JPH10287637A - アミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ＮＰＹ拮抗作用を有する医薬の創製。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、ｎは０〜６を示し、ｐは０又は１を示し、Ｒ¹
は、ｐ−ビフェニルメチル基等を示し、Ｒ² は置換基を
有していてもよいアリール基等を示し、Ｒ³はテトラヒ
ドロイソキノリル基等を示し、Ｘは一般式 【化２】 （式中、ｔは３又は４を示す）で表される基を示す］で
表される化合物又はその製薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、さらに詳細にはニューロペプチドＹの受容体拮抗
作用を有する新規アミジン誘導体に関するものであり、
各種の循環器疾患、中枢系疾患、代謝系疾患等の治療剤
又は予防剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】ニューロペプチドＹ（以下ＮＰＹと略
す）は３６個のアミノ酸からなるペプチドであり、１９
８２年に立元らによりブタ脳から初めて単離された（Ｎ
ａｔｕｒｅ，（１９８２）２９６，６５９）。ＮＰＹは
中枢及び末梢神経系に広く分布し、生体において多様な
機能に関与している。即ち、中枢においては食欲促進物
質として働くとともに、各種ホルモンの分泌又は神経系
の作用を介して脂肪蓄積を顕著に促進する。ＮＰＹの脳
室内連続投与はこれらの作用に基づき肥満及びインスリ
ン抵抗性を誘発することが知られている。また，感情の
制御や中枢自律神経系の機能にも関与している。末梢に
おいては、ＮＰＹは交感神経終末にノルエピネフリンと
共存し、交感神経系の緊張性に関係している。ＮＰＹの
末梢投与は血管収縮を惹起し、また、ノルエピネフリン
をはじめとする他の血管収縮物質の作用を増強すること
が知られている（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，（１９９５）１９，
５１７，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９３）１
３３，１７５３，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９８８）９５，４
１９）。ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経に存在するＮ
ＰＹ受容体に結合することにより発現される。したがっ
て、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すればＮＰＹ
の作用発現を阻止することができる。その結果、ＮＰＹ
のＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹが関与する
各種の疾患、たとえば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣
縮等の循環器疾患、たとえば過食症、鬱病、てんかん、
痴呆等の中枢性疾患、たとえば肥満症、糖尿病、ホルモ
ン異常等の代謝性疾患、または緑内障等の予防又は治療
における有用性が期待できる（Ｔｒｅｎｄ ｉｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９
９４）１５，１５３）。

【０００３】本発明化合物と構造的に類似する化合物は
公開特許公報平６―２９３７９４，欧州特許公開０２３
６１６３―Ａ，及び欧州特許公開０２３６１６４―Ａに
開示されている。しかしながら，これら文献には本発明
化合物についてなんら具体的な開示も示唆もなされてい
ない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＮＰ
Ｙ拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく、アミジン誘導体を広く合成し、ＮＰＹ拮
抗作用について検討した結果、下記一般式［Ｉ］で表さ
れる化合物がＮＰＹ拮抗作用を有することを見いだして
本発明を完成した。

【０００６】即ち、本発明は一般式

【０００７】

【化１１】 ［式中、ｎは０〜６を示し、ｐは０又は１を示し、Ｒ¹
は、一般式

【０００８】

【化１２】 （式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は置換基を有していてもよいア
リール基を示し、ｋは０又は１を示し、ｍは０〜２を示
し、Ａは単結合、メチレン基、酸素原子、低級アルキル
基で置換されていてもよいＮＨ又は硫黄原子を示す）で
表される基を示し、Ｒ² は水素原子、置換基を有してい
てもよいアリール基若しくは複素芳香環基、又は一般式

【０００９】

【化１３】 （式中、ｑは１〜３を示し、該シクロイミノ基の任意の
水素原子は適当な置換基で置換されていてもよい）で表
される基を示し、Ｒ³ は一般式

【００１０】

【化１４】 （式中、ｒは０、１又は２を示し、ｓは１〜３を示し、
Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいアリール基又は複素環
基を示し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって水素原子又は
低級アルコキシ基を示し、該シクロイミノ基の任意の水
素原子は適当な置換基で置換されていてもよい）で表さ
れる基を示し、Ｘは一般式

【００１１】

【化１５】 （式中、ｔは３又は４を示す）で表される基を示す］で
表される化合物又はその製薬上許容される塩並びにその
用途に関するものである。

【００１２】次に明細書中に記載される略号及び用語の
意味を記載する。略号 Ｂｏｃ： ｔｅｒｔーブトキシカルボニル Ｆｍｏｃ： ９ーフルオレニルメトキシカルボニル ＤＣＣＩ： ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＩＰＣＩ： ジイソプロピルカルボジイミド ＷＳＣ： １ーエチルー３ー（３’ージメチルアミノプロピル）カルボジイ ミド塩酸塩 ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール ＨＯＢｔ： １ーヒドロキシー１Ｈーベンゾトリアゾール用語 低級アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖上又は分枝
状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ｓｅｃ−ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができ
る。

