JP4408701B2 - ５−フェニルチアゾール誘導体およびｐｉ３キナーゼインヒビターとしての使用 - Google Patents

５−フェニルチアゾール誘導体およびｐｉ３キナーゼインヒビターとしての使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
第一の態様において、本発明は、遊離または塩の形態の、式Ｉ
Figure 0004408701
 〔式中、
Ｒ１は、水素または所望によりニトリルで置換されていてもよいアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルにより、または所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより所望により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより所望により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいフェニルにより所望により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により所望により置換されていてもよく、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ［ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４−、５−または６−員のヘテロ環を示し、該環は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔ［ここで、ｂは０または１であり、そしてＴは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルを示し、これらはいずれも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい。］であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４の一方はＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、ニトリル、カルボキシ、−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｒ１１、−ＯＲ１１、ハロ、カルボキシ、−ＳＯ２Ｒ８、ニトリルまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合には、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４または−ＯＲ１４であってもよく；
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ９は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１０は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；
Ｒ１２は、所望によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１３は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；そして
Ｒ１４は、所望によりヒドロキシまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
で示される化合物を提供する。
本明細書において使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書において使用される「所望により置換されていてもよい」なる語は、言及されている基が、その後に列挙されているいずれか１つの基またはそれらの組合せにより１またはそれ以上の位置で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書において使用される「アミノカルボニル」なる語は、窒素原子を介してカルボニル基に結合しているアミノを示す。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルキルを示し、これは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖のペンチル、直鎖または分枝鎖のヘキシル、直鎖または分枝鎖のヘプチル、あるいは直鎖または分枝鎖のオクチルであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル（これらはいずれも、１またはそれ以上の、通常１または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい。）のような単環基、あるいはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環基を示す。好ましくは、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８−アルコキシを示し、これは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖のペントキシ、直鎖または分枝鎖のヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖のヘプチルオキシ、あるいは直鎖または分枝鎖のオクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子により置換された、上で定義されたＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルは、１、２または３個のフッ素または塩素原子により置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル」、「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」および「Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルカルボニル」は、それぞれ、カルボニル基に炭素原子で結合した、上で定義されたＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルを示す。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、それぞれ、１または２個（これらは同じまたは異なっていてもよい。）のＣ１−Ｃ８−アルキル基により置換されたアミノを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノは、それぞれ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル（これらはいずれも、１またはそれ以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい。）のような単環基、あるいはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環基を示す。好ましくは、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくは、それはフッ素または塩素である。
本明細書において使用される「窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４、５−または６−員のヘテロ環」は、たとえば、アゼチジン、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好適なヘテロ環には、ピペラジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾールおよびアゼチジンが含まれる。
本明細書および後続のクレームにおいて、特記しない限り、「含む」なる語、または「含有する」のような変形語は、記載された実体（integer）または工程、または実体または工程の群を包含するが、他の実体または工程、または実体または工程の群を除外するわけではないことを意味すると理解される。
本発明の好適な化合物には、遊離または塩の形態の式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は、水素または所望によりニトリルで置換されていてもよいアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルにより、または所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、所望によりＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により所望により置換されていてもよく、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ［ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４−、５−または６−員のヘテロ環を示し、該環は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｔ［ここで、Ｔは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルを示し、これらはいずれも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより、または所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい。］であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の一方はＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、シアノ、カルボキシ、−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、−ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、ニトリルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合には、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＯＲ１４であってもよく；
Ｒ８およびＲ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ９は、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、または酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］であり、そしてＲ１０は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し、
Ｒ１２は、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ１３は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；そして
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。〕
で示される化合物が含まれる。
遊離または塩の形態のさらに好適な式Ｉの化合物には、式
〔式中、
Ｒ１が、水素または所望によりニトリルで置換されていてもよいアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルにより、または所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１が所望によりＣ３−Ｃ５−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により所望により置換されていてもよく、該環は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ［ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４−、５−または６−員のＮ−ヘテロ環を示し、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｔ［ここで、Ｔは、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルまたはフェニルを示し、これらはいずれも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていてもよい。］であり、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ニトリル、カルボキシ、ＯＲ８またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
Ｒ７が、水素、−ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合に、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＯＲ１４であってもよく；
Ｒ８およびＲ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ９が、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトリル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノまたは酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５−シクロアルキルであり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；
Ｒ１２が、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ１３が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；そして
Ｒ１４がＣ１−４ アルキルである。〕
で示される化合物が含まれる。
第二の態様において、本発明は、遊離または塩の形態の式Ｉ
〔式中、
Ｒ１が水素であるか、あるいはＲ１がアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望により、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル（アミノ）、カルボキシ、所望によりヒドロキシ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、ハロゲン、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいフェニルにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。］により置換されていてもよい。］であるか、あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ［ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環を示し、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。］であり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、ニトリル、カルボキシ、−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；
Ｒ７が水素、Ｒ１１、−ＯＲ１１、ハロ、カルボキシ、−ＳＯ２Ｒ８、シアノまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合に、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４または−ＯＲ１４であってもよく；
Ｒ８およびＲ１１が、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ９が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し、
Ｒ１２が、所望によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；そして
Ｒ１４が所望によりヒドロキシまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
で示される化合物を提供する。
好適な化合物には、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１が水素であるか、あるいはＲ１がアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル［ここで、これらはいずれも、所望により、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、カルボキシ、所望によりヒドロキシ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、ハロゲン、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいフェニル、あるいは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。］であるか、あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ［ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい５−または６−員のＮ−ヘテロ環を示す。］であり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、シアノ、カルボキシ、−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
Ｒ７が水素、−ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合に、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＯＲ１４であってもよく；
Ｒ８およびＲ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ９が、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノあるいは酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］であり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し、
Ｒ１２が、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；そして
Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。〕
で示される化合物が含まれる。
第三の態様において、本発明は、遊離または塩の形態の式Ｉ
〔式中、
Ｒ１が水素であるか、あるいは所望によりアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリルまたはハロゲンにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ニトリル、カルボキシ、ＯＲ８またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；
Ｒ７が、水素、Ｒ１１、ＯＲ１１、ハロ、シアノ、カルボキシ、ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合には、Ｒ７はＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４またはＯＲ１４であってもよく；
Ｒ８およびＲ１１が、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ９が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；
Ｒ１２が、所望によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；そして
Ｒ１４が所望によりヒドロキシまたはＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
で示される化合物が提供される。
好適な化合物には、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１が水素であるか、あるいは所望によりカルボキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方がＲ７であり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、シアノ、カルボキシ、ＯＲ８またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
Ｒ７が、水素、ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、または、Ｒ４がＲ７である場合には、Ｒ７はＮＲ１２Ｒ１３またはＯＲ１４であってもよく；
Ｒ８およびＲ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ９が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで、または酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１０が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；
Ｒ１２が、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］を形成し；そして
Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである。〕
で示される化合物が含まれる。
式Ｉで表される化合物の多くは、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩には、無機酸、たとえば、ハロゲン化水素酸、たとえばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、たとえば脂肪族モノカルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、たとえば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、たとえばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、たとえばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成手順により式Ｉの化合物から製造され得る。
酸性基、たとえばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、また、塩基、特に医薬上許容される塩基、たとえば当分野において周知のものと塩を形成することができる；そのような適当な塩には、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、あるいはアンモニアまたは医薬上許容される有機アミンまたはヘテロ環塩基、たとえばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成手順により、式Ｉの化合物から製造され得る。
不斉炭素原子が存在する化合物において、その化合物は、それぞれの光学活性異性体形態で、またはその混合物として、たとえばラセミまたはジアステレオ混合物として存在する。本発明は、それぞれのＲおよびＳ光学活性異性体の両方ならびにそれらの混合物、たとえばラセミまたはジアステレオ混合物を包含する。
特定の好適な式Ｉの化合物は、後記の実施例において記載されている。
別の態様において、本発明は、遊離または塩の形態の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）
（Ａ）Ｒ１が、所望によりアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリルまたはハロゲンにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。］により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルである式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＩＩＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と、遷移金属触媒、好ましくはパラジウムの存在下で反応させること；
（Ｂ）Ｒ３またはＲ４が−ＳＯ２ＮＨ２または−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０である式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＶ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は上で定義したとおりであり、そして−ＳＯ２Ｃｌ基はチアゾール環に対してメタまたはパラ位である。〕
で示される化合物を、アンモニアまたは式Ｒ９Ｒ１０ＮＨで示される化合物と反応させること；
（Ｃ）Ｒ３またはＲ４がＮＨＳＯ２Ｒ８である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３およびＲ４の１つがＮＨ２である式Ｉの化合物を、Ｒ８ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロライドと反応させること；
（Ｄ）Ｒ４がＮＲ１２Ｒ１３である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ４がハロゲンであり、そしてＲ３がＳＯ２Ｒ８である式Ｉの化合物を、式Ｖ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１２およびＲ１３は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること；
（Ｅ）Ｒ１が所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、式ＶＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１５は、所望によりカルボキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
で示される化合物と反応させること；
（Ｆ）Ｒ３およびＲ４の一方がアミノであり、そして他方が水素またはハロゲンであり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つがハロゲンである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ３またはＲ４がアミノであり、そして他方が水素である式Ｉの化合物をハロゲン化すること；
（Ｇ）式ＶＩＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲンである。〕
で示される化合物を、式ＶＩＩＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物と反応させること；
（Ｈ）Ｒ３またはＲ４が−ＳＯ２Ｒ８であり、そしてＲ８がメチルである式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＶ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は上で定義したとおりであり、そして−ＳＯ２Ｃｌ基はチアゾリル環に対してメタまたはパラ位である。〕で示される化合物を、亜硫酸アルカリ金属塩および重炭酸アルカリ金属塩と反応させ、続いて、上昇した温度でブロモ酢酸またはアルキルハライド、たとえばヨードメタンと反応させること；
（Ｉ）Ｒ１が、所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。］により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノ−カルボニルであるか、
あるいはＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ［ここで、ａは０であり、そしてＨｅｔは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４−、５−または６−員のヘテロ環を示し、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔ［ここで、ｂは０であり、そしてＴはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルを示し、これらはいずれも、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい。］である
式Ｉの化合物の製造のために、
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、式ＩＸ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１６は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。］により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
あるいはＲ１６は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４−、５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１６は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニル［ここで、これらはいずれも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい。］である。〕
で示される化合物と反応させること；
（Ｊ）Ｒ１が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルにより、または所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１が、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１が、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１が、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいフェニルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１が、所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。］で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
あるいはＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ［ここで、ａは１であり、そしてＨｅｔは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４−、５−または６−員のヘテロ環を示し、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環により置換されていてもよい。］であるか、
あるいはＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔ［ここで、ｂは１であり、そしてＴはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニルを示し、これらはいずれも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい。］である
式Ｉの化合物の製造のために、式Ｘ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、式ＸＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル（アミノ）、カルボキシ、所望によりヒドロキシ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、ハロゲン、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいフェニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。］から選択されるか、
あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔである場合には、Ｒ１７は水素であり、そしてＲ１８は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４−、５−または６−員のヘテロ環［ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環で置換されていてもよい。］であるか、
あるいは、Ｒ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔである場合には、Ｒ１７は水素であり、そしてＲ１８は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニル［ここで、これらはいずれも、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよい。］である。〕
で示される化合物と反応させること；あるいは
（Ｋ）Ｒ１が水素である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１がＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を加水分解すること；ならびに
（ｉｉ） 得られる式Ｉの化合物を遊離または塩の形態で回収すること
を含んでなる方法を提供する。
方法（Ａ）は、既知のＳｕｚｕｋｉ反応手順を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該方法は、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような有機溶媒中で、通常、水性炭酸アルカリ金属塩の存在下にて行われ得る。反応温度は、室温から１００℃まで、慣用的には８０℃までであり得る。パラジウム触媒、たとえばビス（トリアリールホスフィン）パラジウムハライドが使用され得る。
方法（Ｂ）は、スルホニルクロライドからスルホンアミドの製造のための既知の手順を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該方法は、水性溶媒または有機溶媒、たとえばジオキサンのようなエーテル中で、通常、炭酸アルカリ金属の存在下にて行われ得る。反応温度は、０℃から１００℃まで、簡便には室温であり得る。
方法（Ｃ）は、スルホニルクロライドとアミンの反応のための既知の手順を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該反応は、有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、通常、炭酸アルカリ金属塩の存在下にて行われ得る。反応温度は、０℃から１００℃まで、簡便には室温であり得る。
方法（Ｄ）は、第一級または第二級アミンと、アリールハライド（電子吸引基に対してオルト位の）の反応のための既知の手順を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該反応は、無溶媒または有機溶媒、たとえばジメチルスルホキシド中で行われ得る。反応温度は、１００℃から１７０℃、簡便には約１２０℃から１４０℃で行われ得る。
方法（Ｅ）は、アシル化剤またはイソシナナートとアミンの反応のための既知の手順を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該反応は、有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で行われ得る。反応温度は、０℃から１００℃、簡便には室温であり得る。
方法（Ｆ）は、アニリンをハロゲン化するための既知の方法を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。塩素化は、たとえばS. Mukhopadhyay, K.H. Chandnani and S.B.Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999, 3, 196-200において記載されたように、過酸化水素、酢酸および塩酸を用いて行われ得る。反応温度は０℃から５０℃、簡便には室温であり得る。モノ臭素化は、有機溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中でのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）との反応により行われ得る。しかし、モノ−またはジ−ブロモ化は、有機溶媒、たとえばジオキサンのようなエーテル中での臭素との反応により行われ得る。両方の場合において、反応温度は０℃から５０℃、簡便には室温であり得る。
方法（Ｇ）は、アミノチアゾールを製造するための既知の方法を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。ハロゲンＸは、好ましくは臭素である。該反応は、有機溶媒、たとえばエタノールのようなアルコール中で行われ得る。反応温度は室温から還流温度、簡便には約５０℃から６０℃であり得る。
方法（Ｈ）は、スルホンへのスルホニルハライドの変換のためにR. W. Brown, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 4974において記載された手順を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該反応は、亜硫酸アルカリ金属塩、たとえば亜硫酸ナトリウム、および重炭酸アルカリ金属塩、たとえば炭酸水素ナトリウムを用いて、水中で２０℃から１００℃、簡便には約７５℃で行われ得る。ブロモ酢酸との反応は、室温にて、５０℃から１５０℃、簡便には約１００℃にて行われ得る。アルキルハライド、たとえばヨードメタンをブロモ酢酸の代わりに用いてもよい。
方法（Ｉ）は、カルボン酸とアミンを反応させるための既知の方法を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該反応は、有機溶媒、たとえばジクロロメタン中で、縮合剤、たとえばＨＡＴＵおよび塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下にて行われ得る。反応温度は、０℃から５０℃、簡便には室温であり得る。
方法（Ｊ）は、アミンとイソシアナートを反応させるための既知の手順を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該反応は、有機溶媒、たとえばジオキサンまたはＤＭＦ中で行われ得る。反応温度は、上昇した温度、たとえば５０℃から１００℃、好ましくは約８０℃であり得る。
方法（Ｋ）は、アルキルカルボニルアミンをアミンに変換するための既知の手順を用いて、または同様に、たとえば実施例において後記したように行われ得る。該反応は、有機溶媒、たとえばエタノール中で、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムのような強塩基の存在下にて行われ得る。反応温度は、上昇した温度、たとえば５０℃から１００℃、好ましくは約９０℃であり得る。
遊離または塩の形態の式Ｉの化合物は、反応混合物から回収され、そして慣用的方法で精製され得る。異性体混合物は、個々の異性体、たとえばエナンチオマーへと、慣用的方法、たとえば分別晶出により分離され得る。
式ＩＩの化合物は、Garreau, Bull. Soc. Chim. Fr, 1954,1048の既知の方法により、または同様に、たとえば実施例において後記したように製造され得る。
式ＩＩＩの化合物は、商品として入手可能である。
式ＩＶの化合物は、式ＸＩＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は上で定義したとおりである。〕
の化合物を亜硝酸と反応させ、ジアゾ化合物を得、次いでこれを塩化銅の存在下で二酸化硫黄と、たとえばE. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10に記載された方法で反応させ、対応する式ＩＶのスルホニルクロライドを得ることにより製造され得る。
式ＩＶの化合物は、また、式ＸＩＩＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は上で定義したとおりであり、そしてＲ７はハロゲンまたはＯＲ１１である。〕
で示される化合物をクロロスルホン酸と反応させることにより、または同様に、たとえば実施例において記載したように製造され得る。
式Ｖの化合物は、商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。
式ＶＩの化合物は、商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。
式ＶＩＩの化合物は、式ＸＩＶ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、ハロゲン化剤、たとえば臭素と反応させることにより、または同様に、たとえば実施例において記載したように製造され得る。
式ＶＩＩＩの化合物は、商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。
式ＩＸの化合物は、商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。
式Ｘの化合物は、式Ｉ〔式中、Ｒ１は水素である。〕の化合物をホスゲンと反応させることにより、または同様に、たとえば実施例において記載したように製造され得る。
式ＸＩの化合物は、商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＶ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、アニリンへの芳香族ニトロ化合物の還元に関して知られている標準的技術、たとえば有機溶媒、たとえば酢酸エチル中での水素雰囲気下の遷移金属触媒、好ましくは炭素担持パラジウムを用いる触媒的水素化を用いて、還元することにより製造され得る。
式ＸＩＩＩの化合物は、対応する式ＸＶＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲンである。〕
で示されるケトンを、式ＶＩＩＩ〔式中、Ｒ１は上で定義したとおりである。〕の化合物と反応させることにより、または同様に、たとえば実施例において記載したように製造され得る。
式ＸＩＶ〔式中、Ｒ３またはＲ４は、独立して、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０である。〕の化合物は、式ＸＩＩ〔式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義したとおりであり、そしてＲ５またはＲ７の一方は水素であり、他方はハロゲンまたはＯＲ１１である。〕の化合物を、クロロスルホン酸と反応させ、続いてアミンまたはアンモニアで処理することにより、または同様に、たとえば実施例において記載したように製造され得る。
式ＸＩＶの化合物は、また、式ＸＶＩＩ
Figure 0004408701
 で示される商品として入手可能な化合物から、既知の方法により、たとえばR.V. Heinzelman, Organic Synthesis 1963, IV, 573において記載されたように得られ得る。
式ＸＶの化合物は、変法（Ｇ）に記載したように、または既知の手順により、たとえばJ. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, 4, 414-417において記載されたように製造され得る。
式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩ
Figure 0004408701
 〔式中、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ７は上で定義したとおりである。〕
で示される化合物を、ハロゲン化剤、たとえば臭素と反応させることにより、または同様に、たとえば実施例において記載したように製造され得る。
式ＸＶＩＩ〔式中、Ｒ３はＳＯ２ＣＨ３である。〕の化合物は、商業的供給源から入手可能であるか、または式ＸＶＩ〔式中、Ｒ３はハロゲンである。〕の化合物から、たとえばA. Ulman and E. Urankar, J. Org. Chem., 1989, 54, p 4691-4692において記載された方法により製造され得る。
式ＸＶＩＩＩの化合物は商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。
遊離の形態の式Ｉの化合物を、慣用的な方法で塩の形態に変換してもよく、そしてその逆もあり得る。遊離または塩の形態の化合物は、水和物または結晶化に使用された溶媒を含む溶媒和物の形態で得られ得る。式Ｉの化合物は、反応混合物から回収され、そして慣用的な方法で精製され得る。異性体、たとえばエナンチオマーは、慣用的な方法で、たとえば分別晶出または対応する不斉置換された、たとえば光学活性の出発物質から不斉合成により得られ得る。
式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩（以後、本明細書において「本発明の剤」とも呼ばれる）は医薬として有用である。特に、それらは、リン酸化されたシグナル伝達生成物の産生に関与する、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３ キナーゼ）酵素、とりわけガンマイソフォーム（ｐ１１０γ）の阻害を示す。式Ｉの化合物の阻害特性は、下記の試験手順で実証され得る。
ＧＳＴと融合したＰＩ３Ｋγのさまざまなフラグメントを発現しているバキュロウイルスは、Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g： structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324：489に記載された。ヒトＰＩ３Ｋγの残基３８−１１０２を、トランスファーベクター（transfer vector）ｐＡｃＧ２Ｔ（Pharmingen）のＢａｍＨ１およびＥｃｏＲ１部位にサブクローニングし、ＰＩ３Ｋγの最初の３７残基を欠くＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγを作成する。当該組換えタンパク質を発現させるために、Ｓｆ９（Spodoptera frugiperda 9）昆虫細胞を、血清含有ＴＮＭＦＨ培地（Sigma）中に３×１０５から３×１０６細胞／ｍｌの密度で常法にしたがって維持する。２×１０６の密度のＳｆ９細胞を、感染効率（m.o.i.）２で７２時間、ヒトＧＳＴ−ＰＩ３ＫγΔ３４バキュロウイルスに感染させる。感染した細胞を、４℃４分間の１４００ｇの遠心により回収し、そして細胞ペレットを−８０℃で冷凍する。Ｓｆ９およびＳｆ２１細胞はともに、等しく十分に機能する。Ｓｆ９細胞（１×１０９）を、１００ｍｌの冷（４℃）溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７.５、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＮａＦ、２ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター）中に再懸濁させる。細胞を氷上で３０分間インキュベートし、次いで、１５０００ｇで４℃にて２０分間遠心分離する。上清サンプルの精製を、グルタチオンと結合したＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭアガロースゲルビーズ（Amersham Pharmacia Biotech）を用いるアフィニティークロマトグラフィーにより、４℃にて行う。５０：１の比率の細胞溶解物／ＧＳＴ樹脂を用いる。
ＧＳＴ樹脂を、最初に予備洗浄してエタノール保存剤を除去し、次いで溶解バッファーで平衡化する。細胞溶解物（上清）を（通常、５０ｍｌチューブ中１ｍｌ ＧＳＴ樹脂に対して５０ｍｌの溶解物として）添加し、そして４℃でミキサーにて緩やかに２−３時間回転させる。未結合の貫流試料（flow through sample）を、ＤＥＮＬＥＹＴＭ遠心分離を用いて、１０００ｇにて４℃で５分間の遠心分離により回収する。結合物質を含有する１ｍｌのＧＳＴ樹脂を、後に続く洗浄および溶出工程のために、１５ｍｌ ＦＡＬＣＯＮＴＭ遠心分離チューブに移す。最初に、一連の３サイクルの洗浄（緩やかな倒置による混合）を、１５ｍｌの氷冷洗浄バッファーＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７.５、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭ ＤＴＴ）を用いて、４℃で５分間１０００ｇの遠心分離にて分散させて行う。最後の１回の洗浄工程を、１５ｍｌの氷冷洗浄バッファーＢ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７.５、２ｍＭ ＤＴＴ）で行い、次いで、１０００ｇにて４℃で５分間遠心分離する。洗浄したＧＳＴ樹脂を、最後に、４サイクルの１ｍｌ氷冷溶出バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７.５、１０ｍＭ 還元型グルタチオン、２ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＮａＦ、５０％ エチレングリコールおよびプロテアーゼインヒビター）を用い、４℃で５分間１０００ｇの遠心分離にて分散させたで溶出する。サンプルを等分し、そして−２０℃で保存した。
ホスファチジルイノシトールへの、アデノシン三リン酸の末端のリン酸の移動を測定するインビトロキナーゼアッセイを確立した。キナーゼ反応を、白色９６ウェルマイクロタイタープレート中で、シンチレーション近接アッセイ（Scintillation Proximity Assay）において行う。各ウェルは、５％ジメチルスルホキシド中および２０μｌアッセイ混合物（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ エチレングリコール−アミノエチル−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１５μｇ／ｍｌ ホスファチジルイノシトール、１２.５μＭ アデノシン三リン酸の末端（ＡＴＰ）、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１μＣｉ ［３３Ｐ］ＡＴＰ）中の１０μｌの試験化合物を含む。当該反応を、２０μｌの酵素混合物（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、組換えＧＳＴ−ｐ１１０γを含む２ｍＭ ＥＧＴＡ）の添加により開始する。該プレートを、室温にて６０分間インキュベートし、そして該反応を各ウェルに１５０μｌのＷＧＡ−ビーズ停止液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１.３ｍＭ エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、２.６μＭ ＡＴＰおよび０.５ｍｇのコムギ胚凝集素（Wheat Germ Agglutinin）−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）を添加することにより終了させる。プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで遠心分離し、次いでシンチレーションカウンターを用いて１分間計測する。総活性を、１０μｌの５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加することにより測定し、そして非特異的活性を、試験化合物の代わりに１０μｌの５０ｍＭ ＥＤＴＡを添加することにより測定する。
下記の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて０.６μＭ以下のＩＣ５０値を有する。たとえば実施例８、４８、８０、１３８、１５６、１６５および１７８の化合物は、それぞれ、０.００９、０.０１８、０.０１３、０.００５、０.００２、０.０１９および０.０４０のＩＣ５０値を有する。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素の阻害を考慮して、遊離または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物（以後、本明細書において「本発明の剤」とも呼ばれる。）は、Ｐｉ３ キナーゼ酵素の活性化により仲介される病状、特に炎症またはアレルギー状態の処置において有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。
したがって、本発明の剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、その結果、たとえば組織の損傷、気管の炎症、気管支の活動亢進、リモデリング（remodeling）または疾患の進行が減少する。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含むあらゆる種類または起源の喘息が含まれる。喘息の処置は、また、喘鳴徴候を示し、そして「幼児喘鳴（wheezy infant）」と診断されるかまたは診断することが可能な、４または５歳未満の対象の処置を包含するものと理解され、「幼児喘鳴」は、確立されたよくある疾患の患者カテゴリーであり、現在では、しばしば、初期または早期喘息患者とみなされる（便宜上、この特定の喘息病状を、「幼児喘鳴症候群」と呼ぶ)。
喘息の処置における予防の有効性は、症状の発作、例えば、急性の喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の軽減、肺機能の改善または気道活動亢進の改善によって証明される。それは、さらに、他の対症治療、すなわち、症状の発作が起こった場合にそれを軽減または阻止するための治療、例えば抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド）または気管支拡張薬の要求の減少によって証明される。喘息における予防の利点は、特に、「モーニング・ディップ」の傾向にある対象において明らかであり得る。「モーニング・ディップ（morning dipping）」は、認知された喘息症候群であり、かなりの割合の喘息に共通であり、例えば、だいたい午前４時から６時の間、すなわち前に投与された対症的な喘息治療からかなり離れた時間の喘息発作を特徴とする。
他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用され得る病状は、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）を含み、それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬治療の結果として生ずる気道の活動亢進の増悪を含む。本発明は、また、たとえば急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性、慢性またはフチノイド（phthinoid）性の気管支炎を含む、いかなる種類または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。本発明が適用され得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、たとえばアルミニウム症、炭粉症、石綿症、石肺症、チローシス（ptilosis）、鉄症、珪肺症、タバコ症および綿繊維肺沈着症を含む、塵肺（炎症性、一般に職業上の、急性または慢性のいずれでも、頻繁に気道の閉塞を伴い、そして粉塵の反復吸入により引き起こされる肺の疾病）を含む。
抗炎症活性に関し、特に好酸球の活性化の阻害に関し、本発明の剤は、また、気道および／または肺に作用するので、好酸球関連障害、たとえば好酸球増加症、特に過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害（たとえば肺組織の病的な好酸球の湿潤に関するもの）、ならびに、例えば、レフラー（Loeffler）症候群、好酸球増殖性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の侵入（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺のアルペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス（Churg-Strauss）症候群を含む）、好酸球増加性肉芽腫および薬物反応により起こる気道に作用する好酸球関連障害の後に起こるかまたは付随して起こる気道の好酸球関連障害の処置においても有用である。
