CN1780832A - 5－苯基噻唑衍生物和它们作为pi3激酶抑制剂的用途 - Google Patents

5－苯基噻唑衍生物和它们作为pi3激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

游离形式或盐形式的式I化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5具有说明书中所述的含义，可用于治疗由磷脂酰肌醇3－激酶介导的疾病。本发明还描述了含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物的制备方法。

Description

5-苯基噻唑衍生物和它们作为PI3激酶抑制剂的用途
本发明涉及有机化合物、它们的制备和它们作为药物的用途。
第一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物：
Figure A20048001177700151
其中：
R1为含有氮并任选地含有一个或多个另外的杂原子的5或6-元杂环，所述另外的杂原子选自氮、氧和硫，该环任选地被以下基团取代：卤素、任选地被-NR6R7、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、-NR6R7、任选地被羧基取代的C3-C8-环烷基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R2为C1-C8-烷基或卤素；
R3为羟基、卤素、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、-SO2NR8R9、-SOR10或-SO2R11、羧基、氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、-NO2或氰基，并且相对于所示的噻唑环在对位或间位；
R4和R5各自独立地为氢、C1-C8-烷基、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基、卤素、卤素-C1-C8-烷基、氰基、-SO2NH2、羧基、氨基、氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、-NR12R13、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、R14、-OR14或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环；
R6为氢或C1-C8-烷基；
R7为C1-C8-烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环；
R8为氢或C1-C8-烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、氰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6-元杂环；
R9为氢、任选地被羟基取代的C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；
R10为C1-C8-烷基；
R11为C1-C8-烷基，其任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C8-烷氧基、氰基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；
R12为氢或C1-C8-烷基；
R13为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的5或6-元杂环，该杂环含有一个或多个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，该环任选地被C1-C8-烷基取代；且
R14为任选地被羟基或-NR12R13取代的C1-C8-烷基。
在说明书中所用的术语具有下列含义：
本文中所用的“任选地被取代”意指所述基团可以在一个或多个位置被下文所列的基团中的任何一个或任何组合所取代。
“C1-C8-烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C8-烷基为C1-C4-烷基。
“C3-C8-环烷基”表示具有3至8个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任何一个可以被一个或多个、通常为一个或两个C1-C4-烷基所取代，或者二环基团如二环庚基或二环辛基。优选地，“C3-C8-环烷基”为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
“C1-C8-烷氧基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基。
“卤素”或“卤代”可以为氟、氯、溴或碘；优选为氟或氯。
“C1-C8-卤代烷基”表示被一个或多个、优选一个、两个或三个卤素原子、优选氟和氯原子取代的上文所定义的C1-C8-烷基。优选地，C1-C8-卤代烷基为被一个、两个或三个氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
“C1-C8-烷基羰基”表示通过碳原子连接在羰基上的上文所定义的C1-C8-烷基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分别被一个或两个上文所定义的C1-C8-烷基取代的氨基，所述C1-C8-烷基可以是相同的或不同的。优选地，C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别为C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
在整个说明书和其后的权利要求中，除非上下文另有需要，否则词语“包含”或其变体应理解为意指包括所述的一个整数或步骤或者整数或步骤的集合，但是不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的集合。
R1可以为例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。然而R1优选为芳族杂环，尤其是吡嗪、哒嗪或嘧啶。该杂环可以被一个或多个、例如一个或两个特别任选的卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、NR6R7取代基所取代。
当如上杂环被另外的5或6-元杂环所取代时，该另外的环可以为例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑，但是优选为饱和的环，尤其是哌嗪或吗啉代，其任选地被一个或两个C1-C8-烷基所取代。
当R1被C1-C8-烷基取代、所述C1-C8-烷基被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6-元杂环取代时，该环可以为例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑，但是优选为吗啉代或哌嗪。
当R4或R5为C1-C8-烷氧基、所述C1-C8-烷氧基被含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6-元杂环取代时，该环可以为例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑，但是优选为吗啉代。
当R4或R5为含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6-元杂环时，该环可以为例如吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑，但是优选为咪唑或哌嗪，且该环优选被C1-C8-烷基、尤其是C1-C4-烷基取代。
本发明优选的化合物包括游离形式或盐形式的式I化合物，其中：R1为含有氮并任选地含有一个或多个另外的杂原子的5或6-元杂环，所述另外的杂原子选自氮、氧和硫，该环任选地被以下基团取代：卤素、任选地被-NR6R7、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、-NR6R7、任选地被羧基取代的C3-C8-环烷基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R2为C1-C8-烷基；
R3为C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、-SO2NR8R9、-SOR10、-SO2R11或羧基，并且相对于所示的噻唑环在对位或间位；
R4为氢、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基、卤素、卤素-C1-C8-烷基、-SO2NH2、-NR12R13或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环；
R5为氢；
R6为氢或C1-C8-烷基；
R7为C1-C8-烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、二(C1-C8-烷基)氨基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R8为氢或任选地被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基；
R9为氢、任选地被羟基取代的C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；
R10为C1-C8-烷基；
R11为C1-C8-烷基；
R12为C1-C8-烷基；且
R13为任选地被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基。
进一步优选的式I化合物包括这样的游离形式或盐形式的式I化合物，其中：
R1为含有氮并任选地含有一个或多个另外的杂原子的5或6-元杂环，所述另外的杂原子选自氮、氧和硫，该环任选地被以下基团取代：卤素、任选地被-NR6R7、羧基、C1-C4-烷氧基羰基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NR6R7、任选地被羧基取代的C3-C6-环烷基或任选地被C1-C4-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R2为C1-C4-烷基；
R3为C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、-SO2NR8R9、-SOR10、-SO2R11或羧基，并且相对于所示的噻唑环在对位或间位；
R4为氢、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C4-烷氧基、卤素、卤素-C1-C4-烷基、-SO2NH2、-NR12R13或任选地被C1-C4-烷基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环；
R5为氢；
R6为氢或C1-C4-烷基；
R7为C1-C4-烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、二(C1-C4-烷基)氨基或任选地被C1-C4-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R8为氢或任选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基；
R9为氢、任选地被羟基取代的C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基；
R10为C1-C4-烷基；
R11为C1-C4-烷基；
R12为C1-C4-烷基；且
R13为任选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基。
式I表示的化合物中许多能够形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用的酸加成盐包括与无机酸的加成盐，所述无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；以及与有机酸的加成盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸如马来酸或琥珀酸；芳族羧酸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羟基酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以通过已知的成盐方法由式I化合物制备。
其中含有酸性基团例如羧基的式I化合物还能够与碱、特别是可药用碱如本领域所公知的碱成盐；合适的这类盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶的盐。这些盐可以通过已知的成盐方法由式I化合物制备。
在其中存在不对称碳原子的那些化合物中，化合物以单个光学活性异构体形式或其混合物例如外消旋混合物或非对映体混合物形式存在。本发明既包括单个的光学活性R和S异构体，又包括其混合物，例如外消旋混合物或非对映体混合物。
特别优选的式I化合物如下文在实施例中所述。
另一方面，本发明提供了制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)(A)使其中R2、R3、R4和R5如上文所定义且X为卤素的式II化合物：
Figure A20048001177700211
与其中R1如上文所定义的式III化合物反应：
(B)使其中R2、R3、R4和R5如上文所定义且X为卤素的式IV化合物：
与式R1-NH2的化合物反应，反应任选地于碱存在下进行；
(C)为了制备其中R1为被-NR6R7取代的含有氮并任选地含有另外的选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环的式I化合物，使其中R1为被卤素取代的含有氮并任选地含有另外的选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环的式I化合物与其中R6和R7如上文所定义的式V化合物反应：
Figure A20048001177700221
反应任选地于碱存在下进行；
(D)为了制备其中R3为-SO2NR8R9的式I化合物，使其中R2、R4、R5和X如上文所定义的式VI化合物：
与其中R8和R9如上文所定义的式VII的胺反应：
Figure A20048001177700223
