ES2340640T3 - Inhibidores de canales de iones. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: R5 y R6 son cada uno miembros independientemente seleccionados de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C1-C10), heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C1-C2), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C2), arilalquilo (C1-C3), ariloxialquilo (C1-C2), arilaminoalquilo (C1-C2), heteroarilo, heteroarilaminoalquilo (C1-C2), heteroariloxialquilo (C1-C2) y heteroarilalquilo (C1-C2), en los que cada uno está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), hidroxialcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)-amino, dialquil (C1-C4)-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C3-C8), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo en los que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; con la condición de que R5 y R6 no sean ambos hidrógeno; o R5 y R6, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen opcionalmente para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros en los que dicho anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C1-C4), hidroxialcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), amino, alquil (C1-C4)-amino, dialquil (C1-C4)-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C3-C8), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo en los que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y haloalcoxi (C1-C4); y Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C8), amino, alquil (C1-C4)-amino y dialquil (C1-C4)-amino, y en los que el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir radicales mono, di y multivalentes; por ejemplo, dentro de sus definiciones de la IUPAC significa "grupo alifático acíclico" o "alquilo".
Description
Inhibidores de canales de iones.
La presente invención se refiere al uso de
ciertos compuestos como bloqueantes de los canales de sodio y al
tratamiento de dolor mediante la inhibición de canales de sodio.
Adicionalmente, esta invención se refiere a compuestos novedosos que
son útiles como bloqueantes de los canales de sodio.
Los canales de sodio dependientes de voltaje se
encuentran en todas las células excitables que incluyen miocitos de
músculo y neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las
células neuronales, los canales de sodio son principalmente
responsables de generar la rápida carrera ascendente del potencial
de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales para
la iniciación y la propagación de señales eléctricas en el sistema
nervioso. Por tanto, la función adecuada y apropiada de los canales
de sodio es necesaria para la función normal de la neurona. Por
consiguiente, se cree que la función anómala de los canales de sodio
subyace una variedad de trastornos médicos (véase Hubner CA,
Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20):
2435-45 (2002) para una revisión general de
trastornos heredados de los canales de iones) que incluye epilepsia
(Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7):
589-602 (2004)), arritmia (Noble D., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))
miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3):
772-9 (2000)) y dolor (Wood, JN y col., J.
Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)). Véase
la Tabla A, a continuación.
Actualmente hay al menos nueve miembros
conocidos de la familia de las subunidades alfa de canales de sodio
dependientes de voltaje (CSDV). Los nombres para esta familia
incluyen SCNx, SCNAx y Na_{v}x.x. La familia de CSDV se ha
dividido filogenéticamente en dos subfamilias Na_{v}1.x (todos
excepto SCN6A) y Na_{v}2.x (SCN6A). La subfamilia de Nav1.x puede
subdividirse funcionalmente en dos grupos, aquellos que son
sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (sensibles a TTX o
TTX-s) y aquellos que son resistentes al bloqueo por
tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).
Hay tres miembros del subgrupo de canales de
sodio resistentes a TTX. El producto génico SCN5A (Na_{v}1.5, H1)
se expresa casi exclusivamente en tejido cardiaco y se ha mostrado
que subyace una variedad de arritmias cardiacas y trastornos de la
conducción (Liu H. y col., Am. J. Pharmacogenomics,
3(3): 173-9 (2003)). Por consiguiente, se ha
encontrado que los bloqueantes de Nav1.5 tienen utilidad clínica en
el tratamiento de tales trastornos (Srivatsa U. y col., Curr.
Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002)). El
resto de canales de sodio resistentes a TTX, Nav1.8 (SCN10A,
PN_{3}, SNS) y Nav1.9 (SCN11A, NaN, SNS2) se expresan en el
sistema nervioso periférico y muestran expresión preferencial en
neuronas nociceptivas primarias. Las variantes genéticas humanas de
estos canales no se han asociado con ningún trastorno clínico
heredado. Sin embargo, la expresión anómala de Nav1.8 se ha
encontrado en el SNC de pacientes con esclerosis múltiple humana
(EM) y también en un modelo de roedor de EM (Black, JA. y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21):
11598-602 (2000)). Los indicios de implicación en
la nocicepción son tanto asociativos (expresión preferencial en
neuronas nociceptivas) como directos (desactivación genética). Los
ratones nulos de Nav1.8 presentaron comportamiento nociceptivo
normal en respuesta a estimulación nociva aguda, pero tuvieron
deficiencias significativas en dolor e hiperalgesia referidos
(Laird JM. y col., J. Neurosci.,
22(19):8352-6 (2002)).
El subconjunto sensible a TTX de canales de
sodio dependientes de voltaje se expresa en una gama más amplia de
tejidos que los canales resistentes a TTX y se ha asociado con una
variedad de trastornos humanos. El canal Na_{v}1.1 ilustra bien
este modelo general ya que se expresa tanto en el sistema nervioso
central como en el periférico y se ha asociado con varios
trastornos de convulsiones que incluyen epilepsia generalizada con
convulsiones febriles plus, tipos 1 y 2 (EGCF+1, EGCF+2), epilepsia
mioclónica grave de la infancia (EMGI) y otros (Claes, L. y col.,
Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001);
Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873
(2001); Lossin, C, Neuron, 34: 877-884
(2002)). El canal Nav1.2 se expresa en gran parte, si no
exclusivamente, en el sistema nervioso central y estudios
cuantitativos indican que es el CSDV más abundante del SNC. Las
mutaciones de Nav1.2 también están asociadas con trastornos de
convulsiones (Berkovic, S. F. y col., Ann. Neurol., 55:
550-557 (2004)) y ratones "desactivados" nulos
de Nav1.2 presentan letalidad perinatal
(Planells-Cases R y col., Biophys. J.,
78(6):2878-91 (2000)). La expresión del gen
de Nav1.4 está ampliamente limitada al músculo esquelético y, por
consiguiente, las mutaciones de este gen están asociadas con una
variedad de trastornos del movimiento anormales (Ptacek, L. J.,
Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991);
Hudson AJ, Brain, 118(2): 547-63
(1995)). La mayoría de estos trastornos están relacionados con
hiperactividad o "aumento de función" y se ha encontrado que
responden al tratamiento con bloqueantes de los canales de sodio
(Desaphy JF. y col., J. Physiol., 554(2):
321-34 (2004)).
Ni los genes de CSDV SCN3A ni SCN8A se han
ligado de manera concluyente a trastornos hereditarios en seres
humanos. Las mutaciones de pérdida de función del gen SCN8A se
conocen en ratones y dan fenotipos cada vez más debilitantes
dependientes de la funcionalidad restante de los productos génicos
(Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45
(2004)). Las mutaciones nulas homocigóticas producen un fallo
progresivo en las neuronas motoras que conduce a parálisis y
muerte, mientras que los animales nulos heterocigóticos son
asintomáticos. Los ratones med^{J} homocigóticos tiene una
reducción de casi el 90% en la corriente funcional de Nav1.6 y
presentan distonía y debilidad muscular, pero todavía es viable.
Los indicios de que Nav1.6 es importante para la nocicepción son
ampliamente asociativos ya que Nav1.6 se expresa a altos niveles en
los ganglios de la raíz posterior y puede encontrarse en vías
sensoriales medulares (Tzoumaka E, J. Neurosci. Res.,
60(1): 37-44 (2000)). Sin embargo, debería
observarse que la expresión de Nav1.6 no se limita a neuronas
sensoriales de la periferia. Al igual que el canal Nav1.6, la
expresión del CSDV Nav1.3 también puede detectarse tanto en el
sistema nervioso central como el periférico, aunque los niveles en
el SNC adulto son generalmente mucho más altos que en el SNP.
Durante el desarrollo y el periodo posnatal temprano, Nav1.3 se
expresa en neuronas periféricas, pero esta expresión decae a medida
que el animal madura (Shah BS, Physiol., 534(3):
763-76 (2001); Schaller KL, Cerebellum,
2(1): 2-9 (2003)). Tras la lesión neuronal,
la expresión de Nav1.3 se regula por incremento, imitando más
estrechamente los modelos de expresión del desarrollo (Hains BC,
J. Neurosci., 23(26): 8881-92
(2003)). Coincidente con la reaparición de la expresión de Nav1.3 es
el surgimiento de una corriente de sodio rápidamente
resensibilizadora en los axones dañados con un perfil biofísico
similar a Nav1.3 (Leffler A. y col., J. Neurophysiol.,
88(2): 650-8 (2002)). Se ha mostrado que el
tratamiento de axones dañados con altos niveles de GDNF reduce la
corriente de sodio rápidamente resensibilizadora e invierte
comportamientos relacionados con el dolor térmico y mecánico en un
modelo de rata de lesión nerviosa, supuestamente mediante
regulación por disminución de la expresión de Nav1.3 (Boucher TJ,
Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 66-72
(2001)). También se ha mostrado que la regulación por disminución
específica de Nav1.3 mediante tratamiento con oligonucleótidos
invierte comportamientos relacionados con el dolor tras lesión de la
médula espinal (Hains BC, J. Neurosci., 23(26):
8881-92 (2003)).
El CSDV Na_{v}1.7 (PN1, SCN9A) es sensible al
bloqueo mediante tetrodotoxina y se expresa preferencialmente en
neuronas simpáticas y sensoriales periféricas. El gen SCN9A se ha
clonado de varias especies, que incluyen ser humano, rata y conejo
y muestra ~90% de identidad de aminoácidos entre los genes de ser
humano y rata (Toledo-Aral y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532
(1997)).
Cada vez hay más pruebas que sugieren que
Na_{v}1.7 puede desempeñar un papel clave en diversos estados del
dolor, que incluyen dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La
deleción del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo
a una reducción en umbrales de dolor mecánico y térmico y reducción
o abolición de respuestas a dolor inflamatorio (Nassar y col.,
Proc Natl Acad Sci USA, 101(34):
12706-11 (2004)). En seres humanos se ha mostrado
que la proteína de Na_{v}1.7 se acumula en neuromas,
particularmente en neuromas dolorosos (Kretschmer y col., Acta.
Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10
(2002)). Las mutaciones de Na_{v}1.7, tanto familiares como
esporádicas, también se han ligado a eritermalgia primaria, una
enfermedad caracterizada por quemazón e inflamación de las
extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3):
171-4 (2004)). Congruente con esta observación es
la notificación de que los bloqueantes no selectivos de los canales
de sodio lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio
sintomático en casos de eritermalgia familiar
(Legroux-Crepel y col., Ann. Dermatol
Venereol., 130: 429-433).
Se ha notificado que los agentes bloqueantes de
los canales de sodio son eficaces en el tratamiento de diversos
estados de enfermedad y han encontrado uso particular como
anestésicos locales y en el tratamiento de arritmias cardiacas.
También se ha notificado que los agentes bloqueantes de los canales
de sodio pueden ser útiles en el tratamiento de dolor, que incluye
dolor agudo, crónico, inflamatorio y/o neuropático; véase,
por ejemplo, Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1):
55-71 (2004). Las pruebas preclínicas muestran que
los agentes bloqueantes de los canales de sodio pueden suprimir la
activación neuronal en neuronas sensoriales periféricas y centrales
y es mediante este mecanismo que pueden ser útiles para mitigar el
dolor. En algunos casos, la activación anómala o ectópica puede
originarse a partir de neuronas dañadas o sensibilizadas de otro
modo. Por ejemplo, se ha mostrado que los canales de sodio pueden
acumularse en nervios periféricos en sitios de lesión axonal y
pueden actuar como generadores de activación ectópica (Devor y col.
J. Neurosci., 132: 1976 (1993)). También se han mostrado
cambios en la expresión de canales de sodio y la excitabilidad en
modelos animales de dolor inflamatorio en los que el tratamiento con
materiales proinflamatorios (CFA, carragenina) promovió
comportamientos relacionados con el dolor y guardaron relación con
el aumento de expresión de las subunidades de canales de sodio
(Gould y col., Brain Res., 824(2):
296-9 (1999); Black y col., Pain,
108(3): 237-47 (2004)). Por tanto, las
alteraciones en o el nivel de expresión o la distribución de
canales de sodio pueden tener una gran influencia en la
excitabilidad neuronal y en los comportamientos relacionados con el
dolor.
Muchos pacientes con trastornos de dolor agudos
o crónicos responden malamente a las actuales terapias del dolor y
es común la resistencia o insensibilidad a opiáceos. Además, muchos
de los tratamientos actualmente disponibles tienen efectos
secundarios no deseados. Se ha notificado que no hay tratamiento
para evitar el desarrollo de dolor neuropático o para controlar el
dolor neuropático establecido. Mannion y col., Lancet, 353:
1959-1964 (1999).
Ohkawa y col. han descrito una clase de éteres
cíclicos que son de utilidad como bloqueantes de los canales de
sodio (patente de EE.UU. número 6.172.085).
En vista del número limitado de agentes
actualmente disponibles y los bajos niveles de eficacia de los
agentes disponibles, hay una necesidad urgente de compuestos que
sean potentes inhibidores específicos de los canales de iones
implicados en el dolor neuropático. La presente invención
proporciona tales compuestos, procedimientos para usarlos y
composiciones que incluyen los compuestos.
Se ha descubierto ahora que diversas
piridinilsulfonamidas y arilsulfonamidas sustituidas son potentes
moduladores de canales de sodio. En la discusión que sigue, la
invención se ilustra mediante referencia a la inhibición de canales
de sodio que están localizados en el sistema nervioso periférico, y
en particular aquellos compuestos que son inhibidores selectivos de
canales de sodio TTX-s y son útiles para tratar el
dolor mediante la inhibición del flujo de iones sodio a través de
canales que incluyen una subunidad de canales de sodio
TTX-s. Los compuestos, composiciones y
procedimientos de la presente invención son útiles para tratar
enfermedades en las que modular uno o más canales de sodio
TTX-s proporciona alivio de la enfermedad. De
particular interés es el uso de los compuestos, composiciones y
procedimientos de la invención para tratar dolor y trastornos del
sistema nervioso central o periférico, preferentemente trastornos
del sistema nervioso periférico. La presente invención es de
utilidad para tratar dolor agudo, crónico, inflamatorio y/o
neuropático.
La presente invención proporciona compuestos que
son útiles en el tratamiento de enfermedades mediante la modulación
del flujo de iones sodio a través de canales de sodio dependientes
de voltaje. Más particularmente, la invención proporciona
compuestos, composiciones y usos que son útiles para mejorar o
aliviar afecciones susceptibles a tal modulación de los canales de
iones como se describe más completamente más adelante y en las
reivindicaciones.
Aspectos, ventajas y objetos adicionales de la
presente invención serán evidentes tras la descripción detallada que
sigue.
Las abreviaturas usadas en este documento tienen
generalmente su significado convencional dentro de las ciencias
químicas y biológicas. A menos que se proporcione de otro modo en
este documento: CHO significa ovario de hámster chino; HEK
significa riñón embriónico humano; EBSS significa disolución salina
equilibrada de Earle; SDS significa dodecilsulfato de sodio;
Et_{3}N significa trietilamina; CDI significa
N,N'-carbonildiimidazol; WSCDI o EDCI HCl significa
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida; HOAT
significa
1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidratado; HBTU
significa hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
TBTU significa tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HATU significa hexafluorofosfatometanaminio de
2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio;
base de Hünig significa N-etildiisopropilamina;
Et_{3}N significa trietilamina; DMAP significa
4-dimetilaminopiridina; LiHMDS significa
bis(trimetilsilil)amida de litio; Boc significa
terc-butoxicarbonilo; CBz significa benciloxicarbonilo; THF
significa tetrahidrofurano; DMSO significa dimetilsulfóxido; DCM
significa diclorometano; DMF significa
N,N-dimetilformamida; AcOH significa ácido acético;
MeOH significa metanol; TFA significa ácido trifluoroacético; HCl
significa ácido clorhídrico; DABCO significa
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; CCF
significa cromatografía en capa fina; y NaH significa hidruro de
sodio.
El símbolo 3 , tanto si se utiliza
como un enlace o si se muestra perpendicular a un enlace, indica el
punto en el que el resto mostrado está unido al resto de la
molécula.
El símbolo 4 , tanto si se
utiliza como un enlace o si se muestra perpendicular a un enlace,
indica el punto en el que el resto mostrado está unido al átomo de
carbono de un resto carbonilo.
El símbolo 5 , tanto si se
utiliza como un enlace o si se muestra perpendicular a un enlace,
indica el punto en el que el resto mostrado está unido al átomo de
azufre en un resto sulfonamidilo.
El símbolo 6 indica el punto en
el que el resto mostrado está unido al resto de la molécula, tal
como para la conexión de los sustituyentes R y Z en las tablas.
"Compuesto de la invención" como se usa en
este documento se refiere a los compuestos tratados en este
documento, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de estos
compuestos.
"Medio biológico" como se usa en este
documento se refiere tanto a medios biológicos in vitro como
in vivo. "Medios biológicos" in vitro a modo de
ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cultivo celular o extractos
del mismo, cultivo de tejido o extractos del mismo, homogeneizados o
extractos de los mismos, material de biopsia obtenido de un
mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces,
semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los
mismos. Las aplicaciones in vivo se realizan generalmente en
mamíferos, preferentemente seres humanos.
"Dolor somático" como se describe
anteriormente se refiere a una respuesta nerviosa normal a un
estímulo nocivo tal como lesión o enfermedad, por ejemplo,
traumatismo, quemadura, infección, inflamación o proceso de
enfermedad tal como cáncer, e incluye tanto dolor cutáneo (por
ejemplo derivado de la piel, músculo o articulaciones) como dolor
visceral (por ejemplo derivado de los órganos).
"Inhibir" y "bloquear" se usan
indistintamente en este documento para referirse al bloqueo parcial
o completo de un canal de sodio dependiente de voltaje por un
compuesto de la invención, que lleva a una disminución en el flujo
de iones dentro o fuera de una célula en la que se encuentra un
canal de sodio dependiente de voltaje.
Los compuestos de la invención y/o formula (I),
que son moduladores de los canales de sodio, son potencialmente
útiles en el tratamiento de una serie de trastornos. Un uso
preferido es el tratamiento de dolor, particularmente dolor
neuropático y/o dolor inflamatorio.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector
importante diseñado para avisar del peligro de estímulos
potencialmente perjudiciales del entorno externo. El sistema
funciona mediante un conjunto específico de neuronas sensoriales
primarias y se activa mediante estímulos nocivos mediante mecanismos
de transducción periféricos (véase Millan, 1999, Prog.
Neurobiol., 57, 1-164 para una revisión).
Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son
característicamente axones de pequeño diámetro con bajas velocidades
de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y
calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección
topográficamente organizada a la médula espinal, la localización de
los estímulos. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas
nociceptivas de las que hay dos tipos principales, fibras delta A
(mielinadas) y fibras C (no mielinadas). La actividad generada por
la entrada del nociceptor se transfiere, después del complejo
procesamiento en el asta dorsal, bien directamente, o mediante los
núcleos de transmisión del tronco encefálico, al tálamo ventrobasal
y luego a la corteza, en la que se genera la sensación de dolor.
El dolor puede clasificarse generalmente como
agudo o crónico. El dolor agudo empieza repentinamente y es de
corta duración (normalmente doce semanas o menos). Normalmente está
asociado con una causa específica tal como una lesión específica y
frecuentemente es intenso y grave. Es el tipo de dolor que puede
producirse después de lesiones específicas resultantes de cirugía,
intervención odontológica, una distensión muscular o un esguince.
El dolor agudo no da generalmente como resultado una respuesta
psicológica persistente. A diferencia, el dolor crónico es un dolor
a largo plazo, que normalmente persiste durante más de tres meses y
lleva a problemas psicológicos y emocionales significativos.
Ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo
neuropatía diabética dolorosa, neuralgia posherpética), síndrome
del túnel carpiano, lumbalgia, cefalea, dolor por cáncer, dolor
artrítico y dolor crónico posquirúrgico.
Si se produce una lesión sustancial a tejido
corporal mediante una enfermedad o traumatismo, las características
de la activación de nociceptores se altera y hay sensibilización en
la periferia, localmente alrededor de la lesión, y centralmente
donde terminan los nociceptores. Estos efectos llevan a una
sensación de mayor dolor. En el dolor agudo, estos mecanismos
pueden ser útiles para promover comportamientos protectores que
pueden permitir que tengan lugar mejor los procesos de reparación.
La expectativa normal sería que la sensibilidad volviera al valor
normal una vez que se hubiera curado la lesión. Sin embargo, en
muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho
más que el proceso de curación y frecuentemente es debido a lesión
del sistema nervioso. Esta lesión lleva frecuentemente a anomalías
en las fibras de los nervios sensoriales asociados con inadaptación
y actividad anómala (Woolf & Saler, 2000, Science, 288,
1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando las
molestias y la sensibilidad anómala figuran entre los síntomas del
paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden
presentar varios síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1)
dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente o punzante; 2)
respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia);
y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia -
Meyer y col., 1994, Textbook of Pain,
13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas
formas de dolor agudo y crónico puedan tener síntomas similares,
los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por tanto,
pueden requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por tanto, el
dolor también puede dividirse en varios subtipos diferentes según la
patofisiología diferente, que incluye dolor nociceptivo,
inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo es inducido por lesión
tisular o por estímulos intensos con el potencial para producir
lesión. Los aferentes de dolor se activan mediante la transducción
de estímulos por nociceptores en el sitio de lesión y activan
neuronas en la médula espinal en el nivel de su extremo. Entonces,
esto se transmite por las vías medulares al cerebro donde se
percibe el dolor (Meyer y col., 1994, Textbook of Pain,
13-44). La activación de nociceptores activa dos
tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras delta A mielinadas
se transmiten rápidamente y son responsables de sensaciones de
dolor intenso y punzante, mientras que las fibras C no mielinadas
transmitan a una velocidad más baja y transportan un dolor sordo. El
dolor nociceptivo de moderado a grave es un rasgo destacado de
dolor de traumatismo del sistema nervioso central, distensiones
musculares/esguinces, ardores, infarto de miocardio y pancreatitis
aguda, dolor postoperatorio (dolor tras cualquier tipo de
procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico nefrítico,
dolor por cáncer y lumbalgia. El dolor por cáncer puede ser dolor
crónico tal como dolor relacionado con tumores (por ejemplo dolor
óseo, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con
tratamiento del cáncer (por ejemplo síndrome posquimioterapia,
síndrome posquirúrgico crónico o síndrome posradiación). El dolor
por cáncer también puede producirse en respuesta a quimioterapia,
inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. La lumbalgia puede
ser debida a hernia o rotura de discos intervertebrales o anomalías
en las articulaciones facetarias lumbares, articulaciones
sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal
posterior. La lumbalgia puede solucionarse naturalmente, pero en
algunos pacientes, en los que dura más de 12 semanas, llega a ser
una afección crónica que puede ser particularmente debilitante.
El dolor neuropático se define actualmente como
dolor iniciado o producido por una lesión o disfunción primaria en
el sistema nervioso. La lesión nerviosa puede producirse por
traumatismo y enfermedad y, por tanto, el término "dolor
neuropático" engloba muchos trastornos con diversas etiologías.
