CN1639139A - 5－苯基噻唑衍生物及其作为pi3激酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

游离或盐形式的式I的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5具有说明书中定义的含义，该化合物可用于治疗由磷脂酰肌醇3－激酶介导的疾病。本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物，以及该化合物的制备方法。

Description

5-苯基噻唑衍生物及其作为PI3激酶抑制剂的用途
本发明涉及有机化合物，它们的制备方法和它们作为药物的用途。
一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物，
Figure A0380479600161
其中
R1为氢或未取代或被腈基取代的氨基羰基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、苯基、C1-C8-卤代烷基或未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基取代的C3-C8-环烷基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基或C1-C8-烷基取代的苯基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)b-T，其中，b为0或1且T表示C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基，
R2为C1-C3-烷基或卤素；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、-SOR8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-COR8、-CONHR8、-NHSO2R8、腈基、羧基、-OR8或C1-C8-卤代烷基；
R7为氢、R11、-OR11、卤素、羧基、-SO2R8、腈基或C1-C8-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13、R14或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：卤素、羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；
R9为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，
R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为未取代的或被羟基或-NR12R13取代的C1-C8-烷基。
在本申请中采用的术语具有下述含义：
本文中的“取代或未取代的(任选取代的)”是指所涉及的基团可以在一个或多个位置上被其后所列举的基团中的任何一个或它们的任意组合所取代。
本文中的“氨基羰基”表示通过氮原子连接至羰基上的氨基。
“C1-C8-烷基”表示直链或支链C1-C8-烷基，其可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基、或直链或支链辛基。优选C1-C8-烷基为C1-C4-烷基。
“C3-C8-环烷基”表示具有3-8个碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们均可被一个或多个，通常是一个或两个C1-C4-烷基取代，或二环基团如二环庚基或二环辛基。优选“C3-C8-环烷基″为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
“C1-C8-烷氧基”表示直链或直链C1-C8-烷氧基，其可以为，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链戊氧基、直链或支链己氧基、直链或支链庚氧基、或直链或支链辛氧基。优选C1-C8-烷氧基为C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C8-烷基，优选被一个、两个或三个卤素原子，优选氟或氯原子取代。优选C1-C8-卤代烷基为被一个、两个或三个氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-烷氧羰基”和“C1-C8-卤代烷基羰基”分别是指通过碳原子与羰基相连的前述C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-卤代烷基。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分别被一个或两个如前所定义的C1-C8-烷基取代的氨基，所述C1-C8-烷基可以相同或不同。优选C1-C8-烷基氨基和二(C1-C8-烷基)氨基分别为C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
“卤素”可以为氟、氯、溴或碘；优选其为氟或氯。
本文中的“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-、5-或6-元杂环”可以为，例如，氮杂环丁烷、呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉、三嗪、噁嗪或噻唑。优选的杂环包括哌嗪、吗啉、咪唑、异三唑、吡唑、吡啶、呋喃、噁唑、异噁唑和氮杂环丁烷。
在本说明书和权利要求书中，除非另有说明，术语“包括”应理解为暗指包括所述的整数或步骤或一组整数或步骤，但并不排除任何其它的整数或步骤或一组整数或步骤。
本发明的优选化合物包括以下的游离或盐形式的式I化合物，其中
R1为氢或未取代或被腈基取代的氨基羰基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：卤素、羟基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、苯基、C1-C8-卤代烷基或未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基，
或者，R1为被C3-C8-环烷基取代或是未取代的C1-C8-烷基氨基羰基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示4-、5-或6-元N-杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R1为-(C＝O)-NH-T，其中，T表示C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或被羟基取代的C1-C8-烷基，
R2为C1-C3-烷基；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-NHSO2R8、氰基、羧基、-OR8或C1-C4-卤代烷基；
R7为氢、-OR11、氟、氯、溴、腈基或C1-C4-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基；
R9为未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、未取代或被下述基团取代的C3-C8-环烷基：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、二(C1-C8-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧和氮的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为未取代或被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为C1-C8-烷基。
进一步优选的游离或盐形式的式I化合物包括以下的化合物，其中，
R1为氢或未取代或被腈基取代的氨基羰基，
或者，R1为C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：卤素、羟基、二(C1-C4-烷基)氨基、羧基、C1-C4-烷氧羰基、腈基、苯基、C1-C4-卤代烷基或未取代或被羟基取代的C1-C4-烷基，
或者，R1为被C3-C5-环烷基取代或是未取代的C1-C4-烷基氨基羰基，
或者，R1为C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基取代的C1-C4-烷氧基，
或者，R1为C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示4-、5-或6-元N-杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R1为-(C＝O)-NH-T，其中，T表示C3-C5-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C4-烷基或被羟基取代的C1-C4-烷基，
R2为C1-C3-烷基；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、SO2R8、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R8、腈基、羧基、OR8或C1-C4-卤代烷基；
R7为氢、-OR11、氟、氯、溴、氰基或C1-C4-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C4-烷基；
R9为未取代或被羟基取代的C1-C4-烷基、未取代或被下述基团取代的C3-C5-环烷基：羟基、C1-C4-烷氧基、腈基、二(C1-C4-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧和氮的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代，且R10为氢或C1-C4-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代；
R12为未取代或被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基，并且R13为氢或C1-C4-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代；且
R14为C1-4烷基。
另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物，其中
R1为氢，或者，R1为氨基羰基，C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、卤素、未取代或被羟基取代的C3-C8-环烷基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、卤素、未取代或被羟基或C1-C8-烷基取代的苯基，或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；
R2为C1-C3-烷基或卤素；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、-SOR8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-COR8、-CONHR8、-NHSO2R8、腈基、羧基、-OR8或C1-C8-卤代烷基；
R7为氢、R11、-OR11、卤素、羧基、-SO2R8、氰基或C1-C8-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13、R14或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：卤素、羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；
R9为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，
R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为未取代的或被羟基或-NR12R13取代的C1-C8-烷基。
优选的化合物包括如下式I化合物，其中，
R1为氢，或者，R1为氨基羰基，C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、二(C1-C8-烷基氨基)、羧基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、卤素、未取代或被羟基取代的C3-C8-环烷基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、卤素、未取代或被羟基或C1-C8-烷基取代的苯基，或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示5-或6-元N-杂环，其是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；
R2为C1-C3-烷基；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-NHSO2R8、氰基、羧基、-OR8或C1-C4-卤代烷基；
R7为氢、-OR11、氟、氯、溴、氰基或C1-C4-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基；
R9为未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、未取代或被下述基团取代的C3-C8-环烷基：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、二(C1-C8-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧和氮的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为未取代或被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为C1-C8-烷基。
另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I的化合物，其中
R1为氢，或C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，其是未取代的或被下述基团取代：氨基、羧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、卤素或者5或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R2为C1-C3-烷基或卤素；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、SOR8、SO2R8、SO2NH2、SO2NR9R10、COR8、CONHR8、NHSO2R8、腈基、羧基、OR8或C1-C8-卤代烷基；
R7为氢、R11、OR11、卤素、氰基、羧基、SO2R8或C1-C8-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为NR12R13、R14或OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：卤素、羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；
R9为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或者5或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为未取代或被羟基或NR12R13取代的C1-C8-烷基。
优选的化合物包括如下式I的化合物，其中
R1为氢、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基，其是未取代的或被羧基或C1-C8-烷氧羰基取代；
R2为C1-C3-烷基；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、SO2R8、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R8、氰基、羧基、OR8或C1-C4-卤代烷基；
R7为氢、OR11、氟、氯、溴、氰基或C1-C4-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为NR12R13或OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基；
R9为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、二(C1-C8-烷基)氨基或者5或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧和氮的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为未取代的或被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为C1-C8-烷基。
由式I表示的许多化合物均能够形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括与如下的酸形成的盐：无机酸，例如，氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机酸，例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸，如马来酸或琥珀酸，芳族羧酸，如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可由式I的化合物经公知的成盐方法制备。
包含酸性基团如羧基基团的式I化合物也可与碱形成盐，特别是与可药用碱，如本领域公知的那些碱形成盐；适宜的这种盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄基胺或吡啶的盐。这些盐可由公知的成盐方法由式I的化合物制备。
在那些存在不对称碳原子的化合物中，化合物可以单独的旋光异构体形式存在，或者以其混合物存，如外消旋体或非对映异构体混合物。本发明包括单独的光学活性的R和S异构体及其混合物，如其外消旋体或非对映异构体混合物。
具体的优选式I化合物在以下的实施例中描述。
另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：
(i)(A)为了制备如下式I的化合物，其中，R1为C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基，其是未取代的或被下述基团取代：氨基、羧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基或卤素，或者5或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，
使式II化合物
其中，R1和R2如前所定义，与式III化合物反应
Figure A0380479600272
其中，R3、R4和R5如前所定义，反应在过渡金属催化剂存在下，优选在钯存在下进行；
(B)为了制备其中R3或R4为-SO2NH2或-SO2NR9R10的式I化合物，使式IV的化合物
Figure A0380479600273
其中，R1、R2、R5和R7如前所定义且-SO2Cl基团在噻唑环的间或对位，与氨或式R9R10NH的化合物反应；
(C)为了制备其中R3或R4为NHSO2R8的式I化合物，使其中R3和R4之一为NH2的式I化合物与式R8SO2Cl的磺酰氯反应；
(D)为了制备其中R4为NR12R13的式I化合物，使其中R4为卤素且R3为SO2R8的式I化合物与式V的化合物反应
Figure A0380479600281
其中，R12和R13如前所定义；
(E)为了制备其中R1为取代或未取代的C1-C8-烷基氨基羰基的式I化合物，使其中R1为氢的式I化合物
与式VI的化合物反应
                 R15-N＝C＝O         VI
其中，R15为C1-C8-烷基，其可任选地被羧基或C1-C8-烷氧羰基取代；
(F)为了制备其中R3和R4之一为氨基而另一个为氢或卤素并且R3、R4和R5中至少有一个是卤素的式I化合物，卤化其中R3或R4为氨基且另一个为氢的式I化合物；
(G)使式VII的化合物
其中，R2、R3、R4和R5如前所定义且X为卤素，与式VIH化合物反应
其中，R1如前所定义；
(H)为了制备其中R3或R4为-SO2R8且R8为甲基的式I化合物，使其中R1、R2、R5和R7如前所定义且-SO2Cl基团位于噻唑环的间或对位的式IV化合物，与碱金属亚硫酸盐和碱金属碳酸氢盐反应，然后再与溴乙酸或烷基卤，如碘甲烷在高温下反应；
(I)为了制备如下式I化合物：其中R1为未取代或被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子并且可以是未取代的或被C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代，或者，其中，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0且Het表示4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，或者，其中，R1为-(C＝O)-(NH)b-T，其中，b为0且T表示C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基，
使其中R1为氢的式I化合物与式IX的化合物反应
Figure A0380479600291