(E)为了制备其中R4和R5之一为或二者均为-NR12R13的式I化合物，使其中R1和R2如上文所定义、R3为-SO2R11或-SO2NH2且R4和R5之一为或二者均为卤素的式I化合物与其中R12和R13如上文所定义的式VIII化合物反应：
反应任选地于碱存在下进行；或
(F)为了制备其中R4和R5之一为或二者均为被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基的式I化合物，使其中R1和R2如上文所定义、R3为-SO2R11或-SO2NH2且R4和R5之一为或二者均为卤素的式I化合物与其中W为含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环的式HO-C1-C8-烷基-W的化合物反应，反应任选地于碱存在下进行；和
(ii)回收所得的游离形式或盐形式的式I化合物。
方法变体(A)可以用已知的制备氨基噻唑的方法或用类似方法进行，例如如下文实施例中所述进行。卤素X优选为溴或碘。该反应可以在有机溶剂例如醇如乙醇或吡啶中进行。当卤素为碘且溶剂为吡啶时，式II化合物被原位形成。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是有利地是约40至60℃至溶剂的回流温度。
方法变体(B)可以用已知的杂芳基卤化物与伯胺或仲胺反应的方法或用类似方法进行，例如如下文实施例中所述进行。卤素X优选为氯或溴。该反应可以在有机溶剂例如二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中进行，当在碱金属盐存在下进行时，碱金属盐优选为碳酸铯。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是有利地是约110至130℃。
方法变体(C)可以用已知的杂芳基卤化物与伯胺或仲胺反应的方法或用类似方法进行，例如如下文实施例中所述进行。其可以仅使用反应物来进行，但是当该反应在碱金属盐存在下进行时，碱金属盐优选为碳酸铯。反应温度可以为50至200℃，但是有利地是约90至110℃。
方法变体(D)可以用已知的磺酰氯与胺反应的方法或用类似方法进行，例如如下文实施例中所述进行。该反应可以在有机溶剂例如二噁烷中进行。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度，但是有利地是室温。
方法变体(E)可以用已知的芳基卤化物与胺反应的方法进行。该反应可以在有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中进行，但是优选二甲基亚砜(DMSO)，优选在碱存在下进行，所述碱优选为碳酸铯。反应温度有利地为100至150℃。
方法变体(F)可以用已知的芳基卤化物与醇反应的方法进行。该反应可以在有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中进行，但是优选二甲基亚砜(DMSO)，优选在碱存在下进行，所述碱优选为碳酸铯。反应温度有利地为100至150℃。
式II化合物可以用以下方法制备：使用已知的用于酮地α-卤代的方法，使其中R2、R3、R4和R5如上文所定义的式IX的化合物：
Figure A20048001177700241
与卤素反应，卤素优选为溴或碘。
式III的化合物可以通过已知方法制备，例如通过以下方法制备：使其中R1如上文所定义的式R1-NH2的化合物与异硫氰酸苯甲酰酯(benzoyl isothiocyanate)反应，水解得到的产物，例如以便用氢替代苯甲酰基，例如如下文实施例中所述的那样制备。与异硫氰酸苯甲酰酯的反应可以在有机溶剂例如醇如乙醇中进行。合适的反应温度为室温至溶剂的回流温度，但是有利地为35-45℃。水解可以在升高的温度、例如60至80℃至回流温度下完成，有利地在回流温度下完成。
式IV的化合物可以通过已知的将芳基或杂芳基胺转化为芳基或杂芳基卤化物的方法由氨基噻唑化合物制备，例如通过以下方法制备：将杂芳基胺重氮化，然后将重氮盐加入含相应氢卤酸的卤化铜(II)的水溶液中(Sandmeyer反应)，或者于无水铜(II)盐存在下用亚硝酸烷基酯处理杂芳基胺，如M.P.Doyle，B.Siegfried，J.F.Dellaria，Jr.，Journal ofOrganic Chemistry，42，1977，2426页中所述。式V化合物可以商购获得或者可以通过已知方法制备。
式VI化合物可以通过已知的用于将芳基硝基取代的化合物转化为其相应的芳基磺酰氯的反应由其中R3为硝基的式I化合物制备，例如首先将氢化为苯胺，例如用氢在10％披钯炭存在下氢化，然后与亚硝酸反应得到重氮化合物，最后与SO2/乙酸/CuCl2/H2O反应。第一个步骤可以在有机溶剂例如乙酸乙酯与四氢呋喃的混合物中进行。合适的反应温度为室温至溶剂的回流温度，但是有利地为室温。
式VII化合物可以商购获得或者可以通过已知方法制备。
式VIII化合物可以商购获得或者可以通过已知方法制备。
其中R3为-SO2NR8R9的式IX的化合物可以如EP91749A2中所述进行制备。
其中R3为-SO2NR8R9的式IX的化合物可以通过以下方法制备：使其中R3为氢且R4为-C1-C8-烷氧基或氯的式IX的化合物与氯磺酸反应，然后如实施例中所述用胺或氨处理。
其中R3为-SO2NR8R9的式IX的化合物也可以由其中R3为-NH2、R4和R5为氢的式IX的化合物制备，方法是与亚硝酸反应得到重氮化合物，然后将重氮化合物在氯化铜存在下与二氧化硫反应，例如采用E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10中所述的方法，得到其中R3为间位SO2Cl、R4和R5为氢的式IX的相应的磺酰氯。然后将其如实施例中所述用氨或铵处理。
其中R3为-NH2、R2为甲基且R4和R5为氢的式IX的化合物可以由其中R3为-NO2、R4和R5为氢的式IX的化合物制备，方法是进行氢化，例如于10％披钯炭存在下在有机溶剂中用氢氢化。所述有机溶剂例如乙酸乙酯与四氢呋喃(THF)的混合物。
其中R3为-SO2R11、R4为-氟或-三氟甲基且R5为氢的式IX的化合物可以通过已知方法由其中R4为F或CF3的式X的化合物制备，例如如R.V.Heinzelman，Org.Synth.，1963，IV，573中所述进行制备。
Figure A20048001177700251
其中R4为氯的式X的化合物可以如国际专利申请WO 01/49660A1中所述进行制备。
其中R4为氟或三氟甲基的式X的化合物可以由商购可得的其中R4为氟或三氟甲基的式XI化合物制备，方法是于有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)中与甲烷亚磺酸的钠盐反应。反应温度可以为室温至100℃，但是有利地为约70℃。
Figure A20048001177700261
式XI的化合物可以商购获得或可以用已知方法制备。
式I的化合物和它们的可药用盐可用作药物。特别地，它们显示出对磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3激酶)的抑制作用，尤其是γ同工型(p110γ)，其负责生成磷酸化信号产物。式I化合物的抑制性质可以在以下试验方法中证明。
表达与谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合的不同的人PI3Kγ碎片的杆状病毒以前已经在Stoyanova，S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C.，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.，Wymann，M.P.(1997)G蛋白偶联的PI 3-激酶g的脂类和蛋白激酶活性：结构-活性分析和与渥曼青霉素的相互作用.Biochem.J.，324：489中进行了描述。将人PI3Kγ的残基38-1102亚克隆到转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点以产生缺失PI3Kγ的前37个残基的GST-PI3Kγ。为了表达该重组蛋白，将Sf9(草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)9)昆虫细胞以3×105至3×106个细胞/ml的密度常规保养在含有TNMFH培养基(Sigma)的血清中。将密度为2×106的Sf9细胞用感染复数(m.o.i.)为1的人GST-PI3KγΔ34杆状病毒感染72小时。通过在4℃、1400g下离心4分钟收获感染的细胞，将细胞沉淀物在-80℃下冷冻。Sf9和Sf21细胞两者同等有效。将Sf9细胞(1×109)重新悬浮在100ml冷的(4℃)裂解缓冲液(50mMTris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，150mM NaCl，1mM NaF，2mMDTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在冰上孵育30分钟，然后在4℃、15000g下离心20分钟。在4℃下将上清液样品通过使用与谷胱甘肽偶联的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶小珠(来自Amersham PharmaciaBiotech)的亲和色谱法进行纯化。使用50∶1的细胞裂解产物/GST树脂比例。将GST树脂首先预洗涤以除去乙醇防腐剂，然后用裂解缓冲液平衡。加入细胞裂解产物(上清液)(通常在50ml管中将50ml裂解产物加入到1ml GST树脂中)，于4℃下在混合器上温和旋转2-3小时。通过于4℃下用DENLEYTM离心机在1000g下离心5分钟收集未结合的极限沉降(flow through)样品。将1ml含有结合物质的GST树脂转移到15ml FALCONTM离心管中，用于随后的洗涤和洗脱步骤。首先，用15ml冰冷的洗涤缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，2mMDTT)进行一系列3个循环的洗涤(通过温和倒置混合)，与在4℃、1000g下离心5分钟相间进行。用15ml冰冷的洗涤缓冲液B(50mM Tris-HClpH 7.5，2mM DTT)进行最后的单个洗涤步骤，然后在4℃、1000g下离心5分钟。最后，将洗涤的GST树脂用1ml冰冷的洗脱缓冲液(50mMTris-HCl pH 7.5，10mM还原的谷胱甘肽，2mM DTT，150mM NaCl，1mM NaF， 50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)洗脱4个循环，与在4℃、1000g下离心5分钟相间进行。将样品分成等份并在-20℃下贮存。
建立体外激酶测定法，用于测定腺苷三磷酸的末端磷酸酯基向磷脂酰肌醇的转移。在白色96孔微量滴定板上以闪烁亲近测定法进行激酶反应。每个孔含有10μl在5％二甲基亚砜中的供试化合物和20μl测定混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)，15μg/ml磷脂酰肌醇，12.5μM腺苷三磷酸(ATP)，25mM MgCl2，0.1μCi[33P]ATP)。通过加入20μl酶混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM EGTA，含有重组GST-p110γ)引发反应。将板在室温下孵育60分钟，通过向每个孔中加入150μl WGA-小珠终止溶液(40mM Tris，200mM NaCl，2mM EGTA，1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)，2.6μM ATP和0.5mg Wheat Germ Agglutinin-SPA小珠(Amersham Biosciences)终止反应。将板封闭，在室温下孵育60分钟，在1200rpm下离心，然后用闪烁计数器计数1分钟。通过加入10μl 5％二甲基亚砜(DMSO)测定总活性，通过加入10μl 50mM EDTA代替供试化合物来测定非特异活性。
在上述测定法中，下文实施例的化合物具有小于0.60μM的IC50值。
游离形式或盐形式的式I化合物在下文中又称为“本发明的物质”，由于它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，它们可用于治疗由Pi3激酶活化介导的病症，特别是炎性或变应性病症。本发明的治疗可以是针对症状的治疗或预防性治疗。
因此，本发明的物质可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管反应过度、重塑或疾病发展的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘和外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对个体的治疗，例如小于4或5岁的个体，其显示出喘鸣症状，被诊断为或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezy infant)”，这是一种已确定的主要医疗关注中的患者分类，现在通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便，这种特殊的哮喘病症被称为“喘鸣婴儿综合征”)。
在哮喘治疗中的预防功效将表现为症状发作频率的减少或严重程度的减轻例如急性哮喘或支气管收缩发作频率的减少或严重程度的减轻、肺功能改善或气道过度活动改善。所述功效还表现为对其它症状治疗需求的减少，所述的其它症状治疗即用于或旨在在其发生时限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。在有“晨降(morning dipping)”倾向的个体中对哮喘的预防益处可能特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，通常在哮喘中占很大比例，其特征是例如在早晨约4至6点之间发作，即，通常在距离以前施用的任意针对哮喘症状的治疗较远的时间发作。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人型/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肿，以及由其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道过度活动恶化。本发明还适于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、纤维蛋白性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的尘肺(一种炎性、通常为职业性的肺病，不论是慢性还是急性的经常伴有气道阻塞，且由重复吸入灰尘引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁沉肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