Éstos incluyen, pero no se limitan a, neuropatía periférica,
neuropatía diabética, neuralgia posherpética, neuralgia del
trigémino, lumbalgia, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH,
dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor
central posterior a accidente cerebrovascular y dolor asociado con
alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple,
lesión de médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y
avitaminosis. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene
papel protector. Frecuentemente se presenta bien después de que se
haya disipado la causa original, durando comúnmente años,
disminuyendo significativamente la calidad de vida del paciente
(Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Los
síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar ya que
frecuentemente son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma
enfermedad (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6,
S141-S147; Woolf y Mannion, 1999, Lancet,
353, 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que
puede ser continuo, y dolor paroxístico o provocado de forma
anómala, tal como hiperalgesia (aumento de la sensibilidad a
estímulos nocivos) y alodinia (sensibilidad a un estímulo
normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de
acontecimientos bioquímicos y celulares activados en respuesta a
lesión tisular o la presencia de sustancias extrañas, dando como
resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of
Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor
inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las
afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países
desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de
invalidez. La etiología exacta de la artritis reumatoide es
desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser
importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan
& Jayson, 1994, Textbook of Pain,
397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de
americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad
degenerativa de las articulaciones, teniendo la mayoría más de 60
años, y se espera que esto aumente a 40 millones a medida que
aumenta la edad de la población, haciendo que esto sea un problema
de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder, 2002,
Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy y
col., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La
mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica
debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo
en la función psicosocial y física y se sabe que es la principal
causa de invalidez en la tercera edad. La espondilitis anquilosante
también es una enfermedad reumática que produce artritis de columna
vertebral y las articulaciones sacroilíacas. Varía desde episodios
intermitentes de lumbalgia que se producen durante toda la vida
hasta una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral,
las articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor
visceral que incluye dolor asociado con enfermedad inflamatoria del
intestino (EII). El dolor visceral es dolor asociado con las
vísceras, que engloban los órganos de la cavidad abdominal. Estos
órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema
digestivo. El dolor asociado con las vísceras puede dividirse en
dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los
trastornos gastrointestinales (TI) que comúnmente se encuentran que
producen dolor incluyen trastorno funcional digestivo (TFD) y
enfermedad inflamatoria del intestino (EII). Estos trastornos TI
incluyen un amplia gama de estados de enfermedad que actualmente
sólo se controlan moderadamente, que incluye, con respecto a TFD,
reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del intestino
irritable (SII) y síndrome de dolor abdominal funcional (SDAF), y,
con respecto a EII, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis
ulcerosa, produciendo todos regularmente dolor visceral. Otros tipos
de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea,
cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Debería observarse que algunos tipos de dolor
tienen múltiples etiologías y, por tanto, pueden clasificarse en más
de un área, por ejemplo la lumbalgia y el dolor por cáncer tienen
ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
- \bullet
- dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, que incluye mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis;
- \bullet
- dolor de corazón y vascular, que incluye dolor producido por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleredema e isquemia de músculos esqueléticos;
- \bullet
- cefalea, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en brotes, cefalea mezclada con cefalea de tipo tensión y cefalea asociado con trastornos vasculares; y
- \bullet
- dolor orofacial, que incluye dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se especifican grupos de sustituyentes
por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a
derecha, engloban por igual los sustituyentes químicamente idénticos
que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda,
por ejemplo, se pretende preferentemente que -CH_{2}O- también se
refiera a -OCH_{2}-.
El término "alquilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo
contrario, una cadena lineal o ramificada, o radical de hidrocarburo
cíclico, o combinación de los mismos, que puede estar completamente
saturada, mono o poliinsaturada y puede incluir radicales mono, di y
multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono designado
(es decir, C_{1}-C_{10} significa de uno a diez
carbonos). Ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados
incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, isobutilo, sec-butilo,
ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo,
homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo y similares. Un grupo alquilo insaturado
es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces.
Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan
a, vinilo, 2-propenilo, crotilo,
2-isopentenilo, 2-(butadienilo),
2,4-pentadienilo,
3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y
3-propinilo, 3-butinilo, y los
homólogos e isómeros superiores. El término "alquilo", a menos
que se indique de otro modo, también incluye preferentemente
aquellos derivados de alquilo definidos en más detalle más
adelante, tales como "heteroalquilo". Los grupos alquilo que
se limitan a grupos de hidrocarburo se denominan "homoalquilo".
Por tanto, el término "alquilo" como se usa en este documento
incluye referencia a restos alquilo, alquenilo y alquinilo dentro de
sus significados de la IUPAC, siempre que cuando lo requiera el
contexto cada uno pueden ser especies mono, di o polivalentes. Los
grupos alquilo (interpretando el término en este documento como se
define anteriormente para incluir, entre otros, alquenilo y
alquinilo, además de alquilo) pueden estar sustituidos o sin
sustituir, por ejemplo, con uno o más grupos denominados más
adelante en este documento como "sustituyente de grupos
alquilo". En una clase de realizaciones, cada caso del término
"alquilo" significa en este documento "grupo alifático"
dentro de su definición de la IUPAC.
Las definiciones de la IUPAC de "alquilo" y
"alifático" son del siguiente modo:
- "grupos alquilo": grupos univalentes derivados de alcanos mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, definiéndose el término "alcanos" como "hidrocarburos ramificados o sin ramificar acíclicos que tienen la fórmula general C_{n}H_{2n+2} y, por tanto, están constituidos en su totalidad por átomos de hidrógeno y átomos de carbono saturados";
- "compuestos alifáticos": compuestos de carbono acíclicos o cíclicos, saturados o insaturados, excluyendo compuestos aromáticos.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquileno", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado
de un alcano, como se ilustra, pero no se limita, por
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, e incluye además aquellos
grupos descritos más adelante como "heteroalquileno".
Normalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos
de carbono, prefiriéndose en la presente invención que aquellos
grupos tengan 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo
inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o
alquileno de cadena más corta que generalmente tiene ocho o menos
átomos de carbono.
\newpage
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y
"alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y
se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula
mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre,
respectivamente.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o
en combinación con otro término, significa, a menos que se indique
lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o radical de
alquilo cíclico que está constituido por el número fijado de átomos
de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que está
constituido por B, O, N, Si y S, en el que el heteroátomo puede
estar opcionalmente oxidado y el átomo de nitrógeno puede estar
opcionalmente cuaternizado. El (Los) heteroátomo(s) pueden
colocarse en cualquier posición interna del grupo heteroalquilo o
en un extremo de la cadena, por ejemplo, la posición por la que el
grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Ejemplos de
grupos "heteroalquilo" incluyen, pero no se limitan a,
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3},
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2},-S(O)-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{2}-CH_{3},
-CH=CH-O-CH_{3},
-Si(CH_{3})_{3},
-CH_{2}-CH=N-OCH_{3} y
-CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3}.
Dos o más heteroátomos pueden estar consecutivos, tal como, por
ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3} y
-CH_{2}-O-Si(CH_{3})_{3}.
Similarmente, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente se refiere a un radical heteroalquilo
divalente sustituido o sin sustituir, como se ilustra, pero no se
limita, por
-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-.
Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden
ocupar uno o ambos extremos de cadena (por ejemplo, alquilenoxi,
alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino y similares).
Todavía más, para los grupos de enlace de alquileno y
heteroalquileno, la dirección en la que se escribe la fórmula del
grupo de enlace no implica ninguna orientación del grupo de enlace.
Por ejemplo, la fórmula -C(O)_{2}R'- representa
-C(O)_{2}R'- y, preferentemente,
-R'C(O)_{2}-.
Los términos "cicloalquilo" y
"heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros
términos, representan, a menos que se indique lo contrario,
versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo",
respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un
heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está
unido al resto de la molécula. Ejemplos de cicloalquilo incluyen,
pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo,
1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo,
cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen,
pero no se limitan a,
1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo),
1-piperidinilo, 2-piperidinilo,
3-piperidinilo, 4-morfolinilo,
3-morfolinilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrotien-2-ilo,
tetrahidrotien-3-ilo,
1-piperazinilo, 2-piperazinilo y
similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por
sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que
se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Adicionalmente, términos tales como "haloalquilo" pretenden
incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término
"haloalquilo (C_{1}-C_{4})" pretende
incluir, pero no se limita a, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo,
3-bromopropilo y similares.
El término "arilo" significa, a menos que
se indique lo contrario, un sustituyente poliinsaturado aromático
que puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferentemente
de 1 a 3 anillos, siendo uno o más opcionalmente un cicloalquilo o
heterocicloalquilo) que están condensados juntos o están enlazados
covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos
arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados de N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y
azufre están opcionalmente oxidados, y el(los)
átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un
grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula mediante un
heteroátomo. Ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo
incluyen fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
pirazinilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4-pirimidilo,
5-benzotiazolilo, purinilo,
2-bencimidazolilo, 5-indolilo,
1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo,
2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo,
3-quinolilo y 6-quinolilo. Los
sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y
heteroarilo anteriormente anotados se seleccionan del grupo de
"sustituyentes de grupos arilo" descrito más adelante.
Para abreviar, el término "arilo" cuando se
usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi,
ariltioxi, arilalquilo) incluye preferentemente tanto anillos
homoarilo como heteroarilo como se definen anteriormente. Por
tanto, el término "arilalquilo" incluye opcionalmente aquellos
radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo
(por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) que
incluye aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por
ejemplo, un grupo metileno) ha sido reemplazado por, por ejemplo,
un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo,
2-piridiloximetilo,
3-(1-naftiloxi)propilo y similares).
Sustituyentes para los radicales alquilo y
heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos frecuentemente denominados
en lo sucesivo alquileno, alquenilo, heteroalquileno,
heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) se denominan genéricamente en
lo sucesivo "sustituyentes de grupos alquilo" y pueden ser uno
o más de una variedad de grupos seleccionados de, pero no se limitan
a: R' -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR',
-halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R',
-C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'',
-OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R',
-NR'-C(O)NR''R''',
-NR''C(O)_{2}R',
-NR''''-C(NR'R''R''')-NR'''',
-NR''''-C(NR'R'')-NR''',
-S(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)_{2}
NR'R'', -NR''SO_{2}R', -CN, -NO_{2} -N_{3,} -CH(Ph)_{2,} fluoro(C_{1}-C_{4})alcoxi, y fluoro (C_{1}-C_{4})alcoxi en un número que oscila de cero a (2m'+1), en la que m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R'', R''', R'''' y R''''' cada uno preferentemente independientemente, se refieren a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o sin sustituir, o grupos arilalquilo. Si un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como son cada grupo R', R'', R''', R'''' y R''''' cuando más de uno de estos grupos está presente. Si R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, se pretende que -NR'R'' incluya, pero no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la discusión anterior de sustituyentes un experto en la materia entenderá que el término "alquilo" incluye grupos con átomos de carbono unidos a grupos distintos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3} y
similares).
NR'R'', -NR''SO_{2}R', -CN, -NO_{2} -N_{3,} -CH(Ph)_{2,} fluoro(C_{1}-C_{4})alcoxi, y fluoro (C_{1}-C_{4})alcoxi en un número que oscila de cero a (2m'+1), en la que m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R'', R''', R'''' y R''''' cada uno preferentemente independientemente, se refieren a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos, grupos alquilo, alcoxi o tioalcoxi sustituidos o sin sustituir, o grupos arilalquilo. Si un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como son cada grupo R', R'', R''', R'''' y R''''' cuando más de uno de estos grupos está presente. Si R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, se pretende que -NR'R'' incluya, pero no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la discusión anterior de sustituyentes un experto en la materia entenderá que el término "alquilo" incluye grupos con átomos de carbono unidos a grupos distintos de hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3} y
similares).
Similar a los sustituyentes descritos para el
radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y
heteroarilo se denominan genéricamente en lo sucesivo
"sustituyentes de grupos arilo". Los sustituyentes se
seleccionan de, por ejemplo: halógeno, -OR', =O, =NR',
=N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''',
-OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R',
-CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R',
-NR'-C(O)NR''R''',
-NR''C(O)_{2}R',
-NR''''-C(NR'R''R''')-NR'''',
-NR''''-C(NR'R'')-NR''',
-S(O)R', -S(O)_{2}R',
-S(O)_{2}NR'R'', -NR''SO_{2}R', -CN, -NO_{2},
-N_{3}, -CH(Ph)_{2}, fluoroalcoxi
(C_{1}-C_{4}) y fluoroalquilo
(C_{1}-C_{4}), en un número que oscila de cero
al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo
aromático; y en los que R', R'', R''', R'''' y R''''' se
seleccionan preferentemente independientemente de hidrógeno, alquilo
sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin
sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido
o sin sustituir. Si un compuesto de la invención incluye más de un
grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona
independientemente como son cada grupo R', R'', R''', R'''' y R'''''
cuando más de uno de estos grupos está presente.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes
del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente
reemplazados por un sustituyente de fórmula
-T-C(O)-(CRR')_{q}-U-, en
la que T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace
sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de
los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o
heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un
sustituyente de fórmula
-A-(CH_{2})_{r}-B-, en la que A y B son
independientemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-,
-S(O)_{2}-, -S(O)_{2}NR'- o un
enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los
enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar
opcionalmente reemplazado por un doble enlace. Alternativamente,
dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o
heteroarilo pueden estar opcionalmente reemplazados por un
sustituyente de fórmula
-(CRR')_{s}-X-(CR''R''')_{d}-, en la que s y d
son independientemente número enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-,
-S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
o -S(O)_{2}NR'-. Los sustituyentes R, R', R'' y R''' se seleccionan preferentemente independientemente de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir.
o -S(O)_{2}NR'-. Los sustituyentes R, R', R'' y R''' se seleccionan preferentemente independientemente de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, el término
"heteroátomo" incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y
silicio (Si).
El símbolo "R" es una abreviatura general
que representa un grupo sustituyente que se selecciona de alquilo
sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin
sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido
o sin sustituir y grupos heterocíclicos sustituidos o sin
sustituir.
El término "sal(es)" incluye sales
de los compuestos que se preparan con ácidos o bases relativamente
no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares
encontrados en los compuestos descritos en este documento. Si los
compuestos de la presente invención contienen funcionalidades
relativamente ácidas, las sales de adición de bases pueden
obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos
con una cantidad suficiente de la base deseada, bien pura o en un
disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de bases
incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o
magnesio, o una sal similar. Si los compuestos de la presente
invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales
de adición de ácidos pueden obtenerse poniendo en contacto la forma
neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido
deseado, bien puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de
sales de adición de ácidos incluyen aquellas derivadas de ácidos
inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico,
carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico,
monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico,
monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, además
de las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos
como acético, propiónico, isobutírico, butírico, maleico, málico,
malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico,
mandélico, ftálico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico,
metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de
aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos
orgánicos como ácidos glucurónico o galacturónico y similares
(véase, por ejemplo, Berge y col., Journal of Pharmaceutical
Science, 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos
específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades
básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en
sales de adición de bases o de ácidos.
Si el compuesto preparado mediante un
procedimiento de la invención es un agente farmacológico, la sal es
preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de
sales farmacéuticamente aceptables se presentan anteriormente en
este documento y generalmente se conocen en la técnica. Véase, por
ejemplo, Wermuth, C., PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION
AND USE- A HANDBOOK, editorial Helvetica Chimica Acta (2002).
Las formas neutras de los compuestos se
regeneran preferentemente poniendo en contacto la sal con una base
o ácido y aislando el compuesto original en el modo convencional. La
forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas
de sales en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en
disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a
la forma original del compuesto con los fines de la presente
invención.
\newpage
Además de formas de sales, la presente invención
proporciona compuestos que están en forma de profármacos.
Profármacos de los compuestos descritos en este documento son
aquellos compuestos que se someten fácilmente a cambios químicos
bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la
presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden
convertirse en los compuestos de la presente invención mediante
procedimientos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo.
Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los
compuestos de la presente invención cuando se colocan en una cavidad
de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico
adecuado.
Como se usa en este documento, y a menos que se
indique lo contrario, el término "profármaco" significa un
derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o reaccionar
de otra manera en condiciones biológicas (in vitro o in
vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos
incluyen, pero no se limitan a, compuestos que comprenden restos
biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres
biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos
biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato
biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen compuestos
que comprenden restos de NO, NO_{2}, -ONO o -ONO_{2}. En este
documento se acuerda que el término "profármaco" tenga un
significado de forma que los profármacos no engloban el compuesto
original del profármaco. Cuando se usa para describir un compuesto
de la invención, el término "profármaco" también debe
interpretarse que excluye otros compuestos de la invención.
Como se usa en este documento, y a menos que se
indique lo contrario, los términos "carbamato biohidrolizable",
"carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y
"fosfato biohidrolizable" significan un carbamato, carbonato,
ureido y fosfato, respectivamente, de un compuesto que o: 1) no
interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede
conferirle a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo,
tales como captación, duración de la acción o aparición de la
acción; o 2) es biológicamente inactivo, pero se convierte in
vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de
carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a,
alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos,
hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas y
poliéteraminas.
Como se usa en este documento, y a menos que se
indique lo contrario, el término "éster biohidrolizable"
significa un éster de un compuesto que o: 1) no interfiere con la
actividad biológica del compuesto, pero puede conferirle a ese
compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como
captación, duración de la acción o aparición de la acción; o 2) es
biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el
compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres
biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo
inferior, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres
alquilacilaminoalquílicos y ésteres de colina.
Como se usa en este documento, y a menos que se
indique lo contrario, el término "amida biohidrolizable"
significa una amida de un compuesto que o: 1) no interfiere con la
actividad biológica del compuesto, pero puede conferirle a ese
compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como
captación, duración de la acción o aparición de la acción; o 2) es
biológicamente inactivo, pero se convierte in vivo en el
compuesto biológicamente activo. Ejemplos de amidas
biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, amidas de alquilo
inferior, amidas de \alpha-aminoácidos, amidas de
alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas sin solvatar, además de en formas
solvatadas, que incluye formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas son equivalentes a las formas sin solvatar y se engloban
dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de
la presente invención pueden existir en múltiples formas
cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son
equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y
pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles
enlaces; los racematos, diaestereómeros, isómeros geométricos e
isómeros individuales se engloban dentro del alcance de la presente
invención.
Como se usa en este documento, y a menos que se
indique lo contrario, una composición que está "sustancialmente
libre" de un compuesto significa que la composición contiene
menos de aproximadamente el 20% en peso, más preferentemente menos
de aproximadamente el 10% en peso, incluso más preferentemente menos
de aproximadamente el 5% en peso, y lo más preferido menos de
aproximadamente el 3% en peso del compuesto.
Los compuestos de la presente invención también
pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en
uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por
ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos
radiactivos, tales como por ejemplo tritio (^{3}H),
yodo-125 (^{125}I) o carbono-14
(^{14}C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de
la presente invención, sean radiactivas o no, pretenden estar
englobadas dentro del alcance de la presente invención.