其中，R16为被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子并且可以是未取代的或被C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代，
或者，R16为4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R16为C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基；
(J)为了制备如下式I化合物：其中，R1为未取代的或被如下基团取代的C1-C8-烷基氨基羰基：卤素、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、苯基、C1-C8-卤代烷基或未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基，
或者，R1为未取代或被C3-C8-环烷基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述C3-C8-环烷基是未取代的或被羟基取代，
或者，R1为未取代或被C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述C1-C8-烷氧基是未取代的或被羟基取代，
或者，R1为未取代的或被苯基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述苯基是未取代的或被羟基或C1-C8-烷基取代，
或者，R1为未取代的或被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为1且Het表示4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)b-T，其中，b为1且T表示C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基，
使式X的化合物
Figure A0380479600301
其中，R2、R3、R4和R5如前所定义，与式XI的化合物反应
Figure A0380479600302
其中，R17和R18选自氢、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、卤素、未取代或被羟基取代的C3-C8-环烷基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、卤素、未取代或被羟基或C1-C8-烷基取代的苯基，和5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，
或者，当R1为-(C＝O)-(NH)a-Het时，R17为氢且R18为4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，当R1为-(C＝O)-(NH)b-T时，R17为氢且R18为C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基；或者
(K)为了制备其中R1为氢的式I化合物，水解其中R1为C1-C8-烷基羰基的式I化合物；和
(ii)回收形成的游离或盐形式的式I化合物。
方法(A)可采用公知的Suzuki反应过程或与其类似的过程，如在下面的实施例中所述。该反应在有机溶剂如二甲氧基乙烷(DME)中进行，通常反应在碱金属碳酸盐水溶液存在下进行。反应温度可从室温至100℃，但优选80℃。钯催化剂可以是，例如双(三芳基膦)卤化钯。
方法(B)可采用由磺酰氯制备磺酰胺的公知方法或类似的方法，如在下面的实施例中所述。反应可以在含水溶剂或有机溶剂如醚如二噁烷中进行，通常反应在碱金属碳酸盐存在下进行。反应温度可从0℃至100℃，但优选室温。
方法(C)可采用胺与磺酰氯反应的公知方法或类似的方法进行，如在下面的实施例中所述。反应可以在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中进行，通常反应在碱金属碳酸盐存在下进行。反应温度可从0℃至100℃，但优选室温。
方法(D)可采用由邻位有拉电子基团的芳基卤化物与伯胺或仲胺反应的公知方法或类似方法进行，如在下面的实施例中所述。反应可以在不含溶剂的条件下或在有机溶剂如二甲亚砜中进行。反应温度可从100℃至170℃，但优选约120℃至140℃。
方法(E)可采用使胺与酰化试剂或异氰酸酯反应的公知方法或类似的方法进行，如在下面的实施例中所述。反应可以在有机溶剂，如二甲基甲酰胺中进行。反应温度可从0℃至100℃，但优选室温。
方法(F)可采用卤化苯胺的公知方法或类似的方法进行，如在下面的实施例中所述。氯化反应可采用过氧化氢、乙酸和盐酸，例如下述文献所述：S.Mukhopadhyay，K.H.Chandnani和S.B.Chandalia，Organic ProcessResearch & Development，1999，3，196-200。反应温度可从0℃至50℃，但优选室温。单溴化反应可采用与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)反应，反应在有机溶剂、优选二甲亚砜中进行。但单或二溴化反应可通过与溴在有机溶剂，如醚如二噁烷中反应来进行。在两种方法中，反应温度可从0℃至50℃，但优选室温。
方法(G)可采用制备氨基噻唑的公知方法或类似的方法来进行，如在下面的实施例中所述。X优选溴。反应可在有机溶剂，例如醇如乙醇中进行。反应温度可从室温至溶剂的回流温度，但优选从约50℃至60℃。
方法(H)可采用R.W.Brown，Journal of Organic Chemistry，1991，56，4974中所述的用于将磺酰卤转化成砜的已知方法或类似方法来进行，如在下面的实施例中所述。反应采用碱金属亚硫酸盐，如亚硫酸钠，以及碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠在水中进行，反应温度为20℃至100℃，但优选约75℃。与溴乙酸的反应在50℃至150℃下进行，但优选在约100℃下进行。可用烷基卤化物如碘甲烷替换溴乙酸。
方法(I)可采用胺与羧酸反应的公知方法或类似方法进行，如在下面的实施例中所述。反应在有机溶剂如二氯甲烷中进行，反应在偶联剂如HATU和碱如三乙胺的存在下进行。反应温度可从0℃至50℃，但优选室温。
方法(J)可采用使异氰酸酯与胺反应的公知方法或类似的方法进行，如在下面的实施例中所述。反应在有机溶剂如二噁烷或DMF中进行。反应温度可为升高的温度，例如50℃至100℃，但优选约80℃。
方法(K)可采用将烷基羰基胺转化成胺的公知方法或类似的方法进行，如在下面的实施例中所述。反应在有机溶剂如乙醇中进行，反应在碱优选强碱如氢氧化钠的存在下进行。反应温度可为升高的温度，例如50℃至100℃，但优选约90℃。
游离或盐形式的式I的化合物可由反应混合物中回收并以常规方式纯化。可以常规方式，如通过分级结晶法，将异构体混合物分离成单独的异构体，如对映异构体。
式II的化合物可由下述文献所述的方法制备：Garreau，Bull.Soc.Chim.Fr，1954，1048，或按类似的方法制备，如在下面的实施例中所述。
式III的化合物可商购得到。
式IV的化合物可通过如下方法制备：使式XII的化合物
其中，R1、R2、R5和R7如前所定义，与亚硝酸反应，得到一种重氮化合物。然后，将其与二甲亚砜在氯化铜的存在下进行反应，例如通过E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10所述的方法反应，得到相应的式IV的磺酰氯。
式IV的化合物也可通过如下方法制备：使式XIII的化合物
Figure A0380479600332
其中，R1、R2、R5如前所定义且R7为卤素或OR11，与氯磺酸反应，或者按照类似的方法反应，如实施例中所述。
式V的化合物可商购得到或由公知方法制备。
式VI化合物可商购得到或由公知的方法制备。
式VII化合物可通过使式XIV的化合物
其中，R2、R3、R4和R5如前所定义，与卤化剂例如溴反应或按照类似的方法制备，如实施例中所述。
式VIII化合物可商购得到或可由公知的方法制备。
式IX的化合物可商购得到或可由公知的方法制备。
式X化合物可通过使其中R1为氢的式I化合物与光气反应或按照类似的方法进行制备，如实施例中所述。
式XI化合物可商购得到或可由公知的方法制备。
式XII化合物可通过还原式XV的化合物来制备
Figure A0380479600341
其中，R1、R2、R5和R7如前所定义，反应采用用于将芳族硝基化合物还原成苯胺的公知标准技术，例如采用过渡金属催化剂、优选钯/炭的催化氢化反应，反应在有机溶剂，如乙酸乙酯中、在氢气氛下进行。
式XIII化合物可通过使式XVI的相应的酮
其中，R2、R3、R4和R5如前所定义且X为卤素，与式VIII化合物反应，
其中R1如前所定义，或者按照类似的方法来制备，如实施例中所述。
其中R3或R4独立地为SO2NH2或SO2NR9R10的式XIV化合物可通过如下方法制备：使其中R1和R2如前所定义，R5或R7之一为氢，另一个为卤素或OR11的式XII化合物与氯磺酸反应，随后再用胺或氨处理，或者按照类似的方法制备，如实施例中所述。
式XIV化合物也可由可商购得到的式XVII的化合物经公知的方法，例如R.V.Heinzelman，Organic Synthesis 1963，IV，573中描述的方法制得，
Figure A0380479600351
式XV化合物可如方法(G)中所述制备，或者通过公知的方法制备，如下述文献所述：J.Liebscher，E.Mitzner，Synthesis，1985，4，414-417。
式XVI化合物可通过使式XVIII的化合物
其中，R2、R5和R7如前所定义，与卤化剂例如溴反应或按照类似的方法来制备，如实施例中所述。
其中R3为SO2CH3的式XVII化合物可商购得到或可由其中R3为卤素的式XVI化合物制备，例如采用下述文献所述的方法：A.Ulman和E.Urankar，J.Org.Chem.，1989，54，4691-4692页。
式XVIII化合物可商购得到或可由公知的方法制备。
游离形式的式I的化合物可通过常规方法转化成盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以水合物或包含用于结晶的溶剂的溶剂合物的形式获得。式I化合物可以常规方式由反应混合物回收并纯化。异构体如对映异构体可以常规方式获得，如通过分级结晶，或者由相应不对称取代的如光学活性的原料进行不对称合成。
式I化合物和其可药用盐(在下文中也称为本发明的活性剂)可用作药物。具体而言，它们显示出对磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3激酶)的抑制作用，特别是对γ同工型(p110γ)的抑制作用，所述激酶负责产生磷酸化信号产物。式I化合物的抑制特性可由下述实验过程说明：
在下述文献中描述了表达与GST融合的不同PI3Kγ片段的杆状病毒：Stoyanova，S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C.，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.，Wymann，M.P.(1997)，G蛋白偶联的PI 3-激酶g的脂类和蛋白激酶活性：结构-活性分析和与渥曼青霉素的相互作用，Biochem.J.，324：489。人PI3Kγ的残基38-1102被亚克隆到转移载体pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位点，以创建缺乏PI3Kγ的前37个残基的GST-PI3Iγ。为了表达该重组蛋白，将Sf9(草地夜蛾9)昆虫细胞按照常规方法以3×105至3×106细胞/ml的密度保持在含血清的TNMFH培养基(Sigma)中。将密度为2×106的Sf9细胞用人GST-PI3KγΔ34杆状病毒以感染复数(m.o.i.)1转染72小时。在4℃下，在1400g下离心4分钟收获感染的细胞，将细胞沉积物在-80℃下冷冻。Sf9和Sf21细胞均工作良好。将Sf9细胞(1×109)重悬于冷却4℃的100ml溶胞缓冲液(50mMTris-HCl pH7.5，1％Triton X-100，150mM NaCl，1mM NaF，2mM DTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞于冰上培育30分钟，然后在15000g及在4℃下离心20分钟。在4℃下，通过亲合色谱法对上清液样品进行纯化，采用偶联了谷胱甘肽的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠(来自AmershamPharmacia Biotech)。采用的细胞溶解产物/GST树脂比为50∶1。首先将GST树脂进行预冲洗以除去乙醇防腐剂，然后用溶胞缓冲液平衡。加入细胞溶解产物(上清液)(通常在50ml管中，将50ml溶胞产物加至1ml GST树脂中)，并温和地在混合机中于4℃下旋转2-3小时。采用DENLEYTM离心机，在4℃和1000g下离心5分钟收集未结合的流通样品。将包含结合的材料的1ml GST树脂转移至15ml FALCONTM离心管中进行随后的洗涤和洗脱步骤。首先，用15ml冰冷的洗涤缓冲液A(50mM Tris-HCl pH7.5，1％Triton X-100，2mM DTT)进行3次洗涤循环(通过温和倒转进行混合)，期间在4℃下以1000g离心5分钟。用15ml冰冷的洗涤缓冲液B(50mMTris-HCl pH7.5，2mM DTT)进行最后的单一洗涤步骤并以1000g在4℃下离心5分钟。最后，将洗涤过的GST树脂进行洗脱，用每次1ml冰冷的洗脱缓冲液(50mM Tris-HCl pH7.5，10mM还原谷胱甘肽，2mM DTT，150mM NaCl，1mM NaF，50％乙二醇和蛋白酶抑制剂)进行4次循环，期间在4℃和1000g下离心5分钟。将样品等分并贮藏于-20℃下。
建立体外激酶试验，该试验测量三磷酸腺苷的末端磷酸向磷脂酰肌醇的转移。在白色96孔微滴定板上进行激酶反应，该反应为一种闪烁亲近试验。每一孔包含10μl于5％二甲亚砜中的试验化合物和20μl试验混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)，15μg/ml磷脂酰肌醇，12.5μM三磷酸腺苷(ATP)，25mM MgCl2，0.1μCi[33P]ATP)。加入20μl酶混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM EGTA，包含重组的GST-p110γ)开始反应。将平板在室温下培养60分钟，然后向每一孔中加入150μl WGA-珠终止溶液(40mM Tris，200mM NaCl，2mMEGTA，1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)，2.6μM ATP和0.5mg小麦胚凝集素-SPA珠(Amersham Biosciences)使反应停止。将板密封，在室温下培养60分钟，在1200rpm下离心，采用闪烁计数器计数1分钟。加入10μl 5％二甲亚砜(DMSO)测定总活性，加入10μl 50mM EDTA代替实验用化合物测定非特异性活性。
在上述实验中，以下实施例的化合物其IC50值低于0.6μM。例如，实施例8、48、80、138、156、165和178的化合物其IC50值分别为0.009、0.018、0.013、0.005、0.002、0.019和0.040。
鉴于其对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式I化合物(在下文中也称为“本发明的活性剂”)可用于治疗由PI3激酶激活所介导的疾病，特别是炎性或过敏性疾病。本发明的治疗方法可以是对症治疗或预防性治疗。
因此，本发明的活性剂可以用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而例如减轻组织损害、呼吸道炎症、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴儿(wheezyinfants)”，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘疾病称作“喘鸣婴儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎剂(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括：急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。
本发明的活性剂还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病。
本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，诸如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；涉及自身免疫反应或具有自身免疫成分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫血液病学疾病(如溶血性贫血、再生障碍型贫血、纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多发性软骨炎、系统性硬化病、韦格内氏肉芽肿病、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、Steven-Johnson综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、内分泌眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜结膜炎和春季性角膜结膜炎、间隙性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括自发性肾病综合征或微小病变性肾病)。
其它可用本发明的活性剂治疗的疾病或病症包括脓毒性休克、类风温性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植术后的同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病如I型糖尿病(少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高氧压引起的视网膜病，和以眼内压升高或眼房水分泌为特征的疾病，如青光眼。
本发明的活性剂在抑制例如炎性呼吸道疾病这样的炎性疾病中的功效可以例如如下列文献中所述，在呼吸道炎症或其它炎症的动物模型例如小鼠或大鼠模型中得到证明：Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)202：49-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148：932-939；Tsuyuki等，J.Clin.Invest.(1995)96：2924-2931和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20：1-8。
本发明的活性剂还可用作共同治疗剂与诸如抗炎剂、支气管扩张药或抗组胺药等其它药物联用，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。因此，本发明包括如前所述的本发明的活性剂与抗炎剂、支气管扩张药或抗组肮药的组合，所述本发明的活性剂和所述药物可以在相同或不同的药物组合物中。所述抗炎剂包括：类固醇，特别是糖皮质激素，诸如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、环索奈德或莫米松；LTB4拮抗剂，诸如US5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体激动剂，诸如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基]乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐为Viozan-AstraZeneca)；和PDE4抑制剂，诸如Ariflo(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)和PD189659(Parke-Davis)。所述支气管扩张药包括：抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵；和β-2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，尤其是福莫特罗及其可药用盐，以及PCT国际专利公开号WO00/75114中的式I化合物(游离的或盐或溶剂化物形式)(该文献引入本文作为参考)，优选其实施例中的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐：
共同治疗用的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、去羧氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。可以将本发明的活性剂与类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合用于治疗例如COPD或特别是用于治疗哮喘。例如，可以将本发明的活性剂与抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合用于治疗例如哮喘或特别是用于治疗COPD。
本发明的活性剂与抗炎剂的其它有用的组合是那些与其它趋化因子受体(如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗剂的联合形式，所述拮抗剂特别是CCR-5拮抗剂，诸如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda拮抗剂，诸如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)以及US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)和WO00/66559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂。
