacientovi orálně, a to takovým způsobem, aby koncentrace účinné látky byla dostatečná k inhibici kostní resorpce nebo pro dosažení jiného terapeutického účinku, jak je zde uvedeno. Obvykle se podává farmaceutická kompozice, obsahující účinnou • · ·· « ·· ···· »· · * · ·· · · · ··· ··· · · · ··»···· · · ·· · · • · ··· · · · · ··· · ·· ......* sloučeninu v orální dávce mezi asi 0,1 až asi 50 mg/kg způsobem, konzistentním se stavem pacienta. Výhodně by měla být orální dávka asi 0,5 až asi 20 mg/kg.
Pokud se sloučeniny vzorce I podávají v souladu se zde uvedenými způsoby, není třeba očekávat žádné nepřijatelné toxíkologické účinky.
Biologické testy
Sloučeniny podle vynálezu mohou být testovány jedním z několika biologických testů, aby se stanovila koncentrace sloučeniny, u které se požaduje farmakologický účinek.
Stanovení proteolytické katalytické aktivity katepsínu S
Všechny testy na katepsin S byly prováděny s lidským rekombinačním enzymem. Standartní podmínky testu pro stanovení kinetických konstant používají .světélkující peptidový substrát, obvykle Cbz-Val-Val-Arg-AMC a testy se prováděly v octanu sodném o koncentraci 100 mmol/litr při pH 5,5 s přísadou cysteinu v množství 20 mmol/litr a EDTA v koncentraci 5 mmol/litr. Zásobní roztoky substrátu byly připraveny tak, že měly koncentrace 10 nebo 20 mmol/litr v DMSO přičemž finální koncentrace v substrátu byla 20 pmol/litr. Všechny testy obsahovaly 10% DMSO. Kontrolními experimenty bylo potvrzeno, že tato hladina DMSO neměla žádný vliv na aktivitu enzymu ani na kinetické konstanty. Všechny testy byly prováděny při teplotě okolí. Fluorescence produktu (excitace vyvolaná zářením o vlnové délce 360 nm; emise záření měřena při vlnové délce 4 60 nm) byla monitorována pomocí zařízení pro čtení fluorescenčních
53« • φ φ φφφ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φφφ* φφ φφφ φφ φφ destiček Perceptive Biosystems Cytofluor II. Křivky odezvy produktu byly generovány v průběhu 20 až 30 minut po vzniku AMC produktu.
Testy inhibice proteáz
Potenciální inhibice byla hodnocena pomocí metody posouzení průběhu křivek. Testy byly prováděny v přítomnosti· variabilních koncentrací testované sloučeniny. Reakce byla iniciována přidáním enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Analýza dat byla prováděna jednou z popsaných metod, vybranou v závislosti na průběhu křivek v přítomnosti inhibitoru. Pro ty sloučeniny, jejichž průběh křivek byl lineární, byly vypočteny zdánlivé inhibiční konstanty (Kjzapp)z podle rovnice 1 (Brandt et al., Biochemistry, 19-8 9, 28, str. 140):
v = VmA/[Ka(l + I/Ki/app) + A] (1) kde v je rychlost reakce s maximální rychlostí Vm, A je koncentrace substrátu s Michaelisovou konstantou Ka a I je koncentrace inhibitoru.
Pro ty sloučeniny, u kterých průběh křivek inhibice vykazuje v závislosti na čase zaoblení směrem dolů, byly výsledky jednotlivých souborů analyzovány aby poskytly kops podle rovnice 2:
[AMCJ - vss t + (vq vss) [I exp ( kopst) ]/k-obs (2)
0 0 0 0 0 0 • · O · 0
53.
: , •00000 t • 0 0
0 0 0 0 0 0 0 «)«
000 00 00 kde [AMC] je koncentrace produktu, vytvořeného za čas t, vp je počáteční rychlost reakce a vss je rychlost ve finálním ustáleném stavu. Hodnoty pro vypočtení kobs Pak byly analyzovány jako lineární funkce koncentrace inhibitoru, a pomocí této analýzy byla vypočtena zdánlivá rychlostní konstanta druhého řádu (kO£S/koncentrace inhibitoru nebo kO£s/[I}) charakterizující závislost inhibice na čase. Kompletní diskuse těchto kinetických měření je popsána v publikaci (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, str. 201).
Obecné informace
Nukleární magnetická rezonanční spektra byla zaznamenána a bylo použito buď 250 nebo 400 MHz a spektrometr Bruker AM 250 nebo spektometr Broker AC 400. CDCI3 je deuterochloroform, DMSO-dg je hexadeuterodimetylsulfoxid a CD3OD je tetradeuterometanol. Chemické posuny jsou uváděny v milióntinách (ppm) (d) dolů od interního standardu, kterým byl tetrametylsilan. Zkratky pro NMR data jsou následující: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet doubletů, dt = dublet tripletů, app = zjevné, br = široké. J znamená NMR kopulační konstanty, měřené v Hertzech. Kontinuální vlnová infračervená (IR) spektra byla měřena na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683 a byla zaznamenávána Fourierova transformovaná infračervená (FTIR) spektra na Nicolet Impact 400D infračerveném spektrometru. IR a FTIR spektra byla zaznamenávána v transmisním modu a pozice pásů jsou uváděny v převrácené hodnotě vlnové délky (cm~l). Hmotnostní spektra byla získána buď ne VG70FE, PE SyxAPI III
ί.
• 0 0 • 1 · · • «i · • · · · •»· ·* nebo VG ZAB HF, což jsou zařízení, která používají jako ionizačních technik rychlé ostřelování atomu (FAB) nebo elektrické rozprašování (ES). Elementární analýzy byly získány pomocí analyzéru prvků Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byly získány na přístroji Thomas-Hoover a jsou neupravované. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Pro chromatografíi na tenké vrstvě bylo používáno destiček Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Jak mžiková, tak i gravitační chromatografie byly prováděny na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (230-400 rrtesh) .
Určité materiály, pokud jsou uváděny, byly získány od firem Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
Příklady provedení vynálezu
Syntézy
V následujících příkladech syntéz je teplota uváděna ev stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, všechny výchozí materiály byly získány z obchodních zdrojů. Lze předpokládat, že odborník v oboru může vynález na základě shora uvedeného popisu využít v plném rozsahu bez další badatelské činnosti. Tyto příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace vynálezu, a ne proto, aby vynález omezovaly co do rozsahu. V tomto smyslu odkazujeme na nároky, které vymezují ochranu vynálezu.
I «9 9 ·· 9 · * *
9 9 · •999 0
9 9?·
9 9 «9 9 9
Příklad 1
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové.
a.) Benzylester kyseliny allylpent-4-enylkarbamové
K suspenzi NaH (1,83 g, 76,33 mmol 90 % NaH) v DMF byl po kapkách přidán benzylester kyseliny allylkarbamové (73 g, 38,2 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě přibližně 10 minut, načež byl po kapkách přidán 5-brom-l-penten (6,78 ml, 57,24 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 40°C přibližně 4 hodiny načež reakční směs byla rozdělena mezi dichlormetan a vodu. Organická vrstva byla promyta vodu (2 x), solankou, sušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna. Sloupcová chromátografie odparku (10 % etylacetát:směs hexanů) poskytla 10,3 gramů titulní sloučeniny jako olej: MS(El) 260 (M+H+).
b.) Benzylester kyseliny 2,3,4,7-tetrahydro-azepin-l-karboxylové
K roztoku sloučeniny, získané v příkladu la (50 g) v dichlormetanu byl přidán dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidinu rutheničitého (5,0 g). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem, dokud neproběhla úplně reakce, což bylo stanoveno TLC analýzou. Pak. byla zahuštěna pod vakuem. Sloupcová chromatografie odparku (50 % dichlormetan:směs hexanů) poskytla 35 g titulní sloučeniny s těmito vlastnostmi: MS(El) 232 (M+H+:
9 9 9 φ 9 9
1· ·
9^ • ·· 9 9 4 «
c. ) Benzylester kyseliny 8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové
K roztoku sloučeniny z příkladu 1b (35 g, 1,5 mol) v CH2CI2 byl přidán m-CPBA (78 g, 0,45 mol). Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, načež byla zfiltrována, aby se odstranily pevné složky. Filtrát byl promyt vodou a nasyceným NaHCC>3 (několikrát). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), zfiltrována a zahuštěna, čímž se získalo 35 g titulní sloučeniny, která měla dostatečnou čistotu aby se mohla použít v dalším kroku: MS(El) 248 (M+H+), 270 (M+Na+).
d. ) Benzylester kyseliny 4-azido-3-hydroxyazepan-l-karboxylové
K roztoku epoxidu z příkladu lc (2,0 g, 8,1 mmol) ve směsi metanol:voda (roztok 8:1) byl přidán NH4CI (1,29 g, 24,3 mmol) a azid sodný (1,58 g, 24,3 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 40°C dokud nebylo zjištěno, že výchozí epoxidová sloučenina je zcela spotřebována, a to se provádělo TLC analýzou. Hlavní podíl rozpouštědla byl odstraněn pod vakuem a zbývající podíl rozpouštědla byl rozdělen mezi etylacetát a pufr o pH = 4. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem ΝβΗΟΟβ, vodou, solankou sušena (MgSO4), zfiltrována a zahuštěna. Sloupcová chromatografie (20 % etylacetát:směs hexanů) odparku poskytla 35 g titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: MS(El) 291 (M+H+) s příměsí 0,14 g trans-4-hydroxy-3-azidohexahydro-lH-azWpinu.
e.) Benzylester kyseliny 4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové ·
57,:. I '*.·
K roztoku azidoalkoholu z příkladu Id (1,1 g, 3,79 mmol) v metanol byl přidán trietylamin (1,5 ml, 11,37 mmol) a 1,3-propandithiol (1,1 ml, 11,37 ml). Reakční směs byla míchána dokud nebylo zjištěno, že výchozí sloučenina je zcela spotřebována, což bylo sledováno TLC analýzou načež reakční směs byla zahuštěna pod vakuem. Sloupcová chromatografie odparku (20 % metanol:dichlormetan) poskytla 0,72 g titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: MS(ESI) 265 (M+H+).
f.) Benzylester kyseliny 4-terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové
K míchanému roztoku benzylesteru kyseliny 4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové (příklad le, 1,04 g, 3,92 mmol) v THF byl přidán di-terc-butyldikarbonát (0,864 g). Po promíchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut, reakční směs byla zředěna dietyléterem a extrahována nasyceným NaHCOg. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým Na2S0>4, zfiltrována, zahuštěna a čištěna na silikagelové koloně, čímž se získalo titulní sloučeninu jako žlutý olej (0,963 g, 2,64 mmol, 67 %). MS (ESI) 365,03 (M+H+).
g.) terc-Butylester kyseliny 3-hydroxyazepan-4-yl-karbamové
K roztoku benzylesteru kyseliny 4-terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové (příklad If, 0,963 g, 2,64 mmol) v etylacetátu (16 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (500 mg). Po promíchání roztoku při pokojové teplotě po dobu 48 hodiny, směs byla zfiltrována přes celit. Filtrát byl zahuštěn, a to poskytlo titulní sloučeninu (0,529 g, 2,29 mmol, 87 %). MS(ESI): 231,92 (M+H+).