由于它们的抗炎活性，特别是与抑制嗜酸粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的物质还可用于治疗与嗜酸粒细胞相关的病症，例如嗜酸粒细胞增多，特别是与嗜酸粒细胞相关的气道病症(例如涉及病态嗜酸粒细胞浸润的肺组织)，包括嗜酸细胞过多，因为其影响气道和/或肺，以及例如由勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)侵染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征)、嗜酸细胞肉芽肿引起的或与其相并行的与嗜酸粒细胞相关的气道病症，和药物反应导致的影响气道的与嗜酸粒细胞相关的病症。
本发明的物质还可用于治疗皮肤的炎性或变应性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解症和其它皮肤的炎性或变应性病症。
本发明的物质还可用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成份的疾病或病症，例如治疗眼的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻的疾病，包括变应性鼻炎；以及其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫性成份或病因学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性变应性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、眼色素层炎(前眼色素层炎和后眼色素层炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。
其它可以用本发明物质治疗的疾病或病症包括败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、中风、肥胖症、再狭窄、糖尿病例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病变如糖尿病性视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变，以及以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。
本发明的物质在抑制炎性病症例如炎性气道疾病方面的有效性可以在动物模型中得到证明，例如气道炎症或其它炎性病症的小鼠或大鼠模型，例如如Szarka等，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931；和Cernadas等(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8中所述。
本发明的物质还可作为联用治疗剂用于与其它药物物质组合使用，如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药药物物质，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文所提及的那些，例如作为这些药物治疗活性的增效剂或作为减少这些药物所需给药剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者可以在其它药物物质施用之前、同时或之后单独施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的物质与抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药药物物质的组合，所述的本发明的物质和所述的药物物质可以在相同或不同的药物组合物中。这样的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇如布地缩松、丙酸倍氯米松、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫米他松以及WO 0200679、WO 0288167、WO 0212266和WO 02100879中所述的化合物、LTB4拮抗剂如US5451700中所述的那些、LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特、多巴胺受体激动剂如卡麦角林、溴隐亭、累匹利洛和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]-磺酰基]-乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为Viozan_-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂如Ariflo_(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)和KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 98/18796和WO 03/39544中所述的那些。这样的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托品、溴乙东莨菪碱和噻托铵盐，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357和WO 03/33495中所述的那些，以及β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗和尤其是福莫特罗及其可药用盐，和PCT国际专利公布No.WO 00/75114(将该文献引入本文作为参考)中的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物及其可药用盐：
联用治疗的抗组胺药药物物质包括盐酸西替利嗪、扑热息痛、富马酸氯马斯丁、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索那丁。本发明的物质与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可用于例如治疗COPD或特别是哮喘。本发明的物质与抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于例如治疗哮喘或特别是COPD。
本发明的物质与抗炎药的其它有用的组合是与趋化因子受体拮抗剂例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5的拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)和WO00/66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂。
本发明的物质可以通过任何适当的途径施用，例如口服施用，如以片剂或胶囊剂形式口服施用；胃肠外例如静脉内施用；通过吸入施用，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内施用，例如在变应性鼻炎的治疗中；对皮肤局部施用，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠施用，例如在炎性肠病的治疗中。
本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物，任选地以及合适的可药用的稀释剂或载体。该组合物可以含有联用治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。这样的组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂和盖伦制剂领域中已知的技术制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。
用于局部施用的制剂可以采用乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮递送系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包括气雾剂制剂时，其优选含有例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些的混合物，可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂如乙醇(以重量计至多20％)，和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包括干粉制剂时，其优选含有例如具有不超过10微米粒径的式I化合物，任选地和具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，以及有助于防止产品性质因受潮而变差的化合物。当组合物包括喷雾制剂时，其优选含有例如溶解或混悬在介质中的式I化合物，所述介质含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂，其可以是表面活性剂。
在实施本发明中所用的本发明物质的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、所希望的效果和施用方式的不同而变化。通常，口服施用的合适日剂量为0.1至10mg/kg级别。
实施例
也为式XII化合物的式I化合物如以下表I中所示，其制备方法在下文中描述。该表还给出了质谱数据。实施例均是游离形式。
                         表1
Figure A20048001177700341
Figure A20048001177700351
具体实施例的制备
实施例1
4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺1a)吡嗪-2-基-硫脲：
将氨基吡嗪(2g，21.03mmol)溶解在乙醇(20ml)中，滴加异硫氰酸苯甲酰酯(2.82ml)。在搅拌下将混合物加热至80℃达10分钟，然后使其冷却至室温。在真空下除去溶剂，将得到的固体溶解在1M氢氧化钠(30ml)中，在回流下加热1小时。过滤得到的混悬液，用水和少量冷甲醇洗涤固体。在真空下干燥固体，得到标题化合物，m.p.239-239.5℃，MH+(AP+)：138(M+-NH3)。
所用的其它硫脲或者可商购获得或者可由适当的原料胺以类似方法制备。
1b)4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
在0℃下，将溴(0.017ml，0.33mmol)滴加至搅拌着的4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(按照欧洲专利说明书EP91749A2中的描述制备)(0.087g，4.1mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液中。30分钟后，除去溶剂，将粗产物溶解在乙醇(4.0ml)中。加入吡嗪-2-基-硫脲(0.063g，0.41mmol)，将搅拌着的反应混合物在60℃下加热3小时。除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物，为淡橙色固体(0.040g)。MH+(AP+)：
实施例2
4-[2-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
在0℃下，将4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(按照欧洲专利说明书EP91749A2中的描述制备)(0.63g，2.9mmol)溶解在干燥二噁烷(70ml)中，滴加溴(0.121ml，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后在真空下除去溶剂。将6-氯-吡嗪-2-基-硫脲(0.35g，1.87mmol)加入到上面的溴化物(0.546g，1.87mmol)在乙醇中的溶液中，将溶液在60℃下加热4小时。使反应混合物冷却，在真空下除去溶剂，得到标题化合物(0.63g)。MH+(ES+)：382.1，384.2(3∶1)
实施例3至12
这些化合物分别是：
4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、
4-[4-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、
4-[2-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、
4-[2-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、
4-[4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、
4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、
4-[4-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、
4-[4-甲基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、
4-[2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺和
4-[2-(6-氯-哒嗪-3-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺，它们根据实施例2的方法由4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(按照欧洲专利说明书EP 91749A2中的描述制备)和适当的硫脲制备。
实施例13
4-[4-甲基-2-(4-甲基-3，4，5，6-四氢-2.H.-[1，2′]联吡嗪-6′-基氨基)-噻唑-5- 基]-苯磺酰胺
在搅拌下，将4-[2-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺(2)(50mg，0.13mmol)和1-甲基哌嗪(0.147ml，1.31mmol)在氩气、80℃下加热18小时。将反应混合物与甲苯(2×20ml)共沸，然后溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤(50ml)，随后用盐水(50ml)洗涤。干燥(MgSO4)后，将混合物过滤，除去溶剂，得到棕色固体。加入CH2Cl2，得到标题化合物(0.013g)。