本発明の剤は、また、皮膚の炎症性またはアレルギー性の病状、たとえば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス性皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性病状の処置において有用である。
本発明の剤は、また、他の疾患または病状、特に炎症要素を有する疾患または病状の処置、たとえば結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような目の疾患および病状、アレルギー性鼻炎を含む鼻に作用する疾患、および自己免疫反応が関与するか、または自己免疫要素または病因を有する炎症性疾患、たとえば自己免疫性血液障害（たとえば溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー（Wegener）肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン（Steven-Johnson）症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス（Grave's）病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの、たとえば突発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含む）の処置に有用であり得る。
本発明の剤で処置され得る他の疾患または病状には、敗血性ショック、リウマチ様関節炎、骨関節炎、増殖性疾患、たとえば癌、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、たとえばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再潅流障害、網膜症、たとえば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症、および眼圧または眼水の分泌の上昇により特徴づけられる病状、たとえば緑内障が含まれる。
炎症性の病状、たとえば炎症性気道疾患を阻害することにおける本発明の剤の有効性は、動物モデル、たとえばマウスまたはラットモデルの気道の炎症または他の炎症状態により例示され得、たとえばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; および Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載されている。
本発明の剤は、また、特に前記のような閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬のような他の医薬と組み合わせて使用するための共治療剤として、たとえば、このような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要な投与量または起こりうる副作用を減少させる手段として有用である。本発明の剤は、一定の医薬組成物中に他の医薬物質とともに混合され得るか、または、他の医薬物質と別個に、前もって、同時に、または後に投与され得る。したがって、本発明は、抗炎症性、気管支拡張または抗ヒスタミン薬と前記のような本発明の剤との組合せが含まれ、本発明の剤および当該医薬は同一または異なる医薬組成物中である。かかる抗炎症薬には、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、たとえばブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、ＬＴＢ４アンタゴニスト、たとえばＵＳ５４５１７００に記載されたもの、ＬＴＤ４アンタゴニスト、たとえばモンテルカストおよびザフィルルカスト、ドパミンレセプターアンタゴニスト、たとえばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよび医薬上許容されるその塩（その塩酸塩はＶｉｏｚａｎ（登録商標）−AstraZenecaである。）、ならびにＰＤＥ４インヒビター、たとえばＡｒｉｆｌｏ（登録商標）（GlaxoSmith Kline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、およびＰＤ１８９６５９（Parke-Davis）が含まれる。かかる気管支拡張薬には、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ならびにβ２アドレナリンレセプターアゴニスト、たとえばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、とりわけホルモテロールならびに医薬上許容されるそれらの塩、ならびにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／７５１１４（該文献を引用により本明細書の一部とする。）の（遊離または塩または溶媒和物の形態の）式Ｉの化合物、好ましくは、その実施例の化合物、とりわけ式
Figure 0004408701
 で示される化合物および医薬上許容されるその塩が含まれる。共治療用抗ヒスタミン薬には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン（promethazine）、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが含まれる。本発明の剤とステロイド、β２アゴニスト、ＰＤＥ４インヒビターまたはＬＴＤ４アンタゴニストとの組合せは、たとえばＣＯＰＤ、または特に喘息の処置において使用され得る。本発明の剤と抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４インヒビター、ドパミンレセプターアゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組合せは、たとえば喘息、または特にＣＯＰＤの処置において使用され得る。
本発明の剤と抗炎症薬との他の有用な組合せは、ケモカインレセプター、たとえばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、たとえばＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈのアンタゴニスト、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｔａｋｅｄａのアンタゴニスト、たとえばＮ−［［４−［［［６,７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム クロライド（ＴＡＫ−７７０）、ならびにＵＳ ６１６６０３７（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ ００／６６５５８（特に、請求項８）、およびＷＯ ００／６６５５９（特に、請求項９）に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニスト、といったアンタゴニストと組み合せたものである。
本発明の剤は、任意の適当な経路により、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、たとえば静脈内に；吸入により、たとえば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；経鼻的に、たとえばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、たとえばアトピー性皮膚炎の処置において；または経直腸的に、たとえば炎症性腸疾患の処置において；投与され得る。
本発明は、また、所望により医薬上許容される希釈剤または担体とともに、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。該組成物は、本明細書において前記したような抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬のような共治療薬を含有し得る。このような組成物は、慣用的な希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野（galenic art）において既知の技術を用いて製造され得る。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達システム（transdermal delivery systems）、たとえばパッチ剤があり得る。吸入のための組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能な製剤またはドライパウダー製剤を含み得る。
組成物がエアロゾル製剤を含む場合、それは、好ましくは、たとえばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、たとえばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７あるいはこれらの混合物を含有し、そして当分野で既知の１またはそれ以上の共溶媒、たとえばエタノール（２０重量％まで）、および／あるいは１またはそれ以上の界面活性剤、たとえばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／あるいは１またはそれ以上の充填剤、たとえばラクトースを含有し得る。組成物がドライパウダーを含む場合、それは、好ましくは、所望により所望の粒子サイズ分布の希釈剤または担体、たとえばラクトースおよび湿気による製品性能の劣化に対する保護を助ける化合物とともに、たとえば１０ミクロンまでの粒子径（particle diameter）を有する式Ｉの化合物を含有する。組成物が噴霧製剤を含む場合、それは、好ましくは、たとえばビヒクルを含む水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒および安定剤（これは界面活性剤であってもよい。）中に溶かすか、または懸濁させた式Ｉの化合物を含有する。
本発明は、（Ａ）吸入可能な形態の、たとえばエアロゾルまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子の、たとえば微粉化された形態の本発明の剤、（Ｂ）吸入可能な形態の本発明の剤を含む吸入可能な医薬；（Ｃ）吸入デバイスとともに吸入可能な形態のこのような本発明の剤を含む医薬製品；および（Ｄ）吸入可能な形態の本発明の剤を含む吸入デバイス、を含む。
本発明の実施において使用される本発明の剤の用量は、もちろん、たとえば処置されるべき特定の病状、所望の効果および投与様式に依存して変動する。一般に、経口投与に適した１日用量は、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇのオーダーである。
実施例
式ＸＩＸ
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 でもある式Ｉの化合物を、下記の表１に示し、その製造方法を後記する。該表は、質量分析（ＭＨ＋）データも示す。実施例は、遊離の形態である。
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特定実施例の製造
使用される略語は次のとおりである：ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,−Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロホスフェートであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランである。
実施例１：Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
１ａ） Ｎ ［５−（４−−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［４−メチル−５−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), p 414）（１０.０g、３.６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／ＴＨＦ（５／１、６００ｍｌ）に溶かし、そしてアルゴン雰囲気下で室温にて撹拌する。次いで、溶液を、炭素担持１０％パラジウム（１０ｇ）で処理する。反応混合物を、窒素で３回パージし、そして水素雰囲気下に一夜置く。次いで、混合物をセライト（celiteＴＭ）フィルター物質を通して濾過し、そして触媒をテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）で洗浄する。溶媒を真空中で除去すると、オフホワイト色の固体としてＮ−［５−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドが残る。
１ｂ） Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［５−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（０.０５ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、そしてメチルスルホニルクロライド（０.０２３２ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液、続いて２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液（０.２０ｍｌ、０.４０ｍｍｏｌ）により処理する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。ＭＨ＋ （ＥＳＭＳ）： ３２６.１。
実施例２：Ｎ−｛５−［４−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド：
これは、メチルスルホニルクロライドをｎ−ブチルスルホニルクロライドと代えることにより実施例１ｂに記載されたように製造される。ＭＨ＋ （ＥＳＭＳ）： ３６８.１。
実施例３：Ｎ−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
３ａ） ４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド：
氷酢酸（２５０ｍｌ）中の懸濁液のＮ−［５−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例１ａ）（７.９ｇ、３１.９ｍｍｏｌ）を、３２％水性ＨＣｌ溶液（４０ｍｌ）で処理する。次いで、得られる溶液を、約１０℃にまで冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（２.２ｇ、３１.９ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液の滴下により処理する。１０分後、反応混合物を、ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）の撹拌溶液に添加する（試薬の調製を以下に記載する）。反応混合物を室温まで加温し、そして一夜撹拌する。
次いで、反応混合物を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（２×２５０ｍｌ）、続いてブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過後、溶媒を真空中で除去すると、４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロライドを得る。ＭＨ＋（ＴＯＦ、ＭＳ ＥＳ＋）：２４８.１。
試薬ＳＯ２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ２／Ｈ２Ｏの調製：
報告された手順（E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6）にしたがって、室温で激しく撹拌された氷酢酸（１００ｍｌ）を、ＳＯ２ガスのバブリングにより処理する。飽和溶液（１００ｍｌあたり約１０ｇ）に達した後、溶液を水（５ｍｌ）中の塩化銅（ＩＩ）（４ｇ）で処理する。得られた混合物を放置すると、緑色の溶液を得る。
３ｂ） Ｎ−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド（３ａ）（３.８ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらジオキサン（５０ｍｌ）に溶かす。炭酸ナトリウム（２.４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、続いてアンモニアのジオキサン溶液（５０ｍｌ、０.７５Ｍ）を添加する。室温で２時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を添加し、そして固体のナトリウム沈殿物を濾過により除去する。固体をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中で撹拌し、次いで、混合物をセライト（celiteＴＭ）フィルター物質を通して濾過し、無機物質を除去する。溶媒を除去すると、Ｎ−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを得る。
実施例４：Ｎ−［５−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
アニリンのクロル化についての一般的手順（S. Mukhopadhyay, K. H. Chandnani, S. B. Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999 3, p196）にしたがって、過酸化水素（水中２７％溶液、５.１ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、室温にて酢酸（３０ｍｌ）および濃塩酸（６.７ｍｌ）中で撹拌されたＮ−［５−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド １ａ （５.０ｇ、 ２０ｍｍｏｌ）に３０分かけて滴下する。添加終了時に、混合物を氷水に注ぎ、そしてｐＨを４Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液の添加により調整する。次いで混合物を酢酸エチル、続いてジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、生成した混合物をシリカに吸着させる。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出したシリカのクロマトグラフィーにより、３つのフラクションを得る：最初のフラクションは、Ｎ−［５−（４−アミノ−３,５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４ａ）と同定される。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ ＥＳ＋） ３１６.１、３１８.１、３２０.１。第二のフラクションは標題の化合物、Ｎ−［５−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４ｂ）と同定される。ＭＨ＋ （ＡＰ＋）：２８２、２８４ （３：１）。第三のフラクションは、未反応の出発物質（実施例１ａ）である。
実施例５〜８
これらの生成物は、Ｎ−［５−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例１ａ）を対応するスルホンアミド（実施例３ｂ）に変換するために記載したのと同様の条件にしたがって、対応するアニリン（４ａ、４ｂ、７ａ、８ａ）から２ステップの手順で得られる。
実施例５：Ｎ−［５−（３−クロロ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［５−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４ｂ）を用いると、橙色の固体として標題の化合物を得る。ＭＨ＋. （ＴＯＦ、ＭＳ ＥＳ＋） ３４５.９、３４７.９。
実施例６：Ｎ−［５−（３,５−ジクロロ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［５−（４−アミノ−３,５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４ａ）を用いると、白色の結晶性固体として該生成物を得る。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ ＥＳ＋） ３８０.０、３８２.０、３８４.０。
実施例７：Ｎ−［５−（３−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
７ａ） Ｎ−［５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
ＮＢＳ（２.５２ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［５−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例１ａ）（３.５ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）撹拌溶液に１０℃にて添加する。１０分後、該溶液を水（２００ｍｌ）で希釈し、そして得られた沈澱を濾過により除去する。酢酸エチル−メタノールから結晶化により、標題の化合物を得る。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ ＥＳ＋）：３２５.９、３２８.９。
７ｂ） Ｎ−［５−（３−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
標題の化合物は、Ｎ−［５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例７ａ）から、クリーム色の固体として得られる。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ ＥＳ＋） ３９０.１、３９１.１。
実施例８：Ｎ−［５−（３,５−ジブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
８ａ） Ｎ−［５−（４−アミノ−３,５−ジブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
臭素（０.０８３ｍｌ、１.６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［５−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例１ａ）（０.２０ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍｌ）撹拌溶液に１０分かけて添加する。添加終了時、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を除去すると暗色の固体を得る。メタノール−ジクロロメタンからの結晶化により、標題の化合物を得る。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ ＥＳ＋）： ４０３.７、４０５.６、４０７.６。
８ｂ） Ｎ−［５−（３,５−ジブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［５−（４−アミノ−３,５−ジブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（８ａ）を用いて、標題の化合物を得る。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ ＥＳ＋）： ４６７.８、４６９.８、４７１.８。
実施例９：４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２,６−ジブロモ−ベンゼンスルホン酸：
この化合物は、実施例５の製造における微量成分（minor component）として、Ｎ−［５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドから得られる；実施例８の製造において得られる粗生成物混合物を、テトラヒドロフランで洗浄したセライト（celiteＴＭ）フィルター物質を通して濾過すると、Ｎ−［５−（３,５−ジブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（８）を得る。次いで、エタノールでのセライト（celiteＴＭ）フィルター物質の洗浄により、標題の化合物を得る。Ｍ−Ｈ＋ （ＡＰ−） ４６６.７、４６８.６、４７０.６。
実施例１０：Ｎ−［４−メチル−５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド（実施例３ａ）（０.０５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）に溶かす。溶液を、２Ｍ水性炭酸ナトリウム（０.１５ｍｌ、０.２４ｍｍｏｌ）、続いてエタノール（０.０８ｍｌ、０.６ｍｍｏｌ）中のメチルアミン３３％溶液の添加により処理する。反応混合物を一夜撹拌する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分取的ＬＣ−ＭＳ、すなわち液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリーにより精製すると、Ｎ−［４−メチル−５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを得る。ＭＨ＋ （ＥＳＭＳ）： ３２６.１。
実施例１１〜１６
これらの化合物、すなわち、それぞれＮ−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（融点２７９〜２８１℃）、Ｎ−［５−（４−エチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［５−（４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−（２−シアノ−エチルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドは、適当なアミンと４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド（３ａ）との反応により実施例１０と同様の方法で製造される。
実施例１７：Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
１７ａ） Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：
２−アミノ−４−メチルチアゾール（１０.０ｇ、８７.６ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（７５ｍｌ）に室温にて溶かす。次いで、溶液を、塩化アセチル（６.３ｍｌ、８７.６ｍｍｏｌ）の滴下により処理する。２時間後、反応混合物を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、水（２×２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。残渣をトルエン（２００ｍｌ）に溶かし、続いて真空中で溶媒を除去する。かくして得られた固体を真空中で乾燥すると、標題の化合物を得る。
１７ｂ） Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：
Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（実施例１７ａ）（４.０ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）を室温にて氷酢酸（１００ｍｌ）に溶かす。次いで、この溶液を、少しずつＮ−ブロモスクシンイミド（４.６ｇ、２５.６ｍｍｏｌ）で処理する。４８時間後、反応混合物を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶かし、続いて、真空中で溶媒を除去する。これをさらに２回繰り返し、そして得られた固体を４０℃にて真空中で乾燥すると、Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドを得る。
１７ｃ） Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（実施例１７ｂ）（０.１ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍｌ）に室温にて溶かす。この溶液を［（４−メチルスルホニル） フェニル］ボロン酸（０.１７２ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）、続いて２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.６３ｍｌ、１.２９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０.０３ｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）で処理する。次いで、混合物を８０℃にて４時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を分取的ＬＣＭＳにより精製すると、Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを得る。ＭＨ＋（ＥＳＭＳ）： ３１１.０、融点２５１−２５３℃。
実施例１８〜２３
これらの化合物、すなわち、それぞれＮ−［５−（４−アセチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［５−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−［５−（３−シアノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドおよびＮ−［４−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドは、実施例１７で記載された手順にしたがって、適当なボロン酸から同様の方法で製造される。
実施例２４：｛３−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酢酸： エチルエステル
２４ａ） ４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド：
濃塩酸（１５ｍｌ）を、Ｎ−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例１１）（６.２６ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）撹拌懸濁液に添加する。出発物質が消失する（４時間）まで、反応液を８５℃で加熱する。反応液を冷却し、そして溶媒を除去すると、黄色の固体として塩酸塩を得る。水性水酸化ナトリウム（４Ｍ）を添加し、そして混合物を３０分間激しく撹拌し、その後、クロロホルム、続いて酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を除去すると、標題の化合物を得る。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ、ＥＳ＋）： ４２７.３。
２４ｂ） ｛３−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酢酸 エチルエステル：
４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２４ａ）（０.０８３ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナートアセテート（０.０５ｍｌ、０.３４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド中で１００℃にて３時間撹拌する。混合物を、１Ｍ水性塩酸および酢酸エチルで分液する。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。分取的ＨＰＬＣでの精製により標題の化合物を得る。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ、ＥＳ＋）： ４４１.４。
実施例２５：３−｛３−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル：
上記の反応において４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２４ａ）（０.０８３ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を用い、そしてエチル イソシアナートアセテートをエチル ３−イソシアナートプロピオネート（０.０５ｍｌ、０.３４ｍｍｏｌ）に代えると、標題の化合物を得る。
実施例２６：４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２,６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド：
Ｎ−［５−（３,５−ジクロロ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６）（０.７０ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）の水性塩酸（５Ｍ、１０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の溶液を９０分間加熱還流する。冷却後、混合物を濃縮してエタノールを除去し、そして水性水酸化ナトリウム（４Ｍ）の添加により水溶液をｐＨ９にする。生成物をｎ−ブタノール（５０ｍｌ）で抽出し、そして有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒の除去後、（２：１から４：１に増加させた酢酸エチル−ヘキサンで溶出する）シリカのクロマトグラフィーにより標題の化合物を得る。ＭＨ＋ （ＭＳ、ＡＰ＋）： ３３７.８、３３９.５。
実施例２７：２,６−ジクロロ−４−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
エチル イソシアナート（０.０１５ｍｌ、０.１９ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２,６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例２６）（０.０４３ｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１.０ｍｌ）撹拌溶液にアルゴン下で添加する。８５℃で３時間加熱後、さらにエチル イソシアナート（０.０１５ｍｌ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱をさらに１時間継続する。反応液を真空中で濃縮し、そして生成物を、（１：１から４：１に増加させた）酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。ＭＨ＋ （ＴＯＦ、ＭＳ、ＥＳ＋）： ４０８.９、４１０.９、４１２.８。
実施例２８：５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
２８ａ） Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
ピリジン（５０ｍｌ）中の４−メトキシフェニルアセトン（１０ｇ、６０.９ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルチオウレア（７.２g、６０.９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１５.４６ｇ、６０.９ｍｍｏｌ）を７０℃で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、そして残渣をイソヘキサン−酢酸エチル（１：１）でシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
２８ｂ） ５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
濃塩酸 ＨＣｌ （２０ｍｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を、エタノール中のＮ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例２８ａ）（２ｇ、７.６３ｍｍｏｌ）に添加する。５時間加熱還流した後、反応液を水（６００ｍｌ）に注ぎ、そしてｐＨを２.５Ｍ ＮａＯＨで９／１０に調整する。次いで、水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミンを得る。
２８ｃ） １−エチル−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］ウレア：
エチル イソシアナート（１.２ｍｌ、１４.１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）中の５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例２８ｂ）（１.５６ｇ、７.０９ｍｍｏｌ）に添加する。８５℃で５時間後、反応混合物を濃縮すると、褐色の固体として１−エチル−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］ウレアを得る。
２８ｄ） ５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
１−エチル−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］ウレア（実施例２８ｃ）（１.０ｇ、３.４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）懸濁液を、−１０℃に冷却したクロロスルホン酸（２５ｍｌ、過剰量）に、分割して添加する。添加の間、温度を０℃以下に維持する。反応混合物を室温まで加温する。３時間後、反応混合物を注意深く氷（２リットル）に注ぐ。氷が融けた後に、水層をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−２−メトキシ ベンゼンスルホニルクロライドを得る。
２８ｅ） ５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド：
５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−２−メトキシ ベンゼンスルホニルクロライド（実施例２８ｄ）（０.２ｇ、０.５１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、ジオキサン（２.０６ｍｌ）中の２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.５１５ｍｌ）、続いて０.５Ｍ ＮＨ３を添加する。室温で２時間後、反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、黄色の粉末として５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
実施例２９：５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−.Ｎ.−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−２−メトキシ ベンゼンスルホニルクロライド（実施例２８ｄ）（０.２ｇ、０.５１４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.５１５ｍｌ）、続いて、エタノールアミン（０.０３１ｍｌ、０.５１４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）／酢酸エチル（５０ｍｌ）に注ぎ、そして超音波処理する。層を分離し、次いで水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、粘着性のオイルを得、これを最小量のＤＣＭ／メタノールに溶かし、そして減圧下で乾燥すると、黄色の泡状物質として５−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
実施例３０：Ｎ−［５−（４−メトキシ−３−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
３０ａ） ２−メトキシ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド：
４−メトキシフェニルアセトン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃以下でクロロスルホン酸（１４.２５ｍｌ、０.２１ｍｏｌ）に滴下し、そして混合物を室温にて２時間撹拌する。混合物をクラッシュアイスに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒の除去後、残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶かし、そして濃アンモニア（８ｍｌ）を滴下する。混合物を室温にて一夜撹拌し、そして濃縮する。残渣に水を添加し、沈澱を濾過により回収し、そしてメタノールから再結晶すると、標題の化合物を得る。
３０ｂ） ５−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド：
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（実施例３０ａ）（０.５g、２.０５ｍｍｏｌ）を、２−カルボキシエチルトリフェニルホスホニウム ペルブロミド（１.２４ｇ、２.１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下する。混合物を室温にて３時間撹拌し、濾過し、次いで濃縮する。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）でシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
３０ｃ） Ｎ−［５−（４−メトキシ−３−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
エタノール（３ｍｌ）中の５−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例３０ｂ）（０.２ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルチオウレア（０.０７５ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を、７０℃で４時間撹拌する。混合物を濃縮し、そして残渣をエタノールから再結晶すると、オフホワイト色の固体を得る。ＭＨ＋ （ＥＳＭＳ）：融点３４１.９℃。
実施例３１：Ｎ−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メトキシ−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド：
３１ａ） Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
ピリジン（５０ｍｌ）中の４−メトキシフェニルアセトン（１０ｇ、６０.９ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルチオウレア（７.２ｇ、６０.９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１５.４６ｇ、６０.９ｍｍｏｌ）を７０℃で１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、そして残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）でシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
３１ｂ） Ｎ−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メトキシ−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド：
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例２８ａ）（０.０９４７ｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）に、０℃にて、クロロスルホン酸（３ｍｌ）、続いてジクロロメタン（１ｍｌ）を添加する。反応混合物を０℃以下で２時間撹拌し、次いで、クラッシュアイスに注ぎ、そしてジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去すると、５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを得、これをジオキサン（２ｍｌ）に溶かす。この溶液にＮ,Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン（０.０６３６ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.５ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温にて２時間撹拌する。混合物を濃縮し、そして残渣を水（２ｍｌ）に溶かし、そしてジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過後、溶媒を真空中で除去すると標題の化合物を得、これを２５℃にて真空オーブンで一夜乾燥する。ＭＨ＋ （ＥＳＭＳ）：融点４１３.０℃。
実施例３２〜４０
これらの化合物、すなわち、それぞれＮ−｛５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファモイル）−４−メトキシ−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−（５−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−４−メトキシ−フェニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−（５−｛４−メトキシ−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルスルファモイル］−フェニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロピルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドおよびＮ−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−４−メトキシ−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドを、Ｎ−｛５−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−４−メトキシ−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド（実施例３１ｂ）の製造のために記載された上記手順においてＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを適当なアミンに代えることにより製造し、標題の化合物を得る。
実施例４１：Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
４１ａ） ５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド：
−１０℃に冷却したクロロスルホン酸（２５ｍｌ、過剰量）に、Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例３１ａ）（１.０ｇ、３.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液を分割して添加する。添加の間、温度を０℃以下に維持する。反応混合物を室温まで加温する。２時間後、反応混合物を注意深く氷（５００ｍｌ）に注ぐ。氷が融けた後に、水層をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼン−スルホニルクロライドを得る。
４１ｂ） Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
亜硫酸ナトリウム（１.０５ｇ、８.３１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０.７１ｇ、８.３１ｍｍｏｌ）の撹拌水（１０ｍｌ）溶液に、７０℃にて、５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（実施例４１ａ）（１.５ｇ、４.１６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を添加する。３０分後、反応混合物を濃縮すると、オフホワイト色の固体として亜硫酸ナトリウム中間体を得る。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の亜硫酸塩中間体（０.５ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）にヨードメタン（０.０９ｍｌ、１.４３ｍｍｏｌ）を添加する。４０℃で２時間後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを得る。
実施例４２〜４４
これらの化合物、すなわち、それぞれＮ−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−４−メトキシ−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［３−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−４−メトキシ−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、およびＮ−［５−（３−シアノメタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドは、４１と同じ手順にしたがって、上記手順におけるヨウ化メチルを適当なヨウ化アルキルに代えて合成される。
実施例４５：Ｎ−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４９ｂ）を、実施例１ａに記載した手順を用いてそのアニリン体に変換し、そしてこの物質を実施例４１ｂに記載した手順にしたがって標題の化合物に変換する。
実施例４６：Ｎ−［５−（３−シアノメタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（４９ｂ）を、実施例１ａに記載した手順を用いてそのアニリン体に変換し、そしてこの物質を、実施例４１ｂに記載した手順にしたがって、この手順におけるヨウ化メチルをヨードアセトニトリルに代えて、標題の化合物に変換する。
実施例４７：Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
４７ａ） ２−フルオロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド：
−１０℃に冷却したクロロスルホン酸（２５ｍｌ、過剰量）に、４−フルオロフェニル アセトン（１.０ｇ、６.５７ｍｍｏｌ）を滴下する。添加の間、温度を０℃以下に維持する。次いで、反応混合物を室温まで一夜加温する。反応混合物を氷（１５００ｍｌ）に注意深く注ぐ。氷が融けた後に、水層をＤＣＭ（３×２５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、オフホワイト色の固体として標題の化合物を得る。
４７ｂ） １−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
亜硫酸ナトリウム（０.５ｇ、３.９９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０.３４ｇ、３.９９ｍｍｏｌ）の撹拌水（１０ｍｌ）溶液に、７０℃にて、２−フルオロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（実施例４７ａ）（０.５ｇ、１.９９ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を添加する。１時間後、反応混合物を濃縮して、その亜硫酸塩中間体を得る。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の亜硫酸塩中間体（０.４７ｇ、１.９７ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（０.１２ｍｌ、１.９７ｍｍｏｌ）を添加する。４０℃にて１時間後、反応混合物を水（４００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣を真空オーブン中で一夜放置すると、粘着性のオイルとして標題の化合物を得る。
４７ｃ） １−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（実施例４７ｂ）（０.２３ｇ、１ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下で、２−カルボキシエチルトリフェニルホスホニウム トリブロミド（０.６ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温にて２.５時間後、反応混合物を濾過し、次いで、濃縮すると、粘着性の橙色のオイルを得、これをイソヘキサン−酢酸エチル（４：１、次いで２：１）で溶出したクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
４７ｄ） Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
エタノール中の１−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（実施例４７ｃ）（０.１７ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルチオウレア（０.０６５ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間、次いで室温で２日間加熱する。反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、粘着性の固体を得る。最小量の酢酸エチル中でこの固体を超音波処理すると、懸濁液を得、次いでこれを、すべての固体が溶けるまで加熱し、次いで室温まで一夜冷却する。白色の結晶性固体を濾取すると、標題の化合物を得る。
実施例４８：Ｎ−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
標題の化合物は、Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４７）と同じ経路にしたがって、４−フルオロフェニル アセトンを４−クロロフェニル アセトンに置き換えることにより製造される。
実施例４９：Ｎ−［４−メチル−５−（３−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
４９ａ） １−ブロモ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン：
３−ニトロフェニルアセトン（０.５ｇ、１３.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液を、室温にて、ポリマー担持ピリジン臭化水素酸ペルブロミド（１.４ｇ、２ｍｍｏｌ Ｂｒ３ −／ｇ）で処理する。反応混合物を一夜撹拌し、次いで濾過し、そして真空中で濃縮する。残渣を、イソヘキサン−酢酸エチル（６：１）でシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
４９ｂ） Ｎ−［４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
エタノール（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（実施例４９ａ）（０.５ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルチオウレア（０.２３ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて２時間撹拌する。反応液を室温まで冷却した後、沈澱した生成物を濾過により除去し、真空下で乾燥すると、標題の化合物（０.２８ｇ）を得る。
４９ｃ） Ｎ−［４−メチル−５−（３−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４９ｂ）を、実施例１ａに記載した手順を用いてそのアニリン体に変換し、そしてこの物質を、実施例３に記載した手順にしたがって、対応するスルホンアミドに変換する。
実施例５０〜５４
これらの化合物、すなわち、それぞれＮ−｛４−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛４−メチル−５−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［３−（３−メトキシ−プロピルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドおよびＮ−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドは、最後の反応におけるアンモニアを適当なアミンに置き換えることにより、実施例４９に記載したように製造される。
実施例５５：Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］ ベンゼンスルホンアミド
標題の化合物を、実施例２６に記載した加水分解条件、続いて実施例２７に記載されたエチル イソシアナートとの反応を用いて実施例５１から製造した。
実施例５６：Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
標題の化合物を、４−フルオロフェニル アセトンから、２−フルオロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（実施例４７ａ）を経由して、４−メトキシフェニル アセトンからのＮ−［５−（４−メトキシ−３−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例３０）の合成について使用された反応と同じ手順にしたがって製造する。
実施例５７：Ｎ−［５−（４−クロロ−３−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
上の手順（実施例５６）において４−フルオロフェニル アセトンを４−クロロフェニル アセトンに置き換えることにより標題の化合物を得る。
実施例５８：５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
ジオキサン（２ｍｌ）中４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド（実施例３ａ）（０.５ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を、亜硫酸ナトリウム（０.３７８ｇ、３.０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０.２５２ｇ、３.０ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液に７５℃にて添加する。７５℃にて１時間後、ブロモ酢酸（０.４１７ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱を１００℃にて１時間継続する。次いで、水（０.２５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０.２４ｇ、６.０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を９１℃で撹拌しながら１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を除去すると、標題の化合物を得る。ＭＨ＋ ２６８.９。
実施例５９：１−エチル−３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア：
エチル イソシアナート（０.０９ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ）を、５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例５８）（０.１０ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１.０ｍｌ）撹拌溶液に添加する。混合物を８５℃にて９０分間加熱し、続いて溶媒を除去する。残渣を酢酸エチル−メタノールから結晶化すると、標題の化合物を得る。ＭＨ＋ ３４０.０。
実施例６０：｛３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酢酸 エチルエステル
実施例５９のエチル イソシアナートをエチル イソシアノアセテートに置き換えることにより、白色の固体として標題の化合物を得る。ＭＨ＋ ３９８。
実施例６１：｛３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酢酸：
水性水酸化ナトリウム（２Ｍ、０.５ｍｌ）を、｛３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酢酸 エチルエステル（実施例６０）（０.１４ｇ、０.０００３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）撹拌溶液に添加する。室温にて１８時間撹拌後、溶媒を除去し、そして希ＨＣｌを添加する。得られる黄色の固体を濾過により除去し、エタノールから再結晶すると標題の化合物を得る。ＭＨ＋ ３７０.０。
実施例６２：３−｛３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸：
実施例５９のエチル イソシアナートをエチル ３−イソシアナートプロピオネートに置き換えることにより、白色の固体として｛３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステルを得る。これを実施例６１に記載したように水性水酸化ナトリウムで１８時間処理すると、白色の固体として標題の化合物を得る。ＭＨ＋ ３８４.０。
実施例６３：Ｎ−［５−（３−ブロモ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
Ｎ−［５−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例７ａ）（１.０ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）を、スルホニルクロライド（実施例３ａ）へのアニリン（実施例１ａ）の変換に関して記載した手順により、対応するスルホニルクロライドに変換する。この粗製スルホニルクロライド（１.０ｇ、２.４ｍｍｏｌ）の試料をジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、そして得られる溶液を、亜硫酸ナトリウム（０.６１５ｇ、４.９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０.４１ｇ、４.９ｍｍｏｌ）の撹拌水（５ｍｌ）溶液に７５℃にて添加する。７５℃にて１時間後、ブロモ酢酸（０.６７９ｇ、４.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、７５℃にてさらに６時間撹拌する。冷却後、混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を除去する。シリカの（ＥｔＯＡｃ）クロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
実施例６４：Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
６４ａ） ３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
メタンスルフィン酸 ナトリウム塩（２０.１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、３,４−ジフルオロベンズアルデヒド（２２.５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）撹拌溶液に７５℃にて添加する。２時間後、反応液を氷−水（２００ｍｌ）に注ぐ。沈澱を濾過し、水で洗浄し、そしてクロロホルム（４００ｍｌ）に溶かす。有機抽出液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去すると、白色の固体として標題の化合物を得る。
６４ｂ） ２−フルオロ−１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン：
３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（実施例６４ａ）（２４ｇ、０.１１９ｍｏｌ）、ニトロエタン（７０ｍｌ、０.９７ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２.７５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、アルゴン下で２４時間加熱還流する。混合物を濃縮するとオイルを得、これをクロロホルム（２００ｍｌ）に溶かし、そして水（２×２００ｍｌ）、続いてブライン（１００ｍｌ）で洗浄する。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を除去すると、橙色のオイルとして生成物を得る。これを次のステップにおいて直ちに使用した。
６４ｃ） １−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
鉄粉（２５ｇ、０.４５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の新たに調製した２−フルオロ−１−メタンスルホニル−４−（２−ニトロ−プロペニル）−ベンゼン（実施例６４ｂ）（２９ｇ、０.１１２ｍｏｌ）の撹拌混合物に添加する。水（１１０ｍｌ）を添加し、そして混合物を６０℃に加熱する。濃塩酸（５０ｍｌ）を６０〜９０℃にて１時間かけてゆっくりと加熱する。次いで、反応液を１００℃にて２０時間加熱し、次いで冷水（５００ｍｌ）で希釈し、そしてクロロホルム（５００ｍｌ）で洗浄したセライト（celiteＴＭ）フィルター物質を通して濾過する。有機抽出液を水（２００ｍｌ）、続いてブライン（２００ｍｌ）で洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、混合物をシリカに吸着させ、そしてヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出したクロマトグラフィーにより精製すると標題の化合物を得る。
６４ｄ） Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（実施例６４ｃ）（１.０ｇ、４.３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍｌ）に溶かし、そして溶液を１０℃（この温度で混合物は半分凝固している。）に冷却する。臭素（０.０６７ｍｌ、１.２ｍｍｏｌ、０.３当量）をゆっくりと添加し、そして混合物を半分凝固した状態でさらに１５分間撹拌する。次いで混合物を室温まで加温し、そして溶媒を除去すると、出発物質および１−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オンを含有する褐色のオイルを得る。この物質をエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、そしてＮ−アセチルチオウレア（０.３６９ｇ、３.１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却すると、生成物が結晶化する。濾過により、白色の固体として標題の化合物を得る。
実施例６５：Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
標題の化合物を、Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）と同様の手順により、３,４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換えることにより、製造する。
実施例６６：Ｎ−［５−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
標題の化合物を、Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）と同様の手順により、３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを３,４−ジクロロベンズアルデヒドに置き換えることにより、製造する。
実施例６７：Ｎ−｛５−［４−メタンスルホニル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド
乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中のＮ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）（０.０５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０.１ｍｌ、０.９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をアルゴン下で１１５℃にて加熱する。溶媒を除去し、そして水（３０ｍｌ）を添加する。生成物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を除去し、ジエチルエーテルで磨砕すると、黄色の固体として標題の化合物を得る。
実施例６８〜７１
これらの化合物、すなわち、それぞれＮ−（５−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メタン−スルホニル−フェニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、Ｎ−｛５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［３−（２−ジエチルアミノ−エチル−アミノ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドおよびＮ−（５−｛３−［（２−ジエチル−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メタンスルホニル−フェニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドは、実施例６７と同じ手順により、該実施例の１−メチルピペラジンを適当なアミンに置き換えることにより製造される。
実施例７２：５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
この物質は、Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）から、実施例２６に記載された加水分解条件を用いて製造される。
実施例７３：１−エチル−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア
乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（０.４０ｇ、１.４ｍｍｏｌ）およびエチル イソシアナート（０.１２１ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃にて１時間加熱する。溶媒を除去し、そして生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出したシリカのクロマトグラフィーにより精製すると標題の化合物を得る。
実施例７４：４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−安息香酸：
７４ａ） ３−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−安息香酸：
４−（２−オキソプロピル）安息香酸（１.０ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）撹拌溶液を、室温にて、ポリマー担持ピリジン臭化水素酸ペルブロミド（２.８ｇ、２ｍｍｏｌ Ｂｒ３ −／ｇ）で処理する。室温で３時間後、反応混合物を、セライト（celiteＴＭ）フィルター物質を通して濾過し、そして溶媒を真空下で除去すると、標題の化合物を得る。
７４ｂ） ４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−安息香酸：
エタノール中の３−（１−ブロモ−２−オキソ−プロピル）−安息香酸（１.４ｇ、５.４ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルチオウレア（０.６４ｇ、５.４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却する。沈澱した生成物を取り除き、そして真空下で乾燥すると標題の化合物を得る。
実施例７５：４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−安息香酸（実施例７４ｂ）（０.１ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０.１４ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０.０７ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０.０２２ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加する。５時間後、反応混合物を濾過し、そして沈澱した生成物をエタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥すると、標題の化合物を得る。
実施例７６：４−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−シアノ−エチル）−ベンズアミド：
標題の化合物を、実施例７５に概説した手順にしたがって、エタノールアミンを３−アミノプロピオニトリルに置き換えることにより製造する。
本発明の剤は、また、式ＸＩＸ〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ１は下記の表２に示したとおりである。〕の化合物を含み、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、マススペクトル（ＭＨ＋）データも示している。実施例は遊離の形態である。
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特定実施例の製造
使用される略語は以下の通りである：ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥはジメトキシエタンであり、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,−Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、そしてＴＨＦはテトラヒドロフランである。
実施例７７：１−（５−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−４−メタンスルホニル−フェニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イル）−３−エチル−ウレア
１−エチル−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア（実施例７３）（０.０５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン（０.２５ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（０.５ｍｌ）撹拌混合物を、アルゴン下で１２０℃にて２時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、そして生成物をエタノール−トリエチルアミン（９８：１）で溶出したシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。ＭＨ＋：４４０.１０５１。
実施例７８：Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−テトラゾール−１−イル−アセトアミド
５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例５８）（０.０８ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（０.１１３ｇ、０.３ｍｍｏｌ）および１−テトラゾール 酢酸（０.０３９ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加する。次いで、トリエチルアミン（０.１０４ｍｌ、０.７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で一夜撹拌する。生成物を、メタノール−ＤＣＭ（９６：４）で溶出したシリカのクロマトグラフィーにより精製すると標題の化合物を得る。
実施例７９：Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
これは、実施例７８に記載したように、１−テトラゾール酢酸を３−ピリジン酢酸に置き換えることにより製造される。
実施例８２：Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド
これは、実施例７８に記載したように、１−テトラゾール 酢酸を４−ピリジン酢酸に置き換えることにより製造される。
実施例８０：Ｎ−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）（０.１ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０.０６９ｇ、０.９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.１９８ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ撹拌混合物を、アルゴン下で１４０℃にて２時間加熱する。溶媒を除去し、そして水（３０ｍｌ）を添加する。生成物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を除去し、そしてメタノールとともに磨砕すると、橙色の固体として標題の化合物を得る。ＭＨ＋：３７７.９７２１。
実施例８１、８４〜８７、１０３および１０４
これらの化合物、すなわち、それぞれＮ−［５−（４−メタンスルホニル−３−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−メタンスルホニル−３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−メタンスルホニル−３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［３−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−メタンスルホニル−３−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド、Ｎ−｛５−［４−メタンスルホニル−３−（２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドおよびＮ−｛５−［３−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドは、実施例８０に記載された手順により、当該実施例の１−メチルピペラジンを適当な５−員の環内窒素ヘテロ環に置き換えることにより製造される。
実施例８３：５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
この化合物は、Ｎ−アセチルチオウレアをチオウレアに置き換えることにより、Ｎ−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４８）と同様の手順で製造される。
実施例８８：１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレア
８８ａ） ５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−イソシアナート−４−メチル−チアゾール：
５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）（１.７４ｍｍｏｌ、０.５ｇ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に添加し、そしてホスゲン（トルエン２０％溶液、６.９９ｍｍｏｌ、３.７ｍｌ）で処理する。反応混合物を３０分間加熱還流する（８５℃）。室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去すると、橙色の固体として５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−イソシアナート−４−メチル−チアゾールが残る。
８８ｂ） １−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレア：
５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−イソシアナート−４−メチル−チアゾール（８８ａ）（０.５８ｍｍｏｌ、０.１８３ｇ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、そしてアルゴン下にて２−アミノエタノール（０.６４ｍｍｏｌ、０.０３９ｍｌ）で処理する。反応混合物を撹拌し、そして８０℃にて１時間加熱する。次いで、溶媒を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そして水（２×２０ｍｌ）、続いてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を、酢酸エチル−メタノール（９：１）で溶出したシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
実施例８９、９１〜９４および９６
これらの化合物、すなわち、それぞれ１−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア、１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレア、１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア、１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレア、１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ウレアおよび１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ウレアは、実施例８８と同じ手順により、当該実施例の２−アミノエタノール（８８ｂの項）を適当なアミンに置き換えることにより製造される。
実施例９７、９９〜１０１および１０５〜１１６
これらの化合物、すなわち、それぞれ１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−プロピル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−フラン−２−イルメチル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−シアノ−エチル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−イソプロピル−ウレア、１−ブチル−３−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−シクロブチル−ウレア、アゼチジン−１−カルボン酸 ［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ウレア、ピロリジン−１−カルボン酸 ［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−シクロプロピルメチル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−フラン−３−イルメチル−ウレアは、実施例８８と同じ手順により、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例８３）に置き換えることにより、そして２−アミノエタノール（８８ｂの項）を適当なアミンに置き換えることにより製造される。
実施例１１７〜１４７