【００１３】アリール基とは炭素数６〜１５個のアリー
ル基を意味し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフ
チル基等を挙げることができる。

【００１４】アリール基に置換基を有している場合の、
その置換基としては、例えば低級アルキル、低級アルコ
キシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、アミノ基、モノ−若しくはジ−置換アミノ基、シア
ノ基、ニトロ基、水酸基等を挙げることができる。

【００１５】複素芳香環基とは、酸素原子、窒素原子、
硫黄原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を有する複素芳香環基を意味し、例えばフリル基、ピロ
リル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニ
ル基、ピリダジニル基、キノリニル基、ベンゾチエニル
基等を挙げることができる。

【００１６】複素芳香環基に置換基を有している場合
の、その置換基としては、例えば低級アルキル、低級ア
ルコキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、アミノ基、モノ−若しくはジ−置換アミノ基、シア
ノ基、ニトロ基、水酸基等を挙げることができる。

【００１７】アルコキシ基とは、炭素数１〜６個の直鎖
状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−
ブチルオキシル基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオ
キシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシ
等を挙げることができる。

【００１８】複素環基とは、酸素原子、窒素原子及びイ
オウ原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子
を有する芳香族性又は非芳香族性の複素環基を意味し、
例えばテトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリ
ジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、フリル
基、ピロリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジ
ル基、キノリル基、イソキノリル基等を挙げることがで
きる。

【００１９】本発明の化合物は、製薬上許容される塩と
しても用いることができ、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、燐酸塩、過塩素酸塩等の無機酸との塩、例えばマレ
イン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アス
コルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸との塩、
例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐートルエンスルホン酸塩等のスルホン
酸塩等が挙げられる。

【００２０】前記一般式［Ｉ］で表される本発明の化合
物を更に具体的に開示するため，式［Ｉ］において用い
られる各種記号について，その好適な具体例を挙げて更
に詳細に説明する。

【００２１】Ｒ¹ は、一般式

【００２２】

【化１６】 （式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は置換基を有していてもよいア
リール基を示し、ｋは０又は１を示し、ｍは０〜２を示
し、Ａは単結合、メチレン基、酸素原子、低級アルキル
基で置換されていてもよいＮＨ又は硫黄原子を示す）で
表される基を示し、ここに置換基を有していてもよいア
リール基とは上記で定義した意味を有し、従って、Ｒ¹
の具体例としては、フェニルメチル基、ナフチル基、ナ
フチルメチル基、ｐービフェニル基、ｐービフェニルメ
チル基、ジフェニルメチル基、２、２ージフェニルエチ
ル基、９ーフルオレニル基、９ーキサンテニル基等が挙
げられる。

【００２３】Ｒ² は水素原子、置換基を有していてもよ
いアリール基若しくは複素芳香環基、又は一般式

【００２４】

【化１７】 （式中、ｑは１〜３を示し、該シクロイミノ基の任意の
水素原子は適当な置換基で置換されていてもよい）で表
される基を示し、ここにアリール基及び複素芳香環基は
上記で定義した意味を有し、従って、Ｒ² の具体例とし
ては、例えば、フェニル基、４ージメチルアミノフェニ
ル基、３、５ービス（トリフルオロメチル）フェニル
基、２ーチエニル基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル
基、ピペラジニル基等が挙げられる。

【００２５】Ｒ³ は一般式

【００２６】

【化１８】 （式中、ｒは０、１又は２を示し、ｓは１〜３を示し、
Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいアリール基又は複素環
基を示し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって水素原子又は
低級アルコキシ基を示し、該シクロイミノ基の任意の水
素原子は適当な置換基で置換されていてもよい）で表さ
れる基を示し、ここに置換基を有していてもよいアリー
ル基、複素環基及びアルコキシ基とは上記で定義した意
味を有し、従って、Ｒ³ の具体例としては、例えばｐー
ヒドロキシフェネチルアミノ基、３ーフェノキシベンジ
ルアミノ基、３ーフェノキシフェニルアミノ基、４ーピ
リジルメチルアミノ基、２ー（モルホリノ）エチルアミ
ノ基、ピペリジニル基、ヘキサヒドロアゼピニル基、テ
トラヒドロイソキノリン基等が挙げられる。

