KR100228505B1 - 케톤 유도체 - Google Patents

케톤 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100228505B1
KR100228505B1 KR1019920011674A KR920011674A KR100228505B1 KR 100228505 B1 KR100228505 B1 KR 100228505B1 KR 1019920011674 A KR1019920011674 A KR 1019920011674A KR 920011674 A KR920011674 A KR 920011674A KR 100228505 B1 KR100228505 B1 KR 100228505B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
pharmaceutical composition
furfurylthio
Prior art date
Application number
KR1019920011674A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930002335A (ko
Inventor
료오이찌 안도오
나오꼬 안도오
히로가즈 마스다
야스히로 모리나까
지즈꼬 다까하시
요시구니 다마오
아끼히로 도베
Original Assignee
미우라 아끼라
미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미우라 아끼라, 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 filed Critical 미우라 아끼라
Publication of KR930002335A publication Critical patent/KR930002335A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100228505B1 publication Critical patent/KR100228505B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

파파인, 카텝신 B, 카텝신 H, 카텝신 L, 칼파인 등의 티올 프로테아제에 대하여 강력한 억제활성을 가지며, 경구 흡수, 조직 전이 및 세포막 투과성등에 있어서 우수한 특성을 나타내고 근이영양증, 근위축증 등의 각종 질환을 치료하는데 있어 임상적으로 유용한 신규의 시클로프로펜온 유도체(I) 및 그 제조방법과 이를 함유한 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

케톤 유도체
제1도, 제2도 및 제3도는 본 발명의 화합물들 (실시예 3, 113 및 190의 각 화합물)의 가역적으로 칼파인을 억제하는 능력을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 신규의 케톤 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는 파파인(papain), 카텝신(cathepsin) B, 카텝신 H, 카텝신 L, 칼파인(calpain)등의 티올 프로테아제(thiol protease)에 대하여 강력한 억제활성을 가진 신규의 케톤 유도체에 관한 것이다.
파파인, 카텝신 B, 카텝신 H, 카텝신 L, 칼파인 등의 티올 프로테아제의 생체내에서의 활성이 밝혀짐에 따라 특이한 이상 긴장에 의해 여러가지 질환이 유발된다는 것이 발견되었다. 더욱이 티올 프로티아제 억제제는 동물 모델에 있어서 이러한 질환에 대하여 효과가 있다는 연구보고가 점차 증가하고 있다.
여기서 고려할 수 있는 것은 칼파인, 카텝신 B등의 티올 프로테아제는 근이영양증(筋異營養症 : muscular dystrophy), 근위축증(amyotrophy)등의 근육질환에서 나타나는 바와 같이 골격근(skeletal muscle) 허탈시에 근섬유 단백질의 분해로 인한 z 라인(line)의 소멸 등과 같은 초기 과정에 관여한다는 점이다 [Taisha (Metabolism), 25, 183(1988) 참조].
더욱이, E-64-d, 즉 티올 프로티아제 억제제는 근이영양증이 있는 실험용 햄스터(hamster)에 있어서 생명연장 효과를 나타내었다는 보고가 있다. [Journal of Pharmacobio dynamics, 10, 678 (1987)]. 따라서 이러한 티올 프로테아제들은 근이영양증, 근위측증 등의 치료제로서 유용한 것으로 기대할 수 있다. 심장경색, 졸중(卒中)등과 같은 국소 빈혈성 질환에 있어서 빈혈증 후에 일어나는 세포장해는 크산틴 옥시다아제(xanthine oxidase)에 의하여 생기는 효소반응에서 생성된 활성 산소에 의해 주로 일어난다. 보고된 바에 의하면 국소성 빈혈도중에는 Ca2+농도가 증가하여 이로 인해 칼파인을 활성화하게 되고, 결국은 크산틴 옥시다아제의 선구물질인 크산틴 탈수소 효소(dehydrogenase)를 제한적으로 열화(劣化)하여 크산틴 옥시다아제를 생성하게 된다고 한다.
[New England Journal of Medicine, 312, p.159, (1985) 참조]. 또한 칼파인이 활성화 되면 심근세포 또는 신경 세포의 괴사를 일으킬 수도 있다는 보고도 있다 [Saishin Igaku, 43, p.783 (1988)]. 그리고 칼파인 억제제인 NCO-700은 동물 모델에 시험했을 경우 심장 경색에 효과가 있다는 보고 [Arzneimittel Forschung/Drug Research, 36, p.190, p.671 (1986)참조]와 E-64-C는 뇌빈혈후 미세관 관련 단백질의 분해를 억제한다는 보고 [Brain Research, 526, p.177 (1990)참조] 등이 있다. 이들 연구 보고에서 지적하고 있는 것은 칼파인 억제제는 심장 경색, 졸중 등과 같은 국소성 빈혈증 치료에 유용하다는 점이다.
노인성 치매(Alzheimer's disease)를 앓고 있는 환자의 뇌에서 특이하게 발견되는 노인성 플라크(plaque)는 유전 분질(amyloid) 선구 단백질(APP : amyloid precursor protein) 분해시에 생성된 단백질인 침전 유전 분질임이 공지되어 있다.
APP는 정상적인 대사산물로서 유전분질을 생성하지는 않는다 하더라도 단백질 분해 효소(protease)가 극도로 활성화 되어 노인성 플라크로 침전되는 비정상적인 신진대사 조건하에서는 유전분질로 전환될 수도 있다. [Scientific American, (11), p.40 (1991)]. 따라서 단백 분해 효소 억제제는 노인성 치매 치료에 유용한 것으로 기대할 수 있다.
칼파인 활성화는 토끼의 뇌 손상 모델에서 관찰되고 있다 [Neurochemical Research, 16, p.483 (1991)]. 또한 칼파인 억제제인 류우펩틴(leupeptin)을 투여하면 래트(rat)의 뇌 손상 모델에서 축색돌기(axon)를 보호할 수 있음이 보고되어 있기도 하다 [Journal of Neurosurgery, 65, p.92 (1986)]. 따라서 칼파인 억제제는 뇌손상에 의한 의식 장해 또는 운동 장해를 개선하는데 유용하리하고 생각된다.
신경 세포의 수상돌기(dendrite)에는 미엘린(myelin) 관련 단백질이 존재하며, 이것은 칼파인에 의해 분해된다는 보고도 있는데 [Journal of Neurochemistry, 47, p.1007 (1986)], 이로 부터 알 수 있는 것은 칼파인 억제제는 다발성 경화증, 말초신경성 신경병등과 같은 신경 세포의 수초탈락(demyelinization)에 의한 질환에 효과가 있다는 점이다.
백내장이 있을때의 혼탁도의 주 원인은 수정체에서 단백 분해 효소에 의하여 수용성 단백질 결정이 가수 분해하여 생성된 생성물이다.
관찰된 바에 의하면 백내장이 있는 사람과 동물 모델의 수정체에 있어서 칼슘 농도가 증가하고 있다 [Investigative Opthalmology & Visual Science, 28, p.1702 (1987) ; Experimental Eye Research, 34, p.413 (1982)].
수정체에 함유된 주(主) 단백 분해효소는 칼파인이다 [ Lens and Eye Toxicity Researchy, 6, p.725 (1989)]. 이러한 사실들로 부터 알 수 있는 것은 칼파인의 비정상적인 활성이 백내장이 원인중의 하나라는 점이다.
칼파인 억제제의 하나인 E-64는 동물 모델의 백내장에 효과가 있다는 보고가 있는데, 이로 부터 칼파인 억제제는 백내장 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다. 염증과 깊은 관계가 있는 신경망은 단백질 키나아제 C (RKC)에 의해 중개되는 메카니즘을 통해 화학주성(化學走性) 인자 또는 포르볼 에스테르(phorbol ester)에 의한 자극에 응답하여 과산화물의 생성 또는 과립 감소(degranulation)를 나타낸다. 칼파인은 과산화물의 과립 감소를 촉진하고 그 생성을 억제하는 방식으로 PKC 활성화에 관여한다. [Journal of Biological Chemistry, 263, p.1915 (1988) 참조]. 또 다른 보고에 의하면 래트의 대식 세포의 카텝신 B 농도는 백혈구와 신경망의 경우보다 30~40배이고 염증성 대식세포의 효소 농도는 정상적인 대식 세포의 경우보다 6배이다 [Journal of Biochemistry, 98, p.87 (1985)]. 이들 사실로 부터 티올 프로테아제 억제제는 소염제로서 유용함을 알 수 있다.
타입 I 알레르기 반응은 항원으로 면역된 환자에서 생긴 면역 글로블린 E (IgE)에 의해 중개된다. 에스타틴 A는 티올 프로테아제 억제제로서 IgG 생성에는 영향을 미치는 일이 없이 IgE 생성을 특이하게 억제한다고 보고되어 있다 [The Journal of Antibiotics, 42, p.1362 (1989) 참조]. 따라서 티올 프로테아제 억제제는 항알레르기 의약으로서 유용하다고 생각할 수 있다.
간 세포의 괴사의 경우에 있어서 믿을 수 있는 것은 세포막이 손상되면 Ca2+의 투과성이 증가하고 세포내의 Ca2+농도가 증가하며 칼파인이 활성화되어, 결국은 골격 단백질 등의 기질의 분해가 일어나서 세포가 죽어 버리게 된다는 점이다. 따라서 칼파인 억제제를 전격성 간염 치료제로 사용할 수 있다.
카텝신 B와 카텝신 L등의 카텝신류는 파골세포(破骨細胞)에서의 뼈 콜라겐의분해에 개입하고 있다. 파라티로이드 호르몬을 투여하여 뼈 파괴를 촉진시킨 래트에 카텝신 억제제인 E-64 또는 에스타틴 A를 투여한 결과 혈액중의 히드록시프롤린 농도와 칼슘농도가 감소하였다는 보고가 있다 [Biochemical and Biophysical Research Communication, 125, p.441 (1984) : 일본국 특허 공개 공보 제 218610/1990호 ]. 따라서 카텝신의 억제제는 골다공증, 과칼슘혈증등의 치료제로 사용할 수 있는 것으로 생각할 수 있다.
칼파인의 기질로서 에스트로젠 수용체(estrogen receptor) 및 안드로젠(androgen) 수용체 등과 같은 성 호르몬 수용체가 존재하는데 칼파인은 이들 수용체를 활성화 한다는 것이 공지되어 있다. 따라서 칼파인은 비정상적인 활성에 의하여 성 호르몬 수용체의 비정상적인 활성화에 의한 것이라 추측되는 질환, 예를 들자면 유방암, 전립선암, 또는 전립선 비대 등의 질환을 유발한다고 생각된다.
따라서 칼파인의 억제제를 위에 나온 질환의 치료제로 사용할수 있는 것으로 생각된다.
표피 성장 인자 (EGF)의 수용체도 마찬가지로 세포 발암화와 관련하여 활성이 있는 것으로 생각된다.
칼파인은 기질로서의 EGF 수용체를 활성화 한다는 것은 공지되어 있다.
더욱이 성 T세포 (adult T cell) 인간 백혈구 바이러스 (ATLV/HTLV-1)로 감염된 세포에서 칼파인이 활성화된다는 보고가 있다 [Seikagaku, 57, p.1202 (1985)]. 한편, 카텝신 B는 암전이의 중요한 단계인 콜라겐 분해를 촉진하거나 직접 콜라겐을 분해하기 때문에, 또한 신생세포의 원형질막과 깊은 관계를 가지고 있기 때문에 암전이 과정에서 크게 개입하고 있다고 한다 [Tumor Progression and Markers, p.47 (1982) ; Journal of Biological Chemistry, 256, p.8536 (1983)]. 이들 사실이 시사하는 바로서는 티올 프로테아제 억제제는 암세포 성장을 억제하여 암 전이를 방지할 수 있는 능력을 가지고 있다는 것이다.