これらの化合物、すなわち、それぞれ１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−３−イル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−ピリジン−４−イル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−ウレア、１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−［５−（４−クロロ−３−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（３,３,３−トリフルオロ−プロピル）−ウレア、［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ウレア、３−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−ウレア、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−シクロプロピル−ウレア、１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−エチル−ウレアおよび３−［５−（４−クロロ−３−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−１,１−ジメチル−ウレアは、実施例８８と同じ手順により、当該実施例の２−アミノエタノール（８８ｂの項）を適当なアミンに置き換えることにより、そしてジオキサンをジメチルホルムアミドに置き換えることにより製造される。
実施例９０：Ｎ−［５−（３,４−ビス−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
これは、過剰量のメタンスルフィン酸ナトリウム塩が該合成（６４ａ）の最初の工程において添加された場合に、Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）の合成における微量副生成物として単離される。得られるアルデヒドを、６４ｂ〜ｄの項で記載した手順により標題の化合物に変換する。
実施例９５：Ｎ−［５−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
標題の化合物は、Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）と同様の手順で、該手順の６４ａの項の３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを３,４,５−トリフルオロベンズアルデヒドに置き換えることにより製造される。
実施例９８：３−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
９８ａ） １−ブロモ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン：
３−ニトロフェニルアセトン（２.５ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）の撹拌溶液を、室温にて、ポリマー担持ピリジン臭化水素酸ペルブロミド（７.０ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）で処理し、そして一夜撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去する。残渣を１：４の酢酸エチル−ヘキサンで溶出したシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
９８ｂ） ４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン：
１−ブロモ−１−（３−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（９８ａ）（２.４ｇ、９.３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）撹拌溶液を、室温にて、チオウレア（０.７１ｇ、９.３ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を７０℃で１０分間加熱する。得られる沈澱を濾過により除去し、そして真空下で乾燥すると、標題の化合物を得る。
９８ｃ） １−エチル−３−［４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ウレア：
標題の化合物は、実施例８８と同様の手順で、最初に、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（８８ａの項）を４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミンに置き換えることにより、そして第二に、２−アミノエタノールをエチルアミン（８８ｂの項）に置き換えることにより製造される。
９８ｄ） １−［５−（３−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−エチル−ウレア：
１−エチル−３−［４−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ウレア（９８ｃ）（０.５５ｇ、１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）撹拌溶液を、アルゴン下にて、炭素担持１０％パラジウム（１.０ｇ）で処理する。反応混合物を、水素雰囲気下に２時間置いた。次いで、混合物をセライト（celiteＴＭ）フィルター物質を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると標題の化合物を得た。
９８ｅ） ３−［２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド：
標題の化合物は、Ｎ−［４−メチル−５−（４−スルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例３）と同様の手順で、Ｎ−［５−（４−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドを１−［５−（３−アミノ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−エチル−ウレア（３ａの項）に置き換えることにより、そしてアンモニアをエタノールアミン（３ｂの項）に置き換えることにより製造される。
実施例１０２：Ｎ−［５−（３,５−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
標題の化合物は、Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４ｄ）と同様の手順で、１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オンを１−（３,５−ジクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンに置き換えることにより製造される。
実施例１４８：５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
Ｎ−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例８０）（０.８０ｇ、２.１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）および７Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）撹拌溶液を９０℃で２時間加熱する。溶液を冷却し、水性ＮａＯＨの添加によりｐＨ１０にし、そしてｎ−ブタノールで抽出する。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去し、そして残渣をエタノールとともに磨砕すると、黄色の固体として標題の化合物を得る。
実施例１４９：５−［４−メタンスルホニル−３−（２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
これは、実施例１４８と同様の手順により、Ｎ−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例４）をＮ−｛５−［４−メタン−スルホニル−３−（２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド（実施例１０３）に置き換えることにより製造される。
実施例１５０：１−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア
１５０ａ） イミダゾール−１−カルボン酸 ［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド：
水素化ナトリウム（油中６０％分散、０.１３７ｇ、３.４２ｍｍｏｌ）を、５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１４８）（１.０４ｇ、３.１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）撹拌懸濁液に、室温にてアルゴン下で添加する。１,１'−カルボニル ジイミダゾール（０.７５７ｇ、４.６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌懸濁液を４０℃にて１時間加熱する。反応混合物を冷却し、そして得られる固体を濾過し、そしてＤＣＭおよびエーテルで洗浄すると、標題の化合物を得る。
１５０ｂ） １−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア：
標題の化合物は、実施例８８と同じ手順により、当該実施例の２−アミノエタノール（８８ｂの項）を３−アミノプロピオニトリルに置き換えることにより、そして５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−イソシアナート−４−メチル−チアゾール（８８ａ）をイミダゾール−１−カルボン酸 ［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（１５０ａ）に置き換えることにより製造される。
実施例１５１〜１５５
これらの化合物、すなわち、それぞれ１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア、１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア、１−シアノ−３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア、１−（２−シアノ−エチル）−３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−１−メチル−ウレアおよび１−（２−シアノ−エチル）−１−エチル−３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレアは、実施例１５０と同じ手順により、当該実施例の３−アミノプロピオニトリル（１５０ｂの項）を適当なアミンに置き換えることにより製造される。
実施例１５６：Ｎ−｛５−［４−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド
標題の化合物は、Ｎ−［５−（４−メトキシ−３−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例３０）と同様の手順で、（実施例３０ａにおける）４−メトキシフェニル アセトンを４−クロロフェニル アセトンに；そしてアンモニアを２−アミノ エタノールに置き換えることにより製造される。
本発明の剤は、また、式ＸＩＸ〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ１は以下の表３に示したとおりである。〕の化合物を含み、その製造方法を以下に記載する。該表は、また、マススペクトル（ＭＨ＋）データも示している。実施例は遊離の形態である。
Figure 0004408701
Figure 0004408701
Figure 0004408701
特定実施例の製造
実施例１５７：２−クロロ−Ｎ−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例１４８）（０.５３７ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（５ｍｌ）を一緒に２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、そして固体を濾過し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄すると標題の化合物を得る。
実施例１５８：Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド
１５８ａ） ５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
標題の化合物は、Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）と同様の手順により、３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６４ａの項）に置き換えることにより、そしてＮ−アセタール−チオウレアをチオウレア（６４ｄの項）に置き換えることにより製造される。
１５８ｂ） Ｎ−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド：
５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１５８ａ）（０.１ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（０.２２６ｇ、０.６ｍｍｏｌ）、メトキシ酢酸（０.０４６ｍｌ、０.６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１ｍｌ、０.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７.５ｍｌ）溶液に添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、塩基性アルミナ（basic alumina）を通して濾過する。溶媒を真空中で除去し、そして生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（３：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
実施例１５９：Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−プロピオンアミド
５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）（１ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）をプロピオン酸無水物（１２.５ｍｌ）に懸濁させ、そして７０℃で１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空中で除去する。固体をエーテルとともに磨砕すると標題の化合物を得る。
実施例１６０：Ｎ−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−プロピオンアミド
標題の化合物は、Ｎ−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例８０）と同様の手順で、当該実施例のＮ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミドをＮ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−プロピオンアミド（１５９）に置き換えることにより製造される。
実施例１６１：Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
１６１ａ） １−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オン：
標題の化合物は、１−（（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（６４ｃ）（ステップ６４ｂ〜６４ｃ）と同様の手順で、ステップ６４ｂの３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドに置き換えることにより製造される。
１６１ｂ） １−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オン：
１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オン（１６１ａ）（０.５ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌溶液を、２−カルボキシエチルトリフェニルホスホニウム ペルブロミド（１.６６ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液の滴下で処理する。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空中で濃縮すると標題の化合物を得る。
１６１ｃ） Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
１−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オン（１６１ｂ）（０.７２ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、そしてＮ−アセチルチオウレア（０.３２４ｇ、２.７２ｍｍｏｌ）を一度に添加する。混合物を８０℃にて一夜撹拌し、次いで冷却すると、生成物が結晶化する。濾過により、白色の固体として標題の化合物を得る。
実施例１６２：３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド
１６２ａ） １−ベンズヒドリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−アゼチジン：
１−ベンズヒドリルアゼタン−３−オール（２.０ｇ、８.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）撹拌溶液を、０℃にて、イミダゾール（０.５７ｇ、８.４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２.３１ｇ、８.４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温まで加温し、そして一夜撹拌する。混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空中で除去すると標題の化合物を得る。
１６２ｂ） ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−アゼチジン：
１−ベンズヒドリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−アゼチジン（１６２ａ）（４.０ｇ、８.４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍｌ）撹拌溶液を、室温にて、１−クロロエチルクロロホルメート（１.２ｍｌ、１０.９ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を８０℃に加熱する。２時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をメタノール（６０ｍｌ）に溶かし、そして加熱還流する。１時間後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、塩酸（１Ｍ溶液）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出する。水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空中で除去すると標題の化合物を得る。
１６２ｃ） ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］アミド：
５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−２−イソシアナート−４−メチル−チアゾール［実施例８８ａと同じ手順により、当該実施例の５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例８３）に置き換えることにより製造される。］（０.２ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液を、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−アゼチジン （１６２ｂ）（０.２５ｇ、０.８ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を１２０℃に加熱する。３０分後、反応が終了する。生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出したシリカのクロマトグラフィーにより精製すると標題の化合物を得る。
１６２ｄ） ３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸 ［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド：
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸 ［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］アミド（１６２ｃ）（０.１５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）撹拌溶液を、室温にて、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.２３ｍｌ、０.２３ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後、反応が終了した。分取的ＬＣ−ＭＳでの精製により標題の化合物を得る。
実施例１６３：１−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ウレア
標題の化合物は、１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレア（実施例８８）と同じ手順により、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例８３）に置き換えることにより、そして２−アミノエタノール（８８ｂの項）を６−モルホリノピリジン−３−アミンに置き換えることにより製造される。
実施例１６４：４−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）（０.１ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.０３９ｍｌ、０.３４ｍｍｏｌ）、エチル−４−イソシアナートブチレート（０.０４６ｍｌ、０.３１ｍｍｏｌ）を一緒に一夜加熱還流する。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｍ 塩酸（１５ｍｌ）、水（２×１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮すると、オフホワイト色の固体として標題の化合物を得る。
実施例１６５：３−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル
標題の化合物は、４−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル（実施例１６４）と同じ手順により、エチル−４−イソシアナートブチレートを３−イソシアナート−プロピオン酸 エチルエステルに置き換えることにより製造される。
実施例１６６：３−｛３−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル
標題の化合物は、４−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル（実施例１６４）と同じ手順により、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１５８ａ）に置き換えることにより、そしてエチル−４−イソシアナートブチレートを３−イソシアナート−プロピオン酸 エチルエステルに置き換えることにより製造される。
実施例１６７：４−｛３−［５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル
標題の化合物は、４−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル（実施例１６４）と同じ手順により、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を５−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（１５８ａ）に置き換えることにより製造される。
実施例１６８：３−｛３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル
標題の化合物は、４−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル（実施例１６４）と同じ手順により、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例１４８）に置き換えることにより、そしてエチル−４−イソシアナートブチレートを３−イソシアナート−プロピオン酸 エチルエステルに置き換えることにより製造される。
実施例１６９：４−｛３−［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル
標題の化合物は、４−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル（実施例１６４）と同じ手順により、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例１４８）に置き換えることにより製造される。
実施例１７０：３−｛３−［５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル
標題の化合物は、４−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル（実施例１６４）と同じ手順により、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を５−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例８３）に置き換えることにより、そしてエチル−４−イソシアナートブチレートを３−イソシアナート−プロピオン酸 エチルエステルに置き換えることにより製造される。
実施例１７１：３−｛３−［５−（３,５−ジクロロ−４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル
１７１ａ） Ｎ−［５−（３,５−ジクロロ−４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド：
標題の化合物は、Ｎ−［５−（３,５−ジクロロ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６）と同様の手順により、アンモニアをジメチルアミンに置き換えることにより製造される。
１７１ｂ） ４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド：
標題の化合物は、４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２,６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（実施例２６）と同じ手順により、Ｎ−［５−（３,５−ジクロロ−４−スルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６）をＮ−［５−（３,５−ジクロロ−４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（１７１ａ）に置き換えることにより製造される。
１７１ｃ） ３−｛３−［５−（３,５−ジクロロ−４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル：