实施例14至17
这些化合物分别是4-[4-甲基-2-(6-吗啉-4-基-吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、4-{4-甲基-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡嗪-2-基氨基]-噻唑-5-基}-苯磺酰胺、4-{2-[6-(3-羟基-丙基氨基)-吡嗪-2-基氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-苯磺酰胺和4-{2-[6-(3-二乙基氨基-丙基氨基)-吡嗪-2-基氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-苯磺酰胺，它们根据实施例11的方法由4-[2-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺(实施例2)和适当的胺制备。
实施例18
4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺18a)N-甲基-4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺：
将4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(按照欧洲专利说明书EP91749A2中的描述制备)(0.087g，4.1mmol)用甲胺处理，得到标题化合物。18b)4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺：
采用与4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺(实施例1)的制备中所述方法相同的方法，使用N-甲基-4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(18a)和(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-硫脲得到标题化合物。
实施例19至21
这些化合物分别是N-甲基-4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、N-环丙基-4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺和N-环丙基-4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺，它们采用与用于4-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-甲基-苯磺酰胺(实施例16)的方法相类似的方法，以4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(按照欧洲专利说明书EP91749A2中的描述制备)为原料并使用适当的胺和硫脲制备。
实施例22
2-甲氧基-5-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
将在吡啶(2.5ml)中的2-甲氧基-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(S.Sakurai等Chem.Pharm.Bull.40(6)1443-1451(1992))(0.3g，1.23mmol)、吡嗪-2-基-硫脲(0.19g，1.23mmol)、碘(0.31g，1.23mmol)在60℃下搅拌20小时。将混合物浓缩。向残余物中加入水，收集沉淀并用乙醇重结晶，得到标题化合物(0.103g)。m.p.378.2℃。
实施例23
2-氯-4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
23a)1-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙烷-2-酮：
将N-氯丁二酰胺(1.79g，13.4mmol)加入到在0℃下搅拌着的1-(4-氨基-苯基)-丙烷-2-酮(2.0g，13.4mmol)在氯仿中的溶液中。1小时后，反应完全。除去溶剂，得到标题化合物。
23b)2-氯-4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯：
将浓盐酸(4ml)缓慢加入到在0℃下搅拌着的1-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙烷-2-酮(23a)(2.4g，13.1mmol)在乙酸(80ml)中的溶液中。滴加亚硝酸钠(0.90g，13.1mmol)在水(4.0ml)中的溶液。20分钟后，在0℃下加入下述试剂(SO2/AcOH/CuCl2/H2O)的溶液(100ml)，使混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂，得到标题化合物(3.5g)，将其以粗品形式用于后续的反应中。
试剂SO2/AcOH/CuCl2 /H2O的制备：
根据E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10，第6页中描述的方法，将在室温下剧烈搅拌着的冰醋酸(100ml)用SO2气体鼓泡处理。一旦得到饱和溶液(每100ml约10g)，将溶液用在水(5ml)中的氯化铜(II)(4g)处理。将得到的混合物静置，得到绿色溶液。
23c)2-氯-4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺：
将氨水溶液(5ml)加入到在0℃下搅拌着的粗品磺酰氯(23b)(0.70g，2.62mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中。2小时后，在真空下将反应混合物浓缩。将残余物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到油状物。通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.154g)。
23d)4-(1-溴-2-氧代-丙基)-2-氯-苯磺酰胺：
将溴(0.022ml，0.42mmol)加入到搅拌着的酮(23c)(0.15g，6.1mmol)在二噁烷(15ml)中的溶液中。30分钟后，除去溶剂，得到棕色油状物(0.2g)。
23e)2-氯-4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
将吡嗪-2-基-硫脲(实施例1a)(0.047g，0.31mmol)加入到搅拌着的4-1-溴-2-氧代-丙基)-2-氯-苯磺酰胺(0.10g，0.31mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中。将溶液在60℃下加热3小时。将混合物过滤分离出沉淀，将其用甲醇洗涤并干燥(0.055g)。
实施例24
2-氯-4-[4-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
将3-吡啶基硫脲(0.047g，0.31mmol)加入到搅拌着的4-1-溴-2-氧代-丙基)-2-氯-苯磺酰胺(实施例23d)(0.10g，0.31mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中。将溶液在60℃下加热3小时。除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(0.020g)。
实施例25
4-[4-甲基-2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
25a)4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺：
将N-[4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(用J.Liebscher，E.Mitzner在Synthesis，1985，(4)，414页中描述的方法制备)(10g，36mmol)在乙醇(200ml)和7M盐酸(50ml)中的溶液在搅拌、回流下加热4小时。在室温下放置4天后，沉淀出标题化合物的盐酸盐(8.15g)，为黄色晶体，将其过滤分离并干燥。通过将所述盐酸盐在氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配获得标题化合物(游离碱)。分离有机萃取物，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到橙色固体(6.58g)。1H NMR(CDCl3)：2.38(4H，s，Me)，5.02(2H，br s，NH2)，7.45(2H，d)，8.20(2H，d)。
25b)2-氯-4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑：
将亚硝酸异戊酯(3.5ml，25mmol)加入到搅拌着的无水氯化铜(II)(2.75g，20mmol)在干燥乙腈(50ml)中的混悬液/溶液中。然后在30分钟期间加入4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺(25a)(4.0g，17mmol)。将得到的浆液在室温下搅拌1小时，然后在70℃下加热30分钟。冷却至室温后，将黑色溶液倾入到4M盐酸(200ml)中。用乙酸乙酯萃取产物，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物，为橙色粉末(3.13g)。MH+(TOF，ES+)：255.0。
25c)4-(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-苯胺：
将铟粉末(0.64mg，2.5mmol)和饱和氯化铵溶液(3ml，2.5mmol)加入到2-氯-4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑(25b)(0.20g，0.786mmol)在乙醇(3ml)中的溶液中。将混合物在搅拌、回流下加热90分钟。当冷却后，将混合物用2M盐酸水溶液稀释以溶解任何产物，将混合物通过硅藻土过滤。将滤液用氢氧化钠水溶液调节至pH 9，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.17g)。
25d)4-(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰胺：
以4-(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-苯胺(25c)为原料，按照由1-(4-氨基-3-氯-苯基)-丙烷-2-酮(实施例23a)制备2-氯-4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(实施例23c)的两个步骤的方法，得到标题化合物。
25e)4-[4-甲基-2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
将碳酸铯(0.08g，0.24mmol)和5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(0.031g，0.27mmol)加入到4-(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰胺(25d)(0.07g，0.24mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中。将混合物在搅拌、110℃下加热18小时。加入另外的5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(0.056g，0.49mmol)后，在130℃下再连续加热8小时。除去溶剂并将产物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到橙色固体。用乙酸乙酯-甲醇研磨，得到标题化合物，为黄色固体(0.0081g)。
实施例26
4-[4-甲基-2-(1.H.-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
在由4-(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰胺(实施例25d)制备4-[4-甲基-2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺(实施例25e)所述的方法中，用1.H.-[1，2，4]三唑-3-基胺代替5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺，得到标题化合物。
实施例27
[5-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺
27a)1-甲硫基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯：
将搅拌着的4-甲硫基-苯甲醛(5.0g，28.8mmol)和乙酸铵(0.666g，8.6mmol)在硝基乙烷(17ml，236mmol)中的溶液在回流下加热5小时。除去溶剂并将残余物溶解在CHCl3(100ml)中，用水(100ml)洗涤，随后用盐水(100ml)洗涤。干燥(MgSO4)后，除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体，将其以粗品形式直接用于下一步骤。
27b)1-(4-甲硫基-苯基)-丙烷-2-酮：
将搅拌着的1-甲硫基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯粗品(27a)(28.8mmol)、铁屑(6.25g，112mmol)和六水合三氯化铁(0.155g，0.57mmol)在水(20ml)中的混合物加热至回流。在2小时期间加入浓盐酸(10ml)，继续回流4小时。在室温下18小时后，将反应用水和氯仿稀释。将混合物通过硅藻土过滤，分离有机萃取物。将水性萃取物用氯仿萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物(2.65g)。
27c)[4-甲基-5-(4-甲硫基-苯基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺：
