KR100254930B1 - 시클로프로펜온 유도체 - Google Patents

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료오이찌 안도오
야스히로 모리나까
지즈꼬 다까하시
요시구니 다마오
아끼히로 도베
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미우라 아끼라
미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤
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Abstract

파파인, 카텝신 B, 카텝신 H, 카텝신 L, 칼파인 등의 티올 프로테아제에 대하여 강력한 억제 활성을 가지며, 경구 흡수, 조직 전이 및 세포막 투과성 등에 있어서 우수한 특성을 나타내고 근이영양증, 근위축증 등의 각종 질환을 치료하는데 있어 임상적으로 유용한 신규의 시클로프로펜은 유도체 (I) 및 그 제조방법과 이를 함유한 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

시클로프로펜온 유도체
본 발명은 신규의 시클로프로펜온(cyclopropenone) 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
더욱 구체적적으로는 본 발명은 파파인(papain), 카텝신(cathepsin) B, 카텝신 H, 카텝신 L, 칼파인(calpain)등의 티올 프로테아제(thiol protease)에 대하여 강력한 억제활성을 가진 신규의 시클로프로펜온 유도체에 관한 것이다.
파파인, 카텝신 B, 카텝신 H, 카텝신 L, 칼파인 등의 티올 프로테아제의 생체내에서의 활성이 밝혀짐에 따라 특이한 이상 긴장에 의해 여러가지 질환이 유발된다는 것이 발견되었다. 더욱이 티올 프로테아제 억제제는 동물 모델에 있어서 이러한 질환에 대하여 효과가 있다는 연구보고가 점차 증가하고 있다.
여기서 고려할 수 있는 것은 칼파인, 카텝신 B 등의 티올 프로테아제는 근이영양증(筋異營養症 : muscular dystrophy), 근위축증(amyotrophy) 등의 근육질환에서 나타나는 바와 같이 골격근(skeletal muscle) 허탈시에 근섬유 단백질의 분해로 인한 Z라인(line)의 소멸 등과 같은 초기 과정에 관여한다는 점이다〔Taisha (Metabolism), 25, 183 (1988) 참조〕.
더욱이 E-64-d, 즉 티올 프로테아제 억제제는 근이영양증이 있는 실험용 햄스터(hamster)에 있어서 생명연장 효과를 나타내었다는 보고가 있다.
〔Journal of Pharmacobio dynamics, 10, 678(1987)〕. 따라서 이러한 티올 프로테아제들은 근이영양증, 근위축증 등의 치료제로서 유용한 것으로 기대할 수 있다. 심장경색, 졸중(卒中) 등과 같은 국소 빈혈성 질환에 있어서 빈혈증 후에 일어나는 세포장해는 크산틴 옥시다아제(xanthine oxidase)에 의하여 생기는 효소반응에서 생성된 활성 산소에 의해 주로 일어난다. 보고된 바에 의하면 국소성 빈혈도중에는 Ca2+농도가 증가하여 이로 인해 칼파인을 활성화하게 되고, 결국은 크산틴 옥시다아제의 선구물질인 크산틴 탈수소 효소(dehydrogenase)를 제한적으로 열화(劣化)하여 크산틴 옥시다아제를 생성하게 된다고 한다.
〔New England Journal of Medicine, 312, p. 159, (1985) 참조〕. 또한 칼파인이 활성화 되면 심근세포 또는 신경 세포의 괴사를 일으킬 수도 있다는 보고도 있다〔saishin Igaku, 43, p. 783 (1988)〕. 그리고 칼파인 억제제인 NCO-700은 동물 모델에 시험했을 경우 심장 경색에 효과가 있다는 보고〔Arzneimitel Forschung/Drug Research, 36, p.190, p.671 (1986) 참조〕와 E-64-C는 뇌빈혈후 미세관 관련 단백질의 분해를 억제한다는 보고〔Brain Research, 526, p.177 (1990) 참조〕등이 있다. 이들 연구 보고에서 지적하고 있는 것은 칼파인 억제제는 심장 경색, 졸중 등과 같은 국소성 빈혈증 치료에 유용하다는 점이다.
노인성 치매(Alzheimer's disease)를 앓고 있는 환자의 뇌에서 특이하게 발견되는 노인성 플라크(plaque)는 유전분질(amyloid) 선구 단백질(APP : amyloid precursor protein) 분해시에 생성된 단백질인 침전 유전 분질임이 공지되어 있다.
APP는 정상적인 대사산물로서 유전분질을 생성하지는 않는다 하더라도 단백질 분해 효소(protease)가 극도로 활성화 되어 노인성 플라크로 침전되는 비정상적인 신진대사 조건하에서는 유전분질로 전환될 수도 있다.
〔Scientific American, (11), p.40 (1991)〕. 따라서 단백 분해 효소 억제제는 노인성 치매 치료에 유용한 것으로 기대할 수 있다.
칼파인 활성화는 토끼의 뇌 손상 모델에서 관찰되고 있다〔Neurochemical Research, 16, p.483 (1991)〕. 또한 칼파인 억제제인 류우펩틴(leupeptin)을 투여하면 래트(rat)의 뇌 손상 모델에서 축색돌기(axon)를 보호할 수 있음이 보고되어 있기도 하다〔Journal of Neurosurgery, 65, p.92 (1986)〕. 따라서 칼파인 억제제는 뇌손상에 의한 의식 장해 또는 운동 장해를 개선하는데 유용하리라고 생각된다.
신경 세포의 수상돌기(dendrite)에는 미엘린(myelin) 관련 단백질이 존재하여 이것은 칼파인에 의해 분해된다는 보고도 있는데〔Journal of Neurochemistry, 47, p.1007 (1986)〕, 이로 부터 알 수 있는 것은 칼파인 억제제는 다발성 경화증, 말초신경성 신경병등과 같은 신경 세포의 수초탈락(demyelinization)에 의한 질환에 효과가 있다는 점이다.
백내장이 있을때의 혼탁도의 주 원인은 수정체에서 단백 분해 효소에 의하여 수용성 단백질 결정이 가수 분해하여 생성된 생성물이다.
관찰된 바에 의하면 백내장이 있는 사람과 동물 모델의 수정체에 있어서 칼슘 농도가 증가하고 있다〔Investigative Opthalmology & Visual Science, 28, p.1702 (1987) ; Experimental Eye Research, 34, p.413 (1982)〕.
수정체에 함유된 주(主) 단백 분해효소는 칼파인이다〔Lens and Eye Toxicity Research, 6, p.725 (1989)〕. 이러한 사실들로 부터 알 수 있는 것은 칼파인의 비정상적인 활성이 백내장의 원인중의 하나라는 점이다. 칼파인 억제제의 하나인 E-64는 동물 모델의 백내장에 효과가 있다는 보고가 있는데, 이로 부터 칼파인 억제제는 백내장 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다. 염증과 깊은 관계가 있는 신경망은 단백질 키나이제 C(PKC)에 의해 중개되는 메카니즘을 통해 화학주성(化學走性)인자 또는 포르볼 에스테르(phorbol ester)에 의한 자극에 응답하여 과산화물의 생성 또는 과립 감소(degranulation)를 나타낸다. 칼파인은 과산화물의 과립 감소를 촉진하고 그 생성을 억제하는 방식으로 PKC활성화에 관여한다〔Journal of Biological Chemistry, 263, p.1915 (1988) 참조〕. 또 다른 보고에 의하면 래트의 대식 세포의 카텝신 B농도는 백혈구와 신경망의 경우보다 30∼40배이고 염증성 대식세포의 효소 농도는 정상적인 대식 세포의 경우보다 6배이다〔Journal of Biochemistry Chemistry, 98, p.87 (1985)〕. 이들 사실로 부터 티올 프로테아제 억제제는 소염제로서 유용함을 알 수 있다.
타입 I 알레르기 반응은 항원으로 면역된 환자에서 생긴 면역 글로블린 E(IgE)에 의해 중개된다. 에스타틴 A는 티올 프로테아제 억제제로서 IgG 생성에는 영향을 미치는 일이 없이 IgE 생성을 특이하게 억제한다고 보고되어 있다〔The Journal of Antibiotics, 42, p.1362 (1989) 참조〕. 따라서 티올 프로테아제 억제제는 항알레르기 의약으로서 유용하다고 생각할 수 있다.
간 세포의 괴사의 경우에 있어서 믿을 수 있는 것은 세포막이 손상되면 Ca2+의 투과성이 증가하고 세포내의 Ca2+농도가 증가하며 칼파인이 활성화되어, 결국은 골격 단백질 등의 기질의 분해가 일어나서 세포가 죽어 버리게 된다는 점이다. 따라서 칼파인 억제제를 전격성 간염 치료제로 사용할 수 있다.
