PT2311818E - Combinação de um composto de 5-feniltiazole como inibidor de quinase pi3 com um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico - Google Patents

Combinação de um composto de 5-feniltiazole como inibidor de quinase pi3 com um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico Download PDF

Info

Publication number
PT2311818E
PT2311818E PT101745289T PT10174528T PT2311818E PT 2311818 E PT2311818 E PT 2311818E PT 101745289 T PT101745289 T PT 101745289T PT 10174528 T PT10174528 T PT 10174528T PT 2311818 E PT2311818 E PT 2311818E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
phenyl
thiazol
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
PT101745289T
Other languages
English (en)
Inventor
Catherine Leblanc
Ian Bruce
Judy Hayler
Clive Mccarthy
Lewis Whitehead
Nicola Elaine Press
Graham Charles Bloomfield
Louise Kirman
Mrinalini Sachin Oza
Lena Shukla
Peter Finan
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27767104&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2311818(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0204765A external-priority patent/GB0204765D0/en
Priority claimed from GB0229626A external-priority patent/GB0229626D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT2311818E publication Critical patent/PT2311818E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

ΡΕ2311818 1 DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO DE UM COMPOSTO DE 5—FENILTIAZOLE COMO INIBIDOR DE QUINASE PI3 COM UM FÁRMACO ΑΝΤΙ—INFLAMATÓRIO/ BRONCODILATADOR OU ANTI-HISTAMÍNICO" A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, à sua preparação e à sua utilização como produtos farmacêuticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 WO 02/049632 descreve certos derivados de amino-tiazole como inibidores de NF-kB e a sua utilização para tratar doenças inflamatórias. O WO 02/101162 descreve derivados de oxazolil-metiltio-tiazolilo estruturalmente remotos como inibidores de quinases dependentes de ciclinas, incluindo quinase PI-3, para utilização no tratamento de doenças proliferativas como cancro, inflamação e artrite.
Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma combinação compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal e um fármaco anti-inf lamatório, broncodilatdor ou anti-histamínico, em que o composto de Fórmula (I) e o referido fármaco estão na mesma ou diferente composição farmacêutica, 2 ΡΕ2311818
em que R1 é hidrogénio ou aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por halo-géneo, hidroxilo, amino, Ci-C8-alquilamino, di (Ci-C8lquil)-amino, carboxilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, nitrilo, fenilo, Ci-C8-halogenoalquilo, ou por Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-Cs-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-Cs-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por Ci~ C8-alcoxi opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por fenilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou Ci-C8-alquilo, ou R1 é Ci-Cs-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em 3 ΡΕ2311818 oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-alcoxi, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het significa um anel heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é - (C=0) - (NH) bT em que b é 0 ou 1 e T significa C3-C8-cicloalquilo ou fenilo cada um dos quais está opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou por Ci-Cs-alquilo substituído por hidroxilo, R2 é Ci-C3-alquilo ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxilo, amino, -SOR8, -SO2R8, -SO2NH2, -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHSO2R8, nitrilo, carboxilo, -0R8 ou Ci-Cg-halogenoalquilo; R7 é hidrogénio, R11, -0R11, halogéneo, carboxilo, -S02R8, nitrilo ou Ci-C8-halogenoalquilo ou, quando R4 é R7, R7 também pode ser -NR12R13, R14 ou -0R14; R8 e R11 são independentemente Ci-C8-alquilo ou C3-C8-ciclo-alquilo, opcionalmente substituídos por halogéneo, hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, amino, Ci-C8-alquilamino ou di (Ci-C8-alquil) amino; R9 é Ci-C8-alquilo ou C3-C8-cicloal-quilo, opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, amino, Ci-C8-amino, di (Ci-C8-alquil) amino 4 ΡΕ2311818 ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo, e R10 é hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo; ou R 9 e R10 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo; ou R12 é Ci-Cg-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, amino, Ci-Cs-alquilamino ou di (Ci-Cs-alquil) amino, e R13 é hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo; ou R12 e R13 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cg-alquilo; e R14 é Ci-Cs-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou -NR12R13.
Os termos utilizados na especificação têm os seguintes significados: "Opcionalmente substituído" tal como aqui utilizado significa que o grupo a que se faz referência pode estar substituído em uma ou mais posições por qualquer radical ou qualquer combinação dos radicais aqui listados a seguir. 5 ΡΕ2311818 "Aminocarbonilo" tal como aqui utilizado signi- fica amino ligado através do átomo de azoto a um grupo carbonilo. "Ci-C8-alquilo" significa Ci-C8-alquilo de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo linear ou ramificado, hexilo linear ou ramificado, heptilo linear ou ramificado ou octilo linear ou ramificado. Preferencialmente, Ci-C8-alquilo é Ci-C4-alquilo. "C3-C8-cicloalquilo" significa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo um grupo monociclico como um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo, qualquer dos quais pode estar substituído por um ou mais, normalmente um ou dois, grupos Ci-C4-alquilo, ou um grupo bicíclico como biciclo-heptilo ou biciclo-octilo. Preferencialmente, "C3-C8-cicloalquilo" é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. "Ci-Cs-alcoxi" significa Ci-C8-alcoxi de cadeia linear ou ramificada que pode ser, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi linear ou ramificado, hexiloxi linear ou ramificado, heptiloxi linear ou ramificado ou octiloxi linear ou ramificado. Preferencialmente, Ci-C8-alcoxi é Ci-C4-alcoxi. 6 ΡΕ2311818 " Ci-Cs-halogenoalquilo" significa Ci-C8-alquilo tal como definido anteriormente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogéneo, preferencialmente átomos de flúor ou cloro. Preferencialmente Ci-C8-halogenoalquilo é Ci-C4-alquilo substituído por um, dois ou três átomos de flúor ou cloro. "Ci-C8-alquilcarbonilo", "Ci-C8-alcoxicarbonilo" e "Ci-C8-halogenoalquilcarbonilo" significam Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou Ci-Cs-halogenoalquilo, respectivamente, como aqui definidos anteriormente, ligados por um átomo de carbono a um grupo carbonilo. "Ci-C8-alquilamino" e "di (Ci-C8-alquil) amino" significam amino substituído respectivamente por um ou dois grupos Ci-C8-alquilo, como aqui definidos anteriormente, que podem ser iguais ou diferentes. Preferencialmente, Ci-C8-alquilamino e di(Ci-C8-alquil)amino são, respectivamente, Ci-C4-alquilamino e di(Ci-C4-alquil)amino. "C3-C8-cicloalquilo" significa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo um grupo monocíclico como um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo, qualquer dos quais pode estar substituído por um ou mais, normalmente um ou dois, grupos Ci-C4-alquilo, ou um grupo bicíclico como biciclo-heptilo ou biciclo-octilo. Preferencialmente, "C3- 7 ΡΕ2311818 C8-cicloalquilo" é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. "Halogéneo" ou "halogeno" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; preferencialmente é flúor ou cloro. "Anel heterocí clico com 4, 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre", tal como aqui utilizado pode ser, por exemplo, azetidina, furano, pirrole, pirrolidina, pirazole, imidazole, triazole, isotriazole, tetrazole, tiadiazole, isotiazole, oxadiazole, piridina, oxazole, isoxazole, pirazina, piridazina, piri-midina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina ou tia-zole. Os anéis heterocíclicos preferidos incluem piperazina, morfolino, imidazole, isotriazole, pirazole, piridina, furano, oxazole, isoxazole e azetidina.
Ao longo desta especificação e nas reivindicações que se seguem, salvo se o contexto exigir o contrário, a palavra "compreendem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro ou intervalo ou de um grupo de números inteiros ou intervalos referidos mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou intervalo ou grupo de números inteiros oy intervalos.
Os compostos preferidos aqui descritos incluem compostos de fórmula I em forma livre ou de sal, em que ΡΕ2311818 R1 é hidrogénio ou aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é Ci-Cs-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxilo, di(Ci-C8-alquil)amino, carboxilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, nitrilo, fenilo, Ci-C8-halogenoalquilo ou por Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-C8-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilo, ou R1 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo estando qualquer deles opcionalmente substituído por Ci-C8-alcoxi opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-Cs-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo estando qualquer deles opcionalmente substituído por um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het significa um anel N-heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, C8-C8-alcoxi ou por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é -(C=0)-NH-T em que T significa C3-C8-cicloalquilo ou fenilo estando cada um deles opcionalmente substituído por 9 ΡΕ2311818 hidroxilo, Ci-C8-alquilo ou por Ci-C8-alquilo substituído por hidroxilo, R2 é Ci-C3-alquilo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidroqénio ou haloqéneo; R6 é hidrogénio, hidroxilo, amino, -SO2R8/· -S02NH2, -S02NR9R10, -NHSO2R8, ciano, carboxilo, -0R8 ou C1-C4-halogenoalquilo; R7 é hidrogénio, -0R11, flúor, cloro, bromo, nitrilo ou Ci-C4-halogenoalquilo ou, quando R4 é R7, R7 também pode ser -NR12R13 ou -0R14; R8 e R11 são independentemente Ci-C8-alquilo; ou R9 é Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, C3-Cs-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, di (Ci-C8-alquil) amino ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo e R10 é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo; ou R9 e R10 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo; ou R12 é Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por di(Ci-C8-alquil) amino e R13 é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo; ou R12 e R13 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que 10 ΡΕ2311818 contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo; e R14 é Ci-Cg-alquilo.
Outros compostos de fórmula I em forma livre ou de sal descritos incluem aqueles em que R1 é hidrogénio ou aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é Ci-C4-alquilcarbonilo ou Ci-C4-alquilaminocarbonilo estando qualquer deles opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxilo, di(Ci-C4-alquil)amino, carboxilo, C4-C4-alcoxicarbonilo, nitrilo, fenilo, Ci-C4-halogenoalquilo ou por Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-C4-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por C3-C5-cicloalquilo, ou R1 é Ci-C4-alquilcarbonilo ou Ci-C4-alquilaminocarbonilo estando qualquer deles opcionalmente substituído por Ci-C4-alcoxi opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-C4-alquilcarbonilo ou Ci-C4-alquilaminocarbonilo estando qualquer deles opcionalmente substituído por um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C4-alquilo, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het significa um anel N-heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que 11 ΡΕ2311818 consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi ou por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionado do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é -(C=0)—NH—T em que T significa C3-C5-cicloalquilo ou fenilo estando qualquer deles opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C4-alquilo ou por Ci-C4-alquilo substituído por hidroxilo, R2 é C4-C3-alquilo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxilo, amino, SO2R8, SO2NH2, SC>2NR9R10, NHS02R8, nitrilo, carboxilo, OR8 ou Ci-C4-halogenoalquilo; R7 é hidrogénio, -OR11, flúor, cloro, bromo, ciano ou Ci-C4-halogenoalquilo ou, quando R4 é R7, R7 também pode ser -NR12R13 ou -OR14; R8 e R11 são independentemente Ci-C4-alquilo; ou R9 é Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, C3-C5-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C4-alcoxi, nitrilo, di (C4-C4-alquil) amino ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C4-alquilo, e R10 é hidrogénio ou C1-C4-alquilo; ou R9 e R10 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por C4-C4-alquilo; 12 ΡΕ2311818 ou R12 é Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por di(Ci-C4-alquil) amino, e R13 é hidrogénio ou Ci-C4-alquilo; ou R12 e R13 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C4-alquilo; e R14 é Ci-C4-alquilo .
Num segundo aspecto, descreve-se compostos de fórmula I em forma livre ou de sal, em que R1 é hidrogénio, ou R1 é aminocarbonilo, Ci-Cs-alquil-carbonilo ou Ci-Cs-alquilaminocarbonilo estando qualquer deles opcionalmente substituído por hidroxilo, amino, C4-C8-alilamino, di (Ci-Cg-alquil)amino, carboxilo, Ci-Cs-alqui-lo opcionalmente substituído por hidroxilo, halogéneo, C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxili, Ci-Cs-alcoxi opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alcoxicarbonilo, nitrilo, halogéneo, fenilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou Ci-Cg-alquilo, ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alquilo ou Ci-Cs-alcoxi, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het significa um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alquilo ou Ci-Cs-alcoxi; 13 ΡΕ2311818 R2 é Ci-C3-alquilo ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxilo, amino, -SOR8, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrilo, carboxilo, -0R8 ou Ci-C8-halogenoalquilo; R7 é hidrogénio, R11, -0R11, halogéneo, carboxilo, -S02R8, ciano ou Ci-C8-halogenoalquilo ou, quando R4 é R7, R7 também pode ser -NR12R13, R14 ou -0R14; R8 e R11 são independentemente Ci-C8-alquilo ou C3-C8-ciclo-alquilo, opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, amino, Ci-C8-alquilamino ou di (Ci-C8-alquil) amino; ou R9 é Ci-C8-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, amino, Ci-C8-amino, di (Ci-C8-alquil) -amino ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo, e R10 é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo; ou R9 e R10 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo; ou R12 é Ci-C8-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, amino, Ci-C8-alquilamino ou di (Ci-C8-alquil) amino, e R13 é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo; ou R12 e R13 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual 14 ΡΕ2311818 estão ligados formam um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo; e R14 é Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou -NR12R13.
Os compostos descritos incluem compostos de fórmula I em que R1 é hidrogénio, ou R1 é aminocarbonilo, Ci-C8-alquilcar-bonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo estando qualquer deles opcionalmente substituído por hidroxilo, di (Ci-C8-alquil) -amino, carboxilo, Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, halogéneo, C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alcoxi opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, nitrilo, halogéneo, fenilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou Ci-C8-alquilo, ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo ou cq-C8-alcoxi; ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het significa um anel N-heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo ou cq-C8-alcoxi; R2 é Ci-C3-alquilo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; 15 ΡΕ2311818 R6 é hidrogénio, hidroxilo, amino, -SO2R8, -SO2NH2, -SO2N-R9R10, -NHSO2R8, ciano, carboxilo, -0R8 ou Ci-C4-halogeno-alquilo; R7 é hidrogénio, -0R11, flúor, cloro, bromo, ciano ou C4-C4-halogenoalquilo ou, quando R4 é R7, R7 também pode ser -NR12R13 ou -0R14; R8 e R11 são independentemente Ci-Cs-alquilo; ou R9 é Ci-Cs-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, di (Ci-C8-alquil) amino ou um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo, e R10 é hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo, ou R9 e R10 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo; ou R12 é Ci-Cs-alquilo opcionalmente substituído por di(C4-Cs-alquil) amino, e R13 é hidrogénio ou Ci-Cg-alquilo, ou R12 e R13 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo; e R14 é Ci-Cs-alquilo. 16 ΡΕ2311818
Num terceiro aspecto, descreve-se compostos de fórmula I em forma livre ou de sal, em que R1 é hidrogénio, ou Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquil-aminocarbonilo opcionalmente substituído por amino, carbo-xilo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo, nitrilo, halo-géneo ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo; R2 é Ci-C3-alquilo ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxilo, amino, SOR8, SO2R8, S02NH2, S02NR9R10, COR8, CONHR8, NHS02R8, nitrilo, carboxilo ou OR8 ou Ci-Cs-halogenoalquilo; R7 é hidrogénio, R11, OR11, halogéneo, ciano, carboxilo, S02R9, ou Ci-Cs-halogenoalquilo ou, quando R4 é R7, R7 também pode ser NR12R13, R14 ou OR14; conjuntamente com o R8 e R11 são independentemente Ci-C8-alquilo ou C3-C8-ciclo-alquilo, opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, amino, Ci-C8-alquilamino ou di (Ci-Cs-alquil) amino; ou R9 é Ci-C8-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, C2-Cs-alcoxi, nitrilo, amino, Ci-C8-amino, di (Ci-C8-alquil) -amino ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo, e R10 é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo, ou R9 e R10 17 ΡΕ2311818 átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo; ou R12 é Ci-C8-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, amino, Ci-C8-alquilamino ou di (Ci-C8-alquil) amino, e R13 é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo, ou R12 e R13 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo; e R14 é Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou NR12R13.
Os composros descritos incluem compostos de fórmula I, em que R1 é hidrogénio, Ci-C8-alquilcarbonilo, Ci-C8-alquilamino-carbonilo opcionalmente substituído por carboxilo ou Ci-C8-alcoxicarbonilo; R2 é Ci-C3-alquilo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxilo, amino, SO2R8, SO2NH2, S02NR9R10, NHSO2R8, ciano, carboxilo, OR8 ou Ci-C4-halogenoalquilo; R7 é hidrogénio, OR11, flúor, cloro, bromo, ciano ou C1-C4-halogenoalquilo ou, quando R4 é R7, R7 também pode ser NR12R13 ou OR14; 18 ΡΕ2311818 R8 e R11 são independentemente Ci-C8-alquilo; ou R9 é Ci-Cg-alquilo ou Cs-Cs-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, di(Ci-Cs-alquil)amino ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo, e R10 é hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo, ou R9 e R10 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cs-alquilo; ou R12 é Ci-Cs-alquilo opcionalmente substituído por di(Ci-Cs-alquil)amino, e R13 é hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo; ou R12 e R13 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos adicionais seleccionados do grupo que consiste em oxigénio e azoto, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cg-alquilo; e R14 é Ci-Cs-alquilo.
Muitos dos compostos representados pela fórmula I são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I incluem os de ácidos inorgânicos, por exemplo, halogeno ácidos, como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido 19 ΡΕ2311818 iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico e ácido butírico, hidro-xilo ácidos alifáticos como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos como ácido maleico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, hidroxilo ácidos aromáticos como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfónicos como ácido metanossulfónico ou ácido benzenossulfónico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos de formação de sais conhecidos.
Os compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos, e.g. carboxilo, também são capazes de formar sais com bases, em particular bases farmaceuticamente aceitáveis como as bem conhecidas na arte; esses sais adequados incluem sais de metais, particularmente sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amoníaco ou aminas orgânicas ou bases heterocíclicas farmaceu-ticamente aceitáveis como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos de formação de sais conhecidos. 20 ΡΕ2311818
Nos compostos em que há um átomo de carbono assimétrico, os compostos existem em formas isoméricas optica-mente activas individuais ou como as suas misturas, e.g. como misturas racémicas ou diastereoméricas. A presente invenção abrange tanto os isómeros individuais R e S opticamente activos bem como misturas suas, e.g. misturas racémicas ou diastereoméricas.
Compostos preferidos específicos de fórmula I estão aqui descritos a seguir nos Exemplos.