本发明的活性剂可以通过任何适宜的途径给药，例如：以如片剂或胶囊的形式口服给药；胃肠外给药，例如静脉内给药；通过吸入给药，以例如治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻内给药，以例如治疗过敏性鼻炎；对皮肤局部施用，以例如治疗特应性皮炎；或经直肠给药，以例如治疗炎性肠疾病。
本发明还提供了包含游离或可药用盐形式的式I化合物且任选地还包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以含有共同治疗剂，例如如上文所述的抗炎剂、支气管扩张药或抗组肮药。该组合物可以使用盖仑制剂领域中公知的常用稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊。局部给药用制剂可以采用霜剂、软膏、凝胶或例如贴剂这样的经皮递送系统的形式。吸入用组合物可以包括气溶胶或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当组合物包含气溶胶制剂时，其优选包含例如氢-氟烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或其混合物，并可包含一种或多种现有技术中公知的助溶剂，如乙醇(至多20wt％)，和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨糖醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，其优选包含例如粒径至高为10微米的式I化合物，并任选地包含具有所需粒径分布的稀释剂或载体，如乳糖，以及用于防止产品性能由于潮湿而变坏的化合物。当组合物包含喷雾制剂时，其优选包含例如溶解或悬浮于载体中的式I化合物，所述载体包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，其可以是表面活性剂。
本发明包括：(A)可吸入形式的本发明的活性剂，例如气溶胶或其它可雾化组合物或可吸入颗粒的形式，例如微粉化的形式；(B)包含可吸入形式的本发明活性剂的可吸入药物；(C)包含可吸入形式的本发明活性剂和吸入装置的药物产品；和(D)含有可吸入形式的本发明活性剂的吸入装置。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然取决于例如所治疗的特定疾病、所期望的效果和给药方式。通常，口服给药时的适宜每日剂量约为0.1-10mg/kg。
实施例
下表1示出了也为式XIX的式I的化合物，
其制备方法如以下所描述。表1也显示了质谱(MH+)数据。实施例为游离形式。
                             表1
                         本发明的化合物
Figure A0380479600431
Figure A0380479600441
Figure A0380479600461
Figure A0380479600501
具体实施例的制备
以下采用下述缩写：DCM为二氯甲烷，DIPEA为二异丙基乙基胺，DME为二甲氧基乙烷，HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐，NBS为N-溴琥珀酰亚胺，THF为四氢呋喃。
实施例1：N-[5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
1a)N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将N-[4-甲基-5-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(J.Liebscher，E.Mitzner，Synthesis，1985(4)，414页)(10.0g，3.6mmol)溶解于乙酸乙酯/THF(5/1，600ml)中并在室温和氩气氛下搅拌。然后将溶液用10％钯/炭(10g)处理。将反应混合物用氮气净化三次然后置于氢气氛下过夜。然后将混合物过滤，用celiteTM作为过滤材料，将催化剂用四氢呋喃(600ml)洗涤。真空除去溶剂，得到N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺，为一种灰白色固体。
1b)N-[5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(0.05g，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)中并用甲磺酰氯(0.0232g，0.20mmol)的无水二甲基甲酰胺(1ml)溶液处理，然后用2M碳酸钠水溶液(0.20ml，0.40mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物进行色谱纯化得到标题化合物。MH+(ESMS)：326.1
实施例2：N-{5-[4-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺：
如实施例1b所述制备该化合物，只是采用正丁基磺酰氯替换甲磺酰氯。MH+(ESMS)：368.1。
实施例3：N-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：
3a)4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰氯：
将悬浮于冰醋酸(250ml)中的N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基-]乙酰胺(实施例1a)(7.9g，31.9mmol)用32％盐酸水溶液(40ml)处理。然后，将形成的溶液冷却至大约10℃并用亚硝酸钠(2.2g，31.9mmol)的水(2ml)溶液滴加处理。10分钟后，将反应混合物加至搅拌中的SO2/AcOH/CuCl2/H2O(200ml)溶液中(试剂的制备如下所述)。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。
然后，将反应混合物倒入水(1000ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。将合并后的有机层用水(2×250ml)洗涤，然后用盐水(200ml)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰氯。MH+(TOF，MS ES+)：248.1
试剂SO2/AcOH/CuCl2/H2O的制备：
按照已报道的方法(E.E.Gilbert，Synthesis 1969，1-10，p6)，向在室温下剧烈搅拌的冰醋酸(100ml)中鼓入SO2气泡。在形成饱和溶液后(大约10g/100ml)，将溶液用氯化铜(II)(4g)的水(5ml)溶液处理。将形成的混合物静置，得到一种绿色溶液。
3b)N-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰氯(3a)(3.8g，11.5mmol)在搅拌下溶解于二噁烷(50ml)中。加入碳酸钠(2.45g，23mmol)，再加入氨的二噁烷(50ml，0.75M)溶液。在室温下搅拌2小时后，加入乙醚(120ml)并过滤除去固体沉淀。将固体在四氢呋喃(200ml)中搅拌，然后将混合物过滤，采用celiteTM作为过滤材料，除去无机物质。除去溶剂得到N-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺。
实施例4：N-[5-(4-氨基-3-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
按照苯胺的常规氯化方法(S.Mukhopadhyay，K.H.Chandnani，S.B.Chandalia，Organic Process Research & Development，1999 3，p196)，在30分钟内，将过氧化氢(27％水溶液，5.1ml，40mmol)滴加至在室温下搅拌的醋酸(30ml)和浓盐酸(6.7ml)中的N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺1a(5.0g，20mmol)中。加完后，将混合物倒至冰水上并加入4M氢氧化钠水溶液将pH调至碱性。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，再用二氯甲烷萃取。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥并将产物混合物吸附在二氧化硅上。进行硅胶色谱处理，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到三个级分：第一级分被确定为N-[5-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例4a)。MH+(TOF，MS ES+)316.1，318.1，320.1。第二级分被确定为标题化合物，N-[5-(4-氨基-3-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例4b)。MH+(AP+)：282，284(3∶1)。第三级分为未反应的原料(实施例1a)。
实施例5-8
这些产物在两步过程中获得，采用相应的苯胺(4a、4b、7a、8a)，并采用将N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例1a)转化成相应的磺酰胺(实施例3b)中所述类似的条件。
实施例5：N-[5-(3-氯-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
采用N-[5-(4-氨基-3-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例4b)得到标题化合物，为一种橙色固体。MH+(TOF，MS ES+)345.9，347.9。
实施例6：N-[5-(3，5-二氯-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
采用N-[5-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例4a)得到产物，为一种白色结晶固体。MH+(TOF，MS ES+)380.0，382.0，384.0。
实施例7：N-[5-(3-溴-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
7a)N-[5-(4-氨基-3-溴-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
10℃下，将NBS(2.52g，14.7mmol)加至搅拌中的N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例1a)(3.5g，14.7mmol)的无水二甲亚砜(50ml)溶液中。10分钟后，将溶液用水(200ml)稀释并通过过滤除去形成的沉淀。用乙酸乙酯-甲醇进行结晶得到标题化合物。MH+(TOF，MS ES+)：325.9，328.9。
7b)N-[5-(3-溴-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
由N-[5-(4-氨基-3-溴-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例7a)获得标题化合物，为一种乳状固体。MH+(TOF，MS ES+)390.1，391.1。
实施例8：N-[5-(3，5-二溴-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
8a)N-[5-(4-氨基-3，5-二溴-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将溴(0.083ml，1.6mmol)在10分钟内滴加至搅拌中的N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例1a)(0.20g，0.81mmol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液中。加完后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)稀释并用二氯甲烷萃取(2×30ml)。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到一种深色固体。用甲醇-二氯甲烷结晶得到标题化合物。MH+(TOF，MS ES+)：403.7，405.6，407.6。
8b)N-[5-(3，5-二溴-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
采用N-[5-(4-氨基-3，5-二溴-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(8a)得到标题化合物。MH+(TOF，MS ES+)：467.8，469.8，471.8。
实施例9：4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2，6-二溴-苯磺酸：
该化合物是由N-[5-(4-氨基-3-溴-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺制备实施例5中的次要产物；将在实施例8中获得的粗产物混合物用celiteTM作为过滤材料进行过滤，用四氢呋喃洗涤，得到N-[5-(3，5-二溴-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(8)。用乙醇洗涤celiteTM过滤材料得到标题化合物。M-H+(AP-)466.7，468.6，470.6。
实施例10：N-[4-甲基-5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰氯(实施例3a)(0.05g，0.15mmol)溶解于二噁烷(1ml)。将溶液用2M碳酸钠水溶液(0.15ml，0.24mmol)处理，再加入33％甲基胺的乙醇溶液(0.08ml，0.6mmol)。将反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物进行制备LC-MS(即液相色谱质谱)纯化，得到N-[4-甲基-5-(4-甲基氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺。MH+(ESMS)：326.1。
实施例11-16
这些化合物，即N-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(Mp 279-281℃)、N-[5-(4-乙基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(4-环丙基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-{5-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[4-(2-氰基-乙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺和N-{5-[4-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺，以与实施例10类似的方法，通过将适宜的胺与4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰氯(3a)反应进行制备。
实施例17：N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
17a)N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
在室温下，将2-氨基4-甲基噻唑(10.0g，87.6mmol)溶解于无水吡啶(75ml)。然后，将该溶液用乙酰氯(6.3ml，87.6mmol)进行滴加处理。2小时后，将反应混合物倒入水(1000ml)中，并用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。将合并后的有机层用水(2×200ml)，盐水(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于甲苯(200ml)，然后真空除去溶剂。将获得的固体进行真空干燥得到标题化合物。
17b)N-(5-溴-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺：
室温下，将N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(实施例17a)(4.0g，25.6mmol)溶解于冰醋酸(100ml)。然后向溶液中分批加入N-溴琥珀酰亚胺(4.6g，25.6mmol)。48小时后，将反应混合物倒入水(1000ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。将合并后的有机层用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于甲苯(100ml)，然后真空除去溶剂。将该过程重复两次并将形成的固体在40℃下进行真空干燥，得到N-(5-溴-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺。
17c)N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
在室温下，将N-(5-溴-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(实施例17b)(0.1g，0.43mmol)溶解于DME(2ml)。将该溶液用[(4-甲基磺酰基)苯基]硼酸(0.172g，0.86mmol)处理，再用2M Na2CO3水溶液(0.63ml，1.29mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.03g，0.043mmol)处理。然后将混合物在80℃下加热4小时。真空除去溶剂并将残余物通过制备LCMS纯化，得到N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺。MH+(ESMS)：311.0，Mp251-253℃。
实施例18-23
这些化合物，即N-[5-(4-乙酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(4-羟基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(3-氰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺和N-[4-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，以类似的方式按照实施例17描述的方法由适宜的硼酸制备。
实施例24：{3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸乙 酯
24a)4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺：
将浓盐酸(15ml)加至搅拌中的N-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例11)(6.26g，18.5mmol)的乙醇(120ml)悬浮液中。将反应物在85℃下加热直至无原料残留(4小时)。将反应物冷却，除去溶剂得到盐酸盐，为一种黄色固体。加入氢氧化钠水溶液(4M)并将混合物剧烈搅拌30分钟，然后用氯仿萃取，再用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂得到标题化合物。MH+(TOF，MS，ES+)：427.3。
24b){3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸乙酯：
在100℃下，将4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例24a)(0.083g，0.28mmol)和异氰酸根合乙酸乙酯(0.05ml，0.34mmol)在二甲基甲酰胺中搅拌3小时。然后将混合物在1M盐酸和乙酸乙酯间进行分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。通过制备HPLC纯化得到标题化合物。MH+(TOF，MS，ES+)：441.4。
实施例25：3-{3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸 乙酯：
在上述反应中，采用4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例24a)(0.083g，0.28mmol)并用3-异氰酸根合丙酸乙酯(0.05ml，0.34mmol)代替异氰酸根合乙酸乙酯得到标题化合物。
实施例26：4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2，6-二氯-苯磺酰胺：
将N-[5-(3，5-二氯-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例6)(0.70g，1.84mmol)在盐酸(5M，10ml)和乙醇(20ml)中的溶液加热回流90分钟。冷却后，将混合物浓缩以除去乙醇，然后加入氢氧化钠水溶液(4M)使水溶液的pH为9。将产物用正丁醇(50ml)萃取，将有机萃取液用硫酸镁干燥。除去溶剂，然后进行硅胶色谱处理(用乙酸乙酯-己烷洗脱，2∶1增至4∶1)得到标题化合物。MH+(MS，AP+)：337.8，339.5。