카텝신 B와 카텝신 L등의 카텝신류는 파골세포(破骨細胞)에서의 뼈 콜라겐의 분해에 개입하고 있다. 파라티로이드 호르몬을 투여하여 뼈 파괴를 촉진시킨 래트에 카텝신 억제제인 E-64 또는 에스타틴 A를 투여한 결과 혈액중의 히드록시프롤린 농도와 칼슘농도가 감소하였다는 보고가 있다.〔Biochemical and Biophysical Research Communication, 125, p.441 (1984) : 일본국 특허 공개 공보 제 218610/1990호〕. 따라서 카텝신의 억제제는 골다공증, 과칼슘혈증등의 치료제로 사용할 수 있는 것으로 생각할 수 있다.
칼파인의 기질로서 에스트로젠 수용체(estrogen receptor) 및 안드로젠(androgen) 수용체 등과 같은 성 호르몬 수용체가 존재하는데 칼파인은 이들 수용체를 활성화 한다는 것이 공지되어 있다. 따라서 칼파인의 비정상적인 활성에 의하여 성 호르몬 수용체의 비정상적인 활성화에 의한 것이라 추측되는 질환, 예를 들자면 유방암, 전립선암, 또는 전립선 비대 등의 질환을 유발한다고 생각된다.
따라서 칼파인의 억제제를 위헤 나온 질환의 치료제로 사용할 수 있는 것으로 생각된다.
표피 성장 인자 (EGF)의 수용체도 마찬가지로 세포 발암화와 관련하여 활성이 있는 것으로 생각된다.
칼파인은 기질로서의 EGF 수용체를 활성화 한다는 것은 공지되어 있다.
더욱이 성인 T세포(adult T cell) 인간 백혈구 바이러스(ATLV/HTLV-1)로 감염된 세포에서 칼파인이 활성화된다는 보고가 있다〔Seikagaku, 57, p.1202 (1985)〕. 한편, 카텝신 B는 암전이의 중요한 단계인 콜라겐 분해를 촉진하거나 직접 콜라겐을 분해하기 때문에, 또한 신생세포의 원형질막과 깊은 관계를 가지고 있기 때문에 암전이 과정에서 크게 개입하도 있다고 한다.〔Tumor Progression and Markers, p.47 (1982) ; Journal of Biological Chemistry, 256, p.8536 (1983)〕. 이들 사실이 시사하는 바로서는 티올 프로테아제 억제제는 암세포 성장을 억제하여 암 전이를 방지할 수 있는 능력을 가지고 있다는 것이다.
혈소판이 활성화 되면 응고가 되는데 이러한 응고는 혈전(血栓)의 원인이다.
칼파인의 억제제인 E-64-d는 트롬빈에 의한 혈소판 응집을 억제하였다는 보고가 있다〔Thrombosis Reserch, 57, p.847 (1990)〕. 따라서 칼파인의 억제제를 혈소판 응집 억제제로 사용할 수 있다.
위에 나온 바와 같이 티올 프로테아제의 비정상적인 활성에 의하여 각종 질환이 되는데, 동물 모델에 있어서 몇가지 티올 프로테아제 억제제의 타당성에 대하여 보고되어 있다. 그러나 공지의 억제제의 거의 대부분, 예를 들자면 에폭시 숙시네이트 유도체<예 : E-64〔Agricultural and Biological Chemistry, 42, p.529 (1978)〕, E-64-d〔Journal of Biochemistry, 93, p.1305 (1983)〕, NCO-700〔일본국 특허 공개 공보제 126879/1983호〕및 에스타틴 A 및 B〔The Journal of Antibiotics, 42, p.1362 (1989)〕> 또는 펩티드의 α-치환케톤 <예 : 클로로메틸 케톤〔Journal of Biochemistry, 99, p.173 (1986)〕및 아실옥시메틸 케톤〔Biochemistry, 30, p.4678 (1991)〕> 등은 비가역적 억제제이다. 일반적으로 말할 수 있는 것은 비가역적 억제제는 표적 효소이외의 생체를 구성하는 성분에 대하여 비특이적으로 쉽사리 반응하기 때문에 극히 독성이 강하다는 점이다. 따라서 아직까지 임상용으로 사용할 수 있는 것은 몇가지 화합물에 불과하다.
류우펩틴〔The Journal of Antibiotics, 22, p.183 (1969)〕또는 카르펩틴(carpeptine)〔Journal of Enzyme Inhibition, 3, p.195(1990)〕등의 펩티딜 알데히드는 가역적 억제제로 알려져 있으나 화학적 안정성, 생체내 안정성, 세포막 투과성 등에 있어서 문제점이 많다.
본 발명자들은 경구투여시의 흡수, 조직 분포 및 세포막 투과성등에 관하여 우수한 특성을 가진 티올 프로테아제에 대한 가역적 억제제를 개발할 목적으로 여러가지 화합물에 대하여 연구하여 어떤 시클로프로펜온 유도체들은 이러한 필요한 특성을 가지고 있음을 발견하였다.
즉, 본 발명은 아래의 일반 구조식(I)의 시클로프로펜온 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
위의 식에서,
R1은 수소 원자, R12-CO-, R12-O-CO-, R12-NH-CO- 또는 R12-SO2-(여기서 R12는, C3-C15시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C3-C15시클로알콕시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴술포닐 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, 옥소 그룹, 히드록실 그룹, C1-C10알콕시카르보닐 그룹 및 카르복실 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹 ; C3-C15시클로알킬 그룹 ; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다) 이고 ;
R2, R4및 R6는 각각 독립하여 수소 원자이거나 C1-C5알콕시 그룹 또는 C1-C5알킬티오 그룹으로 임의로 치환된 C1-C10알킬 그룹이며 ;
R3, R5및 R7는 각각 독립하여 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹이고 ;
R8는 수소 원자 또는 C1-C20알킬 그룹이며 ;
R7과 R8은 함께 C3-C15시클로알킬 그룹을 형성하여도 좋고 ;
R9는 히드록실 그룹 또는 C2-C10아실옥시 그룹이며 ;
R10은 수소 원자이고 ;
R9와 R10은 함께 옥소 그룹을 형성하여도 좋고 ;
R11은 수소 원자, C3-C15시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C15시클로알킬 그룹, C2-C20알케닐 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 또는 -C(R13)(R14)-OH(여기서 R13및 R14는 각각 독립하여 수소 원자, C1-C20알킬 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹 또는 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹이거나, R13과 R14는 함께 C3-C15시클로알킬 그룹을 형성하여도 좋다) 이며 ;
n은 0 또는 1이다.
또한 본 발명은 일반 구조식(I)의 시클로프로펜온 유도체 또는 그 염을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 일반 구조식(I)의 시콜로프로펜온 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 목적상 사용되는 다음의 용어들의 정의는 아래와 같다.
R12의 정의에 있어서 C1-C20알킬 그룹의 예에 속하는 것으로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, tert-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, tert-펜틸 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 헵틸 그룹, 옥틸 그룹, 노닐 그룹, 데실 그룹, 운데실 그룹, 도데실 그룹, 트리데실 그룹, 테트라데실 그룹, 펜타데실 그룹, 헥사데실 그룹, 헵타데실 그룹, 옥타데실 그룹, 노나데실 그룹, 이코실 그룹 등이 있다.