Descreve-se ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula I em forma livre ou de sal que compreende os passos de: (i)
(A) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é Ci-Cs-alquilcarbonilo, Ci-Cs-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por amino, carboxilo, Ci-Cg-alcoxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo, nitrilo ou halogéneo, ou um anel hetero-cíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-Cg-alquilo, fazer reagir um composto de fórmula II
>—fí 8 21 ΡΕ2311818
em que R1 e R2 são como aqui definidos anteriormente, com um composto de fórmula III
em que R3, R4 e R5 são como aqui definidos anteriormente, na presença de um catalisador de metal de transição, preferencialmente paládio;
(B) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 ou R4 é -SO2NH2 ou-SC>2NR9R10, fazer reagir um composto de fórmula IV
em que R1, R2, R5 e R7 são como aqui definidos anteriormente e o grupo -SO2C1 está meta ou para relativamente ao anel de tiazole, com amoníaco ou com um composto de fórmula R9R10NH; (C) para a preparação de compostos de fórmula I em que R3 ou R4 é NHSO2R8, fazer reagir um composto de fórmula I em que um ou R3 e R4 é NH2 com um cloreto de sulfonilo de fórmula R8S02C1; (D) para a preparação de compostos de fórmula I em que R4 é 22 ΡΕ2311818
NR12R13, fazer reagir um composto de fórmula I em que R4 é halogéneo e R3 é SO2R8 com um composto de fórmula V
V
NH em que R12 e R13 são como aqui definidos anteriormente;
(E) para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é Ci-Cs-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído, fazer reagir um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio com um composto de fórmula VI
VI R15-N=C=0, em que R15 é Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por carboxilo ou Cl-alcoxicarbonilo; (F) para a preparação de compostos de fórmula I em que um de R3 e R4 é amino e o outro é hidrogénio ou halogéneo e pelo menos um de R3, R4 e R5 é halogéneo, halogenação de um composto de fórmula I em que R3 ou R4 é um amino e o outro é hidrogénio;
(G) reacçao de um composto de fórmula VII
23 ΡΕ2311818
em que R1, R2, R3 e R4 são como aqui definidos anteriormente e X é halogéneo, com um composto de fórmula VIII T5
VIII
L R6 em que R6 é como aqui definido anteriormente; (H) para a preparação de compostos de fórmula I em que R2 ou R3 é -S02R7 e R7 é metilo, reacção de um composto de fórmula IV em que R6, R1, R4 e R8 são como aqui definidos anteriormente e o grupo -SO2CI está meta ou para em relação ao anel de tiazolilo, com um sulfito de metal alcalino e um bicarbonato de metal alcalino, seguida por reacção com ácido bromoacético ou um halogeneto de alquilo, e.g. iodometano a temperatura elevada; 1
Ci-Cs-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por um 2 anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em 3 oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente 4 substituído por Ci-Cs-alquilo ou Ci-Cs-alcoxi, ou quando R6 5 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 e Het significa um anel 6 para a preparação de compostos de fórmula I em que R6 é 7 oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente 8 heterocíclico com 4, 5 ou com 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em - 24 - ΡΕ2311818 substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre,
ou em que R1 é - (C=0) - (NH) bT em que b é 0 e T significa C3-C8-cicloalquilo ou fenilo cada um dos quais está opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou por Ci-C8-alquilo substituído por hidroxilo, fazer reagir um composto de fórmula I em que R1 é hidrogénio com um composto de fórmula IX cf° «
O—H em que R16 é Ci-C8-alquilo substituído por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-alcoxi, ou R16 é um um anel heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R16 é C3-C8-cicloalquilo ou fenilo cada um dos quais está opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Cq-C8-alcoxi ou por Ci-C8-alquilo substituído por hidroxilo; 25 ΡΕ2311818 (J) para a preparaçao de compostos de fórmula I em que R1 é Ci-Cs-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por halogéneo, hidroxilo, amino, Ci-C8-alquilamino, di(Ci-C8-alquil)amino, carboxilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, nitrilo, fenilo, Ci-C8-halogenoalquilo ou por Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-Cs-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-Cg-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por Ci-C8-alcoxi opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-C8-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por fenilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou Ci-C8-alquilo, ou R1 é Ci-C8-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituído por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-alcoxi, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 1 e Het significa um um anel heterocíclico com 4, 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, 26 ΡΕ2311818
ou R1 é - (C=0) - (NH) bT em que b é 1 e T significa C3-Cs-cicloalquilo ou fenilo estando cada um deles opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-alcoxi ou por Ci-Cs-alquilo substituído por hidroxilo, fazer reagir um composto de fórmula X
X em que R2, R3, R4 e R5 são como aqui definidos
anteriormente, com um composto de fórmula XI
,ΝΗ XI H em que R17 e R18 sao seleccionados de hidrogénio, hidroxilo, amino, Ci-Cs-alquilamino, di (Ci-Cg-alquil)amino, carboxilo, Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ha-logéneo, C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alcoxi opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alcoxicarbonilo, nitrilo, halogéneo, fenilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou Ci-Cs-alquilo, e um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alquilo ou Ci-Cs-alcoxi, ou quando R1 é - (C=0) - (NH) a-Het, R17 é hidrogénio e R18 é um um anel heterocí clico com 4, 5 ou 6 membros tendo um ou 27 ΡΕ2311818 mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-alcoxi ou por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou quando R1 é - (C=0) - (NH) bTR17 é hidrogénio e R18 é C3-C8-cicloalquilo ou fenilo estando cada um deles opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-alcoxi ou por Ci-Cs-alquilo substituído por hidroxilo, ou (K) a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é hidrogénio, hidrólise de um composto de fórmula I, em que R1 é Ci-Cs-alquilcarbonilo; e (ii) recuperação do composto de fórmula I resultante em forma livre ou de sal. A variante (A) do processo pode ser realizada utilizando procedimentos de reacção de Suzuki conhecidos, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. Pode ser realizada num solvente orgânico como dime-toxietano (DME) , normalmente na presença de uma solução aquosa de carbonato de metal alcalino. A temperatura de reacção pode ser desde a temperatura ambiente até 100°C, mas convenientemente 80°C. O catalisador de paládio pode ser, por exemplo, um halogeneto de bis(triarilfosfi-na)paládio. 28 ΡΕ2311818 A variante (B) do processo pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a preparação de sulfonamidas a partir de cloretos de sulfonilo, ou analogamente, e.g. como descrito adiante nos Exemplos. Pode ser realizada num solvente aquoso ou num solvente orgânico, e.g. um éter como dioxano, geralmente na presença de um carbonato de metal alcalino. A temperatura da reacção pode ser de 0°C a 100 °C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A variante (C) do processo pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com cloretos de sulfonilo, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. Pode ser realizada num solvente orgânico, e.g. dimetilformamida (DMF), geralmente na presença de um carbonato de metal alcalino. A temperatura da reacção pode ser de 0°C a 100°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A variante (D) do processo pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de halogenetos de arilo, orto em relação a um grupo electro-atractor, com aminas primárias ou secundárias, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. Pode ser realizada sem solvente ou num solvente orgânico, e.g. sulfóxido de dimetilo. A temperatura da reacção pode ser de 100°C a 170°C, mas convenientemente cerca de 120°C a 140 °C. 29 ΡΕ2311818 A variante (E) do processo pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos para reacção de aminas com agentes acilantes ou isocianatos, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. Pode ser realizada num solvente orgânico, e.g. dimetilformamida. A temperatura da reacção pode ser de 0°C a 100°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A variante (F) do processo pode ser realizada utilizando processos conhecidos para halogenação de anilinas, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. A cloração pode ser realizada utilizando peróxido de hidrogénio, ácido acético e ácido clorídrico, por exemplo como descrito em S. Mukhopadhyay, e K. H. Chandnani e S. B. Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999, 3, 196-200. A temperatura da reacção pode ser de 0°C a 50°C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A mono-bromação pode ser realizada por reacção com N-bromossuccinimida (NBS) num solvente orgânico, preferencialmente sulfóxido de dimetilo. Mas a mono- ou di-bromação pode ser realizada por reacção com bromo, num solvente orgânico, e.g. um éter como dioxano. Em ambos os casos a temperatura de reacção pode ser de 0°C a 50° C, mas convenientemente a temperatura ambiente. A variante (G) do processo pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a preparação aminotiazoles, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. 0 halogéneo X é preferencialmente 30 ΡΕ2311818 bromo. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico, e.g. um álcool como etanol. A temperatura de reacção pode ser desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, mas convenientemente de cerca de 50°C a 60°C. A variante (H) do processo pode ser realizada utilizando o procedimento conhecido de R. W. Brown, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 4974 para a conversão de halogenetos de sulfonilo em sulfonas, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. Pode ser realizada com o sulfito de metal alcalino, e.g. sulfito de sódio, e o bicarbonato de metal alcalino, e.g. bicarbonato de sódio em água a uma temperatura de 20 °C a 100 °C, mas convenientemente a cerca de 75°C. A reacção com ácido bromoacético pode ser realizada a uma temperatura de 50°C a 150°C, mas convenientemente a cerca de 100°C. Um halogeneto de alquilo, e.g. iodometano pode ser usado em vez do ácido bromoacético A variante (I) do processo pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com ácidos carboxilicos, ou analogamente, por exemplo tal como aqui descrito adiante nos Exemplos. A reacção pode realizada num solvente orgânico, e.g. diclorometano, na presença de um agente de acoplamento, e.g. HATU, e uma base, e.g. trietilamina. A temperatura da reacção pode ser de 0°C a 50 °C, mas convenientemente a temperatura ambiente. 31 ΡΕ2311818 A variante (J) do processo pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para fazer reagir isocianatos com aminas, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico, e.g. dioxano ou DMF. A temperatura da reacção pode ser uma temperatura elevada, por exemplo de 50°C a 100°C, mas preferencialmente cerca de 80°C. A variante (K) do processo pode ser realizada utilizando processos conhecidos para a conversão de alquil-carbonilaminas em aminas, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico, e.g. etanol, na presença de uma base, preferencialmente uma base forte como hidróxido de sódio. A temperatura da reacção pode ser uma temperatura elevada, por exemplo de 50°C a 100°C, mas preferencialmente cerca de 90°C.
Os compostos de fórmula I na forma livre ou de sal podem ser recuperados das misturas reaccionais e purificados de um modo convencional. As misturas de isómeros podem ser separadas nos isómeros individuais, por exemplo enantiómeros, de modo convencional, e.g. por cristalização fraccionada.
Os compostos de fórmula II podem ser preparados pelo método conhecido em Garreau, Buli. Soc. Chim. Fr., 1954,1048, ou analogamente, e.g. como aqui descrito adiante nos Exemplos. 32 ΡΕ2311818
Os compostos de fórmula III estão disponíveis comercialmente.
Os compostos de fórmula IV podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XII
em que R1, R2, R5 e R7 são como aqui definidos ante- riormente, com ácido nitroso para dar um composto diazo que se faz então reagir com dióxido de enxofre na presença de cloreto de cobre, por exemplo pelo método descrito em E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, para dar o correspondente cloreto de sulfonilo de fórmula IV.
Os compostos de fórmula IV podem também ser preparados por reacção de um composto de fórmula XIII
em que R1, R2, R5 sao como aqui definidos anteriormente e R7 é halogéneo ou OR11 com ácido clorossulfónico, ou analogamente, e.g. como descrito nos Exemplos. 33 ΡΕ2311818
Os compostos de fórmula V ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula VI estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos .
Os compostos de fórmula VII podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XIV
em que R2, R3, R4 e R5 são como aqui definidos anterior-mente, com um agente halogenante, por exemplo bromo, ou de forma análoga, e.g. como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VIII estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula IX estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos .
Os compostos de fórmula X podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula I em que R1 é hi- 34 ΡΕ2311818 drogénio com fosgénio, ou analogamente, e.g. como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula XI estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos .
Os compostos de fórmula XII podem ser preparados por redução de compostos de fórmula XV
em que R1, R2, R5 e R7 são como aqui definidos ante riormente, utilizando técnicas correntes conhecidas para a redução de compostos nitro aromáticos a anilinas, por exemplo por hidrogenação catalítica utilizando um catalisador de metal de transição, preferencialmente paládio sobre carvão, num solvente orgânico, e.g. acetato de etilo, sob atmosfera de hidrogénio.
Os compostos de fórmula XIII podem ser preparados por reacção da correspondente cetona de fórmula XVI
35 ΡΕ2311818 em que R2, R3, R4 e R5 são como aqui definidos anteriormente e X é haloqéneo, com um composto de fórmula VIII em que R1 é como aqui definido anteriormente, ou analogamente, e.g. como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula XIV em que ou R3 ou R4 é independentemente S02NH2 ou S02NR9R10 podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XII em que R1 e R2 são como aqui definidos anteriormente e um de R5 ou R7 é hidrogénio, sendo o outro halogéneo ou OR11, com ácido clorossulfónico seguido por tratamento com uma amina ou amoníaco, ou analogamente, e.g. como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula XIV também podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula XVII disponíveis comercialmente
xvn por métodos conhecidos, por exemplo como descrito em V. D. Heinzelman, Organic Synthesis 1963, IV, 573.
Os compostos de fórmula XV podem ser preparados como descrito na variante (G) do processo, ou por processos conhecidos, por exemplo como descrito em J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, 4, 414-417. 36 ΡΕ2311818
Os compostos de fórmula XVI podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XVIII
em que R2, R5 e R7 são como aqui definidos anteriormente, com um agente halogenante, por exemplo bromo, ou de forma análoga, e.g. como descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula XVII em que R3 é S02CH3 estão disponíveis de fontes comerciais ou podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XVI em que R3 é halogéneo, por exemplo pelo método descrito em A. Ulman e E. Urankar, J. Org. Chem., 1989, 54, páginas 4691-4692. Os compostos de fórmula XVIII estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula I em forma livre podem ser convertidos em forma de sal, e vice-versa, de um modo convencional. Os compostos em forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente utilizado para a cristalização. Os compostos de fórmula I podem ser recuperados de misturas reaccionais e purificados de um modo convencional. Os isómeros, como os enantiómeros, podem ser obtidos de um modo convencional, e.g. por cristalização fraccionada ou síntese assimétrica a partir de materiais de partida correspondentemente substituídos assimetricamente, e.g. opticamente activos. 37 ΡΕ2311818
Os compostos de fórmula I e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, doravante referidos alternativamente como agentes da invenção, são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, apresentam inibição das enzimas fosfatidilinositol 3-quinase (PI3 quinase) , especialmente a isoforma gama (pllOy) , que são responsáveis pela geração de produtos de sinalização fosforilados. As propriedades inibidoras dos compostos de fórmula I podem ser demonstradas nos seguintes procedimentos de ensaio:
Baculovirus expressando diferentes fragmentos de P13Ky fundidos com GST foram previamente descritos por Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Resíduos 38-1102 de P13Ky humano são subclonados nos sítios BamHl e EcoRl do vector de transferência pAcG2T (Pharmingen) para criar uma GST-Ρΐ3Κγ que não tem os primeiros 37 resíduos de Ρΐ3Κγ. Para exprimir a proteína recombinante, células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) são mantidas em rotina a densidades entre 3 x 105 e 3 x 106 células/mL em meio TNMFH contendo soro (Sigma). As células Sf9, a uma densidade de 2 x 106, são infectadas com GST humana- baculovirus Ρ13ΚγΔ34 a uma multiplicidade de infecção (m.o.i.) de 1 durante 72 horas. As células infectadas são colhidas por centrifugação a 1400 g durante 4 minutos a 4°C e os sedimentos de células 38 ΡΕ2311818 são congelados a -80°C. Tanto as células Sf9 como Sf21 funcionam igualmente bem. As células Sf9 (1 x 109) são ressuspensas em 100 mL de tampão de lise frio (4°C) (Tris-HC1 50 mM pH 7,5, Triton X-100 a 1%, NaCl 150 mM, NaF 1 mM, DTT 2 mM e inibidores de protease. As células são incubadas em gelo durante 30 minutos e depois centrifugadas a 15000 g durante 20 minutos a 4°C. A purificação da amostra de sobrenadante é realizada a 4°C por cromatografia de afinidade utilizando pérolas de hgel de agarose SEPHAROSE™ acopladas a glutationa (de Amersham Pharmacia Biotech). É utilizado um lisado celular/resina GST na proporção de 50:1. A resina GST é primeiramente pré-lavada para remover o conservante de etanol e depois equilibrada com tampão de lise. 0 lisado celular (sobrenadante) é adicionado (usualmente como 50 mL de lisado para 1 mL de resina GST em tubos de 50 mL) e rodado delicadamente num misturador a 4°C durante 2-3 horas. A amostra não ligada que flui é recolhida por centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 4°C utilizando uma centrífuga Denley™. 0 1 mL de resina GST contendo material ligado é transferido para um tubo de centrífuga FALCON™ de 15 mL para os passos subsequentes lavagem e eluição. Primeiramente, uma série de 3 ciclos de lavagens (misturando por inversão suave) é realizada com 15 mL de tampão de lavagem A gelado (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, Triton X-100 a 1%, DTT 2 mM) intercalados com centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 4o C. Um único passo final de lavagem é realizado com 15 mL de tampão de lavagem B gelado (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, DTT 2 mM) e depois centrifugado a 1000 g durante 5 minutos a 4°C. A resina GST lavada 39 ΡΕ2311818 finalmente é eluída com 4 ciclos de 1 mL de tampão de eluição gelado (Tris-HCl 50 mM pH 7,5, glutationa reduzida 10 mM, DTT 2 mM, NaCl 150 mM, NaF 1 mM, 50% de etileno-glicol e inibidores de protease) intercalados com centrifugação a 1000 g durante 5 minutos a 4°C. As amostras são divididas em aliquotas e armazenadas a -20°C.
Foi montado um ensaio de quinase in vitro que mede a transferência do fosfato terminal do trifosfato de adenosina para o fosfatidilinositol. A reacção da quinase é realizada numa placa branca com 96 poços como um ensaio de proximidade de cintilações. Cada poço contém 10 pL de composto de teste em sulfóxido de dimetilo a 5% e 20 pL de mistura de ensaio (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, ácido etilenoglicol-aminoetil-tetra-acético (EGTA) 2 mM, 15 pg/mL de fosfatidilinositol, trifosfato de adenosina (ATP)12,5 pM, MgCl2 25 mM, 0,1 pCI [33P]ATP). A reacção é iniciada pela adição de 20 pL de mistura de enzima (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, EGTA 2 mM contendo GST-pllOy recombinante). A placa é incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos e a reacção terminada pela adição de 150 pL de solução de paragem de pérolas WGA (Tris 40 mM, NaCl 200 mM, EGTA 2 mM, ácido etileno diamina tetraacético (EDTA) 1,3 mM, ATP 2,6 pM e 0,5 mg de aglutinina de gérmen de trigo-pérolas SPA (Amersham Biosciences) a cada poço. A placa é selada, incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos, centrifugada a 1200 rpm e depois contada durante 1 minuto utilizando um contador de cintilações. A actividade total é determinada pela adição de 10 pL de 5% de sulfóxido de 40 ΡΕ2311818 dimetilo (DMSO) e a actividade não específica é determinada pela adição de 10 pL de EDTA 50 mM em vez do composto de teste.
Os compostos dos Exemplos aqui apresentados a seguir têm valores da IC50 inferiores a 0,6 μΜ no ensaio acima referido. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 8, 48, 80, 138, 156, 165 e 178 têm valores da IC50 de 0, 009, 0,018, 0,013, 0,005, 0,002, 0,019 e 0,040, respectivamente.
Tendo em conta a sua inibição de enzimas fosfa-tidilinositol 3-quinases, os compostos de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, daqui em diante alternativamente referidos como "agentes da invenção", são úteis no tratamento de doenças que são mediadas pela activação das enzimas Pi3 quinases, particularmente doenças inflamatórias ou alérgicas. O tratamento pode ser sintomático ou profilático.
Em conformidade, os agentes aqui descritos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, por exemplo, na redução dos lesões dos tecidos, inflamação das vias aéreas, hiperreac-tividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas incluem asma de qualquer tipo ou génese incluindo tanto asma intrínseca (não alérgica) como asma extrínseca (alérgica) e asma, asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional 41 ΡΕ2311818 e asma induzida após infecção bacteriana. 0 tratamento da asma é também para ser entendido como englobando tratamento de indivíduos, e.g. com menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas sibilantes e diagnosticados ou diagnosticáveis como "lactentes sibilantes", uma categoria de doentes estabelecida de grande preocupação médica e agora frequentemente identificados como os asmáticos incipientes ou precoces. (Por conveniência esta doença asmática específica é referida como a "síndrome do lactente sibilante".) A eficácia profilática no tratamento da asma vai ser evidenciada pela redução da frequência ou severidade do ataque sintomático, e.g. de ataque asmático agudo ou bron-coconstritor, melhoramento da função pulmonar ou hiper-reatividade das vias aéreas melhorada. Pode ainda ser evidenciada pelo requisito reduzido de outra terapêutica sintomática, i.e. terapêutica para ou destinada a restringir ou a abortar o ataque sintomático quando ocorre, por exemplo, anti-inflamatória (e.g. corticosteróide) ou bron-codilatadora. 0 benefício profilático na asma pode, em particular, ser evidente em indivíduos com tendência para "asma matutina". A "asma matutina" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, e.g. entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, i.e. numa altura normalmente substancialmente distante de qualquer terapêutica para asma sintomática administrada previamente.
Outras doenças e patologias inflamatórias ou 42 ΡΕ2311818 obstrutivas das vias respiratórias aqui descritas incluem lesão aguda do pulmão (ALI), sindrome do esforço respiratório do adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias aéreas obstrutiva crónica ou doença dos pulmões obstrutiva crónica (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispneia a ela associada, enfisema, bem como exacerbação da hiperreact ividade das vias respiratórias na sequência de outra terapêutica medicamentosa, em particular terapêutica medicamentosa inalada. Também é descrito o tratamento de bronquite de qualquer tipo ou génese, incluindo, e.g. bronquite aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica ou tuberculosa. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória dos pulmões, vulgarmente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, seja crónica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bis-sinose.
Tendo em conta a sua actividade anti-infla-matória, em particular em relação à inibição da activação de eosinófilos, os agentes aqui descritos também são úteis no tratamento de doenças relacionadas com eosinófilos, e.g. eosinofilia, em particular doenças relacionadas com eosinófilos das vias respiratórias (e.g. envolvendo infiltração eosinofilica mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia uma vez que afecta também as vias aéreas 43 ΡΕ2311818 e/ou pulmões, por exemplo, doenças relacionadas com eosinófilos das vias aéreas na sequência ou concomitantes com a síndrome de Lõffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitica (em particular de metazoários) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliar-trite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granu-loma eosinofílico e doenças relacionadas com eosinófilos que afectam as vias aéreas ocasionadas por reacção a fármacos.
Os agentes aqui descritos também são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopécia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, angiite por hiper-sensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus erite-matoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, e outras doenças inflamatórias ou alérgicas da pele.
Os agentes aqui descritos também podem ser utilizados para o tratamento de outras doenças ou patologias, em particular doenças ou patologias que tenham um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e patologias do olho como conjuntivite, queratoconjuntivite seca e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz incluindo rinite alérgica, e doenças inflamatórias em que estão implicadas reacções auto-imunes ou tendo uma componente ou etiologia auto-imune, incluindo doenças hematológicas auto-imunes (e.g. anemia hemolítica, anemia aplá- 44 ΡΕ2311818 sica, anemia pura dos glóbulos vermelhos e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistémico, policondrite, esclerodermia, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite crónica activa, miastenia grave, sindrome de Steven-Johnson, psilose idiopática, doença inflamatória do intestino auto-imune (e.g. colite ulcerosa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sar-coidose, alveolite, pneumonite de hipersensibilidade crónica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, uveite (anterior e posterior), queratoconjuntivite seca e quera-toconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomerulonefrite (com e sem sindrome nefrótica, e.g. incluindo sindrome nefrótica idiopática ou nefropatia de lesões mínimas).
Outras doenças ou patologias que podem ser tratadas com agentes aqui descritos incluem choque séptico, artrite reumatóide, osteoartrite, doenças proliferativas como cancro, aterosclerose, rejeição de homoenxerto após transplante, acidente vascular, obesidade, reestenose, diabetes, e.g. diabetes mellitus de tipo I (diabetes juvenil) e diabetes mellitus de tipo II, doenças diar-reicas, lesões de isquémia/reperfusão, retinopatia, como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico e doenças caracterizadas por pressão intra-ocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, como glaucoma. A eficácia de um agente aqui descrito na inibição 45 ΡΕ2311818 de doenças inflamatórias, por exemplo em doenças inflamatórias das vias respiratórias, pode ser demonstrada num modelo animal, e.g. um modelo de murganho ou de rato, de inflamação das vias aéreas ou outras doenças inflamatórias, por exemplo como descrito por Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931 e Cernadas et al. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Os agentes aqui descritos também são úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em associação com outros fármacos, como fármacos anti-inflamatórios, bronco-dilatadores ou anti-histamínicos, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, como as aqui mencionadas anteriormente, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica desses fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem necessário ou efeitos secundários potenciais desses fármacos. Um agente aqui descrito pode ser misturado com o outro fármaco numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou depois do outro fármaco. Em conformidade a invenção inclui uma associação de um agente da invenção como aqui descrito anteriormente com um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histaminico, estando o referido agente da invenção e o referido fármaco na mesma ou em diferentes formulações farmacêuticas. Esses fármacos anti-inflamatórias incluem esteróides, em especial os glucocorticosteróides como bude- 46 ΡΕ2311818 sonido, beclamethasone, fluticasona, ciclesonido ou mometa-sona, antagonistas de LTB4 como os descritos na US5451700, antagonistas de LTD4 como montelucaste e zafirlucaste, agonistas de receptores de dopamina como cabergolina, bromocriptina, ropinirole e 4-hidroxi-7-[2- [[2—[[3—(2— feniletoxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzo-tiazolona e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (sendo o cloridrato o Viozan® - AstraZeneca) , e inibidores de PDE4 como Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma) e PD189659 (Parke-Davis). Esses fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio, e agonistas de beta-2 adrenoceptores como salbutamol, terbutalina, salmeterol e, especialmente, formoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I da publicação da patente internacional PCT No. WO 00/75114, preferencialmente compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula o
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os fármacos anti-histaminicos co-terapêuticos incluem cloridrato de 47 ΡΕ2311818 cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prome-tazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e clori-drato de fexofenadina. Associações de agentes da invenção e esteróides, agonistas beta-2, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4 podem ser utilizadas, por exemplo, no tratamento da COPD ou, particularmente, asma. Associações de agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou anti-muscarinicos, inibidores de PDE4, agonistas do receptor de dopamina ou antagonistas de LTB4 podem ser utilizadas, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, COPD.
Outras associações úteis de agentes da invenção com fármacos anti-inflamatórios são as com antagonistas de receptores de quimioquina, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, como os antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas da Takeda como o cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metifenil)-5H-benzociclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos na US 6166037 (particularmente reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8) e WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9).
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, e.g. oralmente, por exemplo na forma de um comprimido ou cápsula; parentericamente, por exemplo intravenosamente; por inalação, por exemplo no 48 ΡΕ2311818 tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo no tratamento de rinite alérgica; topicamente na pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópica; ou rectalmente, por exemplo no tratamento da doença inflamatória do intestino.
Também se descreve uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode conter um agente co-terapêu-tico como um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histaminico como descrito anteriormente. Essas composições podem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galénica. Assim, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, geles ou sistemas de administração transdérmica, e.g. pensos. As composições para inalação podem compreender formulações em aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação em aerossol, preferencialmente contém, por exemplo, um propulsor hidro-fluoro-alcano (HFA) como HFA134a ou HFA227 ou uma sua mistura, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na arte como etanol (até 20% em peso) e/ou um ou mais tensoactivos como ácido oleico ou trioleato de sor- 49 ΡΕ2311818 bitano e/ou um ou mais agentes de volume como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula I tendo um diâmetro das partícula até 10 micrometros, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veiculo, como lactose, com a distribuição do tamanho das partículas desejada e uma composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devido à humidade. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula I dissolvido, ou suspenso, num veículo contendo água, um co-solvente como etanol ou propilenoglicol e um estabilizador, que pode ser um tensoactivo.
Descreve-se ainda (A) um agente aqui descrito em forma inalável, e.g. numa composição em aerossol ou outra forma atomizável ou em partículas inaláveis, e.g. em forma micronizada, (B) um medicamento inalável compreendendo um agente aqui descrito em forma inalável; (C) um produto farmacêutico que compreende esse agente aqui descrito em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo um agente aqui descrito em forma inalável.
As dosagens dos agentes vão, é claro, variar dependendo, por exemplo, da doença específica a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordem de 0,1 a 10 mg/kg. ΡΕ2311818 50
EXEMPLOS
Os compostos de fórmula I que também são de fórmula XIX
estão apresentados na Tabela 1 adiante, sendo o método de preparação descrito posteriormente. A tabela também mostra os dados de espectrometria de massa (MH+). Os exemplos estão em forma livre. TABELA 1
Compostos da invenção, i.e. compostos para utilização em associações Ex. Ra Rb Rc R1 m/s ΜΗ+ 1 NHS02CH3 H H y08· 0 326,1 2 NHSO2C4H9 H H Y* 368,1 3 \ 0 V H H 0 312,1 4 nh2 Cl H Y o 282, 0 5 \ 0 Cl H Y* 345, 9 6 \ ° NH, Cl Cl Y ο 380, 0 7 \ & O ^ Br H Y ο 390,1 51 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção, i.e. compostos para utilização em associações Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 8 0X ° m, Br Br Ύ«η, O 467, 8 9 Vo ° OH Br Br \ ,CH, Ύ 466,7 (M-H+) 10 Vo H H V* 0 326,1 11 Vo Q V*CH, ch/ H H γΟΗ, O 340,1 12 \ α'Λ tTV, H H O 340,0 13 o l H H ΊΤ 0 352,1 14 a?\ H H ^CH, O 356,1 15 Vo o* h >— H H 'sS^'CH* O 365 16 o"< o CHL H H 0 370 17 o V H H V* © 311 18 coch3 H H Ύ0Μ* o 275,1 19 cf3 H H V* © 301 20 OH H H γ°Η, O 249,1 21 OCH3 OCH3 H V* 0 293,1 22 H CN H 258 23 H cf3 H Ύ0"1 _Q_ 301 52 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção, i.e. compostos para utilização em associações Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 24 Vo ch/ H H ΊΓΥ 441,4 25 >6 ct*í H H Á mç 427,3 26 Vo ° t#í* Cl Cl H 337, 8 27 \ X\ M ^ Cl Cl A 408,9 28 och3 \ Λ* nX ° MH, H vs O CH, 370,9 29 och3 Vo 8"^ HO H A 414, 9 30 och3 \ jP X ° Vi, H Y0"* o 341,9 31 och3 V ΪΓ\ <*%“*( CH, H Yev o 413,0 32 och3 X, *} Q't" -Q H -γ°Η, O 400,0 33 och3 \j> Λ Q H Y0" o 425, 0 34 och3 X, “0 a{ H y01· o 427, 0 53 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção, i.e. compostos para utilização em associações Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 35 och3 V °fr H Y°^ o 427, 0 36 och3 Λ, 0 H ^CH, O 469,0 37 och3 Vo OH H Y* o 482,1 38 och3 Vo X ty \_. f~\ 0 H Y* o 439,0 39 och3 y° C& \ p α4ζ H YCM* 0 414, 0 40 och3 Vo H3 H I 386,0 41 och3 SCHa H γΟΗ, O 341,0 42 och3 OH H γ-ΟΜ, O 371,0 43 och3 Vo ° \ HO H γΟΗ, O 385,1 54 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção, i.e. compostos para utilização em associações Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 44 och3 Vo o* \ // N H 366,0 45 H Vo νΛ ° OHs H -γ,€Η» O 310,97 46 H \ ) H H o 335,97 47 F \ aX ° CHS H Ύ°* o 328,97 48 Cl ° OH, H o 344,94 49 H \ 4·° 0'X H 312,0 50 H \ ^0 % H V4 o 395, 0 51 H Vo <A. «O H o 397, 0 52 H i H 0 439,0 53 H Vo r? \ , p o/ H V* 0 384, 0 54 H Vo 0^ _ MO H ο 356,0 55 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção, i.e. compostos para utilização em associações Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 55 H \ ,p o NH CHÍ H A 426,1 56 F Vo Λ v H γ* o 329,97 57 Cl Vo s ° NM. H •Νγ-CH, O 346,0 58 ° CB, H H H 268,9 59 \^o ° CH, H H Ύ\ 340,0 60 \*° ° CH, H H A 398,0 61 0 CH, H H A. 370,0 62 Vo VCH, H H 384, 0 63 0 CH, Br H \ .CH- Ύ o 388,8 64 \ ° CH, F H Υ* o 329,02 65 0 CH, cf3 H γΟΗ, O 378,5 66 \ ° CW, Cl H v4 o 344, 7 67 \^° 0 CH, $ H V4 Ô 409,14 56 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção, i.e. compostos para utilização em associações Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 68 \ «Λ* •A °Y ch, H V O 411,11 69 ° CH, 1 H V o 411,14 70 ° CHS 1 Y ch^Nt H ó 425,02 71 ° OH, ! CHJ^S SHf H O 439,15 72 0*< ° OH, F H H 286,99 73 ° GH, F H ύ\ 358,04 74 H H \^CH, O 277, 0 75 )'Υ-Λ ° OM H H V o 320,1 76 )γ-ν H H Νγ,ΟΠ, o 329,1
Preparação de Exemplos específicos
As abreviaturas utilizadas sao como se segue: DCM 57 ΡΕ2311818 é diclorometano, DIPEA é diisopropiletilamina, DME é dimetoxietano, HATU é hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio, NBS é N-bromossuccinimida e THF é tetra-hidrofurano.
Exemplo 1: N- [5-(4-metanossulfonilamino-fenil)- 4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: la) N- [5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- acetamida: N-[4-Metil-5-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), p. 414) (10,0 g, 3,6 mmol) é dissolvida em acetato de etilo/THF (5/1, 600 mL) e agitada à temperatura ambiente em atmosfera de árgon. A solução é então tratada com paládio a 10% sobre carvão (10 g). A mistura reaccional é purgada três vezes com azoto e colocada em atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A mistura é então filtrada através de material de filtração Celite™ e o catalisador é lavado com tetra-hidrof urano (600 mL) . O solvente é removido em vácuo, para dar N- [5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida como um sólido esbranquiçado. lb) N— [5-(4-metanossulfonilamino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: N- [5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-aceta- 58 ΡΕ2311818 mida (0,05 g, 0,20 mmol) é dissolvida em dimetilformamida (1 mL) e tratada com uma solução de cloreto de metil-sulfonilo (0,0232 g, 0,20 mmol) em dimetilformamida seca (1 mL) seguida por uma solução de carbonato de sódio aquoso 2 M (0,20 mL, 0,40 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é purificado por cromato-grafia para dar o composto em epígrafe. MH+ (ESMS): 326,1
Exemplo 2: N- [5-[4-(Butano-l-sulfonilamino)-fe-nil]-4-metil-tiazol-2-il]}-acetamida:
Este é preparado como descrito no exemplo lb, substituindo cloreto de metilsulfonilo por cloreto de n-butilsulfonilo. MH+ (ESMS): 368,1
Exemplo 3: N- [4-Metil-5-(4-sulfamoil-fenil-tia-zol-2-il]-acetamida: 3a) Cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo: N- [5-(4-amino-fenil)-4-meti1-tiazol-2-i1]-acetamida (Exemplo la) (7,9 g, 31,9 mmol) em suspensão em ácido acético glacial (250 mL) é tratada com uma solução de HC1 aquoso a 32% (40 mL) . A solução resultante é então arre fecida até aproximadamente 10°C e tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio (2,2 g, 31,9 mmol) em água (2 mL) . Após 10 minutos a mistura reaccional é adicionada a 59 ΡΕ2311818 uma solução com agitação de SO2/ACOH/CUCI2/H2O (200 mL) (a preparação do reagente está descrita adiante). A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional é então vertida em água (1000 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 250 mL) seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e seca sobre MgSCq. Após filtração o solvente é removido em vácuo para dar cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo. MH+ (TOF, MS ES+): 248,1
Preparação do reagente SO2/ACOH/CUCI2/H2O:
De acordo com o procedimento descrito (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p. 6), ácido acético glacial (100 mL) agitado vigorosamente à temperatura ambiente é tratada por borbulhamento de SO2 gasoso. Uma vez obtida uma solução saturada (aproximadamente 10 g por 100 mL) , a solução é tratada com cloreto de cobre(II) (4 g) em água (5 mL). A mistura resultante é deixada em repouso para dar uma solução verde. 3b) N- [4-metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida:
Cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo (3a) (3,8 g, 11,5 mmol) é dissolvido em 60 ΡΕ2311818 dioxano (50 mL) com agitação. Adiciona-se carbonato de sódio (2,45 g, 23 mmol seguido por uma solução de amoníaco em dioxano (50 mL, 0,75 M). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente adiciona-se éter dietílico (120 mL) e o precipitado sólido é removido por filtração. O sólido é agitado em tetra-hidrofurano (200 mL) e a mistura é depois filtrada através de material de filtração Celite™ para remover o material inorgânico. A remoção do solvente dá N-[ 4-metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il}-acetamida.
Exemplo 4: N- [5-(4-amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Seguindo um procedimento geral para a cloração de anilinas (S. Mukhopadhyay, K. H. Chandnani, S. B. Chan-dalia, Organic Process Research & Development, 1999, 3, p. 196) peróxido de hidrogénio (solução a 27% em água, 5,1 mL, 40 mmol) é adicionado gota a gota durante 30 minutos a N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1-acetamida la (5,0 g, 20 mmol) com agitação em ácido acético (30 mL) e ácido clorídrico concentrado (6,7 mL) à temperatura ambiente. Quando a adição está completa, a mistura é vertida em água gelada e o pH ajustado para alcalino por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 4 Μ. A mistura é então extraída com acetato de etilo, seguido por diclorometano. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) e a mistura de produto é absorvida em sílica. A cromatografia em sílica eluindo com hexano-acetato de etilo (1:1) dá três fracções: A primeira fracção é identificada como IV-[5-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 61 ΡΕ2311818
(Exemplo 4a). MH+ (TOF, MS ES +) 316, 1, 318, 1, 320, 1. A segunda fracção é identificado como o composto em epígrafe, N-[5-(4-amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 4b). MH+ (AP+): 282, 284 (3:1). A terceira fracção é material de partida que não reagiu (Exemplo la).
Exemplos 5 a 8
Estes produtos são obtidos numa sequência de dois passos a partir das anilinas correspondentes (4a, 4b, 7a, 8a) seguindo condições análogas às descritas para a conversão de N- [5-(4-aminofenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo la) na correspondente sulfonamida (Exemplo 3b).
Exemplo 5: N- [5-(3-Cloro-4-sulfamoil-fenil]-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida:
Utilizando N- [5-(4-amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 4b) dá o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja. MH+. (TOF, MS ES + ) 345, 9, 347,9
Exemplos 6: N- [5-(3,5-Dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Utilizando N- [5-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 4a) dá o produto como um sólido cristalino branco. MH+ (TOF, MS ES+) 380,0, 382,0, 384,0 62 ΡΕ2311818
Exemplo 7: N- [5-(3-Bromo-4-sulfamoil-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-acetamida: 7a) N- [5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2—11]-acetamida:
Adiciona-se NBS (2,52 g, 14,7 mmol) a uma solução com agitação de N- [5-(4-amino-fenil)-4-metiltiazol-2-il] -acetamida (Exemplo la) (3,5 g, 14,7 mmol) em sulfóxido de dimetilo seco (50 mL) a 10°C. Após 10 minutos, a solução é diluída com água (200 mL) e o precipitado resultante é removido por filtração. A cristalização de acetato de etilo-metanol dá o composto em epígrafe. MH+ (TOF, MS ES+): 325,9, 328,9 7b) N- [5-(3-Bromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida: O composto em epígrafe é obtido a partir de IV-[5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 7a) para dar um sólido creme. MH+ (TOF, MS ES+) 390,1, 391,1,
Exemplo 8: IV- [5-(3,5-Dibromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: 8a) IV- [5-(4-Amino-3,5-dibromo-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida:
Adiciona-se bromo (0,083 mL, 1,6 mmol) gota a 63 ΡΕ2311818 gota durante 10 minutos a uma solução com agitação de N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo la) (0,20 g, 0,81 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL). Quando a adição está completa a mistura é diluída com solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (30 mL) e extraída com diclorometano (2 x 30 mL) . Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) , filtrados e o solvente removido para dar um sólido escuro. A cristalização de metanol-diclorometano dá o composto em epígrafe. MH+ (TOF, MS ES+): 403,7, 405,6, 407,6 8b) N- [5-(3,5-Dibromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Utilizando N-[5-(4-aniino-3 ,5-dibromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (8) dá o composto em epígrafe. MH+ (TOF, MS ES+): 467,8, 469,8, 471,8
Exemplo 9: Ácido 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il]-2,6-dibromo-benzenossulfónico:
Este composto é obtido como um componente minoritário na preparação do exemplo 5 a partir de IV-[5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida; a mistura do produto em bruto obtida na preparação do exemplo 8 é filtrada através de material de filtração Celite™ lavando com tetra-hidrofurano para dar IV-[5-(3,5-dibromo-4-sul-famoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (8). A lavagem do material de filtração Celite™ com etanol dá então o composto em epígrafe. M-H+ (AP-) 466,7, 468,6, 470,6 64 ΡΕ2311818
Exemplo 10: N- [4-Metil-5-(4-metilsulfamoil-fe- nil)-tiazol-2-il]-acetamida:
Cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo (Exemplo 3a) (0,05 g, 0,15 mmol) é dis solvido em dioxano (1 mL). A solução é tratada com carbonato de sódio aquoso 2 M (0,15 mL, 0,24 mmol) seguida pela adição de uma solução a 33% de metilamina em etanol (0,08 mL, 0,6 mmol). A mistura reaccional é agitada de um dia para o outro. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é purificado por LC preparativa-MS i.e. cromatografia líquida-espectrometria de massa, para dar IV-[ 4-metil-5-( 4-metilsulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida. MH+ (ESMS): 326,1
Exemplos 11 a 16
Estes compostos, nomeadamente IV-[5-(4-dimetil-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (p.f. 279-281°C) , IV- [5-(4-etilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N- [5-(4-ciclopropilsulfamoil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida, N- {5-[4-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fe-nil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, IV-{5-[4-(2-ciano-etil-sulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida e iV—{5 —[4 — (2-metoxi-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida respectivamente, são preparadas de um modo análogo ao do Exemplo 10, por reacção da amina apropriada com cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo (3a) . 65 ΡΕ2311818
Exemplo 17: N- [5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida: 17a) N- (4-metil-tiazol-2-il)-acetamida: 2-Amino-4-metiltiazole (10,0 g, 87,6 mmol) é dissolvido em piridina seca (75 mL) à temperatura ambiente. Esta solução é então tratada gota a gota com cloreto de acetilo (6,3 mL, 87,6 mmol). Após 2 horas, a mistura reaccional é vertida em água (1000 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 200 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em tolueno (200 mL) , seguido pela remoção do solvente em vácuo. O sólido assim obtido é seco em vácuo para dar o composto em epígrafe. 17b) N- (5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida: N-(4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (Exemplo 17a) (4,0 g, 25,6 mmol) é dissolvida em ácido acético glacial (100 mL) à temperatura ambiente. Esta solução é então tratada em porções com N-bromossuccinimida (4,6 g, 25,6 mmol). Após 48 horas, a mistura reaccional é vertida em água (1000 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 250 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (200 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 66 ΡΕ2311818 mL), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas em vácuo. 0 resíduo é dissolvido em tolueno (100 mL) , seguido pela remoção do solvente em vácuo. Isto é repetido mais duas vezes e o sólido resultante é seco em vácuo a 40°C para dar N-(5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida. 17c) N- [5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida:
N- (5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (Exemplo 17b) (0,1 g, 0,43 mmol) é dissolvida em DME (2 mL) à temperatura ambiente. Esta solução é tratada com ácido [(4-metilsulfonil)fenil]borónico (0,172 g, 0,86 mmol), seguido por solução aquosa de Na2CC>3 2 M (0,63 mL, 1,29 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,03 g, 0,043 mmol) . A mistura é depois aquecida a 80°C durante 4 horas. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é purificado por LCMS preparativa para dar N-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida. MH+ (ESMS): 311,0, p.f. 251-253 °C
Exemplos 18 a 23
Estes compostos, nomeadamente N-[5-(4-acetil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N- [4-metil-5-(4-tri-fluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-ciano-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida e N-[4-metil-5-(3-tri- 67 ΡΕ2311818 fluorometilfenil)-tiazol-2-il]-acetamida, respectivamente, são preparados de uma maneira análoga a partir do ácido borónico apropriado seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 17.
Exemplo 24: Éster etílico do ácido {3-[S-(4-di-metilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-acético: 2 4a) 4- (2-Amino-4-met il-t iazol-5-il) -IV, IV-dimetil- benzenossulfonamida:
Adiciona-se ácido clorídrico concentrado (15 mL) a uma suspensão com agitação de IV-[ 5-( 4-dimet ilsulf amoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (exemplo 11) (6,26 g, 18,5 mmol) em etanol (120 mL). A reacção é aquecida a 85°C até que não permaneça material de partida (4 horas). A reacção é deixada arrefecer e o solvente removido para dar o sal cloridrato como um sólido amarelo. Adiciona-se hidróxido de sódio aquoso (4 M) e a mistura é agitada vigorosamente durante 30 minutos antes da extracção com clorofórmio seguido por acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são secos (MgS04) , filtrados e o solvente é removido para dar o composto em epígrafe. MH+ (TOF, MS, ES+): 427,3 24b) Éster etílico do ácido {3-[5-(4-dimetilsulf amoil-f enil ) -4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-acético: 4- (2-amino-4-met il-t iazol-5-il) -IV, IV-dimetil-ben 68 ΡΕ2311818 zenossulfonamida (Exemplo 24a) (0,083 g, 0,28 mmol) e iso- cianatoacetato de etilo (0,05 mL, 0,34 mmol) são agitados em dimetilformamida a 100°C durante 3 horas. A mistura é então partilhada entre ácido clorídrico aquoso 1 M e acetato de etilo. O extracto orgânico é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e o solvente removido em vácuo. A purificação por HPLC preparativa dá o composto em epígrafe. MH+ (TOF, MS, ES+): 441,4
Exemplo 25: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-di-metilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propió-nico:
Utilizando 4- (2-amino-4-met il-t iazol-5-il) -AT, N- dimetil-benzenossulfonamida (Exemplo 24a) (0,083 g, 0,28 mmol) e substituindo isocianatoacetato de etilo com 3-isocianatopropionato de etilo (0,05 mL, 0,34 mmol) na reacção acima dá o composto em epígrafe.
Exemplo 26: 4-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6- dicloro-benzenossulfonamida:
Uma solução de AT-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 6) (0,70 g, 1,84 mmol) em ácido clorídrico aquoso (5 M, 10 mL) e etanol (20 mL) é aquecida a refluxo durante 90 minutos. Quando fria, a mistura é concentrada para remover o etanol e a solução aquosa é levada a pH 9 por adição de hidróxido de sódio aquoso (4 M). O produto é extraído com n-butanol (50 69 ΡΕ2311818 mL) e o extracto orgânico é seco sobre MgS04. A remoção do solvente seguida por cromatografia em sílica (eluindo com acetato de etilo-hexano, 2:1 aumentando para 4:1) dá o composto em epígrafe. MH+ (MS, AP+): 337,8, 339,5
Exemplo 27: 2,6-Dicloro-4-[2-(3-etil-ureído)-4- metil-tiazol-5-il]-benzenossulfonamida
Adiciona-se isocianato de etilo (0,015 mL, 0,19 mmol) a uma solução com agitação de 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dicloro-benzenossulfonamida (Exemplo 26) (0,043 g, 0,127 mmol) em dimetilformamida seca (1,0 mL) sob árgon. Depois de se aquecer a 85°C durante 3 horas adiciona-se mais isocianato de etilo (0,015 mL, 0,19 mmol) e o aquecimento é continuado durante mais uma hora. A reacção é concentrada em vácuo e o produto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com acetato de etilo-hexano (1:1 aumentando para 4:1) para dar o composto em epígrafe. MH+ (TOF, MS, ES+): 408,9, 410,9, 412,8
Exemplo 28: 5-[2-(3-Etil-ureído)-4-metil-tiazol- 5-il]-2-metoxi-benzenossulfonamida 28a) N- [5-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- acetamida:
4-Metoxifenilacetona (10 g, 60,9 mmol), N-acetil-tio-ureia (7,2 g, 60,9 mmol) e iodo (15,46 g, 60,9 mmol) em piridina (50 mL) são agitados a 70°C durante 16 horas. A 70 ΡΕ2311818 mistura é concentrada e o resíduo é purificado por croma-tografia em sílica com iso-hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o composto em epígrafe. 28b) 5-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina:
Uma solução de ácido clorídrico HC1 concentrado (20 mL) em água (30 mL) é adicionada a A7-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 28a) (2 g, 7,63 mmol) em etanol. Após 5 horas a refluxo, a reacção é vertida em água (600 mL) e o pH é ajustado para 9/10 com NaOH 2,5 Μ. A camada aquosa é então extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para se obter 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina. 28c) l-Etil-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol- 2 — i1]ureia:
Adiciona-se isocianato de etilo (1,2 mL, 14,18 mmol) a 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 28b) (1,56 g, 7,09 mmol) em dioxano (100 mL) . Após 5 horas a 85°C, a mistura reaccional é concentrada para dar l-etil-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]ureia como um sólido castanho. 28d) Cloreto de 5-[2-(3-etil-ureído)-4-metil-tia-zol-5-il]-2-metoxi-benzenossulfonilo:
Uma suspensão de l-etil-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4- 71 ΡΕ2311818 metil-tiazol-2-il]ureia (Exemplo 28c) (1,0 g, 3,44 mmol) em diclorometano (15 mL) é adicionada em porções a ácido clorossulfónico (25 mL, excesso) arrefecido a -10°C. A temperatura é mantida abaixo de 0°C durante a adição. A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura reaccional é cuidadosamente vertida sobre gelo (2 litros). Uma vez fundido o gelo, a camada aquosa é extraída com diclorometano (DCM) (3 x 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCh, filtradas e concentradas para dar cloreto de 5—[2— (3-etil-ureído)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxi benzenossulfonilo. 28e) 5- [2-(3-Etil-ureído)-4-metil-tiazol-5-il] -2-metoxi-benzenossulfonamida: A uma solução com agitação de cloreto de 5—[2—(3— etil-ureído)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxibenzenossulfonilo (Exemplo 28d) (0,2 g, 0,514 mmol) em dioxano (10 mL) adiciona-se Na2CC>3 2 M (0,515 mL) seguido por NH3 0,5 M em dioxano (2,06 mL) . Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida em água (200 mL) e depois extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar 5-[2-(3-etil-ureído)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxi-benzenossulfonamida como um pó amarelo. 72 ΡΕ2311818
Exemplo 29: 5-(2-(3-Etil-ureído)-4-metil-tiazol- 5-il]-N- (2-hidroxi-etil)-2-metoxi-benzenossulfonamida A cloreto de 5-[2-(3-etil-ureído)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxibenzenossulfonilo (Exemplo 28d) (0,2 g, 0,514 mmol) em dioxano (10 mL) adiciona-se Na2C03 2 M (0,515 mL) seguido por etanolamina (0,031 mL, 0,514 mmol). Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida em água (150 mL)/acetato de etilo (50 mL) e sonicada. As camadas são separadas, em seguida a camada aquosa é extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar um óleo pegajoso que é dissolvido numa quantidade mínima de DCM/metanol e seco a pressão reduzida para dar 5-[2-(3-etil-ureído)-4-metil-tiazol-5-il]-N- (2-hidroxi-etil)-2-metoxibenzenossulfonamida como uma espuma amarela.
Exemplo 30: N- [5-(4-Metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: 30a) 2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-benzeno-sulfonamida :
Adiciona-se 4-metoxifenilacetona (5 g, 30 mmol) gota a gota a ácido clorossulfónico (14,25 mL, 0,21 mol) a abaixo de 0°C e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é vertida sobre gelo moído e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo 73 ΡΕ2311818 é lavada com água e seca sobre Na2SC>4. Após a remoção do solvente, o resíduo é dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) e adiciona-se amónia concentrada (8 mL) gota a gota. A mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada. Ao resíduo adiciona-se água, os precipitados são recolhidos por filtração e recristalizados de metanol para dar o composto em epígrafe. 30b) 5-(l-Bromo-2-oxo-propil)-2-metoxi-benzeno- sulfonamida: 2-Metoxi-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfonamida (Exemplo 30a) (0,5 g, 2,05 mmol) em THF seco (15 mL) é adicionada gota a gota a uma solução de perbrometo de 2-carboxietiltrif enilf osf ónio (1,24 g, 2,15 mmol ) em THF seco (10 mL) . A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, filtrada e depois concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica com hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o composto em epígrafe. 30c) N— [5-(4-Metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: 5-(1-Bromo-2-oxo-propil)-2-metoxi-benzeno-sulfo-namida (Exemplo 30b) (0,2 g, 0,64 mmol) e IV-acetiltioureia
(0,075 g, 0,64 mmol) em etanol (3 mL) são agitadas a 70°C durante 4 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é recristalizado de etanol para dar um sólido esbranquiçado. MH+ (ESMS): P.f. 341,9°C 74 ΡΕ2311818
Exemplo 31: N- {5-[3-(2-Dimetilamino-etil-sulfa-moil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida: 31a) N- [5-(4-Metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- acetamida: 4-Metoxifenilacetona (10 g, 60,9 mmol), N-acetil-tioureia (7,2 g, 6 0,9 mmol), iodo (15,46 g, 60,9 mmol) em piridina (50 mL) são agitados a 70°C durante 16 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por croma-tografia em sílica com hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o composto em epígrafe. 31b) iV— { 5 — [ 3 — (2-Dimet ilamino-et ilsulf amoil) - 4-metoxi-f enil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida: A N- [5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 28a) (0,0947 g, 0,361 mmol) adiciona-de a 0°C ácido clorossulfónico (3 mL) seguido por diclorometano (1 mL) . A mistura reaccional é agitada abaixo de 0°C durante 2 horas e depois vertida sobre gelo moído e extraída com diclorometano (3x5 mL) . As camadas orgânicas são combinadas e secas sobre MgS04. O solvente é removido para dar cloreto de 5-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxi-benzenossulfonilo, que é dissolvido em dioxano (2 mL) . A esta solução adiciona-se N, IV-dimetiletilenodiamina (0, 0636 g, 0,72 mmol) e Na2C03 2 M (0,5 mL) . A mistura 75 ΡΕ2311818 reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é retomado em água (2 mL) e extraído com diclorometano (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04. Após filtração o solvente é removido em vácuo para dar o composto em epígrafe que é seco de um dia para o outro em estufa de vácuo a 25°C. MH+ (ESMS): P.f. 413,0°C.
Exemplos 32 a 40
Estes compostos nomeadamente N-{5-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetami-da, N-{5-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fe-nil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilami-no-propilsulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-propilsulfa-moil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-meto-xi-3-(2-pirrolidin-l-il-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propilsul-famoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida e iV-{5-[3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, respectivamente, são preparadas por substituição de N, N-dimetiletilenodiamina pela amina apropriada no procedimento descrito acima para a preparação de N-{5-[3-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida (Exemplo 31b) para se obter os compostos em epígrafe. 76 ΡΕ2311818
Exemplo 41: N- [5-(3-Metanossulfonil-4-metoxi-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 41a) Cloreto de 5-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxi-benzenossulfonilo: A ácido clorossulfónico (25 mL, excesso), arrefecido a -10°C adiciona-se em porções uma suspensão de N-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 31a) (1,0 g, 3,8 mmol) em DCM (10 mL) . A temperatura é mantida abaixo de 0°C durante a adição. A mistura reac-cional é deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura reaccional é cuidadosamente vertida sobre gelo (500 mL) . Uma vez fundido o gelo, a fase aquosa é extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , secas sobre MgSCq, filtradas e concentradas para dar cloreto de 5-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxibenzenossulfonilo. 41b) N- [5-(3-Metanossulfonil-4-metoxi-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-acetamida: A uma solução com agitação de sulfito de sódio (1,05 g, 8,31 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (0,71 g, 8,31 mmol) em água (10 mL) a 70°C adiciona-se uma solução de cloreto de 5-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxi-benzenossulfonilo (Exemplo 41a) (1,5 g, 4,16 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) . Após 30 minutos, a mistura reac- 77 ΡΕ2311818 cional é concentrada para dar o intermediário sulfinato de sódio como um sólido esbranquiçado. Ao intermediário sulfinato (0,5 g, 1,43 mmol) em DMF (10 mL) adiciona-se iodometano (0,09 mL, 1,43 mmol). Após 2 horas a 40°C, a mistura reaccional é vertida em água (250 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar N- [5-(3-metanossulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida.
Exemplos 42 a 44
Estes compostos, nomeadamente IV-{ 5-[3-(2-hidroxi-etanossulfonil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N— {5- [3-(3-hidroxi-propano-l-sulfonil)-4-metoxi-fe nil ]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida e IV-[5-(3-ciano-meta-nossulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, respectivamente, são sintetizados seguindo o mesmo procedimento que 41, substituindo iodeto de metilo no procedimento referido pelo iodeto de alquilo apropriado.
Exemplo 45: N- [5-(3-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-t iazol-2-il]-acetamida: N- [4-Metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 49b) é convertida na anilina utilizando o procedimento descrito no Exemplo la e este material é convertido no composto em epígrafe seguindo o procedimento descrito no Exemplo 41b. 78 ΡΕ2311818
Exemplo 46: N- [ 5-(3-Cianometanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: N-[4-Metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (49b) é convertida na anilina utilizando o procedimento descrito no Exemplo la e este material é convertido no composto em epígrafe seguindo o procedimento descrito no Exemplo 41b, substituindo iodeto de metilo neste procedimento por iodoacetonitrilo.
Exemplos 47: N- [5-(4-Fluoro-3-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 47a) Cloreto de 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-benze-nossulfonilo: A ácido clorossulfónico (25 mL, excesso) arrefecido a —100C adiciona-se gota a gota 4-fluorofenil acetona (1,0 g, 6,57 mmol). A temperatura é mantida abaixo de 0°C durante a adição. A mistura reaccional é depois deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional é cuidadosamente vertida sobre gelo (1500 mL) . Uma vez fundido o gelo, a camada aquosa é extraída com DCM (3 x 250 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. 79 ΡΕ2311818 47b) 1-(4-Fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-propan- 2-ona: A uma solução com agitação de sulfito de sódio (0,5 g, 3,99 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (0,34 g, 3,99 mmol) em água (10 mL) a 70°C é adicionada uma solução de cloreto de 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfonilo (Exemplo 47a) (0,5 g, 1,99 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) .
Após 1 hora, a mistura reaccional é concentrada para dar o intermediário sulfinato. Ao intermediário sulfinato (0,47 g, 1,97 mmol) em DMF (20 mL) adiciona-se iodometano (0,12 mL, 1,97 mmol). Após 1 hora a 40°C, a mistura reaccional é vertida em água (400 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O resíduo é deixado de um dia para o outro na estufa de vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo viscoso. 47c) 1-Bromo-1-(4-fluoro-3-metanossulfonil-fe- nil)-propan-2-ona: A 1-(4-fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona (Exemplo 47b) (0,23 g, 1 mmol) em THF seco (5 mL) adiciona-se em atmosfera inerte e gota a gota uma solução de tribrometo de carboxietiltrifenilfosfónio (0,6 g, 1,05 mmol). Após 2,5 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada, depois concentrada para dar um óleo cor de laranja viscoso, que é purificado por cromatografia 80 ΡΕ2311818 eluindo com iso-hexano-acetato de etilo (4:1, depois 2:1) para dar o composto em epígrafe. 47d) N-[5-(4-Fluoro-3-metanossulfonil-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-acetamida:
Uma mistura de 1-bromo-l-(4-fluoro-3-metanossul-fonil-fenil)-propan-2-ona (Exemplo 47c) (0,17 g, 0,55 mmol) e iV-acetiltio-ureia (0, 065 g, 0,55 mmol) em etanol é aquecida a 70°C durante 3 horas e depois à temperatura ambiente durante dois dias. A mistura reaccional é vertida em água (200 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar um sólido viscoso. Este sólido numa quantidade mínima de acetato de etilo é sonicado para dar uma suspensão que é depois aquecida até todo o sólido estar dissolvido, e depois deixado arrefecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. O sólido cristalino branco é separado por filtração para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 48: N- [5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-acetamida O composto em epígrafe é preparado seguindo a mesma via que IV-[ 5-( 4-f luoro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 47) substituindo a 4-fluorofenil acetona por 4-clorofenil acetona. 81 ΡΕ2311818
Exemplo 49: N- [ 4-Metil-5-(3-sulfamoil-fenil)-tia-zol-2-il]-acetamida 49a) 1-Bromo-1-(3-nitro-fenil)-propan-2-ona:
Uma solução com agitação de 3-nitrofenilacetona (0,5 g, 13,9 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente é tratada com perbrometo bromidrato de piridina suportado em polímero (1,4 g, 2 mmol Br3-/g) . A mistura reaccional é agitada de um dia para o outro, depois filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por croma-tografia em sílica com iso-hexano-acetato de etilo (6:1) para dar o composto em epígrafe. 4 9b) N- [4-Meti1-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]- acetamida:
Uma mistura de 1-bromo-l-(3-nitro-fenil)-propan-2-ona (Exemplo 49a) (0,5 g, 1,94 mmol) e N-acetiltio-ureia (0,23 g, 1,94 mmol) em etanol (10 mL) é agitada a 70°C durante 2 horas. Após arrefecimento da reacção até à temperatura ambiente, o produto precipitado é removido por filtração e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe (0,28 g). 4 9c) N- [4-Metil-5-(3-sulfamoil-fenil)-tiazol-2- il]-acetamida: N- [4-Metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il] -aceta- 82 ΡΕ2311818 mida (Exemplo 49b) é convertida na anilina utilizando o procedimento descrito no Exemplo la e este material é convertido na correspondente sulfonamida seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3.
Exemplos 50 a 54
Estes compostos, nomeadamente IV-{ 4-metil-5-[3-(4-metil-piperazina-l-sulfonil)-fenil]-tiazol-2-il}-acetamida, IV-{5-[3-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N- {4-metil-5-[3-(3-morfolin-4-il-propilsulfamoil) -fenil] -tiazol-2-il}-acetamida, IV-{5- [3 - (3-metoxi-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida e N—{5-[3-(2-hidroxi—etilsulfamoil)—fenil]—4—meti1—ti— azol-2-il}-acetamida, respectivamente, são preparados como descrito para o Exemplo 49 substituindo amoníaco na reacção final pela amina apropriada.
Exemplo 55: N- (3-Dimetilamino-propil)-3-[2-(3- etil-ureído)-4-metil-tiazol-5-il]benzenossulfonamida O composto em epígrafe foi preparado a partir do Exemplo 51 utilizando condições de hidrólise descritas no Exemplo 26 seguidas por reacção com isocianato de etilo como descrito no Exemplo 27.
Exemplo 56: N- [5-(4-Fluoro-3-sulfamoil-fenil-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado a partir de 4- 83 ΡΕ2311818 fluorofenil acetona através de cloreto de 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfonilo (Exemplo 47a) após uma sequência de reacções idênticos utilizadas para a síntese de N- [5-(4-metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 30) a partir de 4-metoxifenil acetona.
Exemplo 57: N- [5-(4-Cloro-3-sulfamoil-fenil-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida: A substituição de 4-fluorofenil acetona por 4-clorofenil acetona no procedimento acima (Exemplo 56) dá o composto em epígrafe.
Exemplo 58: 5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil- tiazol-2-ilamina:
Cloreto de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzenossulfonilo (Exemplo 3a) (0,5 g, 1,5 mmol) em dioxano (2 mL) é adicionado gota a gota a uma solução com agitação de sulfito de sódio (0,378 g, 3,0 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (0,252 g, 3,0 mmol) em água a 75°C. Após 1 hora a 75°C, diciona-se ácido bromoacético (0,417 g, 3,0 mmol) e o aquecimento é continuado durante 1 hora a 100°C. Adiciona-se então hidróxido de sódio (0,24 g, 6,0 mmol) em água (0,25 mL) e a mistura é aquecida com agitação a 91°C durante 16 horas. A mistura reaccional é deixada arrefecer, diluída com água (100 mL) e extraída com diclorometano (3 x 75 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) , secos 84 ΡΕ2311818 (MgS04) , filtrados e o solvente removido para dar o composto em epigrafe. MH+ 268,9.
Exemplo 59: l-Etil-3-[5-(4-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia:
Adiciona-se isocianato de etilo (0,09 mL, 1,1 mmol) a uma solução com agitação de 5-(4-metanossulf onilfenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 58) (0,10 g, 0,37 mmol) em dimetilformamida (1,0 mL) . A mistura é aquecida a 85°C durante 90 minutos, seguindo-se a remoção do solvente. O resíduo é cristalizado de acetato de etilo-metanol para dar o composto em epígrafe. MH+ 340,0.
Ex. 60: Éster etílico do ácido [3-[5-(4-metanossulf onil-fenil ) -4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-acético A substituição de isocianato de etilo no Exemplo 59 por isocianoacetato de etilo dá o composto em epígrafe como um sólido branco. MH+ 398
Exemplo 61: Ácido (3-[5-(4-metanossulfonil-fenil) -4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-acético:
Hidróxido de sódio aquoso (2 M, 0,5 mL) é adicionado a uma solução com agitação de éster etílico do ácido {3-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-acético (Exemplo 60) (0,14 g, 0,00035 mmol) em metanol (2 mL). Após agitação à temperatura ambiente 85 ΡΕ2311818 durante 18 horas, o solvente é removido e adiciona-se ácido clorídrico diluído. 0 sólido amarelo resultante é removido por filtração e recristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe. MH+ 370,0
Exemplo 62: Ácido 3-{3-[5-(4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propiónico: A substituição de isocianato de etilo no Exemplo 59 por 3-isocianatopropionato de etilo dá éster etílico do ácido {3-[5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il] -ureído}-propiónico como um sólido branco. Este é tratado com hidróxido de sódio aquoso durante 18 horas como descrito no Exemplo 61 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. MH+ 384,0
Exemplo 63: N- [5-(3-Bromo-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: N- [5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 7a) (1,0 g, 3,07 mmol) é convertida no correspondente cloreto de sulfonilo pelo procedimento descrito para a conversão de anilina (Exemplo la) no cloreto de sulfonilo (Exemplo 3a). Uma amostra deste cloreto de sulfonilo em bruto (1,0 g, 2,4 mmol) é dissolvida em dioxano (5 mL) e a solução resultante é
adicionada a uma solução com agitação de sulfito de sódio (0,615 g, 4,9 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (0,41 g; 4,9 mmol) em água (5 mL) a 75°C. Após 1 hora a 75°C 86 ΡΕ2311818 adiciona-se ácido bromoacético (0,679 g, 4,9 mmol). A reacção é agitada durante mais 6 horas a 75°C. Quando fria a mistura é diluída com água (200 mL) e extraída com diclorometano (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secos (MgS04) e o solvente removido. A purificação por cromatografia em sílica (EtOAc) dá o composto em epígrafe.
Exemplo 64: N- [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: 64a) 3-Fluoro-4-metanossulfonil-benzaldeído:
Sal de sódio do ácido metano sulfínico (20,1 g, 200 mmol) é adicionado a uma solução com agitação de 3,4-difluorobenzaldeído (22,5 g, 158 mmol) em DMSO seco (200 mL) a 75°C. Após 2 horas a reacção é vertida em água gelada (200 mL) . O precipitado é filtrado, lavado com água e dissolvido em clorofórmio (400 mL) . O extracto orgânico é lavado com água (2 x 200 mL) , seco sobre MgS04, filtrado e o solvente é removido para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. 64b) 2-Fluoro-l-metanossulfonil-4-(2-nitro-prope-nil)-benzeno:
Uma mistura com agitação de 3-fluoro-4-metanos-sulfonil-benzaldeído (Exemplo 64a) (24 g, 0,119 mol), 87 ΡΕ2311818 nitroetano (70 mL, 0,97 mol) e acetato de amónio (2,75 g, 35 mmol) é aquecida a refluxo sob árgon durante 24 horas. A mistura é concentrada para dar um óleo que é dissolvido em clorofórmio (200 mL) e lavado com água (2 x 200 mL) , seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) . O extracto orgânico é seco (MgSCq) , filtrado e o solvente removido para dar o produto como um óleo cor de laranja. Este foi utilizado imediatamente no passo seguinte. 64c) 1-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona:
Adiciona-se pó de ferro (25 g, 0,45 mol) a uma mistura com agitação de 2-fluoro-l-metanossulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benzeno preparado de fresco (Exemplo 64b) (29 g, 0,112 mol) em THF (50 mL). Adiciona-se água (110 mL) e a mistura é aquecida a 60°C. Adiciona-se ácido clorídrico concentrado (50 mL) lentamente durante 1 hora a 60-90°C. A reacção é então agitada a 100°C durante 20 horas e depois diluída com água fria (500 mL) e filtrada através de material de filtração Celite™ lavando com clorofórmio (500 mL) . O extracto orgânico é lavado com água (200 mL) seguido por solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) . Após secagem (MgS04) , a mistura é absorvida em sílica e purificada por cromatografia, eluindo com hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o composto em epígrafe. ΡΕ2311818 64d) N- [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: 1-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona (Exemplo 64c) (1,0 g, 4,34 mmol) é dissolvida em dioxano (35 mL) e a solução é arrefecida a 10°C altura em que a mistura é semi-congelada. Adiciona-se bromo (0,067 mL, 1,2 mmol, 0,3 eq. ) lentamente e a mistura é agitada durante mais 15 minutos num estado semi-congelado. A mistura é então deixada aquecer até à temperatura ambiente e o solvente é removido para dar um óleo castanho contendo material de partida e 1-bromo-l-(3-fluoro-4-metanossul-fonil-fenil)-propan-2-ona. Este material é dissolvido em etanol (30 mL) e adiciona-se IV-acetiltio-ureia (0,369 g, 3,1 mmol) numa porção. A mistura é agitada a 60°C durante 30 minutos e depois deixada arrefecer com o que o produto cristalizou. A filtração dá o composto em epígrafe como um sólido branco.
Ex. 65: N- [5-[4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida O composto em epígrafe é preparado por um procedimento análogo ao da IV-[5-(3-fluoro-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) por substituição de 3,4-difluorobenzaldeído por 3-fluor-4-trifluorometilbenzaldeído. 89 ΡΕ2311818
Exemplo 66: N- [5-(3-Cloro-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 0 composto em epígrafe é preparado por um procedimento análogo ao da IV-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) por substituição de 3,4-difluorobenzaldeído por 3,4-diclorobenzal-deído.
Exemplo 67: IV-{ 5-[ 4-Metanossulf onil-3-( 4-met il-piperazin-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida
Uma mistura com agitação de IV-[5-(3-f luoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) (0,05 g, 0,15 mmol) e 1-metilpiperazina (0,1 mL, 0,9 mmol) em DMSO seco (1 mL) é aquecida sob árgon a 115°C durante 1 hora. O solvente é removido e adiciona-se água (30 mL). O produto é extraído com acetato de etilo (2 x 30 mL) e os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e secos (MgS04) . A remoção do solvente e trituração com éter etílico dá o composto em epígrafe como um sólido amarelo.
Exemplos 68 a 71
Estes compostos, N- (5-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-4-metanossulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-4-metanos- 90 ΡΕ2311818 sulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, iV—{5—[3—(2— dietilamino-etil-amino)-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida e N- (5-{3-[(2-dietil-amino-etil)-meti 1-amino] -4-metanossulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida respectivamente, são preparados pelo mesmo procedimento que o Exemplo 67, substituindo 1-metilpiperazina neste exemplo pela amina apropriada.
Referência - Exemplo 72: 5-(3-Fluoro-4-metanos- sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este material é preparado a partir de IV-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) utilizando condições de hidrólise descritas no Exemplo 26.
Exemplo 73: l-Etil-3-[5-(3-fluoro-4-metano-sulfo-nil-fenil-4-metil-tiazol-2-il]-ureia
Uma mistura de 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil ) -4-metil-tiazol-2-ilamina (0,40 g, 1,4 mmol) e isocia-nato de etilo (0,121 mL, 1,5 mmol) em DMF seca (3 mL) é aquecida a 85°C durante 1 hora. O solvente é removido e o produto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com hexano-acetato de etilo (1:1) para dar o composto em epígrafe. 91 ΡΕ2311818
Exemplo 74: Ácido 4-(2-acetilamino-4-metil-tia-zol-5-il)-benzóico: 74a) Ácido 3-(l-bromo-2-oxo-propil)-benzóico:
Uma solução com agitação de ácido 4-(2-oxopro-pil)benzóico (1,0 g, 5,6 mmol) em THF (30 mL) à temperatura ambiente é tratada com perbrometo bromidrato de piridina suportado em polímero K> > co > 2 mmol de Br 3-/g) · Após 3 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada através de material de filtração Celite™ e o solvente removido em vácuo para dar o composto em epígrafe. 74b) Ácido 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)- benzóico:
Uma mistura de ácido 3-(l-bromo-2-oxo-propil)-benzóico (1,4 g, 5,4 mmol) e IV-acetiltio-ureia (0,64 g, 5,4 mmol) em etanol é agitada a 70°C durante 2 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente.O produto precipitado é removido por e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 75: 4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-IV- (2-hidroxi-etil)-benzamida:
A ácido 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzóico (Exemplo 74b) (0,1 g, 0,36 mmol) em DMF (1 mL) adiciona-se HATU (0,14 g, 0,36 mmol) seguido por DIPEA 92 ΡΕ2311818 (0,07 mL, 0,36 mmol) e etanolamina (0,022 mL, 0,36 mmol). Após 5 horas, a mistura reaccional é filtrada e o produto precipitado é lavado com etanol e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 76: 4-(2-Acetilamino-4-metil-tiazol-5- il)-N- (2-ciano-etil)-benzamida: O composto em epígrafe é preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 75 substituindo a etanolamina por 3-aminopropionitrilo.
Os agentes da invenção também incluem compostos de fórmula XIX, em que Ra, Rb, Rc e R1 são como indicado na Tabela 2 a seguir, estando o método de preparação aqui descrito adiante. A tabela também mostra os dados de espectrometria de massa (NM+). Os exemplos estão em forma livre. TABELA 2, i.e. Compostos para utilização em associações
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 77 Vo 1 .N N CH, H O CH, 440,1 78 Vo n**\ ° CM, H H TO 378,9 79 Vo 0 OH, H H mo 388,0 93 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 80 \*P 1 H X O 377, 0 81 Vo ° CHS o \—N H Y* o 378,0 82 V Q' 'cH, H H ΥΌ 388,0 83 Cl \ D*sf ° CH, H H 303,0 84 \ *0 Jt O y—H ufi H 0 391,0 85 \ 4? ° CH* àr H o 391,0 86 ° CH* Í.T H o 405,1 88 \ sj* 0 CH, F H Y\ ΌΗ 374, 0 89 \<sP ° CHS F H Y\ 383,0 90 Vo ° CHS \ ^ X 0 Vm vfT^ H 389,0 91 ° CHS F H -OH yU o 388,0 92 VCHS F H yJD 421,0 93 Vo 0 CHj F H Xo 435, 0 94 Vô ° CHj F H Y^O 435, 0 94 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s ΜΗ+ 95 0 CH, F H ΎΟΗ, O 347, 1 96 X * CH, F H Xzm X 402,0 97 Cl Vo 0 CH, H O 388,0 98 H V® BV-os H Λ 385, 0 99 Cl \^P aX ° CM, H γ»ν^Ο 426,0 100 Cl \ 0 CH, O 399,0 101 Cl \ y8 0 CH* H Vft- 440,0 102 H Cl Cl ^CH, O 301,5 103 0 CM, H V4 o 419,8 104 Vo 0 CM, H \ ,CH, V o 419,8 105 Cl Vo n<-\ 0 CH, H γθΟ 437, 8 106 Cl v° ° CH, H O CH, 388,6 107 Cl 0 CM, H Ο 402,7 108 Cl 0 CH, H Υη 400,7 109 Cl \ s/> 'X ° CH, H γΟ Ο 386,7 95 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 110 Cl Vo 0 CH, H γθ3 437, 7 111 Cl \ 'X 0 CH, H •γΟΟ 437, 8 112 Cl 0X ° CH, H Ί*^ 454, 9 113 Cl Vo o* Vh H γΟ 400,7 114 Cl \jP O py H 399,9 115 Cl \^P 'CH, H 456,9 116 Cl \ ° CH, H γΒν^Ο Ο 425, 9 117 Cl nch, H 389,9 118 Cl Vo 0 CH, H Υη. 403,9 119 Cl \ ° CH, H ΥΥ^ ο ν OH 417, 9 120 Cl \^> CH, H Αχ 443,9 121 Cl Vo & Vu H OH τ 403,9 122 Cl XC ° CH, H S^NH I 403,9 123 Cl \#° rt^S\ ° CH, H rtt>v yw 433,9 96 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 124 Cl H 459,0 125 Cl o*V H ysq 422,9 126 Cl ° CH, H YSq 422,9 127 Cl \ "CH, H ys5 425, 9 128 Cl Vo oA* Vflj H 453,9 129 Cl Vo 0 CH, H ^jS 440,9 130 Cl \ jíP 0 ch, H οήοτ 450,9 131 Cl ,χ 0 CH, H 436,9 132 Cl 0 CH, H T 465, 9 133 Cl \*P ,s ° CH, H vear 465, 9 134 Cl \^o 0 CH, H Yv°- 401,9 135 Cl \ jrS SCH, H ΤΌ^ 452,9 136 Cl Vo o* VM H O 0 452,9 97 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 137 Cl o*V H yj 441,9 138 Cl \ X' 0 CH, H o 345, 8 139 Cl 'ch, H o 359,9 140 Cl Vo °X CH, H CH, Y\ OH 403,97 141 Cl Vo oA* VHj H o 415,97 142 Cl \^«> X 0 CM, H 417,94 143 Cl <x 0 CH, H 431,99 144 Cl 0 CH, H Vl> 411,9 145 Cl 0*< 0 CH, H . íí TV Q 386,95 146 Cl \*P .,8 λ*' "> ° CH, H VI 373,9 147 Cl Ύ° ° CH, H Y^OH, 373,9 148 CH, õ H H 334, 9 149 Vo ° c«5 1 H H 377, 0 150 0 ch5 ií Q H yci Ύ 430,9 98 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 151 Vo 'oh, Q H 435, 9 152 O o V 0 H 449,9 153 Vo 0 CH, ú H O 402,96 154 \o° \ ° CH, 0 H f*. Υ'-'Χ 444,96 155 Vo 0 CH, ú H o 458,98 156 Cl Vo HO H Υ* o 389,9
Preparação de Exemplos específicos
As abreviaturas utilizadas são como se segue: DCM é diclorometano, DIPEA é diisopropiletilamina, DME é dime-toxietano, HATU é hexafluorofosfato de 0-(7-azaben-zotriazol-l-il) -N, N, N ' , N '-tetramet ilurónio, NBS é IV-bromos-succinimida e THF é tetra-hidrofurano.
Exemplo 77: 1-(5-{3-[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino)-4-metanossulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-3-etil-ureia
Uma mistura com agitaçao de l-etil-3-[5-(3-fluo 99 ΡΕ2311818 ro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 73) (0,05 g, 0,14 mmol) e N,N,N'-trimetil- etilenodiamina (0,25 mL, 2,1 mmol) em DMSO seco (0,5 mL) é aquecida sob árgon a 120°C durante 2 horas. O solvente é removido em vácuo e o produto é purificado por croma-tografia em sílica eluindo com etanol-trietilamina (98:1) para dar o composto em epígrafe. MH+: 440,1051
Ex. 78: N- [5-(4-Metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-2-tetrazol-l-il-acetamida
Adiciona-se 5-(4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 58) (0,08 g, 0,3 mmol) a uma solução de HATU (0,113 g, 0,3 mmol) e ácido 1-tetrazole acético (0,039 g, 0,31 mmol) em DCM. Adiciona-se então trietilamina (0,104 mL, 0,75 mmol) e a mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. O produto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com metanol-DCM (96:4) para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 79: iV-[ 5-(4-Metanossulf onil-f enil)-4-me-til-tiazol-4-metil-tiazol-2-piridin-3-il-acetamida
Este composto é preparado como descrito no Exemplo 78, substituindo ácido 1-tetrazole acético por ácido 3-piridino acético. 100 ΡΕ2311818
Exemplo 82: N- [5-(4-Metanossulfonil-fenil-4-me-til-tiazol-2-il)-2-piridin-4-il-acetamida
Este composto é preparado como descrito no Exemplo 78, substituindo ácido 1-tetrazole acético por ácido 4-piridino acético
Ex. 80: N- [5-(3-Imidazol-l-il-4-metano-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida
Uma mistura com agitação de N-[5-(3-fluoro-4- metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) (0,1 g, 0,30 mmol), imidazole (0,069 g, 0,90
mmol) e carbonato de césio (0,198 g, 0,60 mmol) em DMSO
seco é aquecida sob árgon a 140°C durante 2 horas. O solvente é removido e adiciona-se água (30 mL). O produto é extraído com acetato de etilo (2 x 30 mL) e os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e secos (MgS04) . A remoção do solvente e trituração com metanol dá o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja. MH+: 377,9721
Exemplos 81, 84 a 87, 103 e 104
Os compostos, nomeadamente iV-[5-(4-metanossul-fonil-3-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-metanossulfonil-3-(4-metil-imidazol-l- il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N- [5-[4-metanos- sulfonil-3-(2-metil-imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2- 101 ΡΕ2311818 il}-acetamida, N-{5-[3-(2-etil-imidazol-l-il)-4-metanossul-fonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-meta-nossulfonil-3-(4-metil-pirazol-l-il)-fenil)-4-metil-tiazol-2 —il}-acetamida, N- {5-[4-metanossulfonil-3-(2-propil-imida-zol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida e IV-{5-[3-(2-isopropil-imidazol-l-il)-4-metanossulfonil-fenil]-4-me-til-tiazol-2-il}-acetamida respectivamente, são preparados pelo mesmo procedimento que no Exemplo 80 substituindo 1-metilpiperazina neste exemplo pelo heterociclo azotado com um anel de 5 membros apropriado.
Referência - Exemplo 83: 5-(4-Cloro-3-metanos- sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este composto é preparado por um procedimento análogo ao da N- [5-(4-cloro-3-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ex.48) por substituição de IV-acetiltio-ureia por tio-ureia.
Exemplo 88: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fe- nil)-4-meti1-tiazol-2-i1]-3-(2-hidroxietil)-ureia 88a) 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-2-iso- cianato-4-metil-tiazole:
Adiciona-se 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) (1,74 mmol, 0,5 g) a acetonitrilo (15 mL) e trata-se com fosgénio (solução a 20% em tolueno, 6,99 mmol, 3,7 mL). A mistura reaccional é 102 ΡΕ2311818 aquecida a refluxo (85°C) durante 30 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo para dar 5-(3 — fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazole como um sólido cor de laranja. 88b) 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia:
Dissolve-se 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazole (88a) (0,58 mmol, 0,183 g) em dioxano (5 mL) e trata-se com 2-aminoetanol (0,64 mmol, 0,039 mL) sob árgon. A mistura reaccional é agitada e aquecida a 80°C durante 1 hora. O solvente é então removido e o resíduo dissolvido em EtOAc e lavado com água (2 x 20 mL) seguido por solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e seco sobre MgSCh. Após filtração, o solvente é removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etilo-metanol (9:1) para dar o composto em epígrafe.
Exemplos 89, 91 a 94 e 96
Estes compostos, nomeadamente 1-(2-ciano-etil)-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-ureia, l-[5-(3-fluoro-4- metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilmetil-ureia, 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4- metil-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-2-il-etil)-ureia, 1-[5-(3- 103 ΡΕ2311818 fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-3-il-etil)-ureia e 1-[5-(3-fluoro-4-metano-sulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-butil)-ureia respectivamente são preparados pelo mesmo procedimento que o Exemplo 88 substituindo 2-aminoetanol (parte 88b) neste exemplo pela amina apropriada.
Exemplos 97, 99 a 101 e 105 a 116
Os compostos, nomeadamente 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-propil-ureia, 1- [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-furan-2-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metano-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-cianoetil)-ureia, 1—[5—(4— cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il] -3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanos-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilmetil-ureia, 1—[5 —(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-isopropil-ureia, 1-butil-3-[5-(4-cloro-3-metano s sul f onil-f enil ) -4-metil-tiazol-2-il]-ureia, l-[5-(4-clo-ro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclobu-til-ureia, [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-ti-azol-2-il]-amida do ácido azetidino-l-carboxilico, l-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piri-din-4-ilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-3-ilmetil-ureia, 1-[5- (4-cloro-3- metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-imidazol-l-il-propil)-ureia, [5-(4-cloro-3-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido pirrolidino- 104 ΡΕ2311818 1-carboxílico, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-3-ciclopropilmetil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfo-nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-furan-3-ilmetil-ureia respectivamente são preparados pelo mesmo procedimento que o Exemplo 88 substituindo 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5—(4— cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 83) e por substituiçãao de 2-aminoetanol (part 88b) pela amina apropriada.
Exemplos 117 a 147
Os compostos, nomeadamente 1-[3-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia, 1—[5 —(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-1-hidroxime-til-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-ciclo-hexil)-ureia, 1—[5 — (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((R)-2-hidroxi-l-metil-etil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-meta- nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-2-hidroxi-l-metil-etil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-1]-3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-dietilamino-propil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-3-il-ureia, 1- 105 ΡΕ2311818 [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- 3- piridin-4-il-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1—[5 —(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(l,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-ureia, 1—[5 — (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-meta- nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4,6-dimetil-pi-ridin-2-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)- 4- metil-tiazol-2-il]-3-(6-metil-piridin-2-il)-ureia, 1—[5 — (4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3- ((S)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-urea, 1-[5-(4-chloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-hidroximetil-2-metil-fenil)-ureia, 1-((R)-sec-butil)-3-[5-(4-cloro-3-me-tanossulfonil-fenil)-4-meti1-tiazol-2-i1]-ureia, 1—[5—(4— cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfo- nil-fenil)-4-metil-tiazol-2-i1]-3-(2-metoxi-piridin-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-ureia, [5-(4-cloro-3- metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-i1]-ureia, 1— [5—(4 — cloro-3-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-metil-ureia, 3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-l-(2-hidroxi-etil)-1-metil-ureia, [5-(4-chloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidino-l-carboxílico, l-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-i1]-3-(4-hidroxi-butil)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-3-(5-hidroxi-pentil)-ureia, l-[5-(4-cloro- 106 ΡΕ2311818 3- metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(lH-pira-zol-3-il)-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclopropil-ureia, 1-[5-(4-cloro-3-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-etil-ureia e 3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]- 1,1-dimetil-ureia respectivamente, são preparados pelo mesmo procedimento que no Exemplo 88 substituindo 2-amino-etanol (parte 88b) neste exemplo pela amina apropriada e por substituição de dioxano por dimetil formamida.
Exemplo 90: N- [5-(3,4-Bis-metanossulfonil-fenil)- 4- metil-tiazol-2-il]-acetamida
Esta é isolada como um produto minoritário na síntese de IV-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) quando excesso de sal de sódio do ácido metano sulfínico é adicionado no primeiro passo da síntese (64a) . 0 aldeído resultante é convertido no composto em epígrafe pelo procedimento descrito nas partes 64b-d.
Exemplo 95: N- [5-(3,5-Difluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida O composto em epígrafe é feito por um procedimento análogo ao da IV- [5-(3—fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) substituindo 3,4-difluorobenzaldeído na parte 64a do procedimento por 3,4,5-trifluorobenzaldeído. 107 ΡΕ2311818
Exemplo 98: 3-[ 2-(3-Etil-ureído)-4-metil-tiazol- 5 — i1]-N- (2-hidroxi-etil)-benzenossulfonamida 98a) 1-Bromo-1-(3-nitro-fenil)-propan-2-ona:
Uma solução com agitação de 3-nitrofenilacetona (2,5 g, 14,0 mmol) em THF seco (50 mL) à temperatura ambiente é tratada com perbrometo bromidrato de piridina suportado num polímero (7,0 g, 14,0 mmol) e deixada com agitação de um dia para o outro. A mistura reaccional é então filtrada e o solvente removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica, eluindo com acetato de etilo-hexano 1:4 para dar o composto em epígrafe. 98b) 4-Metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamina:
Uma solução com agitação de 1-bromo-l-(3-nitro-fenil )-propan-2-ona (98a) (2,4 g, 9,3 mmol) em etanol (20 mL) à temperatura ambiente é tratada com tioureia (0,71 g; 9,3 mmol). A mistura reaccional é aquecida a 70°C durante 10 minutos. O precipitado resultante é removido por filtração e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe. 98c) l-Etil-3-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2 — i1]-ureia: O composto em epígrafe é preparado por um procedimento análogo ao do Exemplo 88, em primeiro lugar, substituindo 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (parte 88a) por 4-metil-5-(3-nitro-fenil)- 108 ΡΕ2311818 tiazol-2-ilamina e em segundo lugar substituindo de 2-aminoetanol por etilamina (parte 88b). 9 8d) 1-[5-(3-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3- etil-ureia:
Uma solução com agitação de l-etil-3-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-ureia (98c) (0,55 g, 1,8 mmol) em THF (25 mL) e EtOAc (50 mL) sob árgon é tratada com paládio a 10% sobre carvão (1,0 g) . A mistura reaccional foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. A mistura foi então filtrada através de material de filtração Celite™ e o solvente removido em vácuo para dar o composto em epígrafe. 98e) 3-[2-(3-Etil-ureído)-4-metil-tiazol-5-il]-N- (2-hidroxi-etil)-benzenossulfonamida: O composto em epígrafe é preparado por um procedimento análogo ao da N- [4-meti1-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 3) substituindo IV-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il] acetamida por 1—[5—(3— amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-etil-ureia (parte 3a) e substituindo amoníaco por etanolamina (parte 3b).
Exemplo 102: N- [5-(3,5-Dicloro-fenil)-4-metil-ti-azol-2-il]-acetamida O composto em epígrafe é preparado por um pro- 109 ΡΕ2311818 cedimento análogo ao da iV-[5-(3-f luoro-4-metanossul- fonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64d) substituindo 1-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona por 1-(3,5-dicloro-fenil)-propan-2-ona.
Referência - Exemplo 148: 5-(3-imidazol-l-il-4- metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina
Uma solução com agitação de A7-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 80) (0,80 g, 2,13 mmol ) em etanol (15 mL) e HC1 aquoso 7 M (20 mL) é aquecida a 90°C durante 2 horas. A solução é deixada a arrefecer, levada a pH 10 por adição de NaOH aquoso e extraída com n-butanol. O extracto orgânico é seco (MgS04) , o solvente é removido e o resíduo é triturado com etanol para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo.
Referência - Ex. 149: 5-[4-Metanossulfonil-3-(2- propil-imidazol-l-il]-fenil]-4-metil-tiazol-2-ilamina
Este é preparado por um procedimento análogo ao Ex. 148, substituindo IV-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (exemplo 4) com N-{5-[4-metanossulfonil-3-(2-propil-imidazol-l-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida (Ex. 103). 110 ΡΕ2311818
Exemplo 150: 1-(2-Ciano-etil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia 150a) [5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido imidazol-l-carbo-xílico:
Adiciona-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 0,137 g, 3,42 mmol) a uma suspensão com agitação de 5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (148) (1,04 g, 3,1 mmol) em dimetilformamida seca (10 mL) à temperatura ambiente sob árgon. Adiciona-se 1,1'-carbonildiimidazole (0,757 g, 4,67 mmol) e a suspensão com agitação é aquecida a 40°C durante 1 hora. A mistura reaccional é arrefecida e o sólido resultante filtrado e lavado com DCM e éter para dar o composto em epígrafe. 150b) l-(2-Ciano-etil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia: 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que no exemplo 88, substituindo 2-aminoetanol (parte 88b) neste exemplo com 3-aminopropionitrilo e substituindo 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazole (88a) por [5-(3-imidazol-l-il-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido imidazol-1-carboxílico (150a) ΡΕ2311818 111
Exemplos 151 a 155
Estes compostos, nomeadamente 1-(3-hidroxi-pro-pil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1-(4-hidroxi-butil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia, 1- ciano-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonilfenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-ureia, 1-(2-ciano-etil)-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1-metil-ureia e 1-(2-ciano-etil)-l-etil-3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia respecti-vamente são preparados por um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 150 substituindo 3-aminopropionitrilo (parte 150b) nesse Exemplo com a amina apropriada.
Exemplo 156: N- {5-[4-Cloro-3-2-hidroxi-etilsul-famoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida O composto em epígrafe é preparado por um procedimento análogo ao da N-[5-(4-metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 30) substituindo 4-metoxifenil acetona (no exemplo 30a) por 4-clorofenil acetona, e amoníaco por 2-amino etanol.
Os agentes da invenção também incluem compostos de fórmula XIX, em que Ra, Rb, Rc e R1 são como indicado na Tabela 3 a seguir, estando o método de preparação aqui descrito adiante. A tabela também mostra os dados de espectrometria de massa (MH+) . Os exemplos estão em forma livre. 112 ΡΕ2311818 TABELA 3, i.e. Compostos para utilização em associações
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 157 \ \ ° CH, 0 H 0 411 158 \ ° CH, -cf3 H V"? O CH, 409 159 Vo ° CH, F H Õ 343,1 160 ° CM, à H Ύ^οη, o 391,2 161 F -och3 H Y 0 281 162 Cl \ ° CH, H ____^OH o 402,2 163 Cl \ rfi’ ' ° CH, -H Ύ"Ύ 508,3 164 \ 4? tfi' x ° CH, F H H f Ύ 444 165 \ Ap ° CHS F H ϋίυ o 430 166 Vo ° CH, -cf3 H VYi o 480 167 Vo f/j' \ o CHj -cf3 H γ\/ 494 168 ° CH, ó H Vn 478 113 ΡΕ2311818 (continuação)
Compostos da invenção Ex. Ra Rb Rc R1 m/s MH+ 169 Vo ° ch, ò H 492 170 Cl Vo ° CH, H Vro o T 446,2 171 Vo Cl Cl Ά'°ο o 509,2 172 Vo ° ch, F H A/ 415,2 173 y° o v-ch, H,C H H VSy» O 413,2 174 Cl Vo -«Λ O H vs o 6¾ 458,3 175 Vo ú CH, -CN H I 336,1 176 H \ ° CH, H o 412,1 177 ° CH, F H γΝ»1, 330 178 \ sj> ° CH, F H 453 179 ° CM, F H VCH, 453,3 180 \ ° CH, F H 439,03 181 Vo ° CH, F H 'ϊ%3^ 439,07 114 ΡΕ2311818
Preparação de Exemplos específicos
Exemplo 157: 2-Cloro-iV- [5-(3-imidazol-l-il-4-me-tanossulfonil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 148) (0,537 g, 1,60 mmol) e cloreto de cloroacetilo (5 mL) são aquecidos em conjunto durante 2 horas. A mistura reaccional é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o sólido filtrado e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado (3 x 100 mL) e água (2 x 50 mL) para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 158: N- [5-(4-Metanossulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-2-metoxi-acetamida 158a) 5-(4-Metanossulfoni1-3-trifluorometil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-ilamina: O composto em epígrafe é preparado por um procedimento análogo ao da N-[ 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) substituindo 3,4-difluorobenzaldeído por 3-fluoro-4-trifluorome-tilbenzaldeído (parte 64a) e substituindo IV-acetal-tio-ureia com tio-ureia (parte 64d). 115 ΡΕ2311818 158b) N- [S-(4-Metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-2-metoxiacetamida:
Adiciona-se 5-(4-metanossulfonil-3-trifluoro-me-til-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (158a) (0,1 g, 0,3 iranol) a uma solução de HATU (0,226 g, 0,6 mmol), ácido metoxiacético (0,046 mL, 0,6 mmol) e DIPEA (O.lml, 0,6 mmol) em DMF (7,5 mL). A mistura reaccional foi deixada com agitação durante 3 dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada através de alumina básica. O solvente é removido em vácuo e o produto é purificado por croma-tografia em silica eluindo com acetato de etilo-hexano (3:1) para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 159: N- [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-propionamida
Suspende-se 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) (1 g, 3,39 mmol) em anidrido propiónico (12,5 mL) e aquece-se a 70°C durante 1 hora. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente removido em vácuo. O sólido é triturado com éter para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 160: N- [5-(3-Imidazol-l-il-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-propionamida 0 composto em epígrafe é preparado por um procedimento análogo ao da N- [5-(3-imidazol-l-il-4-metanos- 116 ΡΕ2311818 sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 80) por substituição de iV-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, neste exemplo, por N-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-propionamida (159).
Exemplo 161: N- [5-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-acetamida 161a) 1-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona: 0 composto em epigrafe é preparado por um procedimento análogo ao da 1-((3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona (64c) (passos 64b-64c) por substituição de 3-fluoro-4-metanossulfonil-benzaldeido no passo 64b por 4-fluoro-3-metoxi-benzaldeido. 161b) 1-bromo-l-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan- 2-ona:
Uma solução com agitação de 1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona (161a) (0,5 g, 2,74 mmol) em THF seco (5 mL) é tratada gota a gota com uma solução de perbrometo de 2-carboxietiltrifenilfosfónio (1,66 g, 2,88 mmol) em THF. A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois filtrada. O fitrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epigrafe. 117 ΡΕ2311818 161c) N- [5-(4-Fluoro-3-metoxi-fenil)-4-metil-tia-zol-2-il]-acetamida:
Dissolve-se 1-bromo-1-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona (161b) (0,72 g, 2,74 mmol) em etanol (20 mL) e adiciona-se ΛΓ-acetiltio-ureia (0,324 g, 2,72 mmol) numa porção. A mistura é agoitada a 80°C de um dia para o outro, depois deixada arrefecer após o que o produto cristalizou. A filtração dá o composto em epígrafe como um sólido branco.
