CN102633748A - 2-甲酸乙酯-5-溴-1,3,4-噻二唑的合成方法 - Google Patents

2-甲酸乙酯-5-溴-1,3,4-噻二唑的合成方法 Download PDF

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丁炬平
张仁延
余强
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Abstract

本发明公开了一种2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，针对现有工艺的不足，改变初始原料，以氨基硫脲和草酰氯单乙酯为原料，合成2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的关键中间体2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑。本发明主要对2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的关键中间体2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑的合成线路进行改进，降低了反应条件的苛刻性和成本，同时提高了2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的收率。

Description

2-甲酸乙酯-5-溴-1,3,4-噻二唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。 
背景技术
2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑是一种淡黄色固体。 
现有2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成工艺，是采用以乙基黄原酸甲酯和硫代氨基脲为原料，在乙醇溶液中回流反应8个小时，得到2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，然后重氮化反应氨基转变为溴，得到2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。然而，上述工艺存在以下两点不足，其一是原料乙基黄原酸甲酯价格昂贵，增加了生产的成本，其二是乙基黄原酸甲酯反应的条件苛刻，在与硫代氨基脲在乙醇溶液中回流反应中，容易分解，从而得不到关键中间体2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足，同时，因为乙基黄原酸甲酯价格昂贵，有文献用乙基黄原酸钾与碘甲烷反应，得到乙基黄原酸甲酯，但是碘甲烷毒性较强，对环境危害较大，不建议使用。 
发明内容
针对现有技术不足，本发明在以硫代氨基脲和草酰氯单乙酯为原料，得到2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯，然后2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯在甲苯中，用浓硫酸得到2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，然后重氮化反应氨基转变为溴，得到2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。采用此工艺，用草酰氯单乙酯替代了乙基黄原酸甲酯作为初始原料，一方面降低了反应成本，另一方面降低了反应的苛刻条件，提高了2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的收率。 
本发明所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，是采用改进的低成本原料与硫代氨基脲在四氢呋喃和水的混合溶剂中，在碱性条件下，反应生成2-(2肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯，然后2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯，以甲苯为溶剂，脱水剂进行分子内脱水反应，从而环合，得到2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，然后2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，以乙腈做溶剂，重氮化后，用相应上溴试剂，将氨基转变为溴，从而得到最终产物2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。 
上述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述改进的低成本原料， 是指使用酰氯单乙酯为另一原料。 
上述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述碱性条件，是指氢氧化钠等强碱，惰性气体保护下，室温搅拌反应24～72小时，得到2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯。 
上述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述脱水剂，是指浓硫酸，多聚磷酸等脱水剂，以甲苯为溶剂，回流进行环合反应，得到2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，其中所用溶剂不单指甲苯，其它极性溶剂也可做为溶剂，同时脱水剂与2-(2肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯的质量比为0.1～1。 
上述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述重氮化，是指亚硝酸异戊酯等一系列重氮化试剂，同时上溴试剂，是指溴化亚铜和溴化铜等上溴试剂，在乙腈中反应得到2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。 
上述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法制得：取30克氨基硫脲和250毫升四氢呋喃搅拌30分钟后，加入完全溶解于100毫升水中的15.8克氢氧化钠，并搅拌30分钟，然后，氮气保护下缓慢滴加47克草酰氯单乙酯，反应3天，反应完成后，蒸掉四氢呋喃，自然冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼用乙醚加少量乙酸乙酯洗涤后，得18.4克纯品2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯。然后在18.4克2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯和200毫升甲苯混合溶液中，加入2克浓硫酸，回流反应过夜，反应完成后，反应瓶中有固体析出，倒出甲苯，用乙醚洗涤固体后，得到12.8克2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑。然后将12.8克2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，150毫升乙腈和16.5克溴化亚铜在室温下搅拌30分钟，缓慢滴加7克亚硝酸异戊酯，滴加完后，升至60度反应30分钟，降至室温。蒸掉乙腈，向瓶中加水，搅拌后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并，干燥，过柱纯化，得3克2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。 
上述以氨基硫脲，草酰氯单乙酯，浓硫酸，溴化亚铜和亚硝酸异戊酯等为原料合成2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的化学反应及反应式如下： 
(1)氨基硫脲与草酰氯单乙酯的反应方程式为： 
(2)反应完成，纯化以后环合的反应方程式为： 
Figure BSA00000688875300031
(3)反应完成，纯化后氨基重氮化变溴的化反应方程式为： 
Figure BSA00000688875300032
(4)反应完全后，过柱纯化，得纯品2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。 
具体实施方式
实施例： 
所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法制得：取30克氨基硫脲和250毫升四氢呋喃搅拌30分钟后，加入完全溶解于100毫升水中的15.8克氢氧化钠，并搅拌30分钟，然后，氮气保护下缓慢滴加47克草酰氯单乙酯，反应3天，反应完成后，蒸掉四氢呋喃，自然冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼用乙醚加少量乙酸乙酯洗涤后，得18.4克纯品2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯。然后在18.4克2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯和200毫升甲苯混合溶液中，加入2克浓硫酸，回流反应过夜，反应完成后，反应瓶中有固体析出，倒出甲苯，用乙醚洗涤固体后，得到12.8克2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑。然后将12.8克2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，150毫升乙腈和16.5克溴化亚铜在室温下搅拌30分钟，缓慢滴加7克亚硝酸异戊酯，滴加完后，升至60度反应30分钟，降至室温。蒸掉乙腈，向瓶中加水，搅拌后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并，干燥，过柱纯化，得3克2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。 