··· ·
h. ) terc-Butylester kyseliny 3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbamové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-hydroxyazepan-4-yl-karbamové (příklad lg, 0,529 g, 2,29 mmol) v DCM (20 ml) byl přidán trietylamin (232 mg) a pyridín-2-sulfonylchlorid (410 mg, 2,32 mmol). Po promíchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut, směs byla promyta nasyceným NaHCOg.Organická vrstva byla sušena, zfiltrována, zahuštěna a čištěna na silikagelové koloně, čímž se získala titulní sloučenina jako pevná látka (0,583 g, 1,57 mmol, 68 %). MS(ESI): 372,95 (M+H+).
i. ) 4-Amino-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-ol
K míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl-karbanové (příklad Ih, 0,583 g, 1,57 mmol) v etylacetátu (0,5 ml) byl přidán HCI (4M roztok v dioxanu) (3,9 ml). Po promíchání reakční směs po dobu 30 minut při pokojové teplotě, směs byla zahuštěna, a to poskytlo bílou pevnou látku. Tato pevná látka byla podrobena působení NaOH a pak extrahována etylacetátem. Organická vrstva byla sušena, zfiltrována a zahuštěna, a to poskytlo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (0,347 g, 1,28 mmol, 81 %}. MS (ESI) 272,93 (M+H+).
j .) terc-Butylester kyseliny { (S)-2-cyklohexyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}karbanové
K roztoku 4-amino-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-3-olu (příklad li, 19 mg, 0,070 mmol) v CH2CI2 byl přidán
Mř tt 9 ««·««* • · 9 9 9 «· 9
9» 9 9 9 · · · ••*•>4 * 9 99 9 ·
9 9 9 9 9 9 · · 9 9 99 9 · » · ·
N-Boc-cyklohexylalanin (28,5 mg, 0,106 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (16,1 mg, 0,12 mmol) a P-EDC (140 mg, 0,14 mmol) v CH2CI2. Po protřepání při pokojové teplotě přes noc byla směs podrobena působení PS-trisaminu. Po protřepání po dobu dalších 2 hodin byla směs zfiltrována a zahuštěna, což poskytlo titulní sloučeninu jako pevnou látku. MS (ESI) 525 (M+H+).
k. ) (S)-2-Amino-3-cyklohexyl-N-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-yl]propionamid
K míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl karbamoyl]etyl}karbamové (příklad Ij; 34 mg, 0,07 mmol) v CH2CI2 (0,50 ml) byl přidán HCI (4M v dioxanu)(0,165 ml). Po 30 minutách míchání při pokojové teplotě byla směs zahuštěna, což poskytlo bílou pevnou látku. Ta byla azeotropována s toluenem a pak podrobena působení MP-karbonátu (0,35 mmol) v metanolu. Po čtyřech hodinách třepání byla směs zfiltrována a zahuštěna, čímž se získala titulní sloučenina jako pevná látka. MS(ESI) 425,03 (M+H+).
l. ) {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
K roztoku (S)-2-amino-3-cyklohexyl-N-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]propionamidu (příklad lk, 27 mg, 0,070 mmol) v CH2CI2 byla přidána kyselina benzofuran-2-karboxylová (17,0 mg, 0,106 mmol), dále byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (16,1 mg, 0,12 mmol) a P-EDC (140 mg, 0,14 mmol) v CH2CI2. Po protřepání při pokojové teplotě přes noc, byla směs podrobena působení PS-trisaminu. Po protřepání
« * • · • • · • ·· ·
« « • · • 9 < « <
• · · · » # * · • • 9 « •
> « • * • « • • ·
/· · * <9· • M • · • «
další 2 hodiny byla směs zfiltrována a zahuštěna, což poskytlo titulní sloučeninu jako pevnou látku. MS (ESI) 568,79 (M+H)+.
m.) {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan~4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
K míchanému roztoku {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové (příklad 1 1, 37 mg, 0,070 mmol) v
CH2CI2 (0,5 ml) bylo přidáno Dess-Martinovo činidlo (45 mg, 0,105 mmol). Po 30 minutách míchání byl současně k reakční směsi přidán roztok thiosíranu sodného (10 % ve vodě, 0,50 ml) a současně nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,50 ml). Směs byla pak extrahována dichlormetanem (2krát). Organická vrstva byla sušena, zfiltrována a zahuštěna. Odparek byl čištěn pomocí HPLC na preparativní koloně R, R-Whelk-O. To poskytlo dva diastereomery titulní sloučeniny jako pevné látky (množství prvního diastereomeru: 4,5 mg, množství druhého diastereomeru: 4,5 mg); MS (ESI) 566,87 (M+H+); NMR (400 Hz, CDCI3): δ 8,67 (m), 7,95 (m), 7,63 (m), 7,50 (m), 7,02 (m), 6,83 (m), 5,25 (m), 4,76 (m) , 4,14 (t), 3,88 (d), 2,74 (m), 2,16 (m), 1,88 (m), 1,66-0,94 (m).
Příklad 2
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[(R)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 5-(3-trifluormetylfenyl)furan-2-karboxylové
o » 9 9 · ·····« · 9 4 4 49 4 9 · ·····»· · 4 4 4 4. · · £ ]4 4 »» 4 4 ·Λ ·
OaU 4 4 «4 44» 4» 9 4
Byl opakován postup podle příkladu 1(1)-1 (m) s lim rozdílem, že bylo použito ”5-(3-trifluormetylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny místo benzofuran-2-karboxylové kyseliny v kroku 1(1), titulní sloučenina byla čištěna, a to poskytlo dva diastereomerv jako pevné látky: NMR (400 Hz, CDC13): δ 8,67 (m), 7,93 (m), 7,58 (m), 7,24 (m), 6,83 (m), 5,18 (m), 4,76 (m), 4,27 (t), 3,85 (d), 2,78 (m), 2,16 (m), 1,85 (m), 1,52-1,02 (m) .
Příklad 3
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-(3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu l(l)-l(m) s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny místo 2-benzofurankarboxylové kyseliny v kroku 1(1). Titulní sloučenina byla čištěna, a reakce poskytla dva diastereomery titulní sloučeniny jako pevné látky: ^H NMR
(400 Hz, CDCI3) : δ 8,62 (m), 7,93 (m), 7,65 (d), 7,47 (m), 7,38
(t), 7,20 (m), 6, 92 (m), 6,72 (d), 5,18 (m), 4,77 (m), 4,09 (t),
3,84 (d), 2,73 (m), 2,33- -1,02 (m) .
* ·♦
9 9 · 9·9 • 4 ·· 9
99·· 99 4 • · 4
9· »·
4« 4
499 ·· «·
Příklad 4
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(1-oxypyridin-2-sulfony1}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl} amidu kyseliny 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu l(h)-l(m) s tím rozdílem, že bylo použito 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny místo benzofuran-2-karboxylové kyseliny v kroku 1 (1) a 2-pyridin-N-oxidsulfonylchloridu místo pyridin-2-sulfonylchloridu v kroku 1 (h), titulní sloučenina byla čištěna, a to poskytlo dva diastereomery jako pevné látky: !h NMR (400 Hz, CDC13) : δ 8,26 (m), 8,12 (t), 7,73-7,21 (m) ,
6,76 (t), 5,09 (m), 4,82 (m), 4,10 (d), 3,88 (dd), 3,54 (s),
2,79 (m), 2,19-1,02 (m).
Příklad 5
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridín-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyljamidu 5-(3-trifluormetylfenyl}furan-2-karboxylové kyseliny
o
Byl opakován postup podle příkladu 1 (h) - 1 (m), s tím rozdílem, že bylo použito 5-(3-trifluormetylfenyl)furan-2-karboxylové kyseliny” místo 2-benzofurankarboxylové kyseliny v kroku 1 (1) a 2-pyridin-N-oxidsulfonylchloridu místo pyridín-2-sulfonylchloridu v kroku 1(h), titulní sloučenina byla čištěna, a to poskytlo dva diastereomery jako pevné látky: ^H NMR (400 Hz, CDCI3): δ 8,26 (m), 8,11 (t),
8,02-7,23 (m), 6,86 (t>, 5,11 (m), 4,82 (m), 4,14 (t), 3,90-3,85 (d), 3,16 (s), 3,88 (m), 2,25-1,02 (m) .
Příklad 6
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyljamidu kyseliny 5,6-dimetoxybenzofuran-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu l(h)-l(m), s tím rozdílem, že bylo použito 5,6-dimetoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny místo benzofuran-2-karboxylové kyseliny v kroku 1(1) a 2-pyridin-N-oxid-sulfonylchloridu místo pyridin-2-sulfonylchloridu v kroku l(h), titulní sloučenina byla čištěna, a to poskytlo dva diastereomery jako pevné látky: Ifí NMR (400 Hz, CDCI3): δ 8,25-737 (m), 7,07 (d), 5,02 (m), 4,88 (m), 4,12 (d),
3,96 (s), 3,94 (s), 3,84 (d), 3,73 (s), 2,86 (t), 2,20 (m),
1, 94-1,02 (m) .
Příklad 7
Příprava {(S)-3-metyl-l-[(2,2’,4-trideuterio)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové
a. ) benzylester kyseliny 4-((S)-2-terc-Butoxykarbonylamino-4-metylpentanoylamino)-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové
K roztoku benzylesteru kyseliny 4-amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové (příklad le) (720 mg, 2,72 mmol) v CH2CI2 byl přidán EDC (521 mg), HOBt (368 mg) a N-Boc-leucin (630 mg). Reakční směs byla udržována při pokojové teplotě dokud nebylo zjištěno, že je zcela spotřebována výchozí sloučenina, což bylo sledováno pomocí TLC analýzou. Reakční směs byla pak zředěna etylacetátem a promyta IN HC1, nasyceným roztokem K2CO3, vodou, solankou, sušena (MgSOzj), zfiltrována a zahuštěna. Sloupcová chromatografie odparku (3°k metanol:dichlormetan) poskytla 1,0 g titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: MS(EI) 478 (M+H+).
b. ) terc-Butylester [(S)-l-(3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbamové kyseliny
K roztoku sloučeniny z příkladu 7a (1,0 g) a 10 % Pd/C (katalytické účinky) ve směsi etylacetát:metanol (roztok 2:1)
65* byl připojen balón s vodíkem. Reakční směs byla míchána dokud nebylo zjištěno, že výchozí sloučenina je zcela spotřebována, což bylo sledováno TLC analýzou. Reakční směs byla zfiltrována, aby se odstranil katalyzátor a filtrát byl zahuštěn pod vakuem, čímž se získalo 0,82 g titulní sloučeniny s těmito vlastnostmi: MS(El) 344 (M+H+).
c.) terc-Butylester kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl}karbamové
Výroba 2-pyridinsulfonylchloridu: roztok 2-merkaptopyridinu (2,23 g v 33 ml 9N HCI) byl ochlazen na 0°C. Tímto roztokem byl probubláván plynný chlor po dobu 90 min, přičemž byla teplota udržována na hodnotě 0°C. Pak byl přidán ledem chlazený etylacetát a následně byl se pomalu přidáván ledem chlazený nasycený roztok NaHCOg, dokud nebylo pH vodní vrstvy přibližně 9. Organická vrstva pak byla promyta solankou a sušena nad MgSO4. Odpaření etylacetátu poskytlo 35 g surového 2-pyridinsulfonylchloridu jako světle žlutou kapalinu.