【００２７】Ｘは一般式

【００２８】

【化１９】 （式中、ｔは３又は４を示す）で表される基を示す。

【００２９】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。

【００３０】一般式で表される本発明化合物は、例えば
下記の反応経路で示される製造法または実施例に示す方
法により製造することができる。反応経路

【００３１】

【化２０】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、ｎ及びｐは前記の意味を
有し、Ｒ⁷は低級アルキル基を意味し、Ｘ¹はハロゲン原
子を示し、Ｐｒｏ₁はカルボキシル基の保護基を意味
し、Ｐｒｏ₂はアミノ基の保護基を意味する。］ 本発明化合物は一般式［ＩＩ］で表されるωーアミノ基
とカルボン酸が保護されたωーアミノーαーアミノ酸を
出発原料として製造することができる。ωーアミノ基の
保護基としては通常のペプチド合成における側鎖アミノ
基の保護基を用いることができ、カルボン酸の保護基と
しては通常のペプチド合成におけるエステル保護基を用
いることができる（例えば，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．ら，Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ，Ｉｎｃ．参照）。また、エステルとしては，ペプチ
ドの固相合成に使用される樹脂坦体を用いることができ
る（Ｊｕｎｇ，Ｇ．，ＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌＰｅ
ｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｌｉｂｒ
ａｒｉｅｓ，１９９６，ＶＣＨ）。具体的には、本発明
化合物の製造には、ωーアミノ基の保護基としてはＢｏ
ｃ基もしくはＦｍｏｃ基が好ましく、エステル保護基と
してはＷａｎｇ ｒｅｓｉｎが好ましい。一般式［Ｉ
Ｉ］で表されるωー保護アミノーαーアミノ酸エステル
と一般式［ＩＩＩ］で表される酸との縮合反応によって
一般式［ＩＶ］で表されるωー保護アミノーαーアシル
アミノ酸エステルを得ることができる。この反応はカル
ボン酸と縮合剤を、有機溶媒中で一般式［ＩＩ］で表さ
れるωー保護アミノーαーアミノ酸エステルに作用させ
ることにより行なわれる。カルボン酸［ＩＩＩ］は化合
物［ＩＩ］で表される化合物に対して１モルないし過剰
モル、好ましくは１〜５等量を用いる。縮合剤としては
通常のペプチド合成に用いられる活性化試薬を用いるこ
とができ（泉屋ら、ペプチド合成の基礎と実験、１９８
５、丸善）、具体的にはＤＣＣＩ，ＤＩＰＣＩ，ＷＳ
Ｃ，ＣＤＩ等であり、あるいは必要に応じてこれらの縮
合剤とＨＯＢｔを併用してもよい。当該縮合剤は，通
常、一般式［ＩＩ］で表される化合物に対して１モルな
いし過剰モル、好ましくは１〜５等量を用いる。溶媒と
しては、通常のペプチド合成に用いられる溶媒を用いる
ことができ、たとえば塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。
反応温度は、通常、―２０°Ｃ〜５０°Ｃであり、好ま
しくは０°Ｃ〜２０°Ｃである。反応時間は、通常、１
〜９６時間であり、好ましくは３〜２４時間である。該
反応においてカルボン酸［ＩＩＩ］にかえて対応するカ
ルボン酸の活性誘導体を一般式［ＩＩ］で表される化合
物に塩基の存在下もしくは非存在下に作用させても一般
式［ＩＶ］で表されるωー保護アミノーαーアシルアミ
ノ酸エステルを得ることができる。カルボン酸の活性誘
導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、混合酸無水
物、活性エステル、活性アミドなどが挙げられる。酸ハ
ロゲン化物は、対応するカルボン酸に常法に従ってハロ
ゲン化剤を作用させることによって得られる。ハロゲン
化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩
化りん、オキシ塩化りん、オキサリルクロリド等が挙げ
られる。混合酸無水物は、対応するカルボン酸を常法に
したがって、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸ア
ルキル、ピバロイルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロ
リドなどで処理することによって得られる。反応時に共
存させる塩基としては、通常のペプチド合成に用いられ
る塩基を用いることができ、例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎーメチルモルホリン、ジメチルアミノピリジンな
どを挙げることができる。一般式［Ｖ］で表されるωー
アミノーαーアシルアミノ酸エステルは一般式［ＩＶ］
で表されるωー保護アミノーαーアシルアミノ酸エステ
ルのωーアミノ基の保護基Ｐｒｏ₁を除去することによ
って得られる。保護基Ｐｒｏ₁がＦｍｏｃ基である場
合、溶媒中、ピペリジンを作用させて除去することがで
きる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド等を用いることができ
る。ピペリジンは溶媒に対して２０〜３０％を使用する
ことが好ましい。反応温度は、通常、０°Ｃ〜４０°Ｃ
で行なわれ、反応時間は３０分〜２時間が好ましい。保