实施例27：2，6-二氯-4-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-苯磺酰胺
在氩气氛下，将异氰酸乙酯(0.015ml，0.19mmol)加至搅拌中的4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2，6-二氯-苯磺酰胺(实施例26)(0.043g，0.127mmol)的无水二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中。在85℃加热3小时后，补加异氰酸乙酯(0.015ml，0.19mmol)，再加热1小时。将反应物真空浓缩并将产物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1增至4∶1)洗脱得到标题化合物。MH+(TOF，MS，ES+)：408.9，410.9，412.8。
实施例28：5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-2-甲氧基-苯磺酰胺
28a)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
在70℃下，将4-甲氧基苯基丙酮(10g，60.9mmol)、N-乙酰基硫脲(7.2g，60.9mmol)和碘(15.46g，60.9mmol)在吡啶中(50ml)搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物进行硅胶色谱纯化，用异己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到标题化合物。
28b)5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺：
将浓盐酸HCl(20ml)的水(30ml)溶液加至乙醇中的N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例28a)(2g，7.63mmol)中。回流5小时后，将反应物倒入水(600ml)中，用2.5M NaOH调节pH至9/10。然后，将水层用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺。
28c)1-乙基-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]脲：
将异氰酸乙酯(1.2ml，14.18mmol)加至二噁烷(100ml)中的5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例28b)(1.56g，7.09mmol)中。85℃下5小时后，将反应混合物浓缩得到1-乙基-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]脲，为一种褐色固体。
28d)5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-2-甲氧基-苯磺酰氯：
将1-乙基-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]脲(实施例28c)(1.0g，3.44mmol)的二氯甲烷(15ml)悬浮液分批加入到冷却至-10℃的氯磺酸(25ml，过量)中。在整个加入过程中，将温度保持在低于0℃。将反应混合物升至室温。3小时后，将反应混合物小心地倒在冰上(2L)。冰熔化后，水层用二氯甲烷(DCM)(3×200ml)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-2-甲氧基苯磺酰氯。
28e)5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-2-甲氧基-苯磺酰胺：
向搅拌中的5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-2-甲氧基苯磺酰氯(实施例28d)(0.2g，0.514mmol)的二噁烷(10ml)溶液中加入2M Na2CO3(0.515ml)，然后加入0.5M NH3的二噁烷溶液(2.06ml)。在室温下2小时后，将反应混合物倒入水(200ml)中，然后用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-2-甲氧基-苯磺酰胺，为一种黄色粉末。
实施例29：5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-.N.-(2-羟基-乙基)-2-甲氧 基-苯磺酰胺
向二噁烷(10ml)中的5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-2-甲氧基苯磺酰氯(实施例28d)(0.2g，0.514mmol)中加入2M Na2CO3(0.515ml)，然后加入乙醇胺(0.031ml，0.514mmol)。在室温下2小时后，将反应混合物倒入水(150ml)/乙酸乙酯(50ml)中并进行超声处理。分层，然后将水层用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到一种粘稠的油，将其溶解于少量DCM/甲醇中，减压干燥，得到5-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺，为一种黄色泡沫物。
实施例30：N-[5-(4-甲氧基-3-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：30a)2-甲氧基-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺：
在低于0℃下，将4-甲氧基苯基丙酮(5g，30mmol)滴加至氯磺酸(14.25ml，0.21mol)中并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入碎冰中并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残余物溶解于四氢呋喃(50ml)并滴加浓氨水(8ml)。将混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。向残余物中加入水，过滤收集沉淀物并用甲醇进行重结晶得到标题化合物。
30b)5-(1-溴-2-氧代-丙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺：
将2-甲氧基-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰胺(实施例30a)(0.5g，2.05mmol)的无水THF(15ml)溶液滴加至2-羧基乙基三苯基鏻高溴酸盐(1.24g，2.15mmol)的无水THF(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时，过滤并浓缩。将残余物进行硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到标题化合物。
30c)N-[5-(4-甲氧基-3-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
在70℃下，将5-(1-溴-2-氧代-丙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺(实施例30b)(0.2g，0.64mmol)和N-乙酰基硫脲(0.075g，0.64mmol)在乙醇(3ml)中搅拌4小时。将混合物浓缩并将残余物用乙醇进行重结晶，得到一种灰白色固体。MH+(ESMS)：Mp 341.9℃。
实施例31：N-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-4-甲基- 噻唑-2-基}-乙酰胺：
31a)N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
在70℃下，将4-甲氧基苯基丙酮(10g，60.9mmol)、N-乙酰基硫脲(7.2g，60.9mmol)、碘(15.46g，60.9mmol)在吡啶(50ml)中搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物进行硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到标题化合物。
31b)N-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺：
在0℃下，向N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例28a)(0.0947g，0.361mmol)中加入氯磺酸(3ml)，然后加入二氯甲烷(1ml)。将反应混合物在低于0℃下搅拌2小时，然后倒入碎冰中并用二氯甲烷萃取(3×5ml)。将有机层合并然后用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到5-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-甲氧基-苯磺酰氯，将其溶解于二噁烷(2ml)中。向该溶液中加入N，N-二甲基-乙二胺(0.0636g，0.72mmol)和2M Na2CO3(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物加入水(2ml)中，然后用二氯甲烷萃取(3×5ml)。将合并后的有机层用硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂得到标题化合物，将其在真空烘箱中于25℃下干燥过夜。MH+(ESMS)：Mp 413.0℃。
实施例32-40
这些化合物，即N-{5-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[3-(3-二甲基氨基-丙基氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-(5-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-4-甲氧基-苯基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺、N-{5-[4-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基-丙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-(5-{4-甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨磺酰基]-苯基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺、N-{5-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺和N-{5-[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺，通过在上述用于制备N-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(实施例31b)的过程中，用适宜的胺替换N，N-二甲基乙二胺得到标题化合物。
实施例41：N-[5-(3-甲磺酰基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
41a)5-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-甲氧基-苯磺酰氯：
向冷却至-10℃的氯磺酸(25ml，过量)中分批加入N-[5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例31a)(1.0g，3.8mmol)的DCM(10ml)悬浮液。在整个加入过程中将温度保持在低于0℃。将反应混合物升至室温。2小时后，将反应混合物小心地倒在冰(500ml)上。在冰熔化后，水层用DCM(3×200ml)萃取。将合并后的有机层用盐水(150ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到5-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-甲氧基苯-磺酰氯。
41b)N-[5-(3-甲磺酰基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
在70℃下，向搅拌中的亚硫酸钠(1.05g，8.31mmol)和碳酸氢钠(0.71g，8.31mmol)的水(10ml)溶液中加入5-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2-甲氧基-苯磺酰氯(实施例41a)(1.5g，4.16mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液。30分钟后，将反应混合物浓缩得到亚磺酸钠中间体，为一种灰白色固体。向DMF(10ml)中的亚磺酸钠中间体(0.5g，1.43mmol)中加入碘甲烷(0.09ml，1.43mmol)。在40℃下2小时后，将反应混合物倒入水(250ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到N-[5-(3-甲磺酰基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺。
实施例42-44
以与实施例41相同的方法合成这些化合物，分别是N-{5-[3-(2-羟基-乙磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[3-(3-羟基-丙烷-1-磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺和N-[5-(3-氰基甲磺酰基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺，在上述方法中用适宜的烷基碘替换甲基碘。
实施例45：N-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
采用实施例1a所述的方法，将N-[4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例49b)转化成苯胺，将该物质按照实施例41b所述的方法转化成标题化合物。
实施例46：N-[5-(3-氰基甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
采用实施例1a所述的方法，将N-[4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(49b)转化成苯胺，将该物质按照实施例41b所述的方法转化成标题化合物，在该方法中用碘代乙腈替换甲基碘。
实施例47：N-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺47a)2-氟-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯：
向冷却至-10℃的氯磺酸(25ml，过量)中滴加4-氟苯基丙酮(1.0g，6.57mmol)。在加入过程中，将温度保持在低于0℃。然后，将反应混合物升温至室温过夜。将反应混合物小心地倒在冰(1500ml)上。冰熔化后，水层用DCM(3×250ml)萃取。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为一种灰白色固体。
47b)1-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮：
在70℃下，向搅拌中的亚硫酸钠(0.5g，3.99mmol)和碳酸氢钠(0.34g，3.99mmol)的水(10ml)溶液中加入2-氟-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(实施例47a)(0.5g，1.99mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液。1小时后，将反应混合物浓缩得到亚磺酸盐中间体。向DMF(20ml)中的亚磺酸盐中间体(0.47g，1.97mmol)中加入碘甲烷(0.12ml，1.97mmol)。在40℃下1小时后，将反应混合物倒入水(400ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物于真空烘箱中放置过夜得到标题化合物，为一种粘性油。
47c)1-溴-1-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮：
在惰性气氛中，向无水THF(5ml)中的1-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(实施例47b)(0.23g，1mmol)中滴加2-羧基乙基三苯基鏻三溴化物(0.6g，1.05mmol)。室温下2.5小时后，将反应混合物过滤，然后浓缩，得到一种粘性橙色油，将其进行色谱纯化，用异己烷-乙酸乙酯(4∶1，然后2∶1)洗脱得到标题化合物。
47d)N-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将1-溴-1-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(实施例47c)(0.17g，0.55mmol)和N-乙酰基硫脲(0.065g，0.55mmol)的混合物在乙醇中于70℃下加热3小时，然后在室温下2天。将反应混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到一种粘性固体。将加入少量乙酸乙酯中的该固体进行超声处理得到一种悬浮液，然后将其加热直至所有固体溶解，然后冷却至室温过夜。滤出白色结晶固体得到标题化合物。
实施例48：N-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
制备标题化合物，采用与N-[5-(4-氟-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例47)相同的方法，用4-氯苯基丙酮替换4-氟苯基丙酮。
实施例49：N-[4-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺
49a)1-溴-1-(3-硝基-苯基)-丙-2-酮：
在室温下，将搅拌中的3-硝基苯基丙酮(0.5g，13.9mmol)的THF(10ml)溶液用聚合物负载的吡啶氢溴酸盐高溴酸盐(1.4g，2mmol Br3 -/g)处理。将反应混合物搅拌过夜，然后过滤并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱纯化，用异己烷-乙酸乙酯(6∶1)洗脱得到标题化合物。
49b)N-[4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：
在70℃下，将1-溴-1-(3-硝基-苯基)-丙-2-酮(实施例49a)(0.5g，1.94mmol)和N-乙酰基硫脲(0.23g，1.94mmol)的混合物在乙醇(10ml)中搅拌2小时。在冷却反应物至室温后，过滤出沉淀的产物并真空干燥得到标题化合物(0.28g)。
49c)N-[4-甲基-5-(3-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺：
采用实施例1a所述的方法将N-[4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例49b)转化成苯胺，然后再按照实施例3所述的方法将该物质转化成相应的磺酰胺。
实施例50至54
如实施例49所述分别制备这些化合物，即N-{4-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[3-(3-二甲基氨基-丙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{4-甲基-5-[3-(3-吗啉-4-基-丙基氨磺酰基)-苯基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[3-(3-甲氧基-丙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺和N-{5-[3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺，在最后的反应中采用适宜的胺替换氨。
实施例55：N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基] 苯磺酰胺
由实施例51的化合物制备标题化合物，采用实施例26中所述的水解条件，随后如实施例27所述与异氰酸乙酯反应。
实施例56：N-[5-(4-氟-3-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
用4-氟苯基丙酮经2-氟-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(实施例47a)制备标题化合物，采用由4-甲氧基苯基丙酮合成N-[5-(4-甲氧基-3-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例30)的相同的反应顺序。
实施例57：N-[5-(4-氯-3-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
在上述方法(实施例56)中用4-氯苯基丙酮替换4-氟苯基丙酮得到标题化合物。
实施例58：5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺：
在75℃下，将二噁烷(2ml)中的4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯磺酰氯(实施例3a)(0.5g，1.5mmol)滴加至搅拌中的亚硫酸钠(0.378g，3.0mmol)和碳酸氢钠(0.252g，3.0mmol)的水溶液中。75℃下1小时后，加入溴乙酸(0.417g，3.0mmol)并继续在100℃下加热1小时。然后加入氢氧化钠(0.24g，6.0mmol)的水(0.25ml)溶液并将混合物在91℃下搅拌加热16小时。将反应混合物冷却，用水(100ml)稀释并用二氯甲烷萃取(3×75ml)。将合并后的有机萃取液用盐水(75ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到标题化合物。MH+268.9。
实施例59：1-乙基-3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲：
将异氰酸乙酯(0.09ml，1.1mmol)加至搅拌中的5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例58)(0.10g，0.37mmol)的二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中。将混合物在85℃下加热90分钟，然后除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯-甲醇结晶得到标题化合物。MH+340.0。
实施例60：{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸乙酯
在实施例59中用异氰酸根合乙酸乙酯替换异氰酸乙酯得到标题化合物，为一种白色固体。MH+398。
实施例61：{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸：
将氢氧化钠水溶液(2M，0.5ml)加至搅拌中的{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-乙酸乙酯(实施例60)(0.14g，0.00035mmol)的甲醇(2ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，除去溶剂，加入稀HCl。过滤出形成的黄色固体，用乙醇重结晶得到标题化合物。MH+370.0。
实施例62：3-{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸：
在实施例59中用3-异氰酸根合丙酸乙酯替换异氰酸乙酯，得到{3-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯，为一种白色固体。如实施例61所述用氢氧化钠水溶液处理该物质18小时得到标题化合物，为一种白色固体。MH+384.0。
实施例63：N-[5-(3-溴-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
按照将苯胺(实施例1a)转化成磺酰氯(实施例3a)所述的方法，将N-[5-(4-氨基-3-溴-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例7a)(1.0g，3.07mmol)转化成相应的磺酰氯。75℃下，将粗磺酰氯样品(1.0g，2.4mmol)溶于二噁烷(5ml)并将形成的溶液加至搅拌中的亚硫酸钠(0.615g，4.9mmol)和碳酸氢钠(0.41g，4.9mmol)的水(5ml)溶液中。75℃下1小时后，加入溴乙酸(0.679g，4.9mmol)。将反应物在75℃下搅拌6小时。冷却后，将混合物用水(200ml)稀释并用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将合并后的有机萃取液用盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂。进行硅胶色谱纯化(EtOAc)得到标题化合物。
实施例64：N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
64a)3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛：
在75℃下，将甲烷亚磺酸钠(20.1g，200mmol)加至搅拌中的3，4-二氟苯甲醛(22.5g，158mmol)的无水DMSO(200ml)溶液中。2小时后将反应物倒至冰-水(200ml)中。将沉淀物过滤，用水洗涤并溶解于氯仿(400ml)中。将有机萃取液用水(2×200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂得到标题化合物，为一种白色固体。
64b)2-氟-1-甲磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯：
在氩气氛下，将搅拌中的3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛(实施例64a)(24g，0.119mol)、硝基乙烷(70ml，0.97mol)和乙酸铵(2.75g，35mmol)的混合物回流下加热24小时。将混合物浓缩得到一种油，将其溶解于氯仿(200ml)并用水(2×200ml)洗涤，再用盐水(100ml)洗涤。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂得到产物，为一种橙色油。其可直接用于下一步骤。
64c)1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮：
将铁粉(25g，0.45mol)加至搅拌中的新制备的2-氟-1-甲磺酰基-4-(2-硝基-丙烯基)-苯(实施例64b)(29g，0.112mol)在THF(50ml)中的混合物中。加入水(110ml)并将混合物加热至60℃。在60-90℃下，在1小时内缓慢地加入浓盐酸(50ml)。将反应物在100℃下搅拌20小时，然后用冷水(500ml)稀释并过滤，采用celiteTM作为过滤材料，用氯仿(500ml)洗涤。将有机萃取液用水(200ml)洗涤，再用盐水(200ml)洗涤。干燥(MgSO4)后，将混合物吸附在二氧化硅上进行色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到标题化合物。
64d)N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(实施例64c)(1.0g，4.34mmol)溶解于二噁烷(35ml)中并将溶液冷却至10℃，在该温度下混合物为半冷冻状态。缓慢地加入溴(0.067ml，1.2mmol，0.3当量)并将混合物在半冷冻状态下再搅拌15分钟。然后将混合物升温至室温并除去溶剂，得到一种褐色油，其包含原料和1-溴-1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮。将该物质溶解于乙醇(30ml)并一次性加入N-乙酰基硫脲(0.369g，3.1mmol)。将混合物在60℃下搅拌30分钟，然后冷却，从而使产物结晶。过滤得到标题化合物，为一种白色固体。
实施例65：N-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
采用制备N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)的类似方法，用3-氟-4-三氟甲基苯甲醛替换3，4-二氟-苯甲醛来制备标题化合物。
实施例66：N-[5-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
采用制备N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)的类似方法，用3，4-二氯苯甲醛替换3，4-二氟苯甲醛来制备标题化合物。
实施例67：N-{5-[4-甲磺酰基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2- 基}-乙酰胺
在氩气氛下，将搅拌中的N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)(0.05g，0.15mmol)和1-甲基哌嗪(0.1ml，0.9mmol)在无水DMSO(1ml)中的混合物在115℃下加热1小时。除去溶剂，加入水(30ml)。将产物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)，将合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂并用乙醚研制得到标题化合物，为一种黄色固体。
实施例68-71
采用与实施例67相同的方法制备这些化合物，即N-(5-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲磺酰基-苯基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺、N-{5-[3-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-4-甲磺酰基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[3-(2-二乙基氨基-乙基-氨基)-4-甲磺酰基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺和N-(5-{3-[(2-二乙基-氨基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲磺酰基-苯基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺，在该实施例中用适宜的胺替换1-甲基哌嗪。
实施例72：5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
由N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)制备该物质，采用实施例26所述的水解条件。
实施例73：1-乙基-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲
将5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(0.40g，1.4mmol)和异氰酸乙酯(0.121ml，1.5mmol)在无水DMF(3ml)中的混合物在85℃下加热1小时。除去溶剂，将产物进行硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到标题化合物。
实施例74：4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯甲酸：
74a)3-(1-溴-2-氧代-丙基)-苯甲酸：
在室温下，将搅拌中的4-(2-氧代丙基)苯甲酸(1.0g，5.6mmol)的THF(30ml)溶液用聚合物负载的吡啶氢溴酸盐高溴酸盐(2.8g，2mmol Br3 -/g)处理。在室温下3小时后，将反应混合物过滤，采用celiteTM作为过滤材料，真空除去溶剂得到标题化合物。
74b)4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯甲酸：
将3-(1-溴-2-氧代-丙基)-苯甲酸(1.4g，5.4mmol)和N-乙酰基硫脲(0.64g，5.4mmol)在乙醇中的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。除去沉淀出的产物并真空干燥得到标题化合物。
实施例75：4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺：
向DMF(1ml)中的4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯甲酸(实施例74b)(0.1g，0.36mmol)中加入HATU(0.14g，0.36mmol)，然后加入DIPEA(0.07ml，0.36mmol)和乙醇胺(0.022ml，0.36mmol)。5小时后，将反应混合物过滤并将沉淀的产物用乙醇洗涤并真空干燥得到标题化合物。
实施例76：4-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-N-(2-氰基-乙基)-苯甲酰胺：
采用实施例75的制备方法制备标题化合物，用3-氨基丙腈替换乙醇胺。
本发明的活性剂也包括式XIX的化合物，其中，Ra、Rb、Rc和R1如下表2所示，制备方法如下所述。该表也显示了质谱(MH+)数据。实施例为游离形式。
                          表2
                       本发明的化合物
Figure A0380479600741
Figure A0380479600751
Figure A0380479600761
具体实施例的制备
采用如下的缩写：DCM为二氯甲烷，DIPEA为二异丙基乙基胺，DME为二甲氧基乙烷，HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐，NBS为N-溴琥珀酰亚胺，THF为四氢呋喃。
实施例77：1-(5-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲磺酰基-苯基}-4- 甲基-噻唑-2-基)-3-乙基-脲
在氩气氛下，将搅拌中的1-乙基-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例73)(0.05g，0.14mmol)和N，N，N’-三甲基乙二胺(0.25ml，2.1mmol)在无水DMSO(0.5ml)中的混合物在120℃下加热2小时。真空除去溶剂并将产物进行硅胶色谱纯化，用乙醇-三乙胺(98∶1)洗脱得到标题化合物。MH+：440.1051。
实施例78：N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-2-四唑-1-基-乙酰胺
将5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例58)(0.08g，0.3mmol)加至HATU(0.113g，0.3mmol)和1-四唑乙酸(0.039g，0.31mmol)的DCM溶液中。然后加入三乙胺(0.104ml，0.75mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将产物进行硅胶色谱纯化，用甲醇-DCM(96∶4)洗脱得到标题化合物。
实施例79：N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺
如实施例78所述制备该物质，用3-吡啶乙酸替换1-四唑乙酸。
实施例82：N-[5-(4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-2-吡啶-4-基-乙酰胺
如实施例78所述制备该物质，用4-吡啶乙酸替换1-四唑乙酸。
实施例80：N-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
在氩气氛下，将搅拌中的N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)(0.1g，0.30mmol)、咪唑(0.069g，0.90mmol)和碳酸铯(0.198g，0.60mmol)在无水DMSO中的混合物在140℃下加热2小时。除去溶剂，加入水(30ml)。将产物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)并将合并后的有机萃取液用盐水(20ml)洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂并用甲醇研制得到标题化合物，为一种橙色固体。MH+：377.9721。
实施例81、84-87、103和104
以与实施例80所述相同的方法，制备下述化合物，即N-[5-(4-甲磺酰基-3-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-{5-[4-甲磺酰基-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[4-甲磺酰基-3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[3-(2-乙基-咪唑-1-基)-4-甲磺酰基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[4-甲磺酰基-3-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-{5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺和N-{5-[3-(2-异丙基-咪唑-1-基)-4-甲磺酰基-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺，该实施例中采用适宜的5-元氮杂环替换1-甲基哌嗪。
实施例83：5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
采用与制备N-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例48)类似的方法制备该化合物，用硫脲替换N-乙酰基硫脲。
实施例88：1-5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-乙基)- 脲
88a)5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-2-异氰酸根合-4-甲基-噻唑：
将5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)(1.74mmol，0.5g)加至乙腈(15ml)中并用光气(20％甲苯溶液，6.99mmol，3.7ml)处理。将反应混合物加热回流(85℃)30分钟。在冷却至室温后，真空除去溶剂，得到5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-2-异氰酸根合-4-甲基-噻唑，为一种橙色固体。
88b)1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-乙基)-脲：
在氩气氛下，将5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-2-异氰酸根合-4-甲基-噻唑(88a)(0.58mmol，0.183g)溶于二噁烷(5ml)并用2-氨基乙醇(0.64mmol，0.039ml)处理。将反应混合物搅拌并在80℃下加热1小时。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc并用水(2×20ml)洗涤，再用盐水(20ml)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂并将残余物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脱得到标题化合物。
实施例89、91-94和96
按照与实施例88相同的方法制备这些化合物，即1-(2-氰基-乙基)-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-羟基-丙基)-脲、1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-2-基甲基-脲、1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲、1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-脲和1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(4-羟基-丁基)-脲，在该实施例中采用适宜的胺替换2-氨基乙醇(步骤88b)。
实施例97、99-101和105-116
按照与实施例88相同的方法制备这些化合物，即1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-丙基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-呋喃-2-基甲基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-氰基-乙基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-2-基甲基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-异丙基-脲、1-丁基-3-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-环丁基-脲、氮杂环丁烷-1-甲酸[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-4-基甲基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲、吡咯烷-1-甲酸[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-环丙基甲基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-呋喃-3-基甲基-脲，采用5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例83)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)并采用适宜的胺替换2-氨基乙醇(步骤88b)。
实施例117-147
按照与实施例88相同的方法制备这些化合物，即1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-乙基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-羟基-丙基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-((S)-1-羟基甲基-丙基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(4-羟基-环己基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-二乙基氨基-丙基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-4-基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-羟基甲基-2-甲基-苯基)-脲、1-((R)-仲丁基)-3-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3，3，3-三氟-丙基)-脲、[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-甲基-脲、3-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-1-(2-羟基-乙基)-1-甲基-脲、(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(4-羟基-丁基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(5-羟基-戊基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1H-吡唑-3-基)-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-环丙基-脲、1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-乙基-脲和3-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-1，1-二甲基-脲，在该实施例中采用适宜的胺替换2-氨基乙醇(步骤88b)，并采用二甲基甲酰胺替换二噁烷。
实施例90：N-[5-(3，4-二-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
该产物是在合成N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)中当在合成的第一步(64a)中加入过量的甲烷亚磺酸钠盐时作为次要副产物分离出来的物质。形成的醛通过步骤64b-d所述的过程转化成标题化合物。
实施例95：N-[5-(3，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
采用与N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)类似的过程制备标题化合物，在步骤64a中用3，4，5-三氟苯甲醛替换3，4-二氟苯甲醛。
实施例98：3-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺
98a)1-溴-1-(3-硝基-苯基)-丙-2-酮：
将搅拌中的3-硝基苯基丙酮(2.5g，14.0mmol)的无水THF(50ml)溶液在室温下用聚合物负载的吡啶氢溴酸盐高溴酸盐(7.0g，14.0mmol)处理并搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，真空除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱纯化，用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脱得到标题化合物。
98b)4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺：
将搅拌中的1-溴-1-(3-硝基-苯基)-丙-2-酮(98a)(2.4g，9.3mmol)的乙醇(20ml)溶液在室温下用硫脲(0.71g，9.3mmol)处理。将反应混合物在70℃下加热10分钟。过滤出形成的沉淀物并真空干燥得到标题化合物。
98c)1-乙基-3-[4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-脲：
采用与实施例88类似的方法制备标题化合物，首先，用4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基胺替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(步骤88a)，其次，用乙基胺替换2-氨基乙醇(步骤88b)。
98d)1-[5-(3-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-乙基-脲：
在氩气氛下，将搅拌中的1-乙基-3-[4-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-2-基]-脲(98c)(0.55g，1.8mmol)的THF(25ml)和EtOAc(50ml)溶液用10％钯/炭(1.0g)处理。将反应混合物置于氢气氛下2小时。然后，将混合物过滤，采用celiteTM作为过滤材料，真空除去溶剂得到标题化合物。
98e)3-[2-(3-乙基-脲基)-4-甲基-噻唑-5-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺：
采用与N-[4-甲基-5-(4-氨磺酰基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例3)类似的方法制备标题化合物，用1-[5-(3-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-乙基-脲(步骤3a)替换N-[5-(4-氨基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺，并用乙醇胺替换氨(步骤3b)。
实施例102：N-[5-(3，5-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
采用与N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64d)类似的方法制备标题化合物，用1-(3，5-二氯-苯基)-丙-2-酮替换1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮。
实施例148：5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺
将搅拌中的N-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例80)(0.80g，2.13mmol)的乙醇(15ml)和7M HCl(20ml)溶液在90℃下加热2小时。将溶液冷却，加入氢氧化钠水溶液使pH至10，用正丁醇萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥，除去溶剂，将残余物用乙醇研制得到标题化合物，为一种黄色固体。
实施例149：5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基胺
按照与实施例128类似的方法制备标题化合物，用N-{5-[4-甲磺酰基-3-(2-丙基-咪唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-乙酰胺(实施例103)替换N-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例4)。
实施例150：1-(2-氰基-乙基)-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-脲
150a)咪唑-1-甲酸[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺：
在室温及氩气氛下，将氢化钠(60％油分散液，0.137g，3.42mmol)加至搅拌中的5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(148)(1.04g，3.1mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中。加入1，1’-羰基二咪唑(0.757g，4.67mmol)，将搅拌中的悬浮液在40℃下加热1小时。将反应混合物冷却并将形成的固体过滤并用DCM和乙醚洗涤得到标题化合物。
150b)1-(2-氰基-乙基)-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲：
以与实施例88相同的方法制备标题化合物，在该实施例中用3-氨基丙腈替换2-氨基乙醇(步骤88b)并用咪唑-1-甲酸[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(150a)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-2-异氰酸根合-4-甲基-噻唑(88a)。
实施例151-155
按照与实施例150相同的方法制备这些化合物，即1-(3-羟基-丙基)-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-(4-羟基-丁基)-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-氰基-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-(2-氰基-乙基)-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-1-甲基-脲和1-(2-氰基-乙基)-1-乙基-3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲，在该实施例中用适宜的胺替换3-氨基丙腈(步骤150b)。
实施例156：N-{5-[4-氯-3-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}- 乙酰胺
采用与N-[5-(4-甲氧基-3-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例30)类似的方法制备标题化合物，用4-氯苯基丙酮替换4-甲氧基苯基丙酮(实施例30a)；并用2-氨基乙醇替换氨。
本发明的活性剂也包括如下式XIX的化合物，其中，Ra、Rb、Rc和R1如下表3所示，制备方法如下所述。该表也显示了质谱(MH+)数据。实施例为游离形式。
                      表3
                   本发明的化合物
Figure A0380479600861
Figure A0380479600881
具体实施例的制备
实施例157：2-氯-N-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙 酰胺
将5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例148)(0.537g，1.60mmol)和氯乙酰氯(5ml)一起加热2小时。将反应混合物冷却至室温并将固体过滤，用饱和碳酸氢钠溶液(3×100ml)和水(2×50ml)洗涤得到标题化合物。
实施例158：N-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-2-甲氧 基-乙酰胺
158a)5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺：
采用与N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)类似的方法制备标题化合物，用3-氟4-三氟甲基苯甲醛(步骤64a)替换3，4-二氟苯甲醛并用硫脲(步骤64d)替换N-乙酰基-硫脲。
158b)N-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺：
将5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(158a)(0.1g，0.3mmol)加至HATU(0.226g，0.6mmol)、甲氧基乙酸(0.046ml，0.6mmol)和DIPEA(0.1ml，0.6mmol)的DMF(7.5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物通过碱性氧化铝过滤。真空除去溶剂并将产物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱得到标题化合物。
实施例159：N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-丙酰胺
将5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)(1g，3.39mmol)悬浮于丙酸酐(12.5ml)中并在70℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将固体用乙醚研制得到标题化合物。
实施例160：N-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-丙酰胺
采用与N-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例80)类似的方法制备标题化合物，在该实施例中用N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-丙酰胺(159)替换N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺。
实施例161：N-[5-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
161a)1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-丙-2-酮：
采用与1-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(64c)(步骤64b-64c)类似的方法制备标题化合物，在步骤64b中用4-氟-3-甲氧基-苯甲醛替换3-氟-4-甲磺酰基-苯甲醛。
161b)1-溴-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-丙-2-酮：
向搅拌中的1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-丙-2-酮(161a)(0.5g，2.74mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加2-羧基乙基三苯基鏻高溴酸盐(1.66g，2.88mmol)的THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时然后过滤。将滤液真空浓缩得到标题化合物。
161c)N-[5-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
将1-溴-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-丙-2-酮(161b)(0.72g，2.74mmol)溶解于乙醇(20ml)并一次性加入N-乙酰基硫脲(0.324g，2.72mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜，然后冷却从而使产物结晶出来。过滤得到标题化合物，为一种白色固体。
实施例162：3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基- 噻唑-2-基]-酰胺
162a)1-二苯甲基-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷：
将搅拌中的1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(2.0g，8.4mmol)的DMF(20ml)溶液在0℃下用咪唑(0.57g，8.4mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(2.31g，8.4mmol)处理。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入水(250ml)中并用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并后的有机萃取液用水(2×100ml)洗涤，用盐水(100ml)洗涤并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到标题化合物。
162b)3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷：
将搅拌中的1-二苯甲基-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷(162a)(4.0g，8.4mmol)的DCE(60ml)溶液在室温下用氯代甲酸1-氯乙酯(1.2ml，10.9mmol)处理并将反应混合物加热至80℃。2小时后，真空除去溶剂并将残余物溶解于甲醇(60ml)中加热至回流。1小时后，将反应混合物倒入水(250ml)中，用盐酸(1M溶液)酸化并用EtOAc(3×75ml)洗涤。将水溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用EtOAc(3×75ml)萃取。将合并后的有机层用水(2×50ml)洗涤，用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到标题化合物。
162c)3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]酰胺：
将搅拌中的5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-2-异氰酸根合-4-甲基-噻唑[按照与实施例88a相同的方法制备，在该实施例中用5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例83)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)](0.2g，0.61mmol)的DMF溶液用3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷(162b)(0.25g，0.8mmol)处理并将反应混合物加热至120℃。30分钟后，反应完成。将产物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱得到标题化合物。
162d)3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺：
将搅拌中的3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]酰胺(162c)(0.15g，0.23mmol)的THF(2ml)溶液在室温下用四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，0.23ml，0.23mmol)处理。30分钟后，反应完成。通过制备LC-MS纯化得到标题化合物。
实施例163：1-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(6-吗啉-4-基- 吡啶-3-基)-脲
采用与1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-乙基)-脲(实施例88)相同的方法制备标题化合物，用5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例83)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)，用6-吗啉吡啶-3-胺替换2-氨基乙醇(步骤88b)。
实施例164：4-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸 乙酯
将5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)(0.1g，0.31mmol)、DIPEA(0.039ml，0.34mmol)、4-异氰酸根合丁酸乙酯(0.046ml，0.31mmol)在DCM(2ml)中一起加热回流过夜。将反应混合物用DCM(20ml)稀释并用1M盐酸(15ml)、水(2×15ml)、盐水(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，为一种灰白色固体。
实施例165：3-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸 乙酯
采用与4-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯(实施例164)相同的方法制备标题化合物，用3-异氰酸根合-丙酸乙酯替换4-异氰酸根合丁酸乙酯。
实施例166：3-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 基}-丙酸乙酯
采用与4-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯(实施例164)相同的方法制备标题化合物，用5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(158a)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)并用3-异氰酸根合-丙酸乙酯替换4-异氰酸根合丁酸乙酯。
实施例167：4-{3-[5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 基}-丁酸乙酯
采用与4-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯(实施例164)相同的方法制备标题化合物，用5-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(158a)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)。
实施例168：3-{3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 基}-丙酸乙酯
采用与4-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯(实施例164)相同的方法制备标题化合物，用5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例148)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)并用3-异氰酸根合-丙酸乙酯替换4-异氰酸根合丁酸乙酯。
实施例169：4-{3-[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲 基}-丁酸乙酯
采用与4-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯(实施例164)相同的方法制备标题化合物，用5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例148)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)。
实施例170：3-{3-[5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸 乙酯
采用与4-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯(实施例164)相同的方法制备标题化合物，用5-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例83)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)并用3-异氰酸根合-丙酸乙酯替换4-异氰酸根合丁酸乙酯。
实施例171：3-{3-[5-(3，5-二氯-4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]- 脲基}-丙酸乙酯
171a)N-[5-(3，5-二氯-4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺：
采用与N-[5-(3，5-二氯-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例6)类似的方法制备标题化合物，用二甲胺替换氨。
171b)4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2，6-二氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺：
采用与4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2，6-二氯-苯磺酰胺(实施例26)相同的方法制备标题化合物，用N-[5-(3，5-二氯-4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(171a)替换N-[5-(3，5-二氯-4-氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例6)。
171c)3-{3-[5-(3，5-二氯-4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯：
采用与4-{3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯(实施例164)相同的方法制备标题化合物，用4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-2，6-二氯-N，N-二甲基-苯磺酰胺(171b)替换5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)并用3-异氰酸根合-丙酸乙酯替换4-异氰酸根合丁酸乙酯。
实施例172：4-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基]-丁 酸甲酯
将4-(氯代甲酰基)丁酸甲酯(4.0mmol)加至搅拌中的5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)(0.77g，2.69mmol)中并在60℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)和水(1×50ml)洗涤。将产物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)并将合并后的有机萃取液用硫酸镁干燥。除去溶剂，再用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物。
实施例173：3-{3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙 酸
在2分钟内，向搅拌中的3-{3-[5-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯(实施例24)的甲醇(5ml)溶液中滴加入氢氧化钠(2M，3ml)。将反应混合物在回流下加热过夜然后冷却至室温。将混合物用盐酸(2M，3ml)中和，将形成的沉淀物过滤，用水(20ml)洗涤并真空干燥得到标题化合物。
实施例174：1-{5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2- 基}-3-乙基-脲
174a)2-氯-5-(2-氧代丙基)-苯磺酰氯：
向冷却至-10℃的氯磺酸(25ml，过量)中滴加4-氯苯基丙酮(1.0g，5.93mmol)。在加入过程中，将温度保持在低于0℃。然后将反应混合物升至室温过夜。将反应混合物小心地倒在冰(1500ml)上。在冰熔化后，水层用二氯甲烷(3×250ml)萃取。将合并后的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为一种灰白色固体。
174b)1-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-2-酮：
搅拌下将2-氯-5-(2-氧代丙基)-苯磺酰氯(174a)(2.0g，7.5mmol)溶解于二噁烷(50ml)。加入碳酸钠(7.5ml，2M溶液，2当量)，然后加入1-甲基哌嗪(0.75g，7.5mmol)。30分钟后，将反应混合物倒入水(250ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将合并后的有机萃取液用水(2×100ml)洗涤，再用盐水(100ml)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤后，除去溶剂，将产物进行硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱得到标题化合物。
174c)1-溴-1-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-2-酮：
将搅拌中的1-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-2-酮(174b)(0.5g，1.22mmol)的无水THF(5ml)溶液用2-羧基乙基三苯基鏻高溴酸盐(0.84g，1.44mmol)的THF溶液进行滴加处理。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时然后过滤。将滤液真空浓缩得到标题化合物。
174d)5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基胺：
采用与N-[5-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(161c)相同的过程制得氢溴酸盐形式的标题化合物，用1-溴-1-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙-2-酮(171c)替换1-溴-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-丙-2-酮(161b)并用硫脲替换N-乙酰基硫脲。
174e)1-{5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-乙基-脲：
将搅拌中的5-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(174d)(0.1g，0.26mmol)的DMF(1ml)溶液在室温下用DIPEA(0.07g，0.52mmol)和异氰酸乙酯(0.025ml，0.33mmol)处理。将反应混合物在120℃下加热1小时然后冷却至室温。用制备LC-MS进行纯化得到标题化合物。
实施例175：N-[5-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺
采用与N-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(实施例64)相同的方法制备标题化合物，在该方法中用2-氟-5-甲酰基苯甲腈替换3，4-二氟苯甲醛。
实施例176：3-{3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯
176a)1-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮：
将搅拌中的2-氯-5-(2-氧代-丙基)-苯磺酰氯(如实施例174a所述制备)(20.0g，74.9mmol)的二噁烷(300ml)溶液在室温下用亚硫酸钠(18.9g，150mmol)和碳酸氢钠(12.6g，150mmol)的水(200ml)溶液处理。将反应混合物在75℃下加热10分钟然后冷却至室温。真空除去溶剂并将残余物溶解于DMF(200ml)。将溶液在室温下搅拌并用碘甲烷(21.2g，150mmol)处理。搅拌20分钟后，将反应混合物用水(1000ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。将合并后的有机层用水(2×200ml)、盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩得到标题化合物。
176b)1-(3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮：
将1-(4-氯-3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(5.49g，22.28mmol)的甲醇(250ml)溶液在氢气氛下在10％Pd/炭(3g)存在下搅拌2小时。将反应混合物过滤并真空浓缩得到标题化合物，为一种黄色油。
176c)1-溴-1-(3-甲磺酰基-苯基)-丙酮：
向搅拌中的1-(3-甲磺酰基-苯基)-丙-2-酮(176b)(0.25g，1.18mmol)的二噁烷(10ml)溶液中在5℃下分两次加入溴(0.131g，0.82mmol)。将反应物搅拌并升温至室温。真空除去溶剂得到标题化合物，为一种橙色油。
176d)5-(3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺氢溴酸盐：
向搅拌中的1-溴-1-(3-甲磺酰基-苯基)-丙酮(176c)(0.32g，1.01mmol)一次性加入硫脲(0.067g，0.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。使产物沉淀并进行过滤得到标题化合物，为一种白色固体。
176e)3-{3-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯：
将搅拌中的5-(3-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺氢溴酸盐(176d)(0.172g，0.64mmol)的DCM(15ml)悬浮液用Hunigs碱(0.45ml，2.36mmol)处理，再用3-异氰酸根合丙酸乙酯(0.092g，0.64mmol)处理。将反应混合物搅拌并在60℃下加热10小时，然后真空除去溶剂。将产物进行硅胶色谱纯化得到标题化合物
实施例177：[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲
177a)咪唑-1-甲酸[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺：
采用与咪唑-1-甲酸[5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(实施例150a)相同的方法制备标题化合物，用5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例72)替换5-(3-咪唑-1-基-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(实施例148)。
177b)[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲：
采用与1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羟基-乙基)-脲(实施例88)相同的方法制备标题化合物，在该实施例中用氨替换2-氨基乙醇(步骤88b)。
实施例178：1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4- 甲基-噻唑-2-基]-脲
采用与-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例177)相同的方法制备标题化合物，用2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺的盐酸盐(制备方法如下详述)替换氨(步骤177b)，用DMF替换二噁烷并采用三乙胺作为碱。
2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺：
步骤1)[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
将包含Z-β-Ala-OH(9.0g，40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g，52.4mmol)、羟基苯并三唑(5.45g，40.3mmol)、三乙胺(7.3ml，52.4mmol)在DCM(150ml)中的混合物在0℃下搅拌30分钟。一次性加入1-氨基-2-丁醇(4.2ml，44.3mmol)并继续搅拌1小时。将反应混合物用水(150ml)稀释并用二氯甲烷萃取(2×150ml)。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到一种白色固体粗品。将产物进行硅胶色谱纯化，用乙醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脱得到标题化合物。
步骤2)[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
在-78℃下，向搅拌中的草酰氯(2M的DCM溶液)(13.35ml，26.5mmol)的无水DCM溶液中滴加DMSO(2.5ml，35.4mmol)。搅拌15分钟后，将反应混合物用[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤1)(6.5g，22.1mol)的无水DCM(40ml)溶液处理。1小时后加入三乙胺(13ml)，在-78℃下搅拌90分钟后，将反应混合物升温至室温。将反应物用DCM(100ml)稀释并用HCl(1M，200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，为一种白色固体。
步骤3)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
向搅拌中的聚合物负载的三苯基磷杂环戊二烯(19.6g，58.9mmol)的DCM(250ml)悬浮液中加入碘(14.95g，58.9mmol)。在室温下搅拌10分钟后，将混合物用三乙胺(16.4ml，117.5mmol)处理，然后用[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤2)(6.88g，23.5mmol)的DCM(50ml)溶液处理。将反应混合物搅拌过夜并用硅藻土过滤，用DCM(500ml)洗涤，真空除去溶剂得到标题化合物，为一种褐色固体。
步骤4)2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(盐酸盐)：
将[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(步骤3)(0.41g，1.49mmol)、2M HCl(0.75ml)的乙醇(40ml)溶液在氢气氛下在10％Pd/炭(0.041g)存在下搅拌5小时。将反应混合物过滤并真空浓缩得到标题化合物。
实施例179：1-[2-(4-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4- 甲基-噻唑-2-基]-脲
采用与1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例178)相同的方法制备标题化合物，用2-(4-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺的盐酸盐替换2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺盐酸盐(步骤4)。其制备过程与2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺盐酸盐(步骤4)的制备过程相同，只是用2-氨基-1-丁醇替换1-氨基-2-丁醇(步骤1)。
实施例180：1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-甲基-噁 唑-2-基)-乙基]-脲
采用与1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例178)相同的方法制备标题化合物，用2-(5-甲基-噁唑-2-基)乙基胺的盐酸盐替换2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺盐酸盐(步骤4)。其制备过程与2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺盐酸盐(步骤4)的制备过程相同，只是用1-氨基-2-丙醇替换1-氨基-2-丁醇(步骤1)。
实施例181：1-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(4-甲基-噁 唑-2-基)-乙基]-脲
采用与1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(实施例178)相同的方法制备标题化合物，用2-(4-甲基-噁唑-2-基)乙基胺的盐酸盐替换2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺盐酸盐(步骤4)。其制备过程与2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺盐酸盐(步骤4)的制备过程相同，只是用2-氨基-1-丙醇替换1-氨基-2-丁醇(步骤1)。

Claims (13)

1.一种游离形式或盐形式的式I化合物
Figure A038047960002C1
其中
R1为氢或未取代或被腈基取代的氨基羰基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：卤素、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、苯基、C1-C8-卤代烷基或未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基取代的C3-C8-环烷基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基或C1-C8-烷基取代的苯基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)b-T，其中，b为0或1且T表示C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基，
R2为C1-C3-烷基或卤素；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、-SOR8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-COR8、-CONHR8、-NHSO2R8、腈基、羧基、-OR8或C1-C8-卤代烷基；