K roztoku terc-butylesteru kyseliny [(S)-1-(3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]karbamové z příkladu 7b (12 g, 34,93 mmol) v dichlormetanu byl přidán trietylamin (5,8 ml, 41,92 mmol), a pak po kapkách 2-pyrídinsulfonylchlorid (7,45 g, 41,92 mmol). Reakční směs byla míchána, dokud reakce neproběhla úplně, což bylo stanoveno TLC analýzou. Směs byla pak promyta nasyceným roztokem NaHCOj, vodou, solankou, sušena (Na2SC>4), zfiltrována a zahuštěna. Sloupcová chromatograf ie (od 75% směsi o složení etylacetát:směs hexanů do 100 % etylacetátu) odparku na koloně poskytla 15 g titulní sloučeniny s těmito vlastnostmi: MS 484 (M+)
d. ) [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl}amid kyseliny (S)-2-amino-4-metylpentanové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny {(S)-1-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]-3-metylbutyl[karbamové z příkladu 7c ¢14,3 g) v metanolu byl přidán 4M HCl v dioxanu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dokud neproběhla úplně reakce, což bylo sledováno TLC analýzou, načež byla zahuštěna. Takto se získalo 14 g titulní sloučeniny s těmito vlastnostmi: MS (El) 385 (M+H+).
e. ) {(S)-3-metyl-l-[3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
K roztoku [3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]amidu kyseliny (S)-2-amino-4-metyl-pentanové podle příkladu 7d (0,15 g) v dichlormetanu byl přidán TEA (0,11 ml) a dále HOBt (49 mg), EDC (69 mg) a benzofuran-2-karboxylová kyselina (58 mg) . Reakční směs byla míchána dokud reakce úplně neproběhla. Zpracování sloupcovou chromatografii (5 % metanol:etylacetát) poskytlo titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: MS(EI) 529 (M+H+).
f. ) {(S)-3-metyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
K roztoku alkoholu z příkladu 7e (0,11 g) v DMSO byl přidán TEA (0,17 ml) a komplex pyridinu s oxidem sírovým (99 mg) . Reakční směs byla pak míchána při pokojové teplotě přibližně 2 hodiny, načež byla rozdělena mezi etylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena, zfiltrována a • · ·· · ····· ·· « · · *· ·· ·«····· 0 · · · ·
zahuštěna. Sloupcová chromatografie odparku (10 % CHgOH-.EtOAc) poskytla 75 mg titulní sloučeniny jako směs diastereomerů: 1H NMR (CDC13): δ 1,0 (m, 6H)., 1,5-2,1 (m, 5H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,7 (dd, 1H) . 4,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,0 (m,lH), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 2H) , 8,7 (m, 1H); MS(El): 527 (M+H+, 40 %).
g.) {(S)-3-metyl-l-[(2,2,4-trideuterio)-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
K roztoku {(S)-3-metyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové z příkladu 7f (0,03 g) v DgCbCDsOD (0,4:4 ml) byl přidán tríetylamin (0,04 ml). Reakční směs byla pak zahřívána pod refluxem 2 hodiny, načež byla zahuštěna a sušena pod vakuem. Odparek byl opět rozpuštěn ve stejné směsi a zahříván pod refluxem přes noc. Získaná směs byla opět zahuštěna a odparek byl čištěn sloupcovou chromatografíi (5 % metanol:dichlormetan), čímž se získala titulní sloučenina (0,02 g) : NMR: δ 1,0 (m, 6H), 1,5-2,2 (m, 6H), 2,7 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,7 (m, 1H); MS(El): 529 (M+, 45 %).
Diastereomerní směs byla rozdělena HPLC, čímž se získal rychleji vymývaný diastereomer: MS(EI): 530 (M+H+,100 %) a pomaleji vymývaný diastereomer: MS(El): 530 (M+H+, 100 %).
Příklad 8 (S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové
a. Benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-metyl-etyl)karbamové
K roztoku imidazolu (12,5 g, 184 mmol) v CH2CI2 (231 ml) byl přidán trifenylfosfin (24 g, 91,8 mmol), pak byla suspenze ochlazena na 0°C a byl k ní přidán jod (233 g, 91,8 mmol). Z reakční směsi se vyvíjel žlutý a pak nahnědlý kouř. Po 5 minutách byl přidán benzylester kyseliny ((R)-2-hydroxy-l-metyletyl)karbamové (9,59 g, 45,9 mmol) a reakční směs byla ohřátá na pokojovou teplotu a míchána po dobu 3 hodin. Pak byla přidána H20 (7 ml) a reakční směs byla rozdělena mezi CH2Cl2 (300 ml) a H2O (600 ml). Vodná vrstva byla extrahována opět CH2C12 (200 ml), spojené organické vrstvy byly pak promyty vodným roztokem 1:9 nasyceného Na2S2C>3: H2O (140 ml) a pak solankou (400 ml) . Spojené organické podíly byly sušeny MgSC>4, získaná směs byla zfiltrována, zahuštěna pod vakuem, pak zfiltrována přes silikagelovou vrstvu a promyta 15 % směsí EtOAc/směs hexanů (1,5 litru). Poztok byl zahuštěna pod vakuem, pak byla pevná látka promyta hexanem a výsledná pevná látka byla použita v následné reakci bez dalšího čištění (11 g, 75 %) .
b. Benzylester kyseliny ( (R) -l-metylpent-4-enyl) karbamové
Bromid dimetylsulfido-měďný (1,93 g, 9,4 mmol) byl rozpuštěn v destilovaném THF (24 ml), pak byla směs ochlazena na -78 °C a byl k ní po kapkách přidán roztok allylmagnéziumchloridu (9,4 ml, 2M v THF, Aldrich) a pak byl roztok 30 minut míchán. Po kapkách byl přidán benzylester kyseliny ((R)-2-jod-l-metyletyl) karbamové (1,5 g, 4,7 mmol) v destilovaném THF (3 ml), pak byla reakční směs ohřátá na -40°C a míchána 2,5 hodiny. Pak byla reakční směs rychle ochlazena vodným nasyceným roztokem NH4CI (4 ml) při -40 °C, ohřátá na pokojovou teplotu a šedá reakční směs změnila barvu na jasně modrou. THF byl odstraněn pod vakuem, byl přidán Et2O a reakční směs byla zfiltrována, aby se oddělily vysrážené pevné látky. Pevné složky pak byly promyty dalším Et2<>, spojené organické podíly byly extrahovány 10% NH4OH (3x) a pak solankou. Spojené organické extrakty byly sušeny MgSOzj, zfiltrovány, získaná směs byla zahuštěna pod vakuem, pak zfiltrována přes vrstvu silikagelu, promyta 20% směsí EtOAc/směs hexanů (100 ml) a získaný roztok byl zahuštěn pod vakuem. Výsledný bezbarvý olej byl použit v následující reakci bez dalšího čištění (0,8 g, 73 %) .
c. Benzylester kyseliny allyl-((R)-l-metylpent-4-enyl)karbamové
Benzylester kyseliny ((R)-l-metylpent-4-enyl)karbamové (7 90 mg, 3,39 mmol) byl rozpuštěn v DMF (8 ml) a směs byla ochlazena na 0°C. Pak byl přidán hydrid sodný (60% disperze, 271 mg, 6,78 mmol) a reakční směs byla míchána 15 minut. Poté byl přidán allylbromid (1,23 g, 0,88 ml, 10,17 mmol) a reakční • A · A A AAAAAA
AAA AAAA AA A
AAA AA A AA A
AAAAAAA A A AA A A r*-, λ A A AAA AAAA /(·)·· A AA AAA AA AA směs byla míchána po 3 hodiny při 0°C. Následně byla přidána H2O (10 ml), pak po kapkách 2N HC1, aby se pH upravilo na 1. Reakční směs byla extrahována Et2O (2X5O ml), spojené organické podíly byly promyty vodným roztokem 2N HC1, pak vodným NaHCCj a pak solankou. Spojené organické podíly byly sušeny MgSC>4, zfiltrovány, filtrát zahuštěn pod vakuem, pak chromatografován na silikagelu (5 % EtOAc/směs hexanů), a to poskytlo titulní sloučeninu jako bezbarvý olej (883 mg, 95 %).
d. Benzylester 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydroazepin-l'-karboxylové kyseliny
Benzylester allyl-(l-metylpent-4-enyl)karbamové kyseliny (0,872 g, 3,19 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (10 ml), reakční směs byla 10 minut probublávána proudem plynného argonu a pak k ní byl přidán dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutheničitý (Grubbsův katalyzátor od Strew Chemicals, 19 mg, 0,0227 mmol). Reakční směs byla refluxována po dobu 2 hodin. Byl přidán další dichlorid bis(tricyklohexylfosfin)benzylidin rutheničitý (9 mg, 0,0108 mmol) a reakční směs byla refluxována dalších 1,5 hodiny. Pak byla ochlazena na pokojovou teplotu pod argonem přes noc, zahuštěna pod vakuem rotačním odpařováním a poté byla chromatografována (silikagel, 5 % EtOAc/ směs hexanů), čímž se získala titulní sloučenina (0,72 g, 92 %) : NMR: 7,35-7,20 (m, 5H) , 5,65 (1H, m) , 5,13 (2H, AB) , 4,45-4..05 (m, 2H), 3,56 (1H, d), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,12 (3H, d); Kapalná chromatografie a elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+= 246,2.