標題の化合物は、４−｛３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−酪酸 エチルエステル（実施例１６４）と同じ手順により、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）を４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−２,６−ジクロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（１７１ｂ）に置き換えることにより、そしてエチル−４−イソシアナートブチレートを３−イソシアナート−プロピオン酸 エチルエステルに置き換えることにより製造される。
実施例１７２：４−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル］−酪酸 メチルエステル
メチル−４−（クロロホルミル） ブチレート（４.０ｍｍｏｌ）を、５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）（０.７７ｇ、２.６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、そして６０℃で１.５時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を真空中で除去する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）および水（１×５０ｍｌ）で洗浄する。生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を除去し、続いて酢酸エチルから再結晶すると、標題の化合物を得る。
実施例１７３：３−｛３−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸
３−｛３−［５−（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル（実施例２４）のメタノール（５ｍｌ）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ、３ｍｌ）を２時間かけて滴下する。反応混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温まで冷却する。混合物を塩酸（２Ｍ、３ｍｌ）で中和し、そして得られた沈澱を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥すると標題の化合物を得る。
実施例１７４：１−｛５−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−エチル−ウレア
１７４ａ） ２−クロロ−５−（２−オキソプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド：
−１０℃に冷却したクロロスルホン酸（２５ｍｌ、過剰量）に、４−クロロフェニル アセトン（１.０ｇ、５.９３ｍｍｏｌ）を滴下する。添加の間、温度を０℃以下に維持する。次いで、反応混合物を室温まで一夜加温する。反応混合物を注意深く氷（１５００ｍｌ）に注ぐ。氷が融けた後に、水層をジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、オフホワイト色の固体として標題の化合物を得る。
１７４ｂ） １−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−２−オン：
２−クロロ−５−（２−オキソプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１７４ａ）（２.０ｇ、７.５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらジオキサン（５０ｍｌ）に溶かす。炭酸ナトリウム（７.５ｍｌ、２Ｍ溶液、２当量）、続いて１−メチル ピペラジン（０.７５ g,７.５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液を水（２×１００ｍｌ）、続いてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）する。濾過後、溶媒を除去し、そして生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出したシリカのクロマトグラフィーにより精製すると標題の化合物を得る。
１７４ｃ） １−ブロモ−１−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−２−オン：
１−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−２−オン（１７４ｂ）（０.５ｇ、１.２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌溶液を、２−カルボキシエチルトリフェニルホスホニウム ペルブロミド（０.８４ｇ、１.４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液の滴下で処理する。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空中で濃縮すると標題の化合物を得る。
１７４ｄ） ５−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
標題の化合物は、Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（１６１ｃ）と同じ手順により、１−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−プロパン−２−オン（１６１ｂ）を１−ブロモ−１−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−プロパン−２−オン（１７１ｃ）に、そしてＮ−アセチルチオウレアをチオウレアに置き換えることにより、ＨＢｒ塩として製造される。
１７４ｅ） １−｛５−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−エチル−ウレア：
５−［４−クロロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン 臭化水素酸塩（１７４ｄ）（０.１ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）撹拌溶液を、室温にて、ＤＩＰＥＡ（０.０７ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびエチル イソシアナート（０.０２５ｍｌ、０.３３ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１２０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却する。分取的ＬＣ−ＭＳでの精製により標題の化合物を得る。
実施例１７５：Ｎ−［５−（３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド
標題の化合物は、Ｎ−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド（実施例６４）と同一の手順により、当該手順における３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルに置き換えることにより製造された。
実施例１７６：３−｛３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル
１７６ａ） １−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
２−クロロ−５−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（実施例１７４ａに記載したように製造）（２０.０ｇ、７４.９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍｌ）撹拌溶液を、室温にて、亜硫酸ナトリウム（１８.９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１２.６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液で処理する。反応混合物を７５℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶かす。溶液を室温で撹拌し、そしてヨードメタン（２１.２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で処理する。２０分間の撹拌後、反応混合物を水（１０００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮すると、標題の化合物を得る。
１７６ｂ） １−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン：
１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（５.４９ｇ、２２.２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液を、炭素担持１０％Ｐｄ（３ｇ）の存在下にて水素化で３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮すると、黄色のオイルの標題の化合物を得る。
１７６ｃ） １−ブロモ−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパノン：
１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−２−オン（１７６ｂ）（０.２５ｇ、１.１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）撹拌溶液を、５℃にて、２回に分けて添加された臭素（０.１３１ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を撹拌し、そして室温まで加温する。溶媒を真空中で除去すると、橙色のオイルの標題の化合物を得る。
１７６ｄ） ５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン 臭化水素酸：
１−ブロモ−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロパノン（１７６ｃ）（０.３２ｇ、１.０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１回で添加したチオウレア（０.０６７ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で２日間撹拌する。生成物が沈澱し、そしてそれを濾過すると、白色の固体として標題の化合物を得る。
１７６ｅ） ３−｛３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレイド｝−プロピオン酸 エチルエステル：
５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸（１７６ｄ）（０.１７２ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）撹拌懸濁液を、ヒューニッヒ（Hunigs）塩基（０.４５ｍｌ、２.３６ｍｍｏｌ）、続いてエチル−３−イソシアナートプロピオネート（０.０９２ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を撹拌し、そして６０℃で１０時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去する。生成物をシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標題の化合物を得る。
実施例１７７：［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア
１７７ａ） イミダゾール−１−カルボン酸 ［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル０−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド：
標題の化合物は、イミダゾール−１−カルボン酸 ［５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アミド（実施例１５０ａ）と同一の手順により、５−（３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例１４８）を５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン（実施例７２）に置き換えることにより製造される。
１７７ｂ） ［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア：
標題の化合物は、１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレア（実施例８８）と同一の手順により、当該実施例の２−アミノエタノール（８８ｂの項）をアンモニアに置き換えることにより製造される。
実施例１７８：１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア
標題の化合物は、−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア（実施例１７７）と同じ手順により、アンモニア（１７７ｂの項）を２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンの塩酸塩（製造手順の詳細を以下に示す。）に、そしてジオキサンをＤＭＦに、そして塩基としてトリエチルアミンを用いることにより製造される。
２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン）：
ステップ１） ［２−（２−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ベンジルエステル：
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中にＺ−ベータ−Ａｌａ−ＯＨ（９.０ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ（１０.０ｇ、５２.４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５.４５ｇ、４０.３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７.３ｍｌ、５２.４ｍｍｏｌ）を含んでなる混合物を０℃で３０分間撹拌する。１−アミノ−２−ブタノール（４.２ｍｌ、４４.３ｍｍｏｌ）を１度に添加し、そして撹拌を１時間継続する。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮すると、組成の白色の固体を得る。生成物を、エタノール−酢酸エチル（１：１０）で溶出したシリカのクロマトグラフィーにより精製すると標題の化合物を得る。
ステップ２） ［２−（２−オキソ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ベンジルエステル：
塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ）（１３.３５ｍｌ、２６.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に、−７８℃にて、ＤＭＳＯ（２.５ｍｌ、３５.４ｍｍｏｌ）を滴下する。１５分間撹拌後、反応混合物を、［２−（２−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（ステップ１）（６.５ｇ、２２.１ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液で処理する。１時間後そして−７８℃にて９０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１３ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温まで加温する。反応液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮すると、白色の固体として標題の化合物を得る。
ステップ３） ［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸 ベンジルエステル：
ポリマー担持トリフェニルホスフェン（１９.６ｇ、５８.９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）撹拌懸濁液に、ヨウ素（１４.９５ｇ、５８.９ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて１０分間撹拌後、混合物をトリエチルアミン（１６.４ｍｌ、１１７.５ｍｍｏｌ）、続いて［２−（２−オキソ−ブチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（ステップ２）（６.８８ｇ、２３.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液で処理する。反応混合物を一夜撹拌し、次いでセライト（celiteＴＭ）を通して濾過し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄し、そして溶媒を真空中で除去すると、褐色の固体として標題の化合物を得る。
ステップ４） ２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン（塩酸塩）：
［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸 ベンジルエステル（ステップ３）（０.４１g、１.４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＨＣｌ（０.７５ｍｌ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液を、炭素担持１０％Ｐｄ（０.０４１ｇ）の存在下にて水素化で５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮すると、標題の化合物を得る。
実施例１７９：１−［２−（４−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア
標題の化合物は、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア（実施例１７８）と同じ手順により、２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン 塩酸塩（ステップ４）を２−（４−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンの塩酸塩に置き換えることにより製造される。これは、２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン 塩酸塩（ステップ４）と同じ手順により、１−アミノ−２−ブタノール（ステップ１）を２−アミノ−１−ブタノールに置き換えることにより製造される。
実施例１８０：１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−ウレア
標題の化合物は、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア（実施例１７８）と同じ手順により、２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン 塩酸塩（ステップ４）を２−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）エチルアミンの塩酸塩に置き換えることにより製造される。これは、２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン 塩酸塩（ステップ４）と同じ手順により、１−アミノ−２−ブタノール（ステップ１）を１−アミノ−２−プロパノールに置き換えることにより製造される。
実施例１８１：１−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−３−［２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−ウレア
標題の化合物は、１−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−３−［５−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ウレア（実施例１７８）と同じ手順により、２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン 塩酸塩（ステップ４）を２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）エチルアミンの塩酸塩に置き換えることにより製造される。これは、２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミン 塩酸塩（ステップ４）と同じ手順により、１−アミノ−２−ブタノール（ステップ１）を２−アミノ−１−プロパノールに置き換えることにより製造される。

Claims (19)

  1. 遊離または塩の形態の、式Ｉ
    Figure 0004408701
    ［式中、Ｒ１は、ニトリルで置換されていてもよいアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１は、ヒドロキシ、Ｃ １−Ｃ８−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルにより、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルにより、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル（ここで、これらはいずれも、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより、所望により置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル（ここで、これらはいずれも、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより、所望により置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル（ここで、これは、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているフェニルにより、所望により置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員の不飽和ヘテロ環（ここで、該環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより、所望により置換されていてもよい。）により、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより、所望により置換されていてもよい。）により、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ（ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４、５または６員のヘテロ環を示し、該環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環により、所望により置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔ（ここで、ｂは１であり、そしてＴは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを示すか、あるいはＴは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されたフェニルを示す。）であるか、
    あるいはＲ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔ（ここで、ｂは０であり、そしてＴは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを示す。）であり；
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ３およびＲ４の一方はＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
    Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、ニトリル、カルボキシ、−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；
    Ｒ７は、水素、Ｒ１１、−ＯＲ１１、ハロ、カルボキシ、−ＳＯ２Ｒ８、シアノまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合には、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４または−ＯＲ１４であってもよく；
    Ｒ８およびＲ１１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
    Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）により、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１０は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；
    Ｒ１２は、所望によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１３は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；そして
    Ｒ１４は、所望によりヒドロキシまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。］
    で示される化合物；ただし、Ｎ−（４−メチル−５−フェニル−２−チアゾリル）−１−ピペリジンアセトアミド、２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−メチル−５−フェニル−２−チアゾリル）−アセトアミドおよび２−ジエチルアミノ−Ｎ−（４−メチル−５−フェニル−２−チアゾリル）−アセトアミドを除く。
  2. Ｒ１が、ニトリルで置換されていてもよいアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルにより、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルにより、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル（ここで、これらはいずれも、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシにより、所望により置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１が、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員の不飽和ヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより、所望により置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより、所望により置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ（ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４、５または６員のヘテロ環を示し、該環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環により、所望により置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｔ（ここで、Ｔは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを示すか、あるいはＴは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されたフェニルを示す。）であり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
    Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、シアノ、カルボキシ、−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
    Ｒ７が、水素、−ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、ニトリルまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合に、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＯＲ１４であってもよく；
    Ｒ８およびＲ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ９が、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノまたは酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環により、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）であり、そしてＲ１０は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；
    Ｒ１２が、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ１３は、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５−または６−員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；そして
    Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ニトリルで置換されていてもよいアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルにより、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルにより、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルにより、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルにより、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル（ここで、これらはいずれも、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシにより、所望により置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１が、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員の不飽和ヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ（ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４、５または６員のＮ−ヘテロ環を示し、該環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環により、置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｔ（ここで、Ｔは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルにより、置換されていてもよいＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを示すか、あるいはＴは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルにより、置換されたフェニルを示す。）であり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
    Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ニトリル、カルボキシ、ＯＲ８またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
    Ｒ７が、水素、−ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合に、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＯＲ１４であってもよく；
    Ｒ８およびＲ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ９が、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトリル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノにより、または酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい。）により、置換されていてもよいＣ３−Ｃ５−シクロアルキルであり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；
    Ｒ１２が、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ１３が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；そしてＲ１４がＣ１−４アルキルである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ヒドロキシ、Ｃ １−Ｃ８−アルキルアミノ、カルボキシ、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル（アミノ）、カルボキシ、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより、またはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、または所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、またはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員の不飽和ヘテロ環（ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ（ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロ環を示し、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）であり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
    Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＨＲ８、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、ニトリル、カルボキシ、−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；
    Ｒ７が水素、Ｒ１１、−ＯＲ１１、ハロ、カルボキシ、−ＳＯ２Ｒ８、シアノまたはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合に、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４または−ＯＲ１４であってもよく；
    Ｒ８およびＲ１１が、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
    Ｒ９が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し、
    Ｒ１２が、所望によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；そして
    Ｒ１４が所望によりヒドロキシまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１がアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により、ヒドロキシ、カルボキシ、または所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいは、Ｒ１が、所望により、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ）、カルボキシ、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより、またはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１がＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニル（これは、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、または所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいフェニルにより所望により置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１がＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル（これは、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、またはハロゲンで置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１が、所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員の不飽和ヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ（ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい５または６員のＮ−ヘテロ環を示す。）であり；
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
    Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、シアノ、カルボキシ、−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
    Ｒ７が水素、−ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合に、Ｒ７は−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＯＲ１４であってもよく；
    Ｒ８およびＲ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ９が、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノあるいは酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）であり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し、
    Ｒ１２が、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；そして
    Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、所望によりカルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、またはニトリルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望によりアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員の不飽和ヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか；
    あるいはＲ２が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方はＲ７であり；
    Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＲ８、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、ニトリル、カルボキシ、ＯＲ８またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであり；
    Ｒ７が、水素、Ｒ１１、ＯＲ１１、ハロ、シアノ、カルボキシ、ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルであるか、または、Ｒ４がＲ７である場合には、Ｒ７はＮＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４またはＯＲ１４であってもよく；
    Ｒ８およびＲ１１が、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
    Ｒ９が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１０が水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；
    Ｒ１２が、所望によりヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；そしてＲ１４が所望によりヒドロキシまたはＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、所望によりカルボキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４の一方がＲ６であり、そして他方がＲ７であり；
    Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アミノ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ８、シアノ、カルボキシ、ＯＲ８またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
    Ｒ７が、水素、ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、または、Ｒ４がＲ７である場合には、Ｒ７はＮＲ１２Ｒ１３またはＯＲ１４であってもよく；
    Ｒ８およびＲ１１が、独立して、Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ９が、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ニトリル、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノにより、または酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）により、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、そしてＲ１０が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；
    Ｒ１２が、所望によりジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ１３が、水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子と一体となって、酸素および窒素からなる群から選択される１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）を形成し；そして
    Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ８−アルキルである、
    請求項６に記載の化合物。
  8. 遊離または塩形態の、式ＸＩＸ
    Figure 0004408701
    〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ１は、以下の表のいずれかに記載のとおりである。］
    で示される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
    Figure 0004408701
  9. 所望により医薬上許容される希釈剤または担体とともに、活性成分として請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含んでなる、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの活性化により仲介される疾患を処置するための医薬組成物。
  10. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ［ただし、Ｒ１が、所望によりアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはニトリルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望によりアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリルまたはハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員の不飽和ヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、所望により酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルである。］の化合物を製造するにあたり、
    式ＩＩ
    Figure 0004408701
    〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したとおりである。〕
    で示される化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 0004408701
    〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上で定義したとおりである。〕
    で示される化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させる
    ことを特徴とする方法。
  11. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ［ただし、Ｒ３またはＲ４が−ＳＯ２ＮＨ２または−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０である。］の化合物を製造するにあたり、
    式ＩＶ
    Figure 0004408701
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は、上で定義したとおりであり、そして−ＳＯ２Ｃｌ基はチアゾール環に対してメタまたはパラ位である。〕
    で示される化合物を、アンモニアまたは式：Ｒ９Ｒ１０ＮＨで示される化合物と反応させる
    ことを特徴とする方法。
  12. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ［ただし、Ｒ３またはＲ４がＮＨＳＯ２Ｒ８である。］の化合物を製造するにあたり、
    Ｒ３およびＲ４の一方がＮＨ２である式Ｉの化合物を、式：Ｒ８ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロライドと反応させる
    ことを特徴とする方法。
  13. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ［ただし、Ｒ４がＮＲ１２Ｒ１３である。］の化合物を製造するにあたり、
    Ｒ４がハロゲンであり、そしてＲ３がＳＯ２Ｒ８である式Ｉの化合物を、式Ｖ
    Figure 0004408701
    〔式中、Ｒ１２およびＲ１３は上で定義したとおりである。〕
    で示される化合物と反応させる
    ことを特徴とする方法。
  14. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ［ただし、Ｒ１が所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルである。］の化合物を製造するにあたり、
    Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、式ＶＩ
    Figure 0004408701
    〔式中、Ｒ１５は、所望によりカルボキシまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである。〕
    で示される化合物と反応させる
    ことを特徴とする方法。
  15. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ［ただし、Ｒ３およびＲ４の一方がアミノであって、他方が水素またはハロゲンであり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つがハロゲンである。］の化合物を製造するにあたり、
    Ｒ３またはＲ４がアミノであり、そして他方が水素である式Ｉの化合物をハロゲン化する
    ことを特徴とする方法。
  16. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉの化合物を製造するにあたり、
    式ＶＩＩ
    Figure 0004408701
    〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲンである。〕
    で示される化合物を、式ＶＩＩＩ
    Figure 0004408701
    〔式中、Ｒ１は上で定義したとおりである。〕
    で示される化合物と反応させる
    ことを特徴とする方法。
  17. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ［ただし、Ｒ３またはＲ４が−ＳＯ２Ｒ８であり、そしてＲ８がメチルである。］の化合物を製造するにあたり、
    請求項１１で定義された式ＩＶ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ７は上で定義したとおりであり、そして−ＳＯ２Ｃｌ基はチアゾリル環に対してメタまたはパラ位である。］で示される化合物を、亜硫酸アルカリ金属塩および重炭酸アルカリ金属塩と反応させ、続いて、ブロモ酢酸またはアルキルハライドと反応させる
    ことを特徴とする方法。
  18. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ
    ［ただし、Ｒ１が、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ（ここで、ａは０であり、そしてＨｅｔは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４、５または６員のヘテロ環を示し、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環により、置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔ（ここで、ｂは０であり、そしてＴは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを示す。）である。］
    の化合物を製造するにあたり、
    Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、式ＩＸ
    Figure 0004408701
    ［式中、Ｒ１６は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）により置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、
    あるいはＲ１６は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４、５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環により、置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１６は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるか、
    あるいはＲ１６は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されたフェニルを示す。）である。］
    で示される化合物と反応させる
    ことを特徴とする方法。
  19. 遊離または塩の形態の、請求項１で定義された式Ｉ
    ［ただし、Ｒ１が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキルにより、またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されたフェニルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルであるか、
    あるいはＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔ（ここで、ａは０または１であり、そしてＨｅｔは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４、５または６員のヘテロ環を示し、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環により、置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔ（ここで、ｂは０または１であり、そしてＴは、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを示す。）である。］の化合物を製造するにあたり、
    式Ｘ
    Figure 0004408701
    ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりである。］
    で示される化合物を、式ＸＩ
    Figure 0004408701
    ［式中、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル（アミノ）、カルボキシ、所望によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、ニトリル、ハロゲン、所望によりヒドロキシまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいフェニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されていてもよい。）から選択されるか、
    あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ａ−Ｈｅｔである場合には、Ｒ１７は水素であり、そしてＲ１８は酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する４、５または６員のヘテロ環（ここで、該環は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環により、置換されていてもよい。）であるか、
    あるいはＲ１が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｂ−Ｔである場合には、Ｒ１７は水素であり、そしてＲ１８は所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるか、あるいはＲ１８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシにより、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルにより、置換されたフェニルである。）である。］
    で示される化合物と反応させる
    ことを特徴とする方法。
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