혈소판 활성화 되면 응고가 되는데 이러한 응고는 혈전(血栓)의 원인이다.
칼파인의 억제제인 E-64-d는 트롬빈에 의한 혈소판 응집을 억제하였다는 보고가 있다 [Thrombosis Research, 57, p.847 (1990)]. 따라서 칼파인의 억제제를 혈소판 응집 억제제로 사용할 수 있다.
위에 나온 바와 같이 티올 프로테아제의 비정상적인 활성에 의하여 각종 질환이 유발되는데, 동물 모델에 있어서 몇가지 티올 프로테아제 억제제의 타당성에 대하여 보고되어 있다. 그러나 공지의 억제제의 거의 대부분, 예를 들자면 에폭시 숙시네이트 유도체 , < 예 : E-64 [Agricultural and Biological Chemistry, 42, p,529 (1978)], E-64-d [Journal of Biochemistry, 93, p.1305 (1983)], NCO-700 [일본국 특허 공개 공보제 126879/1983호] 및 에스타틴 A 및 B [The Journal of Antibiotics, 42, p.1362(1989)] > 또는 펩티드의 α-치환 케톤 < 예 : 클로로메틸 케톤 [Journal of Biochemistry, 99, p.173 (1986)] 및 아실옥시메틸 케톤 [Biochemistry, 30, p.4678(1991)] > 등은 비가역적 억제제이다. 일반적으로 말할 수 있는 것은 비가역적 억제제는 표적 효소이외의 생체를 구성하는 성분에 대하여 비특이적으로 쉽사리 반응하기 때문에 극히 독성이 강하다는 점이다. 따라서 아직까지 임상용으로 사용할 수 있는 것은 몇가지 화합물에 불과하다.
류우펩틴 [The Journal of Antibiotics, 22, p.183 (1969)] 또는 카르펩틴(carpeptine) [Journal of Enzyme Inhibition, 3, p.195 (1990)] 등의 펩티딜알데히드는 가역적 억제제로 알려져 있으나 화학적 안전성, 생체내 안정성, 세포막 투과성 등에 있어서 문제점이 많다.
본 발명자들은 경구투여시의 흡수, 조직 분포 및 세포막 투과성등에 관하여 우수한 특성을 가진 티올 프로테아제에 대한 가역적 억제제를 개발할 목적으로 여러가지 화합물에 대하여 연구하여 어떤 케톤 유도체들은 이러한 필요한 특성을 가지고 있음을 발견하였다.
즉, 본 발명은 아래의 일반 구조식(I)의 케톤 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그 염을 제공한다.
위의 식에서
R1은 수소 원자, R10-CO-, R10-O-CO-, R10-SO2- 또는 R10-NH-CO- (여기서 R10은 , C3-C15시클로알킬 그룹, C3-C15시클로알케닐 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C10-C14아릴 그룹, 플루오레닐 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, C3-C15시클로알킬옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 옥시 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹 및 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹; C3-C15시클로알킬 그룹; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹; 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C2-C10알케닐 그룹; 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다)이고;
R2, R4및 R6은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C5알킬 그룹이며;
R3및 R5는 각각 독립하여 수소 원자, C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, C1-C10알콕시 그룹 또는 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹이고; 또는
R2와 R3및/또는 R4와 R5는 함께 임의로 치환된 질소 함유 헤테로환을 형성하여도 좋고;
R7은 C3-C15시클로알킬 그룹, 히드록실 그룹, 임의로 헤테로환 그룹으로 치환된 C1-C5알콕시 그룹, C6-C14아릴옥시 그룹, C7-C20아랄킬옥시그룹, 임의로 헤테로환 그룹으로 치환된 C1-C5알킬티오 그룹, C6-C14아릴티오그룹, C7-C20아랄킬티오 그룹, 카르복실 그룹, 카르바모일 그룹, C2-C6알콕시카르보닐 그룹, 헤테로환 그룹 및 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹으로 된 군으로 부터 선택 되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C20알킬그룹 ; 수소원자 ; C7-C20아랄킬옥시 그룹; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 C1-C10알콕시 그룹이고;
R8은 수소 원자, C1-C5알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹이고; 또는
R7과 R8은 함께 임의로 치환된 벤질리덴 그룹 또는 C3-C15시클로알킬 그룹을 형성하여도 좋고;
A는 -S-, SO-, -SO2-, -O- 또는 -N(R11)- (여기서 R11은 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹이다)이고, 그리고
(1) A가 -S-, -SO-, 또는 -SO2-일 경우, R9는 임의 치환된 C6-C14아릴 그룹이거나 (-CH2)m-X (여기서 X는 수소 원자, 히드록실 그룹, C1-C5알킬티오 그룹, C2-C6알콕시카르보닐아미노 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, 아미노 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹, C2-C10디알킬아미노 그룹, C2-C6아실아미노 그룹, 할로겐 원자, C1-C5알콕시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹이고 ; m은 O 또는 1~15의 정수이다)인데, 단 R1이 벤질옥시카르보닐 그룹이고, R4, R6및 R8은 모두가 수소 원자이며, R5는 벤질 그룹이고, R7은 메틸 그룹, 그리고 n이 0일 경우에는, -A-R9는 메틸티오 그룹이 아니고; 또는
(2) A가 -O-일 경우, R9는 수소 원자이거나 -(CH2)ℓ -X (여기서 ℓ은 1~15의 정수이고, X는 앞서 정의된 바와 같음)이고; 또는
(3) A가 -N(R11)-일 경우, R9는 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹이거나 -(CH2)m-X (여기서 X와 m은 앞서 정의된 바와 같음)이고; 또는 R9와 R11은 함께 임의로 치환된 질소 함유 헤테로환을 형성하여도 좋고; 그리고 n은 O 또는 1이다.
또한 본 발명은 위의 일반 구조식 (I)의 케톤 유도체 또는 그 염을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 위의 일반 구조식 (I)의 케톤 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 목적상 사용되는 다음의 용어들의 정의는 아래와 같다.
위의 구조식 (I)에 있어서 R10의 정의에서 C1-C20알킬 그룹의 예에 속하는 것으로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, tert-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, tert-펜틸 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 헵틸 그룹, 옥틸 그룹, 노닐 그룹, 데실 그룹, 운데실 그룹, 도데실 그룹, 트리데실 그룹, 테트라데실 그룹, 텐타데실 그룹, 헥사데실 그룹, 헵타데실 그룹, 옥타데실 그룹, 노나데실 그룹, 이코실 그룹 등이 있다.
이러한 알킬 그룹은 C3-C15시클로알킬 그룹 (예 : 시클로프로필 그룹, 시클로부틸 그룹, 시클로펜틸 그룹, 시클로헥실 그룹, 시클로헵틸 그룹, 시클로옥틸 그룹, 시클로노닐 그룹, 시클로데실 그룹, 시클로운데실 그룹, 시클로도데실 그룹, 시클로트리데실 그룹, 시클로테트라데실 그룹, 시클로펜타데실 그룹 등), C3-C15시클로알케닐 그룹 (예 : 시클로프로페닐 그룹, 시클로부테닐 그룹, 시클로헥세닐 그룹, 1,4-시클로헥사디에닐 그룹, 시클로헵테닐 그룹, 시클로옥테닐 그룹, 시클로데세닐 그룹, 시클로도데세닐 그룹, 시클로펜타데세닐 그룹 등), C6-C14아릴 그룹 (예 : 페닐 그룹, 1-나프틸 그룹, 2-나프틸 그룹, 안트릴 그룹 등), 부분 수소 첨가된 C10-C14아릴 그룹 (예 : 1,2-디히드로나프틸 그룹, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 그룹 등), 플루오레닐 그룹, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자중에서 선택되는 헤테로 원자 1~4개를 가지며 전체 환원자(ring atom)의 수가 5~10인 헤테로환 그룹 (예 : 푸란환, 디히드로푸란환, 테트라히드로푸란환, 피란환, 디히드로피란환, 테트라히드로피란환, 벤조푸란환, 이소벤조푸란환, 크로멘환, 크로만환, 이소크로만환, 티오펜환, 벤조티오펜환, 피롤환, 피롤린환, 피롤리딘환, 이미다졸환, 이미다졸린환, 이미다졸리딘환, 피라졸환, 피라졸린환, 피라졸리딘환, 트리아졸환, 테트라졸환, 피리딘환, 피리딘 옥사이드환, 피페리딘환, 피라진환, 피페라진환, 피리미딘환, 피리다진환, 인돌리딘환, 인돌환, 인돌린환, 이소인돌환, 이소인돌린환, 인다졸환, 벤조이미다졸환, 푸린환, 퀴놀리딘환, 퀴놀린환, 프탈라진환, 나프틸리딘환, 퀴녹살린환, 퀴나졸린환, 신놀린환, 프테리딘환, 옥사졸환, 옥사졸리딘환, 이소옥사졸환, 이소옥사졸리딘환, 티아졸환, 티아졸리딘환, 이소티아졸환, 이소티아졸리딘환, 디옥산환, 티티안환, 모르폴린환, 티오모르폴린환 등), C3-C15시클로알킬옥시 그룹 (예 : 시클로프로필옥시 그룹, 시클로부틸옥시 그룹, 시클로펜틸옥시 그룹, 시클로헥실옥시 그룹, 시클로헵틸옥시 그룹, 시클로옥틸옥시 그룹, 시클로데실옥시 그룹, 시클로도데실옥시 그룹, 시클로펜타데실옥시 그룹 등), C6-C14아릴옥시 그룹 (예 : 페녹시 그룹, 1-나프틸옥시 그룹, 2-나프틸옥시 그룹 등), 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴옥시 그룹 (예 : 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸옥시 그룹, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸옥시 그룹, 5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸옥시 그룹, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시 그룹 등), 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자중에서 선택되는 헤테로 원자 1~4개를 가지며 전체 환원자수가 5~10인 헤테로환 옥시 그룹 (예 : 2-테트라히드로푸릴옥시 그룹, 3-테트라히드로푸릴옥시 그룹, 2-테트라 히드로피라닐옥시 그룹, 3-테트라히드로피라닐옥시 그룹, 3-피롤릴옥시 그룹, 1-피페라지닐옥시 그룹, 3-모르폴리닐옥시 그룹, 4-모르폴리닐옥시 그룹, 2-피리딜옥시 그룹, 3-피리딜옥시 그룹, 4-피리딜옥시 그룹 등), C7-C20아랄킬옥시 그룹 (예 : 벤질 옥시 그룹, 1-페닐에톡시 그룹, 2-페닐에톡시 그룹, 1-페닐프로폭시 그룹, 2-페닐프로폭시 그룹, 3-페닐프로폭시 그룹, 4-페닐부톡시 그룹, 5-페닐펜틸옥시 그룹, 1-나프틸메톡시 그룹, 2-나프틸메톡시 그룹, 1-(1-나프틸) 에톡시 그룹, 2-(1-나프틸)에톡시 그룹, 1-(2-나프틸) 에톡시 그룹, 2-(2-나프틸)에톡시 그룹 등) 및 C6-C14아릴티오 그룹(예 : 페닐티오 그룹, 1-나프틸티오 그룹, 2-나프틸티오 그룹 등)으로 구성된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환되어도 좋다.
R10의 정의에 있어서 C3-C15시클로알킬 그룹, C6-C14아릴 그룹, 부분 수소 첨가된 C10-C14아릴 그룹 및 헤테로환 그룹의 예는 C1-C20알킬 그룹의 치환기에 대하여 위에서 설명한 것과 동일하다.