e. Benzylester kyseliny (1S,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové • · ·· φ ·Φ ···· φφφ φφφφ φ φ φ φφφ φ · φ φφφ φ φφφφ φ φ · · φ φ φ φ η τ · · ΦΦ Φ ΦΦΦΦ /1· · · · ·· ··· ·· ··
Κ roztoku benzylesteru 2-metyl-2,3,4,7-tetrahydroazepin-1-karboxylové kyseliny (0,72 g, 2,94 mmol} v CH2CI2 byla při
0°C přidána m-chlorperbenzoová kyselina (1,10 g, 57-86% čistota). Reakční směs byla míchána půl hodiny, pak byla ohřátá na pokojovou teplotu, byla přidána další kyselina m-chlorperbenzoová (0,660 g, 57-86% čistota) a reakční směs byla směs byla zahuštěna pod ‘vakuem 80 ml 9-:-1 Filtrát byl pak míchána 2 hodiny. Reakční rotačním odpařováním, pak bylo
Směs hexanů/EtQAc a reakční směs byla zfiltrována. zahuštěn pod vakuem rotačním odpařováním, chromatografována (silikagel, 20% směs EtQAc:směs hexanů), čímž se získal benzylester kyseliny (lS,4R,7S)-4-metyl~8-oxa-3-aza-bicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylové (0,450 g, 75 %) a titulní sloučenina (0,15 g, 25% výtěžek): NMR: 7,42-7,22 (m, 5H), 5,13 (2H, s), 4,50-4,15 (m, 2H), 3,27 (1H, d), 3,12-2,95 (1H, m) , 2,15-1,70 (m, 2H),1,47 (m, 2H), 1,12 (3H, d); Kapalná elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 262,0.
f. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové
K roztoku benzylesteru kyseliny (lS,4R,7R)-4-metyl-8-oxa-3-azabicyklo[5,1,0]oktan-3-karboxylová (0,186 g, 0,71 mmol) a chloridu amonného (0,114 g, 2,14 mmol) v MeOH (1,5 ml) a H2O (0,15 ml) byl přidán azid sodný (0,139 g, 2,14 mmol) a pak byla směs 6 hodin refluxována. Poté byla reakční směs zahuštěna pod vakuem rotačním odpařováním, zředěna vodou (5 ml) a extrahována EtOAc (10 ml) . Organická vrstva byla pak extrahována vodou, solankou, sušena MgSO4, zfiltrována, zahuštěna pod vakuem
0 ·· ···· • 0 00 0 · 0
000000 0 · · · 0 0 · · 0 0 0 0 • 00 000 0· rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 20% EtOAc/směs hexanů). To poskytlo titulní sloučeninu (0,192 g, 89 %): 7,39-7,30 (m, 5H), 5,15 (2H, s), 4,10-3,67 (m, 2H), 3,10 (1H, d), 1,85-1,53 (m, 4H), 1,09 (3H, d); Kapalná elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+= 305,2.
g. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-1-karboxylová
K roztoku benzylesteru (2R, 5S,6S)-5-azido-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové kyseliny (0,193 g, 0,635 mmol) v THF (10 ml) a H2O· (0,04 ml) byl přidán trifenylfosfin (0,25 g,
0,952 mmol) a takto získaná směs byla zahřívána na 45'C přes noc. Pak byla zředěna toluenem (2 x 100 ml) a dvakrát vakuově azeotropována na rotačním odpařováku. Získaný výsledný olej byl rozpuštěn v MeOH a HCI v Et2O. Vzniklá adiční sůl byla izolována filtrací a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (0,27 g, 90 %) .
h. Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-ř-terc-butoxykarbonylamino-S-cyklohexylpropanoylamino) -2-metyl-3-hydroxyazepan-l-karboxylové
K roztoku Boc-cyklohexylalaninu (1,2 g, 4,45 mmol), 4-metylmorfolinu (1,35 g, 1,50 ml, 13,4 mmol), hydroxybenztriazolu (0,72 g, 5,36 mmol) a benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylová (1,4 g, 4,45 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (1,0 g, 5,36 mmol) . Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, pak byla zředěna EtCAc ·· ···« • · · ···· · · (100 ml), promyta H2O (50 ml), solankou (50 ml), sušena síranem horečnatým, zfiltrována, zahuštěna pod vakuem rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 50 %
EtOAc/směs hexanů). To poskytlo titulní sloučeninu (1,70 g, 72 %) Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+= 532,4
i. terc-Butylester kyseliny [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S, 4S, 7R)-7-metyl-3-hydroxyazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]karbamové
Benzylester kyseliny (2R,5S,6S)-5-((S)-2-terc-butoxykarbonylamino-3-cyklohexylpropanoylamino)-2-metyl-6-hydroxyazepan-l-karboxylové (1,70 g, 3,20 mmol) byl rozpuštěn v etanolu (30 ml). Pak byl k získanému roztoku přidán katalyzátor o složení 10 % Pd/C (0,34 g, 0,32 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc s připojeným balónem, naplněným plynným vodíkem. Pak byla reakční směs zfiltrována přes Celit, zahuštěna pod vakuem rotačním odpařováním a použita v následující reakci bez dalšího čištění (1,2 g) : Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 398,4.
j. terc-Butylester kyseliny {(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S, 4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}karbamové
K roztoku terc-butylesteru kyseliny [ (S)-2-cyklohexyl-l-{(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-azepan-4-ylkarbamoyl)etyl]karbamo vé (1,2 g, 3,00 mmol) byl přidán 2-pyridinsulfonylchlorid (0,53 g, 3,30 mmol) a trietylamin (1,02 g, 10,0 mmol) v CH2CI2 (20 ml) . Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla pak zředěna EtOAc (100 ml), promyta ·· · 4
4 4 · «··· 4 4 Λ · · ·
4*· ·
74·· · 4 • >
4444 ·· • 44 4
4 4 4
Η2Ο, solankou, sušena síranem hořečnatým, zfiltrována, zahuštěna pod vakuem rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 1:1 Hexan/EtOAc). To poskytlo titulní sloučeninu (1,3 g, 80 %) : Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 539,2.
k. (S)—2—Amino—3—cyklohexyl—N—[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl]propionamid
K míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny { (S)—2— -cyklohexyl-1-[(3S,4S,7R)-7-mety1-3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}karbanové (1,30 g, 2,40 mmol) v MeOH (5,0 ml) byla přidána HCI v dioxanu (4,0 M, 15,0 ml).
Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při pokojové teplotě, pak byla zahuštěna pod vakuem rotačním odpařováním a byla použita v následující reakci bez dalšího čištění (1,2 g).
l. {(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S,4S,7R)-7~metyl-3-hydroxy-l-(pyridin2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku furan-2-karboxylové kyseliny (0,040 g, 036 mmol), (S)-2-amino-3-cyklohexyl-N-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-yl}propionamidu (0,15 g, 0,30 mmol), diizopropyletylaminu (0,15 g, 0,20 ml, 1,2 mmol) a hydroxybenztriazolu (0,049 g, 0,36 mmol) v DMF (2,0 ml) byl přidán 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,069 g, 0,36 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byla reakční směs zahřáta na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Poté byla zředěna EtOAc (30 ml), promyta H2O, solankou, sušena síranem hořečnatým, zfiltrována, zahuštěna pod • · · · ·· vakuem rotačním odpařováním a chromatografována (silikagel, 2,5% MeOH/CH2Cl2)· To poskytlo titulní sloučeninu (0,15 g, 95 %): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 533,2.
m. {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové
K roztoku {(S)-2-cyklohexyl-l-[(3S,4S,7R)-7-metyl-3-hydroxy-1-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny furan-2-karboxylové (0,15 g, 0,28 mmol) v CH2Cl2 (2,0 ml) byl přidán Dess-Martinův jodistan (0,15 g, 035 mmol) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Roztok byl promyt 10% vodným roztokem Na2S2C>3, pak vodným nasyceným roztokem NaHCOg a pak solankou. Čištění sloupcovou chromatografii (3 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo titulní sloučeninu (0,12 g, 80 %): 1H NMR: 8,73 (d, 1H), 7,62 (m, 2H) , 7,53 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d,lH), 6,51 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,77 (d, 1H) , 4,63 (m, 1H), 4,25 (m, 1H) , 3,86 (d, 1H), 2,10 (m, 2H), 1, 87-0, 93 (m, 18H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 5312.
Příklad 9
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové
O j
Byl opakován postup podle příkladu 8 (a-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzofuran-2-karboxylové kyseliny místo řuran-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,74 (d,lH), 7,96 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,69 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,85-0, 98 (m, 18H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 581,3.
Příklad 10
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl)amidu kyseliny tniofen-3-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (a-m) s tím rozdílem, že bylo použito thiofen-3-karboxylové kyseliny místo řuran-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,74 (d,lH), 8,00 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,82 (d, 1H), 2,16 (m, 2H),1,90-0,96
«· 9·· · j
« · · • · » · • · »3 ♦ * (m, 18H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 547,2.
Příklad 11
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-1-[(4S, 7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl} amidu kyseliny 3-metyifuro[3,2-b]pyridin-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (a-m) s tím rozdílem, že bylo použito 3-metyl-furo[3,2-b]pyridino-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: Ifí NMR: 8,75 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,55 (m,1H) , 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 650 (m, 1H) , 5,09 . (m, 1H) , 4,79 (d, 1H) , 4,68 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 2,55 (s,3H), 2,17 (m, 1H), 1,93-0,93 (m, 19H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 596,4.
Příklad 12
Příprava { (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 5-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzofuran-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amíno-3-hydroxyazepan-l-karboxylové {jak je popsán v publikaci Marquis, Robert W., et al: J. Med. Chem. 44, 2001), místo benzylesteru kyseliny (2R,55,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a 5-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzofuran-2-karboxylová kyseliny místo furan-2-karboxylová kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: 1-H NMR: 8,54 (s, 1H) , 8,00 (m, 2H) , 7,55-7,05 (m, 7H) , 5,16 (m, 1H), 4,81-3,52 (m, 15H), 3,14 (br, 2H) , 2,71 (t, 1H), 2,21-0,95 (m, 16H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 712,4.
Příklad 13
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyričin-2-suifonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl[amidu kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-5-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino• 4 ·« · • · 9 · 9 9 9 • 9 4 · 4 · « · 9 9 * f 4 9 9 · 9 9 · • 4· « 99 999 <t>d 9999 ',· • · * 4 9
9 9 9
-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové kyseliny a 4-metyl-2-pyridin-2-yl-thiazol“5“· karboxylová kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,66 (d, 1H), 8Sg (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 5,17 (m,lH), 4,79 (m, 1H) , 4,65 (d, 2H), 4,00 (d,lH), 3,83 (d, ΊΉ}, 2,75 (t,lH), 2,59 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,84-0,90 (m, 15K); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 625,4.
Příklad 14
Příprava {(3)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 5-pyridin-2~yl-thiofen-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (33,4S)-4-amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R-, 53, 63) -5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové a 5-pyridin-2-yl-thiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylová kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,68 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), -7,71 (m, 2H) , 7,53 (rtt, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,78 (m,lH), 4,65 (d, 2H), • 9 9 * · ·· · 9 · » · ♦ · · · • « · · « · »
Ο «ί · · 9 W * ·» »·· ·♦ 9 «·
4,10 (d, 1Η), 3,82 (d, 1Η}, 2,76 (t, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,88-0,89 (m, 15H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 610,2.