Claims (6)

1.2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，是采用改进的低成本原料与硫代氨基脲在四氢呋喃和水的混合溶剂中，在碱性条件下，反应生成2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯，然后2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯，以甲苯为溶剂，脱水剂进行分子内脱水反应，从而环合，得到2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，然后2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，以乙腈做溶剂，重氮化后，用相应上溴试剂，将氨基转变为溴，从而得到最终产物2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。
2.如权利要求所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述改进的低成本原料，是指酰氯单乙酯为另一原料。
3.如权利要求所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述碱性条件，是指氢氧化钠等强碱，惰性气体保护下，室温搅拌反应24～72小时，得到2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯。
4.如权利要求所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述脱水剂，是指浓硫酸，多聚磷酸等脱水剂，以甲苯为溶剂，回流进行环合反应，得到2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，其中所用溶剂不单指甲苯，其它极性溶剂也可做为溶剂，同时脱水剂与2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯的质量比为0.1～1。
5.如权利要求所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述重氮化，是指亚硝酸异戊酯等一系列重氮化试剂，同时上溴试剂，是指溴化亚铜和溴化铜等上溴试剂，在乙腈中反应得到2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。
6.如权利要求所述2-甲酸乙酯-5溴-1，3，4-噻二唑的合成方法，其特征在于：所述2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑的合成方法制得：取30克氨基硫脲和250毫升四氢呋喃搅拌30分钟后，加入完全溶解于100毫升水中的15.8克氢氧化钠，并搅拌30分钟，然后，氮气保护下缓慢滴加47克草酰氯单乙酯，反应3天，反应完成后，蒸掉四氢呋喃，自然冷却至室温，有固体析出，过滤，滤饼用乙醚加少量乙酸乙酯洗涤后，得18.4克纯品2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯。然后在18.4克2-(2-肼基碳硫酰胺)-2-乙基乙二酰酯和200毫升甲苯混合溶液中，加入2克浓硫酸，回流反应过夜，反应完成后，反应瓶中有固体析出，倒出甲苯，用乙醚洗涤固体后，得到12.8克2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑。然后将12.8克2-甲酸乙酯-5-氨基-1，3，4-噻二唑，150毫升乙腈和16.5克溴化亚铜在室温下搅拌30分钟，缓慢滴加7克亚硝酸异戊酯，滴加完后，升至60度反应30分钟，降至室温。蒸掉乙腈，向瓶中加水，搅拌后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并，干燥，过柱纯化，得3克2-甲酸乙酯-5-溴-1，3，4-噻二唑。
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