이러한 알킬 그룹은 C3-C15시클로알킬 그룹(예 : 시클로프로필 그룹, 시클로부틸 그룹, 시클로펜틸 그룹, 시클로헥실 그룹, 시클로헵틸 그룹, 시클로옥틸 그룹, 시클로노닐 그룹, 시클로데실 그룹, 시클로운데실 그룹, 시클로도데실 그룹, 시클로트리데실 그룹, 시클로테트라데실 그룹, 시클로펜타데실 그룹 등), C6-C14아킬 그룹 (예 : 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 안트릴 그룹 등), C3-C15시클로알킬옥시 그룹 (예 : 시클로프로필옥시 그룹, 시클로부틸옥시 그룹, 시클로펜틸옥시 그룹, 시클로헥실옥시 그룹, 시클로헵틸옥시 그룹, 시클로옥틸옥시 그룹, 시클로데실옥시 그룹, 시클로펜타데실옥시 그룹 등), C6-C14아릴 옥시 그룹 (예 : 페녹시 그룹, 1-나프톡시 그룹, 2-나프톡시 그룹 등), C6-C14아릴티오 그룹 (예 : 페닐티오 그룹, 1-나프틸티오 그룹, 2-나프틸티오 그룹 등), C6-C14아릴술포닐 그룹 (예 : 페닐술포닐 그룹, 1-나프틸술포닐 그룹, 2-나프틸술포닐 그룹 등), C7-C20아랄킬옥시 그룹 (예 : 벤질옥시 그룹, 1-페닐에톡시 그룹, 2-페닐에톡시 그룹, 1-페닐프로폭시 그룹, 2-페닐프로폭시 그룹, 3-페닐프로폭시 그룹, 4-페닐부톡시 그룹, 5-페닐펜틸옥시 그룹, 1-나프틸메톡시 그룹, 2-나프틸메톡시 그룹, 1-(1-나프틸) 에톡시 그룹, 2-(1-나프틸) 에톡시 그룹, 1-(2-나프틸) 에톡시 그룹, 2-(2-나프틸) 에톡시 그룹 등), 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 중에서 선택되는 헤테로 원자 1∼4개를 가지는 5원∼10원(員) 헤테로환 그룹 (예 : 푸란환, 디히드로푸란환, 테트라히드로푸란환, 피란환, 디히드로피란환, 테트라히드로피란환, 벤조푸란환, 이소벤조푸란환, 크로멘환, 크로만환, 이소크로만환, 티오펜환, 벤조티오펜환, 피롤환, 피롤린환, 피롤리딘환, 이미다졸환, 이미다졸린환, 이미다졸리딘환, 피라졸환, 피라졸린환, 피라졸리딘환, 트리아졸환, 테트라졸환, 피리딘환, 피리딘옥사이드환, 피페리딘환, 피라진환, 피페라진환, 피리미딘환, 피리다진환, 인돌리딘환, 인돌환, 인돌린환, 이소인돌환, 이소인돌린환, 인다졸환, 벤조이미다졸환, 푸린환, 퀴놀리딘환, 퀴놀린환, 프탈라진환, 나프틸리딘환, 퀴녹살린환, 퀴나졸린환, 신놀린환, 프테리딘환, 옥사졸환, 옥사졸리딘환, 이소옥사졸환, 이소옥사졸리딘환, 티아졸환, 티아졸리딘환, 이소티아졸환, 이소티아졸리딘환, 디옥산환, 티티안환, 모르폴린환, 티오모르폴린환 등), C1-C10알콕시카르보닐 그룹( 예 : 메톡시카르보닐 그룹, 에톡시카르보닐 그룹, 프로폭시카르보닐 그룹, 이소프로폭시카르보닐 그룹, 부톡시카르보닐 그룹, 이소부톡시카르보닐 그룹, tert-부톡시카르보닐 그룹, 펜틸옥시카르보닐 그룹, 헥실옥시카르보닐 그룹, 헵틸옥시카르보닐 그룹, 옥틸옥시카르보닐 그룹, 데실옥시카르보닐 그룹 등), 옥소 그룹, 히드록실 그룹 및 카르복실 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환되어도 좋다.
C3-C15시클로알킬 그룹, C6-C14아릴 그룹 및 헤테로환 그룹의 예는 C1-C20알킬 그룹의 치환기 정의에서 설명한 것들과 동일하다.
R2, R4및 R6의 정의에서 C1-C10알킬 그룹의 예에 속하는 것으로는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, tert-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, tert-펜틸그룹, 헥실 그룹, 이소 헥실 그룹, 헵틸 그룹, 옥틸 그룹, 노닐 그룹, 데실 그룹 등이 있다.
이러한 알칼 그룹은 C1-C5알콕시 그룹 (예 : 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, tert-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹 등) 또는 C1-C5알킬티오 그룹 (예 : 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, 부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, tert-부틸티오 그룹, 펜틸티오 그룹, 이소펜틸티오 그룹 등) 으로 임의로 치환되어도 좋다.
R3, R5및 R7의 정위에 있어서 임의로 C3-C10시클로알킬 그룹으로 치환된 C1-C20알킬 그룹과 C3-C10시클로알킬 그룹의 예는 시클로알킬 그룹이 C3-C10시클로알킬 그룹인 것외에는 R12의 정의에서 설명한 것과 동일하다. C7-C20아랄킬 그룹의 예는 벤질 그룹, 1-페네틸 그룹, 2-페네틸 그룹, 1-페닐프로필 그룹, 2-페닐프로필 그룹, 3-페닐프로필 그룹, 4-페닐부틸 그룹, 5-페닐펜틸 그룹, 1-나프틸메틸 그룹, 2-나프틸메틸 그룹, 1-(1-나프틸) 에틸 그룹, 1-(2-나프틸) 에틸 그룹, 2-(1-나프틸) 에틸 그룹, 2-(2-나프틸) 에틸 그룹 등이다.
R6의 정의에 있어서 C1-C20알킬 그룹의 예는 R12의 정의에서 설명한 것들과 동일하다.
R7과 R8이 함께 형성하여도 좋은 C3-C15시클로 알킬 그룹의 예는 R12의 정의에서 설명한 것들과 동일하다.
R9의 정의에서 C2-C10아실옥시 그룹의 예는 알킬카르보닐옥시 그룹, 즉 아세톡시 그룹, 프로피오닐옥시 그룹, 부티릴옥시 그룹, 발레릴옥시 그룹 등이다.
R11의 정의에서 C3-C15시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C15시클로알킬 그룹, C6-C14아릴 그룹 및 헤테로환 그룹의 예는 R12의 정의에서 설명한 것들과 동일하고, C2-C20알케닐 그룹의 예는 비닐 그룹, 1-프로페닐 그룹, 알릴 그룹, 1-부테닐 그룹, 2-부테닐 그룹, 3-부테닐 그룹, 1-펜테닐 그룹, 2-펜테닐 그룹, 3-펜테닐 그룹, 4-펜테닐 그룹, 1-헥세닐 그룹, 2-헥세닐 그룹, 3-헥세닐 그룹, 4-헥세닐 그룹, 5-헥세닐 그룹, 1-헵테닐 그룹, 1-옥테닐 그룹, 1-노네닐 그룹, 1-데세닐 그룹, 1-도데세닐 그룹, 1-펜타데세닐 그룹등이다. C7-C20아랄킬 그룹의 예는 R3, R5및 R7의 정의에서 설명한 것들과 동일하다.
R13과 R14의 정의에서 C1-C20알킬 그룹과 C6-C14아릴 그룹의 예는 R12의 정의에서 설명한 것들과 동일하고, C7-C20아랄킬 그룹의 예는 R3, R5및 R7의 정의에서 설명한 것들과 동일하다.
R13과 R14가 함께 형성하여도 좋은 C3-C15시클로알킬 그룹의 예는 R12의 정의에서 설명한 것들과 동일하다.
위에서 정의된 각 치환기의 말단에 위치한 방향족환 그룹 및 헤테로환 그룹은 할로겐 원자 (예 : 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등), C1-C5알킬 그룹 (예 : 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, sec-부틸 그룹, tert-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹 등), 트리플루오로메틸 그룹, C1-C5알콕시 그룹 (예 : 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, tert-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹 등), C1-C5알킬렌디옥시 그룹 (예 : 메틸렌디옥시 그룹, 에틸렌디옥시 그룹, 프로필렌디옥시 그룹 등), 히드록실 그룹, C2-C6알킬카르보닐옥시 그룹 (예 : 아세톡시 그룹, 프로피오닐옥시 그룹, 부티릴옥시 그룹, 발레릴옥시 그룹 등), 카르복실 그룹, C2-C6알콕시카르보닐 그룹 (예 : 메톡시카르보닐 그룹, 에톡시카르보닐 그룹, 프로폭시카르보닐 그룹, 이소프로폭시카르보닐 그룹, 부톡시카르보닐 그룹, 이소부톡시카르보닐 그룹, tert-부톡시카르보닐 그룹, 펜틸옥시카르보닐 그룹 등), 옥소 그룹, C2-C6알킬카르보닐 (예 : 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 발레릴 그룹 등), 아미노 그룹, C1-C5모노알킬아미노 그룹 (예 : 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 부틸아미노 그룹, 이소부틸아미노 그룹, tert-부틸아미노 그룹, 펜틸아미노 그룹, 이소펜틸아미노 그룹 등), C2-C10디알킬아미노 그룹 (예 : 디메틸아미노 그룹, 에틸메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 메틸프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹 등), C2-C6알킬카르보닐아미노 그룹 (예 : 아세틸 아미노 그룹, 프로피오닐아미노 그룹, 이소프로피오닐아미노 그룹, 부티릴아미노 그룹, 발레릴아미노 그룹 등), 카르바모일 그룹, C2-C6알킬카르바모일 그룹 (예 : 메틸카르바모일 그룹, 에틸카르바모일 그룹, 프로필카르바모일 그룹, 이소프로필카르바모일 그룹, 부틸카르바모일 그룹, tert-부틸카르바모일 그룹, 펜틸카르바모일 그룹 등), C6-C14아릴 그룹 (예 : 페닐 그룹, 나프틸 그룹 등) 및 트리메틸실릴 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상을 임의로 가져도 좋다.
위에서 정의한 화합물(I) 전부가 본 발명의 목적에 유용하다 하더라도 이들 중에는 바람직한 화합물들이 몇가지 있다. 즉, 아래에 나오는〔A군〕에 속하는 화합물(I)들이 바람직한 화합물들이고, 〔A군〕의 화합물 중에서는 〔B군〕에 속하는 화합물은 특히 바람직하다.
〔A군〕
일반 구조식(I)의 화합물에 있어서,
R1은 수소 원자, R12-CO-, R12-O-CO-, R12-NH-CO- 또는 R12-SO2-(여기서 R12는, C3-C15시클로알킬 그룹 , 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, 옥소 그룹, 히드록실 그룹, C1-C10알콕시카르보닐 그룹 및 카르복실 그룹으로 된 군으로부터 선택되는 치환기 하나이상으로 임의로 치환된 C1-C20알킬그룹, C3-C15시클로알킬 그룹 , 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다) 이고 ;
R2, R4및 R6는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C5알킬티오 그룹으로 임의로 치환된 C1-C10알킬 그룹이며 ;
R3, R5및 R7은 각각 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C10시클로 알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹이고 ;
R8는 수소 원자 또는 C1-C20알킬 그룹이며 ;
R9는 히드록실 그룹 또는 C2-C10아실옥시 그룹이며 ;
R10은 수소 원자이며 ; 또는
R9와 R10은 함께 옥소 그룹을 형성하여도 좋고 ;
R11은 수소 원자, C3-C15시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C15시클로알킬 그룹, C2-C20알케닐 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, C7-C20아랄킬 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 또는 -C(R13)(R14)-OH (여기서 R13및 R14는 각각 독립하여 수소 원자, C1-C20알킬 그룹, 또는 C6-C14아릴 그룹) 이고 ;
n은 0 또는 1이다.
〔B군〕
일반 구조식(I)의 화합물에 있어서,
R1은 R12-CO-, R12-O-CO-, R12-NH-CO- 또는 R12-SO2-(여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹 , 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 및 옥소 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬그룹, C3-C10시클로알킬 그룹 , 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다) 이고 ;
R2, R4및 R6는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C10알킬 그룹이며 ;
R3, R5및 R7은 각각 독립하여 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹이고 ;
R8는 수소 원자이고 ;
R9는 히드록실 그룹 또는 C2-C10아실옥시 그룹이며 ;
R10은 수소 원자이고 ;
R11은 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹, C7-C20아랄킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다.
더욱이〔B군〕의 화합물들중에서 〔C군〕과 〔D군〕에 속하는 화합물들이 바람직하고, 〔C군〕에 속하는 화학물들중에서는 〔E군〕과 〔F군〕에 속하는 화합물들이 더욱 바람직하다. 〔D군〕의 화합물들중에서는 〔G군〕에 속하는 화합물들이 더욱 바람직하다.
〔C군〕
일반 구조식(I)의 화합물에 있어서,
R1은 R12-CO-, R12-O-CO- 또는 R12-NH-CO- (여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 및 옥소 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹이거나 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹이고 ;
R2, R4및 R6는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C10알킬 그룹이며 ;
R3, R5및 R7은 각각 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹 또는 C7-C20아랄킬 그룹이고 ;
R8는 수소 원자이고 ;
R9는 히드록실 그룹이거나 C2-C10아실옥시 그룹이며 ;
R10은 수소 원자이고 ;
R11은 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹, C7-C20아랄킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다.
〔D군〕
일반 구조식(I)의 화합물에 있어서,
R1은 R12-SO2- (여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 및 옥소 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다) 이고; R11은 수소 원자, 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹이고 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다.
〔E군〕
일반 구조식(I)의 화합물에 있어서,
R1은 R12-O-CO- (여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹, C6-C14아릴 그룹 및 헤테로환 그룹으로 된 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹이거나 C3-C10시클로알킬 그룹이다) 이고 ;
R4와 R6는 각각 수소 원자이며 ;
R11은 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹, C7-C20아랄킬 그룹 또는 C6-C10아릴 그룹이고 ;
n은 0이다.
〔F군〕
일반 구조식(I)의 화합물에 있어서,
R1은 R12-O-CO- (여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹, C6-C14아릴 그룹 및 헤테로환 그룹으로 된 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹이다) 이고 ;
R4및 R6는 각각 수소 원자이며 ;
R5및 R7은 각각 독립하여 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹 또는 C7-C20아랄킬 그룹이고 ;
R9는 히드록실 그룹이고 ;
R10은 수소 원자이며 ;
R11은 임의로 치환된 헤테로환 그룹이고 ;
n은 0이다.
〔G군〕
일반 구조식(I)의 화합물에 있어서, R12는 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹이거나 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다.
구조로 부터 알 수 있는 바와 같이 일반 구조식(I)의 시클로프로펜온 유도체는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에 속하는 것들로는, 산성 그룹이 존재할 경우에는 금속염 (예 : 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등)과 암모늄염 (예 : 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 디시클로헥실암모늄염 등)이 있고, 염기성 그룹이 존재할 경우에는 무기산 염 (예 : 염산염, 브로화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등)과 유기산염 (예 : 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 옥살산염, 숙신산염, 시트르산염, 벤조산염, 만델산염, 신남산염, 락트산염 등)이 있다.
일반 구조식(I)의 시클로프로펜온 유도체에 존재하는 이중 결합위치의 입체 화학을 고려하면 이들 화합물은 (E)형, (Z)형 또는 (EZ)형을 취할 수 있다. 비대칭 탄소의 입체화학에 대해서는 화합물(I)은 독립하여 (R)형, (S)형 또는 (RS)형을 취할 수 있다.
다음에 나오는 표 1 및 표 2는 n=0 및 n=1 인 각 경우에 있어서 일반 구조식 (I)의 시클로프로펜온 유도체의 예를 나타낸 것이다.
[표 1]
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
[표 1h]
[표 1i]
[표 1j]
[표 1k]
[표 1l]
[표 1m]
[표 1n]
[표 1o]
[표 1p]
[표 1q]
[표 1r]
[표 1s]
[표 1t]
[표 1u]
[표 1v]
[표 1w]
[표 1x]
[표 1y]
[표 1z]
[표 1aa]
[표 1ab]
[표 1ac]
[표 1ad]
[표 1ae]
[표 1af]
[표 1ag]
[표 1ah]
[표 1ai]
[표 1aj]
[표 1ak]
[표 1al]
[표 1am]
[표 1an]
[표 1ao]
[표 1ap]
[표 1aq]
[표 1ar]
[표 1as]
[표 1at]
[표 1au]
[표 1av]
[표 1aw]
[표 1ax]
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[표 2]
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
[표 2d]
[표 2e]
[표 2f]
[표 2g]
[표 2h]
[표 2i]
본 발명의 화합물(I)은 공지의 방법으로 제조할 수 있으나, 몇가지 바람직한 방법에 대하여 이하 구체적으로 설명한다.
[제조방법 1]
위의 식에 있어서 R1, R4, R5, R6, R7, R8, R11및 R12는 앞서 정의된 바와 같고, R15는 C1-C9알킬 그룹이며 Boc 는 tert-부톡시카르보닐 그룹이다.
위에 나온 일반 구조식(IV)의 화학물의 제조방법은, 공지의 방법〔Tetrahedron Letters, 32, 1339 (1991)〕에 따라 쉽사리 제조되는 위의 일반 구조식(II)의 시클로프로펜온케탈을 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등의 에테르성 용매중에 용해하고, n-부틸리튬, 메틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드 등의 강염기를 가하여, N, N, N′, N′-테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포호릭 트리아미드 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈 등의 첨가제 존재하에 -40℃∼-100℃에서 반응시켜 리티오(lithio) 화합물을 제조한 다음, 일반 구조식(III)의 tert-부톡시카르보닐아미노알데히드 유도체를 가한다.
이 반응에 있어서 테트라히드로푸란 또는 n-헥산등에 무수 염화 세륨을 현탁시킨 현탁액을 리티오 화합물에 가하여 미리 제조한 리티오 화합물의 세륨염에 위의 일반 구조식(III)의 알데히드를 가하여도 좋다.