C2-C10알케닐 그룹에 속하는 것으로는 비닐 그룹, 1-프로페닐 그룹, 알릴 그룹, 이소프로페닐 그룹, 1-부페닐 그룹, 2-부테닐 그룹, 2-펜테닐 그룹, 2-헥세닐 그룹, 2-헵테닐 그룹, 2-옥테닐 그룹, 2-노네닐 그룹, 2-데세닐 그룹 등이 있다.
이들 알케닐 그룹은 위에 나온 C3-C15시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, C3-C15시클로알킬옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 옥시 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹 및 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나이상으로 임의로 치환되어도 좋다.
R2, R4및 R6의 정의에서 C1-C5알킬 그룹의 예로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, tert-부틸그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, tert-펜틸 그룹 등이 있다.
R3과 R5의 정의에서 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹의 예는 R10의 C1-C20알킬 그룹에 대하여 위에서 설명한 것들과 동일하다. 이 알킬 그룹은 할로겐 원자 (예 : 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), R10에서 정의한 바있는 C3-C15시클로알킬 그룹, 히드록실 그룹, C1-C5알콕시 그룹 (예 : 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, sec-부톡시 그룹, tert-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 네오펜틸옥시 그룹, tert-펜틸옥시 그룹 등이 있는데 이들은 R10에서 정의한 바 있는 헤테로환 그룹으로 임의로 치환되어도 좋다). R10에서 정의한 바 있는 C6-C14아릴 옥시 그룹, R10에서 정의한 바 있는 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 메르캅토 그룹, C1-C5알킬티오 그룹 (예 : 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, 부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, tert-부틸티오 그룹, 펜틸티오 그룹, 이소펜틸티오 그룹 등이 있는데, 이들은 R10에서 정의한 바 있는 헤테로환 그룹으로 임의로 치환되어도 좋다), R10에서 정의한 바 있는 C6-C14아릴티오 그룹, C7-C20아랄킬티오 그룹 (예 : 벤질티오 그룹, 1-페닐에틸티오 그룹, 2-페닐에틸티오 그룹, 1-나프틸메틸티오 그룹, 2-나트틸메틸티오 그룹 등), 카르복실 그룹, 카르바모일 그룹, C2-C6알콕시카르보닐 그룹 (예 : 메톡시카르보닐 그룹, 에톡시 카르보닐 그룹, 프로폭시카르보닐 그룹, 이소프로폭시카르보닐 그룹, 부톡시카르보닐 그룹, 이소부톡시카르보닐 그룹, tert-부톡시카르보닐 그룹, 펜틸옥시카르보닐 그룹, 이소펜틸옥시카르보닐 그룹 등), R10에서 정의한 바 있는 헤테로환 그룹, 아미노 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹 (예 : 메틸아미노그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹 등), C2-C10디알킬아미노 그룹 (예 : 디메틸아미노 그룹, 에틸메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹 등), C2-C6알콕시카르보닐아미노 그룹 (예 : 메톡시카르보닐아미노 그룹, 에톡시카르보닐아미노 그룹, 프로폭시카르보닐아미노 그룹, 이소프로폭시카르보닐아미노 그룹, 부톡시카르보닐아미노 그룹, 이소부톡시카르보닐아미노 그룹, tert-부톡시카르보닐아미노 그룹, 펜틸옥시카르보닐아미노 그룹, 이소펜틸옥시카르보닐아미노 그룹 등), C2-C6아실아미노 그룹 (예 : 아세틸아미노 그룹, 프로피오닐아미노 그룹, 부티릴아미노 그룹, 이소부티릴아미노 그룹, 발레릴아미노 그룹, 이소발레릴아미노 그룹 등), 구아니디노 그룹, 옥소 그룹 및 C6-C14아릴 그룹 (예 : 페닐 그룹, 1-나프틸 그룹, 2-나프틸 그룹, 안트릴 그룹 등)으로 구성된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 치환되어도 좋다.
C7-C20아랄킬옥시 그룹과 C6-C14아릴 그룹의 예는 R10에서 정의한 바 있는 것들과 동일하고, C1-C10알콕시 그룹의 예는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, sec-부톡시 그룹, tert-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 네오펜틸옥시 그룹, tert-펜틸옥시 그룹, 헥실옥시 그룹, 이소헥실옥시 그룹, 헵틸옥시 그룹, 옥틸옥시 그룹, 데실옥시 그룹 등이 있다.
R2와 R3및 R4와 R5와 함께 형성된 질소 함유 헤테로환의 예는 하나의 환에 있어서 헤테로 원자 1~4개를 함유하고 전체 환 원자수가 5~10인 헤테로환인데, 즉 피롤리딘환, 피페리딘환, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린환, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린환, 퍼히드로퀴놀린환, 퍼히드로이소퀴놀린환 등이 있다. 이러한 헤테로환은 임의로 치환되어도 좋다.
R7에서 정의한 바 있는 C7-C20아랄킬옥시 그룹과 C6-C14아릴 그룹의 예는 R10에서 정의한 바 있는 것들과 동일하고, 정의된 바 있는 C1-C10알콕시 그룹의 예는 R3과 R5에서 정의한 바 있는 것들과 동일하다. R7에서 정의한 바 있는 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹의 예는 R10에서 정의한 바 있는 것들과 동일하다. 이러한 알킬 그룹은 R10에서 정의한 바 있는 C3-C15시클로알킬 그룹, 히드록실 그룹, C1-C5알콕시 그룹 (예 : 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, sec-부톡시 그룹, tert-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 네오펜틸옥시 그룹, tert-펜틸옥시 그룹 등으로서 R10에서 정의한 바 있는 헤테로환 그룹으로 임의로 치환되어도 좋다), R10에서 정의한 바 있는 C6-C14아릴옥시 그룹, R10에서 정의한 바 있는 C7-C20아랄킬옥시 그룹, C1-C5알킬티오 그룹 (예 : 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, 부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, tert-부틸티오 그룹, 펜틸티오 그룹, 이소펜틸티오 그룹 등으로서 R10에서 정의한 바 있는 헤테로환 그룹으로 임의로 치환 되어도 좋다), R10에 정의한 바 있는 헤테로환 그룹으로 임의로 치환 되어도 좋다), R10에 정의한 바 있는 C6-C14아릴티오 그룹, C7-C20아랄킬티오 그룹(예 : 벤질티오 그룹, 1-페닐에틸티오 그룹, 2-페닐에틸티오 그룹, 1-나프틸메틸티오 그룹, 2-나프틸메틸티오 그룹 등), 카르복실 그룹, 카르바모일 그룹, C2-C6알콕시카르보닐 그룹 (예 : 메톡시카르보닐 그룹, 에톡시카르보닐 그룹, 프로폭시카르보닐 그룹, 이소프로폭시카르보닐 그룹, 부톡시카르보닐 그룹, 이소부톡시카르보닐 그룹, tert-부톡시카르보닐 그룹, 펜틸옥시카르보닐 그룹, 이소펜틸옥시카르보닐 그룹 등), R10에 정의한 바 있는 헤테로환 그룹 및 C6-C14아릴 그룹 (예 : 페닐 그룹, 1-나프틸 그룹, 2-나프틸 그룹, 안트릴 그룹 등)으로 구성된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나이상으로 임의로 치환되어도 좋다.
R8에서 정의한 바 있는 C1-C5알킬 그룹의 예는 R2, R4및 R6에서 정의한 바 있는 것들과 동일하다. C7-C20아랄킬 그룹의 예로서는 벤질 그룹, 1-페네틸 그룹, 2-페네틸 그룹, 1-페닐프로필 그룹, 2-페닐프로필 그룹, 3-페닐프로필 그룹, 4-페닐부틸 그룹, 5-페닐펜틸 그룹, 1-나프틸메틸 그룹, 2-나프틸메틸 그룹, 1-(`1-나프틸)에틸 그룹, 1-(2-나프틸)에틸 그룹, 2-(1-나프틸)에틸 그룹, 2-(2-나프틸)에틸 그룹 등이 있다.
R7및 R8과 함께 형성된 C3-C15시클로알킬 그룹의 예는 R10에서 정의한 바 있는 것들과 동일하다.
R9에서 정의한 바 있는 C6-C14아릴 그룹의 예는 R10에서 정의한 바 있는 것들과 동일하다.
X의 정의에서 C1-C5알킬티오 그룹, C2-C6알콕시카르보닐아미노 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹, C2-C10디알킬아미노 그룹, C2-C6아실아미노 그룹 및 C1-C5알콕시 그룹의 예는 R3과 R5에서 C1-C20알킬 그룹의 치환기로 정의한 바 있는 것들과 동일하고, 헤테로환 그룹, C6-C14아릴 그룹 및 C6-C14아릴옥시 그룹의 예는 R10에서 정의한 바 있는 것들과 동일하다.
R11의 정의에서 C1-C20알킬 그룹의 예는 R10에서 정의한 바 있는 것들과 동일한데, 이러한 알킬 그룹은 히드록실 그룹; 메르캅토 그룹, 아미노 그룹; C7-C20아랄킬티오 그룹 (예 : 벤질티오 그룹, 1-페닐에틸티오 그룹, 2-페닐에틸티오 그룹, 1-나프틸메틸티오 그룹, 2-나프틸메틸티오 그룹 등); C1-C5알콕시 그룹, C1-C5알킬티오 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹 및 C2-C20디알킬아미노 (단 이들 그룹중에서 각각은 R3또는 R5에서 C1-C20알킬 그룹의 치환기로 정의한 바 있는것들과 동일하다); C6-C14아릴옥시 그룹, C7-C20아랄킬옥시 그룹, C6-C14아릴티오 그룹 및 헤테로환 그룹 (단, 이들 그룹중에서 각각은 R10에서 정의한 것들과 동일하다)으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환되어도 좋다.
R9및 R11과 함께 형성된 질소 함유 헤테로환의 예는 헤테로 원자 1~4개를 가지며 전체 환 원자수가 5~10로서 하나의 환을 형성한 헤테로환인데, 즉 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린환, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린환, 퍼히드로퀴놀린환, 퍼히드로이소퀴놀린환 등이 있다. 이러한 헤테로환은 임의로 치환되어도 좋다.
위의 정의에 있어서 각 치환기의 말단에 위치한 헤테로환 그룹, 부분 수소 첨가된 아릴 그룹 및 아릴 그룹은 할로겐 원자 (예 : 플로오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), C1-C5알킬 그룹 (예 : 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, tert-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹 등), 트리플루오로메틸 그룹, C1-C5알콕시 그룹 (예 : 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, tert-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹 등), C1-C5환식 아세탈 그룹 (예 : 메틸렌디옥시 그룹, 에틸렌디옥시 그룹, 프로필렌디옥시 그룹, 부틸렌디옥시 그룹 등), 히드록실 그룹, C2-C6아실옥시 그룹 (예 : 아세톡시 그룹, 프로피로닐옥시 그룹, 부티릴옥시 그룹, 발레릴옥시 그룹 등), 카르복실 그룹, C2-C6알콕시카르보닐 그룹 (예 : 메톡시 카르보닐 그룹, 에톡시카르보닐 그룹, 프로폭시카르보닐 그룹, 이소프로폭시카르보닐 그룹, 부톡시카르보닐 그룹, 이소부톡시카르보닐 그룹, tert-부톡시카르보닐 그룹, 펜틸옥시카르보닐 그룹 등), 옥소 그룹, C2-C6아실 그룹 (예 : 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 발레릴 그룹 등), 아미노 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹(예 : 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 이소부틸아미노 그룹, tetr-부틸 아미노 그룹, 펜틸아미노 그룹, 이소펜틸아미노 그룹 등), C2-C10디알킬아미노 그룹 (예 : 디메틸아미노 그룹, 에틸메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 메틸프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹 등), C2-C6아실아미노 그룹 (예 : 아세틸이미노 그룹, 프로피오닐아미노 그룹, 이소프로피오닐아미노 그룹, 부티릴아미노 그룹, 이소부티릴아미노 그룹, 발레릴아미노 그룹 등), 카르바모일 그룹, C2-C6알킬카르바모일 그룹 (예 : 메틸카르바모일 그룹, 에틸카르바모일 그룹, 프로필카르바모일 그룹, 이소프로필카르바모일 그룹, 부틸카르바모일 그룹, tert-부틸카르바모일 그룹, 펜틸카르바모일 그룹 등) 및 C6-C14아릴 그룹 (예 : 페닐 그룹, 1-나프틸 그룹, 2-나프틸 그룹, 안트릴 등)으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환되어도 좋다.
A가 -S-, -SO-, SO2- 또는 -N(R11)- (여기서 R11은 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹)인 위의 일반 구조식(I)의 화합물들은 본 발명에서 바람직한 것들이다.
보다 바람직한 것들은 R9가 -(CH2)m-X (여기서 X는 히드록실 그룹, C1-C5알킬티오 그룹, C2-C6알콕시카르보닐아미노 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, 아미노 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹, C2-C10디알킬아미노 그룹, C2-C6아실아미노 그룹, 할로겐 원자, C1-C5알콕시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹이고, m은 1~10의 정수이다.)인 화합물들이다.
특히 바람직한 것들은 R1이 수소원자, R10-CO-, R10-O-CO-, R10-SO2- 또는 R10-NH-CO- (여기서 R10은 C3-C15시클로알킬 그룹, C3-C15시클로 알케닐 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C10-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, C3-C15시클로 알킬옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 옥시 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹 및 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 치환기 하나이상으로 임의로 치환된 C1-C5알킬 그룹; C3-C15시클로알킬 그룹; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹; 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴 그룹; 임의로 치환된 C2-C10알케닐 그룹; 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다)이고,
R4와 R6는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C5알킬 그룹이며,
R5는 수소 원자, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, C1-C10알콕시 그룹 또는 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹이고,
R7은 C3-C15시클로알킬 그룹, 히드록실 그룹, 헤테로환 그룹으로 임의로 치환된 C1-C5알콕시 그룹, C6-C14아릴옥시 그룹, C7-C20아랄킬옥시 그룹, 헤테로환 그룹으로 임의로 치환된 C1-C5알킬티오 그룹, C6-C14아릴티오 그룹, C7-C20아랄킬티오 그룹, 카르복실 그룹, 카라바모일 그룹, C2-C6알콕시카르보닐 그룹 및 헤테로환 그룹으로 된 그룹으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹; 수소 원자; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 C1-C10알콕시 그룹이고, R8은 수소 원자인 화합물들이다.
본 발명에 있어서 위에 나온 일반 구조식(I)의 케톤 유도체는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에 속하는 것들로는, 산성 그룹이 존재할 경우에는 금속염 (예 : 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등) 과 암모늄염 (예 : 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 디시클로헥실암모늄염 등)이 있고, 염기성 그룹이 존재할 경우에는 무기산 염 (예 : 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등)과 유기산염 (예 : 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 옥살산염, 숙신산염, 시트르산염, 벤조산염, 만델산염, 신남산염, 락트산염 등)이 있다.
일반 구조식(I)의 케톤 유도체에 존재하는 이중 결합위치의 입체 화학을 고려하면 이들 화합물은 (E)형, (Z)형 및 (EZ)형을 취할 수 있다. 비대칭 탄소의 입체화학에 대해서는 화합물(I)은 독립하여 (R)형, (S)형 또는 (RS)형을 취할 수 있다.
위의 일반 구조식(I)의 케톤 유도체에 관한 실시예에는 아래의 표 1에 나와 있는 화합물 (n=O인 경우)들과 표 2에 나와 있는 화합물 (n=1인 경우)들도 포함된다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
[표 1h]
[표 1i]
[표 1j]
[표 1k]
[표 1l]
[표 1m]
[표 1n]
[표 1o]
[표 1p]
[표 1q]
[표 1r]
[표 1s]
[표 1t]
[표 1u]
[표 1v]
[표 1w]
[표 1x]
[표 1y]
[표 1z]
[표 1aa]
[표 1ab]
[표 1ac]
[표 1ad]
[표 1ae]
[표 1af]
[표 1ag]
[표 1ah]
[표 1ai]
[표 1aj]
[표 1ak]
[표 1al]
[표 1am]
[표 1an]
[표 1ao]
[표 1ap]
[표 1aq]
[표 1ar]
[표 1as]
[표 1at]
[표 1au]
[표 1av]
[표 1aw]
[표 1ax]
[표 1ay]
[표 1az]
[표 1ba]
[표 1bb]
[표 1bc]
[표 1bd]
[표 1be]
[표 1bf]
[표 1bg]
[표 1bh]
[표 1bi]
[표 1bj]
[표 1bk]
[표 1bl]
[표 1bm]
[표 1bn]
[표 1bo]
[표 1bp]
[표 1bq]
[표 1br]
[표 1bs]
[표 1bt]
[표 1bu]
[표 1bv]
[표 1bw]
[표 1bx]
[표 1by]
[표 1bz]
[표 1ca]
[표 1cb]
[표 1cc]
[표 1cd]
[표 1ce]
[표 1cf]
[표 1cg]
[표 1ch]
[표 1ci]
[표 1cj]
[표 1ck]
[표 1cl]
[표 1cm]
[표 1cn]
[표 1co]
[표 1cp]
[표 1cq]
[표 1cr]
[표 1cs]
[표 1ct]
[표 1cu]
[표 1cv]
[표 1cw]
[표 1cx]
[표 1cy]
[표 1cz]
[표 1da]
[표 1db]
[표 1dc]
[표 1dd]
[표 1de]
[표 1df]
[표 1dg]
[표 1dh]
[표 1di]
[표 1dj]
[표 1dk]
[표 1dl]
[표 1dm]
[표 1dn]
[표 1do]
[표 1dp]
[표 1dq]
[표 1dr]
[표 1ds]
[표 1dt]
[표 1du]
[표 1dv]
[표 1dw]
[표 1dx]
[표 1dy]
[표 1dz]
[표 1ea]
[표 1eb]
[표 1ec]
[표 1ed]
[표 1ee]
[표 1ef]
[표 1eg]
[표 1eh]
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[표 2d]
[표 2e]
[표 2f]
[표 2g]
[표 2h]
[표 2i]
본 발명에 의한 각 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다. 위의 일반 구조식(I)의 케톤 유도체는 에를 들자면, 아래에 나와 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
[제조 방법1]
[위의 식에서 R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 앞서 정의한 바와 같고, R12는 R10-CO-, R10-O-CO-, R10-NH-CO- 또는 R10-SO2- (여기서 R10은 앞서 정의한 바와 같음)이며, Boc는 tert-부톡시카르보닐 그룹이다].
문헌에 공지된 방법 [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 37, p.3108 (1989)]을 이용하여 쉽사리 제조할 수 있는 위의 일반 구조식(II)의 클로로 메틸케톤 유도체를 용매 (예 : 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 염화 메틸렌 또는 클로로포름) 중에 용해하여 염기 (예 : 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민 또는 피리딘) 존재하에 메르캅탄 R9SH과 반응시켜 일반 구조식(III)의 티오메틸케톤 유도체를 제조한다. 이어서 이 화합물 (III)의 보호기인 Boc 그룹을 종래의 반응 조건, 예를 들자면 염산 수용액, 염화 수소-에탄올, 염화 수소-에틸아세테이트, 염화수소-디옥산, 브롬화 수소산 또는 브롬화 수소-에틸아세테이트를 사용하여 보호기를 제거함으로써 일반 구조식(IV)의 아민 또는 아민염을 얻는다. 다음에는 일반 구조식(V)의 아미노산 유도체의 카르복실 그룹을 축합제 (예 : 이소부틸 클로로포르메이트, 디페닐포스포릴아지드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸)로 활성화하고, 수득한 활성화된 아미노산 유도체를 위에서 수득한 화합물(IV)과 필요에 따라서는 염기 (예 : 트리에틸아민 또는 피리딘) 존재하에 반응시켜 일반 구조식(VI)의 화합물을 제조한다.
이어서 이 화합물(VI)을 용매 (예 : 클로로포름, 염화메틸렌, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄)중에 용해한 후 메타과요오드산 나트륨, 과산화 수소, 과아세트산 또는 메타클로로과벤조산을 사용하여 술피드 (sulfiode) 그룹을 산화시켜 술폭시드 그룹 또는 술폰그룹으로 전환시킴으로써 일반 구조식(VII)의 화합물을 제조한다.
[제조 방법2]
(위의 식에서 Boc, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11및 R12는 앞서 정의한 바와 같다.)
위의 일반 구조식(II)의 클로로메틸케톤 유도체를 용매 (예 : 디에틸 에티르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 염화 메틸렌) 중에 용해하여 아민 HN(R9)(R11)과 반응시켜 일반 구조식(VII)의 디아미노케톤 유도체를 제조한다. 제조방법 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 화합물 (VIII)의 Boc 그룹을 보호기 제거 처리하여 일반 구조식(IX)의 화합물의 얻는 다음, 이 화합물을 일반 구조식(V)의 아미노산 유도체와 축합시켜 일반 구조식(X)의 화합물을 제조한다.
[제조 방법3]
(위의 식에서 Boc, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R12는 앞서 정의한 바와 같다.)
문헌에 공지된 방법 [Methods in Enzymology, 80, p.820 (1981)]을 이용하여 용이하게 제조할 수 있는 위의 일반 구조식(XI)의 디아조메틸케톤 유도체를 용매 (예 : 클로로포름 또는 염화 메틸렌)중에 용해하여 CuO 또는 Rh2(OAc)4등의 전이 금속 촉매 존재하에 알코올 R9-OH과 반응시켜 일반 구조식(XII)의 옥시메틸케톤 유도체를 제조한다. 이 경우에 있어서 클로로포름 또는 염화 메틸렌 등의 용매를 사용하지 않고 일반 구조식(XI)이 화합물을 직접 알코올 R9-OH에 용해시켜 반응시킬 수도 있다. 이어서 제조 방법 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 화합물(XII)의 보호기인 Boc 그룹을 제거하여 화합물(XIII)을 제조한 다음, 이 화합물(XIII)과 일반 구조식(V)의 아미노산 유도체를 반응시켜 일반 구조식(XIV)의 화합물을 제조한다.
[제조 방법4]
(위의 식에서 Boc, R4, R5, R6, R7, R8, R9R10, R11및 A는 앞서 정의한 바와 같다.)
제조방법 1, 2 또는 3에서 일반 구조식(V)의 화합물 대신 일반 구조식(XV)의 화합물을 사용하여 제조할 수 있는 일반 구조식(XVI)-(XIX)의 화합물들의 Boc 그룹을 제조 방법 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 제거하여 일반 구조식(XX)의 화합물 또는 그염을 제조한다.
이어서 이 화합물(XX)을 종래의 유기 용매 (예 : 클로로포름, 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드)중에 용해한 다음 아민 (예 : 트리에틸 아민 또는 피리딘)존재하에 일반 구조식 R10-CO-Cl의 클로로포르메이트 유도체와 반응시켜 일반 구조식(XXI)의 화합물을 제조하고, 또한 일반 구조식 R10-NCO의 이소시아네이트 유도체와 반응시켜 일반 구조식(XXIII)의 화합물을 제조하며, 그리고 일반 구조식 R10-SO2-Cl의 술포닐 클로라이드 유도체와 반응시켜 일반 구조식(XXIV)의 화합물을 각각 제조한다.
[제조 방법5]
(위의 식에서 Boc, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 Boc는 앞서 정의한 바와 같다.)
제조방법 1에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 일반 구조식(XXV)의 아미노산 유도체의 카르복실 그룹을 축합제로 활성화하고, 활성화된 아미노산 유도체를 제조방법 4에서 제조한 화합물(XX)과 필요에 따라서는 염기 존재하에 반응시켜 일반 구조식(XXVI)의 화합물을 제조한다.
이 화합물(XXVI)을 제조 방법 1과 마찬가지 방법으로 보호기 제거처리하여 일반 구조식(XXVII)의 화합물을 제조한다. 더욱이, 이 화합물(XXVII)의 아미노 그룹을 제조 방법4에 기재된 방법에 따라 전환시켜도 좋다.
위에 나온 제조 방법 1~5에 기재된 일련의 방법들중에서 각 화합물에 존재하는 관능기를 보호하거나 보호기 제거를 할 필요가 있겠으나, 이러한 보호기 형성 또는 보호기 제거는 유기합성 화학에서 통상적으로 사용되고 있는 표준 방법을 사용하면 쉽사리 실시할 수 있다.
아래에 나오는 각 실험의 결과로 부터 알수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물들 (I)은 파파인, 카텝신 B, 카텝신 H, 카텝신 L, 칼파인 등의, 티올 프로테아제에 대한 강력한 억제활성을 가지고 있고, 또한 경구 흡수, 조직 전이 및 세포막 투과성등에 있어서 우수한 성질을 가지고 있음을 확인되고 있는데, 이로 부터 이들 화합물은 근이영양증, 근위축증, 심장 경색, 졸중, 노인성 치매, 뇌손상에 의한 의식 장해와 운동 장해, 다발성 경화증, 말초 신경의 신경병, 백내장, 염증, 알레르기, 전격성 간염, 골다공증, 과칼슘혈증, 유방암, 전립선암, 전립선 비대 등의 각종 질환의 임상치료에 유용하고, 암성장 억제제, 암전이 방지제 또는 혈소판 응집 억제제등으로서 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물들 (I)을 임상에 사용할 경우, 활성 성분으로서 화합물 (I)의 치료 유효량과 더불어 담체를 함유하는 적당한 제형으로 제제화한 것을 환자에게 투여한다. 활성 성분과 담체와의 적절한 비율은 약 1 wt.% ~ 약 90wt.%의 범위이다.
예를 들자면 본 발명의 화합물들을 과립, 미세과립, 산제, 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 용액 등의 적당한 제형으로 제제화하여 경구투여하여도 좋고, 주사제로 하여 정맥내, 근육내 또는 복강내에 투여할 수도 있다. 더욱이 이들을 좌제 형태로 제제화하여도 좋고 분말로 하여 사용시에 주사액으로 하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 경구투여, 장투여 또는 비경구 투여에 적합한 유기질 또는 무기질의 고체 또는 액상의 약제학적 담체 또는 희석제 등을 사용하여 본 발명의 제제를 제조한다. 고체 제제 제조에 사용되는 부형제의 예로서는 락토오스, 수크로오스, 전분, 활석, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산 칼슘 등이 있다. 에멀젼, 시럽, 헌탁액, 용액 등의 경구투여용 액상 제제에는 통상적으로 사용되는 비활성의 희석제, 식물, 식물성 기름 등을 함유한다. 또는 이들 제제에는 비활성의 희석제외에도 보습제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 색소, 보존제 등의 보조제를 함유하여도 좋다. 화합물 (I)을 용액상으로 제제화하여 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 등의 흡착성 담체속에 충전한다. 주사제, 좌제 등의 약제학적 제제의 제조에 사용되는 용매와 현탁화제의 예로는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 에틸 올레에이트, 레시틴 등이 있다. 좌제에 사용되는 기제의 예로서는 카카오 버터, 카카오 버터 유화물, 라우르산, 위텝 솔(Wittep sol)등이 있다.
화합물 (I)의 투여량은 치료 받을 환자의 연령, 건강 상태 또는 증후등의 여러가지 인자에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물 (I)의 성인에 대한 경우 투여시의 적절한 1일 투여량은 일반적으로 약 0.01~1000mg이지만, 위에 나온 조건에 따라 각 경우에 있어서 적절히 조절하는 것이 바람직하다. 화합물 (I)의 1일 투여량을 한꺼번에 1회 투여하여도 좋고 적당한 간격으로 2회 내지 3회로 나누어 간헐적으로 투여하여도 좋다.
더욱이, 화합물 (I)을 주사제 형태로 하여 투여할 경우에는 성인에게 화합물의 1회 투여량을 0.001~100mg으로 하여 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명을 실시예에 따라 구체적으로 설명하나 이들 실시예는 설명을 하기 위한 것일뿐 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[참고 실시예 1]
[(s)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 제조]
(s)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-클로로-2-헵탄온 (6.54g)과 푸르푸릴 메르캅탄 (3.11g)을 테트라히드로푸란 (200ml)에 가해서 된 용액에 2N 수산화 나트륨(12ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 17시간 교반한 다음, 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하고 나서 에틸 아세테이트로 추출하였다.
추출물을 포화 식염수로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 10% 에틸 아세테이트 함유 헥산으로 용출하여 표제의 생성물 (7.82g)을 얻었다.
수율 : 92%
[참고 실시예 2]
[(s)-3-아미노-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 염산염 제조]
참고 실시예 1에서 제조한 (s)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (7.8g)을 에틸 아세테이트 (80ml)에 용해한 용액에 4N 염화수소 함유 에틸 아세테이트 용액 (80ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 이 혼합물에 헥산 (100ml)을 가하였다.
석출한 결정을 여과하고 헥산으로 세척하여 표제의 생성물 (5.93g)을 얻었다.
수율 : 93%
[실시예 1]
[(s)-3((s)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티ㄴ오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.43 제조)]
참고 실시예 2에서 제조한 (s)-3-아미노-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 염산염(5.39g)과 (s)-tert-부톡시카르보닐류우신 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (6.37g)을 염화 메틸렌 (150ml)에 용해한 후 이 용액에다 트리에틸아민(5.4ml)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 교반한 후 이 혼합물에 0.5N 염산 수용액 (100ml)을 가하고 염화 메틸렌으로 추출하였다.
추출물을 물, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수의 순서로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 농축한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 25% 에틸 아세테이트 함유 헥산으로 용출하여 표제의 생성물 (8.49g)을 얻었다.
수율 : 96%
[실시예 2]
[(s)-3-((s)-2-아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 염산염 (표 1의 화합물 No.62)제조]
실시예 1에서 제조한 (S)-3((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (8.47g)을 에틸 아세테이트 (25ml)에 용해하고 이 용액에 4N 염화 수소 함유 에틸 아테세이트 용액 (25ml)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 50분 교반한 후 헥산 (50ml)을 가하였다, 석출한 결정을 여과하고 헥산으로 세척하여 표제의 생성물 (4.31g)을 얻었다.
수율 : 59%
[실시예 3]
[(s)-1-푸프푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.82)제조]
실시예 2에서 제조한 (s)-3-((s)-2아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸로푸릴티오-2-헵탄온 염산염(4.31g)을 염화 메틸렌(100ml)중에 용해하고 0℃로 냉각한 다음, 이 용액에 페녹시아세틸 클로라이드(2.07g)와 트리에틸아민(3.2ml)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온에서 30분 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 0.5N 염산 수용액(50ml)을 가하고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 물, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수의 순서로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 25% 에틸 아세테이트 함유 헥산으로 용출하여 표제의 생성물 (3.96g)을 얻었다.
수율 : 74%
[실시예 4]
[(s)-1-푸르푸릴술피닐-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.83)제조]
실시예 3에서 제조한 (s)-1푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-2-헵탄온(176mg)을 메탄올(10ml)과 물(10ml)에 용해하고, 이 용액에다 메타과요오드산 나트륨(82mg)을 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 48시간 반응시켰다. 이어서 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물에 포화 식염수를 가한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨 후 여과하였다, 여액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 헥산 : 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출하여 표제의 생성물 (66mg)을 얻었다.
수율 : 37%
[실시예 5]
[(s)-푸르푸릴술포닐-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.84)제조]
실시예 3에서 제조한 (s)-1-푸르푸릴티오-3((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-2-헵탄온 (150mg)을 염화메틸렌 (3ml)에 용해하여 0℃로 냉각하고, 이 혼합물에 메타클로로벤조산 (177mg)을 가하여 0℃에서 30분 반응시킨 다음 실온에서 10시간 반응시켰다. 이어서 이 혼합물에 10% 탄산 칼륨 수용액을 가하고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세척하고 황산 나트륨에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 농축한 다음 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 헥산 : 에틸아세테이트 (2:1)로 용출하여 표제의 생성물 (130mg)을 얻었다.
수율 : 80%
[실시예 6]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴옥시-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.452)제조]
N-벤질옥시카르보닐-L-류우실-L-페닐알라닌 디아조메틸케톤 (314mg)을 푸르푸릴 알코올 (2ml)과 염화 메틸렌 (1ml)에 용해하고, 이 용액에다 로듐 아세테이트(II) 이량체(dimer) (10mg)을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다.
용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 헥산-에틸 아세테이트로 용출하여 표제의 생성물 (27mg)을 얻었다.
수율 : 7.4%
아래에 나오는 각 실시예의 화합물들을 참고 실시예 1 및 2와 실시예 1~6에 나온 것과 동일한 방법으로 제조하였다. 이들 각 생성물의 물리화학적인 성질을 아래에다 나타내었다.
[실시예 7]
[1-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노)-3-푸르푸를티오-2-프로판온 (표 1의 화합물 No.2)제조]
[실시예 8]
[1-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-(3-피리딜메틸티오)-2-프로판온 (표 1의 화합물 No.5)제조]
[실시예 9]
[3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-3-메틸-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.15)제조]
[실시예 10]
[(s)-3-((s)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-메틸-2-펜탄온 (표 1의 화합물 No.22)제조]
[실시예 11]
[(s)-푸르푸릴티오-4-메틸-3((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-2-펜탄온 (표 1의 화합물 No.24)제조]
[실시예 12]
[(s)-3((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노-1-푸르푸릴티오-2-헥사온 (표 1의 화합물 No.28)제조]
[실시예 13]
[(s)-1-프르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-2-헥사온 (표 1의 화합물 No.30)제조]
[실시예 14]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-5-메틸-1-메틸티오-2-헥산온 (표 1의 화합물 No.31)제조]
[실시예 15]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-5-메틸-2-헥산온 (표 1의 화합물 No.35)제조]
[실시예 16]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.37)제조]
[실시예 17]
[(s)-3-벤질옥시카르보닐아미노아세틸아미노-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.38)제조]
[실시예 18]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피오닐아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.39)제조]
[실시예 19]
[(s)-3((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸부틸릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.40)제조]
[실시예 20]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.41)제조]
[실시예 21]
[(s)-3((s)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.46)제조]
[실시예 22]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.48)제조]
[실시예 23]
[(s)-3-[(s)-2-(2-플루오로벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.49)제조]
[실시예 24]
[(s)-3[(s)-2-(4-플루오로벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.51)제조]
[실시예 25]
[(s)-3-[(s)-2-(2-시아노벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.56)제조]
[실시예 26]
[(s)-3[(s)-2-(3-시아노벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.57)제조]
[실시예 27]
[(s)-3-[(s)-2-(4-시아노벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.58)제조]
[실시예 28]
[(s)-1-프루푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.59)제조]
[실시예 29]
[(s)-3-((s)-2-시클로헥실카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.65)제조]
[실시예 30]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페닐아세틸아미노발레릴아미노)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.66)제조]
[실시예 31]
[(s)-3-[(s)-2-(4-플루오로페닐아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.69)제조]
[실시예 32]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2,3-메틸렌디옥시페닐아세틸아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.73)제조]
[실시예 33]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(1-나프틸아세틸아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.76)제조]
[실시예 34]
[(s)-3-[(s)-2-(3-벤조티에닐아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.79)제조]
[실시예 35]
[(s)-3-((s)-2-시클로헥실옥시아세틸아미노-4-(메틸발레리아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.81)제조]
[실시예 36]
[(s)-3-[(s)-2-(2-플루오로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.85)제조]
[실시예 37]
[(s)-3-[(s)-2-(3-플루오로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.86)제조]
[실시예 38]
[(s)-3-[(s)-2-(4-플루오로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.87)제조]
[실시예 39]
[(s)-3-[(s)-2-(2-클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.88)제조]
[실시예 40]
[(s)-3-[(s)-2-(4-클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.90)제조]
[실시예 41]
[(s)-3-[(s)-2-(2,3-디클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.91)제조]
[실시예 42]
[(s)-3-[(s)-2-(2,4-디클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.92)제조]
[실시예 43]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2,4,6-트리클로로페녹시아세틸아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.94)제조]
[실시예 44]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-메틸페녹시아세틸아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.96)제조]
[실시예 45]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(3-메틸페녹시아세틸아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.97)제조]
[실시예 46]
[(s)-3-[(s)-2-(4-클로로-2-메틸페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.100)제조]
[실시예 47]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-(2-메톡시페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.102)제조]
[실시예 48]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-(4-메톡시페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.104)제조]
[실시예 49]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페닐티오아세틸아미노발레릴아미노)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.107)제조]
[실시예 50]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(3-페녹시프로피오닐아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.109)제조]
[실시예 51]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프톡시아세틸아미노)발레릴아미노]2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.111)제조]
[실시예 52]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(1-나프톡시아세틸아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.114)제조]
[실시예 53]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-나프톡시아세틸아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.115)제조]
[실시예 54]
[(s)-3-((s)-2-벤조일아미노-4-메틸발레릴아미노-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.116)제조]
[실시예 55]
[(s)-3-[(s)-2(2-플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.117)제조]
[실시예 56]
[(s)-3-[(s)-2-(3-플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.118)제조]
[실시예 57]
[(s)-3-[(s)-2-(4-플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.119)제조]
[실시예 58]
[(s)-3-[(s)-2-(2,3-디플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.120)제조]
[실시예 59]
[(s)-3-[(s)-2-(2,4-디플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.121)제조]
[실시예 60]
[(s)-3-[(s)-2-(2,5-디플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.122)제조]
[실시예 61]
[(s)-3-[(s)-2-(2,6-디플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.123)제조]
[실시예 62]
[(s)-3-[(s)-(3,4-디플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.124)제조]
[실시예 63]
[(s)-3-[(s)-2,(3,5-디플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.125)제조]
[실시예 64]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2,3,4-트리플루오로벤조일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.126)제조]
[실시예 65]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2,3,6-트리플루오로벤조일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.128)제조]
[실시예 66]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(3,4,5-트리플루오로벤조일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.130)제조]
[실시예 67]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.132)제조]
[실시예 68]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-펜타플루오로벤조일아미노발레릴아미노)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.135)제조]
[실시예 69]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-톨루오일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.140)제조]
[실시예 70]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(3-톨루오일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.141)제조]
[실시예 71]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(3-톨루오일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.142)제조]
[실시예 72]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.143)제조]
[실시예 73]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.145)제조]
[실시예 74]
[(s)-3-[(s)-2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.146)제조]
[실시예 75]
[(s)-3-[(s)-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.148)제조]
[실시예 76]
[(s)-3-[(s)-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.149)제조]
[실시예 77]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-(2-메톡시벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.151)제조]
[실시예 78]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-(3-메톡시페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.103)제조]
[실시예 79]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-(4-메톡시벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.153)제조]
[실시예 80]
[(s)-3-[(s)-2-(3,5-디메톡시벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.155)제조]
[실시예 81]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-(4-메톡시카르보닐벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.157)제조]
[실시예 82]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-나프토일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.162)제조]
[실시예 83]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(1-나프토일아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.161)제조]
[실시예 84]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-(4-메톡시신나모일아미노)-4-메틸발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.165)제조]
[실시예 85]
[(s)-3-[(s)-2-(2,4-디메톡시신나모일아미노)-3-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.166)제조]
[실시예 86]
[(s)-3-[(s)-2-(1-아세틸-4-피페리딜카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.168)제조]
[실시예 87]
[(s)-3-[(s)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.171)제조]
[실시예 88]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(4-피페리딜카르보닐아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 염산염 (표 1의 화합물 No.172)제조]
[실시예 89]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-니코티노일아미노발레릴아미노)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.176)제조]
[실시예 90]
[(s)-3-((s)-2-이소니코티일아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.177)제조]
[실시예 91]
[(s)-3-[(s)-2-(2-벤조푸라닐카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.180)제조]
[실시예 92]
[(s)-3-[(s)-2-(3-벤조푸라닐카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.181)제조]
[실시예 93]
[(s)-3-[(s)-2-(7-플루오로-2-벤조푸라닐카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.182)제조]
[실시예 94]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(4-옥소-4H-1-벤조피란-4-일카르보닐아미노)발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.188)제조]
[실시예 95]
[(s)-3-(2s, 3s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.205)제조]
[실시예 96]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노헥사노일아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.206)제조]
[실시예 97]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.208)제조]
[실시예 98]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시프로피오닐아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.210)제조]
[실시예 99]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐-4-tert-부톡시카르보닐프로피오닐아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.213)제조]
[실시예 100]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐부티릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.216)제조]
[실시예 101]
[(s)-3-((s)-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르복시부티릴아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.217)제조]
[실시예 102]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-6-tert-부톡시카르보닐아미노헥사노일아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.220)제조]
[실시예 103]
[(s)-3-((s)-6-아미노-2-벤질옥시카르보닐아미노헵타노일아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 염산염 (표 1의 화합물 No.221)제조]
[실시예 104]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-2-페닐아세틸)-1-(푸르푸릴티오)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.224)제조]
[실시예 105]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(2-피리딜메틸티오)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.226)제조]
[실시예 106]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(3-피리딜메틸티오)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.228)제조]
[실시예 107]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(4-피리딜메틸티오)-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.230)제조]
[실시예 108]
[(s)-3-((s)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-시클로헥실-1-메틸티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.236)제조]
[실시예 109]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-시클로헥실-1-푸르푸릴티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.238)제조]
[실시예 110]
[(s)-4-시클로헥실-1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페톡시아세틸아미노발레릴아미노)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.240)제조]
[실시예 111]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메르캅토-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.242)제조]
[실시예 112]
[(s)-3((s)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.243)제조]
[실시예 113]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.244)제조]
[실시예 114]
[(s)-3-[(s)-N-메틸-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.245)제조]
[실시예 115]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸술피닐-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.248)제조]
[실시예 116]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸술포닐-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.249)제조]
[실시예 117]
[(s)-3-((s)-2-아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 염산염 (표 1의 화합물 No.250)제조]
[실시예 118]
[(s)-3-((s)-2-아세틸아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.251)제조]
[실시예 119]
[(s)-3-[(s)-4-메틸-2-(3-페닐프로피오닐아미노)발레릴아미노]-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.254)제조]
[실시예 120]
[(s)-3-[(s)-4-메틸-2-(1-나프틸아세틸아미노)발레릴아미노]-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.256)제조]
[실시예 121]
[(s)-3-((s)-4-메틸-2-(2-나프틸아세틸아미노)발레릴아미노-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.257)제조]
[실시예 122]
[(s)-3-((s)-메틸-2-페닐술포닐아미노발레릴아미노)-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.262)제조]
[실시예 123]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-옥틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.268)제조]
[실시예 124]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(2-클로로에틸티오)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.271)제조]
[실시예 125]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(2-메톡시에틸티오)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.272)제조]
[실시예 126]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(2-디메틸아미노에틸티오)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.275)제조]
[실시예 127]
[(s)-1-(2-아세틸아미노에틸티오)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.276)제조]
[실시예 128]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-벤질티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.277)제조]
[실시예 129]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐-1-페닐티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.279)제조]
[실시예 130]
[(s)-3-벤질옥시카르보닐아미노아세틸아미노-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.280)제조]
[실시예 131]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸부티릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.282)제조]
[실시예 132]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-2-이소부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.284)제조]
[실시예 133]
[(s)-3-((s)-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.285)제조]
[실시예 134]
[(s)-3-((s)-2-시클로펜틸메톡시카르보닐아미노-3-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.287)제조]
[실시예 135]
[(s)-3-((s)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-3-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.288)제조]
[실시예 136]
[(s)-3-((s)-2-시클로헵틸메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.289)제조]
[실시예 137]
[(s)-3-[(s)-2-(3-시클로헥세닐)-메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.293)제조]
[실시예 138]
[(s)-3-((s)-2-시클로헥실옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.296)제조]
[실시예 139]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.297)제조]
[실시예 140]
[(s)-3-((R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.297)제조]
[실시예 141]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-N-메틸-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.298)제조]
[실시예 142]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(N-메틸벤질옥시카르보닐아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.299)제조]
[실시예 143]
[(s)-3-[(s)-2-(2-클로로벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.301)제조]
[실시예 144]
[(s)-3-[(s)-2-(4-클로로벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.303)제조]
[실시예 145]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프톡시카르보닐아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.308)제조]
[실시예 146]
[(s)-3-[(s)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄올 (표 1의 화합물 No.309)제조]
[실시예 147]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-테트라히드로푸르푸릴옥시카르보닐아미노발레릴아미노)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.310)제조]
[실시예 148]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-테트라히드로피라닐메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.311)제조]
[실시예 149]
[(s)-3-((s)-2-푸르푸릴옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.321)제조]
[실시예 150]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.313)제조]
[실시예 151]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(3-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.315)제조]
[실시예 152]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(4-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.317)제조]
[실시예 153]
[(s)-3-((s)-2-아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 염산염 (표 1의 화합물 No.323)제조]
[실시예 154]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-2-이소발레릴아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.325)제조]
[실시예 155]
[(s)-3-[(s)-2-(3-시클로헥실프로피오닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.328)제조]
[실시예 156]
[(s)-3-[(s)-2-(4-시클로헥실부티릴아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.329)제조]
[실시예 157]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[4-메틸-2-(3-페닐프로피오닐아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.331)제조]
[실시예 158]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(4-페닐부티릴아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.332)제조]
[실시예 159]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(1-나프틸아세틸아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.333)제조]
[실시예 160]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-나프틸아세틸아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.334)제조]
[실시예 161]
[(s)-3-((s)-2-신나모일아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.335)제조]
[실시예 162]
[(s)-3-[(s)-2-(3-벤조티에틸아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.345)제조]
[실시예 163]
[(s)-3-((s)-2-시클로헥실옥시아세틸아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.347)제조]
[실시예 164]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.348)제조]
[실시예 165]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-페녹시프로피오닐아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.349)제조]
[실시예 166]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-페녹시부티릴아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.35)제조]
[실시예 167]
[(s)-3-[(s)-2-(2-클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.345)제조]
[실시예 168]
[(s)-3-[(s)-2-(4-클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.356)제조]
[실시예 169]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-(2-메톡시페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.361)제조]
[실시예 170]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(1-나프톡시아세틸아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.364)제조]
[실시예 171]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-나프톡시아세틸아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.365)제조]
[실시예 172]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시아세틸아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.366)제조]
[실시예 173]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(2-테트라히드로피라닐옥시아세틸아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.370)제조]
[실시예 174]
[(s)-3-[(s)-2-(2-벤조푸라닐카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.328)제조]
[실시예 175]
[(s)-3-[(s)-2-(2-크로마닐카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.384)제조]
[실시예 176]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-4-메틸-2-(4-옥소-4H-1-벤조피란-2-일카르보닐아미노)발레릴아미노]-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.386)제조]
[실시예 177]
[(s)-3-[(s)-2-(3-벤질우레이도)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.388)제조]
[실시예 178]
[(s)-3-((s)-벤질옥시카르보닐아미노-3-시클로헥실프로피오닐아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.400)제조]
[실시예 179]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.401)제조]
[실시예 180]
[(s)-3-(2-벤조일아미노-2-메톡시아세틸아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.404)제조]
[실시예 181]
[(s)-3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-2-이소프로폭시아세틸아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.405)제조]
[실시예 182]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(5-메톡시카르보닐푸르푸릴티오)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.413)제조]
[실시예 183]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(5-클로로-2-티에닐메틸티오)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.423)제조]
[실시예 184]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐-1-(2-피리딜메틸티오)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.428)제조]
[실시예 185]
[(s)-1-(2-벤즈이미다졸릴메틸티오)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.434)제조]
[실시예 186]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸릴메틸티오)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.438)제조]
[실시예 187]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(2-메틸-4-티아졸릴메틸티오)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.443)제조]
[실시예 188]
[(s)-3-((s)-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(2-옥소-4-옥사졸리디닐메틸티오)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.445)제조]
[실시예 189]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메톡시-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.447)제조]
[실시예 190]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-디메틸아미노-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.465)제조]
[실시예 191]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(N-메틸푸르푸릴아미노)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.479)제조]
[실시예 192]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-(4-메틸-1-피페라질)-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.488)제조]
[실시예 193]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-(4-플루오로페닐)-1-푸르푸릴티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.496)제조]
[실시예 194]
[(s)-3((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-(2-클로로페닐)-1-푸르푸릴티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.503)제조]
[실시예 195]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-(4-클로로페닐)-1-메틸티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.506)제조]
[실시예 196]
[(s)-3-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노-4-(4-클로로페닐)-1-푸르푸릴티오-4-부탄온 (표 1의 화합물 No.508)제조]
[실시예 197]
[(s)-4-(4-클로로페닐)-1-푸르푸릴티오-3-((S)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노-발레릴아미노)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.511)제조]
[실시예 198]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-(4-메톡시페닐)-1-메틸티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.516)제조]
[실시예 199]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-(4-히드록시페닐)-1-메틸티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.520)제조]
[실시예 200]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-4-(2-티에닐)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.527)제조]
[실시예 201]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-(2-티에닐)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.529)제조]
[실시예 202]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-5-페닐-2-펜탄온 (표 1의 화합물 No.534)제조]
[실시예 203]
[(s)-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-1-메틸티오-5-페닐-2-펜탄온 (표 1의 화합물 No.536)제조]
[실시예 204]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-5-페닐-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.540)제조]
[실시예 205]
[(s)-3-((R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-5-페닐-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.540)제조]
[실시예 206]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-5-페닐-2-펩탄온 (표 1의 화합물 No.543)제조]
[실시예 207]
[3((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-4-(1-나프틸)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.547)제조]
[실시예 208]
[3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-(1-나프틸)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.550)제조]
[실시예 209]
[1-푸르푸릴티오-3-((s)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)-4-(1-나프틸)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.555)제조]
[실시예 210]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-4-(2-나프틸)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.559)제조]
[실시예 211]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-푸르푸릴티오-4-(2-나프틸)-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.563)제조]
[실시예 212]
[(s)-1-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-메틸티오-1-페닐-2-프로판온 (표 1의 화합물 No.565)제조]
[실시예 213]
[(s)-4-벤질옥시-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-메틸티오-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.571)제조]
[실시예 214]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1,5-비스(메틸티오)-2-펜탄온 (표 1의 화합물 No.584)제조]
[실시예 215]
[3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-5-푸르푸릴티오-1-메틸티오-2-펜탄온 (표 1의 화합물 No.588)제조]
[실시예 216]
[(s)-4-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-6-푸르푸릴티오-5-옥소헥산산 메틸 에스테르 (표 1의 화합물 No.598)제조]
[실시예 217]
[(s)-4-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-6-푸르푸릴티오-5-옥소헥산산 (표 1의 화합물 No.600)제조]
[실시예 218]
[1-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-푸르푸릴티오-1-프로폭시-2-프로판온 (표 1의 화합물 No.604)제조]
[실시예 219]
[3-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-페닐-1-페닐티오-3-부텐-2-온 (표 1의 화합물 No.610)제조]
[실시예 220]
[(s)-1-푸르푸릴티오-3-[(s)-2-{3-(2-푸릴)아크릴오일아미노}-4-메틸발레릴아미노]-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.645)제조]
[실시예 221]
[(s)-3-((s)-1-벤질옥시카르보닐-2-피롤리디닐아미노)-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 1의 화합물 No.669)제조]
[실시예 222]
[(s)-3-((s)-1-벤질옥실카르보닐-2-피롤리디닐카르보닐아미노)-1-메틸티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.673)제조]
[실시예 223]
[(s)-3-((s)-2-벤질옥시카르보닐-3-퍼히드로이소퀴놀릴카르보닐아미노)-1-푸르푸릴티오-4-페닐-2-부탄온 (표 1의 화합물 No.683)제조]
[실시예 224]
[(s)-3-[(s)-2-((s)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-메틸발레릴아미노]-1-푸르푸릴티오-2-헵탄온 (표 2의 화합물 No.699)제조]
[참고 실시예 3]
[(s)-1-((s)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴)-2-푸르푸릴티오아세틸피롤리딘 제조]
다음의 각 실험을 실시하여 위의 각 실시예에서 제조한 화합물 (I)의 생물학적 활성을 평가하였다.
[실험 1]
[티올 프로테아제 억제 활성 시험]
문헌에 공지된 방법 [Biochemical Journal, 201, 189 (1982)]에 따라 파파인 (P-3125, Sigma) 및 카텝신 B (C-6286, Sigma)에 대한 억제 활성을 시험하였다. 문헌에 공지된 방법 [Journal of Biochemistry, 100, 35 (1986)]에 따라 래트(rat)의 신장으로 부터 카텝신 L을 정제하여 위에 나온 카텝신 B에 대하여 문헌에 기재된 방법고 동일한 방법으로 카텝신 L에 대한 억제 활성을 시험하였다. 또한, 공지 방법 [Journal of Biological Chemistry, 254, p.3210 (1984)]에 따라 래트의 뇌로부터 m-칼파인으로 정제하여 문헌에 공지된 방법 [Journal of Biological Chemistry, 259, 12489 (1984)]에 따라 m-칼파인데 대한 억제 활성을 시험하였다. 그 결과는 표 3과 표 4에 나와 있는데, 표 3과 표 4로 부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 파파인, 카텝신 B, 카텝신 L 및 m-칼파인 등과 같은 티올 프로테아제에 대한 강력한 억제활성을 가지고 있다.
[표 3a]
[표 3b]
[표 4]
[실험 2]
[가역적 억제 활성의 확인]
실험 1의 칼파인에 대한 억제 활성 시험법에 따라 본 발명의 화합물들의 가역적 억제활성을 다음과 같이 확인하였다.
이미다졸 완충액(54㎕)에 500mM CaCl2용액(1㎕), 문헌에 기재된 합성기질의 5mM 용액 (4㎕), 10μM~150μM 억제제 용액 (1㎕) 및 m-칼파인 용액 (40㎕)을 가하고, 이 혼합물을 10℃에서 0~20분간 배양한 다음 100mM EDTA 용액 (5㎕)을 가하여 효소 활성을 비활성화 하였다. 이 혼합물에 이미다졸 완충액(900㎕)을 가한 다음 5mM 합성 기질 용액 (40㎕)과 500mM CaCl2용액(10㎕)을 가하고 30℃에서 10분간 합성기질의 분해속도를 측정하여 잔존 효소 활성을 구하였다.
실시예 3, 113 및 190의 화합물을 억제제로 사용하였고 비가역적 억제제인 E-64를 대조용으로 사용하였다.
그 결과는 제1도 내지 제3도에 나와 있는데, 제1도~제3도로부터 알 수 있는 바와 같이 비가역 억제제 E-64를 사용하였을 경우에는 배양시간에 비례하여 효소활성이 신속히 감소된 반면, 본 발명의 화합물들을 사용하였을 경우에는 대조의 경우와 거의 동일한 활성을 유지하고 있었는데, 이로 부터 본 발명의 화합물들은 가역적 억제제임을 알 수 있다.
[실험 3]
[급성 독성]
본 발명의 화합물을 0.5% CMC-Na 수용액에 현탁시킨 것을 SD 암컷 및 수컷 래트에 경구 투여하고 7일 동안 관찰하였다. 실시예 94에서 제조한 화합물의 LD50값은 > 2,000mg/kg 이었다.
다음에는 제제화에 관한 실시예를 설명한다.
[제제화 1]
(1)정제
다음의 각 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 통상의 타정기에서 타정하였다.
실시예 94의 화합물 30mg
결정질 셀룰로오스 60mg
옥수수 전분 100mg
락토오스 200mg
마그네슘 스테아레이트 4mg
(2)연질 젤라틴 캡슐
다음의 각 성분을 종래의 방법으로 혼합하여 연질 캡슐속에 충전하였다.
실시예 94의 화합물 30mg
올리브유 300mg
레시틴 20mg
(3)주사액
다음의 각 성분을 종래의 방법으로 혼합하여 체적이 1ml 되게 앰푸울속에 충전하였다.
실시예 106의 화합물 20.5mg
염화나트륨 3.5mg
주사용 증류수 1mg

Claims (31)

  1. 아래의 일반 구조식(I)의 케톤 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
    위의 식에서, R1은 수소 원자, R10-CO-, R10-O-CO-, R10-SO2- 또는 R10-NH-CO- (여기서 R10은 , C3-C15시클로알킬 그룹, C3-C15시클로알케닐 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C10-C14아릴 그룹, 플루오레닐 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, C3-C15시클로알킬옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 옥시 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹 및 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹; C3-C15시클로알킬 그룹; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹; 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴 그룹; 임의로 치환된 C2-C10알케닐 그룹; 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다)이고; R2, R4및 R6은 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C5알킬 그룹이며; R3및 R5는 각각 독립하여 수소 원자, C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, C1-C10알콕시 그룹 또는 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹이고; 또는 R2와 R3및/또는 R4와 R5는 함께 임의로 치환된 질소 함유 헤테로환을 형성하여도 좋고; R7은 C3-C15시클로알킬 그룹, 히드록실 그룹, 임의로 헤테로환 그룹으로 치환된 C1-C5알콕시 그룹, C6-C14아릴옥시 그룹, C7-C20아랄킬옥시그룹, 임의로 헤테로환 그룹으로 치환된 C1-C5알킬티오 그룹, C6-C14아릴티오그룹, C7-C20아랄킬티오 그룹, 카르복실 그룹, 카르바모일 그룹, C2-C6알콕시카르보닐 그룹, 헤테로환 그룹 및 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹으로 된 군으로 부터 선택 되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C20알킬그룹 ; 수소원자 ; C7-C20아랄킬옥시 그룹; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 C1-C10알콕시 그룹이고; R8은 수소 원자, C1-C5알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹이고; 또는 R7과 R8은 함께 임의로 치환된 벤질리덴 그룹 또는 C3-C15시클로알킬 그룹을 형성하여도 좋고; A는 -S-, SO-, -SO2-, -O- 또는 -N(R11)- (여기서 R11은 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹이다)이고, 그리고 (1) A가 -S-, -SO-, 또는 -SO2-일 경우, R9는 임의 치환된 C6-C14아릴 그룹이거나 (-CH2)m-X (여기서 X는 수소 원자, 히드록실 그룹, C1-C5알킬티오 그룹, C2-C6알콕시카르보닐아미노 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, 아미노 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹, C2-C10디알킬아미노 그룹, C2-C6아실아미노 그룹, 할로겐 원자, C1-C5알콕시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹이고 ; m은 O 또는 1~15의 정수이다)인데, 단 R1이 벤질옥시카르보닐 그룹이고, R4, R6및 R8은 모두가 수소 원자이며, R5는 벤질 그룹이고, R7은 메틸 그룹, 그리고 n이 0일 경우에는, -A-R9는 메틸티오 그룹이 아니고; 또는 (2) A가 -O-일 경우, R9는 수소 원자이거나 -(CH2)ℓ-X (여기서 ℓ은 1~15의 정수이고, X는 앞서 정의된 바와 같음)이고; 또는 (3) A가 -N(R11)-일 경우, R9는 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹이거나 -(CH2)m-X (여기서 X와 m은 앞서 정의된 바와 같음)이고; 또는 R9와 R11은 함께 임의로 치환된 질소 함유 헤테로환을 형성하여도 좋고; 그리고 n은 O 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -S-, -SO-, SO2- 또는 -N(R11)- (여기서 R11은 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R9가 -(CH2)m-X (여기서 X는 히드록실 그룹, C1-C5알킬티오 그룹, C2-C6알콕시카르보닐아미노 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, 아미노 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹, C2-C10디알킬아미노 그룹, C2-C6아실아미노 그룹, 할로겐 원자, C1-C5알콕시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹이고, m은 0 또는 1~10의 정수인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소원자, R10-CO-, R10-O-CO-, R10-SO2- 또는 R10-NH-CO- (여기서 R10은 C3-C15시클로알킬 그룹, C3-C15시클로알케닐 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C10-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, C3-C15시클로알킬옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 옥시 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹 및 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹으로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 치환기 하나이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹; C3-C15시클로알킬 그룹; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹; 임의로 치환되고 부분 수소 첨가된 C6-C14아릴 그룹; 임의로 치환된 C2-C10알케닐 그룹; 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다)이고; R4및 R6는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C5알킬 그룹이며; R5는 수소 원자, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, C1-C10알콕시 그룹 또는 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹이고; R7은 C3-C15시클로알킬 그룹, 히드록실 그룹, 임의로 헤테로환 그룹으로 치환된 C1-C5알콕시 그룹, C6-C14아릴옥시 그룹, C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 헤테로환 그룹으로 치환된 C1-C5알킬티오 그룹, C6-C14아릴티오 그룹, C7-C20아랄킬티오 그룹, 카르복실 그룹, 카라바모일 그룹, C2-C6알콕시카르보닐 그룹 및 헤테로환 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹; 수소 원자; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 C1-C10알콕시 그룹이고; R8은 수소 원자인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가 -S- 또는 -N(R11)- (여기서 R11은 제2항에서 정의한 바와 같음)이고, n이 0인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 R10-CO- 또는 R10-O-CO- (여기서 R10은 제4항에서 정의한 바와 같음)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R9는 -(CH2)m-X (여기서 X는 임의로 치환된 헤테로환 그룹임)인 화합물.
  8. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 골격근 허탈로 인한 질환 치료용의 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 골격근의 허탈에 인한 질환이 근이영양증인 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 골격근의 허탈에 의한 질환이 근위축증인 약제학적 조성물.
  11. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 국소 빈혈성 질환 치료용의 약제학적 조성물.
  12. 제13항에 있어서, 국소 빈혈성 질환이 심장 경색인 약제학적 조성물.
  13. 제13항에 있어서, 국소 빈혈성 질환이 졸중인 약제학적 조성물.
  14. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 뇌손상에 의한 의식장해 또는 운동장해 치료용의 약제학적 조성물..
  15. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 신경세포의 수초 탈락에 의한 질환 치료용의 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 신경세포의 수초 탈락에 의한 질환이 다발성 경화증인 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 신경세포의 수초 탈락에 의한 질환이 말초 신경의 신경병인 약제학적 조성물.
  18. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 백내장 치료용의 약제학적 조성물.
  19. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 염증 치료용의 약제학적 조성물.
  20. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 알레르기 질환 치료용의 약제학적 조성물.
  21. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 간장 질환 치료용의 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 간장 질환이 전격성 간염인 약제학적 조성물.
  23. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 골다공증 치료용의 약제학적 조성물.
  24. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 과칼슘혈증 치료용의 약제학적 조성물.
  25. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 성호르몬 수용체의 비정상적 활성화에 기인한 질환 치료용의 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 성호르몬 수용체의 비정상적 활성화에 기인한 질환이 유방암인 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 성호르몬 수용체의 비정상적 활성화에 기인한 질환이 전립선암인 약제학적 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 성호르몬 수용체의 비정상적 활성화에 기인한 질환이 전립선 비대증인 약제학적 조성물.
  29. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 종양 전이 예방 또는 종양 세포 성장 억제용의 약제학적 조성물.
  30. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 혈소판 응집 억제용의 약제학적 조성물.
  31. 활성 성분으로서의 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 노인성 치매 치료용의 약제학적 조성물.
KR1019920011674A 1991-07-01 1992-07-01 케톤 유도체 KR100228505B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP91-160674 1991-07-01
JP16067491 1991-07-01
JP27790591 1991-10-24
JP91-277905 1991-10-24
JP34366891 1991-12-25
JP91-343668 1991-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930002335A KR930002335A (ko) 1993-02-23
KR100228505B1 true KR100228505B1 (ko) 1999-11-01

Family

ID=27321730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920011674A KR100228505B1 (ko) 1991-07-01 1992-07-01 케톤 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5639783A (ko)
EP (1) EP0525420B1 (ko)
JP (1) JP3190431B2 (ko)
KR (1) KR100228505B1 (ko)
AT (1) ATE179974T1 (ko)
CA (1) CA2072834A1 (ko)
DE (1) DE69229151T2 (ko)
DK (1) DK0525420T3 (ko)
ES (1) ES2132096T3 (ko)
GR (1) GR3030837T3 (ko)
TW (1) TW239144B (ko)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
BR9306656A (pt) * 1992-06-30 1998-12-08 Legomer Partners Lp Composição mimético de peptídeo de núcleotídeo e de carboidrato composto substrato e processo para sintetizar um composto
DE69321087T2 (de) * 1992-12-25 1999-05-20 Mitsubishi Chem Corp Alpha-aminoketon Derivate
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
US5714484A (en) * 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5501969A (en) 1994-03-08 1996-03-26 Human Genome Sciences, Inc. Human osteoclast-derived cathepsin
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0796270A2 (en) * 1994-12-02 1997-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
TW394764B (en) * 1995-02-14 2000-06-21 Mitsubishi Chemcal Corp Oxygen-containing heterocyclic derivatives
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
AP9801222A0 (en) * 1995-10-30 1998-06-30 Smithkline Beecham Corp Proatease inhibitors.
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
WO1997049668A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
WO1998001129A1 (fr) * 1996-07-10 1998-01-15 Mitsubishi Chemical Corporation Agents de prevention ou de traitement de maladies neurodegeneratives
WO1998001130A1 (fr) * 1996-07-10 1998-01-15 Mitsubishi Chemical Corporation Agents de traitement des maladies ischemiques
AR013079A1 (es) * 1997-05-06 2000-12-13 Smithkline Beecham Corp Derivados sustituidos de tetrahidrofurano-3-onas, de tetrahidropirano-3- onas y tetrahidrotiofen-3-onas, un procedimiento para su preparacion unacomposicion farmaceutica de un medicamento util como inhibidores de proteasas e intermediarios
HUP0002951A3 (en) * 1997-05-08 2002-10-28 Smithkline Beecham Corp Bis-aminomethylcarbonyl compounds as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
AU2901899A (en) 1998-03-09 1999-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1,2-diazepane derivatives as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
KR100928878B1 (ko) 1998-03-19 2009-11-30 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제의 억제제
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2002539193A (ja) * 1999-03-16 2002-11-19 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
EP1229914A4 (en) 1999-11-10 2004-06-23 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
WO2001034599A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1232154A4 (en) 1999-11-10 2004-06-23 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU4344101A (en) 2000-03-21 2001-10-03 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AU2001278084A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-13 The Regents Of The University Of California Model for alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
JP2004521080A (ja) 2000-09-08 2004-07-15 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
US20070203073A1 (en) * 2005-06-22 2007-08-30 Diamond Scott L SARS and Ebola inhibitors and use thereof, and methods for their discovery
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
WO2013056034A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
AR088456A1 (es) 2011-10-14 2014-06-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
SI2906551T1 (en) 2012-10-12 2018-05-31 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALINOUS FORMATS OF XIA FACTOR INHIBITOR
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
NO2760821T3 (ko) 2014-01-31 2018-03-10
TWI790421B (zh) 2014-01-31 2023-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子xia抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
DK3160513T3 (da) 2014-06-30 2020-04-06 Glykos Finland Oy Saccharidderivat af en toksisk payload og antistofkonjugater deraf
EP3189047B1 (en) 2014-09-04 2018-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
CN116096714A (zh) 2020-06-10 2023-05-09 安力高医药股份有限公司 用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和诺罗病毒感染的抗病毒化合物
WO2023283256A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2024018245A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of calpain inhibitors for the treatment of the diabetic kidney disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE294176C (ko) *
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
DD294176A5 (de) * 1990-05-11 1991-09-26 Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De Neue inhibitoren zur hemmung der katalytischen aktivitaet von prolinspezifischen und anderen proteolytischen enzymen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2132096T3 (es) 1999-08-16
US5639783A (en) 1997-06-17
CA2072834A1 (en) 1993-01-02
ATE179974T1 (de) 1999-05-15
KR930002335A (ko) 1993-02-23
US5834508A (en) 1998-11-10
DE69229151D1 (de) 1999-06-17
GR3030837T3 (en) 1999-11-30
JPH05246968A (ja) 1993-09-24
DK0525420T3 (da) 1999-11-01
EP0525420B1 (en) 1999-05-12
EP0525420A1 (en) 1993-02-03
DE69229151T2 (de) 1999-11-25
TW239144B (ko) 1995-01-21
JP3190431B2 (ja) 2001-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100228505B1 (ko) 케톤 유도체
US6635621B1 (en) Cysteine protease inhibitors
JP3599287B2 (ja) スルホンアミド誘導体
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
EP0603769B1 (en) Alpha-Aminoketone derivatives
US5874449A (en) N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US20040142972A1 (en) CNS target modulators
JP2005523248A (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤
JPH089585B2 (ja) アミノ酸誘導体
EP0603873A1 (en) Aminoketone derivatives
KR100254930B1 (ko) 시클로프로펜온 유도체
DE69815137T2 (de) Epoxybernsteinsäureamid-derivate
EP0509354B1 (de) Aminosäurederivate
JPH06192199A (ja) ケトン誘導体
US20040024000A1 (en) Dihydropyrimidine derivatives as cysteine protease inhibitors
KR900005133B1 (ko) 아릴옥시-n-(아미노알킬)-1-피롤리딘 및 피페리딘 카복스아미드 및 카보티오아미드의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제조성물
US7189757B2 (en) Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
KR840001774B1 (ko) 헤테로사이클린 유도체의 제조방법
JPS58148871A (ja) チアザスピラン誘導体類、それらの製造法、および薬物
US6262060B1 (en) Azacycloalkane derivatives, preparation and therapeutic application
US4267185A (en) Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use
EP0275759B1 (fr) 3-pipéridineamines ou 3-azépineamines substituées, leur préparation et leurs applications en thérapeutique
CA2217200A1 (en) Novel method
JPH06239835A (ja) アミノケトン誘導体
US5543525A (en) Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030722

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee