TWI314928B - 5-phenylthiazole derivatives and use as pi3 kinase inhibitors - Google Patents

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TWI314928B TW092104036A TW92104036A TWI314928B TW I314928 B TWI314928 B TW I314928B TW 092104036 A TW092104036 A TW 092104036A TW 92104036 A TW92104036 A TW 92104036A TW I314928 B TWI314928 B TW I314928B
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1314928 ⑴ 玖、發明說明 S明說明ΜΪ.· 技術領域 本發明係關於—種有機化合物，其製 、實施方式及圖€—:胃 備及其作為醫藥之 用途。 本發明第一 目的係提供一種游離態或鹽 態之式I化合物 «2
其中 R1氫或視情況以腈取代之胺基羰基， 或R為C!·8-烷基羰基或Ci_8_烷基胺基羰基，其均可視情況以 齒素、幾基、胺基、Cl.8j充基胺基、：（Cl_8_燒基）胺基、幾 基、q—8-烷氧基羰基、腈、苯基、Cit鹵烷基取代，或以視 情況以#基取代之Cl 8_烷基取代， 或R為基羰基或Ci-8-燒基胺基羰基’其均視情況以視 情況以羥基取代之C3_8_環烷基取代， 或^為Ci_8_烷基羰基或Cl—8_烷基胺基羰基，其均可視情況以 視情況以羥基取代之c18_烷氧基取代， 或1^為Ci·8·烷基羰基或Cl_8_烷基胺基羰基，其均可視情況以 視情況以羥基或Ci-8-烷基取代之苯基取代， 或R1為C!-8·烷基羰基或Cl_8_烷基胺基羰基，其均可視情況以 具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群組之5_或6_員雜 1314928 _： (2) 發明兹胡續頁 環取代，該環係視情況以羥基、C^-烷基或-烷氧基取 代，或R1為-(C = 0)-(NH)a-Het，其中a為0或1，且Het代表具有 一或多個選自由氧、氮及磁組成之群組之環雜原子之4-、 5 -或6 -周雜壤’該稼係視情況以輕基、C 1 _ 8 _燒基、C 1 _ 8 坑氧 基取代，或以具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群组 之環雜原子之5-或6-員雜環取代， 或R1為-(C = 0)-(NH)b-T，其中b為0或1，且T代表C3_8-環烷基或 苯基，其均可視情況以蠢·基、C 1.8 _燒基、C 1 - 8 _乾氧基取代， 或以經經基取代之Cn-燒基取代， R為Ci_3_院基或鹵素， R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R6為氫、羥基、胺基、-SOR8、-S02R8、-S02NH2、-SO2NR9Ri0、 COR8、-CONHR8、-NHS02R8、赌、叛基、-0118或 Cw 鹵燒基； R7為氫、R11、-OR11、鹵基、羧基、-S02R8、腈或Cw鹵烷基， 或當R4為R7時，·則R7亦可為-NR12R13、R14或-〇R14， R8及R11係獨立為視情況以鹵素、羥基、（^_8-烷氧基、腈、 胺基、基胺基或二（Ci-8_規基）胺基取代之基或 C3-8-環坑基； 又R9為Ci_8_fe基或C3-8_丨幕燒基，其可視情況以蠢基、Ci_8_fe 氧基、腊、胺基、Ci_8_坑基胺基、二（Ci_8-就基）胺基或具有 一或多個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5-或 6-員雜環取代，且該環視情況以-烷基取代，及R1Q為氫 或（^_8-烷基；或R9及R1()與其所附接之氮原子一起形成含一 1314928 _' (3) 發明說明續頁 或多個其他選自由氧、氮及殖組成之群组之雜原子之5-或 6 -具雜壤’該赛視情況以C 1 _ s - ：!冗基取代， 又R' ~為視情〉兄以起基、胺基、C | _ 8 - ；!冗基胺基或二（C卜8 _燒基） 胺基取代之 <：卜8-烷基或C3_x-環烷基，且R13為氫或C卜8-烷基， 或11|2與Ru與其所附接之氮原子一起形成含一或多個選自 由氧、氮及硫组成之群組之其他環雜原子之5 -或6 -員雜環， 該壤視情況以C 1 _ 8 _坑基取代，及 R14為視情況以羥基或-NR12R13取代之C卜s-烷基。 說明書中所用之名詞之意如下： 本文中所用之"視情況取代”意指可在一或多位置處，以 以下所列殘基之任一種或任何結合取代之群組。 本文中所用之"胺基羰基”係指經由氮原子與羰基附接之 胺基。 "Ci^-烷基’'代表直鏈或分支（^_8-烷基，其可為例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基，直鏈或分支戊基、直鏈或分支己基、直鏈或分支 庚基、直鏈或分支辛基。較好，C^-烷基為Cm-烷基。 ” C3_8-環烷基”代表具有3至8個碳原子之環烷基，例如單環 基如環丙基、環丁基、環戍基、環己基、環庚基或環辛基， 其任一種均可以一或多個，通常為一或二個Ci_4_娱基取 代，或雙環基如雙環庚基或雙環辛基。較佳之” C 3 _ 8 -環燒基 "為環丙基、環丁基、環戌基、環己基、環庚基或環辛基。 "Cm-烷氧基”代表直鏈或支鏈Cu-烷氧基，其可為例如甲 氧基；乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 (4) !314928
鏈或分支戊氧基、直鏈 或直鏈或分支辛氧基。 2 第二丁氧基、第三丁氧基、直 或分支己氧基、直鏈或分支庚氧基、 較好’ Cl-s-燒氧基為Ck垸氧基。 烷基"代表以—或多個自素原子，較好一、二或三 個龜去 、 '原子’較好為氟或氯原子取代之如先前定義之c 燒 it A、 1 '8 、。較好c卜8_鹵烷基為以一、二或三個氟或氯原予取代 之Cl-4-燒基。
Cit烷基羰基’’、"q·8-烷氧基羰基，，及"Cl_8_鹵烷基羰基， ，'刀別代表藉由碳原子附接於碳機上之如之前定義之Ci ‘元基、Ci-8-坑氧基或Ci_8- _燒基。 C1-S-烷基胺基”及π二（Cw烷基）胺基”分別代表以一或二 個可相同或不同之先前定義之C1_8_烷基取代胺基。較加之 Cy烷基胺基及二（Cw烷基）胺基分別為Cl-4_烷基胺基及二 (Cl-4-烷基）胺基。 C3-8·環坑基係指具有3至8個碳原子之環燒基，例如單環 基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基， 其任一均可以一或多個，通常為一或二個Ci4_烷基取代， 或雙環基如雙環庚基或雙環卞基。較好” C3_8_環垸.基”為環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。 "鹵素”或”自基"可為氟、氣、溴或破；較好為氟或氯。 至於本文中所用之”含有至少一個選自由氮、氧及硫組成 之群组之環雜原子之4-、5-或6-員雜環，，可為例如吖丁淀、 呋喃、吡咯、吡咯啶、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四峻、 噻二唑、異〇塞唑、噚二唑、吡啶、哼唑、異噚唑、吡畊、 -10- 1314928 發明説明喷頁: (5) °達哨·、f密淀、喊p井、嗎p林、三B井、σ号p井或β塞咬。較佳之雜 環環包含ρ瓜呼、嗎琳、味峻、異3塞峻、ρ比峻、p比症、吱喃、 η号σ坐、異tr号α坐及Ρ丫 丁淀。 本說明書及後續之申請專利範圍中，除非另有說明， ”包括"之詞或其變化詞應了解意指包含所列之整體或階 段，或整體或階段之群組，但不非排除其他整體或階段或 整體或階段之群組。 本發明較佳之化合物包含式I之游離態或鹽態之化合 物，其中 R1為氫或可視情況以腈取代之胺基羰基， 或R1為Ci_8-坑基幾基或Ci-8_纟克基胺基幾基’其均可視情況以 鹵素、羥基、二（<^_8烷基）胺基、羧基、Ci-8-烷氧基羰基、 腈、苯基、（^_8-鹵烷基取代，或以視情沉以羥基取代之C^-烷基取代， 或R1為（^_8-烷基胺基羰基，其可均視情況以C3-8-環烷基取 代， 或1^為Ci-8-烷基羰基或Cbs-烷基胺基羰基，其均可視情況以 視情況以喪基取代之C 1- 8_坑氧基取代’ 或R1為C 1 _ 8 _ 基幾基或C 1 - 8 -規基胺基援基5其均可視情況以 具有一或多個選自由氧、氮及繞組成之群組之環雜原子5-或6 -貝雜環取代，該Ϊ幕係視情況以C 1 _ 8 _坑基取代5 或R1為-(C = 0)-(NH)a-Het，其中a為0或1，且Het代表具有一或 多個選自由氧、氮及硫组成之群組之環雜原子之4-、5-或6-員N-雜環，該環係視情況以羥基、q.8-烷基、（^_8-烷氧基取 -11 - 1314928 (6) 代，或以具有一或多個選自由氧、氮及硫组成之群组之環 雜原子之5-或6-員雜環取代， 或R1為-(C = 0)-NH-T，其中Τ代表C3-8-環烷基或苯基，其均可 視情況以經基、Ci-8-烷基或以羥基取代之Ci_8-烷基取代， 112為Cw-烷基； R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R6為氫、羥基、胺基、-SO2R8、-S02NH2、-so2nr9r1q、-nhso2r8、 赌、複基、_〇R8或Ci-4-鹵坑基， R7為氫、-OR11、氟、氯 '溴、腈或Ci-4-鹵烷基，或當R4為 R7時，則 R7亦可為-NR12R13 或-OR14， R8及R11係獨立為Cw烷基， 又R9為可視情況以超基取代之Ci-8_坑基’ C3-8-壤基，其可 視情況以輕基、Ci-8_fe氧基、腊、二（Ci-8_fe基）胺基或具有 一或多個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5-或6-員 雜環取代，且該環視情況以C^-烷基取代，且R1Q為氫或C^-烷基；或R9及R1Q與其所附接之氮原子一起形成含一或多個 其他選自由氧及氮组成之群组之雜原子之5-或6-員雜環，該 環可視情況以Ci_8-烷基取代； 又R12為視情況以二（<：卜8-烷基）胺基取代之Cb8-烷基，且R13 為氫或Ci_8-烷基，或R12與R13與其所附接之氮原子一起形成 含一或多個選自由氧及氮組成之群组之其他雜原子之5-或 6-員雜環，該環視情況以C^-烷基取代；及 1114為Cw烷基。 -12 - 1314928 _ (7) 發明毽明續買 另一較佳游離態或鹽態之式I化合物包含其中 R1為氫或可視情況以腈取代之胺基羰基， 或R1為烷基羰基或Ci-4-烷基胺基羰基，其均可視情況以 鹵素、羥基、二（Ck烷基）胺基、羧基、Ck烷氧基羰基、 腈、苯基、（：卜4-鹵烷基取代，或以視情況以羥基取代之C^-烷基取代， 或R1為C!_4-烷基胺基羰基，其可均視情況以C3_5-環烷基取 代， 或R1為Ci_4-烷基羰基或Ci-4-烷基胺基羰基，其均可視情況以 視情況以經基取代之Ci-4_坑氧基取代* 或R1為Ci_4-烷基羰基或Ck烷基胺基羰基，其均可視情況以 具有一或多個選自由氧、氮及硫组成之群組之環雜原子之 5-或6-員雜環取代，該環係視情況以Ck烷基取代， 或R1為-(C=0)-(NH)a-Het，其中a為0或1，且Het代表具有一或 多個選自由氧 '氮及硫組成之群組之環雜原子之4-、5-或6-貝N-雜ί幕，該壤係視情況以無基、C；[_4-坑基、Ci-4_燒氧基取 代，或以具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群组之環 雜原子之5-或6-員雜環取代， 或R1為-(C=0)-NH-T，其中T代表C3_5-環烷基或苯基，其均可 視情況以控基、Ci_4_坑基或以無基取代之Cw坑基取代， R為C 1 _ 3 _坑基， R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R6為氫、羥基、胺基、-so2r8、-so2nh2、-S02NR9R1Q、-nhso2r8、 1314928 _ (8) 發明說明續頁 月青、羧基、-OR8或Cn4-鹵烷基； R7為氫、-OR11、氟、氣、溴、氰基或Cw-鹵烷基，或當R4 為R7時，則R7亦可為-NR12Ri3或-OR14， R8及獨立為Cw烷基， 又R9為可視情況以羥基取代之Ci_4-烷基，C3_5-環烷基，其可 視情；兄以輕基、Ci 坑氧基、猜、二（Ci _4_坑基）胺基或具有 一或多個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5-或6-員 雜環取代，且該環視情況以CN4-烷基取代，且R1Q為氫或CN4-烷基；或R9及R1()與其所附接之氮原子一起形成含一或多個 其他選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5-或6-員雜 環，該環可視情況以Ci-4-烷基取代； 又R12為視情況以二（Ck烷基）胺基取代之Ck烷基，且R13 為氫或C^-烷基，或R12與R13與其所附接之氮原子一起形成 含一或多個選自由氧及氮組成之群組之其他環雜原子之5-或6-員雜環，該環視情況以（^_4-烷基取代；及 尺14為Ci.4-烷基。 本發明之第二目的係提供一種游離或鹽態之式I化合 物，其中 R1為氫，或H1為胺基羰基、-烷基羰基或（^_8-烷基胺基羰 基，其均可視情況以羥基、胺基、-烷基胺基、二（Ci_8-烷基）胺基、羧基、視情況以羥基、鹵素取代之Ci_8-烷基、 視情況以起基取代之C 3 - 8 -環坑基、視情況以經基取代4 C 健乳基、C 1 _ 8 -坑氧基叛基、赌、齒素、視情況以經基或C 1 _ 8 _ 烷基取代之苯基、或具有一或多個選自由氧、氮及硫組成 1314928 ,-……— (9) 發明愈明續買 之群組之環雜原子之5-或6-員雜環，該環可視情況以經基、 Cw烷基或Cu-烷氧基取代，或R1為-(C=0)-(NH)a-Het，其中a 為0或1，且Het代表具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之 群組之環雜原子之5-或6-員雜環，該環係視情況以羥基、 C 1 _ 8 _燒基、C 1 - 8 _坑氧基取代* R2為Cu-烷基或鹵素； R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素；
R6為氫、羥基、胺基、-SOR8、-S02R8、-S02NH2、-S02NR9R1Q、 -COR8、-CONHR8、-NHS02R8、腈、羧基、-OR8或 C卜8·鹵烷基； R7為氫、R11、-OR11、鹵素、羧基、-S02R8、氰基或Cu-鹵烷 基，或當R4為R7時，則R7亦可為-NR12R13、R14或-OR14， R8及R11係獨立為視情況以鹵素、羥基、C^8-烷氧基、腈、 胺基、Ci_8_坑基胺基或二（Ci-8_坑基）胺基取代之Ci_8_坑基或 C 3-8-¾ 燒基， 又R為C 1 _ 8 _坑基或C 3 - 8 _琢規基^其可視情況以控基、C 1 _ 8 - fe
氧基、腊、胺基、Ci _8_纟克基胺基、二（Ci 基）胺基或具有 一或多個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5-或 6-員雜環取代，且該環視情況以Ci_8-烷基取代，及R1()為氫 或C^-烷基；或R9及R1G與其所附接之氮原子一起形成含一 或多個其他選自由氧、氮及硫組成之群組之雜原子之5-或 6 -貝雜環5該環視情況以C 1 - 8 -坑基取代； 又R1 2為視情況以鱼基、胺基、C i - 8 _坑基胺基或二（C 1 - 8 -燒基） 胺基取代之c^-烷基或C3_8-環烷基，且R13為氫或Ci.8-烷基， -15 - (10) (10)1314928 或R12與R13與其所附接之氮原子一起形成含一或多個選自 由氧、氮及硫組成之群組之其他環雜原子之5_或6_員雜環， 該環視情況以Cu-烷基取代；及 R14為視情況以趣基或_NR12R13取代之Cu-燒基。 較佳之化合物包含式I之化合物，其中 R為氲，或R1為胺基羰基、Cw燒基羰基或Ci 8_烷基胺基羰 基’其均可視情況以羥基、二（C^8·烷基胺基）、羧基、視情 ’兄以喪基、鹵素取代之Ci_8-燒基、視情況以幾基取代之c3_8_ 環燒基、視情況以羥基取代之Cl_8_烷氧基、心_8_烷氧基羰 基、腈、鹵素、視情況以趣基或Cu-垸基取代之苯基、或 具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之 5-或6-員雜環’該環可視情況以Cl·8·烷基或心^烷氧基取 代’或R為-(C-0)-(NH)a-Het，其中a為0或1，且Het代表視情 況以無基、Cu-烷基或Ci-s-燒氧基取代之5-或6-原N-雜環， R為Ci_3-娱*基； R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R 為氣、每基、胺基、-SO2R8、-SO2NH2、-S〇2nr_9r_10、_nhiSC) R8、 氰基、羧基、-OR8或Cm-鹵烷基； R為氫、-OR 、氟、亂、溴、氧基或（^-4-鹵燒基，或當r4 為R7時，則R7亦可為-NRl2R13或-OR14， R8及R11係獨立為Cw烷基， 又R9為可視情況以羥基取代之C^-烷基，C3_8_環垸基，其可 視情況以羥基、Cu-烷氧基、腈、二（Cm-烷基）胺基或具有 -16- 1314928 (Π) 一或多個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5 -或6 -員 雜環取代，且該環視情況以CV8-烷基取代，且R1Q為氫或CU8-院基：或R9及R1G與其所附接之氮原予一起形成含一或多個 其他選自由氧及氮組成之群组之環雜原子之5-或6-員雜 環，該環可視情況以C^-：!完基取代； 又R12為視情況以二（<：丨_8-烷基）胺基取代之（：丨_8-烷基，且R13 為氫或CN8-烷基，或R12與R13與其所附接之氮原子一起形成 含一或多個選自由氧及氮组成之群組之其他環雜原子之5-或6-員雜環，該環視情況以CU8-烷基取代；及 R14為Ci_8-烷基。 本發明第三目的係提供一種游離或鹽態之式I化合物，其中 R1為氫，或視情況以胺基、羧基、Ci_8-烷氧基、烷氧基 羰基、腈、鹵素或具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之 群組之環雜原子之5-或6-員雜環取代之-烷基羰基或Ci_8-坑基胺基截_基5該稼係視情況以C _ 8_坑基取代， R2為Cy烷基或_ _素； R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R6為氫、羥基、胺基、-SOR8、-S02R8、-S02_NH2、-S02NR9R1(i、 -COR8、-CONHR8、-NHS〇2R8、腈、羧基、-〇118或 Cu- i 烷基； R7為氫、R11、-OR11、鹵素、氰基、羧基、-S02R8或Cw鹵烷 基，或當R4為R7時，則R7亦可為-NR12R13、R14或-OR14， R8及R11係獨立為視情況以鹵素、羥基、CN8-烷氧基、腈、 胺基、C.i_8_燒基胺基或二（Cl-8-坑基）胺基取代之Ci_8_坑基或 -17 -
1314928 (12) ^3'8·環烷基； 又R9為c -烷基或C3_8_環燒基，其可視情況以經基、Cl-8_燒 1-8 氧基、腈、胺基、Ci-8·烷基胺基、二（Cl_8_燒基）胺基或具有 —或多個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5 _或 6·員雜環取代，且該環視情況以Ci-s-烷基取代’及R為氫 或cU8_烷基；或尺9及r1Q與其所附接之氮原子一起形成含一 或多個其他選自由氧、氮及硫組成之群組I雜原子之5_或 6-員雜環，該環視情況以C!·8.坑基取代’ 又R12為視情況以經基、胺基、Cl-8_烷基胺基或一（Cl·8-燒基） 胺基取代之Ci·8-烷基或C3_8-環烷基，且R13為氫或Cl-8_烷基， 成R12與R13與其所附接之氮原子一起形成含一或多個選自 由氧、氣及硫組成之群組之其他環雜原子之5-或6_員雜環， 該環視情沉以Cl·8-娱基取代；及 y4為視情況以幾基或-NR12R13取代之C卜8_燒基。 車交彳全之化合物包含式I之化合物，其中 Rl為氮、d-8-炫•基羰基、視情況以羧基取代之Cl—8_烷基胺基 羰基或Ci-8-嫁氣基複基； C!-3-烷基； r3及R4之一為R6 ’且另一個為R7， R5為氫或鹵素； r6為氮、輕基、胺基、-so2r8、-so2nh2、-so2nr9r10、-NHS02R8、 氯基、羧基、-〇r8或Ci-4_鹵燒基； r7為氮、-OR11、氟、氯、溴、氰基或Cw自烷基，或當R4 為R7時，則R7亦可為-NR12R13或-OR14， -18- 1314928 _ (13) 發_祿钥續貰 R8及11"係獨立為Cw烷基， 又R9為C|_8-烷基或C3_8-環烷基，其可視情況以羥基、Ci_8-烷 氧基、腈、二（(^_8-烷基）胺基或具有一或多個選自由氧及氮 組成之群組之環雜原子之5 -或6 -員雜環取代，且該環視情況 以Ci_8-烷基取代，且R1G為氫或Cw烷基；或R9及R1Q與其所 附接之氮原子一起形成含一或多個其他選自由氧及氮組成 之群組之其他雜原子之5-或6-員雜環，該環可視情況以Cu-烷基取代；
又R12為視情況以二（C^-烷基）胺基取代之CN8-烷基，且R13 為氫或烷基，或R12與R13與其所附接之氮原子一起形成 含一或多個選自由氧及氮組成之群組之其他雜原子之5-或 6-員雜環，該環視情況以C^-烷基取代；及 R14為C^-烷基。
以式I表示之許多化合物均可形成酸加成鹽，尤其是醫藥 接受性酸加成鹽。式I化合物之醫藥接受性酸加成鹽包含無 機酸例如氫酸，如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫破酸、梢 酸、硫酸、構酸，及有機酸例如脂系單致酸，如甲酸、乙 酸、三氟乙酸、丙酸及丁酸，脂系羥機酸如乳酸、檸檬酸、 酒石酸或蘋果酸，二羧酸如馬來酸或丁二酸，芳系羧酸如 苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳系羥 基酸儒林-羥基苯甲酸、對-羥基苯甲酸、1-羥基莕-2-羧酸或 3-羥基莕-2-羧酸，及磺酸如甲烷磺酸或苯磺酸之酸加成 鹽。此等鹽可以形成鹽之程序，自式I化合物製備。 含酸例如羧基之式I化合物亦可與鹼形成鹽，尤其是醫藥 -19 - 1314928 (14) 接受性驗，如技藝中習知者；適用之該鹽包含金屬鹽，尤 其是驗金屬或驗土金屬鹽如納、_、鎂或#5鹽，或與氨或 醫藥接受性有機胺之鹽，或與雜環鹼如乙醇胺、苄基胺或 吡啶之鹽。此等鹽可以形成鹽之程序，自式I化合物製備。 具有非對稱碳原子之此等化合物中，化合物係依單獨之 活性異購物形式或其混合物存在，例如消旋體或非立體混 合物。本發明包含單獨之光學活性R及S異構物以及其混合 物，例如其消旋體或非對映體之混合物。
式I之最佳化合物敘述於以下實例中。 實施方式 本發明另一具體例提供一種形成游離或鹽態之式I化合 物之方法，包括之步驟為： ⑴ （Α)針對式I化合物（其中R1為可視情況以胺基、羧基、 燒氧基、Ci-8_燒氧基叛基、腊或鹵素^或具有一或 多個選自由氧、氮及硫组成之群組之環雜原子之5-或6-員雜環（該·環可視情況以C nfe基取代）之Ci_8-fe基藏 基、C^-烷基胺基羰基）之製備，係使下式II之化合物
其中R1及R2之定義均如上，與下式III之化合物
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III 1314928 (15) 寒声鲭蕙 其中R3、R4及R5之定義如上，在過渡金屬觸媒（較好為 名巴）存在下反應； (B)針對式I化合物（其中尺3或尺4為-如…出或_S〇2Nr9r1〇) 之製備，係使下式IV之化合物 (
IV 其中R1、R2、尺5及R7之定義均如上，且_5〇2〇1基對於漆 4 %為間或對位’與氨或式R9Rl〇NH之化合物反應； (C)針對式〗化合物（其中尺3或R4為NHs〇2R”之製備，係使 式1又化合物（其中汉3及r4之一為NH2)與式R8S02C1之磺 ^氯反應； (D)針對式I化合物（並》 *么 i2nn 匕、中R為NR汉3)之製備，係使式I之化 百物（其中R4為卣素且y 8 R、s〇2R )與下式V之化合物反應 R \ NH v R1〆 卉中及R13之定義均如上； (E)針對式1化合物(其中Rl為視情況取代之Cl8_燒基 基竣基)之製備，係使幻之化合物(其中 VI之化合物反應
VI R15—N=c=0 -21 _ 1314928 其中R15為視情況以羧基取代之烷基或C^s-羧基羰 基； (F) 針對式I化合物（其中R3及R4之一為胺基，且另一為氫 或鹵素，且R3、R4及R5之至少之一為鹵素）之製備，係 使式I之化合物（其中R3或R4為胺基，且另一為氫）鹵化； (G) 使下式VII之化合物
其中R2、R3、R4及R5之定義均如前，且X為鹵素，與下 式VIII之化合物反應
其中R1之定義如前； (H) 針對式I化合物（其中R3及R4為-S02R8，且R8為甲基）之 製備，係使式IV之化合物（其中R1、R2、R5及R7之定義均 如前，且-S02C1基對於喳唑基環為間或對位）與鹼金屬 亞硫酸鹽及鹼金屬碳酸氫鹽反應，接著在高溫下與溴 乙酸或虎基卣化物例如破甲燒反應； (I) 針對式I化合物（其中R1為視情況具有一或多個選自 由氧、氮及硫組成之群组之環雜原子之5-或6-員雜環， -22 - 1314928 (17) 且該根視情況以C H -挺基或C i _ 8 -規乳基取代之C 1 _ 8 _虎基 胺基羰基，或其中R1為-(〇0)-(NH)a-Het，其中a為0且Het 代表具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群組之環 雜原子之4-、5-或6-員雜環，且該環視情況以Cy烷基、 <^_8-烷氧基取代，或以具有一或多個選自由氧、氮及硫 組成之群組之環雜原子之5-或6-員雜環取代，或其中R1 為-(O0)-(NH)b-T，其中b為0，且T代表C3_8-環烷基或苯 基，其均可視情況以羥基、Ci.8-烷基、C^-烷氧基取代， 或以以羥基取代之C^-烷基取代）之製備，係使式I之化 合物（其中R1為氫）與下式IX之化合物反應
R16—0^° IX 、。一Η 其中R16為以具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群 組之银雜原子之5 -或6 -貝雜壤’且該壤視情況以C1 - 8_ fe 基或Ci-8-烷氧基取代之CU8-烷基，或R16為具有一或多個 選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5-或6-員雜 壤’且該壤視情況以C 1 _ 8 -坑基、C 8 _ fe氧基取代或以具 有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子 之5-或6-員雜環取代之4-、5-或6-員雜環，或R16為C3_8-環烷基或苯基，其可視情況以烷基、-烷氧基取 代，或以經羥基取代之(：卜8-烷基取代； (J)針對式I化合物（其中R1為視情況以鹵素、羥基、胺 基、Cufe基胺基、二（Cy坑基）胺基、致基、Ci_8_院 氧基叛基、腊、苯基、C1 _ 8 -鹵坑基取代，或以視情況以 -23 - 1314928 羥基取代之Cb8-烷基取代之（^_8-烷基胺基羰基，或R1為 視情況以視情況以羥基取代之C3_8-環烷基取代之Cn 烷基胺基羰基，或R1為視情況以視情況以羥基取代之 C 1 _ 8 - fe氧基取代之C 1 - 8 _坑基胺基叛基’或R1為視情況以 視情況以起基或C 1 - 8 _坑基取代之笨基取代之C H坑基 胺基羰基，或R1為視情況以具有一或多個選自由氧、 氣及硫組成之群组之核雜原子’且該稼視情況以C1 _ 8_ 烷基或Ci-8-烷氧基取代之5-或6-員雜環取代之Cu-烷基 胺基羰基，或R1為-(C = 0)-(NH)a-Het，其中a為1，且Het 代表具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群組之環 雜原子之4-、5-或6-員雜環，該環係視情況以羥基、Cn 烷基、CU8-烷氧基取代，或以具有一或多個選自由氧、 氮及硫組成之群组之環雜原子之5-或6-員雜環取代，或 R1為-(C=0)-(NH)b-T，其中b為1，且T代表C3-8-環烷基或 苯基，其均可視情況以羥基、Cw烷基、-烷氧基取 代，或以經羥基取代之c^-烷基取代）之製備，係使下 式X之化合物
其中R2、R3、R4及R5之定義均如前，與下式XI之化合物 反應
-24-
1314928 (19) 其中R17及R18係選自氫、幾基 '胺基' C卜8·燒基胺基 二（Ci-8-烷基）胺基、羧基、視情況以裡基、卣素取代之 Ci 8-燒基、視情況以幾基取代之C3·8-環坑基、視情況以 幾基取代之Cw燒氧基、Cy燒氧基羰基、腈、鹵素 視情況以經基或Cl-8_坑基取代之苯基、或具有一或多個 選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5_或6_員雜
環，該環視情況以經基、Ci-8_燒基或Cwfe氧基取代 或當R1為-(C=〇)-(NH)a-Het，R17為氫且R18為以具有一或 多個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之 或6 -員雜環’且該環視情況以c i _ 8 -燒基、C 1 _ 8 -坑氧基取 代，或以具有一或多個選自由氧、氮及硫組成之群組 之環雜原子之5-或6-員雜環取代， 或R1為-(C=0)-(NH)b-T，R17為氫且R18為C3-8-環燒基或苯 基，其可視情況以羥基、Crs-烷基、Ci-8-烷氧基取代， 或以經羥基取代之C^-烷基取代；或 (K)式I化合物（其中R1為氫）之製備，係使式I之化合物（其 擊 中R為Ci_8-坑基数基）水解；及 籲 (ii)回收所得游離或鹽態之式I化合物。 製程變化（A)可使用如以下實例中所述之已知Suzuki反應 私序，或類似之程序進行。其可在有機溶劑如二甲氧基6 · 烷（DME)中，且通常在鹼金屬碳酸鹽水溶液存在下進行。反 : 應/m度可為主溫至1〇〇它，但通常為8〇<；c。鈀觸媒可為例如 雙（二芳基膦）叙卣化物。 衣权.又化（B)可使用如以下實例中所述之自磺醯氣製備 -25- 1314928 _ (20) 發明織：_續買 續醯：胺之已知程序進行。其可在水性溶劑或有機溶劑中進 行，例如醚如二σ号燒，且通常在驗金屬竣酸鹽存在下進行13 反應溫度可為〇°C至100°C，但一般為室溫。 製程變化（C)可使用以下實例中所述之胺與磺醯氯之反 應或類似之已知程序進行。其可在有機溶劑例如二甲基甲 酷胺（D M F)中，且通常在驗金屬碳酸鹽存在下進行反應溫 度可為〇°C至l〇〇〇°C，但通常為室溫。 製程變化（D)可如以下實例中所述般，使芳基鹵化物（對推 電子基為鄰位）與一級或二級胺反應或類似之已知程序進 行。其可純的或再有機溶劑例如二甲基甲醯胺中進行。反 應溫度可為l〇〇°C至170°C，但一般約120°C至140°C。 製程變化（E)可如以下實例中所述般，使用使胺與醯化劑 或異氫酸酯反應或類似之已知程序進行。其可在有機溶劑 例如二甲基甲醯胺中進行。反應溫度可為〇°C至100°C，但 一般為室溫。 製程變化（F)可如以下實例中所述般，使用使苯胺鹵化或 類似之已知程序進行。氯化可如S. Mukhopadhyay, K.H. Chandnani 及 S.B. Chandalia，有機製程研究及發展，1999，3, 196-200中所述般，使用過氧化氫、乙酸及鹽酸進行。反應 溫度可為〇°C至50°C，但一般為室溫。單-溴化可藉由在有機 溶劑，較好為二甲基亞颯中，與N-溴丁二醯胺（NBS)反應進 行。但單-或二-溴化可在有機溶劑例如酯如二哼烷中，與溴 反應進行。二反應中之反應溫度均為〇°C至50°C，但一般為 室溫。 -26 - (21) (21)1314928 渣明説明續頁i 製程變化（G)可如以下實例中所述般，使用製備胺基 或類似之已知程序進行。_素X較好為澳。反應可在有機溶 劑例如醇如乙醇中進行。反應溫度可為室溫至溶劑之回流 溫度，但一般約50°C至60°C。 製程變化（H)可如以下實例中所述般，使用R w Br〇wn， 有機化學期刊，1991，56, 4974中使磺醯自化物轉化成颯之已 知程序或類似般製備。其可與鹼金屬亞硫酸鹽例如亞硫酸 納，及鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉，在水中，溫度為2〇 °c至loot：，但通常約75。(：下進行。與溴乙酸之反應可在約 5〇 C至150 C，但一般約100。(：之溫度下進行。可使用烷基鹵 化物，例如碘甲烷取代溴乙酸。 製程變化（I)可如以下實例中所述般，使胺與羧酸反應之 已知程序或類似程序進行。反應可在有機溶劑例如二氯甲 坑中’在偶合劑例如HATU及驗例如三乙胺存在下進行。反 應溫度可為0°C至50°C，但一般為室溫。 製程變化（J)可如以下實例中所述般，使用使異氰酸酯與 氨反應之已知程序或類似程序進行。反應可在有機溶劑例 如—σ号健或DMF中進行。反應溫度可為高溫，例如5〇。〇至1〇〇 °C，但較好約8(TC。 製程變化（K)可如以下實例中所述般’使用使烷基羰基胺 轉化成胺之已知程序或類似程序進行。反應可在有機溶劑 例如乙醇中，在鹼（較好為強鹼如氫氧化鈉）存在下進行。反 應溫度可為高溫，例如50°C至l〇〇°C，但較好約90°C。 游離或鹽態之式I化合物可自反應混合物回收，且以一般 -27- 1314928 方式純化。異構物混合物可依—般方式，例如藉由部分結 晶’分離成獨立之異構物，例如對映體。 式 π之化合物可以 Garreau，BuI1 s〇c chim Fr，1954, 1〇48 中 已知l万法，或如以下實例中所述般之類似方法製備。 式III之化合物為市售。 式IV之化合物可藉由使下式χπ之化合物
其中R、R2、R5及R7之定義均如上，與亞硝酸反應，獲得疊 氮化合物，接著在氯化銅存在下以例如E. E. Gilbert ’合成 1969，1-10中所述之方法，與二氧化硫反應，獲得相對應式 IV之磺醯氣製備。 式IV之化合物亦可藉由使下式χΙΠ之化合物
其中R1、R2、R5之定義均如前，且R7為鹵素或OR11，與氯磺 版反應’或如實例中所述般製備。 式V之化合物為市售，或可以已知之方法製備。 式VI之化合物為市售或可以已知之方法製備。 式VII之化合物可藉由使下式XIV之化合物 -28- 1314928 R\^〇
其中R2、R3、R4及R5之定義均如前，與鹵化劑例如溴反應製 備，或如實例中所述般製備。 式VIII之化合物為市售或可以已知之方法製備。 式IX之化合物為市售，或可以已知之方法製備。 式X之化合物可藉由使式I之化合物（其中R1為氫）與碳醯 j 氯反應製備，或如實例中所述般製備。 式XI之化合物為市售或可以已知之方法製備。 式XII之化合物可藉由使下式XV之化合物製備：
其中R1、R2、R5及R7之定義均如前，使用使芳系硝基化合物 還原成苯胺已知之標準技術，例如使用過渡金屬觸媒，較 好為赵/碳_，在有機溶劑例如乙酸乙醋中，於氫氣中催化性 氫化還原。 式XIII之化合物可藉由使式XVI之相對應酮
R -29 - (24) 1314928 其中R2、R3、R4及R5之定義均如前，且乂為_素^* 與式vUl 之化合物（其中R1之定義如前）反應製備，或如實例由 Y所述如 製備。 般 式XIV之化合物（其中R3及R4係獨立為30川112或 可藉由使式XII之化合物（其中R1及R2之定義如上，η R ) 且尺5及反7 之一為氣’另·^為自素或)與乳續酸反應，接基 箐以胺或 氨水處理，或如實例中所述般製備。 式XIV之化合物亦可自市售之式χνπ化合物
XVII 以已知之方法如R.V. Heinzelman IV，573製 備。 以例 式XV之化合物可如製程變化（G)中所述般製備，或 J. Uebscher，E. Mitzner，合成，1985, 4, 414_417中所述 程序製備。 式XVI之化合物可藉由使下式xVlII之·化合物
XVIII 其中R2、R3及R7之定義如上，與ή化劑例如溴反應製彿 如實例中所述般製備。 -3〇 - 1314928 _
(25) 發_豫明續W 式XVII之化合物（其中R3為S02CH3)為市售，或可由式XVI 之化合物（其中R3為卣素），以A. Ulman and E. Urankar，有機 化學期刊，1989, 54, p 469 1-4692所述之方法製備。 化合物XVIII為市售，或可以已知之方法製備。
游離態之式I化合物可依一般方式轉化成鹽態，等等。游 離或鹽態之化合物可以水合物或含結晶所用之溶劑之溶劑 化物形式製備。式I之化合物可由反應混合物回收，且以一 般方式純化。異構物如對映體可以一般方式製備，例如以 部分結晶或自相對應之非對稱取代之例如光學活性起始物 質非對稱合成製備。 式I之化合物或其醫藥接受性鹽（此後另稱之為本發明之 藥劑）係用作醫藥。尤其，其呈現鱗醯基肌醇3-激酶（Pi3激酶） 酵素之抑制，尤其是7等型（p 11 〇 T )，其係回應產生轉醯化 示訊產物。式I化合物之抑制性質可依下列試驗程序獲得證 明：
可使融合至GST之PI3K r之不同片段表現之样病毒已於 先前描述於 Stoyanova, S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C·，Hanck， T.，Klinger, R·, Wetzker，R.，Wymann，Μ.P. (1997) G-蛋白質偶合 之PI 3-激酶g之脂質-及蛋白質激酶活性：結構活性分析及與 wortmannin之相互作用，生化期刊324:489。人類ΡΙ3Κτ"之殘 基38-1102經次選殖入轉移載體卩入〇02丁（卩1^1'11111^611)之8&111111及
EcoRl位置以產生缺乏PI3K τ之前37個殘基之GST-PI3K τ。 為了表現該重組蛋白質，Sf9[草地黏蟲（Spodoptera frugiperda 9)]昆蟲細胞例行地在含TNMFH培養基（Sigma)之血清中維持 -31 - 1314928 ,萌溆萌續育 X 1〇6之 Sf9細 (26) 密度在3X105至3X106細胞/毫升之間。密度為2 胞以人類GST-PI3KT Δ34桿病毒在感染增值數〇.0丄）為1之 下感染72小時。受感染之細胞以14〇〇 g在4°C離心4分鐘而收 取且細胞粒在-8(TC冷凍。Sf9及Sf21兩種細胞均等地良好作 用。Sf9細胞（1 X 109)再懸浮於1〇〇毫升冷卻（4°C )溶胞緩衝液 (50 mM Tris-HCl pH 7.5 ' 1% Triton X-100 ' 150 mM NaCl > 1 mM NaF、2 mM DTT及蛋白酶抑制劑）。細胞在冰上培育30分鐘 接著以15000 g在4°C離心20分鐘。上澄液樣品之純化在4°C 以親和性層析使用偶合至榖胱甘肽之SEPHAROSETM瓊脂凝 膠珠粒（得自Amersham醫藥生化公司）進行。使用比例為50: 1 之細胞溶胞物/GST樹脂。該GST樹脂預先沖洗以移除乙醇保 存劑接著以溶胞緩衝液平衡。添加細胞溶胞物（上澄液）（一 般於50毫升管中添加50毫升溶胞物至1毫升GST中）並在4°C 於混合機上溫和旋轉2-3小時。使用DENLEYTM離心以1000 g 在4°C離心5分鐘收集流經樣品之未結合物質。含未結合物 質之1毫升GST樹脂移至15毫升FALCON™離心管中供隨後洗 滌及溶離步驟。最先以15毫升冰冷卻之洗滌缓衝液A (50 mM Tris-HCl pH 7.5、1% Triton X-100、2 mM DTT)進行連續 3次循
環洗滌（溫和倒轉而混合），以1000 g在4〇c離心5分鐘而散 佈。最終單次洗滌步驟以15毫升冰冷之洗滌緩衝液B (50 mM Tns-HCl pH 7.5、2 mM DTT)進行接著在 以 1000 g離心 5分 鐘。經洗滌之GST樹脂最後以1毫升冰冷溶離缓衝液（5〇 mM
Tris-HCl pH 7.5、1〇 mM 還原之榖胱甘肽、2 DTT、150 mM NaCl、1 mM NaF、50%乙二醇及蛋白酶抑制劑）溶離4次循環， -32- 1314928 發明说明績頁: (27) 以1000 g在4°c離心5分鐘而散佈。取出樣品並儲存在-20°c。
建立體外激酶分析，其可測量腺苷三磷酸酯之終端磷酸 酯轉移至磷脂醯基肌.醇。激酶反應係於白色96洞微滴定盤 中以閃蒸鄰近分析進行。各洞含10微升於5%二甲基亞颯之 測試化合物及20微升分析混合物（40 mM Tris、200 mM NaCl、 2 mM乙二醇-胺基乙基-四乙酸（EGTA)、15微克/毫升磷醯基 肌醇、12_5 //M腺苷三磷酸酯（ATP)、25 mM MgCl2、0.1 //Ci [33P]ATP) 〇該反應藉添加20微升酵素混合物（40 mM Tris、200 mM NaCl、含重组GST-pl 10 r之2 mM EGTA)而起始。該盤在 室溫培育60分鐘及反應藉添加150微升WGA-珠粒之終止溶 液（40 mM Tris、200 mM NaCl、2 mM EGTA、1.3 mM 乙二胺四 乙酸（EDTA)、2.6/zM ATP及0.5毫克小麥胚凝集素-SPA珠粒 (Amersham生物科學））至各洞中而終止。該盤密封，在室溫 培育60分鐘，以1200 rpm離心接著使用閃蒸計數器計數1分 鐘。藉添加10微升5%二甲基亞颯（DMSO)測定總活性及藉添 加10微升50 mM EDTA置換測試化合物而測定非特異活性。 以下實例之化合物之IC 5 〇值在前述析中低於0.6 // Μ。例如 實例 8、48 ; 80、138、156、165及 178之 IC5。值分別為 0.009、 0.018、0.013、0.005、0.002、0.019及 0.040。針對磷醯基肌醇 3-激酶酵素之抑制，游離態或醫藥接受性鹽態之式I化合物 (此後另稱之為”本發明之藥劑”）係用於治療由Pi3激酶酵素 之活性調節之症狀，尤其是發炎或過敏性症狀。本發明之 治療可為症候性或預防性治療。 據此，本發明之藥劑可用於治療因組織道受損、空氣道 -33 - (28) (28) 之發炎域^且 1314928 發炎、支氣管過度反應、重建或疾病發展造成 塞性空氣道疾病。本發明可使用之發炎或阻塞性空氣遒疾 病包含任一類塑或基因之氣喘，包含本身（非過敏性）氣喘及 非固有（過敏性）氣喘、溫和氣喘、中等氣喘、嚴重氣喘、支 氣管炎氣喘、運動引發之氣喘、職業性氣喘、及由下列細 菌感染之氣喘。氣喘之治療亦需了解包含例如年齡小於4 或5歲之患者之治療，呈現氣喘症狀及診斷或可診斷之•'氣 喘嬰兒11，建立主要醫藥相關之病患類型，及如今通常分為 初期或早期之氣喘。（為方便起見’將該特殊之氣喘稱之為 氣喘嬰兒症"）。 氣喘治療上之疾病預防效力係藉由降低急性氣喘或甲狀 腺壓縮侵襲之頻度或嚴重性，改善肺部功能或感善空氣道 過度反應獲得證明。其可藉由降低其他症狀治療之需求獲 得證明’亦即當其發生時可治療或限制或減退病徵之發 病’例如消炎（例如皮類固醇）或支氣管炎。氣喘之預防性效 力對於有·•早晨.心臟猝壓"傾向之患者尤其明顯。"早晨心臟 挣壓”為一種已知之氣喘症狀，常見於實質百分比之氣喘患 者上，其特徵為氣喘發病例如在約1小時至約4至6分鐘，亦 即通常再與任一先前投藥之症狀性氣喘治療實質一段時間 時。 本發明可應用之其他發炎或阻塞性空氣道疾病及症狀包 含急性肺部受損（ALI)、常人呼吸不順症狀（ARDS)、慢性阻 塞性肺病、空氣道或肺部疾病（COPD，COAD或COLD)，包含 慢性支氣管炎或伴隨之呼吸不順、肺氣種、以及因其他肺 -34- 發明虎明續w 1314928 (29) 部治療造成之空氣道過度反應加劇，尤其是其他吸入性藥 物治療。本發明亦可用於治療任一類型或基因之支氣管 炎，包含急性、arachidic、鼻黏膜炎、喉頭炎、慢性或肺結 核支氣管炎。本發明可應用之另一種發炎或阻塞性空氣道 疾病包含任一類型或基因之肺塵病（一種發炎，一般為職業 性肺部疾病，通常會伴隨著空氣道阻塞，有慢性或急性， 且係重複吸入灰塵引起），包含例如鋁沉積症、羰末沉積 症、石綿沉積症、石屑入肺病、睫毛脫落、鐵質沉著、矽 肺病、煙草末沉著及棉屑沉積症。 關於其消炎活性，尤其是與抑制嗜伊紅活性有關者，本 發明之藥劑亦可用於治療與嗜伊紅血球有關之疾病，例如 嗜伊紅血球過多，尤其是空氣道之嗜伊紅血球相關之疾病 (例如，包含肺部組織之病變嗜伊紅血球滲入），包含影響空 氣道及/或肺部脂過度嗜伊紅血球症，以及例如必然或隨後 發生之Loffler’s病徵、嗜伊紅肺炎、寄生性（尤其事後生動物） 侵襲（包含熱帶性嗜伊紅血球過多）、嗜伊紅肉牙腫、及因醫 藥反應引發之影響與嗜伊紅相關之疾病之與嗜伊紅血球相 關之疾病。 本發明之醫藥亦可用於治療皮膚之發炎或過敏性症狀， 例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、遗傳過敏性皮膚炎、禿頭症、 皰療性皮膚炎、硬皮症、白斑病、過敏症喉頭炎、蓴麻參、 天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、後天性大泡性表皮鬆懈、及 其他皮膚發炎或慢性症狀。 本發明之藥劑亦可用於治療其他疾病或症狀，尤其是具
-35 - (30) (30)1314928 有發炎成分之疾病咬、 4症狀’例如治療眼晴之 如結膜炎、乾角膜 病或猛狀， 吴症、及溫和結膜炎、影響鼻 含過敏性鼻炎，及丨 . < 莰涡包 八自我免疫疾病有關或且有白在么 件或來源之發炎疾於 、^1目我免疫組 天入疾竭，包含自我免疫血液 症、發育不全貧血浐 矢病（例如貧血 症、純紅細胞貧血症及自 症）、系統性肺部έ 叙〖生血小板 胛邯紅斑、多軟骨炎、硬 granulamatosis、片由、 内 Wegenei st T h 、皮症、慢性活性肝炎、童症肌盖力、 S—η病徵、自發性熱帶口瘡 ；、力 病（例如潰瘍性結暘 、 L反％發炎疾 埼及Crohn s疾病）、内分泌 病、内狀瘤病、齒槽* ^ ^ 凋〇rave，s 〜龙、忮性過敏性肺炎、少 一級膽汁肝硬化、葡〜 夕發性硬化、 性角膜炎、空隙性肋、 '"犬、及先天 .肺邯纖維化、牛皮癖關節炎、及 球病（具有或未具有 ， 腎臟‘，，糸 $病老病徵’例如包含源旅w μ， 徵或為小變化之腎臟病）。 ‘、x 3病變病 可以本發明醫藥 〇療疋其他疾病或症狀包含败岛卢a 克、風濕性關節炎* 文血猛休 輕射熱症、移植後、冒升之疾病如癌症、不透 尸、， 孓私植性排斥、中風、肥胖、過動、糖 尿病例如糖尿病I型（. ° d糖尿病）及糖尿病II型、洩腸症、局 血/反彈党損、才見網膜病，如糖尿病視網膜病或高壓氧 :發〈視網膜病’1特徵為眼壓升高或眼晴水樣液之分泌 物疋症狀’如青光眼。 本發明藥劑在抑制發炎症狀例如發炎性空氣道疾病之效 力可依動物模型獲得證明，例如空氣道發炎或其他發炎性 症狀之老鼠或鼠模型，例如Szarka等人，J Immunol Methods -36- 1314928 (31) mmmm (1997). 202:49-57; Renzi等人：Am. Rev,Respir, Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki等人.，J. Clin, Invest, (1995) 96:2924-293 1 ;及 Cernadas等人（1999) Am. J· Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8 中之叙 述。 本發明之藥劑亦可用作與其他醫藥物質併用之共治療 劑’如消炎、支氣管炎或抗組織胺藥物，尤其是治療阻塞 或空氣道發炎疾病，如之前提及者，例如作為該藥物治療 活性之可能者，或作為降低該藥物劑量需求或可能之副作 用之方法。本發明之藥劑可與其他醫藥物質依固定之醫藥 组成混合，或可與其他醫藥物質在之前、同時或之後分開 投藥。據此，本發明包含之前敘述之本發明藥劑與消炎、 支氣管或抗組織胺醫藥物質之結合物，本發明知該藥劑與 該醫藥物質係在相同或不同之醫藥組合物中。該消炎藥包 含類固醇’尤其是葡可太類固醇（glucocorticoster〇ids)如必達 松那（budesonide)、必卡美松（beclamethasone)、服替卡松 (fluticasone)、西雷松那（ciclesonide)或莫美塔松（mometasone)， LTB4拮抗劑如US5451700中所述者，LTD4拮抗劑如莫塔盧卡 斯（montelukast)及莎服盧卡斯（zafirlukast)，多巴胺促效劑如 卡巴戈琳（cabergoline)、溴皮汀（bromocriptine)、洛皮尼洛 (ropmirole)及4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）丙基]-磺醯基] 乙基]胺基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其醫藥接受性鹽（鹽酸 鹽為 Viozan®-AstraZeneca)，及 PDE4 抑制劑如 Ariflo® (GlaxoSmith Kline)、Roflumilast (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-35 159 1 (Schering-Plough)、 -37- 1314928 (32)
Arofylline (Almirall Prodesfarma)及 PDI 189659 (Parke-Davis)。該 支氣管炎藥物包含抗交感神經或抗毒菌驗劑，尤其是依託 皮（ipratropium)溴化物、厄拖皮（oxitropium)溴化物及圼拖皮 (tiotropium)溴化物，及yS -2腎上腺皮質體促效劑如莎比塔醇 (salbutamol)、特必塔琳（terbutaline)、莎美特醇（salmeterol)， 尤其是夫莫特醇（formoterol)及其醫藥接受性鹽，及PCT國際 專利申請案編號W0 00/75 114之式I化合物（游離態或鹽態或 溶劑化物態），該文獻在此提出供參考，較好，其實例之化 合物，尤其是下式之化合物及其醫藥接受性鹽。
共治療之抗組織胺藥物物質’包含析特里景（cetirizine)鹽酸 鹽、乙龜胺基驗（acetaminophen)、雷馬斯丁（clemastine)富馬酸 _ 鹽、普美塞辛（promethazine)、羅叠替丁（loratidine)、第羅憂 鲁 替丁（desloratidine)、二苯基氫胺及非梭非那丁（fexofenadine) 鹽酸鹽。本發明藥劑及類固醇、泠-2促效劑、PDE4抑制劑 或LTD4拮抗劑之結合物可用於例如治療COPD或尤其是氣 喘。本發明藥劑與抗交感神經與抗毒菌鹼藥劑、PDE4抑制 劑、多巴胺受體促效劑或LTB4拮抗劑之結合物可用於治療 例如氣喘，尤其是COPD。 本發明藥劑於消炎藥劑之其他又用之結合為具有化學素 -38- 1314928 _ (33) I發明就胡續頁 受體之拮抗性者，例如 CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、 CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及 CCR-10、CXCR1、CXCR2、
CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是 CCR-5 拮抗劑，如 Schering-Ploughru 拮抗劑 SC-351125、SCH-55700 及 SCH-D， Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基）-5H-苯并環 庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃 -4-胺氯化物（TAK-770)及US 6166037(尤其是申請專利範圍第 18及19項），WO 00/66558(尤其是申請專利範圍第8項）及WO 00/66559(尤其是申請專利範圍第9項）中敘述之CCR-5拮抗 劑。 本發明之藥劑可以任一種路徑，例如口服、以例如键劑 或膠囊之形式投藥；非經腸胃例如靜脈投藥；吸入投藥例 如治瘙發炎或阻塞性空氣道疾病；經皮投藥，例如治療過 敏性皮膚炎，對皮膚局部投藥，例如治療遣傳性皮膚炎； 或直腸投藥例如治療腸炎疾病。 本發明亦提供一種醫藥組合物，包括游離態或醫藥可接 _ 受鹽形式之式I化合物，其可視情況與醫藥可接受之稀釋劑 φ 或載劑併用。组合物可含共治療劑如消炎藥、抗支氣管炎 藥或抗组織胺藥物如之前所述者。該組合物可使用慣用之 稀釋劑或賦型劑及先前技藝已知之技術製備。因此口服劑 型可包含錠劑及膠囊。局部投藥用之調配物可為乳霜、軟 膏、凝膠或經皮輸送系統，例如貼片。吸入用組合物可包 括氣溶膠或其他可物化調配物或乾燥粉末調配物。 當組合物包括氣溶膠調配物時，較好含例如氫-氟-烷（HFA) -39- 1314928 (34) 推進劑，如HFA134a或HFA227或此等之混合物，且可含一種
或多種技藝中已知之共溶劑如乙醇（至多20 wt%)，及/或一 種或多種介面活性劑如油酸或山梨糖醇if三油酸醋，及/或 一種或多種結塊劑如乳糖。當組合物包括乾粉調配物時， 其較好含例如具有粒徑至多10微米之式I化合物，且可視情 況與期望粒徑分布之稀釋劑或載劑如乳糖，及可協助避免 因水氣造成之產物效能受損之化合物併用。當組合物包括 霧化調配物時，其較好含例如可溶解或懸浮在含水、共溶 劑如乙醇或丙二醇及安定劑（可為介面活性劑）之載劑中之 式I化合物。 本發明包含（A)吸入形式之本發明藥劑，例如氣溶膠或其 他可霧化組合物或可吸入顆粒，例如微米化形式，（B)可吸 入之醫藥包括本發明藥劑之吸入形式；（C)醫藥產物包括本 發明藥劑之吸入形式與吸入裝置之結合；及（D)含本發明藥 劑之吸入形式之吸入裝置。
本發明實務中所用本發明藥劑之劑量當然依例如欲治療 之特殊症狀、期望之作用及投藥形式而變。通常，口服投 藥之適當每曰劑量為0.1至10毫克/公斤。 實例 式I之化合物，其亦為下表1中所式之式XIX化合物，其製 備法隨後敘述。表亦顯示質譜數據（MH + )。該實例為游離態。 η η
-40 -
XIX 1314928 (35) 發明説劝續1 表1 本發明之4匕合物
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 1 NHSO2CH3 H H YCH3 〇 326.1 2 nhso2c4h9 H H YCH3 〇 368.1 3 υ nh2 H H YCH3 〇 312.1 4 nh2 Cl H YCH3 〇 282.0 5 υ nh2 Cl H YCH3 〇 345.9 6 y° 0 Nnh2 Cl Cl YCH3 0 380.0 7 X υ nh2 Br H YCH3 〇 390.1 8 υ nh2 Br Br YCH3 〇 467.8 9 >s^° 〇/、OH 巳r Br YCH3 〇 466.7 (M-H+) 10 \ 〇々、N - ch3 H H H YCHs 〇 326.1 11 \so° H H -VCH3 340.1 ’ Vch3 ch3’ I 12 H Xch3 H H YCHs 〇 340.0
-41 - 1314928 (36)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 13 H N H H YCH3 〇 352.1 14 \々〇 〆 H H YCH3 〇 356.1 15 οΗ-λ^ H H H YCH3 〇 365 16 H V-〇 、ch3 H H YCH3 〇 370 17 〆 ° ch3 H H YCH3 〇 311 18 coch3 H H YCH3 〇 275.1 19 cf3 H H 〇 301 20 OH H H YCH3 〇 249.1 21 OCH3 〇ch3 H YCH3 〇 293.1 22 H CN H YCHs 〇 258 23 H cf3 H 丫H3 〇 301 24 〇/、一013 ch/ H H 0 CH3\^° 441.4 -42 - 1314928
發明說明喷頁
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 427.3 25 〇H〇-ch3 ch/ H H yS 〇 〇人 CH〆 26 ° nh2 Cl Cl H 337.8 27 ° nh2 Cl Cl yS 〇 ch3 408.9 28 〇ch3 K H yS o ch3 370.9 29 och3 HO H yS o ch3 414.9 30 och3 H yCHs 〇 341.9, 31 och3 X, 巧一' CH, H YCH3 〇 413.0 32 och3 X η-λ α^-ο H YCHs 〇 400.0 33 〇ch3 >c. 0 、 H 丫， 425.0 34 〇ch3 巧/ H 丫， 427.0 -43 - 1314928 (38) 發啲説钥續為
Ex. ~35~ Ra Rb Rc R1 m/s MH+ och3 ° N-^ 巧一N、 H YCH3 〇 427.0 36 〇ch3 X \ Q H YCH3 〇 469.0 37 och3 \ Q \ <^3 H YCH3 〇 482.1 38 och3 oX-, 0 H YCH3 〇 439.0 39 〇ch3 y5 \ ch/ H YCH3 〇 414.0 40 〇ch3 oH-, Ο HO H YCH3 〇 386.0 41 och3 0 ch3 H YCHs 〇 341.0 -44 _ 1314928
Ex. 42— Ra Rb Rc H~ R1 m/s MH+ och3 Λ OH YCH3 〇 371.0 43 och3 \々〇 HO H YCH3 〇 385.1 44 och3 \々〇 i H YCHs 〇 366.0 45 H yf 0 ch3 H 丫H3 310.97 46 H \々〇 i H YCHs 〇 335.97 47 F \ 、ch3 H YCHs 〇 328.97 48 ci >s^ r/> \ 0 CH3 H YCH3 〇 344.94 49 H 〇Hh2 H 丫H3 312.0 50 H A 0 \ H YCH3 〇 395.0 51 H y 〇々\ N—f H 丫， 397.0 -45 - 發明梵明績# 1314928 (40)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 52 Η Q H YCH3 〇 439.0 53 Η 0 ch/ H VH3 〇 384.0 54 Η Ο HO H YCH3 〇 356.0 55 Η >° 〇、NH \ N—CH3 ch/ H vs 〇 ch3 426.1 56 F 0>f υ nh2 H VH3 329.97 57 C丨 〇^Sf υ nh2 H YCH3 346.0 58 \々〇 〆 0 ch3 H H H 268.9 59 0、ch3 H H VS o ch3 340.0 60 0 CH3 H H yS 0入 CH〆 398.0 -46 - 1314928 资明説胡績开 (41)
Ex. 1 Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 370.0 61 \ ° CH3 Η H yS 〇入H 62 ，ch3 Η H Ύ\ 0 Sr 〇 384.0 63 0 CH3 Br H YCH3 〇 388.8 64 〆 ° ch3 F H 丫H3 329.02 65 ° CH3 cf3 H YCH3 〇 378.5 66 >s^° 〇/、ch3 Cl H YCH3 〇 344.7 67 >3^° ° ch3 I I CH3 H YCH3 0 409.14 68 o々S、 ° CH3 I ch3/N、 ch3、/ Ak H YCH3 〇 411.11 69 >s//〇 ° ch3 I HN\ r ch，n、c ή3 H YCH3 〇 411.14 -47 - 1314928 (42)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 70 0 CH3 I HN\ CH, H YCH3 〇 425.02 71 〇々、ch3 I CH〆入 CH〆 H YCHs 〇 439.15 72 0 CH3 F H H 286.99 73 \^° 。夕s、 0 ch3 F H yS 〇 ch3 358.04 74 Voh 〇 H H \^ch3 0 277.0 75 ° ^OH H H YCH3 〇 320.1 76 \ H H YCH3 〇 329.1 特定實例之製備 所用之簡窝如下：DCM為二氣曱烷’ DIPEA為二異丙基乙 胺，DME為二甲氧基乙烷，HATU為0-(7-疊氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽，NBS為N-溴丁二醯 胺，且THF為四氫呋喃。 實例1 : Ν-「5-(4-甲烷磺醯基胺基-苯基V4-甲基-碟唑-2-基1- -48 - 1314928 Γ-- (43) 發明說明續買 乙醯胺 la) N-[5-(4-胺基-苯基）-4-甲基塞峻-2-基]-乙酿胺： 將N-[4-甲基-5-(4-硝基-苯基）-噻唑_2_基]-乙醯胺（j Liebscher，E。Mitzner，Synthesis，1985,（4)，p 414)(10.0克，3.6毫莫 耳）溶於乙酸乙酯/THF (5/1 ’ 600毫升）中，且於氬氣下於室溫 攪拌。接著以鈀/碳（1〇克）處理溶液。以氮氣沖洗反應混 合物三次’且於氫氣中靜置隔夜。接著使混合物經CeliteTM 過濾材料過濾，且以四氫呋喃（600毫升）洗滌觸媒。真空移 除溶劑，獲得灰白色固態N-[5-(4-胺基-苯基）_4·甲基_p塞咬_2_ 基]-乙醯胺。 lb) N-[5-(4-甲烷磺醯基胺基-苯基）_4_甲基嘧唑_2_基]_乙醯 胺： 將N-[5-(4-胺基-苯基）-4-曱基塞唑_2_基]-乙醯胺（〇 〇5克， 0.20¾莫耳）溶於二甲基甲睦胺（1毫升）中，且以含甲基績縫 氣（0.0232克’ 0.20毫莫耳）之無水二甲基甲醯胺〇毫升）溶液 處理，接著以2M碳酸鈉水溶液（0 2〇毫升，〇 4〇毫莫耳）處理。 反應混合物於室溫攪拌18小時。真空移除溶劑，殘留物以 層析純化，獲得標题化合物。MH+(ESMS): 326.1。 實例2 : N-{5-丨4-(丁烷小磺_基胺基八苯基]_4_甲某唑_2_ 基卜乙醯胺 如實例lb般’以正-丁基磺醯氯取代甲基磺醯氯製備。ΜΗ + (ESMS): 368.1 〇 畀例3 ·.....甲碁-5-(4-胺某確醯某-笨基）_ρ塞峻葚卜乙酿 胺： -49· 1314928 (44) 發雖 3a) 4-(2-乙醯基胺基_4_甲基^塞唑_5_基苯續酿氯： 以32% HC1水溶液（4〇毫升）處理含Ν_[5_(4_胺基-苯基）+甲 基^塞嗤-2-基]-乙酿胺（只例la)(7.9克’ 3 1‘9毫莫耳）之冰醋酸 (250¾升）懸浮液。接著使所得溶液冷卻至約1〇。[，且以八 亞硝酸鈉（2.2克’ 3 1.9毫莫耳）之水（2毫升）溶液逐滴處理。 分鐘後’將反應混合物加於含SCVAcOH/CuCls/HsO (2〇〇毫 升）（試劑之製備如下述）之攪拌溶液中。使反應混合物升溫 至室溫且攪拌隔夜。 接著將反應混合物倒入水（1000毫升）中，且以乙酸乙酿（3 X 300毫升）萃取。合併之有機層以水（2 X 250毫升）洗滌，接 著以食鹽水（200毫升）洗滌’且以MgS〇4脫水。過濾後真空移 除溶劑，獲得4-(2-乙醯基胺基-4-甲基-嘧唑-5-基）-苯磺醯 氯。MH+ (TOF，MS ES+): 248.1。 試劑 S02/Ac0H/CuC12/H20之製備： 依據提出之程序（E. E. Gilbert，Synthesis 1969，1-10, p6)，以 形成氣泡之S02氣體處理在室溫劇烈攪拌之冰醋酸（100毫 升）。當溶液飽和（約10克每100毫升）後’以含氯化銅（11)(4克） 之水（5毫升）處理。使所得混合物沉降，獲得粗胚溶液。 3b) N-[4-甲基-5-(4-胺續醯基-苯基）_p塞吐_2_基]_乙醯胺： 以攪;拌將4-(2-乙酿基胺基_4_甲基_p塞峻_5_基）_苯確酿氯 (實例3a)(3.8克，11.5毫莫耳）溶於二崎烷（50毫升）中。添加碳 酸鈉（2.45克’ 23毫莫耳），接著添加含氨之二哼烷溶液（50毫 升，0.75M)。室溫擾拌2小時後，添加乙醚（120毫升）且過濾 移除沉澱之固體。固體於四氫吱喃（200毫升）中檟1拌’接著 -50- (45) 1314928 使混合物經Celite M過濾材料過減， 移除無機材料。移除溶 劑獲得N-[4-甲基-5-(4-氨磺醯基-苯甚 +基）_嚜唑-2-基]-乙醯胺。 實例4 : N-[5-(4-胺基-3-氯-苯基）_4_甲1 . 、 私,T基-噻唑-2-基]-乙醯胺： 依據使苯胺氯化之—般程 序（S. Mukhopadhyay, Κ. H Chandnani, S. Β· Chandalia，有撫 _ 扣 研究與發展，1999 3, p 叫，於室溫下，30分鐘内將過氧化氯（含咖鋼之水，5」 毫升’ 40毫莫耳）攪拌滴加於含N_[5_(4_胺基-苯基甲基違 峻-2-基]乙酿胺U (5.0克，20毫莫耳）之乙酸（3〇毫升）及濃鹽 酸（6.7毫升）中。當天加完全後，將混合物倒人冰水中，且 添加4M氫氧化鋼水溶液，將pH調整為驗性。接著以乙酸乙 醋萃取混合物，再以二氯f ^克萃取^合併之有機萃取液經 脫水（MgSCU)且使產物混合物吸收於矽膠上。在矽膠上以己 坑-乙酸乙酿（1:丨）溶離層析，獲得三種餾份：第一種餾份與 N-[5_(4_胺基_3,5_二氯苯基）-4-甲基P塞唑-2-基]-乙醯胺（實例 4a)相同。MH+ (T〇F，MS ES + ) 316.1，3 18.1, 320.1。第二種餾份 與標題化合物相同’ N-[5-(4-胺基-3-氯-苯基）-4-甲基嘧唑-2-基]·乙酿胺（實例4b)。MH+ (AP + ): 282, 284 (3: 1)。第三種餾份 為未反應之起始物質（實例1 a)。 實例5至8 此等產物係依二步騾順序，自相對應之苯胺（4a、4b、7a、 8a) ’依據使N_[5_(4_胺基·苯基）_4_f基嘧唑_2_基]_乙醯胺（實 例la)轉化成相對應磺醯胺（實例所述之類似條件製備。 汽例5 _且胺磺醯某-苽基上土_甲基口塞唑_2_基ι_乙酉[ 胺： -51 - 1314928 ㈣ I發礴說鹌續買 使用N [5-(4-胺基_3_氯-苯基）_4_甲基噻唑_2_基]-乙醯胺（實 例4b)氣備橘色固態標題化合物。MH+ (TOF，MS ES + ) 345.9, 347.9 ° Λ $ 6 二氯-4-胺確酿基-茉某）_4_甲某-遠峻-2-基1- 乙醯胺
使用N-[5-(4•胺基_3,5-二氯苯基）_4_甲基噻唑-2-基]-乙醯 胺（A例4a) ’獲得白色結晶固態標題化合物。MH+ (TOF, MS ES+) 380.0, 382.0, 384·0。 溴-4-胺磺醯基-笨基）-4-甲某-遂崦_2_某μ乙醢 |£_ 7a)N-[5-(4-胺基_3_溴-苯基）_4_甲基塞唑_2_基]_乙醯胺： 於10 C下將NBS (2.52克，14.7毫莫耳）加於含Ν-[5-(4-胺基-苯基）_4-甲基-嘧唑_2_基]-乙醯胺（實例la)(3 5克，14 7毫莫耳） 之無水二甲基亞戚（50毫升）擅拌溶液中。分鐘後，以水（2〇〇 毫升）稀釋溶液，且以過濾移除所得沉澱物。自乙酸乙酯_ 甲醇結晶’獲得標題化合物。MH+ (TOF，MS ES + ): 325.9, 328.9 ° 7b) N-[5-(3 -溴-4-胺續酿基-苯基）-4 -甲基-P塞峻_2_基]-乙醯胺： 自N-[5-(4-胺基-3 -溴-苯基）-4-甲基塞攻-2-基]-乙酿胺（實 例7a)獲得乳狀固態標題化合物。MH+ (TOF，MS ES + ) 390.1, 391J。 會例8 : N-丨5-(3.5-二溴-4-胺磺醯基-苯某V4-甲某唑-2-某1-乙醯胺： 8a) N-[5-(4-胺基-3,5-二溴-苯基）-4-甲基_p塞吐-2-基]-乙醯胺： -52- 13((更)正替解j丨921 ()4036號專利申触 |發'明月鏞頁
~~·Μ：說明書替換頁(98年4月） -J 於10分鐘内將溴（0.083毫升’ i 6毫莫耳）滴加於含N_[5 (4_ 胺基本基）-4 -甲基。坐_2_基]_乙醯胺（實例ja)(〇.2〇克，ο." 毫莫耳）之1，4-二噚烷（5毫升）溶液中。滴加完全後，以飽和 碳酸氫鈉溶液（3〇毫升）稀釋混合物，且以二氯甲烷（2χ3〇毫 升）萃取。合併之有機萃取液經脫水（MgS〇4)、過濾且移除溶 劑’獲得暗色固體。自甲醇-二氯甲烷結晶，獲得標題化合 物。MH+ (TOF，MS ES+): 403.7, 405.6, 407.6。 8b) N-[5-(3,5-二溴-4-胺磺醯基-笨基）_4_曱基_p塞唑_2_基]_乙醯 胺： 使用N-[5-(4-胺基-3,5-二溴-苯基>4_曱基塞唑_2_基]_乙醯鲁 胺（8a)獲得標題化合物。MH+(TOF，MS ES + ): 467.8，469.8， 471.8 〇 實例9 : 4-(2-乙―醯棊胺棊-4-甲基唑_5_某）_2.6_二,_笨碏酸： 5亥化合物為自N-[5-(4-胺基-3-漠-苯基）-4-曱基塞嗤_2.基]_ 己醢胺製備之實例5中之微量成分。實例8之製備中之產物 混合物經〇61^1'1^過j慮材料過渡，且以四氫吱喃洗務，獲得 N-[5-(3,5-二溴-4-胺磺醯基-苯基）_4_曱基-喳唑_2_基乙醯胺 (8)。以乙醇洗滌濾材料，再獲得標題化合物。Μ·Η+ ® (ΑΡ-) 466.7, 468_6, 470.6。 ^JLIO : Ν-μ-曱基基胺碏醯某-艾其夂哼唾·2·某卜乙 醯胺： 將4-(2-乙醯基胺基-4-曱基噹唑·5-基）苯磺醯氯（實例3a) (0.05克’ 0.15毫莫耳）溶於二噚烷（1毫升）中。溶液以⑽碳酸 納溶液（0.15毫升，0.24¾莫耳）處理’接著添加含μ%甲基胺 -53- 1314928 (48) 之乙醇溶液（〇·〇8毫升，0,6毫莫耳）。使反應混合物攪拌隔 夜。真空移除溶劑，且殘留物以製備用LC-MS(亦即液相層 析質譜儀）純化，獲得Ν-[4-甲基-5-(4-甲基胺磺醯基-苯基）-噻唑-2-基]-乙醯胺。MiT(ESMS): 326.1。 實例11至16 此等化合物，亦即分別為N-[5-(4-二甲基胺磺醯基-苯 基）-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺（Mp 279-281°C )，N-[5-(4-乙基胺 石黃S區基·木基）-4-甲基-ρ塞'^坐-2 -基]-乙驢胺，N-[5-(4-根丙基胺 石黃SS基-苯基）-4 -甲基塞峻-2-基]-乙龜胺’ N-{5-[4-(2-J^基_ 乙基胺續疏基）-本基]-4-甲基_魂p坐-2-基}-乙酿胺’ N-{5-[4-(2_ fl基-乙基胺續酿基）-苯基]-4-甲基-p塞σ坐-2-基乙龜胺及 Ν-{5-[4-(2-甲氧基-乙基胺橫臨:基）-苯基]-4 -甲基-遠峻-2-基}_ 乙龜胺係如貫例10之方式般’使適用之胺與4-(2-乙酷基胺 基-4 -甲基-p墓u坐-5 -基）-苯續ϊ£氣（3a)反應製備。 實例17 : N-「5-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-p塞唑-2-基1-乙醯 胺： 17a) N-(4-甲基嘧唑-2-基）-乙醯胺： 在室溫下將2-胺基-4-甲基嘧唑（10.0克，87.6毫莫耳）溶於無 水吡啶（75毫升）中。接著以乙醯氯（6.3毫升，87.6毫莫耳）逐 滴處理該溶液。2小時後，將反應混合物倒入水（1000毫升） 中，且以乙酸乙酿（3 X 2.5 0毫升）洗務。合併之有機層以水（2 X 200毫升）、食鹽水（200毫升）洗滌，以MgS04脫水，經過濾 且真空濃縮。殘留物溶於甲苯（200毫升）中，接著真空移除 溶劑。所得固體於真空中乾燥，獲得標題化合物。 -54 - 1314928
登明说胡續贫 17b) N-(5-漠-4-甲基 -嘍唑-2-基）-乙醯胺： 主/皿下將N-(4-甲基塞唑_2_基）_乙醯胺（實例17&)(4 〇克， 25.6毫莫耳）溶於冰醋酸（1〇〇毫升）中。接著以N_溴丁二醯亞 月文（4.6克’ 25.6愛莫耳）逐滴處理該溶液。48小時後，將反應 此口物倒入水（1〇〇〇毫升）中，且以乙酸乙酯X，毫升）處 理〇併 < 有機層以水（200毫升）、食鹽水（2〇〇毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水，經過濾且真空濃縮。殘留物溶於甲苯（1〇〇毫 升）中，接著真空移除溶劑。再重複二次，且於真空4〇。〇中 乾燥所得固體 獲得N-(5-溴-4-甲基_P塞唑_2_基）_乙醯胺。 17c) N-[5-(4-甲燒磺醯基_苯基）_4_甲基塞唑_2_基]-乙醯胺： 立溫下將Ν-(5-溴-4-甲基-嘍唑_2_基）_乙醯胺（實例17b)(〇] 克’ 0.43¾莫耳）溶於DME (2毫升）中。溶液以[(4-甲基磺醯基） 苯基]棚酸（0.172克，0.86毫莫耳）處理，接著以观心2(：〇3(0.63 毫升’ 1.29毫莫耳）及雙（三苯基膦）鈀氯化物（〇 〇3克，〇 〇43 毫莫耳）處理。接著使混合物於8〇°c下加熱4小時。真空移除 溶劑’殘留物以製備用LCMS純化，獲得N-[5-(4-甲烷磺醯基 -苯基）-4-甲基-B塞唑_2·基]-乙醯胺。MH+(ESMS): 311 〇，Mp 25l-253〇C。 實例18-23 此等化合物’亦及分別為N_[5-(4-乙醯基-苯基）-4-甲基-嘍 也-2-基]-乙酿胺’ N_[4-甲基_5_(4_三氟甲基苯基噻唑_2_基 乙酿胺，N-[5-(4-羥基-苯基）_4_甲基-喳唑_2_基]_乙醯胺， N-[5-(3,4-二甲氧基-苯基）_4_甲基噻唑_2_基]-乙醯胺， n-[5-(3-氰基-苯基）_4_甲基塞唑_2_基乙醯胺及N_[4_甲基 -55-
rf纖«頁 - fc正替換頁1〇921〇4〇36號專利申請案 —w»*：·一_中§兒明書替才美頁(98午4月） -5-(3-三氟曱基-笨基）_p塞唑_2_基]-乙醯胺係依類似方式’依 桎斤自適用之硼酸製備。
基1 -月尿基}-乙酸i a与： 24a) 4-(2-胺基-4-甲基_p塞嗤_5_基）_N，N_二甲基_苯石黃醯胺： 據實例1 7所述之鞋库，自、态m 將濃鹽酸（15毫升）添加於含N_[5_(4_二甲基胺橫醯基-笨 基）-4-曱基-p塞唾_2_基]-乙醯胺（實例i 0(6.26克’ 18.5毫莫耳） 之乙醇（120毫升）攪拌懸浮液中。反應於85〇c下加熱，直到 起始物質耗盡為止（4小時）。使反應冷卻且移除溶劑’獲得 黃色固體鹽酸鹽。添加水性氫氧化物（4M)，且使混合物劇 烈攪拌30分鐘，接著以氣仿，再以乙酸乙酯萃取。合併之 有機層經脫水（MgS04)、過濾且移除溶劑，獲得標題化合 物。MH+(TOF，MS，ES+) 427.3。 24b) {3-[5-(4-二曱基胺磺醯基-苯基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-脲 基}-乙酸乙酯：
於100°C下’使4-(2-胺基-4-曱基-遠°坐-5-基）-N，N-· —甲基_ 笨續醯胺（實例24a)(0.083克，0·28毫莫耳）及異氰酸酯基乙酸 乙酯（0.05毫升’ 〇·34毫莫耳）於二曱基曱醯胺中攪拌3小時。 接著將混合物分配於1M鹽酸水溶液及乙酸乙醋中。有機萃 取液以食鹽水洗滌，以Mgs〇4脫水’且真空移除溶劑。有機 萃取液以食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水且真空移除溶劑。以製 備用HPLC純化，獲得標題化合物。MH+ (T〇F，MS，ES+): 441.4。 實例25 : 二甲基胺確醯基-笨某V4-甲基-魂唑-2- 其卜而酸乙酯.i -56- 1314928 (51) I ψρ%ψμτ 依上述反應，使用4-(2-胺基-4-甲基-P塞峻-5_基）_n,N-二甲 基-苯磺醯胺（實例24a)(0.083克，0.28毫莫耳）且以3_異氰酸酯 基丙酸乙酯（〇.〇5毫升，0.34毫莫耳）取代異氰酸酯基乙酸乙 酯，獲得標題化合物。 實例26 : 4-(2-胺基-4-甲基-p塞峻-5-基）-2_6-二翕i -笨橫酿胺： 使含N-[5-(3,5-二氯-4-胺績酿基-苯基）_4_甲基-P塞峻-2-基卜 乙縫胺（實例6)(0.70克，1.84毫莫耳）之鹽酸水溶液（5M，10毫 升）及乙醇（20毫升）之溶液於回流下加熱90分鐘。冷卻時， 使混合物濃縮移除乙醇，且添加氫氧化鈉水溶液（4M)使水 溶液之pH為9。產物以正-丁醇（50毫升）萃取，且有機萃取液 以MgS〇4脫水。移除溶劑接著在碎膠上層析（以乙酸乙酯-己 烷，2: 1增加至4: 1溶離），獲得標題化合物。MH+ (MS，Ap + ): 337.8, 339.5 〇 實例2_? : 2,6-二龜^.-4-[2-(3-乙某-fl尿基）_4·甲某吐_5_某μ笨猜 醯胺 在風氣下’將異戴酸乙酿（0.015¾升，0.19毫莫耳）添加於 含4-(2-胺基-4-甲基-P塞吐_5_基）_2,6_二氯_笨續醯胺（實例 26)(0.043克，〇_ 127毫莫耳）之無水二甲基曱醯胺（1〇毫升）擅 拌溶液中。在85°C下加熱3小時後，添加更多異氰酸乙酯 (0.015毫升，0.19毫莫耳），且持續加熱〗小時。反應經真空 濃縮，且產物在矽膠上，以乙酸乙酯_己燒（1:1增加至4:1) 溶離層析’獲得標題化合物。MH+ (TOF, MS，ES + ): 408,9, 410.9, 412.8。 實例28 : 5-丨2-(3二乙基二甲基4唑甚上2•甲氣基笨碏 •57· (52) 1314928 發明說〇/丨續頁 酉銮胺二__
28a)N-[5-(4-甲氧基_苯基M 於7〇τ下，使4甲a | 嚜唑-2-基]-乙醯胺： 乙莫耳）、化 t ^n 及石與（15.46 克，60,9 亳蓉 於吡哫（5〇笔升）中攪拌16小 ' 毛旲耳） w 口栌π 痕縮混合物，殘留物在矽膠 上以兴己忧-乙酸乙酯（丨：丨） _ g析純化’獲得標題化合物。 28b) 5-(4-甲氧基_苯基）冰甲甚舍k ;τ卷_嚜唑-2-基胺： 將含濃鹽酸HC1 (20毫弁、+ u λ 这 1笔升）疋水（3〇毫升）溶液添加於含 Ν-[5-(4-甲氧基-苯基）_4_甲其Λ 1 # ^ J Τ基-嘆唑_2-基]·乙醯胺（實例28a)(2 克，7.63毫莫耳）之乙醇中。回流5小時後，將反應倒入水㈣〇 毫升）中’且以2·5Μ NaOH將pH調整為9/10。接著以乙酸乙酯 (3 X 200毫升）萃取水層。合併之有機層以Mgs〇4脫水，經過 濾且濃縮，獲得5-(4-甲氧基-苯基）-4-甲基-<塞唑_2-基胺。 28c) 1-乙基-3-[5-(4-甲氧基-苯基）-4-甲基塞唑_2_基]尿素： 將異氰酸乙酯（1.2毫升，14.18毫莫耳）添加於5_(4_甲氧基_ 苯基）-4-甲基塞唑-2-基胺（實例28b)(1.56克，7·〇9毫莫耳）之二 η号烷（1 〇〇毫升）中。85 °C下5小時後’使反應混合物濃縮’狻 得棕色固態1-乙基-3-[5-(4-甲氧基·苯基）-4_甲基·"塞"坐_2_基] 尿素。 28d) 5-[2-(3-乙基-脲基）-4-甲基-邊唑-5-基]_2-甲氧基_苯橫酿 氯： 將含1-乙基-3-[5-(4-甲氧基-苯基Μ-甲基-魂吐-2-基]尿素 (實例28c)(1.0克，3.44毫莫耳）之二氯甲烷（15党升）懸浮液逐 份添加於在-l〇°C下冷卻之氯磺酸（25毫升，過量）中。添加 -58- 1314928 (53) 發明説明續 :<::齡办::緣ί毅毅:¾¾矮緣發 過程中使溫度維持在0°C以下°使反應混合物升溫至室溫。 3小時後，小心地將反應混合物倒入冰（2升）上。當冰熔化 時，以二氯甲烷（DCM)(3 X 200亳升）萃取水層。合併之有機 層以食鹽水洗滌，以MgSCU脫水，經過濾且濃缩，獲得5_[2_(3_ 乙基-脲基）-4-甲基-噻唑_5_基]·2_甲氧基-苯磺醯氯。 28e) 5-[2-(3-乙基-脲基）-4_甲基-嘍唑-5-基]-2-甲氧基-苯磺酸 胺： 於含5-[2-(3-乙基-脲基）_4_甲基噻唑-5-基]-2-甲氧基-苯碭 醯氯（實例28(1)(0.2克，0.514毫莫耳）之二哼烷（10毫升）撥拌溶 液中添加2M Na2C03 (0.515毫升），接著添加含〇 5M NH3之二 17号燒（2.06毫升），再以乙酸乙酉旨（3X50毫升）萃取。合併之有 機層以MgS04脫水，經過濾且濃縮，獲得黃色粉末狀5-[2-(3-乙基-脲基）-4-甲基塞唑-5-基]-2-甲氧基-苯磺醯胺。 實例29 : 5-Γ2-Π-乙某-脲基）_4_甲基唑-5-某1-Ν-(2-羥某-乙 篡V2-甲氳某-茉磺醯胺 於含5-[2-(3-乙基-脲基）-4-甲基-嘧唑-5-基]-2-甲氧基-苯磺 醯胺（實例28d)(0.2克’ 0.514毫莫耳）之二呤烷（1〇毫升）中添加 2MNa2CO3(0.515毫升），接著添加乙醇胺（0.031毫升，0.5l4 毫莫耳）。室溫下2小時後，將反應混合物倒入水（1 5 0毫升）/ 乙酸乙酯（50毫升）中，且經超音波。使層分離，接著以乙酸 乙酯（3 X 50毫升）萃取水層。合併之有機層以MgS04脫水，經 過濾且濃縮，獲得黏稠油狀物’將其溶於最小量之DCM/甲 醇中，且減壓乾燥，獲得黃色發泡狀5-[2-(3-乙基-脲基）-4_ 甲基-嘍唑-5-基]-N-(2-羥基-乙基）-2-甲氧基-苯磺醯胺。 1314928 _ (54) ¥明说明績賓 實例30 : N-[5-(4-甲氧基-3-胺確醯基-苯基）-4-甲甚-4 g坐-2_ 基1-乙酿胺 30a) 2-甲氧基-5-(2-氧代-丙基）-苯續iS;胺 在低於〇°C下將4-甲氧基苯基丙酮（5克，30毫莫耳）滴加於 氯磺酸（14.25毫升，0.21毫莫耳）中，且使混合物於室溫下揽 拌2小時。將混合物倒入碎冰中，且以乙酸乙酯萃取。乙酸 乙酯層以水洗滌，且以NazSO4脫水。移除溶劑後，將殘留 物溶於四氫呋喃（50毫升）中，且滴加濃氨水（8毫升）。混合物 於室溫下攪拌隔夜且濃縮。殘留物中添加水，沉澱物以過 濾收集且自甲醇再結晶，獲得標題化合物。 30b) 5-(1-溴-2-氧代-丙基）-2-甲氧基-苯磺醯胺： 將含2-甲氧基-5-(2-氧代-丙基）_苯磺醯胺（實例3〇a)(〇.5 克’ 2.05毫莫耳）之無水THF (15毫升）滴加於含2-羧基乙基三 苯基膦過溴化物（1.24克，2.15毫莫耳）之無水THF(10毫升）溶 液中。混合物於室溫下攪拌3小時，經過濾且濃縮。殘留物 在矽膠上以己烷-乙酸乙酯（丨：丨）層析純化，獲得標題化合 物。 3〇c) N-[5_(4-甲氧基-3-胺磺醯基_苯基）_4甲基_p塞唑-2_基]_乙 醯胺： 使乙酵（3毫升）中之5_(1_溴_2_氧代_丙基）_2_甲氧基_苯磺醯 月女“例3〇b)(0·2克，〇·64毫莫耳）及…乙醯硫脲〇75克，〇 64 毫莫耳）於7(TC下攪拌4小時。使混合物濃縮且殘留物自乙醇 再結晶，獲得灰白熱固體。MH+ (esms): ⑷代。 乙基胺碏 其）-4-甲氧基二 -60- 1314928 (55) 説胡續貫 甲基-啶唑-2-基乙; ---------- 3la)N-[5-(4-甲氧基-笨基）_4_甲基_σ塞峻_2_基]_乙醯胺： 於7〇t下，使4-甲氧基苯基丙@同（】〇克，6〇9毫莫尊）、Ν-乙醯基硫脲（7,2克’ 6〇,9毫莫耳）及碘〇 5 46克，6〇 9毫莫耳） 於吡啶（50毫升）中攪拌16小時。濃縮混合物，殘留物在矽膠 上以己$元-乙乙@a ( 1. 1)層析純化，獲得標題化合物。
Jlb) N-{5-[3-(2-二甲基胺基-乙基胺磺醯基）_4_〒氧基-革 基]-4-甲基-p墓峻-2-基}-乙醯胺： ' 在〇。(：下於N-[5-(4-甲氧基-苯基）_4_甲基-噻唑_2-基]-乙酿 胺（實例28a)(0.0947克，0.361毫莫耳）中添加氯磺酸（3毫补）’ 接著添加二氯甲燒（1毫升）。反應混合物在低於0 °c下授摔2 小時，接著倒入碎冰中，且以二氣甲烷（3 X 5毫升）萃取。合 併有機層且以MgS04脫水。移除溶劑獲得5-(2·乙醯基胺基_4_ 甲基-嘍唑-5-基）-2-甲氧基-苯磺醯氣，將其溶於二哼烷（2毫 升）中。溶液中添加Ν,Ν-二甲基乙二胺（0.06S6克，0.72毫莫耳） 及2Μ Na2C03 (0.5毫升）。反應混合物於室溫攪拌2小時。濃 縮混合物，且將殘留物至於水（2毫升）中’且以二氯甲烷（3 X5毫升）萃取。合併之有機層以MgSCU脫水。過濾後真空移 除溶劑，獲得標題化合物’使其於25°C真空洪箱中乾燥隔 夜。MH+ (ESMS): Mp 413.0°C。 實例32至40 此等化合物’亦即分別為N-{5-[4_甲氧基_3_(2-甲氧基-乙 基胺磺醯基）-苯基]-4-甲基-邊唑_2_基}_乙酿胺’ N-{5-[4-甲氧 基-3-(4-甲基-喊畊-1-績醯基）-苯基]-4-甲基塞峻_2-基}-乙醯 -61 - 1314928 (56) 胺，Ν-{5-[3-(3-二甲基胺基-丙基胺磺醯基）-4-甲氧基-苯 基]-4-甲基-。塞峻-2-基}_乙酸胺’ is-(5-{3-[(2-二甲基胺基-乙 基）-甲基-胺續i盈基]-4 -甲乳基-苯基}-4·甲基-ίί塞峻-2 -基）-乙 癌胺，N-{5-[4-甲氧基-3-(3 -嗎p林-4 -基·丙基胺績S®基）苯 基]-4-甲基塞吨-2-基}-乙酿胺’ N-(5-{4-甲氧基-3-[3-(4-曱基_ σ展喷-1-基）-丙基胺績酿基]-苯基}-4-甲基-p塞峻-2-基）-乙酿 胺’ Ν·{5-[4-甲氧基_3·(2-ρ比咯症-1-基-乙基胺續酿基）-苯 基]-4-甲基-遠竣-2_基}•乙驢胺’ Ν-{5_[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙基胺橫酿基）-苯基]-4-甲基-p塞吐-2-基}-乙酸胺，及 N-{ 5-[3-(2·羥基乙基胺磺醯基）-4-甲氧基-苯基]-4-甲基·嘧唑 -2-基]-乙酿胺，係依上述製備N-{5-[3-(2_二甲基胺基-乙基胺 績酿基）-4 -甲氧基-表基]_4_甲基·ρ塞峻-2-基}-乙酿胺（實例31b) 所述之程序，以適當之胺取代N，N-二甲基乙二胺製備，獲 得標題化合物。 實例41: N_『5-(3 -甲石菱酉蠢基-4 -甲氧基-苯基）·4_甲基-口塞口坐"2-基1-乙醯胺： 41a)5_(2-乙睡基胺基-4 -甲基-ρ塞峻-5 -基）-2 -甲氧基苯續酷氯： 於冷卻至-10°C之氯磺酸（25毫升，過量）中滴加含N_[5-(4-甲氧基-苯基）_4_甲基-噻唑_2·基]-乙醯胺（實例31a)(1.0克，3·8 亳莫耳）之DCM (10毫升）懸浮液。添加過程中使溫度維持在0 t：以下。2小時後，小心地將反應混合物倒入冰（500毫升） 上。當冰、溶化時，以DCM (3 X 200毫升）萃取水層。合併之有 機層以食鹽水（150毫升）洗條，以MgS〇4脫水，經過遽且濃 縮，獲得5-(2-乙醯基胺基-4-甲基·噻唑-5-基]-2-甲氧基-苯磺 -62 - 1314928 (57) 發》为説胡續茨 酿氯。 41b) N-[5-(3-甲烷磺醯基_4_甲氧基_苯基）_4•甲基_b塞唑基]_ 乙醯胺： 於70 C下，將含5-(2-乙醯基胺基_4_甲基_p塞唑_5_基）_2_甲氧 基-苯績酿氯（實例41a)(1 5克，4 16毫莫耳）之二吟烷㈣毫 升）溶液添加於含亞硫酸鈉〇 〇5克，8 31毫莫耳）及碳酸氫鈉 (0.71克，8.31毫莫耳）之水〇〇毫升）搅拌溶液中。別分鐘後， 使反應混合物濃縮，獲得灰白色固態亞硫酸鈉中間物。於 含亞硯酸鹽中間物（0.5克，丨43毫莫耳）之DMF (10毫升）中添 加碘甲烷（0.09毫升，1.43毫莫耳）。4〇t下2小時後，將反應 屁合物倒入水（250毫升）中，且以乙酸乙酯（3 χ 5〇毫升）萃 取。合併之有機層以MgS〇4脫水，經過濾且濃縮，獲得n_[5_(3_ 甲燒％疏基-4-甲乳基·苯基）_4-甲基-p塞峡_2_基]_乙酿胺。 實例42牵44 此等化合物’亦即分別為N_{5-[3_(2-羥基-乙烷磺醯基）·4-甲氧基-苯基]-4-甲基-ρ塞唑-2-基}-乙醯胺，Ν]5-[3-(3-羥基-丙-1-績醯基）_4_甲氧基-苯基]-4-甲基_Β塞唑_2-基}-乙醯胺 及Ν-[5-(3-氰基甲燒橫醯基-4-甲氧基_苯基）甲基-ρ塞峻-2-基]-乙醯胺係依41相同之程序製備，但以適當之烷基碘化物 取代上述程序中之甲基蛾。 _§命j45 ’ Ν -丨5-(3 -甲坑·％酿基-豕某）甲基i-p裳冰-2-基Ί -乙酿 胺： -- 使用實例la中所述之程序將N-[4-甲基-5-(3-硝基-苯基）-。塞嗤-2-基]-乙醯胺（實例49b)轉化成苯胺，且依據實例41b中 -63 - 1314928 _ (58) 所述之程序，將該物質轉化成標題化合物。 實例46 : 1丨5-(3-氰基甲忮碏醯基-苯某V4-甲―基_p装咬_2_暮μ 乙醯胺： 使用λ例la中所述之程序’將Ν-[4-甲基-5-(3-硝基-苯基）_ 嘧峻-2_基]-乙醯胺（實例49b)轉化成苯胺，且依據實例41匕中 所述之私序’將该物質轉化成標題化合物，但以蛾乙腈取 代該程序中之甲基碘。 例47 : 1.[ϋ-氟-3-甲烷磺醯基-苯某）-4-甲某其卜 乙醯胺： 47a) 2_氟-:5-(2-氧代·丙基）_苯磺醯氯： 於冷卻至-l〇t：之氯磺酸（25毫升，過量）中滴加4-氟乙酸 (1.0克’ 6_57毫莫耳）。添加過程中使溫度維持在〇»c以下。 使反應混合物升溫至室溫隔夜。小心地將反應混合物倒入 冰（1500毫升）上。當冰熔化時，以DCM (3 X 250毫升）萃取水 層。合併之有機層以MgSCU脫水，經過濾且濃縮，獲得灰白 色固體標题化合物。 47b) 1-(4-氟-3-甲烷磺醯基-苯基）-丙-2-酮： 於70°C下，將含2-氟-5-(2-氧代-丙基）苯磺醯氯（實例47a) (0.5克，1.99毫莫耳）之1,4-二噚烷（20毫升）溶液添加於含亞繞 酸鈉（0.5克，3.99毫莫耳）及碳酸氫鈉（0.34克’ 3.99毫莫耳）之 水（10毫升）檀拌溶液中。1小時後，使反應混合物濃縮，獲 得亞硫酸鹽中間物。於含亞硫酸鹽中間物（0.47克，1 97毫莫 耳）之DMF (20毫升）中添加碘甲烷（0.12毫升，1.97毫莫耳）。 40°C下1小時後，將反應混合物倒入水（4〇〇毫升）中，且以乙 -64 - (59) 1314928 酸乙醋（3 X 100毫升）萃取。合併之有機層 _ …Μ ""夜’獲得黏铜油 過濾且濃縮。殘留物於真空烘箱中靜置 狀標題化合物。 47c) 1-溴-1-(4-氣-3-甲垸磺醯基_苯基）·丙-2__ : 在惰性氣體中，於含1-(4-氟_3_甲烷磺醯基_笨 (實例47b)(0.23克，1毫莫耳）無水THF(5毫 ）丙-2, J甲馮加2-羧匕t 三苯基膦三溴化物（0.6克，us毫莫耳）。 土 、 ' 、 至，皿下2.5小時後， 將反應混合物過滅及濃縮，獲得黏稠橘色 η同巴曲，其以己烷-乙 酸乙酯（4: 1接著2: 1)溶離層析純化，獲得標題化合物。 47(1)叫5_(4_氟_3_甲垸石黃醯基_苯基）_4_甲基+上_2_基]_乙醯胺-於7(TC下，將含Μ臭小…氟_3_甲燒項酿基_苯基）_丙_2_嗣 (實例47c)(0.17克’ 0.55毫莫耳^Ν_乙醯基硫脲（〇 〇65克，〇 55 毫莫耳）及乙醇之混合物加熱3小時，接著於室溫下放置兩 天。將反應混合物倒入水（200毫升）中，且以乙酸乙酯（3 χ 5〇 毫升）萃取。合併之有機層以MgS〇4脫水，經過濾且濃縮， 獲得黏稠油狀物。使在最小量乙酸乙酯中知該固體經超音 波’獲得懸浮液，再加熱直到所有固體溶解，接著冷卻至 室溫隔夜。過淚、掉白色結晶固體，獲得標題化合物。 實例48二N-£jjL(4二乳-3-U兄續醯基-茉|甲基-g塞峻_2_基μ 乙醯胺： 遵循N-[5-(4 -氟-3 -甲燒績酸基-苯基）_4_甲基_p塞咬_2_基]_乙 醯胺（實例47)相同之路徑製備標題化合物，但以4_氯苯基丙 酮取代4-氟苯基丙酮。 實例49:]^-丨4二甲基-5-(3-胺祷縫基-苯基）_11索4-2_基1_乙醯胺： -65 - 1314928 (60) 發> 鍊明轉 49a) 1-溴-1-(3-硝基-笨基）_丙_2_酮： 在室溫下以聚合物支撑之p比途氫漠化物過漢化物（L4 克’ 2毫莫耳Bo/克）處理含3_硝基苯基丙酮（0.5克，13.9毫莫 耳）之THF (10毫升）欖拌溶液。將反應混合物攪拌隔夜，接 著過濾且真空濃縮。殘留物在矽膠上以異-己烷-乙酸乙酯 (6 · 1)層析純化’獲得標題化合物。 49b) N-[4-甲基-5-(3-確基-苯基）·噻唑_2_基]_乙醯胺： 在70°C下使1-溴-1-(3_硝基-苯基）_丙_2_酮（實例49a)(〇」 克，1.94毫莫耳）及N-乙醯基硫脲23克，l94毫莫耳）及乙醇 (10毫升）混合物攪拌2小時。反應冷卻至室溫後，以過據移 除沉澱之產物，且真空乾燥，獲得標題化合物（〇 28克）。 49c) N-[4-甲基-5-(3-胺磺醯基_苯基）_嘍唑_2_基]乙醯胺： 使用實例la中所述之程序，將N_卜甲基_5_(3_硝基-苯基）_ 4唑_2_基]-乙醯胺（實例4外)轉化成苯胺，且依據實例3中所 述之方法將該物質轉化成相對應之續酸胺。 實例50至54 此等化合物，亦即分別為N-{4_甲基_5_[3_(4_甲基-哌畊 續酿基）-苯基]-嗓唆-2-基}_乙醯胺，N-{5-[3_(3-二甲基胺基. 丙基胺磺醯基）-苯基]-4-甲基塞唑-2-基卜乙醯胺，N_{4_甲基 -5-[3-(3-嗎啉-4-基-丙基胺磺醯基）_笨基卜噻唑：基卜乙醉 胺，Ν·{5_[3_(3-甲氧基_丙基胺磺醯基）_苯基]冰甲基-遠唑1 基}-乙醯胺及Ν-{5-[3·(2-趣基-乙基胺磺醯基）_苯基]冰甲基_ 嘍唑-2-基}-乙醯胺，係如實例49所述般，以適當之胺取代 最終反應中之氨製備。 1314928
(61) 會例55 : N-(3-二甲基胺某-莕某乙基 邊吨-5-基1-苯磺醯胺： 使用實例26中所述之水解條件，接著如實例2 肀所遮般 與異氰酸乙酯反應，自實例5 1製備標題化合物。 f例56 : N-f5-(4-氟-3-胺石青g盛基·笨甚）·4-甲基-g聿呼。计 醯胺： 依據由4-甲氧基苯基丙酮製備N-[5-(4-甲氧基_3_脸 /«酶基 -苯基）-4-甲基-嘧嗅-2-基卜乙醯胺（實例30)所用相同 J <反愿 順序，自4-氟苯基丙酮經由2_氟_5_(2_氧代-丙基苯於 只與1氣 (實例47a)製備標題化合物。 實例57 : N-『5-(4-氯-3-胺磺醯某苽某）·4-甲基 醯胺： 依上述程序（實例56)，以4-氯苯基丙酮取代4-氟苯基丙 酉同，獲得標題化合物。 會制58 : 5-(4-甲烷磺醯某基）-4-甲基-違唑-2-甚: 在75°C下，將含4-(2_乙醯基胺基-4-甲基-噻唑-5-基）_苯績 醯氣（實例3a)(0.5克’ U毫莫耳）之二w号烷（2亳升）滴加於含亞 硫酸納（0.378克’ 3.0毫吴耳）及碳酸風納（0.252克，3.0毫莫耳） 之水攪拌溶液中。在75°C下1小時後，添加溴乙酸（0.417克， 3.0毫莫耳），且在100°C下持績加熱1小時。接著添加氫氧化 鈉（0..24克，6.0毫莫耳）之水（〇_25毫升）溶液，且使混合物在 91t下攪拌加熱16小時。使反應混合物冷卻，以水（100毫升） 稀釋，且以二氯甲纟元（3><75毫升）萃取。合併之有機萃取液 以食鹽水（75毫升）洗滌，經脫水（MgSCU)，過濾且移除溶劑， -67 - 1314928 _ (62) 發明說胡續買 獲得標題化合物。MH+ 268.9。 貫例59 . 1-乙基_3-[5-(4_甲fe石黃酉盈基-苯基）_4_甲基-口塞口坐-2- 基1-尿素： 將異氰酸乙酯（0.09毫升，1.1毫莫耳）添加於含5-(4-甲烷磺 醯基-苯基）-4-甲基-噻唑-2-基胺（實例58)(0.10克，0.37毫莫耳） 之二甲基甲醯胺（1.0毫升）攪拌溶液中。使混合物在85°C加熱 90分鐘，接著移除溶劑。殘留物自乙酸乙酯-甲醇結晶，獲 得標題化合物。MH+ 340.0。 實例60 : (3-丨5-(4-甲烷磺醯基-笨基V4-甲基唑-2-基1-脲 基丨-乙酸乙酯： 以異氰基乙酸乙酯取代實例59中之異氰酸乙酯，獲得白 色固態標題化合物。MH+ 398。 實例61 :丨3-『5-(4-甲烷磺醯基-笨基）-4-甲基-P塞唑-2-基1-脲 基丨-乙酸： 將氫氧化鈉水溶液（2M，0.5毫升）添加於含{ 3-[5-(4-甲燒續 醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基]-脲基}-乙酸乙酯（實例60)(0.14 克，0.00035毫莫耳）之甲醇（2毫升）攪拌溶液中。在室溫下攪 拌1 8小時後，移除溶劑且添加稀HC1。過濾移除所得黃色固 體，且自乙醇再結晶，獲得標題化合物。MH+ 370.0。 貫例62 · 3-{3-『5-(4 -甲；石黃酉盈基-苯基）-4 -甲基-口塞也-2 -基1月尿 基丨-丙酸： 以3-異氰酸基丙酸乙酯取代實例59中之異氰酸乙酯，獲得 白色’固態{3-[5-(4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基]脲 基}-丙酸乙酯。且如實例61中所述般以氫氧化鈉水溶液處 -68 - 1314928 (63) 理18小時，獲得白色固怨標題化合物。ΜΗΤ 384 Ο。 免..创漠-Η 棊-苯基」_嘧唑_2·基卜 乙醢胺 以將笨胺（實例la)轉化成磺醯氯（實例3a)所述之程序將 N-[5-(4-胺基-3-澳-苯基）_4-甲基-喧嗤_2_基]_乙醯胺（實例 7a)( 1.0克，3.07毫莫耳）轉化成相對應之磺醯氯。將該粗磺醯 氯之樣品（1.0克，2.4耄莫耳）溶於二11号烷（5毫升）中，且在75 ΐ：下將所得溶液添加於含亞硫酸鈉（0.615克，4 9毫莫耳）及 碳酸氫鈉（0.41克，4.9毫莫耳）之水（5毫升）攪拌溶液中。在乃 t下1小時後，添加溴乙酸（0.679克’ 4.9毫莫耳）。反應再於 75。〇下攪拌6小時。冷卻後，以水（200毫升）稀釋反應混合物 且以二氯甲烷（3 X 1〇〇毫升）萃取。合併之有機萃取液以食鹽 水（100¾升）洗蘇’、纟t脫水（MgS〇4)且移除溶劑。在石夕膠（Et〇Ac) 上以層析純化’後得標題化合物。 堂—feL64 : 忠磺醯某-茉基）_4-甲| 斗_2_其 乙醯胺： 64a) 3-氟-4-甲烷磺醯基-苯甲醛： 在75°C下，將甲烷亞硫酸鈉（20.1克，200毫莫耳）添加於含 J，4-二氟苯甲醛（22,5克，158毫莫耳）之無水DMS0 (2〇〇毫升） 攪拌溶液中。2小時後，將反應倒入冰-水（2〇〇毫升）中。沉 澱物經過濾，以水洗滌且溶於氯仿（4〇〇毫升）中。有機萃取 液以水（2 X 200¾升）洗滌，以MgS〇4脫水，經過濾且移除溶 劑’獲得白色固體標題化合物。 64b) 2-氟小甲烷磺醯基_4_(2_硝基_丙烯基）_苯： •69- 1314928 __ (64) 發明説胡?f荛 在氬氣下，於回流溫度下將3~氟-4-甲烷磺醯基-苯甲醛（實 例64a)(24克’ 〇·Η9莫耳）、硝基乙虎（70毫升’ 0_97莫耳）及乙 酸銨（2.75克’ 35耄莫耳）之攪拌混合物加熱24小時。濃縮混 合物，獲得油狀物’將其溶於氯仿（200毫升）中，且以水（2 X 200毫升）洗滌，接著以食鹽水（100毫升）洗滌。有機萃取液 經脫水（MgSCU) ’過濾且移除溶劑，獲得橘色油狀產物。該 產物立即用於下一步驟中。 64c) 1-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）·丙_2_酮： 將鐵粉（25克，0.45莫耳）添加於新製備之2_氟·丨_甲烷磺醯 基-4-(2-硝基-丙烯）-苯（實例6处)(29克，0.112莫耳）之THF (5〇 毫升）攪拌混合物中。加水（110毫升），且將混合物加熱至6〇 C ^在60-90 C下於1小時内缓慢添加濃鹽酸（5〇毫升）。反應 再於100X：下攪拌20小時，接著以冷水（5〇〇毫升）稀釋，且以 經氯仿（500毫升）洗務之CellteTM過遽材料過遽。有機萃取液 以水（200毫升），接著以食鹽水（ 艮疏水笔升）洗滌。脫水（MgS04) 後，使混合物吸附於矽膠上， 以己烷_乙鉍乙酯（1:1)溶離 層析’獲得標題化合物。 64d) N-[5_(3·氟_心甲烷錯醯甚 … I基笨基）·4-甲基-嚷唑-2-基]-乙醯 月女* · ❿π峨巷-本基） 4 W 真-霄、、、 ，，~ …、貝 W Mc)(l.〇 克 .毛吴耳）溶於二3号烷（35毫升）中，Η歧、、 开中且將溶液冷卻至！ 〇0〔 此時混合物會半冷滚。缓 爱f又添加溴（〇·〇67毫升，〗9真一 Έ 0.3當量），且使混合物 .毛旲 混合物升溫至室…： 在揽拌15分鐘。接著
至…移除溶劑，獲得含起始物質及L -70- (65) 1314928 發明鍊萌冷肓 -1-(3-氟-4H黃_基_苯基）_丙_2_嗣之棕色油狀物。將該物 "於^醇(30氅升)中，i -次添加N-乙醯基硫脲(0.369 克，31龛旲耳）。使混合物在60。(：下攪拌30分鐘，接著使其 冷卻，此時產物會結晶。經過濾獲得白色固態標題化合物。 實例 65 其 _Ρ塞唑 -2-某1-乙醯胺：
以與製備Ν [5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基_噻唑_2_ 基]-乙酿fe·(實例Μ)類似之程序’但以弘氟l三氟甲基苯甲 醛取代3,4_二氟•笨甲醛，製備標題化合物。 實例66 : 二甲烷磺醯基二苯基）_4_甲甚-啤n某卜 乙醯胺： 以與製備N-[5-(3_氟_4_甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基_p塞唑-2_ 基]-乙臨胺（實例64)類似之程序，但以3,4-二氯苯甲醛取代 3，4-二氟苯甲醛，製備標題化合物。 貫例6_7 j_Nij_5j-J4-(3-甲燒確醯基-3-(4-甲基-ρ瓜p井-；[•基宏 基1-4-甲基-噻峻-2-某}-乙醯胺 在氬氣、115°C下，使含N-[5-(3_氟-4·-甲娱J項酿基_苯基）_心 甲基嘧唑-2-基]-乙醯胺（實例64)(0.05克，0.15毫莫耳）及丨_甲 基哌畊（0.1毫升，0.9毫莫耳）之無水DMSO (1毫升）攪拌混合 物加熱1小時。移除溶劑且加水（3〇毫升）。產物以乙酸乙酷. (2 X 30毫升）萃取，且合併之有機萃取液以食鹽水（20毫升） 洗滌，且脫水（MgS〇4)。移除溶劑且以乙醚分散，獲得黃色 固態標題化合物。 會例68至71 •71 · 1314928 _ (66) 發_說明續買 此等化合物，亦即分別為N-(5-{3-[(2-二甲基胺基-乙基）-甲基-胺基]-4-甲坑續酿基-苯基}-4-甲基-^^-2 -基乙酷 胺，N-{5-[3-(3-二甲基胺基-丙基胺基）-4-甲烷磺醯基-苯 基]-4 -甲基塞峻-2-基}-乙酷胺’ N-{5-[3-(2-乙基胺基-乙基胺 基）-4-甲fe續酿基-苯基]-4-甲基-ρ塞峻-2-基]•-乙酿胺及 N-(5-{3-[(2-二乙基胺基-乙基）-甲基-胺基]-4-甲坑石黃酿基-苯 基} -4-甲基-噻唑-2-基）-乙醯胺，係以與實例67類似之程序， 以適當之胺取代該實例中之1-甲基哌畊製備。 實例72 : 5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-笨基）-4-甲基-噻唑-2-基胺 該物質係使用實例26中所述之水解條件，自N-[5-(3-氟-4-甲坑橫酿基-苯基）_4_甲基-p塞岐-2 -基]-乙酿胺（實例64)製備。 實例73 · 1-乙基-3_f5-(3 -氣-4 -甲燒石菱酿基-苯基）-4 -甲基-p塞峻 -2-基飞-尿素 在85°C下，使含5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑 -2-基胺（0.40克，1.4毫莫耳）及異氰酸乙酯（0.121毫升，1.5毫 莫耳）之無水DMF (3毫升）混合物加熱1小時，移除溶劑，產 物在矽膠上以己烷-乙酸乙酯（1 : 1)溶離層析純化，獲得標 題化合物。 實例74 : 4-(2-乙醯基胺基-4-甲基-嘧唑-5-基苯甲酸： 74a) 3-(1-溴-2-氧代-丙基）-苯甲酸： 在室溫下以聚合物支撐之吡啶氫溴化物過溴化物（2.8 克，2毫莫耳Br3/克）處理含4-(2-氧代丙基）苯甲酸（1.0克，5.6 毫莫耳）之THF (30毫升）攪拌溶液，室溫下3小時後，反應混 合物經CeliteTM過濾材料過濾，且真空移除溶劑，獲得標題 -72- 1314928 ；—— (67) 爹娓秀f麟肓： 化合物。 74b) 4-(2-乙醯基胺基-4-T基-嘧吨_5_基）-苯甲酸： 在70°C下攪拌含3-(1-溴-2-氧代-丙基）-苯甲酸（1.4克，5.4 毫莫耳）及N-乙醯基硫脉（0.64克’ 5.4毫莫耳）與乙醇之混合物 2小時。反應混合物冷卻至室溫。移除沉澱之產物且真空乾 燥，獲得標題化合物。 實例75 : 4-(2-乙醢某胺某-4-甲基-p窠味-5-甚、-N-(2-#某-乙 基芊醯胺： 於含4-(2-乙醯基胺基_4_甲基塞唑-5-基）_苯甲酸（實例74b) (0.1克，0,36毫莫耳）之〇MF(l毫升）中添加HATU(0.14克，0.36 毫莫耳）’接著添加DIPEA (0_〇7毫升，〇·36毫莫耳）及乙醇胺 (0.022毫升’ 〇 36毫莫耳）。5小時後，過濾反應混合物且以 乙醇洗務沉澱之產物，且真空乾燥獲得標題化合物。 宜-乙醢某胺基-4-甲基唑·5_某vn-(2-氰基··乙 芊醯脸 - _ 依據實例75中所列之程序，以3-胺基丙腈取代乙醇胺製備 標題化合物。 本發明之藥劑亦包含式XIX之化合物，其中Ra、Rb、Rc及 r1均如下表2中所示，製備之方法隨後敘述。表亦顯示質譜 (MH+)數據。實例均為游離態。 -73- 1314928 (68) 表2 發明4匕合物
Ex. Ra Rb R° R1 m/s MH+ 440.1 77 Xh3 Λ CH,、 in3 H yS 〇 ch3 78 Xh3 H H VO 378.9 79 ° CH3 H H TO N 388.0 80 °H〇h3 ό '—N H 丫， 〇 377.0 81 >f° ° ch3 ό H YCH3 〇 378.0 82 >f° 0 ch3. H H TO 388.0 83 Cl ° ch3 H H 303.0 84 Xh3 A h3c H 丫， 〇 391.0 85 Xh3 (Vch3 '—N H 丫， 〇 391,0 86 0 ch3 H YCH3 〇 405.1 -74- 1314928 (69)
Ex. Ra Rb Rc R1 "YCH3 〇 m/s MH+ 391.1 87 \， 〇气H3 I /N\ y //N h3c H 88 >f° ° CH3 F H 374.0 89 V ° CH3 F H V\ C^N 383.0 90 >f° ° CH3 >f° ° CH3 H YCH3 〇 389.0 91 \々〇 0 CH3 F H 388.0 92 〇々、ch3 F H 丫hJ〇 o 421.0 93 ° CH3 F H 435.0 94 0^sf ° CH3 F H r^o 435.0 95 0^<° 0 CH3 F F 〇 347.1 96 0)sf° ° CH3 F H H广0Η 0 402.0 97 Cl 0 CH3 H Y^ch3 0 388.0 98 H >c. η V-OH H yS o ch3 385.0 -75 - 1314928 _ (70) 泛明說奶磧沿
Ex. 99 Ra " ci ~ Rb >f° 0 CH3 Rc R1 m/s MH+ —426.0 H H A o 100 Cl 0^f° 0 CH3 N II o 399.0 101 Cl \〇° o々S、 0 CH3 H 440.0 102 Η Ci Cl YCH3 〇 301.5 103 \夕。 〆 0 ch3 H YCH3 〇 419.8 104 \， 0气h3 I ch3 N H YCH3 〇 419.8 105 Cl ° ch3 H yX5 437.8 106 Cl y/° 0 CH3 H 丫 ch3 〇 ch3 388.6 107 Cl o々S、 ° ch3 H 〇 402.7 108 Cl \ 〇° ，ch3 H Y^3 400.7 109 Cl 0 ch3 H Y° 386.7 110 Ci 〆 ° CH3 H 〇 437.7 111 C! 〆 ° ch3 H 437.8 -76- 1314928 (71)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 454.9 112 Cl >f° 0 CH3 H o 113 Cl \^° H Y° 400.7 114 Cl >s^° ° ch3 H o 399.9 115 Cl \^° 〆 ° CH3 H H CH3 丫^〇 456.9 116 Cl ° ch3 H y^C° O 425.9 117 Cl 0々、ch3 H OH 0 389.9 118 Cl ° ch3 H O OH 403.9 119 Cl o)sf0 ° CH3 H yV-3 ΌΗ 417.9 120 Cl >f° ° CH3 H 443.9 121 Cl ° ch3 H OH h3c々,〆 ynh 〇 403.9 122 Cl ，、ch3 H OH h3c<J ynh 〇 403.9 123 Cl \^° 〇々、ch3 H HO、 H I 丫 0 433.9 -77- 1314928 (72)
Ex. Ra Rb Rc - R1 m/s MH+ 124 Cl 八h3 itXc, 459.0 125 Cl 、ch3 H 422.9 126 Cl ’、ch3 H TO 422.9 127 Cl )s^° °、ch3 H Vi> 425.9 128 Cl 。夕、ch3 H U CH, 453.9 129 Cl X ° ch3 H 440.9 130 Cl >f° 0 ch3 H rx^cH3 ch3 450.9 131 Cl #、ch3 H Y^CH3 436.9 132 Cl 0)sf° ° CH3 H 9 ^ V/OH YNH 〇 465,9 133 Cl 0^sf° ° CH3 H HO〆 465.9 134 Cl >f° 0 ch3 H o ch3 401.9 135 Ci >sf° 〆ch3 H Vxx0 CH3 452.9 -78- 1314928 (73)
Ex. 136™ Ra Rb Rc R1 m/s MH+ Cl \^° 〇々、ch3 H 〇属 Vxii 452.9 137 Cl >f° 0 ch3 H F Ύ〇" 0 441.9 138 Cl >f° 0 CH3 H \^/NH2 0 345.8 139 Cl 〆 0 CH3 H 〇 359.9 140 Cl o々S、 ° ch3 H ch3 T\ OH 403.97 141 Cl >f° ° CH3 H 415.97 142 Cl 0 ch3 H O 417.94 143 Cl >s^° r/> \ 0 CH3 H 0 431.99 144 Cl 0 ch3 H 0 411.9 145 Cl V/0 ° CH3 H yS 〇 386.95 146 Cl 0 ch3 H yS O ch3 373.9 147 Cl >s^° 0 CH3 H CHq 〇 373.9 -79- 1314928 (74)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s ΜΗ+ 148 >f〇 ° ch3 ό '—N Η Η 334.9 149 ◦Hh3 (广 ch3 Η Η 377.0 150 Xh3 ό Η Ν II ο 430.9 151 >f° ° CH3 ό Η .ΟΗ 0 435.9 152 y° 〇/、ch3 ό Η Η。〆 449.9 153 Xh3 ό '—Ν Η ΎΧ 〇 402.96 154 >f° ° CH3 ό Η ch3 〇 444.96 155 ό '—Ν Η ^CH3 〇 458.98 156 Cl >3^° ，\ΝΗ Η〇 Η \^/CH3 389.9 -80- 1314928 (75) |ϋ 賴 f f * λ * f 特殊實例之敘述 所用之簡寫如下：DCM為二氯甲烷，DIPea為二異丙基乙 胺’ DME為二甲氧基乙烷，HATLJ為〇_(7_疊氮苯并三唑小基） -Ν,Ν,Ν',Ν1-四甲基脲鑌六氣磷酸鹽，NBS為N-溴丁二醯胺， 且THF為四氫吱喃。 實例.77 : J^5-{3-『（2_二ϋ胺基-乙基）甲基胺基1_4_ψ校旙 峰.羞革基丄·4-甲基-嘧唑_2-基）-3-乙某-屁素： 在氬氣、l2〇°C下加熱含1-乙基_3_[5_(3_氟冬甲烷磺烯基_ 苯基）-4-甲基_P塞唑_2_基]-尿素（實例73)(〇.〇5克，〇14毫莫耳） 及Ν,Ν,Ν -二甲基乙二胺（〇 25毫升，2」毫莫耳）之無水dms〇 (〇.5耄升）攪拌混合物2小時。真空移除溶劑，產物在矽膠上 以乙醇_二乙胺（98: 1)溶離層析純化，獲得標題化合物。 MH+ : 440.1051。 甲烷確|基苯基）_4_甲基塞^唑 -1-基乙酶胺： 將5-(4-甲烷磺醯基_笨基）_4_甲基_p塞唑_2•基胺（實例 (〇.〇8克，〇.3毫莫耳）添加於含HATU (〇 ιη克，〇 3毫莫耳）及1 四唑乙酸（〇·039克，031毫莫耳）之DCM溶液中。接著添加一 乙胺（o.1G4毫升，G 75毫莫耳），且使反應混合物在室溫授掉
隔夜。產物在石夕膠上以甲醇_DCM(96: 4)溶離層析純化 得標題化合物。 I 如實例78所述般製備，但以3_吡啶乙酸取代“四唑乙酸。 -81 1314928 y 發!I譏，槪 實例 82: N-『5-(4-甲.卢 Γ«· 廿 “ ，N1 u ~~烯基-苯基）-4-甲基-喵味-2-某1-2-吡咬 -4-基-乙醯胺 如貝例78所述般製備，但以4_吡啶乙酸取代四唑乙酸。 A例8〇 · 基_心甲烷磺烯某震其甲篡-攻冲 -2-基乙酿胺 在氬氣I40 C下加熱含ν-[5·(3_氟_4_甲烷磺缔基苯基）_4_ 甲基_Ρ塞峻_2_基]-乙醯胺（實例64)(0.1克，〇.3〇毫莫耳）、咪唑 (0.〇69克0_90晕莫耳）及竣酸铯（〇·ι98克’ 〇·6〇毫莫耳）與dms〇 <攪拌混合物2小時。移除溶劑且加水（3〇毫升）。產物以乙 酸乙酯（2 X 30¾升）萃取，且以食鹽水（2〇毫升）洗滌合併之有 機萃取液’且經脫水（MgS〇4)。移除溶劑且分散於甲醇中， 獲知橘色固悲標題化合物。MH+ : 377.9721。 t η 81 - 84^ 87^_1〇3^j〇4 此等化合物’亦即分別為N_[5_(4_甲烷磺醯基^^⑷三 唑-1-基-苯基）·4-甲基-噻唑_2_基]_乙醯胺，N_{5_[4_甲烷磺醯 基-3-(4-甲基-咪也」_基笨基]_4_甲基-遠唑_2_基卜乙醯胺， N-{5-[4-甲姨：續驢基_3_(2_曱基-咪唑-丨_基）_苯基]_4_甲基-嘧 吐-2-基}-乙釀胺’ N_{5_[3_(2_乙基_咪唑_丨_基）_4_甲烷磺醯基_ 苯基]-4-甲基-嘧唑_2_基卜乙醯胺，n_《5_[4_甲烷磺醯基_3_(4_ 甲基-吡唑-1-基）-苯基]_4_甲基_嘍唑_2_基卜乙醯胺，n_{5-[4_ 甲坑橫酿基-3-(2-丙基-咪唑小基苯基]·4_甲基_p塞唑_2_基 乙酿胺及N-{5-[3-(2-異丙基-咪唑小基）_4_甲烷磺醯基-苯 基]-4-甲基-屢峻-2-基卜乙醯胺，係以如實例80相同之程序， 以適當之5 -員環氮雜環取代該實例中之丨_甲基成畊製備。 1314928 ...：：：：：…….：………………. (77) 發明諕_續寶 實例83 : 5-(4-氣-3-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嚓唑-2-基胺 該化合物係以製備N-[5-(4-氯-3-甲烷磺婦基-苯基）-4-甲基 -嘧唑-2-基]-乙醯胺（實例48)類似之程序，以硫脲取代N-乙醯 基硫脲製備。 實例 88 · -乱_4-甲 fe石夤婦基-苯基）-4-甲基-口塞口坐-2- 基1-3-(2-羥基-乙基）尿素 88a) 5-(3-氟-4-甲fe續酿基-苯基）-2-異氯酸醋基-4-甲基-ρ塞 口坐： 將5-(3 -鼠-4-f奴績酸基-苯基）-4-甲基-p塞峻-2-基胺（實例 72) (1.74毫莫耳，0.5克）添加於乙腈（15毫升）中，且以碳醯氯 (甲苯中20%溶液，6.99毫莫耳，3.7毫升）處理。反應混合物 加熱至回流（85°C ) 30分鐘。冷卻至室溫後，真空移除溶劑， 留下橘色固態5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-2-異氰酸酯基-4-甲基-p塞唾。 8讥）1-[5-(3-氟-4-甲烷磺烯基-苯基）-4-甲基-嘍唑-2-基]-3-0 羥基-乙基）尿素·· 將5-(3-氣-4-甲fe績酿基-苯基）-2-異氯酸醋基-4 -甲基-p塞峻 (88&)(0.58毫莫耳，0.183克）溶於二呤烷（5毫升）中，且在氬氣 下以2-胺基乙醇（0.64毫莫耳，0.039毫升）處理。反應混合物 攪拌且加熱至80°C 1小時。接著移除溶劑，且將殘留物溶於 EtOAc中，且以水（2 X 20毫升）洗滌，接著以食鹽水（2〇毫升） 洗滌，且以MgS04脫水。過濾後，真空移除溶劑，殘留物在 矽膠上以乙酸乙酯-甲醇（9 : 1)溶離層析純化，獲得標題化 合物。 -83 - 1314928 _ (78) 發網鍊_續買’ 實例89、91至94及96 此等化合物，亦即分別為1-(2-氰基-乙基）-3-[5-(3-氟-4-甲 fe續酸基-苯基）-4-甲基-p塞咬-2-基]_尿素’ 1·[5-(3-^-4 -甲燒 石黃S篮基-苯基）-4-甲基-ρ塞峻-2 -基]-3-(3-¾基-丙基）-嚴素’ 1-[5-(3 -氣-4-甲坑橫驢基·苯基）-4-甲基-p塞峻-2 -基]-3 -口比淀-2· 基甲基·"尿素’ 1-[5-(3 -氣-4-甲坑橫酿基-笨基）-4•甲基塞唾-2-基]-3-(2-p比淀-2-基-乙基）·尿素’ 1-[5-(3 -氣-4-甲：¾續酿基-苯 基）·4·甲基-p塞峻-2-基]-3-(2-口比淀-3-基-乙基）-嚴素及1-[5-(3_ 氣-4-甲坑續酸基-苯基）-4-甲基-ρ塞峻-2-基]-3-(4-¾基-丁基）-尿素，係以如實例88相同之程序，以適當之胺取代實例中 之2·胺基乙醇（88b部分）製備。 實例97、99至101及105至116 此等化合物，亦即分別為1_[5-(4-氯-3-曱烷磺醯基-苯 基）-4-甲基-魂也-2·基]-3·丙基·尿素，1-[5-(4-氯-3-甲燒續酿基 -苯基）-4·甲基-ρ塞吨-2-基]·3-咬喃-2-基甲基-尿素，1-[5-(4-氯 -3-甲坑績醯:基-苯基）-4-甲基-ρ塞峻_2_基]-3-(2-氯基-乙基）-尿 素，1-[5·(4 -鼠-3 -甲坑石頁縫基-笨基）-4-甲基_p塞峻-2 -基]-3-(2,5_ 二甲基-2Η-吡唑-3-基）-尿素，1-[5-(4_氯-3-甲烷磺醯基-苯 基）-4 -甲基-p塞峻-2-基]-3_ρ比度-2-基曱基-尿素’ 1-[5-(4 -氯-3-甲fe續縫基-苯基）·4·甲基-ρ塞峻-2 -基]-3-異丙基-尿素，1-丁基 -3-[5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基）-4_甲基-嘧唑-2·基]-尿素， 1-[5-(4-氣-3-甲坑續酸基-苯基）-4 -甲基-ϊ*塞峡-2_基]-3·環丁基_ 尿素，吖丁啶-1-羧酸[5-(4·氯-3-曱烷磺醯基-苯基）_4_曱基-口塞口坐-2 -基]-酿胺，1-[5-(4 -氯-3·曱fe績廳基-苯基）-4 -甲基-口塞 -84- 1314928 (79) 吨-2-基]-3-^?比淀-4-基甲基-尿素51-[5-(4-氯-3-甲規績癒基-豕 基）-4-甲基-ρ塞。坐-2-基]-3-p比喊-3_基甲基-尿素’ 1-[5-(4 -氣-3_ 曱燒績酿基-苯基）-4 -甲基-ρ塞峻-2 -基]-3-(3_味η坐-1-基-丙基）-尿素9 ?比1:1 各淀-1-叛酸[5-(4 -氯-3-甲艇續酸基-苯基）-4-曱基-α塞π坐-2-基]-S盈胺’ 1-[5-(4 -氯-3-甲坑續酿基-苯基）-4 -甲基-p塞 唑-2-基]-3-環丙基甲基-尿素，1-[5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯 基）_4-甲基-p塞峻-2-基]-3-[2-(l -甲基-p比咯淀-2-基）-乙基]-尿 素，1-[5-(4 -氯-3-甲坑續S盛基-苯基）·4_甲基-。塞p坐-2-基]-3-吹喃 _3_基甲基-尿素，係以如實例88相同之程序，以5_(4_氯-3-甲 烷磺烯基-苯基）-4-甲基·噻唑-2-基胺（實例83)取代5-(3-氟4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-噻唑-2-基胺（實例72)，且以適當之 胺取代2-胺基乙醇（88b部分）製備。 實例117至147 此等化合物’亦即分別為1-[5-(4-氯-3 -甲纟克橫酿基-苯 基）-4 -甲基-p塞峻-2-基]-3-(2-¾基-乙基）_尿素’ 1-[5-(4 -氯-3 -甲 規續縫基-苯基）-4-甲基-p塞峻-2-基]-3-(3-¾基-丙基）-尿素’ 1-[5·(4 -氣-3-甲 fe 續 1¾ 基苯基）-4 -甲基-p塞峻-2 -基]_3-((S)-l-^ 基甲基-丙基）-尿素，l-[5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-口塞咬-2-基]-3-(4-¾基-每己基）-尿素’ 1-[5-(4 -氯·3_甲坑續8¾基 -苯基）-4-甲基-η塞峻-2 _基]-3 - ((R)-2-經基-1 -甲基-乙基）-尿 素，1-[5-(4-氯-3·甲坑續酿基-苯基）-4-甲基-遠峻-2 -基]-3-((S)_2-羥基-1-甲基-乙基）尿素，1-[5-(4-氯·3-曱烷磺醯基-苯 基）-4-曱基-ϊ1塞。坐-2-基]-3_[2-(2_喪基-乙氧基）-乙基]-尿素’ 1-[5-(4-氯-3 -甲挺石黃臨基·苯基）-4-甲基-遠σ坐-2 -基]-3-(3-二乙 -85 - 1314928 發明說明冷頁 (80) 基胺基-丙基）-尿素，l-[5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-11塞吐-2-基]-3 p比咬-3-基™尿素s l-[5-(4 -氯-3 -甲燒續驢基·苯 基）-4_甲基-p塞嗤-2·基]-3-口比淀-4-基-尿素，1-[5_(4 -氯-3_甲抗 石黃酿基-苯基）"4·甲基-魂峻-2-基]-3-(2-甲基-2H -。比吨-3-基）-尿 素’ 1-[5-(4·氯-3_甲坑橫酿基-苯基）-4-甲基-η塞唆-2-基]-3_ (1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基）-尿素，1-[5-(4-氯_3-甲烷磺醯基-苯基）-4-干基-魂0坐-2 -基]·3-(5·甲基-異吟坐-3_基甲基）-尿 素，1-[5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(4,6-二甲基-说遗-2 -基）-尿素，1-[5-(4 -氯-3 -甲坑續酿基-苯基）-4_ 甲基塞11 坐-2 -基]-3_(6 -甲基-t1比淀-2 -基）-尿素，1-[5-(4 -氯-3 -甲 fe績酸基-苯基）-4-甲基-ρ塞峻-2 -基]-3-((S)-2·^基-2 -苯基'乙 基）-尿素’ 1-[5-(4-氯-3-甲燒績酿基-苯基）-4-甲基-ρ塞峻-2-基]-3-(3-羥基甲基-2-甲基-苯基）-尿素，1-((R)-第二·丁 基）-3_[5-(4-氯-3-甲坑續酿基-苯基）-4-甲基塞。坐-2-基]-尿 素，1-[5_(4_氣-3_甲烷磺醯基-苯基）_4_曱基-噻唑-2·基]-3-(6-甲氧基-吡啶-3_·基）-尿素，1-[5-(4·氯-3-甲烷磺醯基-苯基）_4_ 甲基-噻唑-2-基]-3_(2-甲氧基·吡啶-3-基）-尿素，1-[5-(4·氯-3-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基]·3-(3,3,3-三氟-丙基）-尿 素，[5-(4-氯·3-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基]-尿素， 1-[5-(4 -氯·3·甲fe續龜基·苯基）-4 -甲基-p畫峻-2-基]-3 -甲基-尿 素’ 3-[5·(4 -氯-3-甲坑續縫基-苯基）·4-甲基-p塞峻-2 -基]-1-(2_ 爽基-乙基）-1·甲基-尿素，（R)~3 - ¾基-17比嘻ρ定-1 -瘦酸[5- (4 -氯 -3-甲燒橫縫基-苯基）-4-甲基-p塞吨-2_基]酿胺’ 1-[5-(4 -氯-3· 甲燒續驢基-苯基）-4•甲基-p塞吨-2-基]-3-(4-¾基-丁基）-尿 -86- 1314928 (81) 素，1-[5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基]-3-(5-教基-本基）-尿素5 1-[5-(4 -鼠-3-甲坑績酿基-苯基）-4-甲基-n塞 11坐-2-基]-3-( 1Η -ρ比峻-3-基）-尿素，1-[5-(4 -鼠-3-甲捉續酷基-苯 基）-4 -甲基-ρ塞.也-2-基]-3-¾:丙基-尿素’ 1-[5-(4 -氯-3-甲坑續酿 基-苯基）-4 -甲基-p塞w坐-2-基]-3 -乙基-尿素及3-[5-(4 -氯-3 -甲坑 石夤酿基-苯基）-4 -甲基塞峻-2 -基]-1,1-二甲基-尿素’係以與實 例88相同之程序，以適當之胺取代實例中之2-胺基乙醇（88b 部分），且以二甲基甲醯胺取代二呤烷製備。