R7为氢、R11、-OR11、卤素、羧基、-SO2R8、腈基或C1-C8-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13、R14或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：卤素、羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；
R9 为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，
R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，
R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为未取代的或被羟基或-NR12R13取代的C1-C8-烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中，
R1为氢或未取代或被腈基取代的氨基羰基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：卤素、羟基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、苯基、C1-C8-卤代烷基或未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基，
或者，R1为被C3-C8-环烷基取代或是未取代的C1-C8-烷基氨基羰基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基，
或者，R1为C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示4-、5-或6-元N-杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R1为-(C＝O)-NH-T，其中，T表示C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或被羟基取代的C1-C8-烷基，
R2为C1-C3-烷基；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-NHSO2R8、氰基、羧基、-OR8或C1-C4-卤代烷基；
R7为氢、-OR11、氟、氯、溴、腈基或C1-C4-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基；
R9为未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、未取代或被下述基团取代的C3-C8-环烷基：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、二(C1-C8-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧和氮的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为未取代或被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为C1-C8-烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其为游离或盐的形式，其中
R1为氢或未取代或被腈基取代的氨基羰基，
或者，R1为C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：卤素、羟基、二(C1-C4-烷基)氨基、羧基、C1-C4-烷氧羰基、腈基、苯基、C1-C4-卤代烷基或未取代或被羟基取代的C1-C4-烷基，
或者，R1为被C3-C5-环烷基取代或是未取代的C1-C4-烷基氨基羰基，
或者，R1为C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：未取代或被羟基取代的C1-C4-烷氧基，
或者，R1为C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示4-、5-或6-元N-杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R1为-(C＝O)-NH-T，其中，T表示C3-C5-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C4-烷基或被羟基取代的C1-C4-烷基，
R2为C1-C3-烷基；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、SO2R8、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R8、腈基、羧基、OR8或C1-C4-卤代烷基；
R7为氢、-OR11、氟、氯、溴、氰基或C1-C4-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C4-烷基；
R9为未取代或被羟基取代的C1-C4-烷基、未取代或被下述基团取代的C3-C5-环烷基：羟基、C1-C4-烷氧基、腈基、二(C1-C4-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧和氮的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代，且R10为氢或C1-C4-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代；
R12为未取代或被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基，并且R13为氢或C1-C4-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C4-烷基取代；且
R14为C1-4烷基。
4.根据权利要求1的式I化合物，其为游离或盐的形式，其中
R1为氢，或者，R1为氨基羰基，C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、卤素、未取代或被羟基取代的C3-C8-环烷基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、卤素、未取代或被羟基或C1-C8-烷基取代的苯基，或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是末取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；
R2为C1-C3-烷基或卤素；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、-SOR8、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-COR8、-CONHR8、-NHSO2R8、腈基、羧基、-OR8或C1-C8-卤代烷基；
R7为氢、R11、-OR11、卤素、羧基、-SO2R8、氰基或C1-C8-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13、R14或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：卤素、羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；
R9为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，
R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，
R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为未取代的或被羟基或-NR12R13取代的C1-C8-烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中，
R1为氢，或者，R1为氨基羰基，C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、二(C1-C8-烷基氨基)、羧基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、卤素、未取代或被羟基取代的C3-C8-环烷基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、卤素、未取代或被羟基或C1-C8-烷基取代的苯基，或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，
a为0或1且Het表示5-或6-元N-杂环，其是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基；
R2为C1-C3-烷基；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、-SO2R8、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-NHSO2R8、氰基、羧基、-OR8或C1-C4-卤代烷基；
R7为氢、-OR11、氟、氯、溴、氰基或C1-C4-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为-NR12R13或-OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基；
R9为未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、未取代或被下述基团取代的C3-C8-环烷基：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、二(C1-C8-烷基)氨基或5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧和氮的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为未取代或被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为C1-C8-烷基。
6.根据权利要求1的式I化合物，其为游离或盐的形式，其中
R1为氢，或C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷基氨基羰基，其是未取代的或被下述基团取代：氨基、羧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、卤素或者5或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R2为C1-C3-烷基或卤素；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、SOR8、SO2R8、SO2NH2、SO2NR9R10、COR8、CONHR8、NHSO2R8、腈基、羧基、OR8或C1-C8-卤代烷基；
R7为氢、R11、OR11、卤素、氰基、羧基、SO2R8或C1-C8-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为NR12R13、R14或OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：卤素、羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基；
R9为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或者5或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，
R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基取代，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，
R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为未取代或被羟基或NR12R13取代的C1-C8-烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中，
R1为氢、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基，其是未取代的或被羧基或C1-C8-烷氧羰基取代；
R2为C1-C3-烷基；
R3和R4之一为R6且另一个为R7；
R5为氢或卤素；
R6为氢、羟基、氨基、SO2R8、SO2NH2、SO2NR9R10、NHSO2R8、氰基、羧基、OR8或C1-C4-卤代烷基；
R7为氢、OR11、氟、氯、溴、氰基或C1-C4-卤代烷基，或者，当R4为R7时，R7也可为NR12R13或OR14；
R8和R11彼此独立地为C1-C8-烷基；
R9为C1-C8-烷基或C3-C8-环烷基，它们是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷氧基、腈基、二(C1-C8-烷基)氨基或者5或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧和氮的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且R10为氢或C1-C8-烷基；或者，R9和R10与和其相连的氮原子一起形成5或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代；
R12为未取代的或被二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基，并且R13为氢或C1-C8-烷基；或者，R12和R13与和其相连的氮原子一起形成5或6-元杂环，该杂环包含一个或多个选自氧和氮的其它杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，且
R14为C1-C8-烷基。
8.基本上如文中任一实施例所述的化合物。
9.用作药物的权利要求1-8任一项的化合物。
10.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项的化合物。
11.权利要求1-8任一项的化合物在生产用于治疗由磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-8任一项的化合物在生产用于治疗下述疾病的药物中的用途：呼吸疾病、变态反应、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿病、银屑病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、脓毒性休克、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化症、移植后同种异体移植物排斥、糖尿病、中风、肥胖或再狭窄。
13.权利要求1所定义的游离或盐形式的式I化合物的制备方法，包括下述步骤：
(i)(A)为了制备如下式I的化合物，其中，R1为C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基，其是未取代的或被下述基团取代：氨基、羧基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基或卤素，或者5或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代，
使式II化合物
Figure A038047960011C1
其中，R1和R2如前所定义，与式III化合物反应
其中，R3、R4和R5如前所定义，反应在过渡金属催化剂存在下，优选在钯存在下进行；
(B)为了制备其中R3或R4为-SO2NH2或-SO2NR9R10的式I化合物，使式IV的化合物
其中，R1、R2、R5和R7如前所定义且-SO2Cl基团在噻唑环的间或对位，与氨或式R9R10NH的化合物反应；
(C)为了制备其中R3或R4为NHSO2R8的式I化合物，使其中R3和R4之一为NH2的式I化合物与式R8SO2Cl的磺酰氯反应；
(D)为了制备其中R4为NR12R13的式I化合物，使其中R4为卤素且R3为SO2R8的式I化合物与式V的化合物反应
其中，R12和R13如前所定义；
(E)为了制备其中R1为取代或未取代的C1-C8-烷基氨基羰基的式I化合物，使其中R1为氢的式I化合物
与式VI的化合物反应
                R15-N＝C＝O       VI
其中，R15为C1-C8-烷基，其可任选地被羧基或C1-C8-烷氧羰基取代；
(F)为了制备其中R3和R4之一为氨基而另一个为氢或卤素并且R3、R4和R5中至少有一个是卤素的式I化合物，卤化其中R3或R4为氨基且另一个为氢的式I化合物；
(G)使式VII的化合物
Figure A038047960012C2
其中，R2、R3、R4和R5如前所定义且X为卤素，与式VIII化合物反应
其中，R1如前所定义；
(H)为了制备其中R3或R4为-SO2R8且R8为甲基的式I化合物，使其中R1、R2、R5和R7如前所定义且-SO2Cl基团位于噻唑环的间或对位的式IV化合物，与碱金属亚硫酸盐和碱金属碳酸氢盐反应，然后再与溴乙酸或烷基卤，如碘甲烷在高温下反应；
(I)为了制备如下式I化合物：其中R1为未取代或被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子并且可以是未取代的或被C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代，或者，其中，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0且Het表示4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，或者，其中，R1为-(C＝O)-(NH)b-T，其中，b为0且T表示C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基，
使其中R1为氢的式I化合物与式IX的化合物反应
其中，R16为被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子并且可以是未取代的或被C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代，
或者，R16为4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R16为C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基；
(J)为了制备如下式I化合物：其中，R1为未取代的或被如下基团取代的C1-C8-烷基氨基羰基：卤素、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、苯基、C1-C8-卤代烷基或未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基，
或者，R1为未取代或被C3-C8-环烷基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述C3-C8-环烷基是未取代的或被羟基取代，
或者，R1为未取代或被C1-C8-烷氧基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述C1-C8-烷氧基是未取代的或被羟基取代，
或者，R1为未取代的或被苯基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述苯基是未取代的或被羟基或C1-C8-烷基取代，
或者，R1为未取代的或被5-或6-元杂环取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)a-Het，其中，a为0或1且Het表示4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，R1为-(C＝O)-(NH)b-T，其中，b为0或1且T表示C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基，
使式X的化合物
Figure A038047960014C1
其中，R2、R3、R4和R5如前所定义，与式XI的化合物反应
Figure A038047960014C2
其中，R17和R18选自氢、羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷基、卤素、未取代或被羟基取代的C3-C8-环烷基、未取代或被羟基取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧羰基、腈基、卤素、未取代或被羟基或C1-C8-烷基取代的苯基，和5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，
或者，当R1为-(C＝O)-(NH)a-Het时，R17为氢且R18为4-、5-或6-元杂环，该杂环具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子，该环可以是未取代的或被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂环，
或者，当R1为-(C＝O)-(NH)b-T时，R17为氢且R18为C3-C8-环烷基或苯基，它们均可任选地被下述基团取代：羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或被羟基取代的C1-C8-烷基；或者
(K)为了制备其中R1为氢的式I化合物，水解其中R1为C1-C8-烷基羰基的式I化合物；和
(ii)回收形成的游离或盐形式的式I化合物。
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