이어서 화합물(IV)을 Amberlist 15등의 양이온 교환 수지 또는 묽은 황산 등의 무기산으로 처리하여 케탈을 선택적으로 제거함으로써 일반 구조식(V)의 시클로프로펜온 유도체를 제조한다.
또한 화학물(V)을 무기산 (예 : 염산, 황산 등) 또는 유기산 (예 : p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등)과 용매 (예 : 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트 등) 중에서 반응시켜 안정한 화합물로서의 아민 염(VI)을 분리한다.
또 다른 방법으로서는 아민염(VI)은, 위의 일반 구조식(IV)의 화합물과 무기산 (예 : 염화수소, 브롬화 수소, 황산 등) 또는 유기산 (예 : p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등)을 용매 (예 : 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트 등) 중에서 반응시켜 케탈과 tetr-부톡시카르보닐의 두가지 보호기를 동시에 제거하면서 제조하는 1단계 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
다음에는 위의 일반 구조식(VIII)의 시클로프로펜온 유도체를 제조하는 것인데, 즉 위의 일반 구조식(VII)의 N-치환 아미노산 유도체를 필요에 따라서는 트리에틸아민, 피리등의 아민 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트, 디페닐포스포릴아지드, 카르보닐디이미다졸, 올살릴 클로라이드 또는 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제로 활성화한 다음 위에서 수득한 일반 구조식(VI)의 아민 염 및 염기 (예 : 트리에틸아민, 피리딘 등)와 반응시켜 제조한다.
그리고 위의 일반 구조식(IX)의 아민염은, 위의 일반 구조식(VIII)의 시클로 프로펜온 유도체를 무기산 (예 : 염화수소, 브롬화 수소, 황산, 질산 등) 또는 유기산 (예 : p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등) 으로 처리하여 보호기인 tert-부톡시카르보닐 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다. 이어서 수득한 일반 구조식(IX)의 화합물을 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 아민 존재하에 유기 용매 (예 : 클로로포름, 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 등) 중에서 일반 구조식 R12-CO-Cl의 아실 클로라이드와 반응시켜 위의 일반 구조식(XI)의 화합물을 제조한다.
마찬가지로 화합물(XII)은 화합물(IX)와 일반 구조식 R12-O-CO-Cl의 클로로 포름산 유도체와 반응시키고, 그리고 화합물(XIII)은 화합물(IX)와 일반 구조식 R12-NCO의 이소시아네이트와 반응시키며, 그리고 화합물(XIV)은 화합물(IX)와 일반 구조식 R12-SO2-Cl의 술포닐클로라이드와 반응시켜 각각 제조한다.
화합물(X)은 화합물(IX)을 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 등의 알칼리나 음이온 교환 수지로 중화하여 제조한다.
그리고 일반 구조식(XV)의 화합물은 화합물〔(X) 내지 (XIV)〕을 아민 (예 : 트리에틸아민, 피리딘 등) 존재하에 용매 (예 : 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 중에서 일반 구조식 R15-CO-Cl의 아실클로라이드와 반응시켜 제조한다.
위의 일반 구조식(XVI)의 시클로프로펜온 유도체는 일반 구조식〔(X) 내지 (XIV)〕의 시클로프로펜온 유도체의 히드록실 그룹을 종래의 산화제, 즉 3산화황-피리딘 착화합물-디메틸 술폭시드, 옥살릴 클로라이드-디메틸 술폭시드, 아세트산 무수물-디메틸 술폭시드, N-클로로숙신이미드 또는 크로뮴 클로라이드-피리딘 착화합물로 산화시켜 제조한다.
[제조방법 2]
위의 식에서 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11은 앞서 정의된 바와 같고, R16은 R12-CO-, R12-O-CO-, R12-NH-CO- 또는 R12-SO2-, (여기서 R12는 앞서 정의된 바와 같다)이다.
위의 일반 구조식(XVIII)의 시클로프로펜온 유도체는, 축합제 (예 : 이소부틸 클로로포르메이트, 디페닐포스포릴 아지드, 카르보닐디이미다졸, 옥살릴 클로라이드, 디시클로헥실 카르보디이미드등)를 가하여 필요에 따라서는 아민 (예 : 트리에틸아민, 피리딘등) 존재하에 일반 구조식(XVII)의 N-치환 아미노산 유도체의 카르복실 그룹을 활성화한 다음 일반 구조식(XXII)의 아민 및 염기 (예 : 트리에틸아민, 피리딘등)와 반응시켜 제조한다.
[제조방법 3]
위의 식에서 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11및 Boc은 앞서 정의된 바와 같다.
위의 일반 구조식(XIX)의 N-보호 아미노산을 제조방법 1에 나온 축합제로 활성화한 다음 염기 존재하에 화합물(IX)과 반응시켜 위의 일반 구조식(XX)의 화합물을 얻는다.
이 화합물(XX)을 제조방법 1에 나온 것들 중에서 선택되는 산으로 처리하여 일반 구조식(XXI)의 아민염으로 전환시킨다. 마찬가지로 아미노 그룹과 히드록실 그룹을 제조방법 1에 나온 방법에 따라 전환시킬 수 있다.
아래에 나오는 각 실험의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물들(I)은 파파인, 카텝신 B, 카텝신 H, 카텝신 L, 칼파인 등의 티올 프로테아제에 대한 강력한 억제활성을 가지고 있고, 또한 경구 흡수, 조직 전이 및 세포막 투과성등에 있어서 우수한 성질을 가지고 있음을 확인되고 있는데, 이로 부터 이들 화합물은 근이영양증, 근위축증, 심장 경색, 졸중, 노인성 치매, 뇌손상에 의한 의식 장해와 운동 장해, 다발성 경화증, 말초 신경의 신경병, 백내장, 염증, 알레르기, 전격성 간염, 골다공증, 과칼슘혈증, 유방암, 전립선암, 전립선 비대 등의 각종 질환의 임상치료에 유용하고, 암성장 억제제, 암전이 방지제 또는 혈소판 응집 억제제등으로서 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물들(I)을 임상에 사용할 경우, 활성 성분으로서 화합물(I)의 치료 유효량과 더불어 담체를 함유하는 적당한 제형으로 제제화한 것을 환자에게 투여한다. 활성 성분과 담체와의 적절한 비율은 약 1wt.%∼약 90wt.%의 범위이다.
예를 들자면 본 발명의 화합물들을 과립, 미세과립, 산제, 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 용액 등의 적당한 제형으로 제제화하여 경구투여하여도 좋고, 주사제로 하여 정맥내, 근육내 또는 복강내에 투여할 수도 있다. 더욱이 이들을 좌제 형태로 제제화하여도 좋고 분말로 하여 사용시에 주사액으로 하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 제제는 유기질 또는 무기질의 고체 또는 액체를 비롯하여 경구투여, 장투여 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 희석제 등 종래의 담체를 사용하여 공지의 방법으로 제조한다. 고체 제제 제조에 사용되는 부형제의 예로서는 락토오스, 수크로오스, 전분, 활석, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등이 있다. 에멀젼, 시럽, 현탁액, 용액 등의 경구투여용 액상 제제에는 통상적으로 사용되는 비활성의 희석제, 즉 물, 식물성 기름 등을 함유한다. 또는 이들 제제에는 비활성의 희석제외에도 보습제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 색소, 보존제 등의 보조제를 함유하여도 좋다. 화합물(I)을 용액상으로 제제화하여 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 등의 흡착성 담체속에 충전한다.
주사제, 좌제 등의 약제학적 제제의 제조에 사용되는 용매와 현탁화제의 예로는 물, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 벤질 알코올, 에틸 올레에이트, 레시틴 등이 있다. 좌제에 사용되는 기제의 예로서는 카카오 버터, 카카오 버터 유화물, 라우르산, 위텝 솔(Wittep sol)등이 있다.
화합물(I)의 투여량은 치료 받을 환자의 연령, 건강 상태 또는 증후 등의 여러가지 인자에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물(I)의 성인에 대한 경구 투여시의 적절한 1일 투여량은 일반적으로 약 0.01∼1000mg이지만, 위에 나온 조건에 따라 각 경우에 있어서 적절히 조절하는 것이 바람직하다. 화합물(I)의 1일 투여량을 한꺼번에 1회 투여하여도 좋고 적당한 간격으로 2회 내지 3회로 나누어 간헐적으로 투여하여도 좋다.
더욱이 화합물(I)을 주사제 형태로 하여 투여할 경우에는 성인에게 화합물의 1회 투여량을 0.001∼100mg으로 하여 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명을 실시예에 따라 구체적으로 설명하나 이들 실시예는 설명을 하기 위한 것일뿐 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[참고실시예 1]
[2-{(2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-히드록시-3-메틸부틸}-3-페닐시클로프로펜온 2,2-디메틸-1,3-프로판디일 케탈제조]
2-페닐시클로프로펜온 2,2-디멘틸-1,3-프로판디일케탈 3.51g을 테트라히드로푸란 30ml에 가해서 된 용액에다 N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민 3.8g을 가한 다음, 이 반응액을 -78℃로 급냉하고 여기에 헥산 10.5ml중에 n-부틸리튬 용액 1.55몰/ℓ을 가하고, 이 혼합물을 20분간 교반하였다.
이어서 염화 세륨 7수화물 8.0g을 140℃/1mm Hg에서 2시간 건조시켜 제조한 무수 염화 세륨의 테트라히드로푸란 현탁액 30ml을 가하고 20분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 20ml에 N-tert-부톡시카르보닐-L-발린알 1.82g을 가하여 된 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반하였다. 물 1ml을 테트라히드로푸란 5ml에 가해서 된 용액을 위의 반응 혼합물에 가한 다음 실온에서 가온하고 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 황산나트륨에서 건조시킨 후 여과하고 농축한 다음 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 전개 용매로서 20% 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시켜 표제의 생성물 2.71g을 얻었다.
수율 : 72%
[참고실시예 2]
[2-{(2S)-2-아미노-1-히드록시-3-메틸부틸}-3-페닐시클로프로펜온 염산염 제조]
참조 실시예 1에서 제조한 2-{(2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-1-히드록시-3-메틸부틸}-3-페닐시클로프로펜온 2,2-디메틸-1,3-프로판디일 케탈 3.12g을 디옥산에 가해서 된 용액 8ml에 4N 염화수소의 디옥산 용액 24ml와 물 0.2ml을 가하고 이 혼합물을 20분간 교반하였다. 수득한 결정을 여과하고 디옥산으로 세척하여 표제의 생성물 1.87g을 얻었다.
수율 : 94%
[실시예 1]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 No. 77) 제조]
염화 메틸렌 40ml에 N-시클로헥실메톡시카르보닐-(S)-류우신 2.46g을 가해서 된 용액을 -5℃로 냉각하고, 여기에 트리에틸아민 0.92g과 이소부틸 클로로프르메이트 1.15g을 가한 다음 이 혼합물을 15분간 교반한 후 참고 실시예 2에서 제조한 2-{(2S)-2-아미노-1-히드록시-3-메틸부틸)-3-페닐시클로프로펜온 염산염 1.87g과 트리에틸아민 0.97g을 가하고 1시간 후에 0.5 N염산 10ml을 가하였다. 수득한 혼합물을 염화 메틸렌과 함께 진탕하고 유기층을 물, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수의 순서로 세척한 다음 황산 마그네슘에서 건조시켰다가 여과하였다.
여액을 농축하여 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피에서 전개용매로 헥산 : 에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시킨 다음 생성물을 디에틸 에테르에서 재결정하여 표제의 생성물 1.86g을 얻었다.
수율 : 55%
mp : 85 - 89℃
[실시예 2]
[2-[(1R),2S)-2-{(S)-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 No. 77) 제조]
실시예 1의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피의 생성물로서 표제의 이성체를 얻었다.
수율 : 18%
mp : 148 - 149℃
[실시예 3]
[2-[(1R, 2S)-1-아세톡시-2-{(S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노}-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 No. 78) 제조]
실시예 2에서 제조한 2-[(1R, 2S)-2-{(S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 149mg을 염화 메틸렌에 가해서 된 용액 5ml에 아세틸 클로라이드 81mg과 트리에틸아민 102mg을 가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음, 묽은 염산과 혼합하여 염화메틸렌과 함께 진탕하였다. 유기층을 물, 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 포화식염수의 순서로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 농축하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 헥산 : 에틸아세테이트 (1:1)로 용출시켜 표제의 생성물 73mg을 얻었다.
수율 : 45%
다음에 나오는 실시예 4∼120에 나와 있는 화합물들을 참고 실시예 1 및 2와 실시예 1,2 및 3과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 각 화합물의 물리 화학적 성질은 아래쪽에 나와 있다.
[실시예 4]
[2-[(2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]시클로프로펜온 (표 1의 화합물 No.4) 제조]
[실시예 5]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-메틸펜틸]시클로프로펜온 (표 1의 화합물 No. 10) 제조]
[실시예 6]
[2-[(2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시헥실]시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 15) 제조]
[실시예 7]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시헥실]시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 16) 제조]
[실시예 8]
[2-[(2S)-아세톡시-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)헥실]시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 20) 제조]
[실시예 9]
[2-[(2S)-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-페닐프로필]시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 26) 제조]
[실시예 10]
[2-[(2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시헥실]-3-메틸-시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 34) 제조]
[실시예 11]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-4-메틸페닐]-3-에틸시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 40) 제조]
[실시예 12]
[2-[(2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시헥실]-3-이소펜틸시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 44) 제조]
[실시예 13]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시헥실]-3-((Z)-1-헥세닐)시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 55) 제조]
mp : 138-140℃
[실시예 14]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시헥실]-3-((Z)-1-헥세닐)시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 56) 제조]
mp : 87 - 94℃
[실시예 15]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시헥실]-3-((E)-1-헥세닐)시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 58) 제조]
mp : 116℃
[실시예 16]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피오닐아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 68) 제조]
mp : 156 - 158℃
[실시예 17]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피오닐아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 68) 제조]
[실시예 18]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸부티릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 70) 제조]
mp : 157-158℃
[실시예 19]
[2-[(1R, 2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸부티릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 70) 제조]
mp : 63-71℃
[실시예 20]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-2-((S)-2-이소부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 72) 제조]
mp : 145-146℃
[실시예 21]
[2-[(1R, 2S)-1-히드록시-2-((S)-2-이소부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 72) 제조]
mp : 173-174℃
[실시예 22]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 73) 제조]
mp : 158-161℃
[실시예 23]
[2-[(1R, 2S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 73) 제조]
mp : 182-183℃
[실시예 24]
[2-[(1S, 2S)-2-{N-((S)-2-시클로헥실카르보닐아미노-3-메틸발레릴)-N-메틸아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 80) 제조]
[실시예 25]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 83) 제조]
mp : 84-94℃
[실시예 26]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 83) 제조]
[실시예 27]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 85) 제조]
mp : 117℃
[실시예 28]
[2-[(1R, 2S)-2-{(S)-2-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 85) 제조]
mp : 112℃
[실시예 29]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(2-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 염산염(표 1의 화합물 번호 97) 제조]
mp : 158 - 160℃ (분해)
[실시예 30]
[2-[(1R, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(2-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 97) 제조]
mp : 52 - 59℃
[실시예 31]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(4-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 염산염(표 1의 화합물 번호 99) 제조]
mp : 122 - 129℃ (분해)
[실시예 32]
[2-[(1R, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(4-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 염산염(표 1의 화합물 번호 99) 제조]
mp : 116 - 134℃ (분해)
[실시예 33]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페녹시카르보닐아미노)발레릴아미노]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 102) 제조]
mp : 105 - 115℃ (분해)
[실시예 34]
[2-[(1S,2S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 염산염(표 1의 화합물 번호 105) 제조]
mp : 147 - 153℃ (분해)
[실시예 35]
[2-[(1R,2S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 염산염(표 1의 화합물 번호 105) 제조]
mp : 133 - 136℃
[실시예 36]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-아세틸아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 106) 제조]
mp : 94 - 105℃
[실시예 37]
[2-[(1S,2S)-1-히드록시-2-((S)-2-이소헥사노일아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 114) 제조]
mp : 148 - 151℃
[실시예 38]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-2-((S)-2-라우로일아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 120) 제조]
mp : 123 - 127℃
[실시예 39]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-{(3-시클로헥실프로피오닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 124) 제조]
mp : 126 - 128℃
[실시예 40]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-시클로헥실카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 129) 제조]
mp : 116 - 120℃
[실시예 41]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페닐아세틸아미노발레릴아미노]-3-페닐시클로펜온 (표 1의 화합물 번호 132) 제조]
mp : 152 - 154℃
[실시예 42]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(3-페닐프로피오닐아미노)발레릴아미노]부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 133 제조]
mp : 148℃
[실시예 43]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(4-페닐부티릴아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 134) 제조]
mp : 91 - 96℃
[실시예 44]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-[(S)-4-메틸-2-(4-옥소발릴아미노)발레릴아미노]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 137) 제조]
mp : 89 - 93℃
[실시예 45]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(3-벤조일프로피오닐아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 140) 제조]
mp : 83 - 88℃
[실시예 46]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(3-에톡시카르보닐프로피오닐아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 142) 제조]
mp : 111 - 112℃
[실시예 47]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-숙시닐아미노발레릴아미노)부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 143) 제조]
mp : 104 - 106℃
[실시예 48]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 148) 제조]
mp : 138 - 139℃
[실시예 49]
[2-[(1R, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페녹시아세틸아미노발레릴아미노)부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 148) 제조]
mp : 74 - 84℃
[실시예 50]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(2-클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 152) 제조]
mp : 101℃
[실시예 51]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(4-클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 154) 제조]
mp : 88 - 90℃
[실시예 52]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(2,3-디클로로페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 155) 제조]
mp : 121 - 123℃
[실시예 53]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-2-{(S)-2-(2-메톡시페녹시아세틸아미노)-4-메틸발레릴아미노)}-3-메틸부틸]-3-페닐시클로푸로펜온 (표 1의 화합물 번호 161) 제조]
mp : 106 - 108℃
[실시예 54]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤질옥시아세틸아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 166) 제조]
mp : 59 - 69℃
[실시예 55]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(3-페녹시프로피오닐아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 167) 제조]
mp : 92 - 95℃
[실시예 56]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페닐티오아세틸아미노발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 168) 제조]
mp : 133℃
[실시예 57]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(3-페닐술포닐프로피오닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 170) 제조]
mp : 100 - 106℃
[실시예 58]
[2-[(1S,2S)-2-((S)-2-벤조일아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 171) 제조]
mp : 150 - 154℃
[실시예 59]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(2,6-디플루오로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 175) 제조]
mp : 111 - 122℃
[실시예 60]
[2-[(1S,2S)-2-{(S)-2-(2-클로로벤조일아미노-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 178) 제조]
mp : 99 - 104℃
[실시예 61]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(3-클로로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 179) 제조]
mp : 179℃
[실시예 62]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(4-클로로벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 180) 제조]
mp : 116 - 120℃
[실시예 63]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(2-톨루오일아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 184) 제조]
mp : 101 - 105℃
[실시예 64]
[2-[(1S,2S)-1-히드록시-2-{2-(4-메톡시벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노}-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 190) 제조]
[실시예 65]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-2-{(S)-2-(4-메톡시카르보닐벤조일아미노)-4-메틸발레릴아미노}-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 191) 제조]
mp : 125 - 128℃
[실시예 66]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(1-아세틸-4-피페리딜)카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 196) 제조]
mp : 120 - 124℃
[실시예 67]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(2-프로일아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 197) 제조]
mp : 101 - 105℃
[실시예 68]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(2-테노일아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 200) 제조]
mp : 171 - 172℃
[실시예 69]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(1,3-디메틸-5-피라졸릴카르보닐아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 203) 제조]
mp : 115 - 118℃
[실시예 70]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(6-메틸-2-피리딜카르보닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 207) 제조]
mp : 98 - 100℃
[실시예 71]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-니코티노일아미노발레릴아미노)부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 209) 제조]
mp : 108 - 115℃ (분해)
[실시예 72]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-2-{(S)-2-이소니코티노일아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 213) 제조]
mp : 202 - 203℃ (분해)
[실시예 73]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(2-클로로이소니코티노일아미노)-3-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 216) 제조]
mp : 136 - 138℃ (분해)
[실시예 74]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(2-퀴놀릴카르보닐아미노)발레릴아미노}부틸-3-페닐시클로프로펜온 연삼염(표 1의 화합물 번호 219) 제조]
mp : 156 - 157℃ (분해)
[실시예 75]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 225) 제조]
mp : 160℃
[실시예 76]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(3-페닐우레이도)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 227) 제조]
mp : 165 - 169℃ (분해)
[실시예 77]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-프로필술포닐아미노발레릴아미노)부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 232) 제조]
mp : 195 - 196℃
[실시예 78]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤젠술포닐아미노-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 237) 제조]
mp : 197℃ (분해)
[실시예 79]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤질술포닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 237) 제조]
mp : 122 - 124℃
[실시예 80]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페닐술포닐아미노발레릴아미노)부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 239) 제조]
mp : 207℃ (분해)
[실시예 81]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페닐술포닐아미노발레릴아미노)부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 239) 제조]
mp : 193 - 194℃ (분해)
[실시예 82]
[2-[(1S, 2S)-1-아세톡시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페닐술포닐아미노발레리아미노)부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 214) 제조]
mp : 202 - 204℃ (분해)
[실시예 83]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(4-플루오로페닐술포닐아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 245) 제조]
mp : 207 - 208℃ (분해)
[실시예 84]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(2-클로로페닐술포닐아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 246) 제조]
mp : 106 - 109℃ (분해)
[실시예 85]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-(4-클로로페닐술포닐아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 248) 제조]
mp : 206℃ (분해)
[실시예 86]
[2-[(1S, 2S)-1- 히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(4-트리술포닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 251) 제조]
mp : 203 - 205℃ (분해)
[실시예 87]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-2-{(S)-2-(4-메톡시페닐술포닐아미노)-4-메틸발레릴아미노}-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 257) 제조]
mp : 201 - 202℃ (분해)
[실시예 88]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(1-나프틸술포닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 259) 제조]
mp : 109 - 115℃ (분해)
[실시예 89]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(2-나프틸술포닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 260) 제조]
mp : 214℃ (분해)
[실시예 90]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(3-피리딜술포닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 262) 제조]
mp : 110 - 112℃
[실시예 91]
[2-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(8-퀴놀릴술포닐아미노)발레릴아미노}부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 265) 제조]
mp : 132 - 137℃ (분해)
[실시예 92]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노)-3-페닐프로피오닐아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 276) 제조]
mp : 175 - 177℃ (분해)
[실시예 93]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 276) 제조]
[실시예 94]
[2-[(2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시헥실]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 280) 제조]
[실시예 95]
[2-{(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노]-1-히드록시헥실]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 281) 제조]
[실시예 96]
[2-{(2S)-1- 히드록시-2-{(S)-4-메틸-2-(2-피리딜메톡시카르보닐아미노)발레릴아미노]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 282) 제조]
[실시예 97]
[2-[(RS)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-2-메틸프로필]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 290) 제조]
[실시예 98]
[2-[(RS)-2-(CS)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-2-메틸프로필]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 289) 제조]
[실시예 99]
[2-[(RS)-2-((S)-2-아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-2-메틸프로필]-3-페닐시클로프로펜온 염산염(표 1의 화합물 번호 294) 제조]
[실시예 100]
[2-[(RS)-1-히드록시-2-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페닐술포닐아미노발레릴아미노)프로필]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 297) 제조]
[실시예 101]
[2-[(RS)-1- 히드록시-2-메틸-2-{(S)-4-메틸-2-(N-(메틸티오메틸) 페닐술포닐아미노) 발레릴아미노} 프로필]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 298) 제조]
[실시예 102]
[2-[2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-2-메틸프로피오닐]-3-페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 299) 제조]
mp : 42 - 49℃
[실시예 103]
[2-[2-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페닐술포닐아미노발레릴아미노)프로피오닐]-3페닐시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 301) 제조]
mp : 53 - 59℃
[실시예 104]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-(4-플루오로페닐) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 311) 제조]
mp : 86 - 90℃
[실시예 105]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-(4-플루오로페닐) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 211) 제조]
mp : 166 - 168℃
[실시예 106]
[2-[(1S, 2S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-(4-플루오로페닐) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 312) 제조]
mp : 90 - 96℃
[실시예 107]
[2-[(1R, 2S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-(4-플루오로페닐) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 312) 제조]
[실시예 108]
[2-[(1S,2S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-(4-플루오로페닐) 시클로프로펜온 염산염(표 1의 화합물 번호 314) 제조]
mp : 141 - 145℃ (분해)
[실시예 109]
[2-[(1R, 2S)-2-((S-2-아미노-4-메틸발레릴아미노]-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-(4-플루오로페닐) 시클로프로펜온 염산염 (표 1의 화합물 번호 314) 제조]
[실시예 110]
[2-(4-플루오로페닐)-3-(1R, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-(S)-4-메틸-2-(페녹시아세틸아미노)발레릴아미노} 부틸] 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 315) 제조]
mp : 75 - 79℃
[실시예 111]
[2-(4-플루오로페닐)-3-[(1S, 2S)-1-히드록시-3-메틸-2-((S)-4-메틸-2-페닐술포닐아미노발레릴아미노) 부틸] 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 317) 제조]
mp : 211 - 212℃ (분해)
[실시예 112]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노-1-히드록시헥실]-3-(4-플루오로페닐) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 319) 제조]
[실시예 113]
[2-[(2S)-2-((S)-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시에틸]-3-(2-톨릴) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 328) 제조]
[실시예 114]
[2-[(2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-1-헥실]-3-(5-트리메틸실릴-2-푸릴) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 376) 제조]
[실시예 115]
[2-[(2S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-1-헥실]-3-(5-트리메틸실릴-2-티에닐) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 387) 제조]
[실시예 116]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-3-메틸부틸]-3-(1-히드록시-1-메틸에틸) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 422) 제조]
[실시예 117]
[2-[(2S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-(1-히드록시-1-페닐메틸) 시클로프로펜온 (표 1의 화합물 번호 444) 제조]
[실시예 118]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 2의 화합물 번호 467)
mp : 190 - 192℃
[실시예 119]
[2-[(1R, 2S)-2-{(S)-2-((S)-2-시클로헥실메톡시카르보닐아미노-4-메틸발레릴아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 2의 화합물 번호 467) 제조]
mp : 109 - 116℃
[실시예 120]
[2-[(1S, 2S)-2-{(S)-2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐아미노)-4-메틸발레릴아미노}-1-히드록시-3-메틸부틸]-3-페닐시클로프로펜온 (표 2의 화합물 번호 478)
mp : 128 - 130℃
다음의 각 실험을 실시하여 위의 각 실시예에서 제조한 화합물(I)의 생물학적 활성을 평가하였다.
[실험 1]
[티올 프로테아제 억제 활성 시험]
문헌에 공지된 방법[Biochemical Journal, 201, 189 (1982)]에 따라 파파인(P-3125, Sigma) 및 카텝신 B(C-6286, Sigma)에 대한 억제 활성을 시험 하였다. 문헌에 공지된 방법 [Journal of Biochemistry, 100, 35 (1986)]에 따라 래트(rat)의 신장으로 부터 카텝신 L을 정제하여 위에 나온 카텝신 B에 대하여 문헌에 기재된 방법과 동일한 방법으로 카텝신 L에 대한 억제 활성을 시험하였다. 또한, 공지 방법 [Journal of Biological Chemistry, 254, p.3210 (1984)]에 따라 래트의 뇌로 부터 m-칼파인을 정제하여 문헌에 공지된 방법 [Journal of Biological Chemistry, 259, 12489 (1984)]에 따라 m-칼파인에 대한 억제 활성을 시험하였다. 그 결과는 표 3과 표 4에 나와 있는데, 표 3과 표 4로 부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 파파인, 카텝신 B, 카텝신 L 및 m-칼파인 등과 같은 티올 프로테아제에 대한 강력한 억제 활성을 가지고 있다.
[표 3]
[표 4]
[표 4a]
[표 4b]
[실험 2]
[급성 독성]
본 발명의 화합물을 0.5% CMC-Ma 수용액에 현탁시킨 것을 SD 암컷 및 수컷 래트에 경구 투여하고 7일 동안 관찰하였다. 실시예 1에서 제조한 화합물의 LD50값은 > 2,000 mg/kg 이었다.
다음에는 제제화에 관한 실시예를 설명한다.
[제제화 1]
(1) 정제
다음의 각 성분들을 종래의 방법으로 혼합하여 통상의 타정기에서 타정하였다.
실시예 1의 화합물 30 mg
결정질 셀룰로오스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토오스 200 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
(2) 연질 젤라틴 갭슐
다음의 각 성분을 종래의 방법으로 혼합하여 연질 캡슐속에 충전하였다.
실시예 1의 화합물 30 mg
올리브유 300 mg
레시틴 20 mg
(3) 주사액
다음의 각 성분을 종래의 방법으로 혼합하여 체적이 1ml 되게 앰푸울속에 충전하였다.
실시예 29의 화합물 2.5 mg
염화나트륨 3.5 mg
주사용 증류수 1 ㎖

Claims (8)

  1. 아래의 일반 구조식(I)의 시클로프로펜온 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그 염.
    위의 식에서, R1은 수소 원자, R12-CO-, R12-O-CO-, R12-NH-CO- 또는 R12-SO2- (여기서 R12는, C3-C15시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C3-C15시클로알킬옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴술포닐 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, 옥소 그룹, 히드록실 그룹, C1-C10알콕시카르보닐 그룹 및 카르복실 그룹으로 된 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹 ; C3-C15시클로알킬 그룹 ; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다) 이고 ; R2, R4및 R6는 각각 독립하여 수소 원자이거나 C1-C5알콕시 그룹 또는 C1-C5알킬티오 그룹으로 임의로 치환된 C1-C10알킬 그룹이며 ; R3, R5및 R7는 각각 독립하여 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹이고 ; R8는 수소 원자 또는 C1-C20알킬 그룹이며 ; R7과 R8은 함께 C3-C15시클로알킬 그룹을 형성하여도 좋고 ; R9는 히드록실 그룹 또는 C2-C10아실옥시 그룹이며 ; R10은 수소 원자이고 ; 또는 R9와 R10은 함께 옥소 그룹을 형성하여도 좋고 ; R11은 수소 원자, C3-C15시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C15시클로알킬 그룹, C2-C20알케닐 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 또는 -C(R13)(R14)-OH (여기서 R13및 R14는 각각 독립하여 수소 원자, C1-C20알킬 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹 또는 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹이거나, R13과 R14는 함께 C3-C15시클로알킬 그룹을 형성하여도 좋다) 이며 ; n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소 원자, R12-CO-, R12-O-CO-, R12-NH-CO- 또는 R12-SO2- (여기서 R12는, C3-C15시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹, 옥소 그룹, 히드록실 그룹, C1-C10알콕시카르보닐 그룹 및 카르복실 그룹으로 된 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹 ; C3-C15시클로알킬 그룹 ; 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다) 이고 ; R2, R4및 R6는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C5알킬티오 그룹으로 임의로 치환된 C1-C10알킬 그룹이며 ; R3, R5및 R7는 각각 독립하여 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹이고 ; R8는 수소 원자 또는 C1-C20알킬 그룹이며 ; R11은 수소 원자, C3-C15시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C20알킬 그룹, C3-C15시클로알킬 그룹, C2-C20알케닐 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, C7-C20아랄킬 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 또는 -C(R13)(R14)-OH (여기서 R13및 R14는 각각 독립하여 수소 원자, C1-C20알킬 그룹 또는 C6-C14아릴 그룹)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 R12-CO-, R12-O-CO-, R12-NH-CO- 또는 R12-SO2- (여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 및 옥소 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹, C6-C14아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹이다) 이고 ; R2, R4및 R6는 각각 독립하여 수소 원자 또는 C1-C10알킬 그룹이며 ; R3, R5및 R7는 각각 독립하여 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹 또는 임의로 치환된 C7-C20아랄킬 그룹이고 ; R8는 수소 원자이고 ; R9는 히드록실 그룹 또는 C2-C10아실옥시 그룹이며 ; R10은 수소 원자이고 ; R11은 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹, C7-C20아랄킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 R12-CO-, R12-O-CO-, R12-NH-CO- (여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴옥시 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴티오 그룹, 임의로 치환된 C7-C20아랄킬옥시 그룹, 임의로 치환된 헤테로환 그룹 및 옥소 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹이거나 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹이다) 이고 ; R3, R5및 R7는 각각 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹 또는 C7-C20아랄킬 그룹인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 R12-O-CO- (여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹, C6-C14아릴 그룹 및 헤테로환 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹이거나 C3-C10시클로알킬 그룹이다) 이고 ; R4와 R6은 각각 수소 원자이며 ; R11은 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹, C3-C10시클로알킬 그룹, C7-C20아랄킬 그룹 또는 C6-C10아릴 그룹이고 ; n은 0인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1은 R12-O-CO- (여기서 R12는, C3-C10시클로알킬 그룹, 임의로 치환된 C6-C14아릴 그룹 및 헤테로환 그룹으로 된 군으로 부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹이다)이고 ; R4와 R6은 각각 수소 원자이며 ; R5와 R7은 각각 독립하여 수소 원자, C3-C10시클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C15알킬 그룹 또는 C7-C20아랄킬 그룹이고 ; R9는 히드록실 그룹이고 ; R11은 임의로 치환된 헤테로환 그룹이고 ; n은 0 인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R1은 R12-SO2- 이고, R11은 수소 원자, 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R12는 임의로 치환된 C6-C10아릴 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로환 그룹인 화합물.
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