實例90 : N-『5-(3,4-雙-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基1-乙醯胺 此係在N-[5-(3 -鼠-4-甲燒續酿基-苯基）-4-甲基-f>塞峻-2-基]-乙醯胺（實例64)之合成中，當合成（64a)之第一步驟中添加過 量之甲烷磺酸鈉鹽時分離出之微量副產物。所得之醛以 64b-d部份中所述之程序轉化成標題化合物。 實例95 . N-[5-(3,5 -二氣-4 -甲娱1石黃酉藍基-苯基）-4 -甲基口塞峻-2_ 基1 -乙醯胺 標題化合物係以製備N-[5-(3-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-4-甲 基-p塞u坐-2 -基]-乙醒胺（貫例6 4)類似之程序，以3,4，5 -二氣苯 甲醛取代64a中之3,4-二氟苯甲醛製備。 實例98 : 342-(3-乙基·脲基V4-甲基-歧唑-5-基1-Ν-(2-羥某-乙 基）-苯石黃酸月矣 98a)卜溴-1-(3-硝基-苯基）-丙-2-酮： 室溫下以經聚合物支撐之吡啶氳溴化物過溴化物（7.0 克，14.0毫莫耳）處理含3-硝基苯基丙酮（2.5克，14.0毫莫耳） -87- 1314928 (82) Ι^ι攀鸮績筲 之無水THF(5〇毫升）擾拌溶液。接著過遽反應混合物 空移除溶劑。殘留物在矽膠上以1:4乙酸乙酯_己烷溶離層析 純化，獲得標題化合物。 61 98b) 4_甲基_5_(3-硝基-苯基）_ρ塞嗤_2_基胺： 室溫下以硫脲（0.71克，93毫莫耳）處理含卜溴小以硝基 苯基）-丙-2-酮（98a)(2.4克，9.3毫莫耳）之乙醇（20毫升）攪拌溶 液。反應混合物加熱至7(rc 10分鐘。以過濾移除所得沉澱 物，且真空乾燥，獲得標題化合物。 9Sc)卜乙基-3-[4-甲基-5-(3-硝基·苯基）_噻唑_2_基]_尿素： 標題化合物係以實例88類似之程序，首先先以4_甲基 -5-(3-确基-苯基）_嘍唑·2_基胺取代5_(3_氟_4_甲烷磺醯基-苯 基）-4-甲基嘧唑-2-基胺（88a部分），接著以乙醇胺取代2•胺基 乙醇（88b部分）製備。 98d) 1-[5-(3-胺基-苯基）_4_甲基隹唑_2_基]_3_乙基-尿素： 在氬氣下，以1〇〇/。鈀/碳（10克）處理含乙基_3_[4_甲基 -5-(3-硝基-苯基嘍唑_2_基]_尿素（98c)(〇 55克，1 8毫莫耳）之
THF (25毫升）攪拌溶液。反應混合物在氫氣中放置2小時。 接著使混合物經celiteTM過濾物質過濾’且真空移除溶劑， 獲传標題化合物D 98e) 3_[2_(3·乙基-脉基）-4-甲基-邊唑-5-基]-N-(2-羥基-乙基）_ 苯橫酿胺： 標題化合物係以製備N-[4-甲基-5-(4-胺磺醯基-苯基）-噻唑 基]-乙酸胺（實例3)類似之程序’以1-[5-(3-胺基-苯基）-4-甲基塞峻-2-基]-3-乙基-尿素取代N-[5-(4-胺基-苯基）-4-甲基 -88- 1314928 - (83) 發明毽胡續頁 -嘍唑-2-基]-乙醯胺（3a部分），且以乙醇胺取代氨水（3b部分） 製備。 實例102 : N-『5-(3,5-二氣-苯基）-4-甲基-嘍唑-2-基1-乙醯胺 標題化合物係以與製備N-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑_2_基]-乙醯胺（64d)類似之程序，但以1-(3,5-二氯-苯基）-丙_2_酮取代1-(3_氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-丙-2-g同製 備。 貫例148. 5-(3-味口坐-1-基-4 -甲燒石黃酿基-苯基）-4 -甲基-口塞口坐-2-基胺 使含N-[5-(3-味峻-1-基-4-甲坑續酿基-苯基）-4-甲基塞口坐 -2-基]-乙醯胺（實例80)(0.80克，2.13毫莫耳）之乙醇（15毫升） 及7M HC1水溶液（20毫升）之攪拌溶液在90°C下加熱2小時。 使溶液冷卻，添加NaOH水溶液使pH為10，且以正-丁醇液萃 取。有機萃取液經脫水（MgS04)，移除溶劑，且將殘留物分 散於乙醇中，獲得黃色固態標題化合物。 實例149 : 5-『4-甲烷磺醯基-3-(2-丙基-咪唑-1-基笨基1-4-甲 基-口塞tr坐-2-基胺 標題化合物係以與實例148類似之程序製備，但以 N-{ 5-[4-(甲fe績酿基-3-(2-丙基-味。坐-1 -基）-苯基）-4-甲基-口塞 °i-2 -基]-乙驢胺（貫例103)取代N-[5-(3 -味ρ坐-1-基-4-甲坑場醒 基-苯基）_4_甲基-ρ塞嗅-2·基]-乙酿胺（實例4·)。 貫例15 0 · 1 -(2-氣基-乙基）_3-『5-(3 -味口坐-1 -基_4-甲fe石簧酉盈基-苯基）-4-甲基-碟唑-2-基1-尿素 150a)味吨-1 -敌酸[5-(3 -味唆-1-基-4 -甲燒續龜基-苯基）-4 -甲 -89 - 1314928 ^；- (84) 發_尊钥績漢 基-α塞w坐-2 -基]-酿胺。 在室溫、氬氣下，將氫化鈉（油中60%分散液，0.137克， 3.42毫莫耳）添加於含5-(3-咪唑-1-基-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基·嘧唑-2-基胺（148)(1.04克，3。1毫莫耳）之無水二甲基甲 醯胺（10毫升）攪拌懸浮液中。添加1,1'-羰基二咪唑（0.757克， 4.67毫莫耳），且使攪拌之懸浮液加熱至40°C 1小時。使反應 混合物冷卻，過濾所得固體，且以DCM及乙醚洗滌，獲得 標題化合物。 150b) 1-(2 -氣基-乙基）-3-[5-(3 -味峻-1 -基-4-甲坑續S&基-苯 基）-4-甲基-噻唑-2-基]-尿素： 標題化合物係以與實例88類似之程序製備，但以3-胺基丙 腈取代該實例中之2-胺基乙醇（88b部分），且以咪唑-1-羧酸 [5 - (3 -味峻-1-基-4 -甲燒續酸基-苯基）-4 -甲基-p塞峻-2-基]-酿胺 (150a)取代5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-2-異氰酸酯基-4-甲基 -口塞吐（88a)。 實例151至155 此等化合物，亦即分別為1-(3-羥基-丙基）-3-[5-(3-咪唑-卜 基-4 -甲燒績酿基-苯基）-4 -甲基-η塞σ坐-2-基]-尿素’ 1-(4-¾基_ 丁基）-3-[5-(3 -味峻-1-基-4-甲板續酿基-苯基）-4 -甲基-〇塞也-2-基]-尿素，1-氣基-3-[5-(3 -味峻-1-基-4-甲燒續酿基-苯基）-4_ 甲基-p塞吨-2-基]-尿素’ 1-(2-泉基-乙基）-3-[5-(3 -味σ坐-1 -基-4_ 甲坑績酿基·苯基）-4 -甲基-ρ塞峻-2-基]-1-甲基-尿素及1-(2 -氛 基-乙基）-1-乙基-3[5-(3 -味竣-1-基-4-甲乾續酿基-苯基）-4-甲 基-p塞峻_ 2 -基]-尿素，係以與實例15 0相同之程序製備，但以 適當之胺取代實例中之3-胺基丙腈（150b部分）。 -90- 1314928 (85) 實例156. Ν-·[5-『4_氣-3-(2-¾基-乙基月安石黃酉龜基）-笨基~|-4-甲基-嘧唑-2-基卜乙醯胺 標題化合物係以至北N-[5-(4-甲氧基-3-胺磺醯基-苯基）-4-甲基-嘍唑-2-基]-乙醯胺（實例30)製備，但以4-氯苯基丙酮取 代4-甲氧基苯基丙酮（實例30a);且以2-胺基乙醇取代氨水。 本發明之劑類亦包含式XIX之化合物，其中Ra、Rb、Re及 R1均如下表3中所示，製備之方法隨後敘述。表亦顯示質譜 (MH+)數據。實例均為游離態。
-91- 1314928 (86) 表3 發明化合物
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 157 0 CH3 ό '—N H 〇 411 158 V ° CH3 -cf3 H ^r? 0 ch3 409 159 0^f° 0 CH3 F H Y"CH3 〇 343.1 160 O〇\ ° ch3 ό ^N H Y^ch3 〇 391.2 161 F -och3 H YCH3 0 281 162 Cl >〇 ° ch3 H rrOH 丫 J 〇 402.2 163 Ci ° ch3 -H O〇 508.3 164 >f° ° ch3 F H H f 丫 u! 444 165 〇^Sf° ° CH3 F H 。V。 〇 430 166 >〇 0 CH3 -cf3 H ySh^ 。v〇 〇 480 -92- 1314928 (87)
Ex. R3 Rb Rc R1 m/s MH+ 167 \々〇 0 CH3 -cf3 H H f 丫 u! 494 168 Xh3 ό '—N H ΥΥί 〇 V O 478 169 〇/Xch3 ό '—N H H 尸 492 170 Cl X 0 ch3 H 。V。 〇 446.2 171 〇/ -ch3 h3c Cl Cl 0 v〇 〇 509.2 172 ° ch3 F H H f ru! 415.2 173 〇"SV〇h3 h3c H H y\ 0 413.2 174 Cl X 〇 V-N 、ch3 H yS 〇 ch3 458.3 175 ° ch3 -CN H YCH3 〇 336.1 176 H 〇>Xch3 H 0 V 0 412.1 -93 - 1314928(88)
Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 177 Xh3 F H ^NH2 〇 330 178 °H〇h3 F H ° Yj ^-ch3 453 179 Xh3 F H 〇 Χλ-〇Η3 453.3 180 Xh3 F H 〇 R ch3 439.03 181 )sC F H r>cH^ 439.07 特殊實例之製備 實例157 : 2-氣-N-『5-(3-咪唑-1-基-4-甲烷磺醯某-苯基）-4-甲某 -口f唑-2-基1-乙醯胺 使5-(3-咪唑-1-基-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基胺 (實例148)(0.537克，1.60毫莫耳）及氯乙醯氯（5毫升）一起加熱 2小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾固體且以飽和碳酸 氫納溶液（3 X 100毫升）及水（2 X 50毫升）洗務，獲得標題化合 物。 實例158: N-『5-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-笨基）-4-曱基-嘧唑 -2-基1-2-甲氣基-乙醯胺 158a) 5-(4-甲挺續醯;基-3-三氣甲基-苯基）-4-甲基-ρ塞坐-2-基 -94- (89) 1314928 胺： 標題化合物係以與製備N-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_4_ 甲基-嘧唑-2-基]-乙醯胺（實例64)類似之程序製備’但以3_ 氟-4-三氟甲基苯甲醛（64a部分）取代3,4_二氟苯甲醛，且以现 脲取代N-乙醯基硫脲（64d部分）。 158b) N-[5-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基苯基M-甲基-噻峻_2_ 基]-2-甲氧基-乙醯胺： 將5-(4-甲燒項縫基-3-三氟1甲基-苯基）-4-甲基塞咬-2-基胺 (158a)(0.1克，0.3毫莫耳）添加於含HATU (0.226克，0.6毫莫 耳）、甲氧基乙酸（0.046毫升，0.6毫莫耳）及DIPEA (0.1毫升， 0.6毫莫耳）之DMF (7.5毫升）溶液中。使反應混合物室溫攪拌 3天。反應混合物經鹼性氧化鋁過濾。真空移除溶劑，產物 在秒膠上以乙酸乙醋·己燒（3: 1)溶離層析純化，獲得標題化 合物。 實例159 : Ν-Γ5-(3-氟-4-甲燒碍醯基·笨基）-4-甲某-政4 _2_基1 丙醯胺 將5_(3_氟甲燒橫酿基苯基）_4_甲基”塞唑_2_基胺（實例 72)(1克，3.39毫莫耳）懸浮於丙酸酐（12.5毫并、士 _ , 叫J Τ'，且加熱至 70°C 1小時。反應混合物冷卻至室溫，且真命 丹二移除溶劑。將 固體分散於乙醚中’獲得標題化合物。 實例160: Ν-Γ5-(3-咪峻-1-基-4-甲烧碍醯甚 -2-基1·丙酿胺 標題化合物係以製備Ν-[5-(3·咪唑_1_基_4田w * 丞4-甲烷磺醯基-苯 基）_4_甲基_Ρ塞唑-2-基]-乙醯胺（實例8〇)類似之程序製備，护 -95· 1314928 (90) 發鶴猶，買 乂 N-[5-(3-氟_4·甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基塞唑_2·基]-丙醯胺 (只例159)取代實例中之N-[5_(3_氟甲烷磺醯基_苯基）_4_甲 基墓嗅-2-基]-乙醯胺。 氟_3_甲氧基-苯|j_4_甲某_p塞唑_2_基1•乙醯胺 l6a) ^4-氟-3-甲氧基-苯基）-丙-2-酮： 標題化合物係以與製備^(3·氟_4·甲烷磺醯基-苯基）_丙·2_ 同（64c)(步驟64b-64c)類似之程序製備，但以4-氟_3_甲氧基苯 甲酸取代3-氟-4-甲烷磺醯基苯甲醛。 l6lb) 1-溴·：ι_(4_氟_3_甲氧基-苯基）_丙_2_酮： 以含2-叛基乙基三苯基膦過溴化物（丨66克，2 88毫莫耳） 之THF溶液處理含卜(4_氟_3_甲氧基-苯基丙_2_酮（161以〇 5 克’ 2.74毫莫耳）之無水THF (5毫升）攪拌溶液。使反應混合 物於主溫攪拌1.5小時接著過濾。真空濃縮濾液，獲得標題 化合物。 161e) N-[5-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-4-甲基-嘍唑-2-基]-乙醯胺： 將1-溴-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-丙-2-酮（161b)(0.72克，2.74 毫莫耳）溶於乙醇（2〇毫升）中，且一次添加N_乙烯基硫脲 (0.324克’ 2.72毫莫耳）。使混合物於8(TC攪拌隔夜，且使其 冷卻，此時會使產物結晶□經過濾獲得白色固態標題化合 物。 羥基-吖丁啶羧酸『5彳4_氣-3-甲烷磺醯某-苽 塞唑-2-某 l-Bi 脖 162a) 1·二苯甲基_3_(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）_吖丁 啶： -96· (91) (91)1314928 在〇°c下以咪唑（0·57克，84毫莫耳）及第三_ 丁基氯二苯基 ^坑（2·31克’ 8·4毫莫耳）處理含卜二苯甲基-3-醇（2.0克，8,4 笔莫耳DMF (20毫升）攪拌溶液。使反應混合物升溫至室 溫，且攪拌隔夜。將混合物倒入水（25〇毫升）中，且以Et〇Ac (3父100毫升）萃取。合併之有機萃取液以水（2><1〇〇毫升卜食 鹽水（100毫升）洗滌，且以MgS〇4脫水。真空移除溶劑，獲得 標題化合物。 162b) 3-(第三-丁基-二苯基_石夕燒基氧基）_吖丁咬 在室溫下，以卜氣乙基氯甲酸鹽（1.2毫升，10.9毫莫耳）處 理含1-二苯甲基-3-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基吖丁啶 (162a)(4.0克’ 8.4¾莫耳）之DCE (60毫升）攪拌溶液，且使反 應混合物加熱至80°C。2小時後’真空移除溶劑，且將殘留 物溶於甲醇（6〇毫升）中，且加熱至回流。1小時後，將反應 混合物倒入水（250毫升）中，以鹽酸（1M溶液）酸化，且以 EtOAc (3 X 75毫升）洗滌。水溶液以飽和碳酸氫鈉溶液驗化， 且以EtOAc (3 X 75毫升）萃取。合併之有機層以水（2 X 50毫 升）、食鹽水（50毫升）洗滌’以MgS〇4脫水。真空移除溶劑， 獲得標題化合物。 162c) 3-(第三-丁基-二苯基-矽烷基氧基）_吖丁啶-1-羧酸 [5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基M-甲基-魂唑-2-基]醯胺： 含5-(4-氯-3-甲烷磺龜基-苯基）-2-異氰酸基-4-甲基-嘧唑 [以與實例88a相同之程序製備，但以5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基）_4-甲基-嘧唑基胺（實例83)取代該實例中之5-(3-氟 -4-甲烷磺醯基-苯基）-4_甲基^塞唑-2-基胺（實例72)](0.2克， -97 - 1314928 _ (π) 0.61毫莫耳）之DMF攪拌溶液以3-(第三-丁基-二苯基_碎烷基 氧基）吖丁啶（1621))(〇.25克^ 0.8毫莫耳）處理，且使反應混合 物加熱至120 C。30分鐘後，反應冗全。產物在碎膠上以乙 酸乙酯-己极（1: 2)溶離層析純化，獲得標題化合物。 162d) 3-羥基-吖丁啶_；!_羧酸[5_(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基）_4_ 曱基-遠也-2-基]-醯胺： 在室溫下’以四丁基銨氟化物（THF中1 〇M，〇 23毫升，〇 23 毫莫耳）處理含3-(第三_丁基_二苯基_梦烷基氧基）_p丫丁啶小 叛酸[5-(4-氯-3-甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基噻唑_2_基]醯胺 (162c)(0.15克，0.23毫莫耳）之THF (2毫升）攪拌溶液。3〇分鐘 後’反應完全。以製備用LC_MS純化，獲得標題化合物。 貫例163 · 甲烷磺醯基-笨基）·4_甲某-嘧吔々_ 基1-3_(6-嗎啉-4_-美二^^ _3_篡-屁素 標題化合物係以與製備_4_甲烷磺醯基-苯基）_4_ 甲基-邊峻-2-基卜3-(2-羥基-乙基）_尿素（實例88)相同之程序 製備’但以5-(4-氯甲烷磺醯基-苯基）_4·甲基-嘍唑_2_基銨 (實例83)取代5-(3-氟_4_甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基_p塞唑_2_基 按（實例72)’且以6-嗎啉吡啶_3_胺取代2_胺基乙醇（88b部分）。 t例164 : -4-甲檢.碏醯基-茉甚V4-甲基-歧唑-2- 基1 -月展某）-丁酸乙ι 在回流下’使5-(3_氟_4_甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基-噻唑_2_ 基銨（實例72)(0.1克，〇 31毫莫耳）、DIpEA (〇 〇39毫升，〇 34 毫莫耳）、4-異氰酸基丁酸乙酯（〇 〇46毫升，〇 31毫莫耳）於 DCM (2毫升）中一起加熱隔夜。反應混合物以(20毫升） 1314928 - (93) 發明諕胡續筲 稀釋，且以1M鹽酸（15毫升）、水（2X15毫升）、食鹽水（15毫 升）洗滌，以MgS04脫水，經過濾且真空濃縮，獲得灰白色 固態標題化合物。 實例165 · 3-{3-[~5-(3-胤-4·甲；石菱酉盛基-笨基）-4 -甲基-口塞峻-2. 基1-脲基卜丙酸乙酯 標題化合物係以與製備4-{3-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯 基）-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯（實例164)類似之程 序製備，但以3-異氰酸酯基-丙酸乙酯取代乙基-4-異氰酸基 丁酸酯。 實例166 : 3-{3-『5-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-笨基）-4-甲基-口塞嗤-2 -基1_月尿基]-丙酸乙酉旨 標題化合物係以與製備4-{3-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯 基）-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯（實例164)相同之程 序製備，但以5-(4-甲烷磺醯基-3-三氟甲基-苯基）-4-甲基-噻 η全-2-基胺（158a)取代5-(3-鼠-4-曱坑績酿基-苯基）-4-甲基-u塞 唑-2-基胺（實例々2)，且以3-異氰酸酯基-丙酸乙酯取代乙基 -4-異氰酸酯基丁酸酯。 實例167 · 4-{3-|~5-(4-甲fe石夤酉盈基-3-二乱甲基-笨基）-4-甲基_ 口塞峻-2 -基月尿基}-丙fe乙酉旨 標題化合物係以與製備4-{3-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯 基）_4_甲基-嘍唑_2_基]-脲基}-丁酸乙酯（實例104)相同之程 序製備’但以5-(4-甲坑續龜基-3-三氣甲基-苯基）-4-甲基-f塞 唑-2-基胺（158a)取代5-(3-氟-4-曱烷磺醯基-苯基）-4-甲基-噻 唑_2_基胺（實例72)。 -99- 1314928 -
(94) 發_禳明續W 實例168 . 3_{3-『5-(3 -口米咬-1 -基_4_甲fe石黃驗基-苯基）-4_甲基-啶唑-2-基1-脲基卜丙酸乙酯 標題化合物係以與製備4-{3-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯 基）-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯（實例164)相同之程 序製備5但以5-(3-咪唑-1-基-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-噻 唑-2-基胺（實例148)取代5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-噻唑_2·基胺（實例72)，且以3-異氰酸酯基-丙酸乙酯取代乙 基-4-異氰酸酯基丁酸酯。 實例169 · 4-{3-『5-(3_味峻-1-基-4-甲：續酿基-笨基）-4_甲基_ 口塞口坐-2 -基1 -月尿基} -丁酸乙酉旨 標題化合物係以與製備4-{3-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯 基）-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯（實例164)相同之程 序製備，但以5-(3-咪唑-1-基-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-噻 唑-2-基胺（實例148)取代5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基胺（實例72)。 實例170 : 3-Π-丨5-(4-氪-4-甲烷磺醯某-苯某）-4-甲某-歧唑-2- 基1 -月尿基1_丙酸乙酉旨 標題化合物係以與製備4-{3-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯 基）-4-曱基-嘍唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯（實例164)相同之程 序製備，但以5-(4 -氯-4 -甲；fe續酿基-苯基）-4 -曱基-p塞峻-2 -基 胺（實例83)取代5-(3 -鼠-4-甲捉續酿基-苯基）-4-甲基-p塞σ坐-2-基胺（實例72)，且以3-異氰酸酯基-丙酸乙酯取代乙基-4-異 氰酸酯基丁酸酯。 實例171 : 3-{3-「5-(3,5-二氣-4-二甲基胺磺醯某-苯基）-4-甲基- 1314928 (95) 口塞0坐-2 _基1 -月尿基}-丙乙酉旨 171a) N-[5-(3,5-二氯-4-二甲基胺磺醯基-苯基）-4-甲基-噻唑 -2 -基]-乙酿胺。 標題化合物與製備N-5-(3,5-二氣-4-胺磺醯基-苯基）-4-甲 基-P塞唑-2-基]-乙醯胺（實例6)類似之程序製備，但以二甲基 胺取代氨。 171b) 4-(2-胺基-4-甲基-p塞11 坐-5-基）-2,6-二氯-N，N-二甲基苯石黃 醯胺：
標題化合物係以與製備4-(2-胺基-4-甲基-噻唑-5-基）-2,6-二氯-苯磺醯胺（實例26)相同之程序製備，藉由以N-[5-(3,5-二氣-4 -二甲基胺橫酿基-苯基）-4-甲基-p塞v坐-2 -基]-乙驗胺 (171a)取代N-[5-(3,5-二氯-4-胺磺醯基-苯基）-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺（實例6)。 171c) 3-{3-[5-(3,5-二氯-4-二甲基胺磺醯基-苯基）-4-甲基-噻 〇坐-2-基]-脉基}-丙fe乙醋.
標題化合物係以與製備4-{3-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯 基）_4_甲基-嘧唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯（實例164)相同之程 序製備，但以4-(2 -胺基-4 -甲基塞峻-5 -基）-2,6 -二氯-Ν,Ν-二甲 基苯磺醯胺（17lb)取代5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基胺（實例72)，且以3_異氰酸酯基-丙酸乙酯取代乙 基-4-異氰酸酯基丁酸酯。 實例172: 445-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-曱基^塞唑-2-基胺 基甲醯基1-丁酸甲酯 將甲基-4-(氯胺基甲醯基）丁酸酯（4.0毫莫耳）添加於含 -101 - 1314928 (96) 賴魏續貧 --—ί__1_ 5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基塞唑-2-基胺（實例72) (0.77克，2.69毫莫耳）之攪拌溶液中，且加熱至60°C 1.5小時。 使反應混合物冷卻至室溫，五真空移除ί谷弹1。殘留物以飽 和碳酸氫鈉溶液（2X50毫升）及水（1χ50毫升）洗滌。產物以乙 酉^•乙酯（2 X 5〇毫升）萃取，且合併之有機萃取液經脫水 (MgS04)。移除溶劑接著自乙酸乙酯再結晶’獲得標题化合 物。 儿-例二甲某胺某甲醯底-莩棊」：4--P塞唑 於2分鐘内將氳氧化鈉（2M，3毫升）滴加於含3_{3-[5-(4_二 甲基胺基甲醯基-苯基）_4_甲基-噻唑_2_基]-脲基}-丙酸乙酯 (實例24)之甲醇（5毫升）攪拌溶液中。使反應混合物回流加熱 隔夜’接著使之冷卻至室溫。混合物以鹽酸（2M，3毫升）中 和且過;慮所得沉澱物，以水（2 0毫升）洗務且真空乾燥，獲 得標題化合物。 _s例174 . _3_(4_甲某-成咕-1-確醯基_)-苯基1-4·-甲某_ 嘍峻_2·基卜b某-尿杳 174a) 2-氯-5-(2-氧代丙基）_苯磺醯氯： 於冷卻至之氯磺酸（25毫升，過量）中滴加4_氣苯基丙 酮（1.0克，5.93毫莫耳）。添加過程中使溫度維持在0°C以下。 使反應混合物升溫至室溫隔夜。小心地將反應混合物倒在 冰（1500毫升）上。當冰熔化時，以 > 氣甲烷（3 X 250毫升）萃 取水層。合併之有機層以MgS〇4脫水’經過濾且濃縮’獲得 灰白色固體標題化合物。 (97) 1314928 174b) 1-[4_氯 _3_(4_ 甲基-味呼 _
-磺醯基）-苯基]-丙_2_銅： ‘以攪拌將2-氯-5-(2-氧代丙基）_苯續酿氣（ma)(2 〇克，7 5 笔莫耳）溶於二哼烷（50毫升）中。添加碳酸鈉（7 5毫升，2“溶 液’ 2當量）。接著添加卜甲基哌呼（0.75克，7.5毫莫耳）。30 分鐘後，將反應混合物倒於水（25〇毫升）上，且以乙酸乙酿 (3 X 100毫升）萃取。合併之有機萃取液以水（2 X 毫升）洗 綠，接著以食鹽水（1〇〇毫升）洗條，且經脫水（MgS〇4)。過遽
後，移除溶劑，產物在矽膠上以乙酸乙酯/己烷（1:2)溶離層 析純化，獲得標題化合物。 174〇)1-溴-1-[4-氯-3-(4-甲基_哌畊_1_磺醯基）_苯基]_丙_2_酮： 以έ 2-幾基乙基二苯基騰過溴化物（〇,84克，1.44毫莫耳） 之THF逐滴處理含1-[4-氯_3-(4-甲基-唆畊_ι_續醯基）_苯基卜 丙-2-酮（174b)(0.5克’ 1.22毫莫耳）之無水tHF(5毫升）攪拌溶 液。使反應混合物室溫擾掉1 · 5小時，接著過遽。真空濃縮 濾液，獲得標題化合物。 174d) 5-[4-氣-3-(4-甲基-哌畊-1-磺醯基）_苯基]_4_甲基_p塞峻 -2-基胺： 標題化合物係如HBr鹽般，藉由與製備N-[5-(4-氟甲氧基 _丰基）-4-甲基-雇峡-；2-基]-乙酿胺（]_6ic)相同之程序製備，伸 以1-'/臭-i-[4-氯-3-(4-甲基-嗓p井-1-項醯基）_苯基]•丙酉同 取代1 -澳-1 -(4·-氟-3-甲氧基-苯基）-丙-2-酮（16 1 b)，且以碌脉取 代N-乙醯基流脲。 174e) 1-{5-[4-氣-3-(4-甲基-哌畊-卜磺醯基）-苯基]甲基^塞 唑-2-基}-3-乙基-尿素： -103- 1314928 (98) [發明噱明續權 在室溫下以DIPEA (〇,〇7克，0.52毫莫耳）及異氰酸乙酯 (◦.(^毫升^义毫莫耳德理含^‘氣^⑷甲基-味啩+磺 醯基）-苯基]-4-甲基·s塞唑_2_基胺（174d)(0.1克，〇·26毫莫耳）之 DMF (1毫升）擾拌溶液。反應混合物加熱至12(rc 1小時，接 著使之冷卻至室溫。以製備用LC-MS純化，獲得標題化合物。 175 : N-[5-(3-氰基-4-甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基塞唑-2- 基1-乙醯胺 標題化合物係以與製備N-[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4-甲基-嘧唑-2-基]-乙醯胺（實例64)相同之程序製備，但以2-氟-5-甲醯基苄腈取代該程序中之3,4_二氟苯甲醛。 f」列176 : 3-{3-.[j-(3-曱烷旖醯某茉基）_4_甲基-P盡唑-2-基1-脲 基卜丙酸乙酯 176a) 1-(4-氯-3-甲烷磺醯基_苯基）_丙_2_酮： 在室溫下以含亞硫酸鈉（18 9克，150毫莫耳）及碳酸氫鈉 (12.6克，150毫莫耳）之水（2〇〇毫升）溶液處理含2-氯-5-(2-氧代 丙基）-苯磺醯氣（如實例174a般製備）(20.0克，74.9毫莫耳）之 二哼烷（300毫升）攪拌溶液。反應混合物加熱至75 C 1〇分 鐘’接著使之冷卻至室溫。真空移除溶劑，且將殘留物^谷 於DMF (200毫升）中。溶液於室溫下攪拌，且以碘甲規（21_2 克，150毫莫耳）處理。攪拌2〇分鐘後，以水（1000毫升）稀釋 反應混合物’且以乙酸乙酯（3 X 250毫升）萃取。合併之有機 層以水（2 X 200毫升）、食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水 且真空濃縮’獲得標題化合物。 l76b) 1-(3_甲垸續醯基-苯基）_丙酮： -104- 1314928 (") 發％声钥續買 在氫氣及l〇%Pd/碳（3克）存在下，使含1_(4_氯-3-甲烷續酿 基-苯基）-丙-2-酮（5.49克，22.28毫莫耳）之甲醇（250毫升）溶液 擾拌2小時。反應混合物經過濾且真空濃縮，獲得黃色油狀 標題化合物。 l76c) 1-溴-1-(3_甲燒橫醯基-苯基）_丙酮： 在5°C下，以二部分添加之溴（0.131克，〇 82毫莫耳）處理 含1-(3-甲烷磺醯基-苯基）_丙_2_酮（176b)(0_25克，1.18毫莫耳） 之二哼烷（10毫升）攪拌溶液。使反應攪拌且升溫至室溫。真 空移除溶劑，獲得橘色油狀標題化合物。 176d) 5-(3-甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基-噻唑_2_基胺氫溴酸鹽： 以一次添加之硫脲（0.067克’ 〇_88毫莫耳）處理1-溴-ρρ·甲 烷磺醯基-苯基）-丙酮（176c)(0.32克，1.01毫莫耳）之攪拌溶 液。使反應混合物再室溫授掉二天。沉殿出產物，且經過 濾獲得白色固態標題化合物。 176e) 3-{3-[5-(3-曱烷磺醯基_苯基）_4_甲基^塞唑_2_基]_脲基卜 丙酸乙酯： 以Hunigs驗（0.45毫升，2.36毫莫耳）處理含5-(3-甲烷磺醯基 -苯基）-4-甲基-噻唑_2_基胺氫溴酸鹽（176d)(〇 172克，〇 64毫莫 耳）之DCM (15毫升）攪拌溶液，接著以乙基-3_異氰酸酯基丙 酸醋（0.092克，0.64毫莫耳）處理。攪拌反應混合物，且加熱 至60°C 10小時’接著真空移除溶劑。產物在矽膠上層析純 化，獲得標題化合物。 實例177 :丨甲烷碏醯基-笨基）-4-甲基-嚓唑-2-基1- 尿素 -105- 1314928 (100) 發明説萌繽萸 毅貉__ 177a)咪唑-1-羧酸[5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）-4_甲基_5>塞唑 -2-基]-醯胺： 標題化合物係以與製備咪唑_1_羧酸[5_(3_咪唆小基_4_甲 烷磺醯基-苯基M-甲基-嘧唑-2-基]_醯胺（實例150a)相同之私 序製備’但以5-(3-氟-4-T烷磺醯基-苯基）·4-甲基-雀吐_2_基 胺（實例72)取代5-(3-咪唑基_4-甲烷磺醯基_苯基）_4_甲基_ 嘧唑_2_基]-醯胺（實例l5〇a) ° 177b) [5-(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基M-甲基-噻唑-2-基]-尿素： 標題化合物係以與製備卜[5_(3-氟-4_甲烷磺醯基-苯基）_4_ 甲基塞唑-2-基]-3-(2-羥基-乙基）_尿素（實例88)相同之程序 製備，但以氨取代該實例中之2-胺基乙醇（88b部分）。 實例178 : 1-Γ2-Γ5- λ莘-崎唑_2_某乙基-Ι：3-『5-(3-氟-4-甲熔石 醯基-笨基）-4-甲某唑-2-基1-尿素 標題化合物係以與製備[5_(3_氟-4-甲坑橫醯基-苯基）-4-甲 基·P塞唑_2_基]-尿素（實例177)相同之程序製備，但以2-(5-乙 基-崎峻-2-基）-乙基胺之鹽酸鹽（詳細之製備程序如下）取代 氨（177b部分），以DMF取代二11 号姨*，主使用三乙胺作為鹼。 2-(5 -乙基_?号吃-2 -甚、基胺 ： 步驟1) [2-(2-羥基-丁基胺基甲醯基）-乙基]-胺基曱酸芊酯 使包括 Z-/S-a-0H (9.0克，40.3 毫莫尊）、EDCI.HCI (10.0克， 52.4毫莫耳）、羥基苯并三唑（5.45克，40.3毫莫耳）、三乙胺（7· 3 毫升’ 52·4毫莫耳）及DCM (150毫升）之混合物在0°C下攪拌30 分鐘。一次添加1_胺基_2_丁醇（4.2毫升，44.3毫莫耳），且持 續攪拌1小時。反應混合物以水（150毫升）稀釋，且以二氯甲 1314928 (101) I 發 _制"^~ ------ 燒（2 X 150毫升）萃取。合併有機層，以MgS〇4脫水，經過遽 且真2濃縮，獲得粗白色固體。產物在矽膠上以乙醇-乙酸 乙醋（1: 10)溶離層析純化，獲得標題化合物。 步騾2) [2-(2-氧代-丁基胺基甲醯醯）_乙基]_胺基甲酸苄酯： 在-78〇下，將〇1^0(2_5耄升，35.4毫莫耳）逐滴添加於含 草醯氣（DCM中2Μ)(13·35毫升，26.5毫莫耳）之無水0(^攪拌 溶液。授拌15分鐘後’以含[2-(2-羥基-丁基胺基甲醯基）_乙 基]-胺基甲酸苄酯（步騾1)(6.5克，22.1毫莫耳）之無水DCm(4〇 毫升）溶液處理反應混合物。1小時後及在_78°c檀拌9〇分鐘 後’添加三乙胺（π毫升）’使反應升溫至室溫。反應以 (1〇〇毫升）稀釋，且以HC1 (1M，200毫升）、飽和碳酸氫鈉溶 液（200毫升）、水（200毫升）及食鹽水（2〇〇毫升）洗滌。有機部 份以MgS〇4脫水，經過濾且真空濃縮，獲得白色固態標題化 合物。 步驟3) [2·(5-乙基号唆-2-基）_乙基]-胺基甲酸爷醋： 將碘（14.95克’ 58.9毫莫耳）添加於含聚合物支撐之三苯基 膦（19.6克，58.9毫莫耳）之DCM (250毫升）攪拌懸浮液中。室 溫攪拌10分鐘後’以三乙胺（16.4毫升，1175毫莫耳）處理混 合物’接著以含[2-(2-氧代-丁基胺基甲醯醯）_乙基]_胺基甲 酸芊酯（步驟2)(6.88克，23.5毫莫耳）之DCM (50毫升)溶液處 理。使反應混合物擾拌隔夜，接著經矽藻土過滤，以dcm (500毫升）洗滌’且真空移除溶劑，獲得棕色固體標題化合 物。 步驟4) 2-(5-乙基-吟唑-2-基）-乙基胺（鹽酸鹽）： (102) 1314928 在氫氣下，於10%Pd/C (0.041克）存在下，使含[2-(5-乙基-哼唑-2-基）-乙基]-胺基甲酸爷醋（步驟3)(0.41克，1.49毫莫 耳）、2M HC1 (0.75毫升）之乙醇（40毫升）溶液揽拌5小時。反 應混合物經過濾且真空濃縮’獲得標題化合物。 實例179 : 1-Γ2-(4-乙基-哼唑-2-基乙—基Μ-Γ5-Γ3-氯-4-甲烷磺 醯基-苯甚〗-4-甲葚-遠唑-2-基1-尿素 標題化合物係以與製備1-[2-(5-乙基-呤唑-2-基）-乙基]-3-[5-(3-氟·4_甲烷橫醯基-苯基）_4_甲基-嘧唑-2-基]-尿素（實例I78)相 同之程序製備，但以2-(4-乙基-崎唑-2-基）-乙基胺之鹽酸鹽 (此係以與製備2_(5_乙基-I»号咬_2_基）乙基胺鹽酸鹽（步驟4)相 同之程序製備’但以2-胺基-1-丁醇取代丨_胺基_2_丁醇（步驟 1))取代2-(5-乙基-哼唑_2_基乙基胺鹽酸鹽（步驟句。 复例180 · J二LM3-氟：4二甲烷磺醯基-苯某）_4•甲基·咗吔_2_ 羞 I-3-丨乙基 μ尿素 標題化合物係以與製備乙基_噚唑_2_基乙基]_3_[5·(3_ 乳_4-甲坑績醯基_苯基）_4_甲基遠唑Ι基]-尿素（實例Μ)相 同I %序製備，但以2_(5_甲基-崎唑_2_基 > 乙基胺之鹽酸鹽 \此係以與製備2_(5_乙基4唑_2_基）乙基胺鹽酸鹽（步騾4)相 同I %序製備’但以Κ胺基-2-丙醇取代1-胺基-2-丁醇）（步驟 1)取代2 (5 -乙| ， 基·"亏也·2-基）-乙基胺鹽酸鹽（步驟4)。 實例 . 甲烷磺醯基-笨某V4-甲基峻_2_ U 3 V 乙基 1-尿素 枯題化合物係以與製備1-[2-(5-乙基-崎唑-2-基）·乙 基]3 — [5_(3-氟-4-甲烷磺醯基-苯基）_4_甲基·杳唑·2·基卜尿素 -108- 1314928 _ (103) I考明説，續買 (實例178)相同之程序製備，但以2-(4-曱基-呤唑-2·基）-乙基 胺之鹽酸鹽（此係以與製備2-(5_乙基-噚唑-：2-基）乙基胺鹽酸 鹽（步騾4)相同之程序製備，但以2-胺基-1-丙醇取代1-胺基 _2_ 丁醇（步驟1))取代2-(5_乙基号唑_2·基）-乙基胺鹽酸鹽（步 驟4) ° -109-

Claims (1)

  1. 公告本 1314您1^36號專利申請案 乂T 5月專利範圍奐本(98年4月） 介年v月μ曰修(更〕正本| 拾、申請專利範圍— h —種游離態或鹽態之式I化合物，
    其中 R1為視情況以腈取代之胺基羰基， 或R1為（^_8-烷基羰基，其可視情況以羥基、胺基、C 烷基胺基、二（C〗.8-烷基）胺基、羧基、C!_8-烷氧基羰基 腈、苯基、C〗_8-鹵烷基取代，或以視情況以羥基取代 Ci.烷基取代， 或…為（^-8-烷基胺基羰基，其可視情況以鹵素、羥基 胺基、匚1.8-烧基胺基、二（匚1-8_炫*基）胺基、缓基、〇1-8-氧基羰基、腈、C丨·8-鹵烷基取代’或以視情況以羥基 代之Ci.8_烧基取代’ 或R1為Ci-8_炫《基幾·基或Ci_8_烧基胺基幾基，其均視情況 視情況以經基取代之C3-8-環烧基取代， 或R〗為C!-8_炫基幾·基或Ci-8_烧基胺基隸基，其均可視情 以視情況以羥基取代之Ci_8-烷氧基取代， 或R1為Ci-8_炫基幾基或Ci _8-烧基胺基幾基，其均可視情 以經經基或Cl-8-烧基取代之苯基取代， 或…為Ci-8-烷基羰基或Cks-烷基胺基羰基，其均可視情 以具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之5-或6. 之 烧 取 以 況 況 況 員
    1314928 雜環取代，該環係視情況以羥基、Cbs-烷基或Crs-烷氧 基取代， 或R1為-(C=0)-(NH)a-Het，其中a為0或1，且Het代表具有1 至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之4-、5-或6-員雜環，該環係視情況以羥基、（^.8-烷基、-烷氧 基取代，或以具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組 之環雜原子之 5 -或 6 -員雜環取代 ， 或R1為-(C=0)-(NH)b-T，其中b為0，且T代表C3.8-環烷基， 其可視情況以羥基、C丨_8-烷基、（：丨_8-烷氧基取代，或以 經羥基取代之CN8-烷基取代， 或R1為-(C = 〇)-(NH)b-T，其中b為1，且T代表C3.8-環烷基或 苯基，其均可視情況以羥基、Ci-8-烷基、（^_8-烷氧基取 代，或以經羥基取代之C〗_8-烷基取代， R2為Cw烷基或鹵素； R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R6為氫、羥基、胺基、-SOR8、-S02R8、-S02NH2、-S02NR9R10、 -COR8、-CONHR8、-NHS02R8、腈、叛基、-OR8或 Cy-鹵烧 基； R7為氫、R11、-OR11、_ 基、羧基、_S02R8、氰基或 Cw 鹵烷基，或當R4為R7日夺，則R7亦可為-NR12R13、R14或-OR14， R8及R11係獨立為視情況以鹵素、羥基、（^_8-烷氧基、腈、 胺基、C!_8_烧基胺基或二（Ci_8_烧基）胺基取代之-院基 或C3-8-^焼*基， 又R9為烧基或C3-8-環烧基’其可視情況以經基、Ci.8· -2- 1314928 烧氧基、腈、胺基、Ci_8_院基胺基、一（c〗_8_燒基）胺基或 具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之 5_或6-員雜環取代，且該環視情況以Cl.8_烷基取代，及R10 為氫或CU8-烷基；或R9及與其所附接之氮原子一起形 成含1至4個其他選自由氧、乳及硫組成之群組之雜原子 之5-或6 -員雜環，該環視情況以Ci·8·烧基取代； 又RU為視情況以羥基、胺基、Cl_8_烷基胺基或二（(^.^烷 基）胺基取代之C]-8-烷基或C3_8_環烷基’且Rl3為氫或CK8-烧基，或Ri2與R13與其所附接之氮1原子一起形成含1至4 個選自由氧、氮及硫組成之群組之其他環雜原子之5·或 6-員雜環，該環視情況以Ci·8·烷基取代’及 R14為視情況以經基或-NR12R 3取代之Ci.8_烧基， 其條件為不包含N-(4-曱基-5-苯基-2-遠吐基）_1·六氫吡啶 乙醯胺、2-二曱基胺基·Ν_(4·曱基-5_苯基_2_ί塞°坐基乙 醯胺及2 -二乙基胺基-Ν_(4_甲基_5_苯基_2_11塞°坐基）_乙 醯胺。 2.如申請專利範圍第1項之化合物’其中 R1為可視情況以腈取代之胺基羰基’ 或R1為Crs-烷基羰基，其可視情況以羥基、二（Cl-8_烧基） 胺基、羧基、（^.8-烷氧基羰基、腈、苯基、Cl-8_齒院基 取代，或以視情況以羥基取代之Ci-8-烷基取代’ 或R1為Ci-8-烷基胺基羰基，其可視情況以鹵素、輕基、 二（Cy烷基）胺基、羧基、CK8-烷氧基羰基、腈、Cl.8_齒 烷基取代，或以視情況以羥基取代之Ci.s-烷基取代’
    1314928 /Λ> Μ 或R為Cks-烷基胺基羰基，其可均視情 代， 〆為C1·8·烷基羰基或cU8_烷基胺基羰基，其均彳視情；兄 以視情、、u 1 一々性® π (J丨·8_烷氧基取代， s為Cl·8-烧基羰基或cv8_烷基胺基羰基，其均玎 α ^1 ^ — - 環雜原+ 視情況 /兄以經基取代之c〗_8-烷氧基取代， ^ D 1 ^ — 一 、~卜》，几》Φ肢签级签，六々V 、"、有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之艰阶 5 - a ^ s 、1、雜環取代’該環係視情況以（^.8-烷基取代’ 或R1為-(c=〇)_(NH)a_Het ’其中&為〇或i，且代表且 5 4 ·ίϋΐ _ ’、W i 、 '自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之4 5 二員見雜環’該環係視情況以經基〜現基、.c · 烷礼基取代，或以具有丄至4個選自由氧、 l's 群組之環雜原子之5.或6_員雜環取代， ’“且成之 為:(C，NH-T，其中T代表。爾基或笨基，〜 可視情況以羥基、Cu-烷基咬 ，、均 代， Ά基取代之Cu8-燒基取 R為Cl-3-烷基； r3及R4之一為R6，且另一個為R7 , R5為氫或鹵素； r6為氫、羥基、胺基、·s〇2R8、 XTtJ S〇2NH2 ' -S〇2NR9p10 -NHS〇2r、氰基、羧基、_〇 8 、 烷基； R為氧、_〇Rn、氟、氣、溴、 % r7r± . Θ或Cl-8_齒烷基，或告4 為R時，則R7亦可為_NR12Rl3或_〇Ri4 , X田R R8及R"係獨立為C18_烷基， 又R9為可視情況以羥基取代之c 1-8沉基，C3.8-環烷基，其 •4-
    1314928 可視情況以羥基、Cl·8·烷氧基、腈、二（Ci8_烷基）胺基或 具有1至4個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5_或 6-員雜環取代，且該環視情況以Cl·8·烷基取代，且r】〇為 氫或烷基；或R9及R1G與其所附接之氮原子—起形成 含1至4個其他選自由氧及氮組成之群組之雜原子之5_咬 6-員雜環，該環可視情況以C^-烷基取代； 又R為視情況以一（Ci-8_烧基）胺基取代之c〗_8_燒基，且 R13為氫或c^-烷基，或R12與R13與其所附接之氮原子一起 形成含1至4個選自由氧及氮組成之群組之其他雜原子之 5-或6-員雜環，該環視情況以-烷基取代；及 R為Ci.g-烧基。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其為游離態或鹽 態，其中 R1為可視情況以腈取代之胺基羰基， 或R1為Ci-4-烷基羰基，其可視情況以羥基、二（Cw貌基） 胺基、羧基、Ci_4-烧氧基幾基、腈、苯基、Ci-4_鹵虎基 取代，或以視情況以羥基取代之C].4-烷基取代， 或R1為CK4-烷基胺基羰基，其可視情況以鹵素、羥基、 二（Ck烷基）胺基、羧基、Cw-烷氧基羰基、腈、CK4-鹵 烷基取代，或以視情況以羥基取代之C^-烷基取代’ 或以為C!.4-烷基胺基羰基，其可均視情況以C3.5_環烷基取 代， 或11】為q-4-烷基羰基或C!.4-烷基胺基羰基，其均可視情況 以視情況以羥基取代之C!-4-烷氧基取代，
    申請專利範圍續頁 1314928 或尺]為0^.4-烷基羰基或（^.4-烷基胺基羰基，其均可視情況 以具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子 之5-或6-員雜環取代，該環係視情況以Ci.4-烷基取代， 或R1為-(C=0)-(NH)a-Het，其中a為0或1，且Het代表具有1 至4個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之4-、5-或6-貝N-雜壤’該5哀係視情況以輕基、Ci_4_烧基、Ci_4_烧氧基 取代，或以具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之 環雜原子之5-或6-員雜環取代， 或R1為-(C=0)-NH-T，其中T代表C3.5-環烷基或苯基，其均 可視情況以羥基、C^-烷基或以羥基取代之C卜4-烷基取 代， 尺2為Cw烷基； R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R6為氫、羥基、胺基、-S02R8、-S02NH2、-S02NR9R1G、 -NHS02R8、腈、羧基、-0118或Cw鹵烷基； R7為氫、-OR11、氟、氯、溴、氰基或Cu-i烷基，或當 R4為R7時，則R7亦可為-NR12R13或-OR14， R8及R11係獨立為Cm-烷基， 又R9為可視情況以羥基取代之C^-烷基，C3_5-環烷基，其 可視情況以經基、Ci-4_燒氧基、猜、二（Ci_4_烧基）胺基或 具有1至4個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5-或 6-員雜環取代，且該環視情況以Ci.4-烷基取代，且R1Q為 氫或C!.4-烷基；或R9及R1()與其所附接之氮原子一起形成 -6- 含1至4個其他選自由氧及氡組成之群組之環雜原子之5_ 或雜環，該環可視情况以Cm-烧基取代； ' 又^丨2為視情況以二（Cl-4_燒基）胺基取代之基，且 Rn為氫或Cl.4_烷基，或與Rl3與其戶斤附接之氣原二: 形成含1至4個選自由氧及氮組成之群組之其他環雜原: 之5-或6-員雜環，該環視情況以烷基取代丨及’、 R14為Cw烷基。 4.如申請專利範圍第i項之式〗化合物’其為游離態或睡 態，其中 1 R1為胺基羰基，或R1為c]_8_烷基羰基，其可視情況以羥 基、胺基、Ci·8·烷基胺基、二（Ci_8_烷基）胺基、羧基、視 情況以羥基取代之Cu-烷基、視情況以羥基取代之 環烷基、視情況以經基取代之Cl 8_烷氧基、C〗-8-烷氧基 羰基、腈、鹵素、視情況以羥基或C】-8-烷基取代之苯基、 或具有1至4個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5-或6-員雜環取代’該環可視情況以羥基、Ci.s-院基或CU8-烷氧基取代， 或R1為Ci-8-炫基胺基羰基，其可視情況以羥基、胺基、 Cm-烷基胺基、二（Cw院基）胺基、羧基、視情況以經基、 鹵素取代之Ci-8_烧基、視情況以經基取代之Cy環燒 基、視情況以羥基取代之Ci·8·烷氧基、C〗.8_烷氧基羰基、 腈、鹵素、視情況以經基或Cl-8·烷基取代之苯基、或具 有1至4個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5'或6-員雜環取代’该環可視情況以經基、C1 _ s -院基或C n燒 申請專利範圍镄: 1314928 氧基取代， 或R1為-(C=0)-(NH)a-Het，其中a為0或1，且Het代表具有1 至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5-或6-員雜環，該環係視情況以羥基、Chs-烷基、CN8-烷氧基 取代， 尺2為Ch-烷基或鹵素； R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R6為氫、羥基、胺基、-SOR8、-S02R8、-S02NH2、-S02NR9R10、 -COR8、-CONHR8、-NHS02R8、腊、羧基、-0118或 Ci.8-鹵烧 基， R7為氫、R11、-OR11、鹵素、羧基、-S02R8、氰基或C丨_8-鹵烷基，或當R4為R7時，則R7亦可為-NR12R13、R14或-OR14， R8及R11係獨立為視情況以鹵素、羥基、Ci.8-烷氧基、腈、 胺基、（^1.8-烧基胺基或二（〇1-8_炫>基）胺基取代之^11-8-院基 或C3.8-環烷基； 又R9為Ci_8-烧基或C3-8-環烧基’其可視情況以經基、Ci_8· 烧氧基、膀、胺基、Cn烧基胺基、二（Ci-8_烧基）胺基或 具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之 5-或6-員雜環取代，且該環視情況以烷基取代，及R1G 為氫或Ci_g-燒基； 或R9及R1()與其所附接之氮原子一起形成含1至4個其他 選自由氧及氣組成之群組之雜原子之5 -或6-貝雜ϊ哀’該 1314928 申_專利範'Si頁- L 1 ' ' ί'—.»； 又R12為視情況以羥基、胺基、Ci_8_烷基胺基或二（(：丨8_烷 基）胺基取代之Cl-8·烷基或（：3·8_環烧基，且Rn為氫或Ο" 烧基，或π與R〗3與其所附接之氮原子一起形成含二 個選自由氧、氮及硫組成之群組之其他環雜原子之5_或 6-員雜環，該環視情況以-烷基取代；及 R14為視情況以羥基或-NRi2R"取代之Ci.8_烷基。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中 R為胺基羰基，或…為C!.8·烷基羰基，其可視情況以羥 基、二（Cw烷基胺基）、羧基 '視情況以羥基取代之a 烷基、視情況以羥基取代之C3 8_環烷基、視情況以羥基 取代之C!-8·烷氧基、C】·8-烷氧基羰基、腈 '視情況以羥 基或C!—8-烷基取代之苯基、或具有1至4個選自由氧及氮 組成之群組之環雜原子之5·或6-員雜環取代，該環可視 情況以C!-8_烧基或C丨.8_院氧基取代， 或R1為（：1-8_烧基胺基羰基，其可視情況以羥基、二（Ci8· 烷基胺基）、羧基、視情況以羥基、鹵素取代之CK8-烷基、 視情況以羥基取代之〇3·8-環烷基、視情況以羥基取代之 c!·8·烷氧基、c^-烷氧基羰基、腈、視情況以羥基或Ci 8· 烷基取代之苯基、或具有1至4個選自由氧及氮組成之群 組之環雜原子之5-或6-員雜環取代，該環可視情況以（^.8_ 烧基或Cl.8_烧氧基取代， 或R1為-(C=〇)-(NH)a-Het，其中a為0或1，且Het代表視情況 以經基、Cn燒基或Ci_8_烧氧基取代之5 -或6-員N-雜環， R2為Ci-3_炫基， 串專利範園^_ 1314928 R3及R4之一為R6，且另一個為R7， r5為氫或齒素； R6為氫、羥基、胺基、-so2r8、-so2nh2、-so2nr9r1()、 -NHS02R8、氰基、叛基、-0118或Cm·鹵烧基； R7為氫、-OR11、I、氯、溴、氰基或Ci.4-δ烧基，或當 R4為R7時，則R7亦可為-NR12Rn或-OR14 ; R8及Rn係獨立為C丨_8-烷基； 又R9為可視情況以羥基取代之C^-烷基，C3_8-環烷基，其 可視情況以羥基、C〗.8-烷氧基、腈、二（C〗_8-烷基）胺基或 具有1至4個選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5-或 6-員雜環取代，且該環視情況以（：18_烷基取代，且R10為 氫或C〗_8-烷基；或R9及r1q與其所附接之氮原子一起形成 含1至4個其他選自由氧及氮組成之群組之環雜原子之5· 或6-員雜環，該環可視情況以Cn8-烷基取代； 又Rl2為視情況以二（Ci_8-烷基）胺基取代之C丨·8-烷基，且 Rl3為氫或CK8-烷基，或R12與R13與其所附接之氮原子一起 形成含1至4個選自由氧及氮組成之群組之其他環雜原子 之5_或6-員雜環，該環視情況以Cu-烷基取代；及 R14為Cm-烷基。 6·如申睛專利範圍第1項之式I化合物’其為游離態或鹽 態，其中 R為視情況以胺基、羧基、Ci.8_烷氧基、Ci 8_烷氧基羰基、 月青或具有1 $ 主4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原 子之5 -或 員雜環取代之Cl.8-烧基羰基，該環係視情況以 -10 - 申請專利範圍績頁 1314928 Cl-8-烷基取代； 或R1為視情況以胺基、緩基、Ci.8_烧氧基、Cl.8-烧氧基幾 基、腈、鹵素或具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群 組之環雜原子之5-或6-員雜環取代之-烷基胺基羰 基，該環係視情況以C^-烷基取代； R為C丨_3-院基或鹵素； R3及R4之一為R6，且另一個為R7’ R5為氫或齒素； R6為氫、羥基、胺基、-SOR8、-S02R8、-S02NH2、-S02NR9R10、 -COR8、-CONHR8、-NHS02R8、月青、缓基、-0118或 C^-鹵烧 基； R7為氫、Rii、-OR11、函素、氰基、羧基、-SOiMiCw 鹵烷基，或當R4為R7時，則R7亦可為-NR12R13、R14或-OR14， R8及R11係獨立為視情況以鹵素、羥基、C^-烷氧基、腈、 胺基、（1；1_8-烧基胺基或二（〇^_8-院基）胺基取代之^；1.8-院基 或C3-8 -環炫(基； 又R9為C^-烷基或C3_8-環烷基，其可視情況以羥基、C丨_8-烷氧基、腈、胺基、CN8-烷基胺基、二（C〗^-烷基）胺基或 具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之 5_或6-員雜環取代，且該環視情況以（^-8-烷基取代’及Rl0 為氫或Crs-烷基；或R9及R1g與其所附接之氮原子一起形 成含1至4個其他選自由氧、氮及硫組成之群組之雜原子 之5_或6-員雜環，該環視情況以CK8-烷基取代； 又R 2為視情況以經基、胺基、Ci-8-烧基胺基或二·（C〗_8_烧 1314928 基）胺基取代之Cl·8·烧基或C3·8·環炫基’且R13為氫或Cj 8_ 烷基，或R12與R13與其所附接之氮原子~起形成含丨至4 個選自由氧、氮及硫組成之群組之其他環雜原子之5-或 6 -貝雜環，該壞視情況以C 1 _ 8 -院基取代；及 R14為視情況以羥基或-NR12R13取代之CK8_烷基。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中 以為Ci-8-烷基羰基、視情況以羧基取代之（^-8-烷基胺基羰 基或Ct.8-烷氧基羰基； 112為Cu-烷基； R3及R4之一為R6，且另一個為R7， R5為氫或鹵素； R6為氫、羥基、胺基、-S02R8、-S02NH2、-S02NR9R10、 NHS02R8、氰基、羧基、鹵烷基； R7為氫、-OR11、氟、氯、溴、氰基或Cy齒烷基，或當 R4為R7時，則R7亦可為-NR12R13或-OR14， R8及R11係獨立為C丨_8-烷基， 又R9為C!.8-烷基或C3.8-環烷基，其可視情況以羥基、C丨-8-烷氧基、腈、二（CN8-烷基）胺基或具有1至4個選自由氧及 氮組成之群組之環雜原子之5·或6-員雜環取代，且該環 視情況以Cn院基取代’且r1G為氫或Cu-烷基；或R9及 R10與其所附接之氣原子一起形成含1至4個其他選自由 氧及氮組成之群組之其他雜原子之5_或6_員雜環’該環 可視情況以Cu-烷基取代； 又R〗2為視情況以二（Ci.s-烧基）胺基取代之C〗_8·院基’且
    1314928 R13為氫或CN8-烷基，或R12與R13與其所附接之氮原子一起 形成含1至4個選自由氧及氮組成之群組之其他雜原子之 5 -或6 -貝雜5哀’該ί哀視情況以C1 _ 8_烧基取代；及 1114為Cw烷基。 8. —種化合物，其係選自： N-[5-(4-曱烷磺醯基胺基-苯基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-乙醯 胺、N-{5-[4-( 丁烧-1-績酿基胺基）-苯基]-4-曱基-p塞13全-2_ 基}-乙酿胺、N-[4-曱基-5-(4-胺基績酿基-苯基）-u塞唆-2_ 基]-乙醯胺、N-[5-(4-胺基-3-氣-苯基）-4-甲基-噻唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(3-氯-4-胺磺醯基-苯基）-4-曱基p塞唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(3,5-二氯-4-胺磺醯基-苯基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-乙酿胺、N-[5-(3->臭-4 -胺績酿基-苯基）-4 -曱基-p塞D全-2-基]-乙醯胺、N-[5-(3,5-二溴-4-胺磺醯基-苯基）-4-曱基-嘧 唑-2-基]-乙醯胺、4-(2-乙醯基胺基-4-曱基-p塞唑-5-基）-2,6-二、/臭-苯續酸、N-[4 -曱基- 5- (4 -甲基胺續酿基-苯基）-ρ塞嗤-2_ 基]-乙酿胺、N-[5-(4 -二曱基胺石黃酿基-苯基）-4-甲基塞。生 -2 -基]-乙酿胺、N-[5-(4 -乙基胺續酿基-苯基）-4 -曱基-I·塞〇坐 -2-基]-乙酿胺、Ν-[5-(4-ί^丙基胺績酿基-苯基）-4 -曱基-p塞 α坐-2 -基]-乙酿胺、N-{5-[4-(2 -經基-乙基胺續酿基）-苯基]-4-曱基-嘧唑-2-基}-乙醯胺、N-{5-[4-(2-氰基-乙基胺磺醯 基）-苯基]-4-曱基-嘧唑-2-基}-乙醯胺、N-{5-[4-(2-甲氧基-乙基胺磺醯基）-苯基]-4-曱基-嘧唑-2-基}-乙醯胺、N-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(4-乙 醯基-苯基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-乙醯胺、N-[4-曱基-5-(4-三 申請專利範圍續頁 1314928 氟曱基-苯基）-嘧唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(4-羥基-苯基）-4-曱基-4唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(3,4-二曱氧基-苯基）-4-曱 基-嘧唑-2-基]-乙醯胺、N-[5-(3-氰基-苯基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-乙醯胺、N-[4-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基）-嘍唑-2-基]-乙醯胺、{3-[5-(4-二曱基胺磺醯基-苯基）-4-曱基-嘧唑-2-基]-脈基}-乙酸乙S旨、3-{3·[5-(4-二曱基胺續酿基-苯基）-4_ 曱基―塞唑-2-基]-脲基}-丙酸乙g旨、Ν-{5_[4-甲氧基-3-(2-曱氧基-乙基胺磺醯基）-苯基]-4-甲基-嘧唑-2-基}-乙醯 胺、N-{5-[4-曱氧基-3-(4 -曱基-喊^-1-續酿基）-苯基]-4 -曱 基-嘧唑-2_基}-乙醯胺、N_{5-[3-(3-二曱基胺基-丙基胺磺 醯基）-4-曱氧基-苯基]-4-曱基-嘍唑-2-基卜乙醯胺、 Ν-(5-{3·[(2-二曱基胺基-乙基）·曱基-胺磺醯基]-4-曱氧基-苯基}-4-曱基-噻唑-2-基）-乙醯胺、Ν-{5-[4·曱氧基·3-(3·嗎 p林-4-基-丙基胺石黃酿基）-苯基]-4·曱基-?塞嗤_2-基}-乙酿 胺、Ν·(5_{4 -甲乳基·3-[3-(4-曱基-旅啡-1-基）-丙基胺石黃酿 基]苯基}-4·曱基-ρ塞11 坐-2 -基）-乙酿胺、Ν·{5-[4-甲氧基 -3-(2-ρ比洛ϋ定-1 -基-乙基胺續酿基）·笨基]-4·曱基-ρ塞σ坐-2_ 基乙酿胺、Ν-{5·[4 -曱氧基-3-(3 -曱氧基-丙基胺續酿基）· 苯基]-4-曱基-p塞σ坐-2-基}-乙酿胺、N_{5-[3-(2-經基乙基胺 石黃酿基）-4-曱氧基-苯基]·4·曱基-違。坐-2-基}-乙酿胺、 Ν-{5-[3-(2•經基-乙院續酿基）-4-曱氧基-苯基]-4-曱基-ρ塞 °坐-2 ·基}-乙酿胺、N-{5-[3-(3-|^i基-丙烧-1 -石黃酿基）-4 -曱氧 基-苯基]-4-曱基-嘧唑-2_基}-乙醯胺、N-[5-(3-氰基曱烷磺 醯基-4-曱氧基-苯基）_4_曱基-噻唑-2-基]_乙醯胺、N-{4-曱 申請專利範圍續頁 1314928 基-5-[3-(4-甲基·喊。井-1·石黃酿基）-苯基]-p塞σ坐-2-基}-乙臨 胺、Ν_{5-[3-(3-二甲基胺基-丙基胺石黃酿基）-苯基]-4 -甲基 -嘧唑-2-基}-乙醯胺、Ν-{4-曱基-5_[3-(3-嗎啉-4-基-丙基胺 磺醯基）-苯基]-嘧唑-2_基}-乙醯胺、Ν-{5·[3-(3-曱氧基-丙 基胺績酿基）-苯基]-4-曱基-。塞唾^-基}-乙酿胺、 Ν-{5-[3-(2-羥基-乙基胺磺醯基）·苯基]-4-曱基-嘧唾-2-基}-乙醯胺、Ν·(5-{3-[(2_二曱基胺基-乙基）-曱基-胺基]-4-曱烷 磺醯基·苯基}_4_曱基-嘧唑-2-基）-乙醯胺、Ν-{5-[3-(3-二曱 基胺基-丙基胺基）-4_曱烷磺醯基-苯基]-4-曱基-嘧唑-2_ 基}-乙酿胺、Ν-{5·[3-(2-乙基胺基-乙基胺基）· 4 -曱烧續酿 基-笨基]-4-曱基-口塞。坐-2-基}-乙酿胺、Ν-(5-{3-[(2-二乙基 胺基-乙基）-曱基-胺基]-4 -曱院續酿基-苯基}-4 -曱基-遠。坐 •2 -基）-乙酿胺、1-(5-{3-[(2·二曱基胺基-乙基）-曱基-胺 基]-4-曱烷磺醯基-苯基}-4-曱基-嘧唑-2_基）-3-乙基-尿 素、N-[5-(4-曱烷磺醯基-苯基）-4-曱基-4唑-2-基]-2_四唑 -1-基乙醯胺、N_[5-(4_曱烷磺烯基-苯基）·4·曱基-p塞唑-2-基]-2-桃。定-3-基-乙酿胺、Ν-[5·(4 -曱院石黃稀基-苯基）-4-曱 基-嘧唑-2-基]-2·吡啶-4-基·乙醯胺、：N-[5-(4-曱烷磺醯基 _3_[1，2,4]二。坐-1-基-苯基）-4-曱基-口塞σ坐-2 -基]-乙酿胺、 Ν·[5_(3-^。坐-1_基-4·曱院續烤基-苯基）-4·曱基^塞°坐-2_ 基]-乙醯胺、Ν-{5-[4_曱烷磺醯基-3-(4-曱基-咪唑-1-基）苯 基]-4-曱基-嘧唑-2-基}-乙醯胺、N-{5-[4_曱烷磺醯基-3·(2_ 曱基-p米峻-1-基）-苯基]_4_曱基-違嗤-2-基}-乙酿胺、 N-{5-[3-(2-乙基-°米σ坐-1·基）-4-曱烧石黃酿基-苯基]-4-曱基 -15- 申請專利範圍續頁31 1314928 -U墓π坐_ 2 -基}-乙酿胺、N-{5-[4 -甲烧石黃酿基-3-(4 -曱基-I1比β坐 -1-基）-苯基]-4-甲基-嘧唑-2-基}-乙醯胺、N-{5-[4-曱烷磺 酿基-3-(2 -丙基-。米°坐-1-基）-苯基]-4 -曱基-p塞0坐-2 -基乙酿 胺及N-{5-[3-(2-異丙基-咪唑-1-基）-4-曱烷磺醯基-苯基]-4-曱基-嘧唑-2-基}-乙醯胺。 9. 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1-8項任一項之 化合物。 10. —種製備如申請專利範圍第1項之游離或鹽態之式I化合 物之方法，該方法包括之步驟為： (i) (A)針對式I化合物（其中R1為可視情況以胺基、羧基、 Ci_g-烧氧基、Cn烧氧基幾基、猜或鹵素*或具有1 至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5-或6-員雜環（該環可視情況以C〗_8-烷基取代）之Cm-烷 基羰基、（^_8-烷基胺基羰基）之製備，係使下式II之化 合物
    其中R1及R2係如申請專利範圍第1項中所定義，與下 式III之化合物
    其中R3、R4及R5係如申請專利範圍第1項中所定義， 在過渡金屬觸媒（較好為鈀）存在下反應； -16- 1314928
    (B)針對式1化合物（其中R3或R4為-S02NH^ _s〇2Nr9r1〇 之製備，係使下式IV之化合物
    其中R1、R2、R5及R7係如申請專利範圍第1項中所定 義，且-S02C1基對於P塞唑環為間或對位，| 丹氣或式 R9R1GNH之化合物反應； (c)針對式I化合物（其中R3或R4為NHSChR8)之製備，係 使式I之化合物（其中R3及R4之一為NH2)與式…犯似之 磺醯氣反應； (D)針對式I化合物（其中R4為NR12Rn)之製備，係使式τ 之化合物（其中R4為鹵素且R3為S〇2r8)與下式v之化合 物反應 NH V
    〆 其中R12及R13係如申請專利範圍第1項中所定義； (E)針對式I化合物（其中Ri為視情況取代之Ci r烷基 胺基羰基）之製備’係使式I之化合物（其中Ri為氫）與 下式VI之化合物反應 R1§—N=C=0 νι 其中R15為視情況以羧基取代之Ci 8_烷基或Ci厂羧基 羰基； (F)針對式1化合物（其中R3及R4之一為胺基，且另一為 -17- 1314928 為氫） 氫或鹵素’且R3、R4及R5之至少之一為鹵素）之數備 係使式1之化合物（其中R3或R4為胺基，且另一 鹵化； (G)使下式VII之化合物
    VII 其中R2、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1項中所定 義，且X為鹵素，與下式VIII之化合物反應 nh2 VIII R1 其中R1係如申請專利範圍第i項中所定義； (H)針對式I化合物（其中尺3及R4為_s〇2R8，且R8為甲基） 之製備，係使式IV之化合物（其中R1、R2、尺5及R7係如 中請專利範圍S 1項中所定彡’且.s〇2a基對於，塞嗤 基環為間或對位）與鹼金屬亞硫酸鹽及鹼金屬碳酸氫 鹽反應，接著在高溫下與溴乙酸或烷基函化戊例如 碘曱烷反應； ⑴針對式I化合物（其中R1為視情況具有1至4個選自 由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5-或6-員雜 環，且該環視情況以Γ ^ „ Ci-8_虎基或Ci_8_烷氧基取代之 基胺基幾基’或其中&為-(C=0HNH)a-Het，其中 &為〇且Het代表具有4他I a 有1至4個選自由氧、氮及硫組成之 -18· 1314928
    群級之環雜原子之4-、5-或6-員雜環，且該環視情況 以Ci-8-烷基、Cw烷氧基取代，或以具有1至4個選自 由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5-或6-員雜環 取代’或其中R1為-(C=0)-(NH)b-T，其中b為〇，且T代表 C3.8·環烷基，其可視情況以羥基、c】-8_烷基、-烷 氣基取代，或以經羥基取代之Ci-s-烷基取代）之製 備’係使式I之化合物（其中R1為氫）與下式IX之化合物 反應
    其中R16為以具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群 故之環雜原子之5-或6-員雜環’且該環視情況以C〗_8-燒基或Cn炫氧基取代之C丨·8-烧基’或為具有1至4 個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5.或6-員雜環，且該環視情況以Ci.8-烷基、C!.8·烷氧基取代 或以具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環 雜原子之5-或6-員雜環取代之4-、5-或6-員雜環，或R〗6 為Ch8-環烷基’其可視情況以羥基、Cl·8-烷基、Α.8· 燒氡基取代，或以以羥基取代之Cl_8·烧基取代； (J)針對式I化合物（其中R1為視情況以鹵素、羥基、胺 基、Cm-烷基胺基、二（C〗-8-烷基）胺基、羧基、Cw-烷氧基羰基、腈' Ci-8-鹵烷基取代’或以視情況以羥 基取代iCbs-烷基取代之C〗.8_烷基胺基羰基’或R1為 視情況以視情況以羥基取代之C3.8-環烷基取代之 (^.8-烷基胺基羰基’或Rl為視情況以視情況以羥基取 -19- 1314928 代之C】·8·燒氧基取代之Ci_8_烷基胺基羰基，或R1為視 情況以經羥基或C丨·8·烷基取代之笨基取代之Cu-烷 基胺基徵基，或R為視情況以具有1至4個選自由氧、 氮及硫組成之群組之環雜原子，且該環視情況以Cn 炫基或Cw烧氧基取代之5_或6•員雜環取代之Ci 8^ 基胺基敷基，或R1為-(〇〇)-(NH)a- Het，其中a為0或卜 且Het代表具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組 之壞雜原子之4-、5-或6-員雜環，該環係視情況以羥
    基、Ci_8_烷基、C〗·8-烷氧基取代，或以具有i至4個選 自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5_或6_員雜 環取代，或R1為-(C=0)-(NH)b-T，其中b為〇，且τ代表 、c“8•燒 代，或 環烷基或 ·8'烷氡基 製備，係 C3·8·環烷基，其可視情況以羥基、C丨.8_院基 氧基取代，或以經羥基取代之Ci-s-烷基取 J - 8 _ 本基’其均可視情況以經基、C 1 _ 8 -烧基、匚 取代，或以經羥基取代之（^.8-烷基取代）之 使下式X之化合物
    為-(C=0)-(NH)b-T，其中 b為 1，且 T代表 C,
    所定 其中係如申請專利範圍第1項中 義，與下式XI之化合物反應 NH R1〆 -20- XI 1314928
    其中R17及R〗8係選自氣、經基、胺基、&•烧基胺基、 二（Cm-烷基）胺基、羧基、視情況以羥基由素取代 之Cks-烷基、視情況以羥基取代之α·8_環烷基、視情 况以羥基取代之c丨_8·烷氧基、c^8_烷氧基羰基、腈、 南素、視情況以羥基或C,·8·烷基取代之苯基、或具有 1至4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之5_ 或6-員雜環，該環視情況以羥基、Ci s_烷基或c]t烷 氧基取代， 或當R1為-(C=〇HNH)a-Het，Ri7為氫且Ru為以具有ι至 4個選自由氧、氮及硫組成之群組之環雜原子之肛、 5_或6-員雜環，且該環視情況以Ci 8_烷基' elf烷氧 基取代’或以具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之 群組之環雜原子之5-或6-員雜環取代， (ϋ) 或R丨為_(C=〇MNH)b-T，R17為氫且R18為C3_8•環烷基或 笨基，其可視情況以羥基、Cl_8·烷基、C,·8·烷氧基取 代’或以經羥基取代之C丨·8·烷基取代；及 回收所得游離態或鹽態之式I化合物。 -21-
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