Příklad 15
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny furan-2-karboxylové
Byl opakován postup podle přikladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,70-8, 68 (d, 1H), 7,98 (m, 2H) , 7,53 (m, 2H), 7,16-7,12 (a, 2H), 6,81-6,75 (m,1H), 6,53
4,81-4,68 (m, 2H), 4,13-4,09
2,77-2, 69 (m, 1H), 2,26-0, 90 (m, hmotnostní spektrometrie poskytla
Příklad 16 (s,lH), 5,31-5,10 (m; 1H), (d, 1H), 3,93-3,80 (d,lH), 17H); Elektrická rozprašovací hodnotu: M+H+ = 517,4.
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny thiofen-2-karboxylové
o • · · · • · ϊ 9 · ♦ 9 · · · • ··«*>« * • · · ·
W · » φ » · • · ««
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové a thiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové
kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito
vlastnostmi: NMR: 8,70-8,69 (d, 1H), 7,99-7,82 (m, 2H),
7,60-7,51 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,55-653 (d, 1H),
5,14-5,11 (m, 1H) , 4,78-4,67 (m, 2H), 4,10-4,07 (d, 1H),
3,89-3,84{d, 1H) , 2,81-2,74{m,1H) , 2,26-2,16 (m, 2H), 1,86-0,90
(m, 15H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 533,2.
Příklad 17
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny thiofen-3-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R, 5S, 6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové” a thiofen-3-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,72-8,71 (d, 1H), 8,15-8,00 (m, 3H)., 7,56-7,30 (m, 3H), 7,15-7,12 (br, 1H), 6,70 (br, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,90-4,70 (m, 2H), 4,15 (m,1H), 3,90 (d, 1H), 2,90-2,70 • · 9 9 9 9-9 9 99 9
9 9-9 99 9 9 9
9 9 ··· 9 9 9
9999 9 9 9 9 · · · ·
Π Ο · · ··· * · · 9
82··· · ·♦ ··· ♦· «· (m, 1Η), 2,28-0,97 (m, 17Η); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometi~ie poskytla hodnotu: M+H+ = 533,4.
Příklad 18
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl[amidu kyseliny 5-metylthiofen-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R, 5S, 6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové a 5-metylthiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,69-8,67 (d, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 752-7,28 (m, 3H), 6,74-6, 49 (m, 2H), 5,18-5,08 (m, 1H);
4.77- 4,63 (m, 2H), 4,28-4,26 (d, 1H), 3,87-3,80 (d, 1H),
2.78- 2,66 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,25-0,88 (m, 17H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ - 547,2.
Příklad 19
Příprava { (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl[amidu kyseliny 3-metylthiofen-2-karboxylové • · • · * * · · · ·>
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové a 3~metylthiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,69-8,68 (d, 1H), 7,97-7,89 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 1H) , 7,32-7,17 (m, 2H), 6,91-6,84 (d, 1H), 634-6,32 (d, 1H), 5,16-5,11 (m, 1H), 4,79-4,70 (m, 2H), 4,31-4,10 (d,lH), 3,85-3,81 (d, 1H), 2,76-2,69 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H), 2,26-0,89 (m, 17H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 547,2.
Příklad 20
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 3-etoxythiofen~2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-míno-3-
* ·» · a · ·
-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R, 5S, 6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové a 3-etoxy-thiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,69-8,67 (d; 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,60-7,28 (m, 4H), 6,92-6,83 (d,lH), 5,15-5,10 (m,lH), 4,74-4,56 {m, 2H), 430-4..08 (m, 3H), 3,84-3,77 (d, 1H),
2,72-2,66 (m,lH), 2,25-0,89 (m, 20H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 577,2.
Příklad 21
Příprava 4-brom-N-{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyljbenzamidu
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a 4-brombenzoové kyseliny místo furan-2-—karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi:
NMR: 8,71 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,77 (m, 2H>, 4,14 (d, 1H), 3,85 (d, 1H) , 2,71 (t, 1H), 2 31 (m, 2H), 1,86-0,91 (nt, 15H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 605,2.
Příklad 22
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny cyklobutankarboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-1-karboxylová místo benzylesteru kyseliny (2R, 5S, 6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a cyklobutankarboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: XH NMR: 8,68 (d, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,71-7,48 (m, 1H), 7,19-7,12 (d, 1H), 6,81-6,79 (d, 1H), 5,08 (m, 1H}, 4,72-4,48 (m, 2H), 4,05-4,01 (d, 1H), 3,86-3,79 (d, 1H), 3,11-3,05 (nt, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H}, 2,32-0,80 (m, 23H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 505,4.
Příklad 23
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-aze pan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny cyklopentankarboxylové
Byl opakován postup podle, příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru (35,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny místo benzylesteru (2R,5S,6S}~ -5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové kyseliny a cyklopentankarboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,70-8,69 (d, 1H), 7,99-7,92 (m, 2H), 755-7,51 (m, 1H), 7,09-7,08 (d, 1H) , 5,89-5,87 (d, 1H), 5,10 (m,1H), 4,71-4,70 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,07-4,03 (d, 1H), 3,89-3,84 (d, 1H) , 2,82-258 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 1,90-0,89 (m, 23H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 519,4.
Příklad 24
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny (S)-tetrahydrofuran-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny ·· ··· · • · ' • · ·« (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové’' a (S)-tetrahydrofuran-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: l-H NMR: 8,67 (d, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,53 (m, 1H) , 6,96 (m, 2H), 5,13 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,07-3,91 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 2,35-4, 92 (m, 21H}; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ =521,4.
Příklad 25
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4 -ylkarbamoyl] etyl} amidu kyseliny (R)-tetrahydrofuran-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové kyseliny místo benzylesteru kyseliny (2R, 5S, 6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a ’’(R)-tetrahydrofuran-2-karboxyl ové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: 1-H NMR: 8,71 (d, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,12 (m, 2H); 5,10 (m, 1H), 4,72 (m, 1H) , 4,46 (m, 2H) , 4,11-3,95 (m, 4H), 2,74 (m,lH), 2,35-0, 92 (m, 21H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 521,4.
···· · ·
Příklad 26
Příprava {(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyljamidu kyseliny furan-3-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-1-karboxylové kyseliny místo benzylesteru (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové kyseliny a furan-3-karboxylové kyseliny místo furan-2karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi:
spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 517,4.
Příklad 27
Příprava { (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl[amidu kyseliny 5-pyridin-2-ylthiofen-2-karboxylové
o o
• 9 ·· 9 9 9 9
9 99 9 9 9
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy azepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepano-l-karboxylové a 5-pyridin-2-yl-thiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-sulfonylchloridu místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s
těmito vlastnostmi; NMR: 8,55 (d, 1H), 8,05 (d. 1H) , 8,03
(d, 1H), 7,73-7,09 (m, 9H), 5,06 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,11
(d, 1H), 3,84 (d, 1H), 2,90 (t, 1H) , 2,22 (m, 1H), 2,10-0,88
(m,15H) ; Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie
poskytla hodnotu: M+H+ = = 626,4.
Příklad 28
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-ylthiazol-5-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4,S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S, 6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a 4-metyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-5-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-sulfonylchloridu” místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,53 (d, 1H) , 8,08 • * · 4 · 444444 • · · · 4 4 · 4 4 4 • · · 4 4 4 ··· • 4444 · · 4 4444 4 • · 444 4444 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77-7,05 (m, 9H), 5,03 (m, 1H) , 4,75 (m, 2H), 4,13 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 2,88 (t, 1H}, 2,67 (s, 3H), 2,22 (nt, 1H), 2,10-0,88 (nt,15H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 641,4.
Příklad 29
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 5-(2-morfolin—yletoxy)benzofuran-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a 5-(2-morfolin-4-yletoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-sulfonylchloridu místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 823 (br, 1H), 8,06 (d, 2H) , 7,48-7,00 (m, 8H) , 5,03 (m, 1H) , 4,80 (m, 2H), 4,59 (nt, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,09-3,33 (m, 9H), 3,29 (nt, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,27-0,88 (m, 14H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ =712,4.
Příklad 30
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbonyl]etyl} amidu kyseliny 2-furan-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S}-4—amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R, 5S, 6S) -5-amino~6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a furan-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-sulfonylchloridu místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR 8,24-8,23 (d, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H),
7,50-7,39 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,01-6,99 (d, 1H) ,
(d,lH), 6,52-6,51 (d, 1H), 5,04-4..91 (m, 2H) ,
(d, 1H), 4,14-4,10 (d, 1H), 3,93-3,88 (d, 1H),
4, 72-4,66 2, 85-2,79 (m, 1H), 2,25-0,94 (m, 17H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 533,4.
Příklad 31
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-{l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny furan-3-karboxylové
O ·· *·· · • · · · · • · · · · ···· · · · ·
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-azepan-l-karboxylové místo benzylesteru (2R,5S,6S)~ -5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové kyseliny a furan-3-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-sulfonylchloridu místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,25-8,23 (d,lH), 8,14-8,11 {m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,51-7,39 (m, 3H), 7, 04-7,03 (d, 1H) , 6,67 (s, 1H), 6,50-6,48 (d,1H), 5,06-4,88 (m, 2H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,13-4,09 (d, 1H), 3, 93-3,88 (d, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,23-0,93 (m, 17H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 533,4.
Příklad 32
Příprava {(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny thiofen-3-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-1-karboxylově místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a thiofen-3-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-suifonylchloridu místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s • · ·· · 999999 ··> 9 9 9 9 9« «
9999 « · « 99*9 9 • · 999 9999
999 9 99 999 99 99 těmito vlastnostmi: NMR: 8,24-8,22 (d,1H), 8,12-8,09 (m, 1H),
7,95 (s, 1H), 7,49-7,19 (m, 5H), 659-657 (d, 1H), 5,05-5,01 (m, 1H), 4,83-4,74 (m, 2H), 4,10-4,06 (d, 1H), 3,92-3,87 (d, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,26-0,92 (m, 17H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 549,4.
Příklad 33
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-{l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl[amidu kyseliny thiofen-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylová místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metyl-azepan-l-karboxylové a thiofen-2-karboxylová kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny-a oxypyridin-2-sulfonylchloridu místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,24-8,23 (d,1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,58-7,38 (m, 4H), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,79-6,77 (d,lH), 5,04.-4,69 (m, 3H), 4,12-4..08 (d, 1H), 3,92-3,87 (d, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,21-0,90 (m, 17H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 549,4.
·· ···· ···· · ·
Příklad 34
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 5-metylthiofen-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a 5-metylthiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-sulfonylchloridu místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní
sloučeninu s těmito vlastnostmi: 1-H NMR: 8,23-8,22 (d, 1H),
8,11-8,08 (d, 1H), 7,49-724 (m, 4H), 6,75-6,74 (s, 1H),
6,62-6,60 (d, 1H), 5,03-4,71 (m, 3H), 4,09-4,05 (d, 1H),
3,90-3,85 (d, 1H), 2, 88-2,83 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2, 35- 0,88
(m, 17H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 563,2.
Příklad 35
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 3-metylthiofen-2-karboxylové
0000 • 0 0·0·
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3-hydroxyazepan-l-karboxylové místo benzylesteru kyseliny (2R,5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové
3-metylthiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-sulfonylchloridu místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: -H NMR: 823-8,22 (d,lH),
Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 563,2.
Příklad 36
Příprava {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 3-etoxythiofen-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito benzylesteru kyseliny (3S,4S)-4-amino-3• 9
-hydroxyazepan-1-karboxylové . místo benzylesteru kyseliny (2R, 5S,6S)-5-amino-6-hydroxy-2-metylazepan-l-karboxylové a 3-etoxythiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny a oxypyridin-2-sulfonylchloridu” místo 2-pyridinsulfonylchloridu. Tato reakce poskytla titulní
sloučeninu s těmito vlastnostmi : !h NMR: 8,24-8,22 (d, 1H),
8,11-8,09 (d, 1H), 7,60-7,31 (m, 5H), 6,88-6,87 (d, 1H),
5,06-4,65 (m, 3H), 4,37-427 (m, 1H), 4,12-4,08 (d,'TH) ,
3,88-3,83 (d, 1H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,28-0,92 (m, 21H);
hmotnostní spektrometrie poskytla
Elektrická rozprašovací hodnotu: M+H+= 593,2.
Příklad 37
Příprava { (S) -2-cyklohexyl-l-[(R) -7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)etyl}amidu kyseliny selenofen-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (i-m) s tím rozdílem, že bylo použito selenofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,64 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 6,60 (d,lH); 5,01 (m, 1H), 4,71 (d, 1H),
4,50 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,77 (d, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,78-0,82
6,88 (d,lH), • 9 9 99 9 • M * • » ♦ • 9 9 *
I» Λ * · (m, 18H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ “ 593,2.
Příklad 38
Příprava [(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amidu kyseliny furan-2-karboxylové
a. terc-Butylester kyseliny [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S, 4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]karbamové terc-Butylester kyseliny [(S)-2-cyklohexyl-l-{(3S, 4S,7R)-3-hydroxy-7-metylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]karbamové (příklad la-1, 1,5 g, 3,78 mmol} byl rozpuštěn v CH2CI2 (30.ml) a pak byl přidán propionaldehyd (0,41 ml, 5,67 mmol). Pak byl přidán borohydrid sodný (1,6 g, 7,56 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla pak zahuštěna pod vakuem rotačním odpařováním, pak zfiltrována (silikagel, 1-4 % MeOH/CH2Cl2), a to poskytlo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (84 %, 1,4 g) :
Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 440,4.
?8· *
b. (S)-2-amino-3-cyklohexyl-N-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propylazepan-4-yl)-propionamid
K míchanému roztoku terc-butylesteru kyseliny [(S)-2-cyklohexyl-1-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-metyl~l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]karbamové (1,4 g, 3,0 mmol) v 5 ml MeOH byl přidán roztok HCI v dioxanu (4,0 M, 15 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2h při pokojové teplotě, pak byla zahuštěna pod vakuem rotačním odpařováním a odparku bylo použito pro následující reakci bez dalšího čištění (1,4 g) .
c. [(S)-2-cyklohexyl-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-meťyl-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amid kyseliny furan-2-karboxylové
1-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0-,10 g, 0,53 mmol) byl přidán k roztoku furan-2-karboxylové kyseliny (0,059 g, 0,53 mmol), (S)-2-amino-3-cyklohexyl-N-((3S, 4S, 7R)-3-hydroxy-7-metyl-l-propylazepan-4-yl)-propionamidu (0,15 g, 0,36 mmol), 4-metylmorfolínu (0,14 g, 0,16 ml, 1,44 mmol) a hydroxybenztriazolu (0,071 g, 0,53 mmol) v DMF (2,0 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Pak byla ohřátá na pokojovou teplotu a dále míchána přes noc. Pak byla zředěna EtOAc (30 ml), promyta H2O, solankou, sušena síranem hořečnatým, zfiltrována, zahuštěna pod chromatografována (silikagel, titulní sloučeninu (0,12 g, vakuem rotačním odpařováním a 2,5 % MeOH/CH2Cl2) · To poskytlo
%): Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 434,2.
d. [(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amid kyseliny furan-2-karboxylové fc « «
0 ·
0 0 4
000000
0 0 i 0 • V0 • ♦ » 0 4 «ί
0· * 0 0 0
00
Komplex pyridinu s oxidem sírovým (0,0,35 g, 2,2 mmol) byl přidán k roztoku [(S)-2-cykiohexvi-l-((3S,4S,7R)-3-hydroxy-7-trietyl-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amidu kyseliny furan-2-karboxylové (0,19 g, 0,44 mmol) v DMSO (4,0 ml) a trietylaminu (0,61 ml, 4,4 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hodinu. Pak byla zředěna vodou a extrahována EtOAcj Pak byla organická vrstva promyta solankou, spojené organické podíly byly sušeny síranem hořečnatým, výsledná směs byla zfíltrována, zahuštěna pod vakuem a následné čištění sloupcovou chromatografíi (3 % metanol/metylenchlorid) poskytlo titulní sloučeninu (0,15 mg, 79 %) : NMR: 7,44 (s, 1H), 7,11 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 529 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,08 (m, 2H) , 2,51 (m, 2H), 1,88-0,81 (m, 29H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 432,2.
Příklad 39
Příprava [(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amidu kyseliny thiofen-3-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 38 (a-c) s tím rozdílem, že bylo použito thiofen-3-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 7,62 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,27 (m, 1H),
1&0 5
4,66 (m, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,54 (ra, 2H), 1,87-0,87 (m, 29H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ ~ 448,4.
Příklad 40
Příprava [(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propylazepan-4-ylkarbam.oyl) etyl] amidu kyseliny benzofuran-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 38 (a-c) s tím rozdílem, že bylo použito benzofuran-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 7,98 (d, lHj,
7,45 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,50 (d, 1H) , 5,28 (m, 1H), 4,67 (m, 1H) , 3,40 (d, 1H) , 3,06 (m, 2H), 2,56 ím, 2H), 1,88-0,80 (m, 29H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ ~ 432,4.
Příklad 41
Příprava { (S)-2-cyklohexyl-l-f(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amidu kyseliny 2,2,4-trideuteriofuran-2-karboxylové • · · e lt>l «I « A
I.
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-su lfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové se rozpustí v d4-metanolu (CD3OD) a D2O (10:1), pak se přidá trietylamin a reakční směs se 3 dny míchá. Azeotropická destilace s toluenem a následné zahuštění pod vakuem poskytne titulní sloučeninu.
Příklad 42
Příprava {(S)-3,3-dimetyl-l-F(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]butyljamidu kyseliny thiofen-3-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (a m) s tím rozdílem, že bylo použito N-Boc-terc-butylalaninu místo Boc-L-cyklohexylalaninu a thiofen-3-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,72 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,00 (m, 3H), 6,60 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,88 (m,lH), 2,87 (m, 2H),
102 : *- *
2,22 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,01 (m, 12H);
Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 521,4.
Příklad 43
Příprava { (S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amidu kyseliny furan-2-karboxylové
Byl opakován postup podle příkladu 8 (a-m) s tím rozdílem, že bylo použito N-Boc-terc-butylalaninu místo Boc-L-cyklohexylalaninu. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,73 (d, 1H) , 7,95 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,01 (d, 1H) , 6,56 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 2,18 (m, 2H),l,70 (m, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,98 (d, 3H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 505,4.
Příklad 44
Příprava {(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl)butyl}amidu kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové ······· a « a * a a • ♦ 9 4 « ······ a · · a · a a · a 4
Byl opakován postup podle příkladu 8 (a m) s tím rozdílem, že bylo použito N-Boc-terc-butylalaninu místo Boc-L-cyklohexylalaninu a thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové kyseliny místo furan-2-karboxylové kyseliny. Tato reakce poskytla titulní sloučeninu s těmito vlastnostmi: NMR: 8,73 (d, 1H) , 7,92 (m, 3H), 7,52 (m, 2H) , 7,27 (m,lH), 7,09 (br, 1H) , 6,80 (br, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,87 (d, 1H),1,9O (m, 5H), 1,05 (s, 9H), 0,95 (d, 3H); Elektrická rozprašovací hmotnostní spektrometrie poskytla hodnotu: M+H+ = 577,2.
Shora uvedené příklady plně objasňují, jak vyrobit sloučeniny podle vynálezu. Nicméně vynález není omezen na konkrétní provedení, která jsou zde popsaná, ale zahrnuje všechny úpravy, které spadají do rozsahu následujících nároků. Různé odkazy na časopisy, patenty a jiné publikace, které jsou zde citovány, jsou součástí stavu techniky a jsou zde formou odkazu plně zahrnuty do popisu.

Claims (6)

1. Použití sloučeniny vzorce I k výrobě léčiva pro použití k inhibici katepsinu S:
kde :
r1 je vybrán ze souboru, do kterého patří:
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H,
C]__ galkyl,
C3_gcykloalkyl-Cg-galkyl,
Ar-Cn-calkvl
Het-Co-galkýl, R9C(O)~, R9C(S)-, R9SO2~, R9OC(O)-,
R9R11NC(O)-z R9R1:LNC(S)-, R9(R11)NSO2~
R3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, C3_gcykloalkyl-Co6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, HetCg-galkyl, ArCQ_galkyl, Ar-ArCg-galkyl, Ar-HetCg-galkyl, Het ArCg-galkyl a Het-HetCg-galkyl;
·· ···· • · · • · * • · • · · • ····
105
R3 a R’ mohou být spojeny a tvořit tak pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh;
R4 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cj-galkyl, C3_gcykloalkyl-CQ_galkyl, Ar-CQ_galkyl, Het-C0_galkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, R5so2-, R5OC(O)-, R5R13NC(O)~ á R5R13NC(S)-;
R5 je vybrán ze souboru, do kterého patří H, Ci-galkyl, C2-galkenyl, C2_galkinyl, C2_gcyklo-alkyl-CQ_galkyl> Ar-Cg-galkyl a Het-Cg_galkyl;
R6 je vybrán ze souboru, dó ktěřéhó patří: H, C]__galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl,- Ar-Cg_galkyl a Het-Cq-galkyl;
R7 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, €3-gcykloalkyl-Cg_galkyl, ΑχΓ-Cq-galkyl, Hět-Cg_gálkyl, R10C(O)-, R10C(S)~, R10SO2, R10OC(O)-, R10R14NC(0)- a R10R14NC(S)
R8 jě vybrán žě souboru, do kterého patří: H,
C]__galkyl, C2_galkenyl, C2-galkinyl, ArCg-galkyl;
R® je C2_ galkyl, vybrán. z.e souhom, d.o
C2_ gcykloalkyl-CQ_galkyl,
HetCg-galkyl a kterého patří: Ar-Cg-galkyl a
Het-CQ_galkyl;
106 r!0 je vybrán ze souboru, do kterého patří Ci-galkyl, C3_gcykloalkyl-Cg_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl;
Rl 1 je Cg-galkyl, á vybrán ze ir-Cg-galkyl souboru, do kterého a Het-Cg_galkyl; patří: H, R12 je vybrán ze souboru, do kterého patří H, Ci-galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl; R2 3 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, C]__galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl; R14 je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg-galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg_galkyl; R' je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Ci_galkyl, Ar-Cg_galkyl a Het-Cg-galkyl; R je vybrán ze souboru, do kterého patří: H, Cg-galkyl, Ar-Cg_galkyl, nebo Het-Cg_galkyl; R ' je vybrán ze souboru, do kterého patří : H, C]__galkyl, C3-- gcykloalkyl-Cg- galkyl, Ar-Cg. _ galkyl a
Het-Cg_galkyl;
X je vybrán ze souboru, do kterého patří: CH2, S a
O;
·· ·· ···· • · 4 · · • · · · • · · · 4 • · · · · ···· ·· · ·
107 • · · • 4 · • · · · • · 4444
Z je vybrán ze souboru, do kterého patří C(O) a CH2 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, pacientovi, který to potřebuje.