Exemplo 162: [ 5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido 3-hidroxi-azeti-dino-l-carboxílico 162a) l-Benzidril-3-(terc-butil-difenil-sila-niloxi)-azetidina:
Uma solução com agitação de l-benzidrilazetan-3-ol (2,0 g, 8,4 mmol) em DMF (20 mL) a 0°C é tratada com imidazole (0,57 g, 8,4 mmol) e t-butilclorodifenil silano (2,31 g, 8,4 mmol). A mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura é vertida em água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (2 x 100 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secos sobre MgS04. O solvente é removido em vácuo para dar o composto em epígrafe. ΡΕ2311818 118 162b) 3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-azeti- dina:
Uma solução com agitação de l-benzidril-3-(terc-butil-dif enil-silaniloxi)-azetidina (162a) (4,0 g, 8,4 mmol) em DCE (60 mL) à temperatura ambiente é tratada com cloroformato de 1-cloroetilo (1,2 mL; 10,9 mmol) e a mistura reaccional é aquecida a 80°C. Após 2 horas, o solvente é removido em vácuo e o resíduo é dissolvido em metanol (60 mL) e aquecido a refluxo. Após 1 h, a mistura reaccional é vertida em água (250 mL) , acidificada com ácido clorídrico (solução 1 M) e lavada com EtOAc (3 x 75 mL). A solução aquosa é basificada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc (3 x 75 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e secas sobre MgS04. O solvente é removido em vácuo para dar o composto em epígrafe. 162c) [5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me- til-tiazol-2-il]amida do ácido 3-(terc-butil-difenil- silaniloxi) -azetidino-l-carboxílico:
Uma solução com agitação de 5-(4-cloro-3-metanos-sulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazole [preparado pelo mesmo procedimento que no exemplo 88a substituindo 5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) neste exemplo por 5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 83)] (0,2 g, 119 ΡΕ2311818 0,61 mmol) em DMF é tratada com 3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-azetidina (162b) (0,25 g, 0,8 mmol) e a mistura reaccional é aquecida a 120°C. Após 30 minutos, a reacção está completa. O produto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com acetato de etilo-hexano (1:2) para dar o composto em epígrafe. 162d) [5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-il]-amida do ácido 3-hidroxi-azetidino-l-car-boxílico:
Uma solução com agitação de [5-(4-cloro-3-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]amida do ácido 3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-azetidino-l-carboxílico (162c) (0,15 g, 0,23 mmol) em THF (2 mL) à temperatura ambiente é tratada com fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em THF, 0,23 mL, 0,23 mmol) . Após 30 minutos, a reacção estava completa. A purificação por LC-MS preparativa dá o composto em epígrafe.
Exemplo 163: 1-[5-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-ureia O composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que a 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia (Exemplo 88) substituindo 5-(3—fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil- 120 ΡΕ2311818 tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(4-cloro-3-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 83) e substituindo 2-aminoetanol (parte 88b) por 6-morfolinopiridin-3-amina.
Exemplo 164: Ester etílico do ácido 4—{3 — [5—(3 — fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-butírico
5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-t iazol-2-ilamina (Exemplo 72) (0,1 g, 0,31 mmol), DIPEA (0,039 mL, 0,34 mmol), 4-isocianatobutirato de etilo (0,046 mL, 0,31 mmol) em DCM (2 mL) são aquecidos conjuntamente a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional é diluída com DCM (20 mL) e lavada com ácido clorídrico 1 M (15 mL) , água (2 x 15 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) , seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado.
Exemplo 165: Éster etílico do ácido 3—{3—[5—(3— fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído }-propiónico O composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que o éster etílico do ácido 4—{3 — [5—(3 — fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureí-do}-butírico (Exemplo 164) substituindo 4- isocianatobuti- 121 ΡΕ2311818 rato de etilo por éster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico.
Exemplo 166: Ester etílico do ácido 3-{3-[5-(4-metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propiónico 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que o éster etílico do ácido 4—{3—[5—(3— fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído } -butírico (Exemplo 164) substituindo 5-(3-fluoro-4-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(4-metanossulfoni1-3-trifluorometil-fenil)-4-metil- tiazol-2-ilamina (158a) e substituindo 4- isocianatobuti-rato de etilo por éster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico.
Exemplo 167: Éster etílico do ácido 4—{3 — [5—(4 — metanossulfoni1-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-butírico 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que o éster etílico do ácido 4—{3 — [5—(3 — fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureí-do}-butírico (Exemplo 164) substituindo 5-(3-fluoro-4-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(4-metanossulfoni1-3-trifluorometil-fenil)-4-metil- tiazol-2-ilamina (158a). 122 ΡΕ2311818
Exemplo 168: Éster etílico do ácido 3—{3 — [5—(3 — imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propiónico 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que o éster etílico do ácido 4-(3-[5-(3-fluo-ro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-butírico (Exemplo 164) substituindo 5-(3-fluoro-4-meta-nossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-ti-azol-2-ilamina (Exemplo 148) e substituindo 4-isocianato-butirato de etilo por éster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico.
Exemplo 169: Ester etílico do ácido 4-{3-[5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-butírico 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que o éster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-fluo-ro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-butírico (Exemplo 164) por substituição da 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-me-til-tiazol-2-ilamina (Exemplo 148). 123 ΡΕ2311818
Exemplo 170: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureí-do)-propiónico O composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que o éster etílico do ácido 4-{3-[5-(3-fluo-ro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-bu-tírico (Exemplo 164) por substituição de 5-(3-fluoro-4-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 5-(4-cloro-3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 83) e substituição de 4- isocianatobu-tirato de etilo por éster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico.
Exemplo 171: Éster etílico do ácido 3—(3—[5—(3,5— dicloro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propiónico 171a) N- [5-(3,5-Dicloro-4-dimetilsulfamoil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: O composto em epígrafe é preparado por um procedimento análogo ao de IV-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 6), substituindo amoníaco por dimetilamina. 171b) 4-(2-Amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-diclo- ro-N, IV-dimetil-benzenossulf onamida: 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo 124 ΡΕ2311818 procedimento que 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-diclo-ro-benzenossulfonamida (Exemplo 26) substituindo IV-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 6) por IV-[5-(3,5-dicloro-4-dimetilsulfamoil-fe-nil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (171a). 171c) Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3,5-diclo-ro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propiónico: 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que o éster etílico do ácido 4—{3—[5 — (3 — fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureí-do}-butírico (Exemplo 164) por substituição de 5-(3-1 fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) por 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-diclo-ro-N, IV-dimetil-benzenossulf onamida (171b) e substituição de 4-isocianatobutirato de etilo por éster etílico do ácido 3-isocianato-propiónico.
Exemplo 172: Éster metílico do ácido 4-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilcarbamoil]-butírico
Adiociona-se butirato de metil-4-(cloroformilo) (4,0 mmol) a uma solução com agitação de 5-(3-fluoro-4-me-tanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72) (0,77 g, 2,69 mmol) e aquece-se a 60°C durante 1,5 horas. A mistura reaccional é deixada arrefecer até à temperatura 125 ΡΕ2311818 ambiente e o solvente removido em vácuo. 0 resíduo é lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL) e água (1 x 50 mL). O produto é extraído com acetato de etilo (2 x 50 mL) e os extractos orgânicos combinados secos (MgS04) . A remoção do solvente seguida de recristalização de acetato de etilo dá o composto em epígrafe.
Exemplo 173: Ácido 3-{3-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propiónico A uma solução com agitação de éster etílico do ácido 3-{3-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propiónico (Exemplo 24) em metanol (5 mL) adiciona-se gota a gota hidróxido de sódio (2 M, 3 mL) durante 2 minutos. A mistura reaccional é aquecida a refluxo de um dia para o outro e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura é neutralizada com ácido clorídrico (2 M, 3 mL) e o precipitado resultante é filtrado, lavado com água (20 mL) e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe.
Exemplo 174: 1-{5-[4-Cloro-3-(4-metil-pirazino-l- sulfonil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-3-etil-ureia 174a) Cloreto de 2-cloro-5-(2-oxopropil)-benze-nossulfonilo: A ácido clorossulfónico (25 mL, excesso) arrefecido a —100C adiciona-se gota a gota 4-clorofenil acetona 126 ΡΕ2311818 (1,0 g, 5,93 inmol). A temperatura é mantida abaixo de 0°C durante a adição. A mistura reaccional é então deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional é cuidadosamente vertida sobre gelo (1500 mL) . Uma vez fundido o gelo, a camada aquosa é extraída com diclorometano (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado . 174b) 1-[4-Cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfo- nil)-fenil]-propan-2-ona:
Dissolve-se cloreto de 2-cloro-5-(2-oxopropil)-benzenossulfonilo (174a) (2,0 g, 7,5 mmol) em dioxano (50 mL) com agitação. Adiciona-se carbonato de sódio (7,5 mL, solução 2 M, 2 eq.), seguido por 1-metil-piperazina (0,75 g, 7,5 mmol). Após 30 min a mistura reaccional é vertida em água (250 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados são lavados com água (2 x 100 mL) seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secos (MgS04) . Após filtração o solvente é removido e o produto é purificado por cromatografia em sílica, eluindo com acetato de etilo/hexano (1:2) para dar o composto em epígrafe. 174c) 1-Bromo-1-(4-cloro-3-(4-metil-piperazino-1- sulfonil)-fenil]-propan-2-ona:
Uma solução com agitação de 1-[4-cloro-3-(4-me- 127 ΡΕ2311818 til-piperazina-l-sulfonil)-fenil]-propan-2-ona (174b) (0,5 g, 1,22 mmol) em THF seco (5 mL) é tratada gota a gota com uma solução de perbrometo de 2-carboxietiltrifenilfosfónio (0,84 g, 1,44 mmol) em THF. A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois filtrada. O fitrado é concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe. 174d) 5 -[4-Clor0-3-(4-metil-piperazino-l-sulfo- nil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-ilamina: 0 composto em epígrafe é preparado como um sal de HBr pelo mesmo procedimento que a IV-[ 5-( 4-f luoro-3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (161c) substituindo 1-bromo-l-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona (161b) por 1-bromo-1-[4-cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-propan-2-ona (171c) e iV-acetiltioureia por tioureia. 174e) l-{5-[4-Cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sul- fonil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il)-3-etil-ureia:
Uma solução com agitação de bromidrato de 5— [ 4 — cloro-3-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-ilamina (174d) (0,1 g, 0,26 mmol) em DMF (1 mL) à temperatura ambiente é tratada com DIPEA (0,07 g, 0,52 mmol) e isocianato de etilo (0,025 mL, 0,33 mmol). A mistura reaccional é aquecida a 120°C durante 1 hora e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A purificação por LC-MS preparativa dá o composto em epígrafe. 128 ΡΕ2311818
Exemplo 175: N- [5-(3-Ciano-4-metanossulfonil- fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 0 composto em epígrafe foi preparado por um procedimento idêntico ao da IV-[5-(3-f luoro-4-metanossul-fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Exemplo 64) substituindo 3,4-difluorobenzaldeído neste procedimento por 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo.
Exemplos 176: Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído}-propió-nico 176a) 1-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona
Uma solução com agitação de cloreto de 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-benzenossulfonilo (preparado como descrito no Exemplo 174a) (20,0 g, 74,9 mmol) em dioxano (300 mL) à temperatura ambiente é tratada com uma solução de sulfito de sódio (18,9 g, 150 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio (12,6 g, 150 mmol) em água (200 mL). A mistura reaccional é aquecida a 75°C durante 10 minutos e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo e o resíduo dissolvido em DMF (200 mL). A solução é agitada à temperatura ambiente e tratada com iodometano (21,2 g, 150 mmol). Após agitação durante 20 minutos, a mistura reaccional é diluída com água (1000 mL) e extraída 129 ΡΕ2311818 com acetato de etilo (3 x 250 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 200 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secas sobre MgSCq e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe. 176b) 1-(3-Metanossulfonil-fenil)-propan-2-ona:
Uma solução de 1-(4-cloro-3-metanossulfonil-fe-nil)-propan-2-ona (5,49 g, 22,28 mmol) em metanol (250 mL) é agitada em atmosfera de hidrogénio na presença de Pd a 10% sobre carvão (3 g) durante 2 horas. A mistura reaccional é filtrada e concentrada em vácuo para dar um óleo amarelo do composto em epígrafe. 176c) 1-Bromo-l-(3-metanossulfonil-fenil)-propa- nona:
Uma solução com agitação de 1-(3-metanossulfonil-fenil )-propan-2-ona (176b) (0,25 g, 1,18 mmol) em dioxano (10 mL) a 5°C é tratada com bromo (0,131 g, 0,82 mmol) adicionado em duas porções. A reacção é agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo para originar um óleo cor de laranja do composto em epígrafe. 176d) Bromidrato de 5-(3-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina:
Uma solução com agitação de 1-bromo-l-(3-meta- 130 ΡΕ2311818 nossulfonil-fenil)-propanona (176c) (0,32 g, 1,01 mmol) é tratada com tioureia (0,067 g, 0,88 mmol) adicionada numa porção. A mistura reaccional é deixada com agitação à temperatura ambiente durante dois dias. O produto separa-se por precipitação e é filtrado para dar o composto em epígrafe como sólido branco. 176e) Éster etílico do ácido 3-{3-[5-(3-metanos-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureído)-propiónco:
Uma suspensão com agitação de bromidrato de 5 — (3 — metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (176d) (0,172 g, 0,64 mmol) em DCM (15 mL) é tratada com base de de Hunigs (0,45 mL, 2,36 mmol) seguida por 3-isocianatopro-pionato de etilo (0,092 g, 0,64 mmol). A mistura reaccional é agitada e aquecida a 60°C durante 10 horas e depois o solvente é removido em vácuo. O produto é purificado por cromatografia em sílica para dar o composto em epígrafe.
Exemplos 177: [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fe- nil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia 177a) [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-me- til-tiazol-2-il]-amida do ácido imidazole-l-carboxílico: O composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que a [5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida do ácido imidazole-1-carboxílico (Exemplo 150a ) substituindo a 5-(3-imidazol-l-il-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exem- 131 ΡΕ2311818 pio 148) por 5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Exemplo 72). 177b) [5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-me- til-tiazol-2-il]-ureia: 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento a 1-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-ureia (Exemplo 88) por substituição de 2-aminoetanol (parte 88b) neste exemplo com amoníaco.
Exemplos 178: 1-[2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etil-3- [5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que [5-(3-fluoro-4-metanossulfonilfenil)-4- metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 177) substituindo o amoníaco (parte 177b) pelo sal cloridrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (detalhes do procedimento de preparação estão apresentados adiante) , por substituição de dioxano por DMF e por utilização de trietilamina como base. 2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina):
Passo 1) Éster benzílico do ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico:
Uma mistura compreendendo Z-Beta-Ala-OH (9,0 g, 132 ΡΕ2311818 40,3 mmol), EDCI.HC1 (10,0 g, 52,4 mmol), hidroxiben-zotriazole (5,45 g, 40,3 mmol), trietilamina (7,3 mL, 52,4 mmol) em DCM (150 mL) é agitada a 0°C durante 30 minutos. Adiciona-se l-amino-2-butanol (4,2 mL, 44,3 mmol) numa porção e a agitação é continuada durante 1 hora. A mistura reaccional é diluída com água (150 mL) e extraída com diclorometano (2 x 150 mL). As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre MgSCq, filtradas e concentradas em vácuo para dar um sólido branco em bruto. O produto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com etanol-acetato de etilo (1:10) para dar o composto em epígrafe.
Passo 2) Éster benzílico do ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico: A uma solução com agitação de cloreto de oxalilo (2 M em DCM) (13,35 mL, 26,5 mmol) em DCM seco a -°78C adiciona-se gota a gota DMSO (2,5 mL, 35,4 mmol) . Após agitação durante 15 minutos, a mistura reaccional é tratada com uma solução de éster benzílico do ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico (passo 1) (6,5 g, 22,1 mol) em DCM seco (40 mL). Adiciona-se trietilamina (13 mL) após 1 hora e após agitação a -78°C durante 90 minutos, a mistura reaccional é deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reacção é diluída com DCM (100 mL) e lavada com HC1 (1 M, 200 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) , água (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) . A porção orgânica é seca sobre 133 ΡΕ2311818
MgS04, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco.
Passo 3) Éster benzílico do ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbâmico: A uma suspensão com agitação de trifenilfosfeno suportado em polímero (19,6 g, 58,9 mmol) em DCM (250 mL) adiciona-se iodo (14,95 g, 58,9 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, a mistura é tratada com trietilamina (16,4 mL, 117,5 mmol) seguida por uma solução de éster benzílico do ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico (passo 2) (6,88 g, 23,5 mmol) em DCM (50 mL). A mistura reaccional é agitada de um dia para o outro e depois filtrada através de celite, lavada com DCM (500 mL) e o solvente removido em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho.
Passo 4) 2-(5-Etil-oxazol-2-il)-etilamina (sal cloridrato):
Uma solução de éster benzílico do ácido [2—(5— etil-oxazol-2-il)-etil]-carbâmico (passo 3) (0,41 g, 1,49 mmol), HC1 2 M (0,75 mL) em etanol (40 mL) é agitada sob hidrogénio na presença de Pd a 10% sobre carvão (0,041 g) durante 5 horas. A mistura reaccional é filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto em epígrafe. 134 ΡΕ2311818
Exemplos 179: 1-[2-(4-Etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que o 1-[ 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 178) por substituição de cloridrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) pelo sal cloridrato de 2-(4-etil-oxazol-2-il)-etilamina. Esta é preparada pelo mesmo procedimento que o cloridrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) por substituição de l-amino-2-butanol (passo 1) por 2-amino-l-butanol.
Exemplo 180: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil- fenil)-4-meti1-tiazol-2-i1]-3-[2-(5-metil-oxazol-2-il)-etil]-ureia O composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 178) por substituição de cloridrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) pelo sal cloridrato de 2-(5-metil-oxazol-2-il)etilamina. Este é preparado pelo mesmo procedimento que o cloridrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) por substituição de l-amino-2-butanol (passo 1) por l-amino-2-propanol. 135 ΡΕ2311818
Exemplo 181: 1-[ 5-(3-Fluoro-4-metanossulfonil- fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-(4-metil-oxazol-2-il-etil]-ureia 0 composto em epígrafe é preparado pelo mesmo procedimento que 1-[ 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metanossulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureia (Exemplo 178) por substituição de cloridrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) pelo sal cloridrato de 2-(4-metil-oxazol-2-il) etilamina. Este é preparado pelo mesmo procedimento que o cloridrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (passo 4) por substituição de l-amino-2-butanol (passo 1) por 2-amino-l-propanol.
Lisboa, 9 de maio de 2013

Claims (6)

  1. ΡΕ2311818 1 REIVINDICAÇÕES 1. Associação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal e um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico, em que o referido composto de fórmula (I) e o referido fármaco estão na mesma ou numa composição farmacêutica diferente,
    em que R1 é hidrogénio ou aminocarbonilo opcionalmente substituído por nitrilo, ou R1 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por halo-géneo, hidroxilo, amino, Ci-C8-alquilamino, di (Ci-C8lquil)-amino, carboxilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, nitrilo, fenilo, Ci-C8-halogenoalquilo, ou por Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por Ci-C8-alcoxi opcionalmente substituído por hidroxilo, ou R1 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo 2 ΡΕ2311818 qualquer dos quais está opcionalmente substituído por fenilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou Ci-C8-alquilo, ou R1 é Ci-C8-alquilcarbonilo ou Ci-C8-alquilaminocarbonilo qualquer dos quais está opcionalmente substituído por um anel heterocí clico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-alcoxi, ou R1 é - (C=0) - (NH) a-Het em que a é 0 ou 1 e Het significa um anel heterocí clico com 4, 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Ci-Cg-alcoxi ou por um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou R1 é - (C=0) - (NH)bT em que b é 0 ou 1 e T significa C3-C8-cicloalquilo ou fenilo cada um dos quais está opcionalmente substituído por hidroxilo, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou por Ci-C8-alquilo substituído por hidroxilo, R2 é Ci-C3-alquilo ou halogéneo; um de R3 e R4 é R6 e o outro é R7; R5 é hidrogénio ou halogéneo; R6 é hidrogénio, hidroxilo, amino, -SOR8, -SO2R8/· -SO2NH2, -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrilo, carboxilo, -0R8 ou Ci-C8-halogenoalquilo; R7 é hidrogénio, R11, -0R11, halogéneo, carboxilo, -S02R8, nitrilo ou Ci-C8-halogenoalquilo ou, quando R4 é R7, R7 também pode ser -NR12R13, R14 ou -0R14; 3 ΡΕ2311818 R8 e R11 são independentemente Ci-C8-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente substituídos por halogéneo, hidroxilo, Ci-C8-alcoxi, nitrilo, amino, Ci-C8-alquilamino ou di (Ci-Cg-alquil) amino; R9 é Ci-C8-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente substituído por hidroxilo, Cx-C8-alcoxi, nitrilo, amino, Ci-C8-amino, di (Cx-C8-alquil) -amino ou um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros tendo um ou mais heteroátomos no anel seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo, e R10 é hidrogénio ou Cx-C8-alquilo; ou R 9 e R10 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Cx-C8-alquilo; ou R12 é Ci-C8-alquilo ou C3-C8-cicloalquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, amino, Cx-C8-alquilamino ou di (Ci-C8-alquil) amino, e R13 é hidrogénio ou Cx-C8-alquilo; ou R12 e R13 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém um ou mais outros heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, estando esse anel opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo; e R14 é Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo ou -NR12R13. 4 ΡΕ2311818
  2. 2. Associação de acordo com a reivindicação 1, em que um fármaco anti-inflamatório são glucocorticosterói-des seleccionados de budesonide, beclametasona, flutica-sona, ciclesonide e mometasona, antagonistas de LTD4 seleccionados de montelucaste e zafirlucaste, agonistas de rece-ptores de dopamina seleccionados de cabergolina, bromocri-ptina, ropinirole e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)-propil]sulfonil]-etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (sendo o clo-ridrato Viozan® - AstraZeneca) e inibidores de PDE4 seleccionados de Ariflo® que contém Cilomilast (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A que é clori- drato de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(etilami-no)-8-isopropil-3H-purina (Napp), BAY19-8004 que é Liri- milast (Bayer), SCH-351591 que é 1-óxido de 3,5-dicloro-4- [8-metoxi-2-(trifluorometil)quinolina-5-ilcarboxamido]-piridina (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodes-farma) e PD189659 que é N-[9-amino-4-oxo-l-fenil-3, 4,6, 7-tetra-hidropirrolo[3,2,1 — j k] [1,4]benzodiazepina-3®- il]piridino-3-carboxamida (Parke-Davis).
  3. 3. Associação de acordo com a reivindicação 1 em que fármaco broncodilatador são agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos seleccionados de brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio e brometo de tiotrópio, e agonistas beta-2 adrenoceptores seleccionados de salbutamol, terbuta-lina, salmeterol e, especialmente, formoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um composto de fórmula 5 ΡΕ2311818 ο
    e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Associação de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos fármacos anti-histamínicos são selec-cionados de cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fum-rato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina.
  5. 5. Associação de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos fármacos anti-inflamatórios são antagonistas dos receptores de quimioquinas seleccionados de CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 seleccionados dos antagonistas da Schering-Plough SC-351125 que é Ancriviroc, SCH-55700 que é Reslizumabe e SCH-D que é Vicriviroc, e antagonistas da Takeda seleccionados de cloreto de N-[ [ 4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fe-nil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK- 770) . 6 ΡΕ2311818
  6. 6. Associação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, para utilização no tratamento de doenças respiratórias, alergias, artrite reumatóide, osteoartrite, doenças reumáticas, psoríase, colite ulcerosa, doença de Crohn, choque séptico, doenças proliferativas como cancro, aterosclerose, rejeição de aloenxerto após transplante, diabetes, acidente vascular, obesidade ou restenose. Lisboa, 9 de maio de 2013 1 ΡΕ2311818 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WDQ204S832A ♦ US 6188837 A » WO021011S2Â * WO80S8SS8 A * US 5451700 A * WO 8066558 A * W© 0075114 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ S. ^UKHDPADHYAT; K.M, CHANDNANt; S..B. CHAUBAUA Qrssf&· Presass Resmreh & D®ve>-epmefíl, 1969, soL®, 196-288 « BL W, 8R0WN. Jowi&S ofOrg&pic Otosntistíy, 1981, vsí, 56,.4974 * GA3REAU, Se$. Ssc. Cfim. Fr, 1854,1048 » E, E. mBEiRT, Synííissis, 19S8,1-10 * XL1E8SICHESI E,«5TZMER, 1SSS,vsi. 4, 414-417' • A, ULMftit; E, URAHKAR. J. Otg. Oms., 1SBS, set 54,4881^882 « STOTAWOVA, SL; BULSAREU.Í-LEVA, G, - WR- SCH, C. Í HANCX, T.; KUNGER, R.; SSiETZKER, RL 5 wniANH, MA iipsá- má protsfe ifcfoaseacSv- iíiesof G ^ofeiíiHD£aí{4s'1P134:ií58se§:· síFiíctifs-sc;-snsiysSs «wf Mesraciioíis wSh wofferssním Sfc-Cftsffi. 4,. 1997. vsi. 324,488 SZARKA st al, J. immmol tMhods, 19©?, wsl. 202, 48-57 REftZf sí st, Aíb. >Rw. fifcapíf, Úis., 1S93, vsi 148, 932-939 TSimíKI «t aí, Λ dtet, !mes£,, 1995, sol. 96, 2824-2931 CERS1ADAS st sL Am. J. R&spir. Ce® Μοί Bk&, IS95, Ψ*. 28,1-8 J. UEBSCHER ' E-MITZNER. S&Mmts, 188®, 414 E, E. Q1LBERT. Sytâmls, W, voi 1-18,8 S. SyKHOPADHYAY; K. H, CHANDtiANl; & 8. CHANDAUA. Gsgsftsfc Pnscms Resemch 4 08*«*-opamtt, 1SS8, sol, 3,10®
PT101745289T 2002-02-28 2003-02-27 Combinação de um composto de 5-feniltiazole como inibidor de quinase pi3 com um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico PT2311818E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0204765A GB0204765D0 (en) 2002-02-28 2002-02-28 Organic compounds
GB0229626A GB0229626D0 (en) 2002-12-19 2002-12-19 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2311818E true PT2311818E (pt) 2013-05-15

Family

ID=27767104

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT101745289T PT2311818E (pt) 2002-02-28 2003-02-27 Combinação de um composto de 5-feniltiazole como inibidor de quinase pi3 com um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico
PT03709730T PT1480962E (pt) 2002-02-28 2003-02-27 Derivados 5-feniltiazole e sua utilização como inibidores da pi3 cinase

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT03709730T PT1480962E (pt) 2002-02-28 2003-02-27 Derivados 5-feniltiazole e sua utilização como inibidores da pi3 cinase

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7687637B2 (pt)
EP (1) EP1480962B1 (pt)
JP (2) JP4408701B2 (pt)
KR (1) KR100688370B1 (pt)
CN (1) CN100548996C (pt)
AR (1) AR038703A1 (pt)
AT (1) ATE521598T1 (pt)
AU (1) AU2003214080A1 (pt)
BR (1) BR0308030A (pt)
CA (1) CA2477601C (pt)
CO (1) CO5611131A2 (pt)
CY (2) CY1112084T1 (pt)
DK (2) DK1480962T3 (pt)
EC (2) ECSP045253A (pt)
ES (2) ES2405816T3 (pt)
HK (1) HK1071363A1 (pt)
IL (2) IL163691A0 (pt)
MX (1) MXPA04008362A (pt)
MY (1) MY156407A (pt)
NO (1) NO329175B1 (pt)
NZ (1) NZ534657A (pt)
PE (1) PE20030968A1 (pt)
PL (2) PL215581B1 (pt)
PT (2) PT2311818E (pt)
RU (2) RU2436780C2 (pt)
SI (1) SI1480962T1 (pt)
TW (1) TWI314928B (pt)
WO (1) WO2003072557A1 (pt)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU770896C (en) 1998-09-29 2006-09-07 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
WO2003062404A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Gamida-Cell Ltd. Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby
WO2004072068A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2004087138A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
ZA200605624B (en) * 2004-01-12 2007-11-28 Applied Research Systems Thiazole derivatives and use thereof
ES2442678T3 (es) 2004-08-28 2014-02-12 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidín sulfonamidas como moduladores del receptor de quimioquina
MX2007004051A (es) 2004-10-07 2007-05-24 Boehringer Ingelheim Int Pi3-quinasas.
UY29149A1 (es) * 2004-10-07 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
SE0402735D0 (sv) * 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP3530290A1 (en) * 2005-05-05 2019-08-28 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase
BRPI0611029A2 (pt) 2005-05-24 2010-08-10 Serono Lab derivados de tiazol e uso dos mesmos
BRPI0610341A2 (pt) * 2005-05-24 2010-06-15 Serono Lab derivados de tiazol e uso dos mesmos
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
EP1968597A4 (en) * 2005-12-01 2012-01-11 Scripps Research Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING NEURONAL DIFFERENTIATION
GB0525671D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CA2636077C (en) * 2006-01-18 2012-01-03 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
WO2007098826A2 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
JP2009523769A (ja) * 2006-01-23 2009-06-25 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム チアゾール誘導体及びこれらの使用
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US20070238746A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
CN101484452A (zh) * 2006-05-03 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途
GB0608823D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of P13 kinase
GB0608854D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd P13 kinase inhibitors
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0612630D0 (en) * 2006-06-26 2006-08-02 Novartis Ag Organic compounds
DK1887359T3 (da) * 2006-08-03 2009-03-02 Cellzome Ag Fremgangsmåde til identifikation af PI3K-interagerende molekyler og til rensning af PI3K
JP2010502628A (ja) * 2006-09-01 2010-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害剤として有用な５−（２−フリル）−１，３−チアゾール誘導体
ES2421326T3 (es) * 2006-11-29 2013-08-30 Abbvie Inc. Inhibidores de la enzima diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2581081A3 (en) 2007-06-01 2013-07-31 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
WO2009011871A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
AU2009211845A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Cellzome Gmbh Selectivity profiling of PI3K interacting molecules against multiple targets
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
CN101684106B (zh) * 2008-09-22 2013-06-12 北京摩力克科技有限公司 噻唑鎓盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
CN102333765B (zh) * 2009-02-27 2015-01-14 帝人制药株式会社 基于使用过渡金属催化剂的偶联法的苯基取代杂环衍生物的制造方法
TW201103943A (en) * 2009-04-27 2011-02-01 Shionogi & Co Urea derivative having pi3k inhibitory activity
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
MX2012000178A (es) 2009-07-02 2012-02-28 Novartis Ag 2-carboxamida-cicloamino-ureas utiles como inhibidores de pi3k.
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
JPWO2011048936A1 (ja) 2009-10-19 2013-03-07 大正製薬株式会社 アミノチアゾール誘導体
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
CA2788678C (en) 2010-02-03 2019-02-26 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
WO2012071480A2 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Lithera, Inc. Lipophilic glucocorticosteroid monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
EP2739751A1 (en) 2011-08-03 2014-06-11 Signal Pharmaceuticals, LLC Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
WO2013052845A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
SG11201404608WA (en) 2012-02-13 2014-09-26 Gamida Cell Ltd Mesenchymal stem cells conditioned medium and methods of generating and using the same
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
EA030726B1 (ru) 2013-04-17 2018-09-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ, СПОСОБЫ, ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1H)-ОНУ
MX2015014590A (es) 2013-04-17 2016-03-03 Signal Pharm Llc Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas.
CN105339008A (zh) 2013-04-17 2016-02-17 西格诺药品有限公司 用于治疗癌症的包括tor激酶抑制剂和n-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺的组合疗法
US9937169B2 (en) 2013-04-17 2018-04-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy
CA2908742C (en) 2013-04-17 2021-06-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
CA2909625C (en) 2013-04-17 2021-06-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
EA030808B1 (ru) 2013-04-17 2018-09-28 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ПРИМЕНЕНИЕ 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА В ЛЕЧЕНИИ МУЛЬТИФОРМНОЙ ГЛИОБЛАСТОМЫ
MX2015015880A (es) 2013-05-29 2016-05-31 Signal Pharm Llc Composiciones farmaceuticas de 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 3-il)-1-((trans)-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pi razin-2(1h)-ona, una forma solida del mismo y metodos de su uso.
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
DE102013226711A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler Haut
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
WO2015160880A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
WO2016065583A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
MX2018002331A (es) * 2015-09-04 2018-07-06 Dow Agrosciences Llc Moleculas que tienen utilidad plaguicida, e intermediarios, composiciones y procesos, relacionados con ellas.
MX2018002337A (es) * 2015-09-04 2018-07-06 Dow Agrosciences Llc Moleculas que tienen utilidad plaguicida, e intermediarios, composiciones y procesos, relacionados con ellas.
CN108349881B (zh) * 2015-09-10 2020-11-27 美国陶氏益农公司 具有杀虫效用的分子，以及与其相关的中间体、组合物和方法
PT3395801T (pt) * 2015-12-16 2021-05-24 Nippon Soda Co Composto de arilazol e agente de controlo de pragas
US10808017B2 (en) 2016-02-01 2020-10-20 The Governing Council Of The University Of Toronto Ubiquitin variants and uses therof as 53BP1 inhibitors
EP3419980A4 (en) 2016-02-26 2019-07-03 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University INHIBITORS OF PI-KINASE WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
CN110996955A (zh) 2017-06-22 2020-04-10 细胞基因公司 以乙型肝炎病毒感染为特征的肝细胞癌的治疗
EP3713963A1 (en) * 2017-11-23 2020-09-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors
BR112021018724A8 (pt) * 2019-03-21 2021-11-23 Univ Leland Stanford Junior "inibidores de pi4-cinase e métodos de usar os mesmos
CN115028596A (zh) * 2021-03-03 2022-09-09 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备苯唑草酮中间体的方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951885A (en) * 1961-05-13 1964-03-11 Sankyo Co A new process for the preparation of thiazole compounds
OA01933A (fr) 1965-04-06 1970-02-04 Pechiney Saint Gobain Dérivés du thiazole.
US3749775A (en) * 1969-07-07 1973-07-31 Stauffer Chemical Co Insecticidal 2-aminothiazole phosphates and phosphonates
FR2429210A1 (fr) 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme
JPS57136579A (en) 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
EP0068033B1 (en) 1981-01-08 1985-07-10 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
DE3413755A1 (de) 1984-04-12 1985-10-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPH0725754B2 (ja) * 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
EP0321115B1 (en) 1987-12-14 1991-08-14 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use
US4891375A (en) 1988-01-13 1990-01-02 Pfizer Inc. Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
CA2396738C (en) 1990-11-30 2006-08-29 Masatoshi Chihiro Thiazole derivatives as active superoxide radical inhibitors
DE4401911A1 (de) * 1994-01-24 1995-08-03 Basf Ag Verwendung von Aryl- oder Heteroarylazoanilinen in der nichtlinearen Optik
EP1125932A3 (en) 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
EP0790057B1 (en) * 1994-11-29 2002-06-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and salts thereof
GB9625843D0 (en) 1996-12-12 1997-01-29 Merck & Co Inc Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinn receptor antagonists
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6043254A (en) 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
ATE363471T1 (de) 2000-01-24 2007-06-15 Astrazeneca Ab Durch einen morpholinrest substituierte therapeutische verbindungen
WO2001081346A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
CN100457753C (zh) 2000-07-26 2009-02-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 依赖细胞周期蛋白的激酶的n－[5－[[[5－烷基－2－唑基]甲基]硫代]－2－噻唑基]甲酰胺抑制剂
ATE553758T1 (de) 2000-12-18 2012-05-15 Inst Med Molecular Design Inc Hemmer für die produktion und freisetzung entzündlicher zytokine
AR039059A1 (es) 2001-08-06 2005-02-09 Sanofi Aventis Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios
AU2002327534A1 (en) * 2001-08-17 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6812653B2 (en) * 2002-07-26 2004-11-02 Richard S. Bellivean Method and apparatus for controlling images with image projection lighting devices
GB0525671D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2378263C2 (ru) 2010-01-10
KR100688370B1 (ko) 2007-03-02
JP2005522458A (ja) 2005-07-28
IL163691A0 (en) 2005-12-18
CN100548996C (zh) 2009-10-14
IL163691A (en) 2010-11-30
PL370575A1 (en) 2005-05-30
DK2311818T3 (da) 2013-05-06
CN1639139A (zh) 2005-07-13
AU2003214080A1 (en) 2003-09-09
ES2372597T3 (es) 2012-01-24
NO20044095L (no) 2004-11-02
ECSP105253A (es) 2010-09-30
CA2477601A1 (en) 2003-09-04
RU2436780C2 (ru) 2011-12-20
PL215581B1 (pl) 2013-12-31
EP1480962B1 (en) 2011-08-24
MY156407A (en) 2016-02-26
ECSP045253A (es) 2004-09-28
CO5611131A2 (es) 2006-02-28
NO329175B1 (no) 2010-09-06
US20100093690A1 (en) 2010-04-15
US8129541B2 (en) 2012-03-06
US20050119320A1 (en) 2005-06-02
PL219449B1 (pl) 2015-04-30
CA2477601C (en) 2011-05-24
WO2003072557A1 (en) 2003-09-04
PT1480962E (pt) 2011-12-15
US7687637B2 (en) 2010-03-30
RU2004129279A (ru) 2005-06-27
KR20040091674A (ko) 2004-10-28
DK1480962T3 (da) 2011-12-05
MXPA04008362A (es) 2004-11-26
AR038703A1 (es) 2005-01-26
SI1480962T1 (sl) 2011-12-30
BR0308030A (pt) 2004-12-28
EP1480962A1 (en) 2004-12-01
RU2009132712A (ru) 2011-03-10
PE20030968A1 (es) 2004-01-12
HK1071363A1 (pt) 2005-07-15
JP4408701B2 (ja) 2010-02-03
ATE521598T1 (de) 2011-09-15
PL403456A1 (pl) 2013-05-27
TWI314928B (en) 2009-09-21
CY1114083T1 (el) 2016-07-27
JP2009298799A (ja) 2009-12-24
CY1112084T1 (el) 2015-11-04
NZ534657A (en) 2007-05-31
TW200303750A (en) 2003-09-16
ES2405816T3 (es) 2013-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2311818E (pt) Combinação de um composto de 5-feniltiazole como inibidor de quinase pi3 com um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histamínico
AU2004218239B2 (en) 5-phenylthiazole derivatives and their use as P13 kinase inhibitors
AU2004268050B2 (en) 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases
AU2007203160B2 (en) 5-phenylthiazole derivatives and use as P13 kinase inhibitors
EP2311818B1 (en) Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
AU2007200680B2 (en) 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases