KR100688370B1 - 5-페닐티아졸 유도체 및 ｐｉ3 키나제 억제제로서의 용도 - Google Patents

5-페닐티아졸 유도체 및 ｐｉ3 키나제 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데에 유용하다:
<화학식 I>
Figure 112004038566882-pct00050
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에 지시된 바와 같은 의미를 갖는다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법도 또한 기재한다.
5-페닐티아졸, 포스파티딜이노시톨 3-키나제

Description

5-페닐티아졸 유도체 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도 {5-PHENYLTHIAZOLE DERIVATIVES AND USE AS ＰＩ3 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112004038566882-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 니트릴로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나,
R1은 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C 8-알킬)아미노, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, 페닐, C1-C8-할로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 히드록시로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬로 임의로 치환된 C1 -C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1 -C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8 -알콕시 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환됨)를 나타내거나,
R1은 -(C=O)-(NH)b-T인데, 여기서 b는 0 또는 1이고, T는 히드록시, C1-C 8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R2는 C1-C3-알킬 또는 할로겐이고;
R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SOR8, -SO2R8, -SO2NH 2, -SO2NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHSO2R8, 니트릴, 카르복시, -OR8 또는 C1-C 8-할로알킬이고;
R7은 수소, R11, -OR11, 할로, 카르복시, -SO2R8, 니트릴 또는 C1-C8-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우, R7은 또한 -NR12R13, R 14 또는 -OR14일 수 있고;
R8 및 R11은 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 아미노, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
R9는 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 아미노, C1-C8 -알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고, R10은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R9 및 R10이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12는 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8 -알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고, R13 은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R14는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 -NR12R13 이다.
명세서에서 사용된 용어들은 하기의 의미를 갖는다:
본원에 사용된 바와 같은 "임의로 치환된"은 언급하는 기가 하나 이상의 위치에서 이후에 나열되는 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "아미노카르보닐"은 질소 원자를 통해 카르보닐기에 부착된 아미노를 나타낸다.
"C1-C8-알킬"은 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬을 나타내며, 이는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직선형 또는 분지형 펜틸, 직선형 또는 분지형 헥실, 직선형 또는 분지형 헵틸, 또는 직선형 또는 분지형 옥틸일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4 -알킬이다.
"C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸과 같은 모노시클릭기 (이들 중 임의의 것은 1개 이상의, 보통 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음) 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는 "C3-C8-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
"C1-C8-알콕시"는 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알콕시를 나타내며, 이는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 직선형 또는 분지형 펜톡시, 직선형 또는 분지형 헥실옥시, 직선 형 또는 분지형 헵틸옥시, 또는 직선형 또는 분지형 옥틸옥시일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
"C1-C8-할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자로 치환된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-할로알킬은 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1-C4-알킬이다.
"C1-C8-알킬카르보닐", "C1-C8-알콕시카르보닐" 및 "C1-C8-할로알킬카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 상기 정의한 바와 같은 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-할로알킬을 나타낸다.
"C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각 상기 정의한 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 C1-C8-알킬기로 치환된 아미노를 나타낸다. 바람직하게는 C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
"C3-C8-시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸과 같은 모노시클릭기 (이들 중 임의의 것은 1개 이상의, 보통 1 또는 2개 의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있음) 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는 "C3-C8-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있고, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본원에 사용된 바와 같은 "질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리"는 예를 들어 아제티딘, 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 모르폴리노, 트리아진, 옥사진 또는 티아졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리에는 피페라진, 모르폴리노, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 피리딘, 푸란, 옥사졸, 이속사졸 및 아제티딘이 포함된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 수반되는 청구항에서, 문맥상 달리 요구하지 않는다면, "포함하다"라는 용어 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형어는 기술된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하는 것을 의미하나, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배재하지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R1은 수소 또는 니트릴로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나,
R1은 할로겐, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시, C1-C 8-알콕시카르보닐, 니트릴, 페닐, C1-C8-할로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C 8-알킬로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 C3-C8-시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1 -C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C 8-알콕시 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환됨)를 나타내거나,
R1은 -(C=O)-NH-T인데, 여기서 T는 히드록시, C1-C8-알킬 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R2는 C1-C3-알킬이고;
R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -NHSO2R8, 시아노, 카르복시, -OR8 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R7은 수소, -OR11, 불소, 염소, 브롬, 니트릴 또는 C1-C4-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우, R7은 또한 -NR12R13 또는 -OR14일 수 있고;
R8 및 R11은 독립적으로 C1-C8-알킬이고;
R9는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬이고, R10은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R9 및 R10이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고, R13은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R14는 C1-C8-알킬인, 유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
유리 형태 또는 염 형태인 추가의 바람직한 화학식 I의 화합물로는
R1은 수소 또는 니트릴로 임의로 치환된 아미노카르보닐이거나,
R1은 할로겐, 히드록시, 디(C1-C4-알킬)아미노, 카르복시, C1-C 4-알콕시카르보닐, 니트릴, 페닐, C1-C4-할로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C 4-알킬로 임의로 치환된 C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 C3-C5-시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 히드록시로 임의로 치환된 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 C1 -C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C4-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C4-알킬카르보닐 또는 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C4-알킬, C1-C 4-알콕시 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환됨)를 나타내거나,
R1은 -(C=O)-NH-T인데, 여기서 T는 히드록시, C1-C4-알킬 또는 히드록시로 치환된 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R2는 C1-C3-알킬이고;
R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, SO2R8, SO2NH2, SO 2NR9R10, NHSO2R8, 니트릴, 카르복시, OR8 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R7은 수소, -OR11, 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 C1-C4-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우, R7은 또한 -NR12R13 또는 -OR14일 수 있고;
R8 및 R11은 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
R9는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 히드록시, C1-C4-알콕시, 니트릴, 디(C1-C4-알킬)아미노 또는 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C4-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C3-C5-시클로알킬이고, R10은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나; R9 및 R10이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C4-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12는 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이고, R13은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나; R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C4-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R14는 C1-C4-알킬인 화합물이 포함된다.
제2 측면에서, 본 발명은
R1은 수소이거나, R1은 아미노카르보닐이거나, 히드록시, 아미노, C1-C 8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시, 히드록시로 임의로 치환된 C1-C 8-알킬, 할로겐, 히드록시로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 히드록시로 임의로 치환된 C1 -C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, 할로겐, 히드록시 또는 C1 -C8-알킬로 임의로 치환된 페닐 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나, R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨)를 나타내고,
R2는 C1-C3-알킬 또는 할로겐이고;
R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SOR8, -SO2R8, -SO2NH 2, -SO2NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHSO2R8, 니트릴, 카르복시, -OR8 또는 C1-C 8-할로알킬이고;
R7은 수소, R11, -OR11, 할로, 카르복시, -SO2R8, 시아노 또는 C1-C8-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우, R7은 또한 -NR12R13, R 14 또는 -OR14일 수 있고;
R8 및 R11은 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 아미노, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
R9는 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 아미노, C1-C8 -알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고 리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고, R10은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R9 및 R10이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12는 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8 -알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고, R13 은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R14는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 -NR12R13 인, 유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 화합물로는
R1은 수소이거나, R1은 아미노카르보닐이거나, 히드록시, 디(C1-C8 -알킬)아미 노, 카르복시, 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 할로겐, 히드록시로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬 또는 C1-C8 -알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나, R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 히드록시, C1-C 8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리를 나타내고,
R2는 C1-C3-알킬이고;
R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2NR9R10, -NHSO2R8, 시아노, 카르복시, -OR8 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R7은 수소, -OR11, 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 C1-C4-할로알킬이거나, R4 가 R7인 경우, R7은 또한 -NR12R13 또는 -OR14일 수 있고;
R8 및 R11은 독립적으로 C1-C8-알킬이고;
R9는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬이고, R10은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R9 및 R10이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고, R13은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R14는 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
제3 측면에서, 본 발명은
R1은 수소이거나, 아미노, 카르복시, C1-C8-알콕시, C1-C8 -알콕시카르보닐, 니트릴, 할로겐 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이고,
R2는 C1-C3-알킬 또는 할로겐이고;
R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, SOR8, SO2R8, SO2NH 2, SO2NR9R10, COR8, CONHR8, NHSO2R8, 니트릴, 카르복시, OR8 또는 C1-C8-할로알킬이고;
R7은 수소, R11, OR11, 할로, 시아노, 카르복시, SO2R8 또는 C1-C8-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우, R7은 또한 NR12R13, R14 또는 OR14일 수 있고;
R8 및 R11은 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 아미노, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고;
R9는 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 아미노, C1-C8 -알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고, R10은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R9 및 R10이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12는 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8 -알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고, R13 은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R14는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 -NR12R13 인, 유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 화합물로는
R1은 수소이거나, 카르복시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐이고,
R2는 C1-C3-알킬이고;
R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6은 수소, 히드록시, 아미노, SO2R8, SO2NH2, SO 2NR9R10, NHSO2R8, 시아노, 카르복시, OR8 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R7은 수소, OR11, 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 C1-C4-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우, R7은 또한 NR12R13 또는 OR14일 수 있고;
R8 및 R11은 독립적으로 C1-C8-알킬이고;
R9는 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬이고, R10은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R9 및 R10이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고, R13은 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R12 및 R13이 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R14는 C1-C8-알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중 다수는 산 부가 염, 특히 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염으로는 무기 산, 예를 들어 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산 또는 요오드화 수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 지방족 모노카르복실산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록시산, 말레산 또는 숙신산과 같은 디카르복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산과 같은 방향족 카르복실산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산과 같은 방향족 히드록시산, 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산의 염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 방법으로 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
산성 기, 예컨대 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 당업계에 잘 공지된 것과 같은 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있고, 이러한 적합한 염에는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과 같은 헤테로시클릭 염기와의 염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 방법으로 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 존재하는 상기 화합물에서, 화합물은 개개의 광학적 활성 이성질체 형태로 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 개개의 광학적 활성 R 및 S 이성질체 모두 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물도 포함한 다.
구체적인 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 실시예에 기재한다.
다른 측면에서 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(i) (A) 전이 금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜, R1이 아미노, 카르복시, C1-C8 -알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴 또는 할로겐, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C 8-알킬카르보닐 또는 C1-C8-알킬아미노카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하거나:
Figure 112004038566882-pct00002
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
Figure 112004038566882-pct00003
상기 식에서, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다;
(B) 하기 화학식 IV의 화합물을 암모니아 또는 화학식 R9R10NH의 화합물과 반응시켜, R3 또는 R4가 -SO2NH2 또는 -SO2NR9 R10인 화학식 I의 화합물의 제조하거나:
Figure 112004038566882-pct00004
상기 식에서, R1, R2, R5 및 R7은 상기 정의한 바와 같고, -SO 2Cl기는 티아졸 고리에 대해 메타 또는 파라이다;
(C) R3 및 R4 중 하나 또는 모두가 NH2인 화학식 I의 화합물과 화학식 R 8SO2Cl의 염화술포닐을 반응시켜, R3 또는 R4가 NHSO2R8인 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
(D) R4가 할로겐이고 R3이 SO2R8인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜, R4가 NR12R13인 화학식 I의 화합물을 제조하거나:
상기 식에서, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 같다;
(E) R1이 수소인 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시켜, R1이 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐인 화학식 I의 화합물을 제조하거나:
Figure 112004038566882-pct00006
상기 식에서, R15는 카르복시 또는 C1-C8알콕시카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이다;
(F) R3 또는 R4 중 하나가 아미노이고, 다른 하나가 수소인 화학식 I의 화합물을 할로겐화하여, R3 및 R4 중 하나가 아미노이고, 다른 하나가 수소 또는 할로겐이고, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나가 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
(G) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키거나:
Figure 112004038566882-pct00007
상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐이고,
Figure 112004038566882-pct00008
상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같다;
(H) R1, R2, R5 및 R7이 상기 정의한 바와 같고 -SO2Cl기가 티아졸릴 고리에 대해 메타 또는 파라인 화학식 IV의 화합물을 알칼리 금속 아황산염 및 알칼리 금속 중탄산염과 반응시킨 후, 승온에서 브로모아세트산 또는 알킬 할라이드, 예컨대 요오도메탄과 반응시켜, R3 또는 R4가 -S02R8이고 R8이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
(I) R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜,
R1이 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테 로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬 또는 C1 -C8-알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1이 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환됨)를 나타내거나,
R1이 -(C=O)-(NH)b-T인데, 여기서 b는 0이고, T는 히드록시, C1-C8 -알킬, C1-C8-알콕시 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3 -C8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나:
Figure 112004038566882-pct00009
상기 식에서, R16은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨)로 치환된 C1-C 8-알킬이거나,
R16은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환됨)이거나,
R16은 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 페닐이다;
(J) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜,
R1이 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C 8-알킬)아미노, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, 페닐, C1-C8-할로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1이 히드록시로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬로 임의로 치환된 C1 -C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1이 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C1 -C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1이 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1이 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
R1이 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환됨)를 나타내거나,
R1이 -(C=O)-(NH)b-T인데, 여기서 b는 1이고, T는 히드록시, C1-C8 -알킬, C1-C8-알콕시 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3 -C8-시클로알킬 또는 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나:
Figure 112004038566882-pct00010
상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고,
Figure 112004038566882-pct00011
상기 식에서, R17 및 R18은 수소, 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시, 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬, 할로겐, 히드록시로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 히드록시로 임의로 치환된 C1-C 8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환됨)로부터 선택되거나,
R1이 -(C=O)-(NH)a-Het인 경우, R17은 수소이고, R18은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 임의로 치환됨)이거나,
R1이 -(C=O)-(NH)b-T인 경우, R17은 수소이고, R18은 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 페닐이다;
(K) R1이 C1-C8-알킬카르보닐인 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 R1 이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
(ii) 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 단계.