護基Ｐｒｏ₁がＢｏｃ基である場合、酸を作用させて除
去することができる。酸としては、例えば１〜５％トリ
フロロ酢酸―塩化メチレン、１〜４Ｎ塩化水素―酢酸エ
チル、１〜４Ｎ塩化水素―ジオキサン等を挙げることが
できる。反応温度は、通常、０°Ｃ〜３０°Ｃで行なわ
れ、反応時間は１０分〜２時間が好ましい。一般式［Ｖ
ＩＩ］で表されるωー（置換イミノ）アミノーαーアシ
ルアミノ酸エステルは一般式［Ｖ］で表されるωーアミ
ノーαーアシルアミノ酸エステルと一般式［ＶＩ］で表
されるイミドエステル酸付加塩を塩基の存在下に反応さ
せることによって得られる。イミドエステル酸付加塩と
しては、イミドメチルエステル塩酸塩、イミドエチルエ
ステル塩酸塩などの低級アルキルエステルが好ましく、
これらのイミドエステル塩酸塩は、例えば対応するニト
リルに低級アルコール中で塩化水素を作用させることに
よって得られる。一般式［Ｖ］で表される化合物とイミ
ドエステル酸付加塩との反応において、イミドエステル
酸付加塩は一般式［Ｖ］で表される化合物に対して１モ
ルないし過剰モル、好ましくは１〜１０モルを用いる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等を用いる
ことができる。反応の溶媒としては、メタノール、エタ
ノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、塩
化メチレン、ピリジンなどを用いることができる。特
に、一般式［Ｖ］で表される化合物のエステル保護基Ｐ
ｒｏ₁がメチルエステルである場合は、メタノールが好
ましく、一般式［Ｖ］で表される化合物のエステル保護
基Ｐｒｏ₁がＷａｎｇ ｒｅｓｉｎである場合は、塩化
メチレンとメタノールの混液が好ましい。反応温度は、
通常、０°Ｃ〜５０°Ｃで行なわれ、反応時間は１〜２
４時間が好ましい。一般式［ＶＩＩＩ］で表されるωー
（置換イミノ）アミノーαーアシルアミノ酸は一般式
［ＶＩＩ］で表されるωー（置換イミノ）アミノーαー
アシルアミノ酸エステルを脱エステルして得られる。具
体的には、エステル保護基Ｐｒｏ₁がメチルエステル、
エチルエステル等の低級アルキルエステルの場合、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリをメ
タノール、エタノール等の低級アルコール中で作用させ
ることによって行なわれる。エステル保護基Ｐｒｏ₁が
ｔーブチルエステル基もしくはＷａｎｇｒｅｓｉｎの場
合、２０〜５０％トリフロロ酢酸―塩化メチレンを作用
させることによって行なわれる。反応温度は、通常、０
°Ｃ〜５０°Ｃであり、反応時間は３０分〜２４時間が
好ましい。一般式［Ｉ］で表されるωー（置換イミノ）
アミノ−αーアシルアミノ酸アミドもしくはイミドは一
般式［ＶＩＩＩ］で表されるωー（置換イミノ）アミノ
ーαーアシルアミノ酸と一般式［ＩＸ］で表されるアミ
ンもしくはイミンを不活性溶媒中、縮合剤の存在下に縮
合させることによって得られる。アミンまたはイミンは
一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物に対して１モルな
いし過剰モル、好ましくは１〜５等量を用いる。縮合剤
としては通常のペプチド合成に用いられる活性化試薬を
用いることができ、具体的にはＤＣＣＩ、ＤＩＰＣＩ、
ＷＳＣ、ＣＤＩ等であり、あるいは必要に応じてこれら
の縮合剤とＨＯＢｔを併用してもよい。当該縮合剤は、
通常、一般式［ＶＩＩＩ］で表される化合物に対して１
モルないし過剰モル、好ましくは１〜５等量を用いる。
溶媒としては、通常のペプチド合成に用いられる溶媒を
用いることができ、たとえば塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドなどを挙げることがで
き、また、ピリジンを用いることもできる。反応温度
は、通常、―２０°Ｃ〜５０°Ｃであり、好ましくは０
°Ｃ〜２０°Ｃである。反応時間は、通常、１〜９６時
間であり、好ましくは３〜２４時間である。以下に、本
発明の化合物のＮＰＹ拮抗作用を示す。薬理試験（ＮＰＹにより誘発される摂食行動に対する拮
抗試験） ペントバルビタール麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回
投与）、雄性ＳＤラット（７―８週令、２００―３００
ｇ）の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ
（外径０．８ｍｍ、内径０．５ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を
挿入し歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先
端の位置はｂｒｅｇｍａより後方０．９ｍｍ、正中線よ
り右に１．２ｍｍ、脳表面より深さ１．５ｍｍとし、内
針を挿入した際にその先端約２ｍｍがガイドカニューレ
の先端から出て、側脳室に達するようにした。約１週間
の回復期間の後、ＮＰＹ（５μｇ／ｈｅａｄ／１０μ
ｌ）を側脳室内に投与した。被検化合物（３０μｇ／ｈ
ｅａｄ）はＮＰＹと混和して同時投与し、投与後２時間
の摂餌量を測定した。なお、ＮＰＹおよび被検化合物は
５０％プロピレングリコールに溶解して投与した。コン
トロール群摂餌量を１００％とした場合の薬物投与群の
摂餌量の％は化合物１５で３６％であり、化合物２５で
５２％であった。

【００３２】以上の結果、本発明化合物はＮＰＹが関与
する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管
攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんか
ん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホル
モン異常等の代謝性疾患または緑内障等の治療又は予防
剤、特に例えば過食症、肥満症、糖尿病等の治療又は予
防剤として有用である。

【００３３】本発明の化合物は経口又は非経口的に投与
することができ、そしてそのような投与に適する形態に
製剤化することにより、高血圧、腎臓病、心疾患、血管
攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんか
ん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホル
モン異常等の代謝性疾患または緑内障等の治療又は予防
剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的
に用いるにあたり、その投与形態にあわせ、薬剤学的に
許容される添加剤を加えて各種製剤化の後に投与するこ
とも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野に
おいて通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、
例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリ
ンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸
三ナトリウム、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物
油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレング
リコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキスト
リン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙
げられる。これらの添加剤との混合物として製剤化され
る剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤もしくは坐剤などの固形製剤、または、例えばシロッ
プ剤、エリキシル剤もしくは注射剤などの液体製剤等が
挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従
って調製することができる。なお、液体製剤にあって
は、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる
形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応
じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させても
よく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの
製剤は本発明の化合物を全薬剤の１．０〜１００重量
％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有するこ
とができる。本発明の化合物を例えば臨床の場で使用す
る場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年
令、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と
範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１
日あたり、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分け
て、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／
ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。以下に
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発
明はこれらによって何ら限定されるものではない。