2 . Použití podle nároku 1, ve kterém uvedená sloučenina R4· je R’ R-V O R3 3 . Použití podle nároku 2, ve kterém uvedená
sloučenina R2 je gcykloalkyl-Cg-galkyl.
4. Použití podle nároku 3, ve kterém uvedená sloučenina R2 je cyklohexylmetyl. 5. Použití podle nároku 2, ve kterém uvedená sloučenina R4 j e R5C(O)~. 6. Použití podle nároku 5, ve kterém uvedená sloučenina R2 je vybrána ze souboru, do kterého patří:
Ci-galkyl, C3_gcykloalkyl--Co-galkyl, Ar-Cg-galkyl a Het-Cg-galkyl.
7. Použití podle nároku 6, ve kterém uvedená sloučenina R5 je vybrána ze souboru, do kterého patří: furanyl; benzofuranyl;
·· ·· ···· • · · · · • · · · • · · · · • · · · · ····· ·· ··
108 * ···· • · ·· · thiofenyl;
fůro[3,2-b]-pyridin-2-yl;
thiazolyl;
fenyl;
cyklobutyl;
cyklopentyl;
tetrahydrofuranyl;
selenofenyl; a thieno[3,2-b]thiofenyl.
8. Použití podle nároku 6, ve kterém uvedená sloučenina R3 je vybrána ze souboru, do kterého patří:
furan-2-yl a furan-3-yl;
benzofuran-2-yl;
thiofen-3-yl a thiofen-2-yl;
fůro[3,2-b]-pyridin-2-yl;
thiazol-5-yl;
tetrahydrofuran-2-yl;
selenofen-2-yl; a thieno[3,2-b]thiofen-2-yl.
9. Použití podle nároku 6, ve kterém uvedená sloučenina R3 je vybrána ze souboru, do kterého patří:
arylem substituovaný furanyl;
C^_galkoxylem substituovaný benzofuranyl;
Het-Co-galkyl-thiofenyl, C]__ galkyl-thio fenyl a
Cjl _ galkoxy-thiof enyl,
109
99 9
9 9 9
9 9 9 9 • 9 9999 9
9 9 9
9 9 9
99 99 9999
9 9 9 9 9
Ci-galkyl-furo[3,2-b]-pyridin-2-yl,
Het-Co-galkyl-thiazolyl; a halogenem substituovaný fenyl.
10. Použití podle nároku 6, ve kterém uvedená sloučenina je vybrána ze souboru, do kterého patří:
5-(3-trifluormetylfenyl)furan-2-yl a 5-{4-chlorfenyl)furan-2-yl;
5,6-dimetoxybenzofuran-2-yl a 5-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzofuran-2-yl;
5-pyridin-2-ylthiofen-2-yl, 5-metyl-thiofen-2-yl,
3-metylthiofen-2-yl; a 3-etoxy-thiofen-2-yl;
3-metyl-fůro [3,2-b]-pyridin-2-yl;
4-metyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-5-yl; a
4-bromfeny1.
11. Použití podle nároku 1, ve kterém R’ je H. 12. Použití podle ; nároku 1, ve kterém uvedenou sloučeninou R je H. 13. Použití podle nároku 1, ve kterém R' je vybrán ze souboru, do kterého patří: H a C 1_galkyl.
110
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0
00 0 «0 000W
0 00
00 0 0 0 0 0 • 0 0 · 0 0 · 0 0 · · 0 0 0 0 0 0 • •0 ·00< 00 0·
14. Použití podle nároku 1, ve kterém uvedenou sloučeninou R je H a R' je vybrán ze souboru, do kterého patří: H a C]__galkyl.
15. Použití podle nároku 13, ve kterém uvedenou sloučeninou R' je H.
16. Použití podle nároku 13, ve kterém R' je C]__galkyl .
17. Použití podle nároku 16, ve kterém C]__galkyl je vybrán ze souboru, do kterého patří: 5-, 6- a 7-C]__galkyl.
18. Použití podle nároku 17, ve kterém 5-, 6- a 7-Ci_galkyl je vybrán ze souboru, do kterého patří 5-, 6nebo 7- metyl, -etyl, -propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl.
19. Použití podle nároku 18, ve které 5-, 6- a
7-Ci_galkyl je vybrán ze souboru, do kterého patří: 5-, 6a 7-metyl.
20. Použití podle nároku 16, ve kterém C2_galkyl je vybrán ze souboru do kterého patří: 6- a 7-C]__galkyl.
21. Použití podle nároku 20, ve kterém 6- a 7-C]__galkyl je vybrán ze souboru, do kterého patří: 6nebo 7- metyl, -etyl, -propyl, -butyl, -pentyl a hexyl.
• · · · · · ·· « 9 ·· • · · ·»···· · • · · · · · 4 9 ·
4 944499 9 · · · 4 4 η η Π . 4 4 4 4 4 4 4 9 4 ±11-. ·· * ··· ···· ·· 94
22. Použití podle nároku 21, ve kterém 6- a 7-Ci_galkyl je vybrán ze souboru, do kterého patří: 6- a 7- metyl.
23. Použití podle nároku 16, ve kterém C]__galkylem je 7-C]__6alkyl .
24. Použití podle nároku 23, ve kterém 7-C]__galkyl je vybrán ze souboru, do kterého patří 7-metyl, -etyl, -propyl, -butyl, -pentyl a -hexyl.
25. Použití podle nároku 24, ve kterém 7-Cj.-galkylem je 7-metyl.
26. Použití podle nároku 16 vzorce Ia:
R1\ R N
Ia ve které R ' je cis-7-C]__galkyl .
27. Použití podle nároku 26, ve které R ' je cis-7-metyl.
28. Použití podle nároku 1, ve kterém uvedenou sloučeninou R3 je R^SO2ve kterém uvedenou
112 ·· ♦ φ φ · • φφφ • φ φ φ φ φ • φ φ • φ ·
29. Použití podle nároku 28, sloučeninou R9 je Het-Cg-galkyl.
30. Použití podle nároku 29, ve kterém Het-Co-6alkyl je vybrán ze souboru, do kterého patří pyridinyl a 1-oxy-pyridinyl.
31. Použití podle nároku 30, ve kterém R9 je pyridin-2-yl.
32. Použití podle sloučenině:
R1 je nároku 1, ve kterém v uvedené
R2 je R9SO2; R2 je C3_gcykloalkyl-Co-galkyl ; R2 je Het-Cg-galkyl; R9 je Het-Cg-galkyl; R’ je H R je H; a R ’ je Ci-galkyl.
33. Použití podle nároku 1, ve kterém v uvedené sloučenině:
R2 je cyklohexylmetyl;
R2 je vybrán ze souboru, do kterého patří: furan
2-yl a thiofen-3-yl;
R9 je pyridin-2-yl; a
R’ je 7- metyl.
·> 4·44
Μ’ X ♦ *
4 » · · «
113 ·* 4 • · ·
4 · · ·
4 · 4 4 4 · 5>
• « · ·· 4
34. Použití podle nároku 1, ve kterém uvedená sloučenina je vybrána ze souboru, do kterého patří {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxyloVé;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l(pyridiň-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(3-trifluormetyl-fenyl)-furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepa n-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(4-chlorfenyl)-furan-2-karboxylová;
* · ··* ♦ • ·
9 * • · · · i)
114
O { (S ) -2-cyklohexyl-l - [ 3-oxo-l - (l-oxypyridi.n-2-suLf onyl) azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(3-trifluormetyl-fenyl)-furan-2-karboxylová;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbam.oyl ] etyl }amid kyseliny 5,6-dimetoxybenzofuran-2-karboxylová; a {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylová;
{ (S )-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny benzofuran-2-karboxylová;
• · 9 · · 9
115
999 999
999 9999 99 9 •99« 9 9999 • 999999 9 · «9 9 9 • 99 ·· 9 9 9 9 • 9 9 ··· 9999 99 ·» {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}etyl[amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
{ (S > -2-cyklohex.yL-l- [(4S,7R] -7-metyl-3-oxo-l- (pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny
3-metyl-furo[ 3,2-b}-pyridin-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(2-morfolin-4-y1-etoxy)-benzofuran-2-karboxylové;
{ (S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-aze- , pan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-yl-thiazoi-5-karboxylové;
9 9 « · * · · ♦ *
116 • > ·
9 9 9 * · « * • · · · · · • · · «« · { (S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-pyridin-2-y1-thiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-2-karboxylové;
{ (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
{ (S > -2- cykloh.ex.yl-L- [3-oxo-l - (py r idin-2-su 1 f.ony 1} azepan -4-ylkarbamoyl]etyl}amid.kyseliny 5-metyl~thiořen-2-karboxylové;
{ (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-metyl-thiofen-2-karboxylová;
{ (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-etoxy-thiofen-2-karboxylové;
4-brom-N-{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}-benzamíd;
118 *
i
4· «
4· {(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)—azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny cyklobutankarboxylové;
σ { (S)-2-cyklohexyl-l-j 3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl·}amid kyseliny cyklopentankarboxylové;
{(S>-2-cyklohexyl-l- [3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny (S)-tetrahydrofuran-2-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny (R)-tetrahydrofuran-2-karboxylové;
9 « 9 9 9 9'
119 • 9 «99 99999 9 • 9 9
9 9 9 9 V « 9
9 9 9 9 9 • «9«· * • · 9 9 « 9
99999«· 99 9« { (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-3-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-pyridin-2-yl-thiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxypyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-5-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzofuran-2-karboxylové;
·* A AA ·
120 • · A ·
A AAAA» · «••A {(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-3-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
{(S >-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-y1karbamoyl}etyl}amid kyseliny thiofen-2-karboxylové;
• · · · · «
121 • · · · · » I» • · · • · » · { (S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-metyl-thiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-metyl-thiofen-2-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-etoxy-thiofen-2-karboxylové;
o • 4 •4 444«
4 4
4 4 4 4 .·. i
122 { (S)-2-cyklohexyl-l-[(R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny selenofen-2-karboxylové;
[ {S}-2-cyklohexyl-l-{(4S, ΊR)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amid kyseliny furan-2-karboxylové;
[(S)-2-cyklohexyl-l-((4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-propyl-azepan-4-ylkarbamoyl)etyl]amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
[(S}-2-cyklohexyl-l-((4S, 7R)-7-metyl-3-oxo-l-propylazepan-4-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové;
• · · · · · { (S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l(pyridin-2sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 2,2,4-trideuterio-furan-2-karboxylové;
{ (S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
{ (S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové; a {(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxy1ové.
• « ·· ····
12.4 {(S)-3,3-dimetyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]butyl}amid kyseliny thieno[3,2-b]thiofen-2-karboxylové.
35. Použití podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru, do kterého patří:
{(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové; a {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl]amid kyseliny thiofen-3-karboxylové.
36. Použití podle nároku 35, kde sloučeninou je:
• · ♦ · · · · ·
125 {(S)-2-cyklohexyl-l-[(4S,7R)-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan 2-karboxylové.
37. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 36 k výrobě farmaceutického prostředku pro použití k léčení a prevenci autoimunitní choroby.
I
38. Použití podle nároku 37, ve kterém uvedená nemoc je vybrána ze souboru, do kterého patří: revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, dětský diabetes, sytémický lupus erythematosus, diskoidní lupus erythematosus, pemfigus vulgaris, pemfigoid, Graveho nemoc, myasthenia gravis, Hashimotova thyroiditida, sklerodemia, dermatomysositis, Addisonova nemoc, zhoubná anemie, primární myxoedem, thyrotoxikózy, autoimunitní atrofická gastritida, stiff man syndrom, Goodpastureho syndrom, sympatetická oftalamie, fakogenní uveitida, autoimunitní hemolytická anémie, idiopatická trombocytopenická purpura, idiopatická leukopenie, primární žlučová cirhóza, aktivní chronická hepatitida, kryptogenní cirhóza, ulcerativní kolitida, Sjogrenův syndrom a choroba spojovacích tkání
39. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z 1 až 36 k výrobě farmaceutického prostředku pro při léčení nebo prevenci chorobného stavu, způs tvorbou nebo komplikacemi aterosklerotických lézí nároků použití obeného • · • · · · φ • ♦ φ ·· · · · · ·· φ ·<· φφφφ ·· φφ
126
40. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 36 k výrobě farmaceutického prostředku pro použití pro léčení choroby, která vyžaduje pro terapii inhibici M'HC-restringované imunitní reakce třídy II.
41. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 36 k výrobě farmaceutického prostředku pro použití k inhibici astmatické reakce.
42. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 36 k výrobě farmaceutického prostředku pro použití k inhibici alergické reakce.
43. Použiti sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 36 k výrobě farmaceutického prostředku pro použití k inhibici imunitní reakce, namířené proti transplantovanému orgánu nebo proti transplantované tkáni.
44. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 36 k výrobě farmaceutického prostředku pro použití k inhibici aktivity elastázy v ateromu.
45. Sloučenina vybraná ze souboru, do kterého patří:
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l(pyridin-2-sulfony1)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzofuran-2-karboxy!ové;
• 9
4 4 • 9
44 9 • · 4
4 · 4 4 • 99999
4 9 9
127 {(S >-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 4-metyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-5-karboxylová;
{(S>-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-pyridin-2-y1-thiofen-2-karboxylová;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2—karboxylová;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny thiofen-2-karboxylová;
• · ·· · · · · • · • · · • · · • ♦ · · • · · · · · • · · •·· 99 9 9
128 í (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl} -azepan-4-ylkarbamoyl} etyl[amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
[(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-metyl-thiofen-2-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-metyl-thiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-{pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-etoxy-thiofen-2-karboxylové;
• 9 9 • · · 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 • ·· ·· 9 9 9 9
9 9 9 » · · · • · 9 9 9 • · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • •*•999 99 99
129
4-brom-N-{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}-benzamid;
{(S)-2-cyklohexyl-1-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfony1)-azepan-4-ylkarbamoyl]etylJamid kyseliny cyklobutankarboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etylJamid kyseliny cyklopentankarboxylové;
{(SJ-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etylJamid kyseliny (SJ-tetrahydro-furan-2-karboxylové;
• 9 99 9999 • 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
99 9
130 {(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfony1[azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny (R)-tetrahydro-furan-2-karboxylové;
{ (S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylkarbamoyl]etyl[amid kyseliny furan-3-karboxylové;
{ (S}-2-cyklohexyl-[3-oxo-l-(1 o x y pyridin 2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl}etyl}amid kyseliny 5-pyridin-2-yl-thiofen-2-karboxylové { {S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(1-oxypyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl}etyl[amid kyseliny 4-metyl-2-pyrid.in-2-yl-thiazol-5-karboxylové;
·· 00 0000
0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0 • 0 0 0 β
0 0000 00 00
00 · • 0 0
0 0 0 0
0 0 0000
0 0 0
00 0
131 {(S)-2-cyklohexyl-1-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-(2-morfolin-4-yl-etoxy}-benzofuran-2-karboxylové;
{(S>-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyri din 2—suíro— nyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny furan-3-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(l-oxy-pyridin-2-sulfonyl)azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-3-karboxylové;
9« • · «99 9
9 9 9 9 9
99 ·
9 9 9
9 · 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9
99 ·
132 {(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl}azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny thiofen-2-karboxylové;
{(S)-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(1-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 5-rnetyl-thiofen-2-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-{1-oxy-pyridin-2-sulfonyl}-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-metyl-thiofen-2-karboxylové;
{(S}-2-cyklohexyl-l-[3-oxo-l-(í-oxy-pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 3-etoxy-thiofen-2-karboxylové;
·· • · • ···· • · · • ···· ·· ···· • · · • · · • · . · • · · · ·· ··
133 { (S)-2-cyklohexyl-l-[(R>-7-mety1-3-oxo-l-(pyridin-2-sulfonyl)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny selenofen-2-karboxylové; a ((S)-2-cyklohexyl-l-[( 4S,7R}-7-metyl-3-oxo-l-(pyridin-2-su1fony1)-azepan-4-ylkarbamoyl]etyl}amid kyseliny 2,2,4-trideuterio-furan-2-karboxylové.
CZ20023460A 2000-04-18 2001-04-17 Protease inhibitors CZ20023460A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19849300P 2000-04-18 2000-04-18
US27381101P 2001-03-07 2001-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023460A3 true CZ20023460A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=26893840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023460A CZ20023460A3 (en) 2000-04-18 2001-04-17 Protease inhibitors

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1278502A4 (cs)
JP (1) JP2004526662A (cs)
KR (1) KR20020089482A (cs)
CN (1) CN1431904A (cs)
AR (1) AR032319A1 (cs)
AU (1) AU9050701A (cs)
BR (1) BR0108954A (cs)
CA (1) CA2406829A1 (cs)
CO (1) CO5280088A1 (cs)
CZ (1) CZ20023460A3 (cs)
HK (1) HK1053785A1 (cs)
HU (1) HUP0301781A2 (cs)
IL (1) IL151087A0 (cs)
MX (1) MXPA02010276A (cs)
NO (1) NO20025005L (cs)
PL (1) PL366040A1 (cs)
WO (1) WO2001089451A2 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040157828A1 (en) * 2001-05-17 2004-08-12 Ren Xie Protease inhibitors
US20050030912A1 (en) * 2002-08-22 2005-02-10 Enikia L.L.C. Use of hybrid (HW/DSP/MCU/SW) architectures for powerline OFDM communication field
EP2251007A3 (en) 2002-09-24 2011-03-23 Novartis AG Sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonists for use in the treatment of demyelinating diseases
AU2003273697A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Merck Frosst Canada Ltd 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US20100292298A1 (en) * 2006-02-21 2010-11-18 Agency For Science, Technology And Research Method and reagents for treating hepatic fibrosis and inflammation
JPWO2009054454A1 (ja) * 2007-10-24 2011-03-03 国立大学法人 東京医科歯科大学 カテプシン阻害剤を有効成分として含有するＴｏｌｌ様受容体のシグナル伝達の調整剤
CN102076335A (zh) 2008-06-20 2011-05-25 诺瓦提斯公司 用于治疗多发性硬化的儿科组合物
LV15485B (lv) * 2018-09-13 2020-06-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Selenofēnhromenonu hidroksāmskābes, to izgatavošana un izmantošana angioģenēzes inhibīcijā

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
TW494094B (en) * 1993-04-29 2002-07-11 Vertex Pharma Peptide analogs as irreversible interleukin-1β protease inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
CZ20012277A3 (cs) * 1998-12-23 2001-11-14 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy
CA2404206A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU2001286983A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-13 Smith Kline Beecham Corporation Method of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
BR0108954A (pt) 2006-05-09
CA2406829A1 (en) 2001-11-29
AR032319A1 (es) 2003-11-05
KR20020089482A (ko) 2002-11-29
EP1278502A4 (en) 2003-05-21
JP2004526662A (ja) 2004-09-02
EP1278502A2 (en) 2003-01-29
WO2001089451A3 (en) 2002-04-04
HUP0301781A2 (hu) 2003-09-29
CO5280088A1 (es) 2003-05-30
AU9050701A (en) 2001-12-03
HK1053785A1 (zh) 2003-11-07
PL366040A1 (en) 2005-01-24
IL151087A0 (en) 2003-04-10
CN1431904A (zh) 2003-07-23
NO20025005L (no) 2002-12-06
WO2001089451A2 (en) 2001-11-29
NO20025005D0 (no) 2002-10-17
MXPA02010276A (es) 2003-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001243441B2 (en) Protease inhibitors
KR100630986B1 (ko) 프로테아제 억제제
AU2001243441A1 (en) Protease inhibitors
JP2004509083A (ja) 治療方法
US7405209B2 (en) Protease inhibitors
CZ20023460A3 (en) Protease inhibitors
SK17592002A3 (sk) 4-Amino-azepán-3-ónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
US20040229863A1 (en) Protease inhibitors
AU2001298052A1 (en) Protease inhibitors
US20040192674A1 (en) Cathepsin L inhibitors
US20030044399A1 (en) Method of treatment
EP1384713A1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
AU2003261482B2 (en) Protease inhibitors
ZA200207872B (en) Protease inhibitors.