通过与制备4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺(实施例1b)中所述方法相类似的方法，用1-(4-甲硫基-苯基)-丙烷-2-酮(27b)和吡嗪-2-基-硫脲(1a)得到标题化合物。
27d)[5-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺：
将过氧化氢溶液(27％水溶液)(35ml，0.28mmol)加入到搅拌着的[4-甲基-5-(4-甲硫基-苯基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(27c)(0.090g，0.28mmol)在乙酸(5ml)中的混悬液中。30分钟后，将反应用水稀释，通过加入氢氧化钠水溶液使pH为10。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取产物，将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到标题化合物，为橙色固体(0.03g)。
实施例28
[5-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺
将Oxone(过一硫酸钾)(0.417g，0.77mmol)加入到搅拌着的[4-甲基-5-(4-甲硫基-苯基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(27c)(0.05g，0.16mmol)在丙酮-水(9∶1)中的溶液中。在室温下2小时后，过滤分离出固体沉淀。将该固体溶解在甲醇中，过滤除去Oxone，从滤液中除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(0.022g)。
实施例29
(6-氯-吡嗪-2-基)-[5-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺
按照与实施例28相同的路线，用6-氯-吡嗪-2-基-硫脲代替6-吡嗪-2-基-硫脲制备标题化合物。
实施例30
[5-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺
按照与由4-甲硫基-苯甲醛制备[4-甲基-5-(4-甲硫基-苯基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(27c)时所述的类似的反应序列，以3-氯-4-甲烷磺酰基-苯甲醛(根据WO 01/49660A1中的描述制备)和3-吡啶基硫脲为原料制备标题化合物。
实施例31
[5-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶 -3-基]-胺：
31a)4-甲烷磺酰基-苯甲醛：
在氩气氛下，将4-氯苯甲醛(5.0g，36mmol)和甲烷亚磺酸钠盐(4.04g，40mmol)溶解在干燥DMSO中。将搅拌着的反应混合物在100℃下加热17小时，然后倾在水(50ml)上。过滤分离出白色沉淀，在真空下干燥，得到标题化合物(2.2g)。
31b)1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烷-2-酮：
按照在实验27a和27b中描述的方法，用4-甲烷磺酰基-苯甲醛(31a)代替4-甲硫基-苯甲醛制备标题化合物。
31c)(6-氯-吡啶-3-基)-[5-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺：
按照实施例2中描述的反应序列由1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-酮
(31b)和(6-氯-吡啶-3-基)-硫脲制备标题化合物。
31d)[5-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-胺：
将搅拌着的N-甲基哌嗪(0.184g，1.84mmol)和(6-氯-吡啶-3-基)-[5-(4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺(31c)(0.070g，0.184mmol)在DMSO(2ml)中的溶液在微波仪(PROLABOSYNTHEWAVE s402TM)中以60％功率(180W)加热10小时。除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.096g)。
也为式XII化合物的其它式I化合物如以下表2中所示，其制备方法在下文中描述。该表中还给出了质谱数据。实施例均为游离形式。
                          表2
Figure A20048001177700471
Figure A20048001177700481
Figure A20048001177700491
具体实施例的制备
实施例32
[5-(4-氯-3-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)- 胺
32a)2-氯-5-(2-氧代丙基)-苯磺酰氯：
向在-10℃下冷却的氯磺酸(25ml，过量)中滴加4-氯苯基丙酮(1.0g，5.93mmol)。在整个滴加过程中将温度保持在0℃以下。然后使反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物小心倾在冰(1500ml)上。冰熔化后，用二氯甲烷(3×250ml)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体。
32b)1-(4-氯-3-甲烷磺酰基-苯基)-丙烷-2-酮：
向在70℃下的搅拌着的亚硫酸钠(0.5g，3.99mmol)和碳酸氢钠(0.34g，3.99mmol)在水(10ml)中的溶液中加入2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(32a)(0.5g，1.87mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的溶液。1小时后，将反应混合物浓缩，得到亚磺酸盐中间体。向在DMF(20ml)中的该亚磺酸盐中间体(0.47g，1.95mmol)中加入碘甲烷(0.12ml，1.95mmol)。在40℃下1小时后，将反应混合物倾入水(400ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，然后在真空干燥箱中放置过夜，得到标题化合物。
32c)[5-(4-氯-3-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺：
将1-(4-氯-3-甲烷磺酰基-苯基)-丙烷-2-酮(32b)(0.23g，1mmol)溶解在二噁烷(10ml)中，将溶液冷却至10℃，在该温度点下混合物为半冻结状态。缓慢加入溴(0.045ml，0.8mmol，0.8当量)，将混合物在半冻结状态下再搅拌15分钟。然后使混合物升温至室温，除去溶剂，得到含有原料和1-溴-1-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烷-2-酮的棕色油状物。将该物质溶解在乙醇(10ml)中。一次性加入(6-甲氧基-吡啶-3-基)-硫脲(0.183g，1mmol)。将混合物在60℃下搅拌30分钟，然后使其冷却，同时产物结晶。过滤得到标题化合物，为白色固体。
实施例33
2-氯-5-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
33a)2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺：
在搅拌下，将2-氯-5-(2-氧代丙基)-苯磺酰氯(32a)(2.0g，7.5mmol)溶解在二噁烷(50ml)中。加入碳酸钠(7.5ml，2M溶液，2当量)，随后加入氨的二噁烷溶液(37.5ml，0.5M)。30分钟后，将反应混合物倾在水(250ml)上，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×100ml)洗涤，随后用盐水(100ml)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤后，除去溶剂，将产物用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物。
33b)5-(1-溴-2-氧代-丙基)-2-氯-苯磺酰胺：
将在室温下搅拌着的2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(33a)(1.4g，5.7mmol)在干燥THF(100ml)中的溶液用聚合物担载的吡啶氢溴酸盐全溴化物(pyridine hydrobromide perbromide)(2.9g，5.7mmol)处理，使其搅拌过夜。然后过滤反应混合物，在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物。
33c)2-氯-5-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
将吡嗪-2-基-硫脲(1a)(0.07g，0.57mmol)加入到在室温下搅拌着的5-(1-溴-2-氧代-丙基)-2-氯-苯磺酰胺(33b)(0.15g，0.46mmol)在1，4-二噁烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃达2小时。过滤分离出得到的沉淀，在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例34
2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
按照与实施例33相同的方法制备标题化合物，在该方法中用乙醇胺代替氨。
实施例35
2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺 酰胺
35a)(1H-吡唑-3-基)-硫脲：
将1H-吡唑-3-基胺(9.5g，114mmol)加入到在室温下搅拌着的异硫氰酸苯甲酰酯(19.6g，120mmol)在DMF(100ml)中的溶液中。将该溶液在100℃下加热30分钟，使其冷却并倾在水(1000ml)上。过滤分离1-苯甲酰基-3-(1H-吡唑-3-基)-硫脲的黄色混悬液并用水洗涤。将该物质溶解在2M氢氧化钠水溶液(120ml)中，将溶液在回流下加热30分钟。冷却至室温后，通过加入3M HCl水溶液使pH为4并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物，将其通过过滤分离并用二氯甲烷重结晶。
35b)2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
按照与实施例34类似的方法制备标题化合物，在该方法中用(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)代替吡嗪-2-基-硫脲。
实施例36
2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5- 基]-苯磺酰胺
36a)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-硫脲：
按照制备(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)所述的方法由1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制备该物质。
36b)2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
按照与实施例34类似的方法制备标题化合物，在该方法中用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-硫脲(36a)代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)。
实施例37
2-氯-5-[2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-(2-羟基- 乙基)-苯磺酰胺
37a)(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-硫脲：
按照制备(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)所述的方法由2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺制备该物质。
37b)2-氯-5-[2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺：
按照与实施例34类似的方法制备标题化合物，在该方法中用(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-硫脲(37a)代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)。
实施例38
2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺38a)噻唑-2-基-硫脲：
将氨基噻唑(1.0g，10mmol)分成小份加至搅拌着的异硫氰酸FMOC酯(2.92g，10.4mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤分离出沉淀的固体物质，溶解在含有20％哌啶的甲醇溶液(10ml)中。在室温下搅拌18小时后，将混合物过滤并从滤液中除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用2M HCl水溶液(3×40ml)洗涤。然后分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(3×30ml)萃取。用2M HCl酸化水性萃取物，将产物萃取到乙酸乙酯中。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
38b)2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
按照与实施例34类似的方法制备标题化合物，在该方法中用噻唑-2-基-硫脲(38a)代替吡嗪-2-基-硫脲。
实施例39
2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]- 苯磺酰胺
按照实施例34描述的方法制备标题化合物，用(5-甲基-噻唑-2-基)-硫脲代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)。该硫脲用与噻唑-2-硫脲(38a)类似的方法制备。
实施例40
2-氯-N，N-双-(2-羟基-乙基)-5-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]- 苯磺酰胺
按照与实施例35相同的方法制备标题化合物，在该方法中用2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇代替乙醇胺。
实施例41
2-氯-N-(3-二乙基氨基-丙基)-5-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5- 基]-苯磺酰胺
按照与实施例35相同的方法制备标题化合物，在该方法中用N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺代替乙醇胺。
实施例42
N-(2-羟基-乙基)-3-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺42a)1-溴-1-(3-硝基-苯基)-丙-2-酮：
将在室温下搅拌着的3-硝基苯基丙酮(2.5g，14.0mmol)在干燥THF(50ml)中的溶液用聚合物担载的吡啶氢溴酸盐全溴化物(7.0g，14.0mmol)处理并搅拌过夜。然后过滤反应混合物并在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物。
42b)[4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺：
按照与制备33c时所述方法相同的方法制备标题化合物，在该方法中用1-溴-1-(3-硝基-苯基)-丙烷-2-酮(42a)代替5-(1-溴-2-氧代-丙基)-2-氯-苯磺酰胺(33b)。
42c)3-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰氯：
将[4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(42b)(1.079g，3.4mmol)溶解在乙酸乙酯/THF(5/1，240ml)中，在氩气氛、室温下搅拌。然后将溶液用10％Pd/C(1.1g)处理。将反应混合物用氮气净化三次，在氢气氛下放置过夜。然后将混合物通过硅藻土过滤，用THF(200ml)洗涤催化剂。在真空下除去溶剂，得到[5-(3-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(0.351g，36％)。MH+(ESMS)：283.5
将浓硫酸(1ml)缓慢加入到在10℃下搅拌着的[5-(3-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(0.351g，1.24mmol)在乙酸(20ml)中的溶液中。滴加亚硝酸钠(0.09g，1.24mmol)在水(0.5ml)中的溶液。10分钟后，加入0℃的试剂溶液(SO2/AcOH/CuCl2/H2O)(50ml)，使混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用水稀释(100ml)并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机萃取物，用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂，得到标题化合物(0.251g，55％)，将其以粗品形式用于后续的反应中。
42d)N-(2-羟基-乙基)-3-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
将3-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰氯(42c)(0.251g，0.68mmol)溶解在二噁烷(10ml)中。将溶液用2M碳酸钠水溶液(0.7ml，1.36mmol)处理，随后加入乙醇胺(0.125ml，2.05mmol)。将反应混合物搅拌过夜。在真空下除去溶剂，将残余物用水(10ml)/乙酸乙酯(30ml)吸收并进行声波振荡。分离各层，然后将水层用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到残余物，将其用制备LC-MS纯化，得到标题化合物(0.038g，14％)。
实施例43
N-(2-羟基-乙基)-3-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
43a)2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺：
按照与制备2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(33a)时所述方法相同的方法，由2-氯-5-(2-氧代丙基)-苯磺酰氯(32a)制备该物质，在该方法中以乙醇胺代替氨。
43b)N-(2-羟基-乙基)-3-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺：
在10％披钯炭(1g)存在下，将在甲醇(150ml)中的2-氯-N-(2-羟基-乙基)-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(43b)(1.22g，4.18mmol)在氢气氛、室温下搅拌5小时。通过硅藻土过滤并除去溶剂，得到标题化合物，将其通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱。
43c)N-(2-羟基-乙基)-3-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺：
按照从2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(33a)转化为2-氯-5-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺(33c)所述的两个步骤的方法(溴化，噻唑形成)，由N-(2-羟基-乙基)-3-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(43b)制备标题化合物，在最后一个步骤中用(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)。
实施例44
3-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
按照与N-(2-羟基-乙基)-3-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺(实施例42)类似的方法制备标题化合物，在最后一个步骤中用氨代替乙醇胺。
实施例45和46
这些实施例化合物分别是3-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺和3-[2-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺，它们按照N-(2-羟基-乙基)-3-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺(实施例43)所述的方法使用适当的胺和硫脲制备。实施例46中所用的硫脲按照与噻唑-2-基-硫脲实施例(38a)类似的方法制备。
实施例47至58
这些实施例的化合物分别是4-[4-甲基-2-([1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、4-[4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]]-苯磺酰胺、4-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、4-[4-甲基-2-(噻唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、4-[4-甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺、4-[4-甲基-2-(1H-四唑-5-基氨基)-噻唑-5-基]-苯磺酰胺和4-[2-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺，它们按照在实施例1中描述的方法使用适当的胺和硫脲，由4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(按照欧洲专利说明书EP91749A2中的描述制备)以一个三步序列制备。实施例47、48、50、51&53中所用的硫脲使用噻唑-2-基-硫脲(实施例38a)所述的FMOC方法由适当的氨基杂环制备。实施例49和52中所用的硫脲用(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)中所述的方法制备。实施例54、55、56，57&58中所用的硫脲的制备在这些实施例的每一个中有描述。
实施例54
4-{4-甲基-2-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基]-噻唑-5-基}- 苯磺酰胺
54a)5-(2-氯-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺：
将氨基硫脲(10g，111mmol)分批加入到3-氯丙酸(10g，92mmol)在浓硫酸中的溶液中。将混合物在搅拌下于75℃加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物缓慢加入水中，通过加入氨水溶液将得到的溶液调节至pH 7。沉淀出黄色固体形式的标题产物，将其过滤分离并干燥。
54b)5-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺：
在搅拌下，将5-(2-氯-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(54a)(2.5g，15.3mmol)、吗啉(2.67g，30mmol)和碘化钠(0.15g)的混合物在甲苯中于80℃下加热。加入三乙胺(2.13ml，15.3mmol)后，再继续加热4小时。除去溶剂并将残余物在水(pH 13)和正丁醇之间分配。将有机萃取物干燥(MgSO4)，分离固体，得到标题化合物，为黄色固体。
54c)[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-硫脲：
按照制备(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)时所述的方法，由5-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(54b)制备标题化合物。
54d)4-{4-甲基-2-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基]-噻唑-5-基}-苯磺酰胺：
按照在实施例1中描述的方法，使用氨和[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-硫脲(54c)，由4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(按照欧洲专利说明书EP91749A2中的描述制备)制备标题化合物。
实施例55
4-{2-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基]-4-甲基-噻唑-5- 基}-苯磺酰胺
按照在实施例54中描述的方法制备标题化合物，在上述方法中用二甲胺代替吗啉。
实施例56
3-{5-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}- 丙酸
56a)3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯：
将3-氯羰基-丙酸甲酯(4.4g，21mmol)滴加到在0℃下搅拌着的氨基硫脲(4.0g，44mmol)在THF(25ml)中的混悬液中。在室温下搅拌18小时后，过滤分离沉淀的产物，用乙醚洗涤。在0℃下将该产物(7.1g，34mmol)混悬在甲苯(30ml)中，将甲烷磺酸(3.37ml，52mmol)滴加到搅拌着的反应中。将反应在70℃下加热3小时，然后在减压下浓缩。加入甲醇(30ml)，随后缓慢加入氨水溶液，同时进行搅拌，直至溶液呈碱性。过滤分离沉淀的标题化合物，将其通过硅胶色谱法纯化，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱。
56b)3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸：
将异硫氰酸乙氧羰基酯(ethoxycarbonyl isothiocyanate)(0.656ml，5.61mmol)滴加到搅拌着的3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯(56a)在二氯甲烷(30ml)中的混悬液中。将反应在室温下放置18小时。除去溶剂后，加入氢氧化钠水溶液(2M，10ml)，将搅拌着的混合物在回流下加热3小时。使溶液冷却至室温，通过加入6M HCl水溶液调节至pH 3。过滤分离出沉淀的标题化合物，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥。
56c)3-{5-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-丙酸：
按照实施例1中所述的用氨制备磺酰胺的方法，由3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸(56b)和4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(按照欧洲专利说明书EP91749A2中的描述制备)制备标题化合物。
实施例57
3-{5-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}- 丙酸乙酯
在制备3-{5-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-丙酸(56c)的最后一个步骤中作为少量组分获得了标题化合物。这涉及在无水HBr(其在反应期间产生)存在下于回流下在乙醇中形成(56c)。
实施例58
{5-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-[13，4]噻二唑-2-基}-乙 酸
按照与3-{5-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-丙酸实施例(46)类似的方法制备标题化合物，在第一个步骤中用甲基丙二酰氯代替3-氯羰基-丙酸甲酯。
实施例59
[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺
59a)4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯甲醛：
将甲烷亚磺酸钠盐(6.65g，65.1mmol)加入到搅拌着的4-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(10.0g，52.1mmol)在干燥DMSO(200ml)中的溶液中，将混合物在75℃下加热。2小时后，使反应冷却，倾在冰水(300ml)上。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并溶解在二氯甲烷(200ml)中。将有机萃取物用水(3×200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
59b)1-甲烷磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-2-三氟甲基-苯：
将搅拌着的4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯甲醛(实施例59a)(12g，47mmol)、硝基乙烷(27.5ml，380mol)和乙酸铵(1.22g，16mmol)的混合物在回流、氩气下加热18小时。将混合物浓缩，得到油状物，将其溶解在二氯甲烷(200ml)中并用水(3×200ml)洗涤，随后用盐水(200ml)洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并除去溶剂，得到产物，为红色油状物。将其立即用于下一步骤中。
59c)1-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烷-2-酮：
将新鲜制备的1-甲烷磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-2-三氟甲基-苯(59b)(14g，45mmol)在乙酸(100ml)中的溶液缓慢加入到在60℃下搅拌着的铁粉(27.6g，495mmol)在乙酸(100ml)中的浆液中。然后将反应在100℃下搅拌2小时，然后使其冷却，倾在冰水(300ml)上。通过硅藻土过滤后，用二氯甲烷(500ml)洗涤，分离有机萃取物，用水(3×300ml)洗涤，随后用盐水(500ml)洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到红色油状物。通过用乙酸乙酯-己烷洗脱的硅胶色谱法得到标题化合物，为白色固体。
59d)[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺：
将1-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烷-2-酮(实施例59c)(0.60g，2.14mmol)溶解在二噁烷(50ml)中，将溶液冷却至10℃，在该温度下混合物为半冷冻状态。缓慢加入溴(0.088ml，1.7mmol)，将混合物在半冷冻状态下再搅拌30分钟。然后使混合物升温至室温并除去溶剂，得到棕色油状物。将该物质溶解在乙醇中，一次性加入吡嗪-2-基-硫脲(1a)。将混合物在60℃下搅拌30分钟，然后使其冷却，由此沉淀出标题产物，通过过滤将其分离。
实施例60
[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)- 胺
按照与实施例50类似的方法制备标题化合物，用(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)。
实施例61
3-{5-[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基]-[1，3，4] 噻二唑-2-基}-丙酸
按照与实施例59类似的方法制备标题化合物，用3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸(56b)代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)。
实施例62
4-{5-[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基]-[1，3，4] 噻二唑-2-基}-环己烷甲酸
按照与实施例59类似的方法制备标题化合物，用4-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-环己烷-甲酸代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)。该硫脲用与3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸(56b)相同的方法制备，在第一个步骤中用4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯代替3-氯羰基-丙酸甲酯。
实施例63
[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[5-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-胺
63a)5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基胺：
将溴(2.1ml，41，5mmol)加入到搅拌着的2-氨基-1，3，4-噻二唑(2.8g，27.7mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中。18小时后除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯(100ml)和NaOH水溶液(1M，100ml)之间分配。分离有机萃取物，用盐水(100ml)洗涤并用MgSO4干燥。除去溶剂，得到标题化合物。
63b)5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺：
将1-甲基哌嗪(0.742ml，6.6mmol)和溴-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(63a)(0.60g，3.3mmol)在正丙醇(15ml)中的混合物在回流下加热6小时。冷却至室温后，除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和甲醇研磨，得到所需化合物，为粉色固体。
63c)[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-硫脲：
将异硫氰酸乙氧羰基酯(0.346ml，2.96mmol)滴加到搅拌着的5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(63b)(0.59g，2.96mmol)在乙腈(15ml)和DMF(5ml)中的混悬液中。将反应在80℃下加热7小时，随后除去溶剂。将残余物在2M NaOH水溶液(80ml)中于回流下加热30分钟。冷却至室温后，通过加入6M HCl水溶液中和该溶液，过滤分离出标题产物，在真空下干燥。
63d)[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-胺：
按照与实施例59类似的方法制备标题化合物，用[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-硫脲(63c)代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)。
实施例64
[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(5-吗啉-4-基 -[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺
按照与实施例63类似的方法制备标题化合物，用吗啉代替1-甲基-哌嗪。
实施例65
(6-氯-吡嗪-2-基)-[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2- 基]-胺
以1-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烷-2-酮(59c)和6-氯-吡嗪-2-基-硫脲为原料制备标题化合物。
实施例66
[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(4-甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-6′-基)-胺
按照在实施例13中描述的方法，由(6-氯-吡嗪-2-基)-[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺(65)和1-甲基哌嗪制备标题化合物。
实施例67
[5-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-[5-(2-吗啉-4-基- 乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-胺
按照与实施例54类似的方法制备标题化合物，用1-(4-甲烷磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烷-2-酮(59c)代替4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺。
实施例68
[5-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺
68a)3-氟-4-甲烷磺酰基-苯甲醛：
将甲烷亚磺酸钠盐(22.65g，220mmol)加入到搅拌着的3，4-二氟苯甲醛(25g，175mmol)在干燥DMSO(200ml)中的溶液中。将混合物在65-70℃下加热5小时，然后倾在冰水(500ml)上。过滤沉淀，用水洗涤并溶解在氯仿(400ml)中。将有机萃取物用水(2×200ml)洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
68b)2-氟-1-甲烷磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯：
将搅拌着的3-氟-4-甲烷磺酰基-苯甲醛(实施例68a)(20g，99mmol)、硝基乙烷(58ml，811mmol)和乙酸铵(2.29g，29mmol)的混合物在回流(115℃)、氩气氛下加热18小时。将混合物浓缩，得到油状物，溶解在氯仿(200ml)中，用水(2×200ml)洗涤，随后用盐水(100ml)洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并除去溶剂，得到产物，为橙色油状物。将其立即用于下一步骤中。
68c)1-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烷-2-酮：
将新鲜制备的在冰醋酸(150ml)中的2-氟-1-甲烷磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯(实施例68b)(20g，77mmol)以15×10ml的批次缓慢加入到在60℃下搅拌着的铁粉(46g，833mmol)在冰醋酸(150ml)中的浆液中。将反应混合物在100℃下再加热2小时，使其冷却至室温，倾再冰水(600ml)上。将混合物通过硅藻土过滤以除去铁残余物，用二氯甲烷(300ml)洗涤。分离有机层，将水性溶液用另外的DCM(3×200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到红色溶液。放置后从该溶液中结晶出标题产物。
68d)[5-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺：
将1-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烷-2-酮(68c)(6.0g，26mmol)溶解在二噁烷(50ml)中，将溶液冷却至10℃，在该温度下混合物呈半冷冻状态。在30分钟期间缓慢加入溴(0.9ml，17mmol)在氯仿(2ml)中的溶液，将混合物在半冷冻状态下再搅拌15分钟。然后使混合物升温至室温，除去溶剂，得到红色油状物。加入乙醇(70ml)和(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)(3.2g，22mmol)，将反应在60℃下搅拌30分钟。使溶液冷却至室温，由此结晶出产物。经过滤得到标题化合物。
实施例69
[5-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 胺
按照与实施例68类似的方法制备标题物质，在该方法中用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-硫脲(36a)代替(1H-吡唑-3-基)-硫脲(35a)。
实施例70
(4-溴-1H-吡唑-3-基)-[5-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺
将在氯仿(0.5ml)中的溴(0.012ml，0.23mmol)滴加到搅拌着的[5-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺(69)(0.10g，0.23mmol)在氯仿(1ml)和甲醇(2ml)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，沉淀出标题化合物的氢溴酸盐。通过过滤将其分离并用乙醚洗涤。
实施例71
{5-[4-甲烷磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-(1H-吡 唑-3-基)-胺
将搅拌着的[5-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺氢溴酸盐(68d)(1.0g，2.3mmol)、碳酸铯(1.50g，4.6mmol)和2-丙基咪唑(0.508g，4.6mmol)在干燥DMSO(10ml)中的混合物在140℃下加热6小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(100ml)洗涤。分离有机萃取物，将粗产物吸附到硅胶上。通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-乙醇(1∶1)洗脱，得到标题化合物。
实施例72至81
这些实施例的化合物分别是[5-(3-咪唑-1-基-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺、N，N-二乙基-N′-{2-甲烷磺酰基-5-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-]-苯基}-N′-甲基-乙烷-1，2-二胺、{5-[4-甲烷磺酰基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-(1H-吡唑-3-基)-胺、[5-(3-咪唑-1-基-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-胺、[5-(3-咪唑-1-基-4-甲烷磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺、{5-[4-甲烷磺酰基-3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吡嗪-2-基-胺、{5-[3-(2-乙基-咪唑-1-基)-4-甲烷磺酰基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吡嗪-2-基-胺、{5-[3-(2-异丙基-咪唑-1-基)-4-甲烷磺酰基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吡嗪-2-基-胺、(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-{5-[4-甲烷磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-胺和{5-[4-甲烷磺酰基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-(1H-吡唑-3-基)-胺，它们以适当的胺或醇和氟代苯基-氨基噻唑为原料按照在实施例71中描述的方法并使用100至150℃的反应温度制备。在这些实施例中所用的氟代苯基-氨基噻唑以1-(3-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-丙烷-2-酮(实施例68c)和适当的硫脲为原料按照在实施例68d中描述的方法制备。
实施例82至84
这些实施例的化合物分别是4-[4-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯甲酸、4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯甲酸和4-[4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯甲酸，它们以4-(2-氧代-丙基)苯甲酸和适当的氨基噻唑为原料按照在实施例65中描述的溴化-噻唑形成的方法制备。

Claims (10)

1.游离形式或盐形式的式I化合物：
Figure A2004800117770002C1
其中：
R1为含有氮并任选地含有一个或多个另外的杂原子的5或6-元杂环，所述另外的杂原子选自氮、氧和硫，
该环任选地被以下基团取代：卤素、任选地被-NR6R7、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、-NR6R7、任选地被羧基取代的C3-C8-环烷基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R2为C1-C8-烷基或卤素；
R3为羟基、卤素、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、-SO2NR8R9、-SOR10或-SO2R11、羧基、氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、-NO2或氰基，并且相对于所示的噻唑环在对位或间位；
R4和R5各自独立地为氢、C1-C8-烷基、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基、卤素、卤素-C1-C8-烷基、氰基、-SO2NH2、羧基、氨基、氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、-NR12R13、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、R14、-OR14或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环；
R6为氢或C1-C8-烷基；
R7为C1-C8-烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环；
R8为氢或C1-C8-烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、氰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的5或6-元杂环；
R9为氢、任选地被羟基取代的C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；
R10为C1-C8-烷基；
R11为C1-C8-烷基，其任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C8-烷氧基、氰基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；
R12为氢或C1-C8-烷基；
R13为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的5或6-元杂环，该杂环含有一个或多个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，该环任选地被C1-C8-烷基取代；且
R14为任选地被羟基或-NR12R13取代的C1-C8-烷基。
2.权利要求1的化合物，其为游离形式或盐形式，其中：
R1为含有氮并任选地含有一个或多个另外的杂原子的5或6-元杂环，所述另外的杂原子选自氮、氧和硫，
该环任选地被以下基团取代：卤素、任选地被-NR6R7、羧基、C1-C8-烷氧基羰基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、-NR6R7、任选地被羧基取代的C3-C8-环烷基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R2为C1-C8-烷基；
R3为C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、-SO2NR8R9、-SOR10、-SO2R11或羧基，并且相对于所示的噻唑环在对位或间位；
R4为氢、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基、卤素、卤素-C1-C8-烷基、-SO2NH2、-NR12R13或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环；
R5为氢；
R6为氢或C1-C8-烷基；
R7为C1-C8-烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、二(C1-C8-烷基)氨基或任选地被C1-C8-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R8为氢或任选地被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基；
R9为氢、任选地被羟基取代的C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基；
R10为C1-C8-烷基；
R11为C1-C8-烷基；
R12为C1-C8-烷基；且
R13为任选地被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基。
3.权利要求2的化合物，其为游离形式或盐形式，其中：
R1为含有氮并任选地含有一个或多个另外的杂原子的5或6-元杂环，所述另外的杂原子选自氮、氧和硫，
该环任选地被以下基团取代：卤素、任选地被-NR6R7、羧基、C1-C4-烷氧基羰基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NR6R7、任选地被羧基取代的C3-C6-环烷基或任选地被C1-C4-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R2为C1-C4-烷基；
R3为C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基羰基、-SO2NR8R9、-SOR10、-SO2R11或羧基，并且相对于所示的噻唑环在对位或间位；
R4为氢、任选地被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C4-烷氧基、卤素、卤素-C1-C4-烷基、-SO2NH2、-NR12R13或任选地被C1-C4-烷基取代的含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环；
R5为氢；
R6为氢或C1-C4-烷基；
R7为C1-C4-烷基，其任选地被以下基团取代：羟基、二(C1-C4-烷基)氨基或任选地被C1-C4-烷基取代的含有至少一个选自氮和氧的杂原子的5或6-元杂环；
R8为氢或任选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基；
R9为氢、任选地被羟基取代的C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基；
R10为C1-C4-烷基；
R11为C1-C4-烷基；
R12为C1-C4-烷基；且
R13为任选地被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基。
4.权利要求1的化合物，其也是式XII的化合物：
Figure A2004800117770005C1
其中Ra、Rb和R1如下表中所示：
Figure A2004800117770005C2
Figure A2004800117770006C1
Figure A2004800117770007C1
Figure A2004800117770008C1
Figure A2004800117770010C1
Figure A2004800117770012C1
5.用作药物的权利要求1至4中任一项的化合物。
6.与一种或多种抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药药物物质组合的权利要求1至5中任一项的化合物。
7.药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项的化合物。
8.权利要求1至6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
9.权利要求1至6中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗呼吸系统疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性病症、银屑病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、败血症性休克、增殖性病症如癌、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥反应、糖尿病、中风、肥胖症或再狭窄。
10.制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)(A)使其中R2、R3、R4和R5如上文所定义且X为卤素的式II化合物：
Figure A2004800117770012C2
与其中R1如上文所定义的式III化合物反应：
Figure A2004800117770013C1
(B)使其中R2、R3、R4和R5如上文所定义且X为卤素的式IV化合物：
Figure A2004800117770013C2
与式R1-NH2的化合物反应，反应任选地于碱存在下进行；
(C)为了制备其中R1为被-NR6R7取代的含有氮并任选地含有另外的选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环的式I化合物，使其中R1为被卤素取代的含有氮并任选地含有另外的选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环的式I化合物与其中R6和R7如上文所定义的式V化合物反应：
反应任选地于碱存在下进行；
(D)为了制备其中R3为-SO2NR8R9的式I化合物，使其中R2、R4、R5和X如上文所定义的式VI化合物：
Figure A2004800117770013C4
与其中R8和R9如上文所定义的式VII的胺反应：
Figure A2004800117770013C5
或者
(E)为了制备其中R4和R5之一为或二者均为-NR12R13的式I化合物，使其中R1和R2如上文所定义、R3为-SO2R11或-SO2NH2且R4和R5之一为或二者均为卤素的式I化合物与其中R12和R13如上文所定义的式VIII化合物反应：
反应任选地于碱存在下进行；
或者
(F)为了制备其中R4和R5之一为或二者均为被含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环取代的C1-C8-烷氧基的式I化合物，使其中R1和R2如上文所定义、R3为-SO2R11或-SO2NH2且R4和R5之一为或二者均为卤素的式I化合物与其中W为含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6-元杂环的式HO-C1-C8-烷基-W的化合物反应，反应任选地于碱存在下进行；和
(ii)回收所得的游离形式或盐形式的式I化合物。
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