변형 방법 (A)는 공지된 스즈끼 반응 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 이는 보통 수성 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 디메톡시에탄 (DME)과 같은 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 100℃일 수 있으나, 편리하게는 80℃일 수 있다. 팔라듐 촉매는 예를 들어 비스(트리아릴포스핀)팔라듐 할라이드일 수 있다.
변형 방법 (B)는 염화술포닐로부터 술폰아미드를 제조하기 위한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 이는 보통 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 수성 용매 또는 유기 용매, 예컨대 디옥산과 같은 에테르 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 100 ℃일 수 있으나, 편리하게는 80℃일 수 있다.
변형 방법 (C)는 아민과 염화술포닐의 반응에 대한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 이는 보통 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 100℃일 수 있으나, 편리하게는 실온일 수 있다.
변형 방법 (D)는 전자 끄는(withdrawing) 기에 대해 오르토인 아릴 할라이드와 1급 또는 2급 아민의 반응에 대한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 이는 무용매 또는 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 100℃ 내지 170℃일 수 있으나, 편리하게는 약 120℃ 내지 140℃일 수 있다.
변형 방법 (E)는 아민과 아실화제 또는 이소시아네이트의 반응에 대한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 이는 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 100℃일 수 있으나, 편리하게는 실온일 수 있다.
변형 방법 (F)는 아닐린을 할로겐화하기 위한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 염소화는 과산화수소, 아세트산 및 염산을 이용하여, 예를 들어 문헌 [S. Mukhopadhyay, K. H. Chandnani and S. B. Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999, 3, 196-200]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 50 ℃일 수 있으나, 편리하게는 실온일 수 있다. 모노-브롬화는 유기 용매, 바람직하게는 디메틸술폭시드 중에서 N-브로모숙신이미드 (NBS)와의 반응으로 수행할 수 있다. 그러나, 모노- 또는 디-브롬화는 유기 용매, 예컨대 디옥산과 같은 에테르 중에서 브롬과의 반응으로 수행할 수 있다. 두 경우 모두 반응 온도는 0℃ 내지 50℃일 수 있으나, 편리하게는 실온일 수 있다.
변형 방법 (G)는 아미노티아졸을 제조하기 위한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 할로겐 X는 바람직하게는 브롬이다. 반응은 유기 용매, 예컨대 에탄올과 같은 알콜 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도일 수 있으나, 편리하게는 약 50℃ 내지 60℃일 수 있다.
변형 방법 (H)는 술포닐 할라이드를 술폰으로 전환시키기 위한 문헌 [R. W. Brown, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 4974]에 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 이는 20℃ 내지 100℃의 온도, 그러나 편리하게는 약 75℃의 온도에서 물 중의 알칼리 금속 아황산염, 예컨대 아황산나트륨 및 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨으로 수행할 수 있다. 브로모아세트산과의 반응은 50℃ 내지 150℃의 온도, 그러나 편리하게는 약 100℃의 온도에서 수행할 수 있다. 브로모아세트산 대신에 알킬 할라이드, 예컨대 요오도메탄을 사용할 수 있다
변형 방법 (I)는 아민과 카르복실산의 반응에 대한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 반 응은 커플링제, 예컨대 HATU 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 50℃일 수 있으나, 편리하게는 실온일 수 있다.
변형 방법 (J)는 이소시아네이트와 아민의 반응에 대한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 반응은 유기 용매, 예컨대 디옥산 또는 DMF 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 승온, 예를 들어 50℃ 내지 100℃일 수 있으나, 바람직하게는 약 80℃일 수 있다.
변형 방법 (K)는 알킬카르보닐아민을 아민으로 전환시키기 위한 공지된 방법을 이용하여 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다. 반응은 염기, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 강염기의 존재하에 유기 용매, 예컨대 에탄올 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 승온, 예를 들어 50℃ 내지 100℃일 수 있으나, 바람직하게는 약 90℃일 수 있다.
유리 형태 또는 염 형태인 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체 혼합물은 통상적인 방식, 예컨대 분별 결정화에 의해 개별 이성질체, 예컨대 거울이성질체로 분리될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 문헌 [Garreau, Bull. Soc. Chim. Fr, 1954, 1048]에 공지된 방법으로 또는 이와 유사하게, 예컨대 하기 실시예에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 시판된다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 아질산과 반응시켜 디아조 화합물을 수득한 후, 예를 들어 문헌 [E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10]에 기재된 방법으로 염화구리의 존재하에 이산화황과 반응시켜 상응하는 화학식 IV의 염화술포닐을 수득함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112004038566882-pct00012
상기 식에서, R1, R2, R5 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을 클로로술폰산과 반응시킴으로써 또는 이와 유사하게, 예컨대 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112004038566882-pct00013
상기 식에서, R1, R2 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R7은 할로겐 또는 OR11이다.
화학식 V의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물을 할로겐화제, 예를 들어 브롬과 반응시킴으로써 또는 이와 유사하게, 예컨대 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112004038566882-pct00014
상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물은 시판되거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 시판되거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 포스겐과 반응시킴으로써 또는 이와 유사하게, 예컨대 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 시판되거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 수소 분위기하에 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에서 전이 금속 촉매, 바람직하게는 탄소상 팔라듐을 이용하여, 방향족 니트로 화합물을 아닐린으로 환원시키기 위한 공지된 표준 기술, 예를 들어 촉매적 수소첨가를 이용하여 하기 화학식 XV의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112004038566882-pct00015
상기 식에서, R1, R2, R5 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XIII의 화합물은 상응하는 하기 화학식 XVI의 케톤을 R1이 상기 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 또는 이와 유사하게, 예컨대 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112004038566882-pct00016
상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
R3 또는 R4 중 하나가 독립적으로 SO2NH2 또는 SO2NR 9R10인 화학식 XIV의 화합물은 R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같고, R5 또는 R7 중 하나가 수소이고 다른 하나가 할로겐 또는 OR11인 화학식 XII의 화합물을 클로로술폰산과 반응시킨 후, 아민 또는 암모니아로 처리함으로써 또는 이와 유사하게, 예컨대 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
또한, 화학식 XIV의 화합물은 공지된 방법으로, 예를 들어 문헌 [R. V. Heinzelman, Organic Synthesis 1963, IV, 573]에 기재된 바와 같이 시판되는 하기 화학식 XVII의 화합물로부터 수득할 수 있다:
Figure 112004038566882-pct00017
.
화학식 XV의 화합물은 변형 방법 (G)에 기재된 바와 같이, 또는 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, 4, 414-417]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 할로겐화제, 예를 들어 브롬과 반응시킴으로써 또는 이와 유사하게, 예컨대 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112004038566882-pct00018
상기 식에서, R2, R5 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
R3이 SO2CH3인 화학식 XVII의 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거 나, 예를 들어 문헌 [A. Ulman and E. Urankar, J. Org. Chem., 1989, 54, p 4691-4692]에 기재된 방법으로 R3이 할로겐인 화학식 XVI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 시판되거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
유리 형태인 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환할 수 있고, 그의 역도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태인 화합물은 결정화를 위해 사용되는 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수하여 통상적인 방식으로 정제할 수 있다. 거울이성질체와 같은 이성질체는 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예컨대 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 통상적인 방식, 예컨대 분별 결정화 또는 비대칭 합성으로 수득할 수 있다.
이하 다르게는 본 발명의 작용제로서 언급되는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 약제로서 유용하다. 특히, 이들은 인산화된 신호화 생성물을 발생시키는 작용을 하는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (Pi3 키나제) 효소, 특히 감마 이소형 (p11Oγ)을 억제시킨다. 화학식 I의 화합물의 억제성은 하기 시험 방법로 증명될 수 있다:
GST에 융합된 상이한 PI3Kγ단편을 발현시키는 바큘로바이러스는 문헌 [Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M. P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489]에 이미 기재되어 있다. 인간 PI3Kγ의 잔기 38 내지 1102는 전달 벡터 pAcG2T (파민젠)의 BamH1 및 EcoR1 부위로 서브클로닝되어 PI3Kγ의 GST-PI3Kγ 부족 첫번째 37개의 잔기를 생성한다. 재조합 단백질을 발현하기 위하여, Sf9 (스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 9) 곤충 세포는 일상적으로 TNMFH 배지 (시그마)를 함유하는 혈청 중의 3 x 105 내지 3 x 106개 세포/ml의 밀도로 유지된다. 2 x 106의 밀도인 Sf9 세포는 72시간 동안 1의 감염 다중도 (m.o.i.)로 인간 GST-PI3KγΔ34 바큘로바이러스로 감염시킨다. 감염된 세포는 4℃에서 4분 동안 1400 g에서 원심분리하여 수거하고, 세포 펠렛은 -80℃에서 동결한다. Sf9 및 Sf21 세포 모두 동등하게 잘 작용한다. Sf9 세포 (1 x 109)를 100 ml 냉각 (4℃) 용해 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1% 트리톤 X-100, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 2 mM DTT 및 프로테아제 억제제) 중에 재현탁한다. 세포를 30분 동안 빙상에서 인큐베이션한 후, 4℃에서 20분 동안 15000 g에서 원심분리한다. 상청액 샘플의 정제는 글루타치온 (아머샴 파마시아 바이오테크 제품)과 커플링된 세파로스(SEPHAROSE)TM 아가로스 겔 비드를 이용하여, 4℃에서 친화 크로마토그래피로 수행한다. 50:1의 세포 용해물/GST 수지 비를 사용한다.
먼저, GST 수지를 예비-세정하여 에탄올 보존제를 제거한 후, 용해 완충액으로 평형시킨다. 세포 용해물 (상청액)을 첨가하고 (보통 50 ml 튜브 중 1 ml GST 수지에 대해 50 ml 용해물로서), 4℃에서 2 내지 3시간 동안 혼합기상에서 완만하게 회전시킨다. 샘플을 지나는 비결합 유체는 덴리(DENLEY)TM 원심분리기를 이용하여 4℃에서 5분 동안 1000 g에서 원심분리함으로써 수집한다. 결합된 물질을 함유하는 1 ml GST 수지는 이후의 세척 및 용출 단계를 위해 15 ml 팔콘(FALCON)TM 원심분리기 튜브로 이동시킨다. 먼저, 일련의 세척 (완만한 역위에 의한 혼합)의 3순환을 4℃에서 5분 동안 1000 g에서의 원심분리로 산재된 15 ml 빙냉 세척 완충액 A (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1% 트리톤 X-100, 2 mM DTT)로 수행한다. 최종 단일 세척 단계를 15 ml 빙냉 세척 완충액 B (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 2 mM DTT)로 수행한 후, 4℃에서 5분 동안 1000 g에서 원심분리한다. 세척된 GST 수지는 4℃에서 5분 동안 1000 g에서의 원심분리로 산재된 1 ml 빙냉 용출 완충액 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 10 mM 환원된 글루타치온, 2 mM DTT, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 50% 에틸렌 글리콜 및 프로테아제 억제제)의 4순환으로 최종적으로 용출된다. 샘플을 나누어 -20℃에서 저장한다.
아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트의 포스파티딜이노시톨로의 전달을 측정하는 시험관내 키나제 분석법이 확립되었다. 키나제 반응은 섬광 근접 분석법(Scintillation Proximity Assay)으로서 백색 96 웰 마이크로티터 플레이트에서 수행한다. 각 웰에 5% 디메틸술폭시드 중의 10 ㎕ 시험 화합물 및 20 ㎕ 분석 혼합물 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM 에틸렌글리콜-아미노에틸-테트라아세트산 (EGTA), 15 ㎍/ml 포스파티딜이노시톨, 12.5 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 25 mM MgCl2, 0.1 μCi [33P]ATP)을 함유시킨다. 20 ㎕의 효소 혼합물 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 재조합 GST-p110γ를 함유하는 2 mM EGTA)을 첨가함으로써 반응이 시작된다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, WGA-비드 정지 용액 (40 mM 트리스, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA, 1.3 mM 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 2.6 μM ATP 및 밀 배아 응집소-SPA 비드 (아머샴 바이오사이언시즈) 0.5 mg) 150 ㎕를 각 웰에 첨가함으로써 반응을 종결시킨다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 1200 rpm으로 원심분리한 후, 섬광 계수기를 이용하여 1분 동안 계수한다. 5% 디메틸술폭시드 (DMSO) 10 ㎕를 첨가하여 총활성을 결정하고, 시험 화합물 대신에 50 mM EDTA 10 ㎕를 첨가하여 비-특이적 활성을 결정한다.
하기 실시예의 화합물의 IC50 값은 상기 언급한 분석법으로 0.61 μM 미만이다. 예를 들어 실시예 8, 48, 80, 138, 156, 165 및 178의 화합물의 IC50 값은 각각 0.009, 0.018, 0.013, 0.005, 0.002, 0.019 및 0.040이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소의 억제에 대해서, 이하 다르게는 "본 발명의 작용제"로서 언급되는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물은 Pi3 키나제 효소의 활성화로 매개되는 상태, 특히 염증 또는 알레르기 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 증상적 또는 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 작용제는 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에 유용하여, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과반응, 개조 또는 질환 진행의 감소 를 초래한다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐색성 기도 질환으로는 내재성 (비-알레르기성) 천식 및 외재성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 보통의 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도성 천식, 직업적 천식 및 박테리아 감염 후 유도된 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는 현재 종종 발단 또는 초기-상 천식환자로서 확인된 주요 의학적 관심의 확립된 환자 카테고리인 대상자, 예컨대 쌕쌕거리는(wheezy) 증상을 나타내고 "쌕쌕거리는 유아"로서 진단되거나 진단가능한 4 또는 5세 미만의 대상자의 치료를 포함하는 것으로 이해해야 한다 (편리를 위해, 상기 특별한 천식환자 상태를 "쌕쌕거리는-유아 증후군"으로서 언급한다).
천식 치료에서의 예방 효능은 증상적 발작, 예컨대 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과반응으로 증명될 것이다. 이는 추가로 다른 증상적 요법, 즉 증상적 발작이 발생했을 때 이를 제한하거나 억제하기 위한 또는 이를 위해 의도되는 요법, 예를 들어 항염 (예컨대 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장의 요구 감소로써 증명될 수 있다. 천식에서의 예방적 이로움은 "아침 악화(morning dipping)"의 경향이 있는 대상자에서 특히 뚜렷할 수 있다. "아침 악화"는 천식환자 중 실질적인 퍼센트로 보편적인 인지된 천식성 증후군이며, 예컨대 오전 약 4시 내지 6시 사이에, 즉 보통 이전에 투여된 임의의 증상적 천식 요법과 실질적으로 멀리 떨어진 시간에 일어나는 천식 발작으로 특징지어 진다.
본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐색성 기도 질환 및 상태로는 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 비롯한 급성 폐 손상 (ALI), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐색성 폐(pulmonary), 기도 또는 폐(lung) 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법 후의 기도 과반응의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한 예컨대 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용가능한 추가의 염증성 또는 폐색성 기도 질환으로는 예를 들어 알루미늄침착증, 탄분증, 석면침착증, 석분증, 프틸로시스(ptilosis), 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (반복되는 먼지 흡입으로 발생하며 만성이든 급성이든 빈번하게 기도 폐색을 동반하는 염증성, 통상적으로는 직업성 폐 질환)이 포함된다.
본 발명의 작용제의 항염 활성에 대해, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 본 발명의 작용제는 또한 기도 및(또는) 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증 뿐 아니라 예를 들어 뢰펠러(Loeffler's) 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생생물) 침입 (열대성 호산구증가증을 비롯함), 기관지폐 아스페르길로스증, 결정성 다발성 동맥염 (척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군을 비롯함), 호산구성 육아종 및 약물-반응에 의해 발생하며 기도에 작용하는 호산구-관련 장애의 결과로 일어나거나 그와 동시에 일어나는 기도의 호산구-관련 장애를 비롯한 호산구 관련 장애, 예컨대 호산구증가증, 특히 기도의 호산구 관련 장애 (예컨대 폐 조직의 병적 호산구 침윤을 비롯함)의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 피부의 염증 또는 알레르기 상태, 예를 들어 건 선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 헤르페스성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 유천포창, 홍반성 루프스, 천포창, 후천성 수포성 피부박리증 및 기타 피부의 염증 또는 알레르기 상태의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 작용제는 다른 질환 또는 상태, 특히 염증성 요소를 가진 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어 결막염, 건조성 각결막염, 및 봄철 결막염과 같은 눈의 질환 및 상태, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 주는 질환 및 자가면역 혈액학적 장애 (예컨대 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루프스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 대장 질환 (예컨대 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 안병증, 그레이브병, 육아종, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염 (전부 및 후부), 건조성 각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선 관절염 및 (예컨대 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신증을 비롯한 신증후군이 있거나 없는) 사구체신염을 비롯하여 자가면역 반응이 자가면역 요소 또는 병인을 갖거나 이에 관련되는 염증성 질환의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 작용제로 치료할 수 있는 다른 질환 또는 상태로는 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 암과 같은 증식성 질환, 동맥경화증, 이식 후 동종이식 거부, 졸중, 비만, 재협착, 당뇨, 예컨대 I형 당뇨병 (소아 당뇨) 및 II형 당뇨병, 설사병, 허혈/재관류 손상, 당뇨성 망막병증 또는 고압 산소-유도성 망막병증과 같 은 망막병증, 및 녹내장과 같은 상승된 안압 또는 안방수 분비로 특징지어지는 상태가 포함된다.
예를 들어 염증성 기도 질환에서 염증성 상태를 억제함에 있어 본 발명의 작용제의 효과는, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57]; [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939]; [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931]; 및 [Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8]에 기재된 바와 같이, 기도 염증 또는 기타 염증성 상태의 동물 모델, 예컨대 마우스 또는 래트 모델에서 증명될 수 있다.
또한, 본 발명의 작용제는 특히 상기 언급한 것과 같은 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 이러한 약물의 치료적 활성의 강화제로써 또는 이러한 약물의 요구되는 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로써, 항염, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 재료와 같은 다른 약물 재료와 배합하여 사용하기 위한 공동치료제로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 고정된 제약 조성물에서 다른 약물 재료와 혼합할 수 있거나, 다른 약물 재료 이전에, 동시에 또는 이후에 개별적으로 투여할 수 있다. 따라서 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 작용제와 항염, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 재료의 배합을 포함하며, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물 재료는 동일하거나 상이한 제약 조성물이다. 이러한 항염 약물로는 스테로이드, 특히 부데소니드, 베클라메타손, 플루티카손, 시클레소니드 또는 모메타손과 같은 글루코코르티코스테로이드, US5451700에 기재된 것과 같은 LTB4 길항제, 몬텔루카스트 및 자피루카스트와 같은 LTD4 길항제, 카 베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]-술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (염산염은 비오잔(Viozane) (등록상표) -아스트라제네카)과 같은 도파민 수용체 아고니스트, 및 아리플로(Ariflo) (등록상표) (글락소스미스클라인), 로플루밀라스트(Roflumilast) (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘), SCH-351591 (쉐링-프라우), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파마(Almirall Prodesfarma)) 및 PD189659 (파크-데이비스(Parke-Davis))와 같은 PDE4 억제제가 포함된다. 이러한 기관지확장 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 브로마이드 및 살부타몰, 터부탈린, 살메테롤 및 특히 포르메테롤과 같은 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 PCT 국제 특허 공고 제WO 00/75114호 (이 문헌은 본원에 참고로서 혼입됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태로), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물
Figure 112004038566882-pct00019
및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 공동-치료적 항히스타민 약물 재료로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로 메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 포함된다. 본 발명의 작용제와 스테로이드, 베타-2 아고니스트, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 배합물을 예를 들어 COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 작용제와 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 아고니스트 또는 LTB4 길항제의 배합물을 예를 들어 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 작용제와 항염 약물의 다른 유용한 배합물은 케모킨 수용체, 예컨대 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 쉐링-프라우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D와 같은 CCR-5 길항제, N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-암모늄 클로라이드 (TAK-770)와 같은 타케다(Takeda) 길항제, 및 US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), 및 WO 00/66559 (특히 청구항 9)에 기재된 CCR-5 길항제와의 배합물이다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로로, 예컨대 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 흡입으로, 예를 들어 염증성 또는 폐색성 기도 질환의 치료에서; 비측내로, 예를 들어 알레르기 비염의 치료에서; 피부에 국소로, 예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서; 또는 직장으로, 예를 들어 염증성 대장 질환의 치료에서 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 임의로 이를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함 께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 상기 기재한 바와 같이 공동-치료제, 예를 들어 항염, 기관지확장 또는 항히스타민 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 업계에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐제를 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예컨대 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로솔 또는 다른 분무가능한 제제 또는 건조 분말 제제를 이룰 수 있다.
조성물이 에어로솔 제제를 이루는 경우, 이는 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227과 같은 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것이 바람직하고, 에탄올 (20 중량% 이하)과 같은 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매 및(또는) 올레산 또는 소르비탄 트리올리에이트와 같은 1종 이상의 계면활성제 및(또는) 락토스와 같은 1종 이상의 팽화제(bulking agent)를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 이루는 경우, 이는 임의로 원하는 입자 크기 분포의 락토스와 같은 희석제 또는 담체와 함께, 예를 들어 입경이 10 미크론 이하인 화학식 I의 화합물 및 습기로 인한 제품 성능 하락에 대항하여 이를 보호하기 위해 돕는 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 조성물이 분무된 제제를 이루는 경우, 이는 예를 들어 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 공용매 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태, 예컨대 에어로솔 또는 다른 분무가능한 조성물 또는 흡입가능한 미립자, 예컨대 미분된 형태인 본 발명의 작용제, (B) 흡입가능한 형태인 본 발명의 작용제를 포함하는 흡입가능한 약제; (C) 흡입 디바이스와 공동으로 흡입가능한 형태인 이러한 본 발명의 작용제를 함유하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태인 본 발명의 작용제를 함유하는 흡입 디바이스를 포함한다.
본 발명을 실행함에 있어 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은 물론 예를 들어 치료할 특정 상태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 투여를 위한 적합한 1일 투여량은 대략 0.1 내지 10 mg/kg이다.
또한 하기 화학식 XIX인 화학식 I의 화합물을 하기 표 1에 나타내고, 그 후에 제조 방법을 기재한다:
Figure 112004038566882-pct00020
.
표는 또한 질량 분광분석 (MH+) 데이타를 나타낸다. 실시예는 유리 형태이다.
Figure 112004038566882-pct00021
Figure 112004038566882-pct00022
Figure 112004038566882-pct00023
Figure 112004038566882-pct00024
Figure 112004038566882-pct00025
Figure 112004038566882-pct00026
Figure 112004038566882-pct00027
Figure 112004038566882-pct00028
구체적인 실시예의 제조
사용된 약어는 하기와 같다: DCM은 디클로로메탄이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고, DME는 디메톡시에탄이고, HATU는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, NBS는 N-브로모숙신이미드이며, THF는 테트라히드로푸란이다.
실시예 1: N-[5-(4-메탄술포닐아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
1a) N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-[4-메틸-5-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), p 414) (10.0 g, 3.6 mmol)를 에틸 아세테이트/THF (5/1, 600 ml)에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 용액을 10% 탄소상 팔라듐 (10 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 밤새 수소 분위기 하에 두었다. 이어서, 혼합물을 셀라이트TM 필터 물질을 통해 여과하고, 촉매를 테트라히드로푸란 (600 ml)으로 세척하였다. 용매를 진공중에 제거하니 N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드가 회백색 고체로서 남았다.
1b) N-[5-(4-메탄술포닐아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (0.05 g, 0.20 mmol)를 디메틸포름아미드 (1 ml)에 용해시키고, 건조 디메틸포름아미드 (1 ml) 중 메틸술포닐 클로라이드 (0.0232 g, 0.20 mmol)의 용액으로 처리한 후, 2M 탄산나트륨 수용액 (0.20 ml, 0.40 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (ESMS): 326.1
실시예 2: N-{5-[4-(부탄-1-술포닐아미노)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드:
실시예 1b에서 기재된 바와 같이 메틸술포닐 클로라이드를 n-부틸술포닐 클 로라이드로 대체함으로써 상기 화합물을 제조하였다. MH+ (ESMS): 368.1
실시예 3: N-[4-메틸-5-(4-술파모일-1-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드:
3a) 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤젠술포닐 클로라이드:
빙초산 (250 ml) 중에 현탁된 N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 1a) (7.9 g, 31.9 mmol)를 32% HCl 수용액 (40 ml)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 용액을 대략 10℃로 냉각시키고, 물 (2 ml) 중 아질산나트륨 (2.2 g, 31.9 mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 S02/AcOH/CuCl2/H20의 교반 용액 (200 ml) (시약의 제조는 하기 기재함)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다.
이어서, 반응 혼합물을 물 (1000 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 250 ml)로 세척한 후, 염수 (200 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용매를 진공중에 제거하여 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤젠술포닐 클로라이드를 수득하였다. MH+ (TOF, MS ES+): 248.1
시약 SO2/AcOH/CuCl2/H20의 제조:
보고된 방법 (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p 6)에 따라, 실온에서 격렬히 교반된 빙초산 (100 ml)을 SO2 기체를 버블링함으로써 처리하였다. 일단 포화 용액이 달성되면 (100 ml 당 대략 10 g), 용액을 물 (5 ml) 중의 염화구리(II) (4 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 방치하여 녹색 용액을 수득하였다.
3b) N-[4-메틸-5-(4-술파모일-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드:
4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (3a) (3.8 g, 11.5 mmol)를 교반하면서 디옥산 (50 ml) 중에 용해시켰다. 탄산나트륨 (2.45 g, 23 mmol)을 첨가한 후, 디옥산 (50 ml, 0.75 M) 중 암모니아의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 디에틸 에테르 (120 ml)를 첨가하고, 고체 침전물을 여과로 제거하였다. 고체를 테트라히드로푸란 (200 ml) 중에서 교반한 후, 혼합물을 셀라이트TM 필터 물질을 통해 여과하여 무기 물질을 제거하였다. 용매를 제거하여 N-[4-메틸-5-(4-술파모일-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드를 수득하였다.
실시예 4: N-[5-(4-아미노-3-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
아닐린의 염소화에 대한 일반적 방법 (S. Mukhopadhyay, K. H. Chandnani, S. B. Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999 3, p 196)에 따라, 과산화수소 (물 중 27% 용액, 5.1 ml, 40 mmol)를 실온에서 아세트산 (30 ml) 및 농축 염산 (6.7 ml) 중에서 교반된 N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 1a (5.0 g, 20 mmol)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료했을 때, 혼합물을 빙수에 붓고, 4M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 (MgS04), 생성물 혼합물을 실리카상에 흡수시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 3개의 분획을 수득하였다: 제1 분획은 N-[5-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 4a)로서 확인되었다. MH+ (TOF, MS ES+) 316.1, 318.1, 320.1. 제2 분획은 표제 화합물, N-[5-(4-아미노-3-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 4b)로서 확인되었다. MH+ (AP+): 282, 284 (3:1). 제3 분획은 미반응된 출발 물질 (실시예 1a)이었다.
실시예 5 내지 8
상기 생성물은 N-[5-(4-아미노페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 1a)를 상응하는 술폰아미드 (실시예 3b)로 전환시키기 위해 기재된 것과 유사한 조건에 따라, 상응하는 아닐린 (4a, 4b, 7a, 8a)으로부터 2 단계 순서로 수득하였다.
실시예 5: N-[5-(3-클로로-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-[5-(4-아미노-3-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 4b)를 이용하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MH+ (TOF, MS ES+) 345.9, 347.9
실시예 6: N-[5-(3,5-디클로로-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-[5-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 4a)를 이용하여 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MH+ (TOF, MS ES+) 380.0, 382.0, 384.0
실시예 7: N-[5-(3-브로모-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
7a) N-[5-(4-아미노-3-브로모-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
10℃에서 건조 디메틸술폭시드 (50 ml) 중 N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 1a) (3.5 g, 14.7 mmol)의 교반 용액에 NBS (2.52 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 용액을 물 (200 ml)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (TOF, MS ES+): 325.9, 328.9
7b) N-[5-(3-브로모-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-[5-(4-아미노-3-브로모-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]아세트아미드 (실시예 7a)로부터 표제 화합물을 얻어 크림색 고체를 수득하였다. MH+ (TOF, MS ES+) 390.1, 391.1.
실시예 8: N-[5-(3,5-디브로모-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
8a) N-[5-(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
1,4-디옥산 (5 ml) 중 N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 1a) (0.20 g, 0.81 mmol)의 교반 용액에 브롬 (0.083 ml, 1.6 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료했을 때, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 (30 ml)으로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유 기 추출물을 건조하고 (MgS04), 여과하고, 용매를 제거하여 어두운색 고체를 수득하였다. 메탄올-디클로로메탄으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (TOF, MS ES+): 403.7, 405.6, 407.6
8b) N-[5-(3,5-디브로모-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-[5-(4-아미노-3,5-디브로모-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (8a)를 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (TOF, MS ES+): 467.8, 469.8, 471.8
실시예 9: 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2,6-디브로모-벤젠술폰산:
실시예 5의 제조에서 N-[5-(4-아미노-3-브로모-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드로부터 부성분으로서 상기 화합물을 수득하였다; 실시예 8의 제조에서 수득한 조 생성물 혼합물을 테트라히드로푸란으로 세척하면서 셀라이트TM 필터 물질을 통해 여과하여 N-[5-(3,5-디브로모-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (8)를 수득하였다. 이어서, 셀라이트TM 필터 물질을 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. M-H+ (AP-) 466.7, 468.6, 470.6
실시예 10: N-[4-메틸-5-(4-메틸술파모일-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드:
4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 3a) (0.05 g, 0.15 mmol)를 디옥산 (1 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 2M 수성 탄산나트 륨 (0.15 ml, 0.24 mmol)으로 처리한 후, 에탄올 (0.08 ml, 0.6 mmol) 중 메틸아민의 33% 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 예비 LC-MS 즉, 액체 크로마토그래피 질량 분광분석으로 정제하여 N-[4-메틸-5-(4-메틸술파모일-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드를 수득하였다. MH+ (ESMS): 326.1
실시예 11 내지 16
상기 화합물, 즉 N-[5-(4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (Mp 279-281℃), N-[5-(4-에틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[5-(4-시클로프로필술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-{5-[4-(2-히드록시-에틸술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[4-(2-시아노-에틸술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 및 N-{5-[4-(2-메톡시-에틸술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 각각은 적절한 아민과 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (3a)의 반응에 의해 실시예 10와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 17: N-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
17a) N-(4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드:
2-아미노-4-메틸티아졸 (10.0 g, 87.6 mmol)을 실온에서 건조 피리딘 (75 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 아세틸 클로라이드 (6.3 ml, 87.6 mmol)로 적가 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 (1000 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (200 ml) 중에 용해시킨 후, 용매를 진공중에 제거하였다. 이로써 수득된 고체를 진공중에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
17b) N-(5-브로모-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드:
N-(4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (실시예 17a) (4.0 g, 25.6 mmol)를 실온에서 빙초산 (100 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 N-브로모숙신이미드 (4.6 g, 25.6 mmol)로 조금씩 처리하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 물 (1000 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (200 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (100 ml) 중에 용해시킨 후, 진공중에 용매를 제거하였다. 이를 2회 더 반복하고, 생성된 고체를 40℃에서 진공중에 건조시켜 N-(5-브로모-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드를 수득하였다.
17c) N-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-(5-브로모-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (실시예 17b) (0.1 g, 0.43 mmol)를 실온에서 DME (2 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 [(4-메틸술포닐)페닐]보론산 (0.172 g, 0.86 mmol)으로 처리한 후, 2M 수성 Na2CO3 (0.63 ml, 1.29 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.03 g, 0.043 mmol)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고 잔류물을 예비 LCMS로 정제하여 N-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸 -2-일]-아세트아미드를 수득하였다. MH+ (ESMS): 311.0, Mp 251-253℃
실시예 18 내지 23
상기 화합물, 즉 N-[5-(4-아세틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[5-(4-히드록시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-[5-(3-시아노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 및 N-[4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드 각각은 실시예 17에 대해 기재된 방법에 따라 적절한 보론산으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 24: {3-[5-(4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산: 에틸 에스테르
24a) 4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드:
농축 염산 (15 ml)을 에탄올 (120 ml) 중 N-[5-(4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 11) (6.26 g, 18.5 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 (4시간), 반응물을 85℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 제거하여 염산 염을 황색 고체로서 수득하였다. 수성 수산화나트륨 (4M)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반한 후, 클로로포름, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04) 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (TOF, MS, ES+): 427.3
24b) {3-[5-(4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산 에틸 에스테르:
4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 24a) (0.083 g, 0.28 mmol) 및 에틸 이소시아나토아세테이트 (0.05 ml, 0.34 mmol)를 디메틸포름아미드 중에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1M 수성 염산과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공중에 제거하였다. 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (TOF, MS, ES+): 441.4
실시예 25: 3-{3-[5-(4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르:
상기 반응에서 4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 24a) (0.083 g, 0.28 mmol)를 이용하고, 에틸 이소시아나토아세테이트를 에틸 3-이소시아나토프로피오네이트 (0.05 ml, 0.34 mmol)로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 26: 4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2,6-디클로로-벤젠술폰아미드:
수성 염산 (5M, 10 ml) 및 에탄올 (20 ml) 중 N-[5-(3,5-디클로로-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 6) (0.70 g, 1.84 mmol)의 용액을 90분 동안 환류 가열하였다. 냉각시켰을 때, 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제 거하고, 수성 수산화나트륨 (4M)을 첨가하여 수용액을 pH 9로 하였다. 생성물을 n-부탄올 (50 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 실리카상 크로마토그래피하여 (2:1에서 4:1로 증가하는 에틸 아세테이트-헥산으로 용출함) 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (MS, AP+): 337.8, 339.5
실시예 27: 2,6-디클로로-4-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-벤젠술폰아미드
에틸 이소시아네이트 (0.015 ml, 0.19 mmol)를 아르곤 하에서 건조 디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2,6-디클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 26) (0.043 g, 0.127 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 85℃에서 3시간 동안 가열한 후, 더 많은 에틸 이소시아네이트 (0.015 ml, 0.19 mmol)를 첨가하고 추가의 시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 진공중에 농축시키고, 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1에서 4:1로 증가함)으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ (TOF, MS, ES+): 408.9, 410.9, 412.8
실시예 28: 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드
28a) N-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
피리딘 (50 ml) 중 4-메톡시페닐아세톤 (10 g, 60.9 mmol), N-아세틸티오우레아 (7.2 g, 60.9 mmol) 및 요오드 (15.46 g, 60.9 mmol)를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이소-헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
28b) 5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
물 (30 ml) 중 농축 염산 HCl (20 ml)의 용액을 에탄올 중의 N-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 28a) (2 g, 7.63 mmol)에 첨가하였다. 환류하에서 5시간 후, 반응물을 물 (600 ml)에 붓고, 2.5 M NaOH로 pH를 9/10으로 조정하였다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민을 수득하였다.
28c) 1-에틸-3-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]우레아:
에틸 이소시아네이트 (1.2 ml, 14.18 mmol)를 디옥산 (100 ml) 중의 5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 28b) (1.56 g, 7.09 mmol)에 첨가하였다. 850℃에서 5시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 1-에틸-3-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]우레아를 갈색 고체로서 수득하였다.
28d) 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-2-메톡시-벤젠술포닐클로라이드:
디클로로메탄 (15 ml) 중 1-에틸-3-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]우레아 (실시예 28c) (1.0 g, 3.44 mmol)의 현탁액을 -10℃에서 냉각시킨 클로로술폰산 (25 ml, 과량)에 조금씩 첨가하였다. 첨가하는 내내 온도를 0℃ 미만으로 유 지하였다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 얼음 (2 L)에 조심스럽게 부었다. 일단 얼음이 녹으면, 수성층을 디클로로메탄 (DCM) (3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-2-메톡시 벤젠술포닐클로라이드를 수득하였다.
28e) 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드:
디옥산 (10 ml) 중 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-2-메톡시 벤젠술포닐클로라이드 (실시예 28d) (0.2 g, 0.514 mmol)의 교반 용액에 2M Na2C03 (0.515 ml)을 첨가한 후, 디옥산 중의 0.5 M NH3 (2.06 ml)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-2-메톡시-벤젠술폰아미드를 황색 분말로서 수득하였다.
실시예 29: 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-N-(2-히드록시-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드
디옥산 (10 ml) 중의 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-2-메톡시 벤젠술포닐클로라이드 (실시예 28d) (0.2 g, 0.514 mmol)에 2M Na2CO3 (0.515 ml)을 첨가한 후, 에탄올아민 (0.031 ml, 0.514 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 물 (150 ml)/에틸아세테이트 (50 ml)에 붓고 초음파처리하였다. 층을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 끈적한 오일을 수득하고, 이를 DCM/메탄올의 최소량에 용해시키고 감압하에 건조하여 5-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-N-(2-히드록시-에틸)-2-메톡시-벤젠술폰아미드를 황색 발포체로서 수득하였다.
실시예 30: N-[5-(4-메톡시-3-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
30a) 2-메톡시-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드:
4-메톡시페닐아세톤 (5 g, 30 mmol)을 0℃ 미만에서 클로로술폰산 (14.25 ml, 0.21 mol)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중에 용해시키고 농축 암모니아 (8 ml)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 메탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득하였다.
30b) 5-(1-브로모-2-옥소-프로필)-2-메톡시-벤젠술폰아미드:
건조 THF (15 ml) 중의 2-메톡시-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술폰아미드 (실시예 30a) (0.5 g, 2.05 mmol)를 건조 THF (10 ml) 중 2-카르복시에틸트리페닐포스포늄 퍼브로마이드 (1.24 g, 2.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 여과한 후 농축하였다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
30c) N-[5-(4-메톡시-3-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
에탄올 (3 ml) 중의 5-(1-브로모-2-옥소-프로필)-2-메톡시-벤젠술폰아미드 (실시예 30b) (0.2 g, 0.64 mmol) 및 N-아세틸티오우레아 (0.075 g, 0.64 mmol)를 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 회백색 고체를 수득하였다. MH+ (ESMS): Mp 341.9℃
실시예 31: N-{5-[3-(2-디메틸아미노-에틸술파모일)-4-메톡시-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드:
31a) N-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
피리딘 (50 ml) 중의 4-메톡시페닐아세톤 (10 g, 60.9 mmol), N-아세틸티오우레아 (7.2 g, 60.9 mmol), 요오드 (15. 46 g, 60.9 mmol)를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
31b) N-{5-[3-(2-디메틸아미노-에틸술파모일)-4-메톡시-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드:
0℃에서 N-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 28a) (0.0947 g, 0.361 mmol)에 클로로술폰산 (3 ml)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 미만에서 2시간 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 5 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 5-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 수득하고, 이를 디옥산 (2 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 N,N-디메틸-에틸렌디아민 (0.0636 g, 0.72 mmol) 및 2M Na2CO3 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 (2 ml)에 취하고 디클로로메탄 (3 x 5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 후 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 25℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켰다. MH+ (ESMS): Mp 413.0℃.
실시예 32 내지 40
상기 화합물 즉, N-{5-[4-메톡시-3-(2-메톡시-에틸술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[3-(3-디메틸아미노-프로필술파모일)-4-메톡시-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-(5-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-술파모일]-4-메톡시-페닐}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드, N-{5-[4-메톡시-3-(3-모르폴린-4-일-프로필술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-(5-{4-메톡시-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필술파모일]-페닐}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드, N-{5-[4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸술파모일)-페 닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세피트아미드, N-{5-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로필술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 및 N-{5-[3-(2-히드록시-에틸술파모일)-4-메톡시-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 각각은 N-{5-[3-(2-디메틸아미노-에틸술파모일)-4-메톡시-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 (실시예 31b)의 제조에 대해 기재된 상기 방법에서 N,N-디메틸에틸렌디아민을 적절한 아민으로 대체함으로써 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 41: N-[5-(3-메탄술포닐-4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
41a) 5-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드:
-10℃에서 냉각된 클로로술폰산 (25 ml, 과량)에 DCM (10 ml) 중 N-[5-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 31a) (1.0 g, 3.8 mmol)의 현탁액을 조금씩 첨가하였다. 첨가하는 내내 온도를 0℃ 미만에서 유지하였다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음 (500 ml)에 조심스럽게 부었다. 일단 얼음이 녹으면, 수성층을 DCM (3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (150 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 5-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2-메톡시벤젠-술포닐 클로라이드를 수득하였다.
41b) N-[5-(3-메탄술포닐-4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미 드:
70℃에서 물 (10 ml) 중 아황산나트륨 (1.05 g, 8.31 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.71 g, 8.31 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 (20 ml) 중 5-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 41a) (1.5 g, 4.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축시켜 나트륨 술피네이트 중간체를 회백색 고체로서 수득하였다. DMF (10 ml) 중의 술피네이트 중간체 (0.5 g, 1.43 mmol)에 요오도메탄 (0.09 ml, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 물 (250 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 N-[5-(3-메탄술포닐-4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드를 수득하였다.
실시예 42 내지 44
상기 화합물, 즉 N-{5-[3-(2-히드록시-에탄술포닐)-4-메톡시-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[3-(3-히드록시-프로판-1-술포닐)-4-메톡시-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 및 N-[5-(3-시아노메탄술포닐-4-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 각각은 실시예 41에서와 동일한 방법에 따라, 상기 방법에서의 메틸 요오다이드를 적절한 알킬 요오다이드로 대체하여 합성하였다.
실시예 45: N-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
실시예 1a에 기재된 방법을 이용하여 N-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸- 2-일]-아세트아미드 (실시예 49b)를 아닐린으로 전환시키고, 실시예 41b에 기재된 방법에 따라 상기 물질을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 46: N-[5-(3-시아노메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
실시예 1a에 기재된 방법을 이용하여 N-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (49b)를 아닐린으로 전환시키고, 실시예 41b에 기재된 방법에 따라 상기 방법에서의 메틸 요오다이드를 요오도아세토니트릴로 대체하여 상기 물질을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 47: N-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
47a) 2-플루오로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드:
-10℃에서 냉각된 클로로술폰산 (25 ml, 과량)에 4-플루오로페닐 아세톤 (1.0 g, 6.57 mmol)을 적가하였다. 첨가하는 내내 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 방치하여 밤새 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음 (1500 ml)에 조심스럽게 부었다. 일단 얼음이 녹으면, 수성층을 DCM (3 x 250 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
47b) 1-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온:
70℃에서 물 (10 ml) 중 아황산나트륨 (0.5 g, 3.99 mmol) 및 탄산수소나트 륨 (0.34 g, 3.99 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 (20 ml) 중 2-플루오로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 47a) (0.5 g, 1.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축하여 술피네이트 중간체를 수득하였다. DMF (20 ml) 중의 술피네이트 중간체 (0.47 g, 1.97 mmol)에 요오도메탄 (0.12 ml, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 물 (400 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 진공 오븐에서 밤새 방치하여 표제 화합물을 점성의 오일로서 수득하였다.
47c) 1-브로모-1-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온:
건조 THF (5 ml) 중의 1-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (실시예 47b) (0.23 g, 1 mmol)에 2-카르복스에틸트리페닐포스포늄 트리브로마이드 (0.6 g, 1.05 mmol) 용액을 비활성 분위기 하에서 적가하였다. 실온에서 2.5시간 후에 반응 혼합물을 여과한 후 농축하여 점성의 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 이소헥산-에틸 아세테이트 (4:1 이어서 2:1)로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
47d) N-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
에탄올 중 1-브로모-1-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (실시예 47c) (0.17 g, 0.55 mmol) 및 N-아세틸티오우레아 (0.065 g, 0.55 mmol)의 혼합물 을 70℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온에서 2일에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 점성의 고체를 수득하였다. 최소량의 에틸 아세테이트 중의 상기 고체를 초음파처리하여 현탁액을 수득하고, 이어서 모든 고체가 용해될 때까지 이를 가열한 후 방치하여 밤새 실온으로 냉각시켰다. 백색 결정질 고체를 여과해 내어 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 48: N-[5-(4-클로로-3-메탄술폰-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
N-[5-(4-플루오로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 47)와 동일한 경로에 따라, 4-플루오로페닐 아세톤을 4-클로로페닐 아세톤으로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 49: N-[4-메틸-5-(3-술파모일-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드
49a) 1-브로모-1-(3-니트로-페닐)-프로판-2-온:
실온에서 THF (10 ml) 중 3-니트로페닐아세톤 (0.5 g, 13.9 mmol)의 교반 용액을 중합체 지지된 피리딘 히드로브로마이드 퍼브로마이드 (1.4 g, 2 mmol Br3-/g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 여과하고 진공중에 농축하였다. 잔류물을 이소-헥산-에틸 아세테이트 (6:1)로 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
49b) N-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드:
에탄올 (10 ml) 중 1-브로모-1-(3-니트로-페닐)-프로판-2-온 (실시예 49a) (0.5 g, 1.94 mmol) 및 N-아세틸티오우레아 (0.23 g, 1.94 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 여과로 제거하고 진공중에 건조하여 표제 화합물 (0.28 g)을 수득하였다.
49c) N-[4-메틸-5-(3-술파모일-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드:
실시예 1a에 기재된 방법을 이용하여 N-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 49b)를 아닐린으로 전환시키고, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 상기 물질을 상응하는 술폰아미드로 전환시켰다.
실시예 50 내지 54
상기 화합물, 즉 N-{4-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[3-(3-디메틸아미노-프로필술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{4-메틸-5-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필술파모일)-페닐]-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[3-(3-메톡시-프로필술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 및 N-{5-[3-(2-히드록시-에틸술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 각각은 실시예 49에 대해 기재된 바와 같이 최종 반응에서의 암모니아를 적절한 아민으로 대체함으로써 제조하였다.
실시예 55: N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]벤젠술폰아미드
실시예 26에 기재된 가수분해 조건을 이용한 후, 실시예 27에 기재된 바와 같이 에틸 이소시아네이트와 반응시켜 실시예 51로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 56: N-[5-(4-플루오로-3-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
4-메톡시페닐 아세톤으로부터 N-[5-(4-메톡시-3-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 30)의 합성에 대해 사용된 반응의 동일한 순서에 따라, 2-플루오로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 47a)를 통해 4-플루오로페닐 아세톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57: N-[5-(4-클로로-3-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
상기 방법 (실시예 56)에서 4-플루오로페닐 아세톤을 4-클로로페닐 아세톤으로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 58: 5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
디옥산 (2 ml) 중의 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 3a) (0.5 g, 1.5 mmol)를 75℃에서 물 중 아황산나트륨 (0.378 g, 3.0 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.252 g, 3.0 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 75℃에서 1시간 후에, 브로모아세트산 (0.417 g, 3.0 mmol)을 첨가하고 100℃에서 1시간 동안 가열을 계속하였다. 이어서, 물 (0.25 ml) 중의 수산화나트륨 (0.24 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 91℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 75 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (75 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgS04) 여과 하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 268.9.
실시예 59: 1-에틸-3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아:
에틸 이소시아네이트 (0.09 ml, 1.1 mmol)를 디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 58) (0.10 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 90분 동안 가열한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 340.0.
실시예 60: {3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 59에서의 에틸 이소시아네이트를 에틸 이소시아노아세테이트로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 398
실시예 61: {3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산:
수성 수산화나트륨 (2M, 0.5 ml)을 메탄올 (2 ml) 중 {3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 60) (0.14 g, 0.00035 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 희석 HCl을 첨가하였다. 생성된 황색 고체를 여과로 제거하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 370.0
실시예 62: 3-{3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산:
실시예 59에서의 에틸 이소시아네이트를 에틸 3-이소시아나토프로피오네이트로 대체하여 {3-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 실시예 61에 기재된 바와 같이 수성 수산화나트륨으로 18시간 동안 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 384.0
실시예 63: N-[5-(3-브로모-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
아닐린 (실시예 1a)의 염화술포닐 (실시예 3a)로의 전환에 대해 기재된 방법으로, N-[5-(4-아미노-3-브로모-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 7a) (1.0 g, 3.07 mmol)를 상응하는 염화술포닐로 전환시켰다. 상기 조 염화술포닐의 샘플 (1.0 g, 2.4 mmol)을 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 75℃에서 물 (5 ml) 중 아황산나트륨 (0.615 g, 4.9 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.41 g, 4.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 75℃에서 1시간 후, 브로모아세트산 (0.679 g, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 75℃에서 추가의 6시간 동안 반응물을 교반하였다. 냉각했을 때, 혼합물을 물 (200 ml)로 희석하고 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 용매를 제거하였다. 실리카상 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 64: N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세 트아미드:
64a) 3-플루오로-4-메탄술포닐-벤즈알데히드:
메탄 술핀산 나트륨 염 (20.1 g, 200 mmol)을 75℃에서 건조 DMSO (200 ml) 중 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (22.5 g, 158 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 2시간 후 반응물을 빙수 (200 ml)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 클로로포름 (400 ml) 중에 용해시켰다. 유기 추출물을 물 (2 x 200 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
64b) 2-플루오로-1-메탄술포닐-4-(2-니트로-프로페닐)-벤젠:
3-플루오로-4-메탄술포닐-벤즈알데히드 (실시예 64a) (24 g, 0.119 mol), 니트로에탄 (70 ml, 0.97 mol) 및 암모늄 아세테이트 (2.75 g, 35 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤 하에서 24시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축하여 오일을 수득하고, 이를 클로로포름 (200 ml) 중에 용해시키고 물 (2 x 200 ml)로 세척한 후, 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgS04) 여과하고 용매를 제거하여 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
64c) 1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온:
철 분말 (25 g, 0.45 mol)을 THF (50 ml) 중 새로 제조된 2-플루오로-1-메탄술포닐-4-(2-니트로-프로페닐)-벤젠 (실시예 64b) (29 g, 0.112 mol)의 교반된 혼 합물에 첨가하였다. 물 (110 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 농축 염산 (50 ml)을 60℃ 내지 90℃에서 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 20시간 동안 교반한 후, 냉수 (500 ml)로 희석하고, 클로로포름 (500 ml)으로 세척하면서 셀라이트TM 필터 물질을 통해 여과하였다. 유기 추출물을 물 (200 ml)로 세척한 후, 염수 (200 ml)로 세척하였다. 건조시킨 (MgS04) 후, 혼합물을 실리카상에 흡수시키고, 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
64d) N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (실시예 64c) (1.0 g, 4.34 mmol)을 디옥산 (35 ml) 중에 용해시키고, 용액을 10℃로 냉각시켰고, 이 시점에서 혼합물은 반동결되었다. 브롬 (0.067 ml, 1.2 mmol, 0.3 당량)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 반 동결 상태로 추가의 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 용매를 제거하여 출발 물질 및 1-브로모-1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온을 함유하는 갈색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 에탄올 (30 ml) 중에 용해시키고 N-아세틸티오우레아 (0.369 g, 3.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 후 냉각시키니 생성물이 결정화되었다. 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 65: N-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2- 일]-아세트아미드
N-[5-(3-플루오로-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64)와 유사한 방법으로, 3,4-디플루오로-벤즈알데히드를 3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66: N-[5-(3-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64)와 유사한 방법으로, 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 3,4-디클로로벤즈알데히드로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67: N-{5-[4-메탄술포닐-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드
건조 DMSO (1 ml) 중 N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64) (0.05 g, 0.15 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.1 ml, 0.9 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤 하에 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 물 (30 ml)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 ml)로 세척하고 건조하였다 (MgS04). 용매를 제거하고 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 68 내지 71
상기 화합물, 즉 N-(5-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-4-메탄-술포닐-페닐}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드, N-{5-[3-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-4-메탄술포닐-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[3-(2-디에틸아미노-에틸-아미노)-4-메탄술포닐-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 및 N-(5-{3-[(2-디에틸-아미노-에틸)-메틸-아미노]-4-메탄술포닐-페닐}-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 각각은 실시예 67와 동일한 방법으로 상기 실시예에서의 1-메틸피페라진을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 72: 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민
실시예 26에 기재된 가수분해 조건을 이용하여 N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64)로부터 상기 물질을 제조하였다.
실시예 73: 1-에틸-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아
건조 DMF (3 ml) 중 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (0.40 g, 1.4 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.121 ml, 1.5 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74: 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조산:
74a) 3-(1-브로모-2-옥소-프로필)-벤조산:
THF (30 ml) 중 4-(2-옥소프로필)벤조산 (1.0 g, 5.6 mmol)의 교반 용액을 실온에서 중합체 지지된 피리딘 히드로브로마이드 퍼브로마이드 (2.8 g, 2 mmol Br3-/g)로 처리하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트TM 필터 물질을 통해 여과하고, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
74b) 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조산:
에탄올 중 3-(1-브로모-2-옥소-프로필)-벤조산 (1.4 g, 5.4 mmol) 및 N-아세틸티오우레아 (0.64 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 침전된 생성물을 제거하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 75: 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드:
DMF (1 ml) 중의 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-벤조산 (실시예 74b) (0.1 g, 0.36 mmol)에 HATU (0.14 g, 0.36 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.07 ml, 0.36 mmol) 및 에탄올아민 (0.022 ml, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 침전된 생성물을 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 76: 4-(2-아세틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-N-(2-시아노-에틸)-벤즈아미드:
실시예 75에 요약된 방법에 따라 에탄올아민을 3-아미노프로피오니트릴로 대 체하여 표제 화합물을 제조하였다.
또한, 본 발명의 작용제는 Ra, Rb, Rc 및 R1이 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 화학식 XIX의 화합물, 그 후에 기재되는 제조 방법을 포함한다. 표는 또한 질량 분광분석 (MH+) 데이타를 나타낸다. 실시예는 유리 형태이다.
Figure 112004038566882-pct00029
Figure 112004038566882-pct00030
Figure 112004038566882-pct00031
Figure 112004038566882-pct00032
Figure 112004038566882-pct00033
Figure 112004038566882-pct00034
Figure 112004038566882-pct00035
구체적인 실시예의 제조
사용된 약어는 하기와 같다: DCM은 디클로로메탄이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고, DME는 디메톡시에탄이고, HATU는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, NBS는 N-브로모숙신이 미드이며, THF는 테트라히드로푸란이다.
실시예 77: 1-(5-{3-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-4-메탄술포닐-페닐}-4-메틸-티아졸-2-일)-3-에틸-우레아
건조 DMSO (0.5 ml) 중 1-에틸-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 73) (0.05 g, 0.14 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (0.25 ml, 2.1 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 생성물을 에탄올-트리에틸아민 (98:1)으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MH+: 440.1051
실시예 78: N-[5-(4-메탄술폰-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-테트라졸-1-일-아세트아미드
5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 58) (0.08 g, 0.3 mmol)을 DCM 중 HATU (0.113 g, 0.3 mmol) 및 1-테트라졸 아세트산 (0.039 g, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.104 ml, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 방치하여 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 메탄올-DCM (96:4)으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 79: N-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-피리딘-3-일-아세트아미드
1-테트라졸 아세트산을 3-피리딘아세트산으로 대체함으로써 실시예 78에 기 재된 바와 같이 이를 제조하였다.
실시예 82: N-[5-(4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-피리딘-4-일-아세트아미드
1-테트라졸 아세트산을 4-피리딘아세트산으로 대체함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 이를 제조하였다.
실시예 80: N-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
건조 DMSO 중 N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64) (0.1 g, 0.30 mmol), 이미다졸 (0.069 g, 0.90 mmol) 및 탄산세슘 (0.198 g, 0.60 mmol)의 교반된 혼합물을 아르곤 하에 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 물 (30 ml)을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 ml)로 세척하고 건조하였다 (MgS04). 용매를 제거하고 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MH+: 377.9721
실시예 81, 84 내지 87, 103 및 104
상기 화합물, 즉 N-[5-(4-메탄술포닐-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드, N-{5-[4-메탄술포닐-3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[4-메탄술포닐-3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[3-(2-에틸-이미다졸-1-일)-4-메 탄술포닐-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[4-메탄술포닐-3-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드, N-{5-[4-메탄술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 및 N-{5-[3-(2-이소프로필-이미다졸-1-일)-4-메탄술포닐-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 각각은 실시예 80과 동일한 방법으로 상기 실시예에서의 1-메틸피페라진을 적절한 5-원 고리 질소 헤테로시클로 대체함으로써 제조하였다.
실시예 83: 5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민
상기 화합물은 N-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 48)와 유사한 방법으로 N-아세틸티오우레아를 티오우레아로 대체함으로써 제조하였다.
실시예 88: 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-히드록시에틸)-우레아
88a) 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-이소시아나토-4-메틸-티아졸:
5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72) (1.74 mmol, 0.5 g)을 아세토니트릴 (15 ml)에 첨가하고, 포스겐 (톨루엔 중의 20% 용액, 6.99 mmol, 3.7 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류 가열하였다 (85℃). 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공중에 제거하니 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-이소시아나토-4-메틸-티아졸이 오렌지색 고체로서 남았다.
88b) 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-히드록시-에틸)-우레아:
5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-이소시아나토-4-메틸-티아졸 (88a) (0.58 mmol, 0.183 g)을 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 2-아미노에탄올 (0.64 mmol, 0.039 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 (2 x 20 ml)로 세척한 후 염수 (20 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 후 용매를 진공중에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (9:1)로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 89, 91 내지 94 및 96
상기 화합물, 즉 1-(2-시아노-에틸)-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-히드록시-프로필)-우레아, 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-2-일메틸-우레아, 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-우레아, 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-우레아 및 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(4-히드록시-부틸)-우레아 각각은 실시예 8과 동일한 방법으로 상기 실시예에서의 2-아미노에탄올 (부분 88b)을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 97, 99 내지 101 및 105 내지 116
상기 화합물 즉, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]- 3-프로필-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-푸란-2-일메틸-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일-3-(2-시아노-에틸)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-2-일메틸-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-이소프로필-우레아, 1-부틸-3-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-시클로부틸-우레아, 아제티딘-1-카르복실산 [5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-4-일메틸-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-3-일메틸-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-이미다졸-1-일-프로필)-우레아, 피롤리딘-1-카르복실산 [5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-시클로프로필메틸-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-푸란-3-일메틸-우레아 각각은 실시예 88과 동일한 방법으로 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 83)으로 대체하고 2-아미노에탄올 (부분 88b)을 적절한 아민으로 대체하여 제조하였다.
실시예 117 내지 147
상기 화합물 즉, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-히드록시-에틸)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-히드록시-프로필)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-((S)-1-히드록시메틸-프로필)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(4-히드록시-시클로헥실)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-디에틸아미노-프로필)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-3-일-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-피리딘-4-일-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(1,3,5-트리메틸-lH-피라졸-4-일)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(4, 6-디메틸-피리딘-2-일)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(6-메틸-피리딘-2-일)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-((S)-2-히드록시-2-페닐-에틸)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄 술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3-히드록시메틸-2-메틸-페닐)-우레아, 1-((R)-sec-부틸)-3-[5-(4-클로로-3-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-우레아, [5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-메틸-우레아, 3-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-1-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-우레아, (R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 [5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(4-히드록시-부틸)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(5-히드록시-펜틸)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(1H-피라졸-3-일)-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-시클로프로필-우레아, 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 및 3-[5-(4-클로로-3-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-1,1-디메틸-우레아 각각은 실시예 88과 동일한 방법으로 상기 실시예에서의 2-아미노에탄올 (부분 88b)을 적절한 아민으로 대체하고 디옥산을 디메틸 포름아미드로 대체하여 제조하였다.
실시예 90: N-[5-(3,4-비스-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
과량의 메탄 술핀산 나트륨 염을 합성의 제1 단계 (64a)에서 첨가한 경우, 상기 화합물은 N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64)의 합성에서 부산물로서 단리되었다. 생성된 알데히드를 부분 64b 내지 d에 기재된 방법으로 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 95: N-[5-(3,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64)와 유사한 방법으로 상기 방법 부분 64a에서의 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 98: 3-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드
98a) 1-브로모-1-(3-니트로-페닐)-프로판-2-온:
건조 THF (50 ml) 중 3-니트로페닐아세톤 (2.5 g, 14.0 mmol)의 교반 용액을 실온에서 중합체 지지된 피리딘 히드로브로마이드 퍼브로마이드 (7.0 g, 14.0 mmol)로 처리하고, 방치하여 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류물을 1:4 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
98b) 4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일아민:
에탄올 (20 ml) 중 1-브로모-1-(3-니트로-페닐)-프로판-2-온 (98a) (2.4 g, 9.3 mmol)의 교반 용액을 실온에서 티오우레아 (0.71 g, 9.3 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃로 10분 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하고 진공중에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
98c) 1-에틸-3-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-우레아:
실시예 88과 유사한 방법으로, 먼저 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (부분 88a)을 4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일아민으로 대체하고, 두번째로 2-아미노에탄올을 에틸아민 (부분 88b)으로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
98d) 1-[5-(3-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-에틸-우레아:
THF (25 ml) 및 EtOAc (50 ml) 중 1-에틸-3-[4-메틸-5-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일]-우레아 (98c) (0.55 g, 1.8 mmol)의 교반 용액을 아르곤 하에서 10% 탄소상 팔라듐 (1.0 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 2시간 동안 두었다. 이어서, 혼합물을 셀라이트TM 필터 물질을 통해 여과하고 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
98e) 3-[2-(3-에틸-우레이도)-4-메틸-티아졸-5-일]-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드:
N-[4-메틸-5-(4-술파모일-페닐)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 3)와 유사한 방법으로, N-[5-(4-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드를 1-[5-(3-아미노-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 (부분 3a)로 대체하고 암모니 아를 에탄올아민 (부분 3b)으로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 102: N-[5-(3,5-디클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64d)와 유사한 방법으로 1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온을 1-(3,5-디클로로-페닐)-프로판-2-온으로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 148: 5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민
에탄올 (15 ml) 및 7M 수성 HCl (20 ml) 중 N-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 80) (0.80 g, 2.13 mmol)의 교반 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 하고 n-부탄올로 희석하였다. 유기 추출물을 건조하고 (MgS04), 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올로 연화처처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 149: 5-[4-메탄술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일아민
실시예 148과 유사한 방법으로, N-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 4)를 N-{5-[4-메탄-술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 (실시예 103)로 대체하여 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 150: 1-(2-시아노-에틸)-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아
150a) 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드:
수소화나트륨 (오일 중의 60% 현탁액, 0.137 g, 3.42 mmol)을 아르곤 하의 실온에서 건조 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (148) (1.04 g, 3.1 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (0.757 g, 4.67 mmol)을 첨가하고, 교반된 현탁액을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고 DCM 및 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
150b) 1-(2-시아노-에틸)-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아:
실시예 88와 동일한 방법으로, 상기 실시예에서의 2-아미노에탄올 (부분 88b)을 3-아미노프로피오니트릴로 대체하고, 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-2-이소시아나토-4-메틸-티아졸 (88a)을 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (150a)로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 151 내지 155
상기 화합물, 즉 1-(3-히드록시-프로필)-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-(4-히드록시-부틸)-3-[5-(3-이미다졸-1- 일-4-메탄-술포닐-페닐-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-시아노-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아, 1-(2-시아노-에틸)-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄-술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-1-메틸-우레아 및 1-(2-시아노-에틸)-1-에틸-3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 각각은 실시예 150과 동일한 방법으로 상기 실시예에서의 3-아미노프로피오니트릴 (부분 150b)을 적절한 아민으로 대체함으로써 제조하였다.
실시예 156: N-{5-[4-클로로-3-(2-히드록시-에틸술파모일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드
N-[5-(4-메톡시-3-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 30)와 유사한 방법으로, 4-메톡시페닐 아세톤 (실시예 30a에서)을 4-클로로페닐 아세톤으로 대체하고 암모니아를 2-아미노 에탄올로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
또한, 본 발명의 작용제는 Ra, Rb, Rc 및 R1이 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 화학식 XIX의 화합물, 그 후에 기재되는 제조 방법을 포함한다. 표는 또한 질량 분광분석 (MH+) 데이타를 나타낸다. 실시예는 유리 형태이다.
Figure 112004038566882-pct00036
Figure 112004038566882-pct00037
Figure 112004038566882-pct00038
구체적인 실시예의 제조
실시예 157: 2-클로로-N-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 148) (0.537 g, 1.60 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (5 ml)를 함께 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고 중탄산나트륨 포화 용액 (3 x 100 ml) 및 물 (2 x 50 ml)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 158: N-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-메톡시-아세트아미드
158a) 5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민:
N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 ( 실시예 64)와 유사한 방법으로, 3,4-디플루오로벤즈-알데히드를 3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (부분 64a)로 대체하고 N-아세탈-티오우레아를 티오우레아 (부분 64d)로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
158b) N-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-메톡시-아세트아미드:
5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (158a) (0.1 g, 0.3 mmol)을 DMF (7.5 ml) 중 HATU (0.226 g, 0.6 mmol), 메톡시아세트산 (0.046 ml, 0.6 mmol) 및 DIPEA (O.1 ml, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성 알루미나를 통해 여과하였다. 용매를 진공중에 제거하고 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 (3:1)으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 159: N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-프로피온아미드
5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72) (1 g, 3.39 mmol)을 프로피온산 무수물 (12.5 ml) 중에 현탁시키고, 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공중에 제거하였다. 고체를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 160: N-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-프로피온아미드
N-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 80)와 유사한 방법으로, 상기 실시예에서의 N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드를 N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-프로피온아미드 (159)로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 161: N-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
161a) 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-프로판-2-온:
1-((3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (64c) (단계 64b 내지 64c)과 유사한 방법으로, 단계 64b에서의 3-플루오로-4-메탄술포닐-벤즈-알데히드를 4-플루오로-3-메톡시-벤즈알데히드로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
161b) 1-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-프로판-2-온:
건조 THF (5 ml) 중 1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-프로판-2-온 (161a) (0.5 g, 2.74 mmol)의 교반 용액을 THF 중 2-카르복시에틸트리페닐포스포늄 퍼브로마이드 (1.66 g, 2.88 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
161c) N-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
1-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-프로판-2-온 (161b) (0.72 g, 2.74 mmol)을 에탄올 (20 ml) 중에 용해시키고, N-아세틸티오우레아 (0.324 g, 2.72 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후 냉각시키니, 이 때 생성물이 결정화되었다. 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 162: 3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 [5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
162a) 1-벤즈히드릴-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘:
DMF (20 ml) 중 1-벤즈히드릴아제탄-3-올 (2.0 g, 8.4 mmol)의 교반 용액을 0℃에서 이미다졸 (0.57 g, 8.4 mmol) 및 t-부틸클로로디페닐 실란 (2.31 g, 8.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (250 ml)에 붓고 EtOAc (3 x 100 ml)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
162b) 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘:
DCE (60 ml) 중 1-벤즈히드릴-3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘 (162a) (4.0 g, 8.4 mmol)의 교반 용액을 실온에서 1-클로로에틸클로로포르메이트 (1.2 ml, 10.9 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 용매를 진공중에 제거하고 잔류물을 메탄올 (60 ml) 중에 용해시키고 환류 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 (250 ml)에 붓고, 염산 (1M 용액)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 75 ml)로 세척하였다. 수용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화하고 EtOAc (3 x 75 ml)로 희석하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 50 ml), 염 수 (50 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
162c) 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘-1-카르복실산 [5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]아미드:
DMF 중 5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-2-이소시아나토-4-메틸-티아졸 [실시예 88a와 동일한 방법으로, 상기 실시예에서의 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 83)으로 대체하여 제조함] (0.2 g, 0.61 mmol)의 교반 용액을 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘 (162b) (0.25 g, 0.8 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 120℃로 가열하였다. 30분 후, 반응이 완결되었다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2)으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
162d) 3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 [5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드:
THF (2 ml) 중 3-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-아제티딘-1-카르복실산 [5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]아미드 (162c) (0.15 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1.0 M, 0.23 ml, 0.23 mmol)로 처리하였다. 30분 후, 반응이 완결되었다. 예비 LC-MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 163: 1-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-우레아
1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-히드록시-에틸)-우레아 (실시예 88)와 동일한 방법으로, 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 83)으로 대체하고, 2-아미노에탄올 (부분 88b)을 6-모르폴리노피리딘-3-아민으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 164: 4-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르
DCM (2 ml) 중의 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72), (0.1 g, 0.31 mmol), DIPEA (0.039 ml, 0.34 mmol), 에틸-4-이소시아나토부티레이트 (0.046 ml, 0.31 mmol)를 함께 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 ml)으로 희석하고 1M 염산 (15 ml), 물 (2 x 15 ml), 염수 (15 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 165: 3-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르
4-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르 (실시예 164)와 동일한 방법으로, 에틸-4-이소시아나토부티 레이트를 3-이소시아나토-프로피온산 에틸 에스테르로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 166: 3-{3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르
4-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르 (실시예 164)와 동일한 방법으로, 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (158a)으로 대체하고, 에틸-4-이소시아나토부티레이트를 3-이소시아나토-프로피온산 에틸 에스테르로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 167: 4-{3-[5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르
4-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르 (실시예 164)와 동일한 방법으로, 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 5-(4-메탄술포닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (158a)으로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 168: 3-{3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르
4-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부 티르산 에틸 에스테르 (실시예 164)와 동일한 방법으로, 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 148)으로 대체하고, 에틸-4-이소시아나토부티레이트를 3-이소시아나토-프로피온산 에틸 에스테르로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 169: 4-{3-[5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르
4-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르 (실시예 164)와 동일한 방법으로, 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 148)으로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 170: 3-{3-[5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르
4-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르 (실시예 164)와 동일한 방법으로, 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 5-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 83)으로 대체하고, 에틸-4-이소시아나토부티레이트를 3-이소시아나토-프로피온산 에틸 에스테르로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 171: 3-{3-[5-(3,5-디클로로-4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르
171a) N-[5-(3,5-디클로로-4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드:
N-[5-(3,5-디클로로-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 6)와 유사한 방법으로, 암모니아를 디메틸아민으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
171b) 4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2,6-디클로로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드:
4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2,6-디클로로-벤젠술폰아미드 (실시예 26)와 동일한 방법으로, N-[5-(3,5-디클로로-4-술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 6)를 N-[5-(3,5-디클로로-4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (171a)로 대체함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
171c) 3-{3-[5-(3,5-디클로로-4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르:
4-{3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-부티르산 에틸 에스테르 (실시예 164)와 동일한 방법으로, 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)을 4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2,6-디클로로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (171b)로 대체하고, 에틸-4-이소시아나토부티레이트를 3-이소시아나토-프로피온산 에틸 에스테르로 대체함으로써 표제 화 합물을 제조하였다.
실시예 172: 4-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일카르바모일]-부티르산 메틸 에스테르
메틸-4-(클로로포르밀)부티레이트 (4.0 mmol)를 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72) (0.77 g, 2.69 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 60℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 50 ml) 및 물 (1 x 50 ml)로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조하였다 (MgS04). 용매를 제거한 후 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 173: 3-{3-[5-(4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산
메탄올 (5 ml) 중 3-{3-[5-(4-디메틸술파모일-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 24)의 교반 용액에 수산화나트륨 (2M, 3 ml)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 염산 (2M, 3 ml)으로 중화시키고, 생성된 침전물을 여과하고 물 (20 ml)로 세척하고 진공중에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 174: 1-{5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-3-에틸-우레아
174a) 2-클로로-5-(2-옥소프로필)-벤젠술포닐 클로라이드:
-10℃에서 냉각된 클로로술폰산 (25 ml, 과량)에 4-클로로페닐 아세톤 (1.0 g, 5.93 mmol)을 적가하였다. 첨가하는 내내 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음 (1500 ml)에 조심스럽게 부었다. 일단 얼음이 녹으면, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 250 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
174b) 1-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-프로판-2-온:
교반하면서, 2-클로로-5-(2-옥소프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (174a) (2.0 g, 7.5 mmol)를 디옥산 (50 ml) 중에 용해시켰다. 탄산나트륨 (7.5 ml, 2M 용액, 2 당량)을 첨가한 후, 1-메틸 피페라진 (0.75 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물 (250 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 희석하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 100 ml)로 세척한 후, 염수 (100 ml)로 세척하고 건조하였다 (MgS04). 여과한 후, 용매를 제거하고 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
174c) 1-브로모-1-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-프로판-2-온:
건조 THF (5 ml) 중 1-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-프로 판-2-온 (174b) (0.5 g, 1.22 mmol)의 교반 용액을 THF 중 2-카르복시에틸트리페닐포스포늄 퍼브로마이드 (0.84 g, 1.44 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
174d) 5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일아민:
N-[5-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (161c)와 동일한 방법으로, 1-브로모-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-프로판-2-온 (161b)을 1-브로모-1-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-프로판-2-온 (171c)으로 대체하고, N-아세틸티오우레아를 티오우레아로 대체하여 표제 화합물을 HBr 염으로서 제조하였다.
174e) 1-{5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-3-에틸-우레아:
DMF (1 ml) 중 5-[4-클로로-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드 (174d) (0.1 g, 0.26 mmol)의 교반 용액을 실온에서 DIPEA (0.07 g, 0.52 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.025 ml, 0.33 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 120℃로 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 예비 LC-MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 175: N-[(3-시아노-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
N-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (실시예 64)와 동일한 방법으로, 상기 방법에서의 3,4-디플루오로벤즈알데히드를 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 176: 3-{3-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르
176a) 1-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온:
디옥산 (300 ml) 중 2-클로로-5-(2-옥소-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드 (실시예 174a에 기재된 바와 같이 제조함) (20.0 g, 74.9 mmol)의 교반 용액을 실온에서 물 (200 ml) 중 아황산나트륨 (18.9 g, 150 mmol) 및 탄산수소나트륨 (12.6 g, 150 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 75℃로 10분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공중에 제거하고 잔류물을 DMF (200 ml)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 교반하고 요오도메탄 (21.2 g, 150 mmol)으로 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (1000 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 희석하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 200 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 진공중에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
176b) 1-(3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온:
메탄올 (250 ml) 중 1-(4-클로로-3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (5.49 g, 22.28 mmol)의 용액을 수소하에 10% 탄소상 Pd (3 g)의 존재하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에 농축하여 표제 화합물의 황색 오일을 수득하였다.
176c) 1-브로모-1-(3-메탄술포닐-페닐)-프로판온:
5℃에서 디옥산 (10 ml) 중 1-(3-메탄술포닐-페닐)-프로판-2-온 (176b) (0.25 g, 1.18 mmol)의 교반 용액을 2회에 걸쳐 첨가된 브롬 (0.131 g, 0.82 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 교반하고 실온으로 가온하였다. 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물의 오렌지색 오일을 수득하였다.
176d) 5-(3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드:
1-브로모-1-(3-메탄술포닐-페닐)-프로판온 (176c) (0.32 g, 1.01 mmol)의 교반 용액을 한번에 첨가된 티오우레아 (0.067 g, 0.88 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 생성물을 침전시키고 여과하여 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다.
176e) 3-{3-[5-(3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레이도}-프로피온산 에틸 에스테르:
DCM (15 ml) 중 5-(3-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 히드로브로마이드 (176d) (0.172 g, 0.64 mmol)의 교반된 현탁액을 후닉스(Hunigs) 염기 (0.45 ml, 2.36 mmol)로 처리한 후, 에틸-3-이소시아나토프로피오네이트 (0.092 g, 0.64 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하고 60℃로 10시간 동안 가열한 후 용매를 진공중에 제거하였다. 생성물을 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다
실시예 177: [5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레 아
177a) 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드:
이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (실시예 150a)와 동일한 방법으로, 5-(3-이미다졸-1-일-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 148)을 5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (실시예 72)으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
177b) [5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아:
1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-(2-히드록시-에틸)-우레아 (실시예 88)와 동일한 방법으로, 상기 실시예에서의 2-아미노에탄올 (부분 88b)을 암모니아로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 178: 1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아
1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 177)와 동일한 방법으로, 암모니아 (부분 177b)를 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (제조 방법의 상세설명은 하기에 기재함)의 염산염으로 대체하고, 디옥산을 DMF로 대체하고, 트리에틸아민을 염기로서 이용하여 표제 화합물을 제조하였다
2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민:
단계 1) [2-(2-히드록시-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (150 ml) 중 Z-베타-알라-OH (9.0 g, 40.3 mmol), EDCI.HCl (10.0 g, 52.4 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (5.45 g, 40.3 mmol), 트리에틸아민 (7.3 ml, 52.4 mmol)을 포함하는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-아미노-2-부탄올 (4.2 ml, 44.3 mmol)을 한번에 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)로 희석하고 디클로로메탄 (2 x 150 ml)으로 희석하고, 유기층을 합하고 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하여 조 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 에탄올-에틸 아세테이트 (1:10)로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2) [2-(2-옥소-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
-78℃에서 건조 DCM 중 염화옥살릴 (DCM 중의 2M) (13.35 ml, 26.5 mmol)의 교반 용액에 DMSO (2.5 ml, 35.4 mmol)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조 DCM (40 ml) 중 [2-(2-히드록시-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 1) (6.5 g, 22.1 mol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 후에 트리에틸아민 (13 ml)을 첨가하고 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 DCM (100 ml)으로 희석하고 HCl (1M, 200 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ml), 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3) [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르:
DCM (250 ml) 중 중합체 지지된 트리페닐포스펜 (19.6 g, 58.9 mmol)의 교반된 현탁액에 요오드 (14.95 g, 58.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 트리에틸아민 (16.4 ml, 117.5 mmol)으로 처리하고, 이어서 DCM (50 ml) 중 [2-(2-옥소-부틸카르바모일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 2) (6.88 g, 23.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통하여 여과하고 DCM (500 ml)으로 세척하고, 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4) 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 (염산 염):
에탄올 (40 ml) 중 [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (단계 3) (0.41 g, 1.49 mmol), 2M HCl (0.75 ml)의 용액을 수소하에 10% 탄소상 Pd (0.041 g)의 존재하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 179: 1-[2-(4-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 178)와 동일한 방법으로, 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (단계 4)를 2-(4-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민의 염산 염으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (단계 4)와 동일한 방법으로, 1-아미노-2-부탄올 (단계 1)을 2-아미노-1-부탄올로 대체하여 이를 제조하였다.
실시예 180: 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 178)와 동일한 방법으로, 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (단계 4)를 2-(5-메틸-옥사졸-2-일)에틸아민의 염산 염으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (단계 4)와 동일한 방법으로, 1-아미노-2-부탄올 (단계 1)을 1-아미노-2-프로판올로 대체하여 이를 제조하였다.
실시예 181: 1-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-3-[2-(4-메틸-옥사졸-2-일)-에틸]-우레아
1-[2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-3-[5-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-우레아 (실시예 178)와 동일한 방법으로, 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (단계 4)를 2-(4-메틸-옥사졸-2-일)에틸아민의 염산 염으로 대체하여 표제 화합물을 제조하였다. 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (단계 4)와 동일한 방법으로, 1-아미노-2-부탄올 (단계 1)을 2-아미노-1-프로판올로 대체하여 이를 제조하였다.

Claims (17)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112006057741284-pct00072
    상기 식에서,
    R1은 아미노카르보닐; 또는 니트릴로 치환된 아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬카르보닐; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 할로겐, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, C1-C8-할로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C3-C8-시클로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 히드록시로 치환된 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 페닐로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 4-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시로 치환된 것이고; 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것이고; 6-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 것이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임)를 나타내거나,
    R1은 -(C=O)-(NH)b-T인데, 여기서 b는 1이고, T는 C3-C8-시클로알킬; 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C8-시클로알킬을 나타내거나,
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2(OH), -SO2(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, -SO2NH(C3-C8-시클로알킬), -SO2NR9(C1-C8-알킬) {여기서의 R9는 C1-C8-알킬이거나; 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -SO2NR9R10 {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄), -CO(C1-C8-알킬), -CONH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, -NHSO2(C1-C8-알킬), 니트릴, 카르복시, -O(C1-C8-알킬), 또는 C1-C8-할로알킬이고;
    R7은 수소, -O(C1-C8-알킬), 할로, 카르복시, -SO2(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, 니트릴 또는 C1-C8-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우에는 R7은 또한 -NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것임}, -NR12(C1-C8-알킬) {여기서의 R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -NR12R13 {여기서의 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않은 것이거나 C1-C8-알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내거나; 또는 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄} 또는 -O(C1-C8-알킬)일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 아미노카르보닐; 또는 니트릴로 치환된 아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬카르보닐; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 할로겐, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, C1-C8-할로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C3-C8-시클로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 히드록시로 치환된 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리 (여기서 4-원 N-헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시로 치환된 것이고; 5-원 N-헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것이고; 6-원 N-헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 것이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임)를 나타내거나,
    R1은 -(C=O)-NH-T인데, 여기서 T는 C3-C8-시클로알킬; 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C8-시클로알킬을 나타내거나,
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2(C1-C8-알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, -SO2NH(C3-C8-시클로알킬), -SO2NR9(C1-C8-알킬) {여기서의 R9는 C1-C8-알킬이거나; 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -SO2NR9R10 {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄), -NHSO2(C1-C8-알킬), 니트릴, 카르복시, -O(C1-C8-알킬), 또는 C1-C4-할로알킬이고;
    R7은 수소, -O(C1-C8-알킬), 불소, 염소, 브롬, 니트릴 또는 C1-C4-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우에는 R7은 또한 -NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것임}, -NR12(C1-C8-알킬) {여기서의 R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -NR12R13 {여기서의 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않은 것이거나 C1-C8-알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내거나; 또는 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄} 또는 -O(C1-C8-알킬)일 수 있는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 아미노카르보닐; 또는 니트릴로 치환된 아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C4-알킬카르보닐; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C1-C4-알킬아미노카르보닐; 할로겐, 히드록시, 디(C1-C4-알킬)아미노, 카르복시, C1-C4-알콕시카르보닐, 니트릴, C1-C4-할로알킬로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐; C1-C4-알킬로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C4-알킬로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C4-알콕시로 치환된 C1-C4-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C3-C5-시클로알킬로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 히드록시로 치환된 C1-C4-알콕시로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C4-알킬카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C4-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C4-알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리 (여기서 4-원 N-헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시로 치환된 것이고; 5-원 N-헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 C1-C4-알킬로 치환된 것이고; 6-원 N-헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환된 것이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임)를 나타내거나,
    R1은 -(C=O)-NH-T인데, 여기서 T는 C3-C5-시클로알킬; 히드록시 또는 C1-C4-알킬로 치환된 C3-C5-시클로알킬; 또는 히드록시로 치환된 C1-C4-알킬로 치환된 C3-C5-시클로알킬을 나타내거나,
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2(C1-C4-알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4-알킬) {여기서의 C1-C4-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C4-알콕시, 니트릴, 디(C1-C4-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C4-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, -SO2NH(C3-C5-시클로알킬), -SO2NR9(C1-C4-알킬) {여기서의 R9는 C1-C4-알킬이거나; 디(C1-C4-알킬)아미노로 치환된 C1-C4-알킬임}, -SO2NR9R10 {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C4-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄), -NHSO2(C1-C4-알킬), 니트릴, 카르복시, -O(C1-C4-알킬), 또는 C1-C4-할로알킬이고;
    R7은 수소, -O(C1-C4-알킬), 불소, 염소, 브롬, 니트릴 또는 C1-C4-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우에는 R7은 또한 -NH(C1-C4-알킬) {여기서의 C1-C4-알킬은 디(C1-C4-알킬)아미노로 치환된 것임}, -NR12(C1-C4-알킬) {여기서의 R12는 디(C1-C4-알킬)아미노로 치환된 C1-C4-알킬임}, -NR12R13 {여기서의 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않은 것이거나 C1-C4-알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내거나; 또는 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C4-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄} 또는 -O(C1-C4-알킬)일 수 있는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬카르보닐; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 할로겐, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C3-C8-시클로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 히드록시로 치환된 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 페닐로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것이고; 6-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 것임)를 나타내거나,
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2(OH), -SO2(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, -SO2NH(C3-C8-시클로알킬), -SO2NR9(C1-C8-알킬) {여기서의 R9는 C1-C8-알킬이거나; 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -SO2NR9R10 {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄), -CO(C1-C8-알킬), -CONH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, -NHSO2(C1-C8-알킬), 니트릴, 카르복시, -O(C1-C8-알킬), 또는 C1-C8-할로알킬이고;
    R7은 수소, -O(C1-C8-알킬), 할로, 카르복시, -SO2(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, 니트릴 또는 C1-C8-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우에는 R7은 또한 -NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것임}, -NR12(C1-C8-알킬) {여기서의 R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -NR12R13 {여기서의 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않은 것이거나 C1-C8-알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내거나; 또는 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄} 또는 -O(C1-C8-알킬)일 수 있는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬카르보닐; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 할로겐, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C3-C8-시클로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 히드록시로 치환된 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 페닐로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나;
    R1은 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 5- 또는 6-원 N-헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 N-헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것이고; 6-원 N-헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 것임)를 나타내거나,
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2(C1-C8-알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, -SO2NH(C3-C8-시클로알킬), -SO2NR9(C1-C8-알킬) {여기서의 R9는 C1-C8-알킬이거나; 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -SO2NR9R10 {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄), -NHSO2(C1-C8-알킬), 니트릴, 카르복시, -O(C1-C8-알킬), 또는 C1-C4-할로알킬이고;
    R7은 수소, -O(C1-C8-알킬), 불소, 염소, 브롬, 니트릴 또는 C1-C4-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우에는 R7은 또한 -NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것임}, -NR12(C1-C8-알킬) {여기서의 R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -NR12R13 {여기서의 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않은 것이거나 C1-C8-알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내거나; 또는 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄} 또는 -O(C1-C8-알킬)일 수 있는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C8-알킬카르보닐; 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐; 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 또는 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이고;
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2(OH), -SO2(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, -SO2NH(C3-C8-시클로알킬), -SO2NR9(C1-C8-알킬) {여기서의 R9는 C1-C8-알킬이거나; 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -SO2NR9R10 {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄), -CO(C1-C8-알킬), -CONH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, -NHSO2(C1-C8-알킬), 니트릴, 카르복시, -O(C1-C8-알킬), 또는 C1-C8-할로알킬이고;
    R7은 수소, -O(C1-C8-알킬), 할로, 카르복시, -SO2(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}, 니트릴 또는 C1-C8-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우에는 R7은 또한 -NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것임}, -NR12(C1-C8-알킬) {여기서의 R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -NR12R13 {여기서의 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않은 것이거나 C1-C8-알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내거나; 또는 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄} 또는 -O(C1-C8-알킬)일 수 있는, 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1은 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 또는 카르복시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이고;
    R2는 C1-C3-알킬이고;
    R3 및 R4 중 하나는 R6이고, 다른 하나는 R7이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, 히드록시, 아미노, -SO2(C1-C8-알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, -SO2NH(C3-C8-시클로알킬), -SO2NR9(C1-C8-알킬) {여기서의 R9는 C1-C8-알킬이거나; 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -SO2NR9R10 {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄), -NHSO2(C1-C8-알킬), 니트릴, 카르복시, -O(C1-C8-알킬), 또는 C1-C4-할로알킬이고;
    R7은 수소, -O(C1-C8-알킬), 불소, 염소, 브롬, 니트릴 또는 C1-C4-할로알킬이거나, R4가 R7인 경우에는 R7은 또한 -NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것임}, -NR12(C1-C8-알킬) {여기서의 R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -NR12R13 {여기서의 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않은 것이거나 C1-C8-알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내거나; 또는 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄} 또는 -O(C1-C8-알킬)일 수 있는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 또한 하기 화학식 XIX의 화합물인 유리 형태 또는 염 형태인 화합물:
    <화학식 XIX>
    Figure 112004038912078-pct00052
    상기 식에서, Ra, Rb, Rc 및 R1은 하기 표 중 어느 하나에 나타낸 바와 같다:
    Figure 112004038912078-pct00053
    Figure 112004038912078-pct00054
    Figure 112004038912078-pct00055
    Figure 112004038912078-pct00056
    Figure 112004038912078-pct00057
    Figure 112004038912078-pct00058
    Figure 112004038912078-pct00059
    Figure 112004038912078-pct00060
    Figure 112004038912078-pct00061
    Figure 112004038912078-pct00062
    Figure 112004038912078-pct00063
    Figure 112004038912078-pct00064
    Figure 112004038912078-pct00065
    Figure 112004038912078-pct00066
    Figure 112004038912078-pct00067
    Figure 112004038912078-pct00068
    Figure 112004038912078-pct00069
    Figure 112004038912078-pct00070
    Figure 112004038912078-pct00071
  9. 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 염증 또는 알레르기 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
  10. (i) (A) 전이 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    (ii) 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 단계
    를 포함하는,
    R1이 C1-C8-알킬카르보닐; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐; 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1이 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 히드록시로 치환된 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-C8-알킬카르보닐이거나,
    R1이 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐인, 제1항에 정의된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112006057741284-pct00073
    (상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112006057741284-pct00074
    (상기 식에서, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 하기 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    (i) (B) 하기 화학식 IV의 화합물을 암모니아 또는 화학식 (C1-C8-알킬)NH2 {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, (C3-C8-시클로알킬)NH2, R9(C1-C8-알킬)NH {여기서의 R9는 C1-C8-알킬이거나; 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임} 또는 R9R10NH {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄)의 화합물과 반응시켜,
    R3 또는 R4가 -SO2NH2, -SO2NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나; 히드록시, C1-C8-알콕시, 니트릴, 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것이거나; 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 가지며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임}, -SO2NH(C3-C8-시클로알킬), -SO2NR9(C1-C8-알킬) {여기서의 R9는 C1-C8-알킬이거나; 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임} 또는 -SO2NR9R10 {여기서의 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄)
    인 화학식 I의 화합물의 제조하거나:
    <화학식 IV>
    Figure 112006057741284-pct00075
    (상기 식에서, R1, R2, R5 및 R7은 상기 정의한 바와 같고, -SO2Cl기는 티아졸 고리에 대해 메타 또는 파라임);
    (C) R3 및 R4 중 하나 또는 모두가 NH2인 화학식 I의 화합물과 화학식 (C1-C8-알킬)SO2Cl의 염화술포닐을 반응시켜,
    R3 또는 R4가 -NHSO2(C1-C8-알킬)인 화학식 I의 화합물을 제조하거나;
    (D) R4가 할로겐이고 R3이 -SO2(OH), -SO2(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 니트릴로 치환된 것임}인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜,
    R4가 -NH(C1-C8-알킬) {여기서의 C1-C8-알킬은 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 것임}, -NR12(C1-C8-알킬) {여기서의 R12는 디(C1-C8-알킬)아미노로 치환된 C1-C8-알킬임}, -NR12R13 {여기서의 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않은 것이거나 C1-C8-알킬로 치환된 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내거나; 또는 R12 및 R13은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로 원자를 함유하며 C1-C8-알킬로 치환된 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타냄}로 정의되는 NR12R13인 화학식 I의 화합물을 제조하거나:
    <화학식 V>
    Figure 112006057741284-pct00076
    (상기 식에서, R12 및 R13은 상기 정의한 바와 같음);
    (F) R3 및 R4 중 하나가 아미노이고, 다른 하나가 수소인 화학식 I의 화합물을 할로겐화하여,
    R3 및 R4 중 하나가 아미노이고, 다른 하나가 수소 또는 할로겐이고, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나가 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제조하거나; 또는
    (H) R1, R2, R5 및 R7이 상기 정의한 바와 같고 -SO2Cl기가 티아졸릴 고리에 대해 메타 또는 파라인 화학식 IV의 화합물을 알칼리 금속 아황산염 및 알칼리 금속 중탄산염과 반응시킨 후, 브로모아세트산 또는 알킬 할라이드와 반응시켜,
    R3 또는 R4가 -S02R8 (여기서, R8은 메틸임)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 및
    (ii) 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 단계.
  15. 하기 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    (i) (E) R1이 수소인 화학식 I의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시켜,
    R1이 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 할로겐, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, C1-C8-할로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 C3-C8-시클로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 히드록시로 치환된 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 페닐로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐
    인 화학식 I의 화합물을 제조하거나:
    <화학식 VI>
    Figure 112006057741284-pct00077
    (상기 식에서, R15는 C1-C8-알킬이거나, 카르복시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로 치환된 C1-C8-알킬임); 또는
    (I) R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜,
    R1이 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 4-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시로 치환된 것이고; 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것이고; 6-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 것이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    <화학식 IX>
    Figure 112006057741284-pct00078
    (상기 식에서,
    R16은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬이거나,
    R16은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 치환되지 않은 것이거나, 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시로 치환된 것이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임)이거나,
    R16은 C3-C8-시클로알킬; 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C8-시클로알킬이거나,
    R16은 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 페닐임), 및
    (ii) 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 단계.
  16. (i) (G) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    (ii) 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VII>
    Figure 112006057741284-pct00079
    (상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐임)
    <화학식 VIII>
    Figure 112006057741284-pct00080
    (상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같음).
  17. (i) (J) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    (ii) 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 단계
    를 포함하는,
    R1이 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 할로겐, 히드록시, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, C1-C8-할로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 C3-C8-시클로알킬로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 히드록시로 치환된 C1-C8-알콕시로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 페닐로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것임)로 치환된 C1-C8-알킬아미노카르보닐이거나,
    R1이 -(C=O)-(NH)a-Het인데, 여기서 a는 0 또는 1이고, Het는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (여기서 4-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시로 치환된 것이고; 5-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 것이고; 6-원 헤테로시클릭 고리는 치환되지 않은 것이거나, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 것이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임)를 나타내거나,
    R1이 -(C=O)-(NH)b-T인데, 여기서 b는 1이고, T는 C3-C8-시클로알킬; 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C8-시클로알킬을 나타내는, 제1항에 정의된 바와 같은 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 X>
    Figure 112006057741284-pct00081
    (상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
    <화학식 XI>
    Figure 112006057741284-pct00082
    (상기 식에서, R17 및 R18은 수소, 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복시, 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알킬, 할로겐, 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8-시클로알킬, 히드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트릴, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C8-알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 치환된 것임)로부터 선택되거나,
    R1이 -(C=O)-(NH)a-Het인 경우, R17은 수소이고, R18은 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 치환되지 않은 것이거나, 또는 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시로 치환된 것이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로 치환된 것임)이거나,
    R1이 -(C=O)-(NH)b-T인 경우, R17은 수소이고, R18은 C3-C8-시클로알킬; 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는 R18은 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시로 치환된 페닐; 또는 히드록시로 치환된 C1-C8-알킬로 치환된 페닐임).
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