【００３４】

【発明の実施の形態】

【００３５】

【実施例】

実施例１Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐ
ー［［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミ
ノー２ープロペニル］アミノメチル］フェニルアラニ
ル］テトラヒドロイソキノリン（化合物１） Ｗａｎｇレジンに保持したＤＬーＮーαーＢｏｃーｐー
（Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェニルアラニン（０．２
ｇ、レジンの保持量は１．２０ｍｍｏｌ／ｇ）を塩化水
素ー酢酸エチル溶液で３０分間処理する。レジンを塩化
メチレン、１０％トリエチルアミンー塩化メチレン溶
液、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンで洗浄した
後、ｐービフェニル酢酸（０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
ｔ（０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＣＩ（０．９６ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホル厶アミド６ｍｌ溶液を加えて室温で
一晩振とうする。レジンをジメチルホル厶アミド、塩化
メチレンで洗浄した後２０％ピペリジンージメチルホル
厶アミドで室温９０分間処理し、ジメチルホル厶アミ
ド、塩化メチレンで洗浄する。このレジンに３ー（ｐー
ジメチルアミノフェニル）ー１ーイミノー２ープロペニ
ルメチルエーテル二塩酸塩（０．９６ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（１ｍｌ）、メチルアルコール（２ｍ
ｌ）、塩化メチレン（３ｍｌ）を加え一晩振とうした
後、ジメチルホル厶アミド、塩化メチレンで洗浄する。
レジンを３０％トリフルオロ酢酸ー塩化メチレンで３０
分間処理後レジンをろ過、ろ液を減圧下に濃縮し油状物
６４．４ｍｇ得る．その残渣をピリジン２ｍｌに溶か
し、テトラヒドロイソキノリン０．１２ｍｍｏｌ、ＷＳ
Ｃ．ＨＣｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え一晩攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、イオン交換樹脂ＨＰ−２０で処理
し目的化合物を３２ｍｇ得る。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６７６ 実施例２Ｎ−［ＤＬーＮーαージフェニルアセチルーｐー［［３
ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミノー２ー
プロペニル］アミノメチル］フェニルアラニル］テトラ
ヒドロイソキノリン（化合物２） 実施例１のｐービフェニル酢酸をαージフェニル酢酸に
替え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６７６ 実施例３Ｎ−［ＤＬーＮーαー（３，３ージフェニルプロピオニ
ル）ーｐー［［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー
１ーイミノー２ープロペニル］アミノメチル］フェニル
アラニル］テトラヒドロイソキノリン（化合物３） 実施例１のｐービフェニル酢酸を３，３ージフェニルプ
ロピオン酸に替え、その他は同様にして表記化合物を得
た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６９０ 実施例４Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐーフェニルベンゾイル）ーｐ
ー［［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミ
ノー２ープロペニル］アミノメチル］フェニルアラニ
ル］テトラヒドロイソキノリン（化合物４） 実施例１のｐービフェニル酢酸をｐーフェニル安息香酸
に替え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６６２ 実施例５Ｎ−［ＤＬーＮーαー（βーナフトイル）ーｐー［［３
ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミノー２ー
プロペニル］アミノメチル］フェニルアラニル］テトラ
ヒドロイソキノリン（化合物５） 実施例１のｐービフェニル酢酸を２ーナフトエ酸に替
え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６３６ 実施例６Ｎ−［ＤＬーＮーαー（βーナフチルアセチル）ーｐー
［［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミノ
ー２ープロペニル］アミノメチル］フェニルアラニル］
テトラヒドロイソキノリン（化合物６） 実施例１のｐービフェニル酢酸を２ーナフチル酢酸に替
え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６５０ 実施例７Ｎ−［ＤＬーＮーαー（９−フルオレニルカルボニル）
ーｐー［［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニル］アミノメチル］フェニルアラ
ニル］テトラヒドロイソキノリン（化合物９） 実施例１のｐービフェニル酢酸を９ーフルオレンカルボ
ン酸に替え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６７４ 実施例８Ｎ−［ＤＬーＮーαー（９−キサンテニルカルボニル）
ーｐー［［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニル］アミノメチル］フェニルアラ
ニル］テトラヒドロイソキノリン（化合物８） 実施例１のｐービフェニル酢酸を９ーキサンテンカルボ
ン酸に替え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６９０ 実施例９ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐー
［（７ージメチルアミノー１ーイミノヘプチル）アミノ
メチル］フェニルアラニン （４ーピリジルメチル）ア
ミド（化合物９） 実施例１の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を７ー
ジメチルアミノー１ーイミノヘプチルメチルエーテル二
塩酸塩に、テトラヒドロイソキノリンを４ーアミノメチ
ルピリジンに替え、その他は同様にして表記化合物を得
た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６３３ 実施例１０Ｎ−［ＤＬーＮーαー（９−キサンテニルカルボニル）
ーｐー［［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニル］アミノメチル］フェニルアラ
ニル］ピロリジン（化合物１０） 実施例８のテトラヒドロイソキノリンをピロリジンに替
え、その他は同様にして表記化合物を得るた。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６２８ 実施例１１ＤＬーＮーαー（ｐーフェニルベンゾイル）ーｐー
［（６ージメチルアミノー１ーイミノヘキシル）アミノ
メチル］フェニルアラニン （ｐーヒドロキシフェネチ
ル）アミド（化合物１３） 実施例４の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を６ー
ジメチルアミノー１ーイミノヘキシルメチルエーテル二
塩酸塩に、テトラヒドロイソキノリンをｐー（ｔーブチ
ルジメチルシロキシ）フェニルエチルアミンに替え、イ
オン交換樹脂に通す前に３０分間、５％ＨＣｌ−メタノ
ールで処理し、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６２０ 実施例１２Ｎー［ＤＬーＮーαージフェニルアセチルーｐー［（６
ージメチルアミノー１ーイミノヘキシル）アミノメチ
ル］フェニルアラニル］ー３ーフェノキシアニリン（化
合物１２） 実施例２の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を６ー
ジメチルアミノー１ーイミノヘキシルメチルエーテル二
塩酸塩に、テトラヒドロイソキノリンを３ーフェノキシ
アニリンに替え、その他は同様にして表記化合物を得
た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６９６ 実施例１３Ｎ−［ＤーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐー
［（３ーフェニルー１ーイミノー２ープロペニル）アミ
ノメチル］フェニルアラニル］テトラヒドロイソキノリ
ン（化合物１３） 実施例１の出発原料をＷａｎｇレジンに保持したＤーＮ
ーαーＢｏｃーｐー（Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェニ
ルアラニンとし、３ー（ｐージメチルアミノフェニル）
ー１ーイミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩
を３ーフェニルー１ーイミノー２ープロペニルメチルエ
ーテル塩酸塩に替え、その他は同様にして油状カルボン
酸を得た。その残渣をジメチルホル厶アミドに溶かし、
等量のテトラヒドロイソキノリン、ＨＯＢｔ、ＷＳＣ．
ＨＣｌを加え一晩攪拌した．反応液を減圧濃縮し、イオ
ン交換樹脂ＨＰ−２０で処理し目的化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６３３ 実施例１４Ｎ−［ＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐー
［（３ーフェニルー１ーイミノー２ープロペニル）アミ
ノメチル］フェニルアラニル］テトラヒドロイソキノリ
ン（化合物１４） 実施例１３の出発原料をＷａｎｇレジンに保持したＬー
ＮーαーＢｏｃーｐー（Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェ
ニルアラニンに替え、その他は同様にして表記化合物を
得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６３３ 実施例１５Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐ
ー［（３ーフェニルー１ーイミノー２ープロペニル）ア
ミノメチル］フェニルアラニル］テトラヒドロイソキノ
リン（化合物１５） 実施例１の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を３ー
フェニルー１ーイミノー２ープロペニルメチルエーテル
塩酸塩に替え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６３３ 実施例１６Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐ
ー［（３ーフェニルー１ーイミノプロピル）アミノメチ
ル］フェニルアラニル］テトラヒドロイソキノリン（化
合物１６） 実施例１の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を３ー
フェニルー１ーイミノー２ープロピルメチルエーテル塩
酸塩に替え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６３５ 実施例１７Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐ
ー［（１ーイミノエチル）アミノメチル］フェニルアラ
ニル］テトラヒドロイソキノリン（化合物１７） 実施例
１の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミノ
ー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を１ーイミノ
ーエチルメチルエーテル塩酸塩に替え、その他は同様に
して表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：５４５ 実施例１８Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐ
ー［（３ー（２ーチエニル）ー１ーイミノー２ープロペ
ニル）アミノメチル］フェニルアラニル］テトラヒドロ
イソキノリン（化合物１８） 実施例１の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を３ー
（２ーチエニル）ー１ーイミノー２ープロペニルメチル
エーテル塩酸塩に替え、その他は同様にして表記化合物
を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６３９ 実施例１９Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーｐ
ー［［３ー［３，５ービス（トリフロロメチル）フェニ
ル］ー１ーイミノー２ープロペニル］アミノメチル］フ
ェニルアラニル］テトラヒドロイソキノリン（化合物１
９） 実施例１の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ー
イミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を３ー
［３，５ービス（トリフルオロメチル）フェニル］ー１
ーイミノー２ープロペニルメチルエーテル塩酸塩に替
え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：７６９ 実施例２０Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーＮ
ーωー［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイ
ミノー２ープロペニル］リジル］テトラヒドロイソキノ
リン（化合物２０） Ｗａｎｇレジンに保持したＤＬーＮーαーＦｍｏｃーＮ
ーωーＢｏｃ−リジン（０．２ｇ、レジンの保持量０．
７７ｍｍｏｌ／ｇ）を２０％ピペリジンージメチルホル
厶アミドで室温９０分間処理した。レジンをジメチルホ
ルムアミド、塩化メチレンで洗浄した後、ｐービフェニ
ル酢酸（０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６０ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＣＩ（０．６０ｍｍｏｌ）のジメチルホ
ル厶アミド６ｍｌ溶液を加えて室温で一晩振とうした。
レジンをジメチルホル厶アミド、塩化メチレンで洗浄し
た後、塩化水素ー酢酸エチル溶液で３０分間処理し、塩
化メチレン、１０％トリエチルアミンー塩化メチレン溶
液、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンで洗浄した。
３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミノー２
ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩（０．６０ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）、メチルアルコール
（２ｍｌ）、塩化メチレン（３ｍｌ）を加え一晩振とう
した後、ジメチルホル厶アミド、塩化メチレンで洗浄し
た。レジンを３０％トリフルオロ酢酸ー塩化メチレンで
３０分間処理後レジンをろ過、ろ液を減圧下に濃縮し油
状物７８．０ｍｇ得た。その残渣をピリジン（２ｍｌ）
に溶かし、テトラヒドロイソキノリン０．１３ｍｍｏ
ｌ、ＷＳＣ．ＨＣｌ０．（１７ｍｍｏｌ）を加え一晩攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、イオン交換樹脂ＨＰ−２
０で処理し目的化合物を４０ｍｇ得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：６２８ 実施例２１Ｎ−［ＤＬーＮーαージフェニルアセチルーＮーωー
［３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミノプ
ロピル］リジル］ピロリジン（化合物２１） 実施例２０のｐービフェニル酢酸をαージフェニル酢酸
に、３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミノ
ー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を３ー（ｐー
ジメチルアミノフェニル）ー１ーイミノープロピルメチ
ルエーテル二塩酸塩に、テトラヒドロイソキノリンをピ
ロリジンに替え、その他は同様にして表記化合物を得
た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：５６７ 実施例２２Ｎ−［ＤＬーＮーαージフェニルアセチルーＮーωー
（４ーピロリジノー１ーイミノブチル）リジル］テトラ
ヒドロイソキノリン（化合物２２） 実施例２０のｐービフェニル酢酸をαージフェニル酢酸
に、３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミノ
ー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を４ーピロリ
ジノー１ーイミノーブチルメチルエーテル二塩酸塩に替
え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：５９４ 実施例２３Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーＮ
ーωー（５ージメチルアミノー１ーイミノペンチル）リ
ジル］ヘキサヒドロアゼピン（化合物２３） 実施例２０の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１
ーイミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を５
ージメチルアミノー１ーイミノーペンチルメチルエーテ
ル二塩酸塩に、テトラヒドロイソキノリンをヘキサヒド
ロアゼピンに替え、その他は同様にして表記化合物を得
た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：５６２ 実施例２４ＤＬーＮーαー（ｐーフェニルベンゾイル）ーＮーωー
（５ーピペリジノー１ーイミノペンチル）リジン （２
ーモルホリノエチル）アミド（化合物２４） 実施例２０のｐービフェニル酢酸をｐーフェニル安息香
酸に、３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１ーイミ
ノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を３ーピペ
リジノー１ーイミノープロピルメチルエーテル二塩酸塩
に、テトラヒドロイソキノリンを２ーモルホリノエチル
アミンに替え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：５９１ 実施例２５Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーＮ
ーωー（３ーフェニルー１ーイミノー２ープロペニル）
リジル］テトラヒドロイソキノリン（化合物２５） 実施例２０の３ー（ｐージメチルアミノフェニル）ー１
ーイミノー２ープロペニルメチルエーテル二塩酸塩を３
ーフェニルー１ーイミノー２ープロペニルメチルエーテ
ル塩酸塩に替え、その他は同様にして表記化合物を得
た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：５８５ 実施例２６Ｎ−［ＤＬーＮーαー（ｐ−ビフェニルアセチル）ーＮ
ーωー（３ーフェニルー１ーイミノー２ープロペニル）
オルニチル］テトラヒドロイソキノリン（化合物２６） 実施例２５の出発原料をＷａｎｇレジンに保持したＤＬ
ーＮーαーＦｍｏｃーＮーωーＢｏｃ−オルニチンに替
え、その他は同様にして表記化合物を得た。 ＭＳ（ｍ＋１／ｅ）：５７１

【００３６】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れたＮＰＹ拮抗作
用を示すことから医薬の分野において有用である。

【００３７】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＢ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＢ 31/55 ＡＢＮ 31/55 ＡＢＮ Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 217/04 217/04 295/14 295/14 Ｚ 295/16 295/16 Ｚ (72)発明者 西岡 亮 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 大内 健志 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 袋田 尚宏 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、ｎは０〜６を示し、ｐは０又は１を示し、Ｒ¹
   は、一般式 【化２】 （式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は置換基を有していてもよいア
   リール基を示し、ｋは０又は１を示し、ｍは０〜２を示
   し、Ａは単結合、メチレン基、酸素原子、低級アルキル
   基で置換されていてもよいＮＨ又は硫黄原子を示す）で
   表される基を示し、Ｒ² は水素原子、置換基を有してい
   てもよいアリール基若しくは複素芳香環基、又は一般式 【化３】 （式中、ｑは１〜３を示し、該シクロイミノ基の任意の
   水素原子は適当な置換基で置換されていてもよい）で表
   される基を示し、Ｒ³ は一般式 【化４】 （式中、ｒは０、１又は２を示し、ｓは１〜３を示し、
   Ｒ⁴ は置換基を有していてもよいアリール基又は複素環
   基を示し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって水素原子又は
   低級アルコキシ基を示し、該シクロイミノ基の任意の水
   素原子は適当な置換基で置換されていてもよい）で表さ
   れる基を示し、Ｘは一般式 【化５】 （式中、ｔは３又は４を示す）で表される基を示す］で
   表される化合物又はその製薬上許容される塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹ が一般式 【化６】 ［式中、Ａｒ¹¹がフェニル基，ナフチル基，ビフェニル
   基であり、Ａｒ²¹がフェニル基であり、ｋ及びｍは請求
   項１に記載の意味を有する］で表される基である請求項
   １記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹ が一般式 【化７】 ［式中、Ａは単結合又は酸素原子である］で表される基
   である請求項１記載の化合物又はその製薬上許容される
   塩。
4. 【請求項４】Ｒ² が水素原子，ジメチルアミノ基，１−
   ピロリジニル基，１−ピペラジニル基，フェニル基，ジ
   メチルアミノフェニル基，ビス（トリフロロメチル）フ
   ェニル基，チエニル基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ³が一般式 【化８】 ［式中、Ｒ⁴¹はヒドロキシフェニル基、フェノキシフェ
   ニル基、ピリジル基、又はモルホリノ基であり、ｒは請
   求項１記載の意味を有する］で表される基である請求項
   １記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
6. 【請求項６】Ｒ³が式 【化９】 で表される基である請求項１記載の化合物又はその製薬
   上許容される塩。
7. 【請求項７】Ｒ³が式 【化１０】 で表される基である請求項１記載の化合物又はその製薬
   上許容される塩。
8. 【請求項８】請求項１記載の化合物又はその製薬上許容
   される塩を少なくとも１種又は２種以上を含むことを特
   徴とする過食症、肥満症又は糖尿病の治療剤又は予防
   剤。