\newpage
En un primer aspecto, la invención es un
compuesto descrito en este documento. En una realización a modo de
ejemplo, la invención es según una fórmula descrita en este
documento. En una realización a modo de ejemplo, el compuesto tiene
una fórmula según la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de la misma, en la que R^{5} y R^{6} son
cada uno miembros independientemente seleccionados de H, alquilo
sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin
sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o
sin sustituir y arilo sustituido o sin sustituir; con la condición
de que R^{5} y R^{6} no sean ambos hidrógeno; con la condición
adicional de que R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto
con el nitrógeno al que están unidos, se unan opcionalmente para
formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros sustituido o
sin sustituir; B es un miembro seleccionado de arilo sustituido o
sin sustituir y heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin
sustituir; y Z es un heteroarilo de 5 miembros sustituido o sin
sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo existe la
condición de que el compuesto de fórmula (I) no es uno de los
siguientes:
N-(5-metil-3-isoxazolil)-3-[[(5-metil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-benzamida;
3-[[(5-metil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-benzamida;
N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-morfolinilcarbonil)-bencenosulfonamida;
1-[3-[[[5-(1,1-dimetiletil)-4-metil-2-tiazolil]amino]sulfonil]benzoil]piperidina;
N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-morfolinilcarbonil)-bencenosulfonamida;
y
N-metil-4-[[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]sulfonil]-benzamida.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de
H, arilalquilo sustituido o sin sustituir,
(heteroaril)alquilo sustituido o sin sustituir,
(heterocicloalquil)alquilo sustituido o sin sustituir y
(cicloalquil)alquilo sustituido o sin sustituir. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno
miembros independientemente seleccionados de H, arilalquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir,
heteroarilalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir, heterocicloalquilalquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y
cicloalquilalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o
sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de
H, arilalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin
sustituir, heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2})
sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilalquilo
(C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir y
cicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o
sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de
H, ariloxi sustituido o sin sustituir, heteroariloxi sustituido o
sin sustituir, (heterocicloalquil)oxi sustituido o sin
sustituir y (cicloalquil)oxi sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de
H, ariloxialquilo sustituido o sin sustituir, heteroariloxialquilo
sustituido o sin sustituir, heterocicloalquiloxialquilo sustituido
o sin sustituir y cicloalquiloxialquilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada
uno miembros independientemente seleccionados de H, ariloxialquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir,
heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o
sin sustituir, heterocicloalquiloxialquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y
cicloalquiloxialquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido o
sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de
H, ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o sin
sustituir, heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2})
sustituido o sin sustituir, heterocicloalquiloxialquilo
(C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir y
cicloalquiloxialquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o
sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de
H, arilaminoalquilo sustituido o sin sustituir y
heteroarilaminoalquilo sustituido o sin sustituir. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} y R^{6} son cada uno
miembros independientemente seleccionados de H, arilaminoalquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y
heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido
o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de
H, arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}) sustituido o
sin sustituir y heteroarilaminoalquilo
(C_{1}-C_{2}) sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
un miembro seleccionado de H, alquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin
sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H. En
una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10})
sustituido o sin sustituir y cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) sustituido o sin sustituir. En
una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}),
hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cianoalquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxiciclohexilo e
hidroxialquilciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo,
R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo,
propilo, n-butilo, t-butilo,
hidroximetilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxietilo,
cianometilo, cianoetilo, cianopropilo, cianoisopropilo, cianobutilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro seleccionado
de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
H y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin
sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es H y
R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), cianoalquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}) e hidroxiciclohexilo e
hidroxialquilciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo,
R^{6} es H, R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo,
isopropilo, propilo, n-butilo,
t-butilo, hidroximetilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, cianopropilo,
cianoisopropilo, cianobutilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo. En una
realización a modo de ejemplo, R^{6} es H y R^{5} es un miembro
seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo,
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} no
es H y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir y
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin
sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} no es H y
R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), cianoalquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}) e hidroxiciclohexilo e
hidroxialquilciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo,
R^{6} no es H y R^{5} es un miembro seleccionado de metilo,
etilo, isopropilo, propilo, n-butilo,
t-butilo, hidroximetilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, cianopropilo,
cianoisopropilo, cianobutilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo. En una
realización a modo de ejemplo, R^{6} no es H y R^{5} es un
miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo,
cianoetilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
bencilo sustituido o sin sustituir y R^{5} es un miembro
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10})
sustituido o sin sustituir y cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) sustituido o sin sustituir. En
una realización a modo de ejemplo, R^{6} es bencilo sustituido o
sin sustituir y R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), cianoalquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxiciclohexilo e
hidroxialquilciclohexilo. En una realización a modo de ejemplo,
R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir y R^{5} es un
miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, propilo,
n-butilo, t-butilo, hidroximetilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxietilo, cianometilo,
cianoetilo, cianopropilo, cianoisopropilo, cianobutilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo. En una
realización a modo de ejemplo, R^{6} es bencilo sustituido o sin
sustituir y R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo,
isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
metilo y R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un
miembro seleccionado de (halo)bencilo y (trihaloalquil
(C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a modo
de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado
de (halo)bencilo y (trihaloalquil
(C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a
modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro
seleccionado de (fluoro)bencilo, clorobencilo y
(trifluoroalquil (C_{1}-C_{4}))bencilo. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un
miembro seleccionado de (trifluorometil)bencilo,
(trifluoroetil)bencilo y (trifluoropropil)bencilo. En
una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un
miembro seleccionado de (4-halo)bencilo,
(3-trihaloalquil
(C_{1}-C_{4}))bencilo y
(4-trihaloalquil
(C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a
modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro
seleccionado de (4-fluoro)bencilo,
(3-trifluoroalquil
(C_{1}-C_{4}))bencilo y
(4-trifluoroalquil
(C_{1}-C_{4}))bencilo. En una realización a modo
de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es un miembro seleccionado
de (4-fluoro)bencilo,
(3-trifluorometil)bencilo y
(4-trifluorometil)bencilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
metilo y R^{6} es fenilpropilo sustituido o sin sustituir. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es
hidroxifenilpropilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{5}
es metilo y R^{6} es
3-hidroxi-3-fenilpropilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
un miembro seleccionado de etilo y metilo y R^{6} es un miembro
seleccionado de 1-feniletilo sustituido o sin
sustituir y 2-feniletilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro
seleccionado de etilo y metilo y R^{6} es un miembro seleccionado
de hidroxi-2-feniletilo,
difeniletilo e (hidroxialquil
(C_{1}-C_{4}))-2-feniletilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es un miembro
seleccionado de etilo y metilo y R^{6} es un miembro seleccionado
de 1,2-difeniletilo,
2-hidroxi-2-feniletilo,
(1S)-1-feniletilo,
2-oxo-1-metil-2-feniletilo
y
2-hidroxi-1-metil-2-feniletilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es metilo y R^{6} es
un miembro seleccionado de
(1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-feniletilo
y (1S)-1-feniletilo. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} es etilo y R^{6} es
1-metil-2-oxo-2-feniletilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es etilo y R^{6} es
2-hidroxi-1-feniletilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es etilo y R^{6} es
un miembro seleccionado de 1,2-difeniletilo,
2-hidroxi-2-feniletilo
y
(1S)-2-hidroxi-1-feniletilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
un miembro seleccionado de
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo,
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y R^{6}
es bencilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
isopropilo y R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} es isopropilo y R^{6} es
bencilo sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
ciclopropilo y R^{6} es bencilo sustituido o sin sustituir. En
una realización a modo de ejemplo, R^{5} es ciclopropilo y R^{6}
es (halo)bencilo. En una realización a modo de ejemplo,
R^{5} es ciclopropilo y R^{6} es
(4-halo)bencilo. En una realización a modo de
ejemplo, R^{5} es ciclopropilo y R^{6} es
(4-fluoro)bencilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos,
se unen para formar un anillo de 5 a 8 miembros sustituido o sin
sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} y
R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos,
tienen una estructura según la siguiente fórmula:
en la que la línea de puntos que
rodea Q comprende los átomos necesarios para la formación de un
anillo a tres anillos condensados que tienen de 4 a 9 átomos en
cada anillo. El símbolo w es un número entero seleccionado de 0 al
número de átomos necesario para la formación de Q. Cada R^{13} es
un miembro independientemente seleccionado de H, ciano, hidroxilo,
arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin
sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir,
heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo
(C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir,
alcoxi (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin sustituir
y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) sustituido o sin
sustituir. Cada R^{13} es un miembro independientemente
seleccionado de H, ciano, hidroxilo, fenilo sustituido o sin
sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir, alquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir y
alcoxi (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, cada R^{13} es un miembro
independientemente seleccionado de H, ciano, hidroxilo, halofenilo,
(alquil)fenilo, dialquilfenilo, (alcoxi)fenilo,
halobencilo, hidroxilo, pirazolilo, fenoxi, (alquil)fenoxi,
(halo)fenoxi, (halo)(alquil)fenoxi, metilo,
ciano(halo)fenoxi, (halo)alquilfenilo,
(alcoxi)bencilo, bencilo, (halo)(alcoxi)bencilo,
(alcoxi)fenoxi, isoindolilo sustituido o sin sustituir,
1,3-dihidroisoindolilo, benciloxi, cicloalquilo
sustituido o sin sustituir, pirimidinilo sustituido o sin
sustituir, (alquil)piridimidinilo, (pirimidinil sustituido o
sin sustituir)alquilo, piridinilo sustituido o sin sustituir,
(piridinil sustituido o sin sustituir)alquilo, benzoílo
sustituido o sin sustituir, (cicloalquil sustituido o sin
sustituir)metoxi y
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, cada
R^{13} es un miembro seleccionado de
2-clorofenilo, 3-fluorobencilo,
fenilo, metilo, fenoximetilo, hidroxi, fluorobencilo,
3-metilfenoxi, 3-metilfenilo,
1H-pirazolilo, ciano(fluoro)fenoxi,
fluoro(metil)fenilo, clorofenilo,
2-metoxibencilo, bencilo,
2-metilfenoxi,
3-fluoro-4-metoxibencilo,
2-clorofenoxi, 3-metoxifenilo,
2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenoxi,
2-metilfenoxi, 4-metoxibencilo,
4-metilfenilo,
1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo,
3-benciloxi,
2-metilpirimidin-4-ilo,
5-fluoropiridin-2-ilo,
3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorobencilo, 4-fluorofenilo,
fenoximetilo, 6-metilpiridinilo,
2-feniletilo, 3-metilfenilo,
2-ciclopropilo, 2-metoxifenilo,
2-fluorobencilo, 3-clorofenoxi,
4-clorofenilo, pirimidinilmetilo,
3-metoxibencilo,
6-metilpiridin-2-ilo,
2-metilpiridin-3-iloxi,
piridin-2-ilmetilo,
4,6-dimetilpiridin-2-ilo,
2-clorofenoxi,
4-metilpiridin-2-ilo,
4-metilfenoxi, 4-metilfenilo,
benzoílo, 3-metoxipropoxi,
3,5-difluorofenoxi, 3-metoxibencilo,
4-fluorofenoxi, 3-cianofenoxi,
3-fenoximetilo, ciclopropilmetoxi,
4-metoxibencilo,
pirimidin-5-ilmetilo,
3-metoxifenilo, oxo, 3-metilbencilo,
fenoxi, 3-cianofenoxi,
3-clorobencilo, hidroximetilo,
4-metoxifenilo y 2-fluorofenilo.
En una realización a modo de ejemplo, Q es un
miembro seleccionado de
(4aR,9aS)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)ilo,
(4aS,9aR)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)ilo,
(5-cloro)3,4-dihidroisoquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo,
(5-cloro)-1,3dihidro-2H-isoindolilo,
(4-cloro)-1,3dihidro-2H-isoindolilo
y
(3S,3aR,6R,7aS)-8-oxo-2-feniloctahidro-1H-3,6-metanoindolilo.
(3S,3aR,6R,7aS)-8-oxo-2-feniloctahidro-1H-3,6-metanoindolilo.
En una realización a modo de ejemplo, dichos
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos
están unidos, es un miembro seleccionado de tiomorfolinilo
sustituido o sin sustituir, piperidinilo sustituido o sin
sustituir, morfolinilo sustituido o sin sustituir, pirrolidinilo
sustituido o sin sustituir, oxazepanilo sustituido o sin sustituir,
oxazinanilo sustituido o sin sustituir, azepanilo sustituido o sin
sustituir y piperazinilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, dichos
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos
están unidos, es un miembro seleccionado de
1,4-oxazepanilo sustituido o sin sustituir y
1,3-oxazinanilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, dichos
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos
están unidos, es un miembro seleccionado de tiomorfolinilo sin
sustituir, (2-clorofenil)tiomorfolinilo,
(3-fluorobencil)piperidinilo,
(3-fenil)morfolinilo,
metil(fenoximetil)pirrolidinilo),
hidroxi(fluorobencil)1,4-oxazepanilo,
(3-metilfenoxi)piperidinilo,
metil(3-metilfenil)morfolinilo,
(1H-pirazolil)etilo,
(fenil)pirrolidinilo,
(ciano(fluoro)fenoxi)piperidinilo,
(fluoro(metil)fenil)piperidinilo,
metil(clorofenil)piperidinilo,
(2-metoxibencil)piperidinilo,
(2-bencil)pirrolidinilo,
(2-metilfenoxi)pirrolidinilo,
(3-fluoro-4-metoxibencil)-1,4-oxazepanilo,
(2-clorofenoxi)pirrolidinilo,
(3-metoxifenil)piperidinilo,
(2,5-dimetilfenil)pirrolidinilo,
(4-metoxifenoxi)piperidinilo,
(2-metilfenoxi)pirrolidinilo,
fenilpirrolidinilo,
(4-metoxibencil)pirrolidinilo,
(4-metilfenil)piperidinilo,
(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metilmorfolinilo,
(3-benciloxi)piperidinilo,
(2-metilpirimidin-4-il)pirrolidinilo,
2-bencil-1,3-oxazinanilo,
(2-clorofenil)pirrolidinilo,
(5-fluoropiridin-2-il)metil-1,4-oxazepanilo,
(3-metoxifenil)piperidinilo,
(3-fluorofenil)(hidroxi)piperidinilo,
(3-fluorofenil)piperidinilo,
(4-fluorobencil)piperidinilo,
(4-fluorofenil)tiomorfolinilo,
(fenoximetil)piperidinilo,
(6-metilpiridinil)metil-1,4-oxazepanilo,
(2-feniletil)pirrolidinilo,
(3-metilfenil)pirrolidinilo,
(2-ciclopropil)morfolinilo,
(2-metoxifenil)morfolinilo,
(2-fluorobencil)pirrolindinilo,
(3-clorofenoxi)metilmorfolinilo,
(4-clorofenil)(hidroxi)piperidinilo,
(pirimidinilmetil)piperidinilo,
(2-piridin-2-il)piperidinilo,
(2-fenil)piperidinilo,
(3-metoxibencil)pirrolidinilo,
(6-metilpiridin-2-il)metilpiperidinilo,
[(2-metilpiridin-3-il)oxi]metilmorfolinilo,
(piridin-2-ilmetil)piperidinilo,
[(4,6-dimetilpiridin-2-il)metil]azepanilo,
(2-clorofenoxi)pirrolidinilo,
(4-metilpiridin-2-il)metilpirroldinilo,
(4-metilfenoxi)piperidinilo,
hidroxi(4-metilfenil)piperidinilo,
benzoilpiperidinilo,
(2-metoxifenil)pirrolidinilo,
(piridin-2-il)azepanilo,
(bencil)hidroxi-1,4-oxazepanilo,
(bencil)1,4-oxazepanilo,
(3-metoxipropoxi)piperidinilo,
(piridin-2-il)piperidinilo,
(3,5-difluorofenoxi)metilmorfolinilo,
(3-metoxibencil)piperidinilo,
(4-fluorofenoxi)metilpiperidinilo,
(3-cianofenoxi)piperidinilo,
(2-cloro-4-fluorofenoxi)metilmorfolinilo,
(3-fenoximetil)piperidinilo,
2-fenilazepanilo,
(ciclopropilmetoxi)metilpirrolidinilo,
(4-metoxibencil)piperidinilo, (3,5
difluorofenoxi)metilpiperidinilo,
(pirimidin-5-ilmetil)piperidinilo,
(3-metoxifenil)pirrolidinilo,
(2-metoxifenil)azepanilo,
(oxo)(3-metilbencil)piperazinilo,
3-fenoxipiperidinilo,
(3-cianofenoxi)metilpiperidinilo,
(3-clorobencil)pirrolidinilo,
(hidroximetil)(4-metoxifenil)pirrolidinilo,
(2-fluorofenil)pirrolidinilo,
(3-bencil)pirrolidinilo y
(piridin-2-il)pirrolidinilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
- v
- es un número entero seleccionado de 0 a 3;
- w
- es un número entero seleccionado de 0 a 2;
- X
- es un miembro seleccionado de O y N;
cada R^{10} es un miembro
independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido
o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y
trifluorometiltio;
- R^{10a}
- es un miembro seleccionado de H, alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir y bencilo sustituido o sin sustituir;
R^{7}, R^{7a}, R^{8},
R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros
independientemente seleccionados de H, halógeno, ciano, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, heterocicloalquilo C_{3}-C_{8}
sustituido o sin sustituir, alquiloxi
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi
sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio, pirazolilo sustituido
o sin sustituir, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}
sustituido o sin
sustituir;
- con
- la condición de que R^{7} y R^{7a} se unan opcionalmente con C* para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
- con
- la condición adicional de que R^{8} y R^{8a} se unan opcionalmente con C** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
- con
- la condición adicional de que R^{9} y R^{9a} se unan opcionalmente con C*** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
- con
- la condición adicional de que R^{7} y R^{8} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
- con
- la condición adicional de que R^{8} y R^{9} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
- con
- la condición adicional de que R^{7} y R^{9} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
- con
- la condición adicional de que R^{7} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
- con
- la condición adicional de que R^{8} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
- con
- la condición adicional de que R^{9} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
con la condición adicional de que cuando v sea 2
ó 3, cada R^{10} se una opcionalmente junto con los átomos a los
que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. En una
realización a modo de ejemplo, R^{10} es pirazolilo sustituido o
sin sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{7},
R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno
miembros independientemente seleccionados de H, hidroxi,
2-hidroxietilo, metilo, (S)-metilo,
(R)-metilo, ciclopropilo,
isoxazol-5-ilo sustituido o sin
sustituir, (alquil C_{1}-C_{4} sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-5-ilo,
metilisoxazol-5-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido o sin sustituir, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} sustituido o sin sustituir,
alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o sin
sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y
pirazolilo sustituido o sin sustituir.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{7a} se unen con C* para formar un
carbonilo. R^{7} y R^{7a} se unen con C* para formar un miembro
seleccionado de ciclopropilo sustituido o sin sustituir y
ciclopentilo sustituido o sin sustituir, y en las que C* tiene una
configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{8} y
R^{8a} se unen con C** para formar un miembro seleccionado de
ciclopropilo sustituido o sin sustituir y en las que C** tiene una
configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{7} y
R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, se unen para
formar ciclopropilo sustituido o sin sustituir y tetrahidrofurano
sustituido o sin sustituir. R^{9} y R^{9a} son cada uno
miembros independientemente seleccionados de H,
2-hidroxietilo, metilo, (S)-metilo,
(R)-metilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio
y pirazolilo sustituido o sin sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{8}, R^{8a},
R^{9} y R^{9a} son cada uno H. En una realización a modo de
ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{7} y R^{7a} se
seleccionan cada uno independientemente de H, metilo e
hidroxi.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
en las que R^{7} es un miembro
seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C* está en
una configuración que es un miembro seleccionado de R y S. R^{8}
es un miembro seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo
y C** está en una configuración que es un miembro seleccionado de R
y S. R^{7} y R^{8}, junto con C* y C**, se unen para formar un
miembro seleccionado de ciclopropilo sustituido o sin sustituir,
tetrahidrofurano sustituido o sin sustituir y ciclopentilo
sustituido o sin sustituir y en las que C* y C** están cada uno
independientemente en una configuración que es un miembro
seleccionado de R y
S.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
en las que R^{7} y R^{7a} se
unen con C* para formar un carbonilo; y R^{8} es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, v es 1 y
R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo,
metilo sustituido o sin sustituir, metoxi sustituido o sin
sustituir, metiltio sustituido o sin sustituir, etoxi sustituido o
sin sustituir, isopropiloxi sustituido o sin sustituir,
ciclopropilo, pirazol-1-ilo, fenilo
sustituido o sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir. En
una realización a modo de ejemplo, v es 1 y R^{10} es un miembro
seleccionado de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo,
trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
isopropiloxi, ciclopropilo, etoxi,
pirazol-1-ilo, fenilo, clorofenilo y
clorobencilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
En una realización a modo de ejemplo, v es 1. En
una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
y R^{10} es un miembro
seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, metilo sustituido o sin
sustituir, metoxi sustituido o sin sustituir, metiltio sustituido o
sin sustituir, etoxi sustituido o sin sustituir, isopropiloxi
sustituido o sin sustituir, ciclopropilo, t-butilo,
pirazol-1-ilo, fenilo sustituido o
sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir. En una
realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
\newpage
y R^{10} es un miembro
seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En
una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
y R^{10} es un miembro
seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor,
R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio
y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo
de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{10} es un miembro
seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En
una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un
miembro seleccionado
de
y R^{10} es un miembro
seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor. En
una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un
miembro seleccionado de
(4-trifluorometil)bencilo,
(3-trifluorometil)bencilo,
(2-trifluorometil)bencilo,
(4-trifluorometoxi)bencilo,
(3-trifluorometoxi)bencilo,
(2-trifluorometoxi)bencilo,
(4-fluoro)bencilo, (4-cloro)
bencilo, (3-fluoro)bencilo,
(3-cloro)bencilo,
(2-fluoro)bencilo,
(2-cloro)bencilo,
(4-metil)bencilo,
(3-metil)bencilo,
(2-metil)bencilo,
(4-t-butil)bencilo,
(4-fenil)bencilo,
(3-fenil)bencilo,
(2-fenil)bencilo,
(ciclopropil)bencilo,
(4-fenoxi)bencilo,
(3-fenoxi)bencilo,
(3-[1H-pirazol-1-il])bencilo,
(4-[1H-pirazol-1-il])bencilo,
(3-difluorometoxi)bencilo,
(2-difluorometoxi)bencilo,
(2-etoxi)bencilo,
(2-trifluorometiltio)bencilo,
(2-metoxi)bencilo,
(3-metoxi)bencilo,
(4-metoxi)bencilo,
(4-ciano)bencilo,
(3-ciano)bencilo y
(4-isopropoxi)bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que v es 2. En una
realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado
de
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
y cada R^{10} es un miembro
independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo,
metilo sustituido o sin sustituir, metoxi sustituido o sin
sustituir, metiltio sustituido o sin sustituir, etoxi sustituido o
sin sustituir, isopropiloxi sustituido o sin sustituir,
ciclopropilo, t-butilo,
pirazol-1-ilo, fenilo sustituido o
sin sustituir, bencilo sustituido o sin sustituir. En una
realización a modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro
seleccionado
de
y cada R^{10} es un miembro
independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo,
metilo sustituido o sin sustituir, metoxi sustituido o sin
sustituir, metiltio sustituido o sin sustituir, etoxi sustituido o
sin sustituir, isopropiloxi sustituido o sin sustituir,
ciclopropilo, t-butilo,
pirazol-1-ilo, fenilo sustituido o
sin sustituir, bencilo sustituido o sin
sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{10} es un
miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi,
trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de
ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{10} es un
miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi,
trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de
ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un miembro seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{10} es un
miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi,
trifluorometilo, cloro y
flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor,
R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio
y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo
de ejemplo, R^{5} es H, R^{6}
es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de ciclopropilo, trifluorometoxi, trifluorometilo,
cloro y flúor, R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno,
ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido
o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8}
sustituido o sin sustituir, alquiloxi
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi
sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo
sustituido o sin
sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de cloro y flúor y R^{10} es un miembro seleccionado
de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y
flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de ciclopropilo, trifluorometoxi, trifluorometilo,
cloro y flúor y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno,
ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido
o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8}
sustituido o sin sustituir, alquiloxi
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, feniloxi
sustituido o sin sustituir y trifluorometiltio. En una realización a
modo de ejemplo, R^{5} es H, R^{6}
es
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de cloro y flúor y R^{10} es un miembro seleccionado
de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio
y pirazolilo sustituido o sin
sustituir.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno,
ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido
o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8}
sustituido o sin sustituir, alquiloxi
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi
sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo
sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo,
R^{5} es H y R^{6}
es
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido o
sin sustituir y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir y R^{10} es un miembro seleccionado de halógeno,
ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido
o sin sustituir, cicloalquilo C_{3}-C_{8}
sustituido o sin sustituir, alquiloxi
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir, fenoxi
sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio y pirazolilo
sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo,
R^{5} es H y R^{6}
es
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de metilo y metoxi y R^{10} es un miembro
seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido o sin sustituir,
cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido o sin
sustituir, alquiloxi C_{1}-C_{4} sustituido o
sin sustituir, fenoxi sustituido o sin sustituir, trifluorometiltio
y pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo
de ejemplo, R^{5} es H y R^{6}
es
en la que R^{10}* es un miembro
seleccionado de metilo y metoxi y R^{10} es un miembro
seleccionado de cloro, fluoro, trifluorometilo y
trifluorometoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de 2,3-diclorobencilo,
2,3-dimetilbencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-trifluorometil-4-fluorobencilo,
2-trifluorometil-4-clorobencilo,
4-trifluorometil-2-fluorobencilo,
4-trifluorometoxi-2-metoxibencilo,
2-fluoro-4-clorobencilo,
2-cloro-4-fluorobencilo,
2,4-difluorobencilo,
2-metil-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-metilbencilo,
2-metil-5-fluorobencilo,
2-metil-5-clorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
2,5-difluorobencilo,
2-fluoro-5-trifluorometilbencilo,
2-trifluorometil-5-fluorobencilo,
2-cloro-6-fluoro
bencilo, 2,6-difluorobencilo,
2-fluoro-6-trifluorometilbencilo,
3,5-difluorobencilo,
4-fluoro-3-cianobencilo,
4-metil-3-clorobencilo,
3-cloro-4-metilbencilo,
3-cloro-4-metoxibencilo,
3-trifluorometil-4-metoxibencilo,
4-trifluorometoxi-3-fluorobencilo,
4-fluoro-3-cianobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
y
3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un
miembro seleccionado de 2,3-diclorobencilo,
2,3-dimetilbencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-trifluorometil-4-fluorobencilo,
2-trifluorometil-4-clorobencilo,
4-trifluorometil-2-fluorobencilo,
4-trifluorometoxi-2-metoxibencilo,
2-fluoro-4-clorobencilo,
2-cloro-4-fluorobencilo,
2,4-difluorobencilo,
2-metil-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-metilbencilo,
2-metil-5-fluorobencilo,
2-metil-5-clorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
2,5-difluorobencilo,
2-fluoro-5-trifluorometilbencilo,
2-trifluorometil-5-fluorobencilo,
2-cloro-6-fluoro
bencilo, 2,6-difluorobencilo,
2-fluoro-6-trifluorometilbencilo,
3,5-difluorobencilo,
4-fluoro-3-cianobencilo,
4-metil-3-clorobencilo,
3-cloro-4-metilbencilo,
3-cloro-4-metoxibencilo,
3-trifluorometil-4-metoxibencilo,
4-trifluorometoxi-3-fluorobencilo,
4-fluoro-3-cianobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
y
3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
2-cloro-4-trifluorometilbencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
(1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo,
1-(4-trifluorometilbencil)etilo,
2,5-diclorobencilo y
2-fluorometoxi-2-metil-propilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
en la que v es 3. En una
realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
en la que cada R^{10} es un
miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi,
trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de
ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado
de
y
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
y
\newpage
en las que cada R^{10} es un
miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi,
trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de
ejemplo, R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado
de
y
en las que cada R^{10} es un
miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi,
trifluorometilo, cloro y flúor. En una realización a modo de
ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
2,3,5-trifluorobencilo,
3,4,5-trifluorobencilo y
2,3,6-trifluorobencilo. En una realización a modo de
ejemplo, R^{5} es H y R^{6} es un miembro seleccionado de
2,3,5-trifluorobencilo,
3,4,5-trifluorobencilo y
2,3,6-trifluorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de 2-(halofenoxi)etilo,
2-(halofenoxi)propilo, 2-(fenoxi)etilo,
2-(fenoxi)propilo, 2-(alquil
(C_{1}-C_{4})fenoxi)etilo,
2-(alquil
(C_{1}-C_{4})fenoxi)propilo. En
una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado de 2-(fluorofenoxi)etilo,
2-(clorofenoxi)etilo, 2-(fluorofenoxi)propilo,
2-(clorofenoxi)propilo, 2-(fenoxi)etilo,
2-(fenoxi)propilo, 2-(etilfenoxi)etilo,
2-(etilfenoxi)propilo, 2-(metilfeno-
xi)etilo, 2-(metilfenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(2-fluorofenoxi)etilo, 2-(2-clorofenoxi)etilo, 2-(2-fluorofenoxi)propilo, 2-(2-clorofenoxi)propilo, 2-(3-fluorofenoxi)etilo, 2-(3-clorofenoxi)etilo, 2-(3-fluorofenoxi)propilo, 2-(3-clorofenoxi)propilo, 2-(4-fluorofenoxi)etilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo, 2-(4-fluorofenoxi)propilo, 2-(4-clorofenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(4-metilfenoxi)etilo, 2-(4-metilfenoxi)propilo, 2-(3-metilfenoxi)etilo, 2-(3-metilfenoxi)propilo, 2-(2-metilfenoxi)etilo, 2-(2-metilfenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(3-clorofenoxi)etilo, 2-(2-clorofenoxi)propilo, 2-(2-clorofenoxi)etilo, 2-(4-metilfenoxi)etilo, 2-fenoxipropilo, 2-(2-fluorofenoxi)etilo, 2-fenoxietilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo y 2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropilo.
xi)etilo, 2-(metilfenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(2-fluorofenoxi)etilo, 2-(2-clorofenoxi)etilo, 2-(2-fluorofenoxi)propilo, 2-(2-clorofenoxi)propilo, 2-(3-fluorofenoxi)etilo, 2-(3-clorofenoxi)etilo, 2-(3-fluorofenoxi)propilo, 2-(3-clorofenoxi)propilo, 2-(4-fluorofenoxi)etilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo, 2-(4-fluorofenoxi)propilo, 2-(4-clorofenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(4-metilfenoxi)etilo, 2-(4-metilfenoxi)propilo, 2-(3-metilfenoxi)etilo, 2-(3-metilfenoxi)propilo, 2-(2-metilfenoxi)etilo, 2-(2-metilfenoxi)propilo. En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de 2-(3-clorofenoxi)etilo, 2-(2-clorofenoxi)propilo, 2-(2-clorofenoxi)etilo, 2-(4-metilfenoxi)etilo, 2-fenoxipropilo, 2-(2-fluorofenoxi)etilo, 2-fenoxietilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo y 2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
2-[(halofenil)amino]etilo. En una realización a modo
de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
2-[(clorofenil)amino]etilo y
2-[(fluorofenil)amino]etilo. En una realización a
modo de ejemplo, R^{6} es un miembro seleccionado de
2-[(4-halofenil)amino]etilo,
2-[(3-halofenil)amino]etilo y
2-[(2-halofenil)amino]etilo. En una
realización a modo de ejemplo, R^{6} es
2-[(4-clorofenil)amino]etilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de 1-(fenil sustituido o sin
sustituir)etilo y
2-metil-2-halofenoxipropilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado de 1-(4-trifluorofenil)etilo y
2-metil-2-(4-fluorofenoxi)propilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
en las que R^{10a} es un miembro
seleccionado de H, alquilo (C_{1}-C_{10})
sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir,
bencilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin
sustituir. En una realización a modo de ejemplo, R^{10a} es un
miembro seleccionado de H, alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo y halobencilo. En una
realización a modo de ejemplo, R^{10a} es un miembro seleccionado
de metilo, fenilo y 4-clorobencilo. En una
realización a modo de ejemplo, w es 1, R^{10} es un miembro
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4})
sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir y
bencilo sustituido o sin sustituir y R^{10a} es un miembro
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo
sustituido o sin sustituir y bencilo sustituido o sin sustituir. En
una realización a modo de ejemplo, w es 1, R^{10} es un miembro
seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}) y
halobencilo y R^{10a} es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo y halobencilo. En una
realización a modo de ejemplo, w es 1, R^{10} es un miembro
seleccionado de metilo y clorobencilo y R^{10a} es un miembro
seleccionado de metilo, fenilo y clorobencilo. En una realización a
modo de ejemplo, w es 1, R^{10} es un miembro seleccionado de
metilo y 4-clorobencilo y R^{10a} es un miembro
seleccionado de metilo, fenilo y 4-clorobencilo. En
una realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado
de
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
En una realización a modo de ejemplo, R^{6}
es
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6}
es piridin-2-ilo sustituido o sin
sustituir. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un
miembro seleccionado de alquil
(C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo
y dialquil
(C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado de 4-alquil
(C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo,
3-alquil
(C_{1}-C_{4})-5-alquil
(C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo
y 3-alquil
(C_{1}-C_{4})-6-alquil
(C_{1}-C_{4})piridin-2-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado de
4-metilpiridin-2-ilo,
3,5-dimetilpiridin-2-ilo
y
3-etil-6-metilpiridin-2-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6}
es piridin-3-ilo sustituido o sin
sustituir. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un
miembro seleccionado de
piridin-3-ilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})piridin-3-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)piridin-3-ilo y
dialquil
(C_{1}-C_{4})piridin-3-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado de
5,6-dimetilpiridin-3-ilo
y
6-metoxipiridin-3-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6}
es un miembro seleccionado de
6-halopiridin-3-ilmetilo
y
(6-halometil)piridin-3-ilmetilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado de
6-cloropiridin-3-ilmetilo
y
6-(trifluorometil)piridin-3-ilmetilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de 1,7-naftilpiridina,
isoquinolinilo y 6,7-dihidrociclopentapiridinilo. En
otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{6} es
un miembro seleccionado de 1,7-naftilpiridina,
isoquinolinilo y
6,7-dihidrociclopentapiridinilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{5}
es metilo y R^{6} es
2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6}
es piridin-3-ilo sustituido o sin
sustituir. En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un
miembro seleccionado de
piridin-3-ilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})piridin-3-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)piridin-3-ilo y
dialquil
(C_{1}-C_{4})piridin-3-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6} es un miembro
seleccionado de
5,6-dimetilpiridin-3-ilo
y
6-metoxipiridin-3-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, B es un
miembro seleccionado de arilo de 6 miembros sustituido o sin
sustituir y heteroarilo de 6 miembros sustituido o sin sustituir. En
otra realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
arilo de 6 miembros, haloarilo de 6 miembros, cianoarilo de 6
miembros, (alquil C_{1}-C_{4})arilo de 6
miembros, (haloalquil C_{1}-C_{4})arilo
de 6 miembros, (alcoxi C_{1}-C_{4})arilo
de 6 miembros, (haloalcoxi
C_{1}-C_{4})arilo de 6 miembros. En otra
realización a modo de ejemplo, B es un miembro seleccionado de
heteroarilo de 6 miembros, haloheteroarilo de 6 miembros,
cianoheteroarilo de 6 miembros, (alquil
C_{1}-C_{4})heteroarilo de 6 miembros,
(haloalquil C_{1}-C_{4})heteroarilo de 6
miembros, (alcoxi C_{1}-C_{4})heteroarilo
de 6 miembros, (haloalcoxi
C_{1}-C_{4})heteroarilo de 6
miembros.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B tiene
una fórmula que es un miembro seleccionado de
en la que 56
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo. El símbolo 57 representa un enlace
covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida. El índice
d es un número entero de 0 a 2. R^{15} es un miembro seleccionado
de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}),
haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es un
miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es un
miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es un
miembro seleccionado de
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B es un
miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{15} es un miembro
seleccionado de flúor, cloro y ciano. En una realización a modo de
ejemplo, B es un miembro seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es un
miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es un
miembro seleccionado de
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
En una realización a modo de ejemplo, Z es un
miembro seleccionado de tiazolilo sustituido o sin sustituir,
tiadiazolilo sustituido o sin sustituir, isoxazolilo sustituido o
sin sustituir, tetrazolilo sustituido o sin sustituir, triazolilo
sustituido o sin sustituir y pirazolilo sustituido o sin sustituir.
En una realización a modo de ejemplo, Z es tiazolilo sustituido o
sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es
tiadiazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo
de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de
tiazol-2-ilo sustituido o sin
sustituir, tiazol-4-ilo sustituido o
sin sustituir, tiazol-5-ilo
sustituido o sin sustituir,
tiadiazol-2-ilo sustituido o sin
sustituir, tiadiazol-5-ilo
sustituido o sin sustituir,
pirazol-3-ilo sustituido o sin
sustituir, pirazol-4-ilo sustituido
o sin sustituir, pirazol-5-ilo
sustituido o sin sustituir,
isoxazol-5-ilo sustituido o sin
sustituir, isoxazol-4-ilo sustituido
o sin sustituir, isoxazol-3-ilo
sustituido o sin sustituir,
tetrazol-5-ilo sustituido o sin
sustituir, triazol-3-ilo sustituido
o sin sustituir y triazol-4-ilo
sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z
es un miembro seleccionado de 1,3-tiazolilo
sustituido o sin sustituir, 1,2,4-tiadiazolilo
sustituido o sin sustituir, 1,3,4-tiadiazolilo
sustituido o sin sustituir, isoxazolilo sustituido o sin sustituir,
2H-tetrazolilo sustituido o sin sustituir,
2H-1,2,3-triazolilo sustituido o
sin sustituir, 2H-1,2,4-triazolilo
sustituido o sin sustituir y 1H-pirazolilo
sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z
es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo
sustituido o sin sustituir,
1,3-tiazol-4-ilo
sustituido o sin sustituir,
1,3-tiazol-5-ilo
sustituido o sin sustituir,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo
sustituido o sin sustituir,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo
sustituido o sin sustituir,
1H-pirazol-3-ilo
sustituido o sin sustituir,
1H-pirazol-4-ilo
sustituido o sin sustituir,
1H-pirazol-5-ilo
sustituido o sin sustituir,
isoxazol-5-ilo sustituido o sin
sustituir, isoxazol-4-ilo sustituido
o sin sustituir, isoxazol-3-ilo
sustituido o sin sustituir,
2H-tetrazol-5-ilo
sustituido o sin sustituir,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo
sustituido o sin sustituir y -2H-1,2,3
triazol-4-ilo sustituido o sin
sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro
seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
(halo)
1,3-tiazol-2-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-1H-pirazol-3-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-1H-pirazol-4-ilo,
1H-pirazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-5-ilo,
isoxazol-4-ilo, (alquil
(C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-4-ilo,
isoxazol-3-ilo, (alquil
(C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-3-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-2H-tetrazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo
y (alquil (C_{1}-C_{10}) sustituido o sin
sustituir)-2H-1,2,3
triazol-4-ilo. En una realización a
modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
(halo)1,3-tiazol-2-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)1H-pirazol-3-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1H-pirazol-4-ilo,
1H-pirazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-5-ilo,
isoxazol-4-ilo, (alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-4-ilo,
isoxazol-3-ilo, (alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-3-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-2H-tetrazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo
y (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-2H-1,2,3
triazol-4-ilo. En una realización a
modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
(5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo,
(4-metil)1,3-tiazol-2-ilo,
(5-metil)1,3-tiazol-2-ilo,
4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo),
4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
2-metil-1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo,
2-metil-1,3-tiazol-5-ilo,
4-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1-metil-1H-pirazol-3-ilo,
1-metil-1H-pirazol-4-ilo,
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo,
1H-pirazol-5-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
3,4-dimetilisoxazol-5-ilo,
isoxazol-4-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
isoxazol-3-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
2-metil-2H-tetrazol-5-ilo,
1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo
y
2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado
de 1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
4-metil(1,3-tiazol-2-ilo),
5-metil(1,3-tiazol-2-ilo),
4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo),
4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
2-metil-1,3-tiazol-4-ilo,
3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo
sin sustituir. En una realización a modo de ejemplo, Z es un
miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado
de 1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
5-metil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, Z es un miembro seleccionado
de 1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, Z es
1,3-tiazol-2-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo).
En una realización a modo de ejemplo, Z es
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y Z es un miembro seleccionado de
tiazolilo sustituido o sin sustituir, tiadiazolilo sustituido o sin
sustituir, isoxazolilo sustituido o sin sustituir, tetrazolilo
sustituido o sin sustituir, triazolilo sustituido o sin sustituir y
pirazolilo sustituido o sin sustituir. En una realización a modo de
ejemplo, B
es
\vskip1.000000\baselineskip
y Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
(halo)1,3-tiazol-2-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1,3-tiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1H-pirazol-3-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1H-pirazol-4-ilo,
1H-pirazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-5-ilo,
isoxazol-4-ilo, (alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-4-ilo,
isoxazol-3-ilo, (alquil
(C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-isoxazol-3-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-2H-tetrazol-5-ilo,
(alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo
y (alquil (C_{1}-C_{4}) sustituido o sin
sustituir)-2H-1,2,3
triazol-4-ilo. En una realización a
modo de ejemplo, B
es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
y Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, B
es
y Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H, R^{6} es un miembro seleccionado de
3-clorobencilo, 3-fluorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
y
3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
y B es un miembro seleccionado de
en las que 74
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo, y 75 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha
sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H, R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(fenil sustituido o sin
sustituir)etilo y
2-metil-2-halofenoxipropilo;
y B es un miembro seleccionado de
en las que 77
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo, y 78 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha
sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H, R^{6} es un miembro seleccionado de
1-(4-trifluorofenil)etilo,
2-metil-2-(4-fluorofenoxi)propilo,
2-cloro-4-trifluorometilbencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
(1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo,
1-(4-trifluorometilbencil)etilo,
2,5-diclorobencilo y
2-fluorometoxi-2-metil-propilo;
y B es un miembro seleccionado de
en las que 80
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo, y 81 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha
sulfonamida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H, R^{6} es un miembro seleccionado de
3-clorobencilo, 3-fluorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
y
3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
y Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H, R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(fenil sustituido o sin
sustituir)etilo y
2-metil-2-halofenoxipropilo;
y Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H, R^{6} es un miembro seleccionado de
1-(4-trifluorofenil)etilo,
2-metil-2-(4-fluorofenoxi)propilo,
2-cloro-4-trifluorometilbencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
(1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo,
1-(4-trifluorometilbencil)etilo,
2,5-diclorobencilo y
2-fluorometoxi-2-metil-propilo;
y Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En una realización a modo de ejemplo, B es un
miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que 83
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo; 84 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha sulfonamida; y Z es un miembro
seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-clorobencilo, 3-fluorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
y
3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
B es un miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que 86
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo; 87 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha sulfonamida; Z es un miembro
seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H; R^{6} es un miembro seleccionado de 1-(fenil sustituido o sin
sustituir)etilo y
2-metil-2-halofenoxipropilo;
B es un miembro seleccionado de
en las que 89
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo; 90 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha sulfonamida; Z es un miembro
seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, R^{5} es
H; R^{6} es un miembro seleccionado de
1-(4-trifluorofenil)etilo,
2-metil-2-(4-fluorofenoxi)propilo,
2-cloro-4-trifluorometilbencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
(1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo,
1-(4-trifluorometilbencil)etilo,
2,5-diclorobencilo y
2-fluorometoxi-2-metil-propilo;
y Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
B es un miembro seleccionado de
en las que 92
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo; 93 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha sulfonamida; Z es un miembro
seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H, R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo
y
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
1,3-tiazol-2-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
y 3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo);
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo y
3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo
y 4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
y
Z es
(1,3-tiazol-4-ilo).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
(1,3-tiazol-4-ilo);
R^{5} es H; y R^{6} es un miembro seleccionado de
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo y
3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, Z es
(1,3-tiazol-4-ilo),
R^{5} es H y R^{6} es 4-trifluorometilbencilo.
En una realización a modo de ejemplo, B es
R^{5} es H, R^{6} es
4-trifluorometilbencilo. En una realización a modo
de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es
(1,3-tiazol-4-ilo),
R^{5} es H, R^{6} es
4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H; y R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-diclorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo y
3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es
1,3-tiazol-2-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo
y 3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo);
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo
y
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo
y
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
3,4-difluorobencilo y
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
1,3-tiazol-2-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo
y 4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo);
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3,4-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
3,4-difluorobencilo y
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo
y 4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
1,3-tiazol-2-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo
y
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo);
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometilbencilo
y
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo
y 3,4-diclorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
Z es
1,3-tiazol-2-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo
y 4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo);
R^{5} es H; R^{6} es 3,4-diclorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
y
Z es un miembro seleccionado de
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
y
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo
y
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
R^{6} es
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, B es
\vskip1.000000\baselineskip
Z es
1,2,4-tiadiazol-5-ilo;
R^{5} es H; R^{6} es un miembro seleccionado de
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo
y
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
\newpage
En una realización a modo de ejemplo, la
invención es un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de la misma. En esta invención, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H
y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{10}), heteroalquilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo
(C_{1}-C_{2}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{2}), arilalquilo
(C_{1}-C_{3}), ariloxialquilo
(C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo
(C_{1}-C_{2}), heteroarilo,
heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}),
heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) y
heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}). Cada grupo está
opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo,
halógeno, ciano, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino,
trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo,
fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi
y piridiloximetilo. Cada pirazolilo, pirazolilmetilo,
pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo,
fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está
opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo,
metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi. Existe la condición de
que R^{5} y R^{6} no sean ambos hidrógeno. R^{5} y R^{6},
cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están
unidos, se unen opcionalmente para formar un anillo de
heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros. El anillo de
heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está
constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino,
trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo,
fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi
y piridiloximetilo. Cada pirazolilo, pirazolilmetilo,
pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo,
fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está
opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo,
metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi. B es un miembro
seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo
de 6 miembros. Cada B está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por
halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}),
haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}). Z es un heteroarilo de 5 miembros
que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano,
alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino y dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización a modo de ejemplo, una
realización descrita en este documento tiene la condición de que el
compuesto de fórmula (I) no es uno de los siguientes compuestos:
N-(5-metil-3-isoxazolil)-3-[[(5-metil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-benzamida;
3-[[(5-metil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-benzamida;
N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-morfolinilcarbonil)-bencenosulfonamida;
1-[3-[[[5-(1,1-dimetiletil)-4-metil-2-tiazolil]amino]sulfonil]benzoil]piperidina;
N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-morfolinilcarbonil)-bencenosulfonamida;
y
N-metil-4-[[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]sulfonil]-benzamida.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{5},
en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es
alquilo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}). Este R^{5} puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como oxo,
halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}) o fenilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{5},
en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es
alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), cianoalquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxiciclohexilo o
hidroxialquil
(C_{1}-C_{4})-ciclohexilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{5},
en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es
metilo etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo,
2-hidroxi-1-feniletilo,
ciclopropilo, ciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo,
(1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo o
(1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6}
en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos es o bien
H o bien no es H.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6},
en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es
heteroarilo, arilalquilo (C_{1}-C_{3}),
heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}), ariloxialquilo
(C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo
(C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo
(C_{1}-C_{2}) o heteroarilaminoalquilo
(C_{1}-C_{2}). Cada uno de estos grupos está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como
halógeno, ciano, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino,
trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo,
fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi
y piridiloximetilo. Cada pirazolilo, pirazolilmetilo,
pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo,
fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está
opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más
sustituyentes tales como halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi,
trifluorometilo o trifluorometoxi.
En otra realización a modo de ejemplo, R^{6},
en cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, es:
en las que el índice v es un número
entero seleccionado de 0 a 3. El índice w es un número entero
seleccionado de 0 a 2. X es un miembro seleccionado de O y N. Cada
R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de halógeno,
ciano, hidroxilo y un grupo que es un miembro seleccionado de
alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), trifluorometiltio, fenilo,
bencilo, fenetilo, fenoxi y pirazolilo en el que cada grupo fenilo,
bencilo, fenetilo, fenoxi y pirazolilo está opcionalmente
sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más restos
halógeno. R^{10a} es un miembro seleccionado de H y un grupo que
es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo y fenetilo, en
el que cada grupo fenilo, bencilo o fenetilo está opcionalmente
sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más restos
halógeno. R^{7},R^{7a} , R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a}
son cada uno miembros independientemente seleccionados de H,
halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), fenoxi, trifluorometiltio o
pirazolilo, en los que cada grupo está opcionalmente sustituido en
cualquier punto adecuado con alquilo
(C_{1}-C_{4}). Esta realización tiene la
condición de que R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C*
para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3
a 7 miembros sustituido y sin sustituir. Esta realización tiene la
condición adicional de que R^{8} y R^{8a} se unen opcionalmente
con C** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un
anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir. Esta
realización tiene la condición adicional de que R^{9} y R^{9a}
se unen opcionalmente con C*** para formar un miembro seleccionado
de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin
sustituir. Esta realización tiene la condición adicional de que
R^{7} y R^{8} se unen opcionalmente junto con los átomos a los
que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta
realización tiene la condición adicional de que R^{8} y R^{9}
se unen opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos
para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta realización tiene la
condición adicional de que R^{7} y R^{9} se unen opcionalmente
junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de
3 a 7 miembros. Esta realización tiene la condición adicional de
que R^{7} y R^{10} se unen opcionalmente junto con los átomos a
los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta
realización tiene la condición adicional de que R^{8} y R^{10}
se unen opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos
para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Esta realización tiene la
condición adicional de que R^{9} y R^{10} se unen opcionalmente
junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de
3 a 7 miembros. Esta realización tiene la condición adicional de
que cuando v sea 2 ó 3, cada R^{10} se une opcionalmente junto con
los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7
miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, R^{7},
R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a}, en cualquiera de
las realizaciones de los párrafos previos, se seleccionan cada uno
independientemente de H, hidroxi, halógeno, ciano,
2-hidroxietilo, (S)-metilo,
(R)-metilo o ciclopropilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{7} es
H y R^{7a} es hidroxi, ciano, 2-hidroxietilo,
(S)-metilo, (R)-metilo o
ciclopropilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6}
es
en las que R^{7} y R^{7a} se
unen opcionalmente con C* para formar un carbonilo.
Alternativamente, R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C*
para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo y ciclopentilo.
En esta realización, C* puede tener una configuración R o S. R^{8}
y R^{8a} se unen opcionalmente con C** para formar ciclopropilo y
en el que C** tiene una configuración que es un miembro seleccionado
de R y S. R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están
unidos, se unen opcionalmente para formar un miembro seleccionado
de ciclopropilo y tetrahidrofurano. R^{9} y R^{9a} son cada uno
miembros independientemente seleccionados de H,
2-hidroxietilo, (S)-metilo,
(R)-metilo, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), fenoxi, trifluorometiltio y
pirazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
un miembro seleccionado de
en las que R^{8}, R^{8a},
R^{9} y R^{9a} son cada uno
H.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
un miembro seleccionado de
en las que cada R^{7} y R^{7a}
son miembros independientemente seleccionados de H, metilo e
hidroxi.
\newpage
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6}
es
en las que R^{7} es hidroxi,
metilo, etilo o hidroximetilo y C* está en una configuración que es
un miembro seleccionado de R y S. R^{8} es un miembro
seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C** está
en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S.
R^{7} y R^{8}, junto con C* y C**, se unen opcionalmente para
formar un miembro seleccionado de ciclopropilo, tetrahidrofurano y
ciclopentilo y en los que C* y C** están cada uno
independientemente en una configuración que es un miembro
seleccionado de R y
S.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6}
es
en la que R^{7} y R^{7a} se
unen con C* para formar un carbonilo; y R^{8} es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{10} es
flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi,
trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, etoxi,
pirazol-1-ilo, fenilo, clorofenilo o
clorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6}
es
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, v es 1.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{10} es
trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro o flúor.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6}
es
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{10} es
trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro o flúor.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, v es 2.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cada
R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de
trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
\newpage
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6}
es
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
o
3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} es
H.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6}
es
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B tiene una
fórmula que es
en la que 130
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo. 131 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha sulfonamida. El índice d es un número
entero de 0 a 2. R^{15} es halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{15} es
flúor, cloro o ciano.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es un
miembro seleccionado de
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y
pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en
cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y
pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en
cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados
de flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o metoxicarbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
tiazol-2-ilo,
tiazol-4-ilo,
tiazol-5-ilo,
tiadiazol-2-ilo,
tiadiazol-5-ilo,
pirazol-3-ilo,
pirazol-4-ilo,
pirazol-5-ilo,
isoxazol-5-ilo,
isoxazol-4-ilo,
isoxazol-3-ilo,
tetrazol-5-ilo,
triazol-3-ilo o
triazol-4-ilo en el que cada grupo
está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o
más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
1,3-tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, isoxazolilo,
2H-tetrazolilo, 2H-1,2,3 triazolilo,
2H-1,2,4-triazolilo y
1H-pirazolilo en el que cada grupo está
opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1H-pirazol-3-ilo,
1H-pirazol-4-ilo,
1H-pirazol-5-ilo,
isoxazol-5-ilo,
isoxazol-4-ilo,
isoxazol-3-ilo,
2H-tetrazol-5-ilo,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo
y -2H-1,2,3
triazol-4-ilo en el que cada grupo
está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o
más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
(5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo,
(4-metil)1,3-tiazol-2-ilo,
(5-metil)1,3-tiazol-2-ilo,
4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo),
4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
2-metil-1,3-tiazol-4-ilo,
1,3-tiazol-5-ilo,
2-metil-1,3-tiazol-5-ilo,
4-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1-metil-1H-pirazol-3-ilo,
1-metil-1H-pirazol-4-ilo,
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo,
1H-pirazol-5-ilo,
3-metilisoxazol-5-ilo,
3,4-dimetilisoxazol-5-ilo,
isoxazol-4-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
isoxazol-3-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
2-metil-2H-tetrazol-5-ilo,
1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo,
1H-1,2,4-triazol-3-ilo
o
2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
4-metil(1,3-tiazol-2-ilo),
5-metil(1,3-tiazol-2-ilo),
4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo),
4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
2-metil-1,3-tiazol-4-ilo,
3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil
(C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo)
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
5-metil(1,3-tiazol-2-ilo)
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} es
H. R^{6} es 3-clorobencilo,
3-fluorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
o
3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
B es
o
en las que 138
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo, y 139 representa un enlace covalentemente
unido a dicho azufre de dicha
sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} es
H y R^{6} es 3-clorobencilo,
3-fluorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
o
3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil
(C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo)
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
o
en las que 142
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo, y 143 representa un enlace
covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida. Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil
(C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo)
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} es
H. R^{6} es 3-clorobencilo,
3-fluorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
4-clorobencilo, 4-fluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
2,5-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
o
3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
B es
o
en las que 146
representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho
carbonilo, y 147 representa un enlace
covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida. Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
1,3-tiazol-4-ilo,
5-halo(1,3-tiazol-2-ilo),
5-alquil
(C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo)
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
y Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-difluorobencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
2-fluoro-4-trifluorometilbencilo
o
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z
es 1,3-tiazol-2-ilo,
R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3-ciclopropil-4-fluorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo,
2-metil-3-clorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo
o 3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z
es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
R^{6} es 3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
2-fluoro-3-trifluorometilbencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo o
3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z
es
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo
o 4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
y Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3,4-diclorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxibencilo o
3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z
es 1,3-tiazol-2-ilo,
R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo
o 3-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z
es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
R^{6} es
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3,4-diclorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo
o
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z
es
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo
o
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
y Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo)
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
3,4-difluorobencilo o
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z
es 1,3-tiazol-2-ilo,
R^{6} es 3,4-diclorobencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo
o 4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z
es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
R^{6} es 3,4-diclorobencilo,
3-cloro-4-fluorobencilo,
3-fluoro-4-clorobencilo,
4-trifluorometoxibencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometoxibencilo,
3-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometil-4-fluorobencilo,
3,4-difluorobencilo o
3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
y
Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
(5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo
o 4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometilbencilo,
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo
o
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es
(5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo,
R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometilbencilo
o
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
y Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
(5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
4-trifluorometilbencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo
o 3,4-diclorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
R^{6} es
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo
o 4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
R^{6} es 3,4-diclorobencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, B es
y
Z es
1,3-tiazol-2-ilo,
(5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo
o
1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo
o
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es
5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo),
R^{6} es
3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, cuando Z es
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
R^{6} es
3-cloro-4-trifluorometoxibencilo,
3-cloro-4-trifluorometilbencilo
o
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
En otra realización a modo de ejemplo, la
invención es un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de la misma, en la que: R^{5} y R^{6},
cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están
unidos, se unen para formar un sistema de anillo condensado que
comprende más de un anillo que es un miembro seleccionado de
tetrahidroindenooxazinilo, dihidroisoquinolinilo,
dihidroisoindolilo y octahidrometanoindolilo. Este sistema de anillo
condensado está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo. B es
arilo o heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está
constituido por halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}). Z es un heteroarilo de 5 miembros
que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano,
alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino y dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} y
R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que
están unidos, son miembros seleccionados de
(4aR,9aS)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo,
(4aS,9aR)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo,
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo,
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo,
5-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo,
4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo
y
(3S,3aR,6R,7aS)-8-oxo-2-feniloctahidro-1H-3,6-metanoindol-1-ilo.
En otra realización a modo de ejemplo, la
invención es un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de la misma, en la que R^{5} es H. R^{6}
forma un sistema de anillo condensado que es naftpiridinilo,
isoquinolinilo, 2,3-dihidroindenilo,
6,7-dihidrociclopenta[b]piridinilo o
2,3-dihidro-1-benzofuranilmetilo.
B es arilo o heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno,
ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}). Z es un heteroarilo de 5 miembros
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}),
haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino o dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{6} es
1,7-naftpiridin-8-ilo,
isoquinolin-1-ilo,
2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo,
6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo,
2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
o
2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetilo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, la
invención es un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de la misma, en la que R^{5} y R^{6}, cuando
se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se
unen para formar morfolinilo que está sustituido con
dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}), en los
que dicho dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4})
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de oxo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o arilo. B es un miembro
seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo
de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}). Z es un heteroarilo de 5
miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de halógeno, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino o dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos,
dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}) es
1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetilo.
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, haloalquilo
(C_{1}-C_{4}) es monohaloalquilo
(C_{1}-C_{4}), dihaloalquilo
(C_{1}-C_{4}) o trihaloalquilo
(C_{1}-C_{4}).
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}) es monohaloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), dihaloalcoxi
(C_{1}-C_{4}) o trihaloalcoxi
(C_{1}-C_{4}).
En otra realización a modo de ejemplo, en
cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos, R^{5} y
R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H
y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo
(C_{1}-C_{10}), heteroalquilo,
heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo
(C_{1}-C_{2}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alquilo
(C_{1}-C_{2}), arilalquilo
(C_{1}-C_{2}), ariloxialquilo
(C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo
(C_{1}-C_{2}), heteroarilo,
heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}),
heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) y
heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}). Cada grupo
está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por
oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi
(C_{1}-C_{4}), haloalcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquil
(C_{3}-C_{8})-alcoxi
(C_{1}-C_{4}), amino, alquil
(C_{1}-C_{4})-amino, dialquil
(C_{1}-C_{4})-amino,
trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo,
fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi
y piridiloximetilo. Cada pirazolilo, pirazolilmetilo,
pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo,
fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está
opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo,
metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
En otra realización a modo de ejemplo,
cualquiera de los compuestos en los párrafos previos, o sales
farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, puede usarse
como medicamento.
En otra realización a modo de ejemplo, la
invención es una formulación farmacéutica que incluye uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables y un compuesto englobado
por cualquiera de las realizaciones de los párrafos previos.
En otra realización a modo de ejemplo, la
invención es el uso de un compuesto englobado por cualquiera de las
realizaciones de los párrafos previos en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para
la que se indica un modulador de los canales de sodio. Enfermedades
o afecciones a modo de ejemplo que van a tratarse incluyen dolor,
síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y
taquiarritmia.
En otra realización a modo de ejemplo, un
compuesto englobado por cualquiera de las realizaciones de los
párrafos previos se usa en el tratamiento de dolor, síndrome del
intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
En otra realización a modo de ejemplo, la
invención es el uso de un compuesto englobado por cualquiera de las
realizaciones de los párrafos previos, o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de la misma, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable,
enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
En otra realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona un procedimiento de mejora o alivio de una
afección en un sujeto. Esta afección es dolor, síndrome del
intestino irritable, enfermedad de Crohn y/o taquiarritmia. Este
procedimiento incluye administrar a un sujeto una cantidad de un
compuesto englobado por cualquiera de las realizaciones de los
párrafos previos en una cantidad suficiente para mejorar o aliviar
la afección.
En una realización a modo de ejemplo, la
invención es un compuesto descrito en este documento. En una
realización a modo de ejemplo, la invención es un compuesto descrito
en los ejemplos.
Se entiende que el compuesto de la invención
puede tener una estructura como se describe en la fórmula I en la
que cualquier Z descrito en este documento se combina
independientemente y opcionalmente con cualquier B y R^{5} y
R^{6} descrito en este documento.
Por tanto, dentro del alcance de la presente
invención están compuestos de la invención que son especies poli o
multivalentes que incluyen, por ejemplo, especies tales como
dímeros, trímeros, tetrámeros y homólogos superiores de los
compuestos de la invención o análogos reactivos de los mismos. Las
especies poli y multivalentes pueden montarse a partir de una única
especie o más de una especie de la invención. Por ejemplo, un
constructo dimérico puede ser "homodimérico" o
"heterodimérico". Además, los constructos poli y multivalentes
en los que un compuesto de la invención o un análogo reactivo del
mismo puede unirse a una estructura oligomérica o polimérica (por
ejemplo, polilisina, dextrano, hidroxietilalmidón y similares) están
dentro del alcance de la presente invención. La estructura es
preferentemente polifuncional (es decir, que tiene una matriz de
sitios reactivos para unirse a los compuestos de la invención).
Ade-
más, la estructura puede derivatizarse con una única especie de la invención o más de una especie de la invención.
más, la estructura puede derivatizarse con una única especie de la invención o más de una especie de la invención.
Además, la presente invención incluye compuestos
dentro de un motivo descrito en este documento que se funcionalizan
para dar compuestos que tienen solubilidad en agua que mejora
respecto a compuestos análogos que no están similarmente
funcionalizados. Por tanto, cualquiera de los sustituyentes
expuestos en este documento puede reemplazarse por radicales
análogos que tienen solubilidad en agua mejorada. Por ejemplo, está
dentro del alcance de la invención, por ejemplo, reemplazar un
grupo hidroxilo por un diol, o una amina por una amina cuaternaria,
hidroxiamina o resto similar más soluble en agua. En una realización
preferida, la solubilidad en agua adicional se imparte mediante
sustitución en un sitio no esencial para la actividad frente al
canal de iones de los compuestos expuestos en este documento con un
resto que mejora la solubilidad en agua de los compuestos
originales. En la técnica se conocen procedimientos para mejorar la
solubilidad en agua de los compuestos orgánicos. Tales
procedimientos incluyen, pero no se limitan a, funcionalizar un
núcleo orgánico con un resto permanentemente cargado, por ejemplo,
amonio cuaternario, o un grupo que está cargado a un pH
fisiológicamente relevante, por ejemplo ácido carboxílico, amina.
Otros procedimientos incluyen añadir al núcleo orgánico grupos que
contienen hidroxilo o amina, por ejemplo alcoholes, polioles,
poliéteres y similares. Ejemplos representativos incluyen, pero no
se limitan a, polilisina, polietilenimina, poli(etilenglicol)
y poli(propilenglicol). En la técnica se conocen químicas y
estrategias de funcionalización adecuadas para estos compuestos.
Véase, por ejemplo, Dunn, R. L. y col., Eds. Polymeric Drugs and
Drug Delivery Systems, ACS Symposium Series vol. 469, American
Chemical Society, Washington, D.C. 1991.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse usando materiales de partida fácilmente disponibles o
productos intermedios conocidos. Los esquemas de síntesis expuestos
a continuación proporcionan rutas de síntesis a modo de ejemplo para
la preparación de compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Una ruta general para compuestos que contienen
sulfamida de la invención puede sintetizarse como se muestra en el
Esquema A.
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
Véase, (1) Gutierrez y col., Tetrahedron
Letters, 46(20), 3595-3597 (2005).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una ruta alternativa para sulfonamidas de la
invención se proporciona en el Esquema B.
Esquema
B
a) 2-aminotiazol
(1,1 eq), piridina; b) 4-(trifluorometil)bencilamina (5,0
equiv), hexacarbonilmolibdeno (0,5 equiv), acetato de paladio (II)
(0,05 equiv) y carbonato sódico (3,0 equiv), se calentó agua a 110ºC
mediante radiación microondas. Wu y col., Organometallics 25,
1434
(2006)
\vskip1.000000\baselineskip
Otra ruta para compuestos de la invención se
expone en el Esquema C:
Esquema
C
a) i. HBTU (1,0 equiv) DMF anhidra,
0ºC; ii. N,N-diisopropiletilamina (3,0 equiv); iii.
4-(trifluorometil)bencil-amina (1,2 equiv);
b) i. acetonitrilo, -5ºC, HCl conc.; ii. nitrito de sodio (1,1
equiv), H_{2}O, 0ºC; iii. disolución a 0ºC de dióxido de azufre
(g) en AcOH, cloruro de cobre (II) dihidratado (1,0 equiv); c)
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC,
2-amino-1,3,4-tiadiazol
(1,1 equiv) en 1,0 ml de piridina
anhidra.
Esquema
D
(a) i. DMF a 0ºC, HBTU (1,0 equiv);
ii. N,N-diisopropiletilamina (3,0 equiv); iii.
-(trifluorometil)bencilamina (1,2 equiv); b) etanol anhidro,
tiourea (1,04 equiv.), reflujo; ii. se inactivó hasta temperatura
ambiente y se añadió una tiourea adicional (1 equiv.), reflujo; iii.
Se concentró a vacío, agua, carbonato sódico (0,80 equiv); iv.
hidróxido sódico (3,2 equiv, 6 ml de H_{2}O); c) cloruro de
metileno, agua, HCl al 37%, se añadió gota a gota disolución acuosa
de hipoclorito sódico al 10% (7,9 equiv) durante 15 min; d) como una
disolución en cloruro de metileno se añade a una disolución a 0ºC de
2-aminotiazol (1,1 equiv) en piridina
anhidra.
Otra ruta para compuestos de la invención se
expone en el Esquema E.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
Véase, (1) Gutierrez y col., Tetrahedron
Letters, 46(20), 3595-3597 (2005).
\vskip1.000000\baselineskip
Las rutas de a continuación, que incluyen
aquellas mencionadas en los ejemplos y preparaciones, ilustran
procedimientos para sintetizar los compuestos de la invención y/o
la fórmula (I). El experto apreciará que los compuestos de la
invención, y productos intermedios de los mismos, podrían prepararse
mediante procedimientos distintos de aquellos específicamente
descritos en este documento, por ejemplo mediante adaptación de los
procedimientos descritos o mediante modificación de procedimientos
conocidos en la técnica. Ejemplos de guías adecuadas para la
síntesis, interconversiones de grupos funcionales, uso de grupos
protectores, etc., son: "Comprehensive Organic
Transformations" de RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989);
"Advanced Organic Chemistry" de J. March, Wiley Interscience
(1985); "Designing Organic Synthesis" de S Warren, Wiley
Interscience (1978); "Organic Synthesis - The Disconnection
Approach" de S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to
Organic Synthesis" de RK Mackie y DM Smith, Longman (1982);
"Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene y PGM
Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); "Protecting Groups" de
PJ, Kocienski, editorial Georg Thieme (1994); y cualquier versión
actualizada de dichos trabajos estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los procedimientos de síntesis generales de a
continuación, a menos que se especifique lo contrario, los
sustituyentes R^{5}, R^{6}, B y Z son como se definen con
referencia a los compuestos de la fórmula (I) anterior.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (IV) o (III) mediante el
procedimiento ilustrado en el Esquema 1.
Esquema
1
PG = un grupo protector de nitrógeno adecuado,
preferentemente 2,4-dimetoxibencilo
R = H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo
(C_{1}-C_{2})
LG = un grupo saliente adecuado, por ejemplo Cl
o OR'' en el que R'' = alquilo (C_{1}-C_{10}),
arilo, arilalquilo (C_{1}-C_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Si R es H, los compuestos de fórmula (III)
pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (II) según
la etapa de reacción (i), un acoplamiento de amida entre
R^{5}R^{6}NH y el cloruro de ácido formado a partir de los
compuestos de fórmula (II) en presencia de base orgánica en exceso
tal como trietilamina, piridina, 2,6-lutidina o base
de Hünig, en un disolvente adecuado, a temperaturas de -78ºC hasta
temperatura ambiente. El cloruro de ácido puede prepararse mediante
reacción de un compuesto de fórmula (II) con un agente adecuado tal
como cloruro de oxalilo-DMF catalítica o cloruro de
tionilo. Condiciones normales comprenden cloruro de
oxalilo-DMF catalítica en DCM a 0ºC.
Si LG es OR'' se requiere una reacción posterior
con el alcohol apropiado R''OH en condiciones básicas. Condiciones
normales comprenden pentafluorofenol en presencia de Et_{3}N en
DCM a temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
(III) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula
(XVII), como se muestra en el Esquema 4 ilustrado más adelante.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (III) según la etapa de
reacción (ii), desplazamiento de un grupo saliente con H_{2}NZ en
condiciones básicas de reacción, por ejemplo, piridina, Et_{3}N,
DABCO o base de Hünig, opcionalmente en presencia de un codisolvente
tal como DCM, a temperaturas de 0 a 60ºC. Condiciones normales
comprenden reacción en piridina a temperatura ambiente durante 16
horas.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (III) según la etapa de
reacción (iii), desplazamiento de un grupo saliente con
PG(H)NZ, en la que PG es un grupo protector de N
adecuado. Pueden usarse cualquier grupo protector de nitrógeno
adecuado (como se describe en "Protecting Groups in Organic
Synthesis" 3ª edición T.W. Greene y P.G. Wuts,
Wiley-Interscience, 1999). Grupos protectores de
nitrógeno (PG) comunes adecuados para uso incluyen
terc-butoxicarbonilo (t-Boc) (que
puede eliminarse fácilmente mediante tratamiento con un ácido tal
como TFA o cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como
DCM o 1,4-dioxano) y bencilo (que puede eliminarse
fácilmente mediante hidrogenación en presencia de un catalizador
adecuado, o mediante tratamiento con cloroformiato de
1-cloroetilo). La etapa (iii) se lleva a cabo en
presencia de una base fuerte, por ejemplo LiHMDS o NaH en un
disolvente adecuado tal como THF. Condiciones normales comprenden
LiHMDS en THF a temperaturas de -78 a 0ºC. Normalmente PG es
2,4-dimetoxibencilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (IV) según la etapa de
reacción (iv), desprotección del grupo protector de N (PG). Por
ejemplo, si PG es un grupo bencilo, puede eliminarse fácilmente
mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado o
mediante tratamiento con cloroformiato de
1-cloroetilo. Si PG =
2,4-dimetoxibencilo, condiciones de desprotección
normales comprenden HCl en un disolvente apropiado tal como dioxano,
éter, agua o TFA en DCM a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (IV) o (VIII) mediante el
procedimiento ilustrado en el Esquema 2.
Esquema
2
PG = un grupo protector de nitrógeno adecuado,
preferentemente 2,4-dimetoxibencilo
R = H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo
(C_{1}-C_{2})
LG = un grupo saliente adecuado, por ejemplo Cl
o OR'' en la que R'' = H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilalquilo
(C_{1}-C_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (II) según la etapa de
reacción (iii) como se describe previamente. Los compuestos de
fórmula (VI) pueden prepararse a partir de los compuestos de
fórmula (V) según la etapa de reacción (iv) como se describe
previamente. Si R no es H, los compuestos de fórmula (VI) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (II) según la etapa
de reacción (ii) como se describe previamente. Si R es H, los
compuestos de fórmula (V) = compuestos de fórmula (VII). Si R no es
H, los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse a partir de los
compuestos de fórmula (V) según la etapa de reacción (v),
hidrólisis del éster usando procedimientos convencionales,
normalmente en condiciones básicas acuosas, por ejemplo en
presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de
litio en un disolvente inerte tal como MeOH, EtOH, etilenglicol,
THF, DME y 1,4-dioxano. Condiciones preferidas
comprenden hidróxido sódico o de litio acuoso en dioxano o MeOH a
temperatura ambiente. Si R es H, los compuestos de fórmula (VIII)
pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (V) según la
etapa de reacción (iv) como se describe previamente. Si R es H, los
compuestos de fórmula (VI) = compuestos de fórmula (VIII). Si R no
es H, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de
los compuestos de fórmula (VI) según la etapa de reacción (v) como
se describe previamente. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VII) según la
etapa de reacción (iv) como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (VII) según la etapa de
reacción (i), como se describe previamente, o mediante la etapa de
reacción (vi) un acoplamiento de amida con R^{5}R^{6}NH mediante
activación del ácido carboxílico mediante un agente adecuado tal
como HBTU, WSCDI o DCC, opcionalmente en presencia de un catalizador
por ejemplo HOBT o HOAT, y opcionalmente en presencia de una base de
amina terciaria, por ejemplo N-metilmorfolina, Et_{3}N o
N,N-diisopropiletilamina en un disolvente adecuado
tal como DMF, THF, DMSO, DMA, a 10-40ºC durante
0,5-48 horas. Condiciones normales comprenden
activación mediante TBTU en DCM o DMF en presencia de Et_{3}N a
temperatura ambiente durante 0,5-16 horas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (VIII) según las etapas de
reacción (i) o (vi), como se describe previamente. Los compuestos de
fórmula (I) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula
(IV) según la etapa de reacción (iv), como se describe
previamente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (XIV) o (XIII) mediante el
procedimiento ilustrado en el Esquema 3.
Esquema
3
LG y LG' son independientemente un grupo
saliente adecuado, por ejemplo F, Cl, Br o OR'' en la que R'' =
alquilo (C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo
(C_{1}-C_{2})
R = H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo
(C_{1}-C_{2})
G = un grupo que puede realizar una
interconversión de grupo funcional en un ácido por ejemplo CH_{3},
CN
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) en los que B =
fenilo, 2-clorofenilo o
3-clorofenilo están comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (X) están
comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (X) según la etapa de
reacción (vii), desplazamiento de un grupo saliente con un
nucleófilo de azufre, por ejemplo bencilmercaptano, en condiciones
básicas de reacción, por ejemplo en presencia de carbonato de
potasio, carbonato de cesio o Et_{3}N, en un disolvente adecuado,
por ejemplo DMSO, DMF. Condiciones normales comprenden
bencilmercaptano en presencia de carbonato de cesio en DMSO a
70-80ºC durante 3 horas.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (X) según la etapa
de reacción (viii) mediante interconversión de un grupo funcional
para dar un ácido. Si G es CH_{3} se lleva a cabo una reacción de
oxidación usando un agente de oxidación apropiado, por ejemplo
nitrato cérico de amonio o cloruro de cromilo. Condiciones normales
comprenden permanganato potásico en exceso en presencia de KOH
acuoso en exceso a 90ºC durante 3-4 horas. Si G es
CN se lleva a cabo una reacción de hidrólisis usando procedimientos
convencionales, en condiciones ácidas o básicas, por ejemplo en
presencia de hidróxido sódico y peróxido de hidrógeno o ácido
sulfúrico. Condiciones normales comprenden someter a reflujo en HCl
concentrado o en NaOH. Alternativamente, los compuestos de fórmula
(XII) pueden estar comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XII) según la
etapa de reacción (vii) o a partir de los compuestos de fórmula (XI)
según la etapa de reacción (viii) como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XII),
preferentemente si R = H, según la etapa de reacción (x),
desplazamiento de LG' con una fuente de amoniaco, frecuentemente a
temperaturas y presión elevadas. Condiciones normales comprenden
amoniaco en MeOH a 180ºC en un autoclave durante 3-4
horas.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden
prepararse por un experto a partir de materiales de partida
alternativos, por ejemplo reducción del compuesto nitro
correspondiente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (XIV) según la etapa de
reacción (xi), una diazotización usando una fuente apropiada de
ácido nitroso, por ejemplo H_{2}SO_{4}/HNO_{3}, seguido por
desplazamiento del producto intermedio sal de diazonio con dióxido
de azufre en presencia de un catalizador de cobre y fuente de
cloruro. Condiciones normales comprenden nitrito de sodio en HCl
seguido por dióxido de azufre en presencia de cloruro de cobre (I)
en AcOH.
Si LG es OR'' se requiere una reacción posterior
con el alcohol apropiado R''OH en condiciones básicas. Condiciones
normales comprenden pentafluorofenol en presencia de Et_{3}N en
DCM a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (XIII) según la etapa de
reacción (ix), una oxidación al cloruro de sulfonilo usando un
agente apropiado tal como AcOH/cloro o lejía ac./HCl. Condiciones
normales comprenden lejía ac./HCl a 0ºC.
Si LG es OR'' se requiere una reacción posterior
con el alcohol apropiado R''OH en condiciones básicas. Condiciones
normales comprenden pentafluorofenol en presencia de Et_{3}N en
DCM a temperatura ambiente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVII) mediante el
procedimiento ilustrado en el Esquema 4.
Esquema
4
LG' = un grupo saliente adecuado, por ejemplo F,
Cl, Br o OR'' en la que R'' = alquilo
R = H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilo, arilalquilo
(C_{1}-C_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XII) están
comercialmente disponibles o se preparan como se describe para la
etapa (viii) del Esquema 3.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XII) según la
etapa de reacción (ii) o (iii) como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVI) según la
etapa de reacción (vii) como se describe previamente.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse según la etapa de reacción (ix), una oxidación al cloruro
de sulfonilo usando un agente apropiado tal como AcOH/cloro o lejía
acuosa/HCl. Condiciones normales comprenden lejía acuosa/HCl a 0ºC.
Si LG es OR'' se requiere una reacción posterior con el alcohol
apropiado R''OH en condiciones básicas. Condiciones normales
comprenden pentafluorofenol en presencia de Et_{3}N en DCM a
temperatura ambiente.
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Esquema
5
LG = un grupo saliente adecuado, por ejemplo Cl
o OR'' en la que R'' = H, alquilo
(C_{1}-C_{10}), arilalquilo
(C_{1}-C_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
a partir de la fórmula (XVIII) según el procedimiento mostrado en el
Esquema 5.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden
prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) usando las
condiciones de etapa (ii) como se describe previamente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
a partir de los compuestos de fórmula (XIX) según la etapa de
reacción (xii), una reacción de formación de amida de inserción de
carbonilo catalizada por metal usando acetato de paladio,
hexacarbonilmolibdeno, carbonato sódico, un disolvente tal como agua
o dioxano y radiación microondas (Wu y col., Organometallics
25, 1434 (2006)).
El experto apreciará que muchos de los productos
intermedios anteriormente mencionados podrían prepararse mediante
procedimientos distintos a aquellos específicamente descritos en
este documento, por ejemplo mediante orden alterno de las etapas de
reacción. Por ejemplo, podría accederse a los compuestos de fórmula
(VIII) a partir de los compuestos de fórmula (X), mediante
conversión en un cloruro de sulfonilo y posteriormente en
sulfonamida antes de la interconversión del grupo funcional en un
ácido usando las etapas químicas ya descritas.
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La actividad de los canales de sodio puede
evaluarse usando una variedad de ensayos in vitro, que
incluyen pero no se limitan a, medir el flujo de iones, medir el
potencial transmembrana y/o medir la corriente iónica. La medición
de flujos iónicos puede llevarse a cabo midiendo cambios en la
concentración de las especies permeantes o siguiendo el movimiento
de pequeñas cantidades de un trazador radiactivo apropiadamente
permeante. El potencial transmembrana puede evaluarse con
colorantes fluorescentes sensibles al voltaje o, con más
sensibilidad, con procedimientos electrofisiológicos.
La determinación de la eficacia de compuestos
como bloqueantes ex vivo de canales de sodio puede evaluarse
mediante la inhibición de la propagación del potencial de acción del
compuesto en preparaciones nerviosas aisladas (Kourtney y
Stricharz, LOCAL ANESTHETICS, Springer-Verlag, Nueva
York, 1987). Varios modelos experimentales en rata son apropiados
para evaluar la eficacia in vivo de los compuestos de la
invención. Por ejemplo, el modelo de dolor neuropático producido
por la estrecha ligadura de nervios raquídeos, descrito por Kim y
col., Pain, 50: 355-363 (1992), puede usarse
para determinar experimentalmente el efecto de los compuestos de la
invención en un modelo de dolor in vivo. La sensibilidad
mecánica también puede evaluarse usando un procedimiento descrito
por Chaplan y col., J. Neurosci. Methods, 53:
55-63 (1994). Aquellos expertos en la materia
conocen otros ensayos de
utilidad.
utilidad.
Los moduladores de canales de sodio sensibles a
TTX pueden probarse usando canales recombinantes biológicamente
activos, o canales de sodio sensibles a TTX de procedencia natural,
o usando células nativas, como neuronas que expresan una corriente
de sodio sensible a TTX. Los canales de sodio sensibles a TTX pueden
aislarse, coexpresarse o expresarse en una célula, o expresarse en
una membrana derivada de una célula. En tales ensayos, los canales
de sodio sensibles a TTX se expresan generalmente solos para formar
un canal de sodio homomérico o pueden coexpresarse con una segunda
subunidad (por ejemplo, una subunidad beta auxiliar) de manera que
se forme un canal de sodio heteromérico. Los canales de sodio
sensibles a TTX se expresan establemente en células
HEK-293, un ejemplo de un sistema de expresión en
mamífero eficaz.
La modulación puede probarse usando uno de los
ensayos in vitro o in vivo descritos anteriormente.
Las muestras o ensayos que se tratan con un potencial inhibidor de
canales de sodio se comparan con muestras de control sin el
compuesto de prueba para examinar el grado de modulación. A las
muestras de control (sin tratar con inhibidores) se les asigna un
valor relativo de actividad del canal de sodio de 100. La inhibición
de canales de sodio sensibles a TTX se consigue cuando el valor de
actividad del canal de sodio respecto al control es inferior al
70%, preferentemente inferior al 40% y todavía más preferentemente
inferior al 30%. Los compuestos que disminuyen el flujo de iones
producirán una disminución detectable en la densidad de corriente
de iones, disminuyendo la probabilidad de que se abra un canal de
sodio sensible a TTX, disminuyendo la conductancia a través del
canal, disminuyendo el número de canales o disminuyendo la expresión
de canales.
Los cambios en el flujo de iones pueden
evaluarse determinando cambios en la polarización (es decir,
potencial eléctrico) de la célula o membrana que expresa el canal
de sodio. Un medio preferido para determinar cambios en la
polarización celular es midiendo cambios en la corriente o el
voltaje con las técnicas de pinzamiento de voltaje y pinzamiento
zonal de membrana usando el modo "unido a célula", el modo
"parche escindido dentro-fuera", el modo
"parche escindido fuera-fuera", el modo
"parche perforado", el modo "célula completa" u otro medio
para controlar o medir cambios del potencial transmembrana
(véase, por ejemplo, Ackerman y col., New Engl. J.
Med., 336: 1575-1595 (1997)). Las corrientes de
células completas se determinan convenientemente usando la
metodología estándar (véase, por ejemplo, Hamill y col.,
Pflugers. Archiv. 391: 85 (1981). Otros ensayos conocidos
incluyen: ensayos de flujo con radiotrazadores y ensayos de
fluorescencia usando colorantes sensibles al voltaje (véase, por
ejemplo, Vestergarrd-Bogind y col., J.
Membrane Biol. 88: 67-75 (1988); Daniel y col.,
J. Pharmacol. Meth. 25: 185-193 (1991);
Holevinsky y col., J. Membrane Biology 137:
59-70 (1994)). Los ensayos para compuestos que
pueden inhibir o aumentar el flujo de sodio a través de las
proteínas de los canales pueden realizarse aplicando los compuestos
a un baño de disolución en contacto con y que comprende células que
tienen un canal de la presente invención (véase, por ejemplo,
Blatz y col., Nature 323: 718-720 (1986);
Park, J. Physiol. 481: 555-570 (1994)).
Generalmente, los compuestos que van a probarse están presentes en
el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 100 mM,
preferentemente de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 30
\muM. En una realización a modo de ejemplo, los compuestos que van
a probarse están presentes en el intervalo de aproximadamente 1 nM a
aproximadamente 3 \muM.
Los efectos de los compuestos de prueba respecto
a la función de los canales pueden medirse mediante cambios en las
corrientes eléctricas o flujo iónico o mediante las consecuencias de
cambios en corrientes y flujo. Los cambios en corriente eléctrica o
flujo iónico se miden o aumentando o disminuyendo el flujo de iones
tales como iones sodio o guanidinio (véase la patente de los EE.UU.
número 5.688.830). Los cationes pueden medirse en una variedad de
modos estándar. Pueden medirse directamente mediante cambios en la
concentración de los iones o indirectamente mediante potencial de
membrana o usando iones radiactivos. Las consecuencias del compuesto
de prueba en el flujo de iones pueden ser bastante variadas. Por
consiguiente, puede usarse cualquier cambio fisiológico adecuado
para evaluar la influencia de un compuesto de prueba en los canales
de esta invención. Los efectos de un compuesto de prueba pueden
medirse mediante un ensayo de unión a toxina. Si las consecuencias
funcionales se determinan usando células intactas o animales, puede
medirse una variedad de efectos tales como liberación de
transmisores, liberación de hormonas, cambios en la transcripción de
marcadores genéticos tanto conocidos como sin caracterizar, cambios
en el metabolismo celular tales como crecimiento celular o cambios
de pH, y cambios en los segundos mensajeros intracelulares tales
como Ca^{2+} o nucleótidos cíclicos.
El cribado químico de alto rendimiento (HTS) es
de utilidad para identificar candidatos prometedores a compuestos
de la invención. Fisiológicamente, los canales de sodio se abren y
se cierran en una escala de tiempo de milisegundos. Para superar el
corto tiempo en el que los canales se abren, el ensayo de HTS puede
realizarse en presencia de un agente que modifica la apertura del
canal, (por ejemplo, piretroides, toxinas alfa de escorpión, toxinas
beta de escorpión, batracotoxina, etc.). Estos agentes modifican la
apertura de los canales de sodio y mantienen abierto el poro
durante periodos de tiempo más largos. Además, aunque los canales de
sodio son principalmente selectivos para sodio, se pueden permear
otras especies iónicas en el canal.
La especificidad y el efecto de los agentes
bloqueantes de canales de sodio sensibles a TTX de la invención
también puede ensayarse frente a bloqueantes no específicos de
canales de sodio, tales como tetracaína, mexilitina y
flecainida.
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En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente
farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención descrito
en este documento. En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una
fórmula descrita en este documento. En una realización a modo de
ejemplo, la invención proporciona una formulación farmacéutica que
comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto
según la fórmula I.
En una realización a modo de ejemplo, un
compuesto de la invención descrito en este documento, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento. En una realización a modo de ejemplo, un compuesto
según una fórmula descrita en este documento, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento. En una realización a modo de ejemplo, un compuesto
según la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo, para uso como un medicamento.
En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto de la invención descrito en este documento y uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización a modo
de ejemplo, la invención proporciona una formulación farmacéutica
que incluye un compuesto según una fórmula descrita en este
documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En
una realización a modo de ejemplo, la invención proporciona una
formulación farmacéutica que incluye un compuesto según la fórmula I
y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona el uso del compuesto de la invención descrito
en este documento para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o afección para la que está indicada
un modulador de los canales de sodio, preferentemente dolor,
síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y
taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la invención
proporciona el uso del compuesto según una fórmula descrita en este
documento para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad o afección para la que está indicada un modulador
de los canales de sodio, preferentemente dolor, síndrome del
intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una
realización a modo de ejemplo, la invención proporciona el uso del
compuesto según la fórmula I para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que está
indicada un modulador de los canales de sodio, preferentemente
dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y
taquiarritmia.
En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona un compuesto de la invención descrito en este
documento para uso en el tratamiento de dolor, síndrome del
intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una
realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un compuesto
según una fórmula descrita en este documento para uso en el
tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad
de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona un compuesto según la fórmula I para uso en el
tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad
de Crohn y taquiarritmia.
En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona el uso de un compuesto de la invención
descrito en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de mismo, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad
de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona el uso de un compuesto según una fórmula
descrita en este documento, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad
de Crohn y taquiarritmia. En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona el uso de un compuesto según la fórmula I, o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, síndrome
del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas
farmacéuticas orales, parenterales y tópicas. Por tanto, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante
inyección, es decir, intravenosamente, intramuscularmente,
intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente,
subduralmente, epiduralmente o intraperitonealmente. Por tanto, los
compuestos descritos en este documento pueden administrarse por
inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los
compuestos de la presente invención pueden administrarse
transdérmicamente. Por consiguiente, la presente invención también
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo
o excipiente farmacéuticamente aceptable y o un compuesto descrito
en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto descrito en este documento.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos.
Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un
vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden
actuar como diluyentes, aromatizantes, aglutinantes, conservantes,
agentes de disgregación de comprimidos o un material de
encapsulación.
En polvo, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente
dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el
vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en
proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño
deseados.
Los polvos y comprimidos contienen
preferentemente del 5% o del 10% al 70% de compuesto activo.
Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El
término "preparación" pretende incluir la formulación del
compuesto activo con material de encapsulación como un vehículo que
proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin
otros vehículos está rodeado por un vehículo que, por tanto, está
en asociación con él. Similarmente están incluidos sellos y
pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras,
sellos y pastillas para chupar pueden usarse como formas
farmacéuticas sólidas adecuadas para administración por vía
oral.
Para preparar supositorios se funde primero una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa
homogéneamente en su interior, como mediante agitación. Entonces,
la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño
conveniente, se deja enfriar y así solidifica.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, disoluciones
acuosas o disoluciones de agua/propilenglicol. Para inyección
parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en
disolución en disolución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes adecuados, aromas, estabilizadores y
espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para
uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo
finamente dividido en agua con material viscoso tal como gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio y otros agentes de suspensión muy conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que pretenden convertirse, poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para administración por vía oral.
Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y
emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del
componente activo, colorantes, aromas, estabilizadores, tampones,
edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes,
agentes de solubilización y similares.
La preparación farmacéutica está preferentemente
en forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
preparación tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en
viales o ampollas. Por tanto, la forma farmacéutica unitaria puede
ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla para chupar, o puede
ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma
envasada.
\newpage
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a
10000 mg, más normalmente de 1,0 mg a 1000 mg, lo más normal de 10
mg a 500 mg, según la aplicación particular y la potencia del
componente activo. La composición también puede contener, si se
desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
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En un tercer aspecto, la invención proporciona
un procedimiento para modular la actividad de un canal de sodio
dependiente de voltaje en un sujeto o un medio biológico. Este
procedimiento comprende administrar a un sujeto o medio biológico
una cantidad de un compuesto según una fórmula descrita en este
documento suficiente para modular dicha actividad. En una
realización a modo de ejemplo, el procedimiento comprende
administrar a un sujeto o medio biológico una cantidad de un
compuesto descrito en este documento suficiente para modular dicha
actividad. Este procedimiento comprende administrar a un sujeto o
medio biológico una cantidad de un compuesto según una fórmula
descrita en este documento suficiente para modular dicha actividad.
En una realización a modo de ejemplo, el procedimiento comprende
administrar a un sujeto o medio biológico una cantidad de un
compuesto según la fórmula I suficiente para modular dicha
actividad. Los procedimientos para detectar y amplificar la
modulación de un canal de sodio son generalmente conocidos en la
técnica. En este documento se expone un procedimiento
representativo.
En una realización a modo de ejemplo, la
presente invención proporciona procedimientos para disminuir el
flujo de iones a través de canales de sodio dependientes de voltaje
en una célula, que comprenden poner en contacto una célula que
contiene los canales de iones diana con una cantidad inhibidora de
canales de sodio de un compuesto descrito en este documento.
En una realización a modo de ejemplo, el canal
de sodio dependiente de voltaje que se inhibe sustancialmente es
NaV1.3.
Los procedimientos proporcionados en este
aspecto de la invención son útiles para el diagnóstico de afecciones
que pueden tratarse mediante la inhibición del flujo de iones a
través de canales de sodio dependientes de voltaje, o para
determinar si un paciente responderá a agentes terapéuticos que
actúan inhibiendo los canales de sodio.
La inhibición de la actividad de NaV1.1, NaV1.2,
NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 o NaV1.9 en un medio
biológico es útil para una variedad de fines que son conocidos para
un experto en la materia. Ejemplos de tales fines incluyen, pero no
se limitan a, el estudio de canales de iones sodio en fenómenos
biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos
inhibidores de canales de iones sodio.
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En un cuarto aspecto, la invención proporciona
un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto.
La afección puede ser un miembro seleccionado de dolor, síndrome del
intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia. En una
realización a modo de ejemplo, el procedimiento incluye administrar
al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este
documento y/o según una fórmula descrita en este documento (por
ejemplo, formula I) suficiente para mejorar o aliviar la afección.
En una realización preferida, los compuestos proporcionados en este
documento se usan para tratar un trastorno o afección inhibiendo un
canal de iones de la familia de CSDV. En otra realización
preferida, los compuestos proporcionados en este documento se usan
para tratar un trastorno o afección inhibiendo NaV1.1 o NaV1.3.
En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una
afección en un sujeto, en el que dicha afección es un miembro
seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad
de Crohn y taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar
a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de la invención
descrito en este documento suficiente para mejorar o aliviar dicha
afección. En una realización a modo de ejemplo, la invención
proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en
un sujeto, en el que dicha afección es un miembro seleccionado de
dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y
taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho
sujeto una cantidad de un compuesto de una fórmula descrita en este
documento suficiente para mejorar o aliviar dicha afección. En una
realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un
procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto, en
el que dicha afección es un miembro seleccionado de dolor, síndrome
del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia,
incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una
cantidad de un compuesto de fórmula I suficiente para mejorar o
aliviar dicha afección.
En una realización a modo de ejemplo, la
invención proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una
afección en un sujeto, en el que dicha afección es un miembro
seleccionado de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad
de Crohn y taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar
a dicho sujeto una cantidad de un compuesto de la invención
descrito en este documento suficiente para mejorar o aliviar dicha
afección. En una realización a modo de ejemplo, la invención
proporciona un procedimiento para mejorar o aliviar una afección en
un sujeto, en el que dicha afección es un miembro seleccionado de
dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y
taquiarritmia, incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho
sujeto una cantidad de un compuesto de una fórmula descrita en este
documento suficiente para mejorar o aliviar dicha afección. En una
realización a modo de ejemplo, la invención proporciona un
procedimiento para mejorar o aliviar una afección en un sujeto, en
el que dicha afección es un miembro seleccionado de dolor, síndrome
del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia,
incluyendo dicho procedimiento administrar a dicho sujeto una
cantidad de un compuesto de fórmula I suficiente para mejorar o
aliviar dicha afección.
En una realización a modo de ejemplo, la
afección es dolor, y el dolor puede ser un miembro seleccionado de
dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y
dolor neuropático. Aspectos a modo de ejemplo de este procedimiento
se describen en más detalle en este documento.
Los compuestos de la invención se prefieren
particularmente para uso en el tratamiento, prevención o mejora de
dolor. El procedimiento incluye administrar a un paciente en
necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto descrito en este documento y/o según una fórmula
descrita en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Los compuestos, composiciones y procedimientos
de la presente invención son de utilidad particular en el
tratamiento de dolor, que incluye tanto dolor inflamatorio como
neuropático. Formas de dolor a modo de ejemplo tratadas mediante un
compuesto de la invención incluyen, dolor postoperatorio, dolor
osteoartrítico, dolor asociado con cáncer metastásico, neuropatía
secundaria a inflamación metastásica, neuralgia del trigémino,
neuralgia glosofaríngea, adiposis dolorosa, quemazón, neuralgia
postherpética y herpética aguda, neuropatía diabética, causalgia,
avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia
simpático refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma,
quemazón, dolor tras accidente cerebrovascular, lesiones talámicas,
radiculopatía y otras formas de síndromes de dolor neurálgico,
neuropático e idiopático.
El dolor idiopático es dolor de origen
desconocido, por ejemplo, dolor del miembro fantasma. El dolor
neuropático se produce generalmente por lesión o infección de los
nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita a dolor
de traumatismo nervioso periférico, infección por el virus herpes,
diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma,
amputación de miembro y vasculitis. El dolor neuropático también se
produce por lesión nerviosa de alcoholismo crónico, infección por
virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o
avitaminosis.
En el tratamiento de las afecciones anteriores,
los compuestos utilizados en el procedimiento de la invención se
administran en la dosificación inicial de aproximadamente 0,001
mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg al día. Es más normal un
intervalo de dosis diario de aproximadamente 0,1 mg/kg a
aproximadamente 100 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones pueden
variarse dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de
la afección que va a tratarse y el compuesto que va a emplearse. La
determinación de la dosificación apropiada para una situación
particular está dentro de la habilidad del médico. Generalmente, el
tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son
inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación
se aumenta en pequeños incrementos hasta que en dichas
circunstancias se alcanza el efecto óptimo. Por conveniencia, la
dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en partes
durante el día, si se desea.
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Los siguientes ejemplos se ofrecen para
ilustrar, pero no para limitar la invención reivindicada. En los
ejemplos de a continuación, a menos que se indique lo contrario,
las temperaturas se dan en grados Celsius ºC); las operaciones se
llevaron a cabo a temperatura ambiente o ambiental (normalmente un
intervalo de aproximadamente 18-25ºC; la
evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a
presión reducida (normalmente, 4,5-30 mm Hg
600-4000 Pa) con una temperatura del baño de hasta
60ºC; el transcurso de las reacciones se siguió normalmente por CCF
y los tiempos de reacción sólo se proporcionan para ilustración; los
puntos de fusión están sin corregir. También se usan las siguientes
abreviaturas convencionales: pf (punto de fusión), l
(litro(s)), ml (mililitros), mmol (milimoles), g (gramos),
mg (miligramos), min (minutos), EM-CL
(espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida) y h
(horas), PS (poliestireno), DIE (diisopropiletilamina). Los
espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) ^{1}H concordaron
en todos los casos con las estructuras propuestas. Los
desplazamientos químicos característicos (\delta) se dan en partes
por millón campo bajo de tetrametilsilano usando abreviaturas
convencionales para la designación de los picos principales: por
ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m,
multiplete; a, ancho. Los espectros de masas (EM) se registraron
usando o ionización por electropulverización (ESI) o ionización
química a presión atmosférica (APCI). Se han usado las siguientes
abreviaturas para disolventes comunes: CDCl_{3},
deuterocloroformo; d_{6}-DMSO,
deuterodimetilsulfóxido; CD_{3}OD, deuterometanol; D_{2}O agua
deuterada; THF, tetrahidrofurano. EM-CL indica
espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida (R_{t} =
tiempo de retención). Se usan seis procedimientos, que se muestran a
continuación:
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Sistema 1: ejecución de 6 min de
EM-CL
A: hidróxido de amonio al 0,1% en agua
B: hidróxido de amonio al 0,1% en
acetonitrilo
Columna: Fortis de fase C18 de 50 x 4,6 mm con 5
micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 95-5% de A durante 3
min, 1 min pausa, 1 ml/min
UV: 210 nm - 450 nm DAD
Temperatura: 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema 2: ejecución de 2
minutos
A: ácido fórmico al 0,1% en agua
B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo
Columna: Fortis Pace de fase C18 de 20 x 2,1 mm
con 3 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 70-2% de A durante
1,8 min, 0,2 min pausa, 1,8 ml/min
UV: 210 nm - 450 nm DAD
Temperatura: 75ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema 3: (espectrometría de
masas)
ESCi: EM
Disolvente amoniaco 20 mM, ejecución de 1
minuto
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema 4: ejecución de 6
min
A: ácido fórmico al 0,1% en agua
B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo
Columna: Phenomenex Luna de fase C18 de 50 x 4,6
mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 95-5% de A durante 3
min, 1 min pausa, 1 ml/min
UV: 210 nm - 450 nm DAD
Temperatura: 50ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema 5: ejecución de 5
min
A TFA al 0,0375% en agua
B TFA al 0,01875% en acetonitrilo
Columna Ymc ODS-AQ 50 mm x 2 mm
con 5 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 90-10% de A durante
4,7 min, 1 min pausa, 0,8 ml/min
Temperatura: 50ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sistema 6: ejecución de 5
min
A TFA al 0,0375% en agua
B TFA al 0,01875% en acetonitrilo
Columna Ymc ODS-AQ de 50 mm x 2
mm con 5 micrómetros de tamaño de partícula
Gradiente: 99-0% de A durante
4,7 min, 1 min pausa, 0,8 ml/min
Temperatura: 50ºC
Modelo de espectrómetro de masas: Agilent
1956A
Modo de ionización: API-ES
Polaridad: positiva
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos de los ejemplos y
preparaciones se purificaron usando cromatografía líquida de alta
resolución preparativa automatizada (HPLC). Las muestras se
presentaron disueltas en 1 ml de DMSO. Dependiendo de la naturaleza
de los compuestos y los resultados de un análisis previo, la
purificación se realizó bajo varias condiciones, que se enumeran a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Una disolución de clorhidrato de
2-amino-5-clorotiazol
(193 mg, 1,1 mmol, 2,1 eq) en piridina (5 ml) se calentó a 50ºC
durante 10 minutos antes de la adición de cloruro de
4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 1, 196 mg, 0,52 mmol, 1 eq) en partes. La mezcla de
reacción se calentó durante otros 30 minutos. La disolución se
añadió gota a gota a una disolución de HCl 2 M y el precipitado
resultante se sonicó durante 1 hora antes de recogerse mediante
filtración. El material bruto se purificó mediante cromatografía
usando un cartucho de sílice de Isco eluyendo con acetato de etilo,
luego se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para
proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se añadió cloruro de
4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 1, 400 mg, 1 mmol, 1 eq) en partes a una disolución de
clorhidrato de
2-amino-5-clorotiazol
(543 mg, 3,18 mmol, 3 eq) en piridina (1 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
disolución se añadió gota a gota a una disolución con agitación HCl
6 N y el precipitado resultante se sonicó, luego se recogió
mediante filtración. El material se purificó mediante cromatografía
usando un cartucho de sílice de Isco eluyendo con 90:10 de
DCM:MeOH, luego se purificó adicionalmente mediante trituración con
éter dietílico y acetato de etilo. El compuesto del título se obtuvo
como un sólido rosa (55 mg, 0,115 mmol, 11%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,5
(m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,9 (m, 2H), 8,0
(m, 2H), 9,3 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,51 min.
EM m/z 477 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Se combinaron
4-(trifluorometil)bencilamina (24 mg, 0,138 mmol, 1,1 eq),
Et_{3}N (31 mg, 0,313 mmol, 2,5 eq), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio
(TBTU, 48 mg, 0,15 mmol, 1,2 eq) y ácido
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 4, 40 mg, 0,12 mmol, 1 eq) en dimetilformamida (0,5
ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora. Se añadieron HCl 4 M (4 ml) y DCM (1 ml) y la mezcla se
agitó durante 5 minutos antes de filtrarse a través de un cartucho
de separación de fases. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
A una disolución enfriada en hielo de
1-metil-1H-pirazol-3-amina
(14 mg, 0,145 mmol, 1,1 eq) en piridina (1 ml) se añadió gota a
gota una disolución de cloruro de
4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 1, 50 mg, 0,13 mmol, 1 eq) en DCM (1 ml) y la mezcla
de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72
horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, luego se acidificó
hasta pH 3 con una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico. La
fase orgánica se recogió mediante filtración a través de un
cartucho de separación de fases y el disolvente se evaporó a vacío.
El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para
proporcionar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 2,45 min. EM
m/z 439 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
A una disolución de
5-amino-3-metilisoxazol
(15 mg, 0,159 mmol, 1 eq) en piridina (0,5 ml) con agitación a 40ºC
se añadió una disolución de cloruro de
4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 1, 60 mg, 0,16 mmol, 1 eq) en DCM (0,5 ml) y la mezcla
de reacción se calentó durante 2 horas. La mezcla se añadió a una
disolución con agitación de HCl 6 M, se extrajo en acetato de etilo,
se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se
evaporó. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa para
dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,89. EM m/z
440 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
F
Una disolución de
2-amino-4-(trifluorometil)tiazol
(280 mg, 1,665 mmol, 2,5 eq) en piridina (5 ml) se calentó a 65ºC
durante 10 minutos antes de la adición de cloruro de
4-({[4-((trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 1, 250 mg, 0,662 mmol, 1 eq). La mezcla de reacción se
calentó durante 30 minutos, luego se añadió lentamente a una
disolución 2 M de HCl. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración, luego se purificó adicionalmente mediante HPLC
preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL =
2,37-2,43 min. EM m/z 510 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
G
A una disolución de
5-amino-5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol
(168 mg, 0,995 mmol, 5 eq) y 4-dimetilaminopiridina
(26,8 mg, 0,219 mmol, 1,1 eq) en piridina (1 ml) se añadió cloruro
de
4-({[4-((trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 1, 75 mg, 0,2 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
HCl 2 N y la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo. Se
formó un precipitado que se recogió mediante filtración. El
material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el
compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 4,58 min. EM
m/z 511 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
H
Se disolvió
3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina
(153 mg, 1,3 mmol, 2,5 eq) en dioxano (3 ml), se añadió una
disolución de hidróxido sódico (53 mg, 1,32 mmol, 2,5 eq) en agua (1
ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
10 minutos. Se añadió cloruro de
4-({[4-((trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 1, 200 mg, 0,529 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
se añadió gota a gota a HCl 2 M (10 ml) y el precipitado resultante
se recogió mediante filtración y se lavó con agua para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (65 mg, 0,142 mmol,
26%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,15
(s, 3H), 4,55 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,90 (d, 2H),
8,05 (d, 2H), 9,25 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,51
min. EM m/z 456 [M-H]-.
\newpage
Los siguientes ejemplos de fórmula general
se prepararon mediante el
procedimiento D, E, F, G o H como se describe para los Ejemplos 2,
3, 4, 5 y 6 anteriores. A menos que se indique de otro modo, los
detalles de las preparaciones son como se describen para el
procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el siguiente
procedimiento usando las aminas
indicadas:
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución 0,15 M de cloruro de
4-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 1, 0,75 mmol, 1 eq) en dimetilformamida (0,5 ml) se
añadió una amina (0,1 mmol, 1,3 eq) y diisopropiletilamina (0,75
mmol, 1 eq). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se
agitó a 30ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el
residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general
se prepararon mediante el
Procedimiento C como se describe para el Ejemplo 1 anterior. A menos
que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son
como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el siguiente
procedimiento usando las aminas
indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron ácido
4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 99, 50 mg, 0,12 mmol, 1 eq), amina (0,13 mmol, 1,1 eq),
Et_{3}N (40 mg, 0,288 mmol, 2,5 eq) y tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio
(TBTU, 44 mg, 0,138 mmol, 1,2 eq) en dimetilformamida (0,5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante de 1 a 18
horas. Se añadió HCl 4 M (4 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, se añadió DCM (0,5 ml) y la reacción se
agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se pasó a través de un
cartucho de separación de fases y la fase orgánica se evaporó a
vacío. Se añadió TFA (0,8 ml) al residuo y la mezcla se agitó
durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
residuo se purificó mediante HPLC preparativa.
Las aminas usadas para la formación del enlace
de amida están comercialmente disponibles, se sintetizan mediante
procedimientos conocidos de la bibliografía (mencionados en la
tabla) o se sintetizan mediante procedimientos análogos conocidos
para aquellos expertos en la materia.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el siguiente
procedimiento usando las aminas
indicadas:
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución 0,2 M de una amina (0,120 mmol,
1,2 eq) en dimetilformamida:Et_{3}N (95:5) (0,6 ml) se añadió una
disolución de ácido
4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 99, 0,1 mmol, 1 eq) en dimetilformamida:Et_{3}N
(95:5) (0,5 ml) y HBTU (0,120 mmol, 1,2 eq) en dimetilformamida (0,6
ml). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó a
vacío y el residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano (1,5 ml), la
mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó a temperatura
ambiente durante 65 horas. El disolvente se evaporó a vacío. El
residuo se disolvió en DCM, se añadió HCl 2 M (0,8 ml) y la mezcla
se sonicó durante 10 minutos antes de eliminarse la fase acuosa.
Este procedimiento se repitió dos veces antes de evaporar la fase
orgánica restante a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC
preparativa para dar el compuesto del título.
Las aminas usadas para la formación del enlace
de amida están comercialmente disponibles, se sintetizan mediante
procedimientos conocidos de la bibliografía (mencionados en la
tabla) o se sintetizan mediante procedimientos análogos conocidos
para aquellos expertos en la materia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el siguiente
procedimiento usando las aminas
indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución 1 M de ácido
4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 99, 1 ml, 0,1 mmol, 1 eq) en dimetilformamida se añadió
una amina (0,1 mmol, 1 eq), Et_{3}N (0,03 ml, 0,2 mmol, 2 eq) y
HATU (38 mg, 0,1 mmol, 1 eq), la mezcla de reacción se cerró
herméticamente y se agitó a 30ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en
DCM:TFA (1:3) (1 ml). La mezcla de reacción se cerró herméticamente
y se agitó a 30ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío
y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el
compuesto del título.
Las aminas usadas para la formación del enlace
de amida están comercialmente disponibles, se sintetizan mediante
procedimientos conocidos de la bibliografía (mencionados en la
tabla) o se sintetizan mediante procedimientos análogos conocidos
para aquellos expertos en la materia.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
I
A una disolución enfriada de
3-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato
de metilo (Preparación 7, 100 mg, 0,21 mmol, 1 eq) y Et_{3}N (44
\mul, 0,32 mmol, 1,5 eq) en THF (6 ml) se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(106 mg, 0,55 mmol, 1,3 eq) y 1-hidroxibenzotriazol
(58 mg, 0,43 mmol, 1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 20 minutos antes de la adición de
4-(trifluorometoxi)bencilamina (36 \mul, 0,23 mmol, 1,1
eq) y luego se agitó durante otras 18 horas. El disolvente se
evaporó a vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y agua
(15 ml), luego se pasó a través de un cartucho de separación de
fases. La fase orgánica se concentró y el residuo se volvió a
disolver en HCl 4,5 M en 1,4-dioxano (5 ml) y la
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El
disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC
preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,27 min. EM
m/z 491,99 [MH]+.
\newpage
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el
procedimiento I como se describe para el ejemplo 284 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
J
Se combinaron ácido
4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzoico
(Preparación 10, 75 mg, 0,166 mmol, 1 eq), Et_{3}N (36 mg, 0,36
mmol, 2,2 eq), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio
(TBTU, 66 mg, 0,206 mmol, 1,24 eq) y
4-cloro-3-fluorobencilamina
(48 mg, 0,301 mmol, 1,81 eq) en THF (3 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se
evaporó y el residuo se disolvió en DCM:TFA (2 ml: 2 ml), la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadió agua (4 ml) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de
separación de fases. Se recogió el DCM, se lavó con
hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se trituró
con DCM, luego se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa
para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL =
3,14-3,18 min. EM m/z 443 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el
procedimiento J como se describe para el ejemplo 295 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
la Preparación 99 y
1-fenil-3-metil-5-aminopirazol
según el procedimiento J, descrito para el Ejemplo 295. Se usó
N,N-diisopropiletilamina como base y DMF se usó como
el disolvente. La mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo
se disolvió en acetona y el sólido restante se eliminó mediante
filtración. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó
mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 1,83 min. EM
m/z 440 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
la Preparación 99 y
1-(4-clorobencil)-1H-pirazol-3-amina
según el procedimiento J, descrito para el Ejemplo 295. Se usó
N,N-diisopropiletilamina como base y DMF se usó como
el disolvente. La mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo
se disolvió en acetona y el sólido restante se eliminó mediante
filtración. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó
mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 3,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
K
Se combinaron ácido
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzoico
(Preparación 25, 200 mg, 0,627 mmol, 1 eq),
3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencilamina
(157 mg, 0,752 mmol, 1,2 eq), Et_{3}N (190 mg, 1,88 mmol, 3 eq) y
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio
(TBTU, 262 mg, 0,815 mmol, 1,3 eq) en dimetilformamida y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se extrajo de HCl 2 M en DCM, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El material bruto se
purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM:MeOH
(95:5) para dar el compuesto del título (72 mg, 0,136 mmol,
22%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,5
(s, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (m,
2H), 7,9 (m, 1H), 9,3 (m, 1H). R_{t} de EM-CL =
3,22 min. EM m/z 527 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el
procedimiento K descrito para el Ejemplo 309 anterior. A menos que
se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones son como
se describen para el procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general
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se prepararon a partir de ácido
3-fluoro-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico
(Preparación 27) mediante el procedimiento K descrito para el
Ejemplo 309 anterior. A menos que se indique de otro modo, los
detalles de las preparaciones son como se describen para el
procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
ácido
4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico
(Preparación 29) y
3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencilamina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 309. La mezcla de
reacción se extrajo de hidrogenocarbonato de sodio saturado en DCM y
el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
R_{t} de EM-CL = 2,31 min. EM
m/z 477 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico
(Preparación 29) y
1-[4-(trifluorometil)fenil]etanamina según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 309. La mezcla de reacción se
extrajo de hidrogenocarbonato de sodio saturado en DCM y el producto
bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
R_{t} de EM-CL = 2,36 min. EM
m/z 457 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico
(Preparación 29) y
3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina
según el procedimiento descrito en el Ejemplo 309. La mezcla de
reacción se extrajo de hidrogenocarbonato de sodio saturado en DCM y
el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa.
R_{t} de EM-CL = 3,44 min. EM
m/z 461 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
cloruro de
4-({[3-cloro-4-(trifluorometil)bencil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 30) y
5-amino-1,2,4-tiadiazol
en un rendimiento del 16% según el procedimiento H descrito para el
Ejemplo 6.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,55
(d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H),
8,00 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,30 (t, 1H). R_{t} de
EM-CL = 1,75 min. EM m/z 476-478
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
L
A una disolución de ácido
2-fluoro-4-[(1,3-tiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoico
(Preparación 15, 50 mg, 0,165 mmol, 1 eq) y Et_{3}N (0,035 ml,
0,248 mmol, 1,5 eq) en THF (0,5 ml) a 0ºC se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI HCl, 41 mg, 0,215 mmol, 1,3 eq) y la mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 10 minutos, luego a temperatura ambiente
durante 1 hora más. La mezcla de reacción se inactivó hasta 0ºC, se
añadieron 4-trifluorometilbencilamina (0,031 ml,
0,215 mmol, 1,3 eq) y 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (HOBt, 33,5 mg, 0,248 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se extrajo de HCl 1 M en DCM, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío El
residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto
del título.
R_{t} de EM-CL = 2,39 min. EM
m/z 460 [MH]+.
Los siguientes ejemplos de fórmula general
se prepararon mediante el
procedimiento L como se describe para el Ejemplo 325 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
M
Se combinaron ácido
2-cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 37, 78 mg, 0,221 mmol, 1 eq), Et_{3}N (58 mg, 0,57
mmol, 2,6 eq),
3-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencilamina
(55 mg, 0,263 mmol, 1,119 eq) en dimetilformamida (3 ml), se añadió
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio
(TBTU, 93 mg, 0,29 mmol, 1,31 eq) y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml),
hidrogenocarbonato de sodio sat (10 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se
purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con
0-100% de DCM:MeOH:AcOH (95:5:0,5). El compuesto
obtenido se trituró adicionalmente en DCM y se filtró para dar el
compuesto del título (50,1 mg, 0,092 mmol, 42%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,50
(d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, 1H),
7,80 (d, 1H), 9,20 (t, 1H). R_{t} de EM-CL = 3,28
min. EM m/z 544-545 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el
procedimiento M como se describe para el Ejemplo 337 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
N
Se combinaron ácido
5-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}piridin-2-carboxílico
(Preparación 17, 75 mg, 0,173 mmol, 1 eq),
3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina
(44 mg, 0,228 mmol, 1,32 eq) y Et_{3}N (36 mg, 0,36 mmol, 2,1 eq)
en dimetilformamida (3 ml), se añadió tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio
(TBTU, 68 mg, 0,212 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml),
hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 ml), se secó sobre sulfato
de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en
TFA (2 ml) y DCM (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el
material se volvió a disolver en acetato de etilo (10 ml), se lavó
con agua (10 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material
bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto
del título.
R_{t} de EM-CL =
3,25-3,29 min. EM m/z 461 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el
procedimiento N como se describe para el Ejemplo 340 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
O
Se combinaron ácido
5-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}piridin-2-carboxílico
(Preparación 18, 29 mg, 0,092 mmol, 1 eq), Et_{3}N (47 mg, 0,47
mmol, 5,1 eq), 4-(trifluorometil)bencilamina (35 mg, 0,2
mmol, 2,17 eq) en dimetilformamida (3 ml)), se añadió
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio
(TBTU, 40 mg, 0,125 mmol, 1,36 eq) y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml),
hidrogenocarbonato de sodio sat (10 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó
mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL =
3,43-3,49 min. EM m/z 476 [MH]+.
Los siguientes ejemplos de fórmula general
se prepararon mediante el
procedimiento O como se describe para el Ejemplo 344 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(trifluorometil)bencilamina y ácido
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-cianobenzoico
de la Preparación 22, según el procedimiento O descrito para el
Ejemplo 344. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas.
R_{t} de EM-CL =
2,47-2,52 min. EM m/z 498 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina
y ácido
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-cianobenzoico
de la Preparación 22, según el procedimiento O descrito para el
Ejemplo 344. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas.
R_{t} de EM-CL =
2,46-2,51 min. EM m/z 518 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
3-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 23, 90 mg, 0,207 mmol, 1 eq), THF (2 ml) se añadió
Et_{3}N (0,04 ml, 0,311 mmol, 1,5 eq), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCl.HCl, 52 mg, 0,27 mmol, 1,3 eq) y
1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 28 mg, 0,207
mmol, 1 eq) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos antes de la adición de 4-(trifluorometil)bencilamina
(0,032 ml, 0,228 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extrajo de agua
en DCM, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a
vacío. El residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano (2 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó
con dioxano. El material se purificó adicionalmente mediante HPLC
preparativa para dar el compuesto del título.
R_{t} de EM-CL = 2,15 min. EM
m/z 442 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
3-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoico
(100 mg, 0,350,mmol, 1 eq) en THF (1 ml) se añadió Et_{3}N (0,19
ml, 1,4 mmol, 4 eq), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI HCl,87 mg, 0,455 mmol, 1,3 eq),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 61 mg, 0,455
mmol, 1,3 eq) y 4-(trifluorometil)bencilamina (0,075 ml,
0,525 mmol, 1,5 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
30-40ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se
extrajo de HCl 2 M en acetato de etilo, se lavó con
hidrogenocarbonato de sodio sat, salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se
purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del
título.
R_{t} de EM-CL = 2,24 min. EM
m/z 443 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general
se prepararon mediante el siguiente
procedimiento usando las aminas
indicadas:
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoico
(Preparación 33, 75 mg, 0,213 mmol, 1 eq) en THF (0,75 ml) se añadió
Et_{3}N (0,09 ml, 0,64 mmol, 3 eq), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI HCl, 53 mg, 0,278 mmol, 1,3 eq),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 43 mg, 0,320
mmol, 1,5 eq) y una amina (0,278 mmol, 1,3 eq) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se
extrajo de HCl 2 M en DCM y el disolvente se evaporó a vacío. El
material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el
compuesto del título.
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\newpage
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Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el siguiente
procedimiento usando las aminas
indicadas:
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
3-cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 35, 200 mg, 0,57,mmol, 1 eq) en THF (5 ml) se añadió
Et_{3}N (0,116 ml, 0,85 mmol, 1,5 eq), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI HCl, 141 mg, 0,62 mmol, 1,1 eq),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBt, 77 mg, 0,57
mmol, 1,0 eq) y una amina (0,62 mmol, 1,1 eq) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se
extrajo de HCl 2 M en DCM y el disolvente se evaporó a vacío. El
material bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el
compuesto del título.
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El compuesto del título se preparó a partir de
cloruro de
3-cloro-4-({[3-cloro-4-(trifluorometil)bencil]amino}carbo-
nil)bencenosulfonilo (Preparación 38) y 5-amino-1,2,4-tiadiazol siguiendo el procedimiento H descrito para el Ejemplo 6. La mezcla de reacción se añadió a HCl 2 M, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM:MeOH:AcOH (95:5:0,5) para dar el compuesto del título.
nil)bencenosulfonilo (Preparación 38) y 5-amino-1,2,4-tiadiazol siguiendo el procedimiento H descrito para el Ejemplo 6. La mezcla de reacción se añadió a HCl 2 M, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM:MeOH:AcOH (95:5:0,5) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,55
(d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,80-7,85 (m,
3H), 8,45 (s, 1H), 9,25 (t, 1H). R_{t} de EM-CL =
3,14 min. EM m/z 510-512 [MH]+.
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Procedimiento
P
Se combinaron ácido
2-cloro-4-[(1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)sulfonil]benzoico
(Preparación 42, 63,4 mg, 0,198 mmol, 1 eq), Et_{3}N (50 mg, 0,5
mmol, 3 eq),
3-fluoro-4-(trifluorometil)bencilamina
(55 mg, 0,285 mmol, 1,33 eq) en dimetilformamida (3 ml), se añadió
tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,1,3-tetrametiluronio
(TBTU, 83 mg, 0,258 mmol, 1,30 eq) y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml),
hidrogenocarbonato de sodio sat (10 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó
mediante cromatografía en columna eluyendo con
0-100% de DCM:MeOH:AcOH (95:5:0,5). El compuesto
obtenido se trituró adicionalmente en DCM y se filtró para dar un
sólido blanco (30 mg, 0,061 mmol, 31%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,55
(d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,70 (s, 1H),
7,75-7,85 (m, 3H), 8,50 (s, 1H), 9,25 (t, 1H).
R_{t} de EM-CL = 1,92 min. EM m/z
495-497 [MH]+.
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Los siguientes ejemplos de fórmula general:
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\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el
procedimiento P como se describe para el Ejemplo 375 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
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Procedimiento
Q
Se disolvieron ácido
4-[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)(2,4-dimetoxi-bencil)sulfonil]-3-fluorobenzoico
(Preparación 25, 0,0500 g, 0,000103 mol),
5-(4-cloro-bencil)-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
(0,0239 g, 0,000108 mol) y Et_{3}N (43 ul, 0,00031 mol) en cloruro
de metileno (2 ml, 0,03 mol). Se añadió HBTU (0,0477 g, 0,000108
mol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se
purificó por cromatografía (12 g de columna de gel de sílice,
elución en gradiente de hexano a acetato de etilo) y las fracciones
de producto se combinaron y se evaporó para dar un residuo. El
residuo se disolvió en cloruro de metileno y se añadió TFA (0,25
ml). La reacción se dejó agitar durante 3 horas. La reacción se
concentró sobre Celite y se purificó mediante cromatografía en
columna (4 g de columna de gel de sílice, elución en gradiente de
hexanos a 10% de MeOH en acetato de etilo). Las fracciones de
producto se combinaron y se evaporaron para dar producto como un
sólido blanco (19 mg, 33%)
R_{t} de EM-CL = 1,67. EM m/z
540 [M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes ejemplos de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el
procedimiento Q como se describe para el Ejemplo 379 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de cloruro de
4-[({[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil}amino)carbonil]-2-fluorobencenosulfonilo
(Preparación 93, 205 mg, 0,510 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml, 19
mmol) se añadió gota a gota a una disolución de
1,2,4-tiadiazol-5-amina
(155 mg, 1,53 mmol) e hidróxido sódico (61,1 mg, 1,53 mmol) en
1,4-dioxano (1,6 ml, 2,0E1 mmol) y agua (0,32 ml,
18 mmol). Después de agitar 30 min a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se inactivó con HCl 2 N. La mezcla se repartió con
cloruro de metileno. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno
y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio,
se filtraron y se concentraron sobre Celite. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de SiO_{2},
cloroformo a 20% de MeOH en cloroformo). Las fracciones que
contenían el producto se concentraron a vacío y el residuo se
disolvió en 1 ml de DMSO, se filtró, y se purificó mediante HPLC en
fase inversa (Prep: columna Phenomenex 250 x 30,0 mm 15 micrómetros
C18. 40 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de B durante 25 min.
Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA. Disolvente B: 7200
acetonitrilo/800 agua/8 TFA). Las fracciones que contenían el
producto se liofilizaron para proporcionar el producto como un polvo
blanco (37 mg, 15%).
R_{t} de EM-CL = 1,64. EM m/z
467 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
2-fluoro-4-({[2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropil]amino}carbonil)bencenosulfonilo
(Preparación 95, 242 mg, 0,599 mmol) en partes a una disolución de
1,2,4-tiadiazol-5-amina
(182 mg, 1,80 mmol) e hidróxido sódico (71,9 mg, 1,80 mmol) en
1,4-dioxano (1,9 ml, 24 mmol) y agua (0,37 ml, 21
mmol). Después de agitar 30 min a temperatura ambiente, la reacción
se inactivó con HCl 2 N. La mezcla se repartió con cloruro de
metileno. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno y las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron sobre Celite. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de
SiO_{2}, cloroformo hasta el 20% MeOH en cloroformo). Las
fracciones que contenían el producto se concentraron a vacío y el
residuo se disolvió en 1 ml de DMSO, se filtró y se purificó
mediante HPLC en fase inversa (Prep: columna Phenomenex 250 x 30,0
mm 15 micrómetros C18. 40 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de
B durante 25 min. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA.
Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 TFA). Las fracciones que
contenían el producto se liofilizaron para proporcionar el producto
como un polvo blanco (48 mg, 16%).
R_{t} de EM-CL = 1,54. EM m/z
469 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-yodo-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida
(Preparación 98, 150 mg, 0,41 mmol), clorhidrato de
(2S)-2-(3-cloro-fenoximetil)-pirrolidina
(Preparación 90, 430 mg, 2,0 mmol), hexacarbonilmolibdeno (50 mg,
0,2 mmol), acetato de paladio (II) (4 mg, 0,02 mmol) y carbonato
sódico (130 mg, 1,2 mmol) en agua (0,82 ml, 45 mmol) se calentó 20
min a 110ºC en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con
HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se recogió
en 1,2 ml de DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC (Prep:
columna Phenomenex 250 x 30,0 mm 15 micrómetros C18. 40 ml/min.
Gradiente 15% de B hasta 100% de B durante 25 min. Disolvente A:
7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA. Disolvente B: 7200
acetonitrilo/800 agua/8 TFA).
R_{t} de EM-CL = 1,58 min. EM
m/z 478 [M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-yodo-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida
(Preparación 98, 0,2 g, 0,5 mmol),
N-(2)-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propano-1,2-diamina
(0,55 g, 2,5 mmol), hexacarbonilmolibdeno (70 mg, 0,2 mmol),
acetato de paladio (II) (6 mg, 0,02 mmol) y carbonato sódico (200
mg, 2 mmol) en agua (1,5 ml, 83 mmol) se calentó 30 min a 110ºC en
el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 N y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en
cloruro de metileno/MeOH y se añadió MP-Carbonato
(2,73 mmol/g de carga; 0,9 g, 2,50 mmol). Después de agitar 1 h, el
análisis de EM/CL indicó la captura completa del compuesto diana. La
resina se lavó con cloruro de metileno, luego se agitó en 8:1 de
cloruro de metileno/AcOH. El análisis de EM/CL indicó que el
compuesto diana se había liberado de la resina (no se cuantificó).
La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el residuo
se liofilizó en agua/acetonitrilo. El sólido resultante se trituró
con cloruro de metileno y éter. El sólido resultante se purificó
mediante HPLC (Prep: columna Phenomenex 250 x 30,0 mm 15 micrómetros
C18. 40 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de B durante 25 min.
Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA. Disolvente B: 7200
acetonitrilo/800 agua/8 TFA).
R_{t} de EM-CL = 1,41 min. EM
m/z 437 [M+H]^{+}
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Se calentó
4-yodo-N-1,3-tiazol-2-ilbencenosulfonamida
(Preparación 98, 200 mg, 0,5 mmol),
tiofen-2-metanamina (280 ul, 2,7
mmol), hexacarbonilmolibdeno (70 mg, 0,3 mmol), acetato de paladio
(II) (6 mg, 0,03 mmol) y carbonato sódico (170 mg, 1,6 mmol) en agua
(1,1 ml, 61 mmol) 30 min a 110ºC en el microondas. La mezcla de
reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El
residuo se disolvió en cloruro de metileno/MeOH y se añadió
MP-Carbonato (2,73 mmol/g de carga; 1,0 g, 2,73
mmol). Después de agitar 1 h, el análisis de EM/CL indicó la captura
completa del compuesto diana. La resina se lavó con cloruro de
metileno, luego se agitó en 8:1 de cloruro de metileno/AcOH. El
análisis de EM/CL indicó que el compuesto diana se había liberado de
la resina (no se cuantificó). El material se purificó adicionalmente
en Isco (12 g de SiO_{2}, acetato de etilo a 4:1 acetato de
etilo-MeOH).
R_{t} de EM-CL = 1,26 min. EM
m/z 380 [M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido
4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 99, 1,30E3 mg, 0,00300 mol), HBTU (1400,8 mg,
0,0031671 mol) y Et_{3}N (1,07 ml, 0,00766 mol) en cloruro de
metileno (10 ml, 0,2 mol). Se añadió
4-terc-butilbencilamina (424,1 mg,
0,002598 mol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción
se lavó con bicarbonato sódico saturado (ac) seguido por HCl 0,5 N.
La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio,
luego se trató con carbón activado y se filtró a través de una
almohadilla de Celite. El disolvente se eliminó a vacío para dar un
residuo aceitoso. El residuo se trituró con DCM y el sólido se
recogió mediante filtración. El análisis de EM-CL
del sólido reveló que se había producido la escisión del grupo de
protección dimetoxibencilo. Se guardó el sólido gris. El filtrado se
purificó mediante cromatografía en columna, con eluyente en
gradiente de cloroformo a 10% de MeOH en cloroformo. Se combinaron
las fracciones de producto y se evaporaron para dar un residuo
aceitoso. El residuo se trituró con cloruro de metileno y se
recogió un sólido beige. Los productos sólidos de las etapas 4 y 5
se combinaron y se disolvieron en NaOH 1 N (ac). La disolución se
lavó 3X con éter dietílico. La fase acuosa básica se trató con
carbón activado y se filtró a través de una almohadilla de Celite.
El filtrado amarillo pálido se acidificó lentamente hasta pH
2-3 con HCl 6 N (ac). El precipitado resultante se
recogió mediante filtración. El secado a vacío dio 511 mg de
producto como un polvo blanco.
R_{t} de EM-CL = 1,58 min. EM
m/z 430 [M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido
4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 99, 1,30E3 mg, 0,00300 mol), HBTU (1400,8 mg,
0,0031671 mol) y Et_{3}N (1,07 ml, 0,00766 mol) en cloruro de
metileno (10 ml, 0,2 mol). Se añadió
3,4-diclorobencilamina (457,3 mg, 0,002598 mol) y la
reacción se agitó durante la noche. La reacción se lavó con
bicarbonato sódico saturado (ac). La fase orgánica se separó y se
secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó a vacío
para dar un residuo aceitoso. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (40 g de columna de gel de sílice, elución
en gradiente de hexanos a 50% de acetato de
etilo-hexanos). Las fracciones de producto se
combinaron y se evaporaron para dar 1,13 g del producto intermedio
de benzamida protegido. El residuo se disolvió en DCM y se añadió
gota a gota TFA hasta que el papel de pH húmedo viró a ácido cuando
se mantuvo encima de la reacción. Después de 30 minutos de agitación
a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recogió mediante
filtración. El sólido se aclaró con DCM, luego éter etílico. El
sólido se disolvió en NaOH 0,5 N (5 ml) y se filtró. El filtrado se
lavó 2X con éter etílico, luego se trató con carbón activado y se
filtró a través de Celite. El filtrado amarillo pálido se acidificó
hasta pH 2 con HCl 6 N. El precipitado blanco se recogió mediante
filtración y se aclaró con agua, luego éter etílico. El secado a
vacío dio 446 mg de producto como un polvo blanco.
R_{t} de EM-CL = 1,49 min. EM
m/z 442 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-3-fluorobenzoico
(Preparación 25, 55,0 mg, 0,113 mmol) y Et_{3}N (40,2 \mul,
0,288 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,6 ml, 8
mmol). Se añadió 3,3-dimetilbutilamina (16,7
\mul, 0,124 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Después
de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico
acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g
de SiO_{2}, hexanos a acetato de etilo) para proporcionar el
producto como un aceite amarillo. El producto intermedio se recogió
en cloruro de metileno (5,0 ml, 78 mmol) y se añadió TFA (500
\mul, 6 mmol). Después de agitar 30 min, la mezcla de reacción se
diluyó con éter y se concentró sobre Celite. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (12 g de
SiO_{2}, cloroformo hasta el 20% de MeOH en cloroformo). Las
fracciones que contenían el producto se concentraron sobre Celite y
se volvieron a purificar mediante cromatografía ultrarrápida
automatizada (12 g de SiO_{2}, hexanos a 10% de MeOH en acetato de
etilo) para proporcionar el producto como un sólido blanco.
R_{t} de EM-CL = 1,59 min. EM
m/z 420 [M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
R
4-(1H-1,2,4-Triazol-3-ilsulfamoil)-N-(4-trifluorometil-bencil)-benzamida.
Una disolución/suspensión de cloruro de
4-(4-trifluorometil-bencilcarbamoil)-bencenosulfonilo
(200 mg, 0,5 mmol) en cloruro de metileno (1,0 ml, 16 mmol) se
añadió en partes a una disolución a 0ºC de
3-amino-1,2,4-triazol
(48,9 mg, 0,581 mmol) en piridina (1,0 ml, 12 mmol). Después de
completarse la adición, el baño de hielo se eliminó y la mezcla de
reacción se calentó hasta ta. Después de 16 h, la mezcla de
reacción se diluyó con cloruro de metileno y se repartió con HCl 1
N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se
diluyeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de sodio,
se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cargó sobre
Celite y se purificó en Isco (12 g de cartucho, cloroformo hasta
12% de MeOH en cloroformo) para proporcionar el compuesto del título
(150 mg, 60%).
R_{t} de EM-CL = 1,46 min. EM
m/z 426 [M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes ejemplos de fórmula general:
se prepararon mediante el
procedimiento R como se describe para el Ejemplo 390 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
S
Se mezcló ácido
4-[(2,4-dimetoxi-bencil)-tiazol-2-il-sulfamoil]-benzoico
(Preparación 99, 3,00 g, 6,90 mmol) con
N,N-dimetilformamida (9 ml, 100 mmol) y se agitó en
un baño de hielo. Se añadió HATU (2,783 g, 7,319 mmol) a la
reacción. Mientras que se enfriaba en un baño de hielo se añadió
N,N-diisopropiletilamina (3,61 ml, 20,7 mmol) a la
reacción en partes, manteniéndose la temperatura por debajo de 10ºC
durante la adición. La disolución se aclaró después de la adición
de DIEA. Se añadió
2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilamina
(1,60 g, 8,28 mmol) gota a gota, manteniéndose la temperatura por
debajo de 10ºC durante la adición. La adición era exotérmica. La
reacción se inactivó con agua (30 ml, 2000 mmol). La reacción se
extrajo tres veces con éter (30 ml, 300 mmol). La fase orgánica
combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado (100 ml) y
salmuera (100 ml), luego se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó para dar un residuo. El residuo se purificó por
cromatografía a través de una columna de gel de sílice (80 g de
columna de Isco). La columna se eluyó con un gradiente de hexanos a
1-1 de acetato de etilo-hexanos. Las
fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para dar un
aceite amarillo. El producto se usó como tal en la siguiente
etapa.
Se disolvió
4-[(2,4-dimetoxi-bencil)-tiazol-2-il-sulfamoil]-N-(2-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-benzamida
(4,21 g, 0,00677 mol) en cloruro de metileno (40 ml, 0,6 mol) y se
añadió TFA (1,06 ml, 0,0138 mol). Después de agitar durante 2 horas
la reacción se diluyó con éter etílico (80 ml) y el sólido se
recogió mediante filtración. Los sólidos de la etapa 2 se
suspendieron en agua (10 ml, 0,6 mol) y se añadió 1,0 M de hidróxido
sódico en agua (1,0E1 ml). Se añadió EtOH (20 ml) para ayudar a
solubilizar la muestra. El filtrado combinado se trató con carbón
activado y se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se
usaron 50 ml de NaOH 0,5 N para aclarar la almohadilla de Celite.
La disolución amarilla se acidificó hasta pH 2-3 con
HCl 6 N (ac). El precipitado se dejó agitar durante 1 hora, luego
se recogió mediante filtración. El sólido se aclaró con agua, luego
con éter (2X). El secado a vacío dio 1,30 g de polvo blanco
(41%).
R_{t}= 1,47 min. EM m/z 460
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante el
procedimiento S como se describe para el Ejemplo 392 anterior. A
menos que se indique de otro modo, los detalles de las preparaciones
son como se describen para el procedimiento al que se
refieren.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes ejemplos de fórmula general:
se prepararon mediante el siguiente
procedimiento usando las aminas
indicadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de ácido
4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico
(Preparación 99), (1 eq) en DMF (10 ml) se inactivó mediante un
baño de agua con hielo, se añadió HATU (1,2 g, 1,06 eq). Se añadió
DIEA (1,6 ml, 3 eq) a la reacción gota a gota, manteniéndose la
temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. La disolución se
aclaró después de la adición de DIEA, luego se agitó durante 20 min
a 10ºC. La amina (1,2 eq) se añadió gota a gota, manteniéndose la
temperatura por debajo de 10ºC durante la adición. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción
se vertió en agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La
fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado (20
ml X 3) y salmuera (20 ml), luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía a través de
una columna de gel de sílice para proporcionar la bencilamida. La
bencilamida así formada (1 eq) se disolvió en DCM (13 ml) y TFA
(0,29 ml, 2 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
para eliminar el grupo protector dimetoxibencilo. El sólido se
recogió mediante filtración. El filtrado se evaporó, el material
residual se trituró con DCM (5 ml) y el sólido se recogió mediante
filtración y luego se purificó mediante CCF preparativa. El sólido
de la CCF preparativa se extrajo con THF (2 x 100 ml). El THF se
concentró para proporcionar un sólido blanco, se lavó con DCM, éter
de petróleo y se secó para obtener el producto final.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TFA (750 \mul, 9,7 mmol) a una
disolución de
6-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-N-[4-(trifluorometil)bencil]nicotinamida
(Preparación 88, 1,15 g, 1,94 mmol) en cloruro de metileno (12 ml,
180 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con
éter. Se añadió trietilamina hasta que fue básico para neutralizar
el TFA residual. Se añadió Celite y la mezcla se concentró a vacío.
El residuo se purificó en Isco (120 g de cartucho de SiO_{2},
cloroformo hasta el 12% de MeOH en cloroformo). Las fracciones
apropiadas se concentraron a vacío. El residuo se trató con
acetonitrilo, generando un precipitado blanco. El volumen se redujo
a vacío y los sólidos se recogieron mediante filtración, lavando
con acetonitrilo. El producto blanquecino se secó a vacío (428 mg,
47%).
R_{t} de EM-CL = 1,51 min. EM
m/z 443 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-yodo-N-1,3-tiazol-2-il-bencenosulfonamida
(Preparación 98, 0,2 g, 0,5 mmol),
3,3-dimetilbutilamina (0,25 g, 2,5 mmol),
hexacarbonilmolibdeno (70 mg, 0,2 mmol), acetato de paladio (II) (6
mg, 0,02 mmol) y carbonato sódico (200 mg, 2 mmol) en agua (1,5 ml,
83 mmol) se calentó 30 min a 110ºC en el microondas. La mezcla de
reacción se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El
residuo se disolvió en cloruro de metileno/metanol y se añadió
MP-Carbonato (2,73 mmol/g de carga; 0,9 g, 2,500
mmol). Después de agitar 1 h, el análisis de EM/CL indicó la
captura completa del compuesto diana. La resina se lavó con cloruro
de metileno, luego se agitó en 8:1 de cloruro de metileno/ácido
acético. El análisis de EM/CL indicó que el compuesto diana se
había liberado de la resina (no se cuantificó). La mezcla se filtró.
El filtrado se concentró a vacío y el residuo se liofilizó en
agua/acetonitrilo. El sólido resultante se trituró con cloruro de
metileno y éter. El sólido resultante se purificó en Gilson
(Semi-prep: columna Phenomenex 100 x 21,2 mm 10
micrómetros C18. 20 ml/min. Gradiente 15% de B hasta 100% de B
durante 25 min. Disolvente A: 7800 agua/200 acetonitrilo/8 TFA.
Disolvente B: 7200 acetonitrilo/800 agua/8 TFA) para proporcionar el
compuesto del título (39 mg, 20%).
R_{t} de EM-CL = 1,41 min. EM
m/z 368 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 418 proporciona procedimientos para
probar la eficacia de los compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfectaron células de riñón de embrión
humano (HEK) con un constructo de hSCN3A usando el reactivo
lipofectamina (Invitrogen), usando técnicas estándar. Las células
que expresan establemente los constructos hSCN3A se identificaron
por su resistencia a G-418 (400 \mug/ml). Se
buscaron clones para la expresión usando la técnica de pinzamiento
de voltaje de célula completa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HEK establemente transfectadas con
hSCN3A se mantuvieron en medio DMEM complementado con 10% de suero
bovino fetal inactivado por calor y 400 \mug/ml de sulfato de G418
en un incubador a 37ºC con una atmósfera humidificada de 10% de
CO_{2}. Para HTS, las células se recogieron de matraces mediante
tripsinización y se volvieron a sembrar en una placa multipocillo
apropiada (normalmente 96 ó 384 pocillos/placa) de forma que la
confluencia se conseguiría en el plazo de 24 horas desde el
sembrado. Para los estudios electrofisiológicos las células se
eliminaron del matraz de cultivo mediante una breve tripsinización y
se volvieron a sembrar a baja densidad en cubreobjetos de vidrio.
Las células se usaron normalmente para experimentos
electrofisiológicos en el plazo de 24 a 72 h después de
sembrarse.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cubreobjetos que contenían células HEK que
expresan hSCN3A se colocaron en un baño en la platina de un
microscopio invertido y se perfundieron (aproximadamente 1 ml/min)
condisolución extracelular de la siguiente composición: NaCl 138
mM, CaCl_{2} 2 mM, KCl 5,4 mM, MgCl_{2} 1 mM, glucosa 10 mM y
HEPES 10 mM,pH 7,4, con NaOH. Las pipetas se llenaron con una
disolución intracelular de la siguiente composición: CsF 135 mM,
CsCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM,EGTA 10 mM, HEPES 10 mM, pH 7,3 a 7,4, y
tuvieron una resistencia de 1 a 2 megaohmnios. La osmolaridad de
las disoluciones extracelulares e intracelulares fue de 300 mmol/kg
y 295 mmol/kg, respectivamente. Todos los registros se hicieron a
temperatura ambiente (22-24ºC) usando amplificadores
AXOPATCH 200B y el software PCLAMP (Axon Instruments, Burlingame,
CA) o hardware PatchXpress 7000 y software asociado (Axon
Instruments, Burlingame, CA).
\newpage
Las corrientes de hSCN3A en células de HEK se
midieron usando la configuración de célula completa de la técnica
de pinzamiento zonal de membrana (Hamill y col., 1981). La
resistencia en serie sin compensar fue normalmente de 2 a 5
megaohmnios y rutinariamente se alcanzó >85% de compensación de
resistencia en serie (50% para PatchXpress). Como resultado, los
errores de voltaje fueron despreciables y no se aplicó corrección.
Los registros de las corrientes se adquirieron a de 20 a 50 KHz y
se filtraron a de 5 a 10 KHz.
Las células de HEK establemente transfectadas
con hSCN3A se examinaron bajo la óptica de contraste de Hoffman y
se colocaron delante de una matriz de tuberías de flujo que emitían
o disoluciones de control o disoluciones extracelulares que
contenían el compuesto. Todos compuestos se disolvieron en
dimetilsulfóxido para preparar disoluciones madre 10 mM, que luego
se diluyeron en disolución extracelular para conseguir las
concentraciones finales deseadas. Se encontró que la concentración
final de dimetilsulfóxido (<0,3% de dimetilsulfóxido) no tenía
efecto significativo en las corrientes de sodio de hSCN3A.
La dependencia del voltaje de la inactivación se
determinó aplicando una serie de prepulsos despolarizantes (8 s de
duración en incrementos de 10 mV) a partir de un potencial de
mantenimiento negativo. Entonces, el voltaje se redujo
inmediatamente a 0 mV para evaluar la magnitud de la corriente de
sodio. Las corrientes provocadas a 0 mV se representaron como una
función del potencial de prepulsos para permitir la estimación del
punto medio de inactivación del voltaje (V_{1/2}). Entonces, las
células se pinzaron a voltaje al V_{1/2} empíricamente
determinado.
Los compuestos se probaron para su capacidad
para inhibir canales de sodio de hSCN3A activando el canal con una
etapa de voltaje de 20 ms a 0 mV tras un prepulso de
acondicionamiento de 8 segundos al V_{1/2} empíricamente
determinado (tabla B). El efecto del compuesto (% de inhibición) se
determinó mediante diferencia en la amplitud de corriente antes y
después de aplicar los compuestos de prueba. Para facilitar la
comparación, los valores de "CI-50 estimados"
(CIE-50) se calcularon a partir de los datos de
electrofisiología de un único punto mediante la siguiente ecuación,
(concentración probada, uM) X (100-% de inhibición/% de inhibición).
Los valores de inhibición <20% y >80% se excluyeron del
cálculo.
En algunos casos, los ensayos
electrofisiológicos se realizaron con el hardware PatchXpress 7000 y
software asociado (Molecular Devices Corp) (tabla B). Todos los
tampones y disoluciones de ensayo fueron idénticos a los usados en
los experimentos de pinzamiento de voltaje de célula completa
convencionales descritos anteriormente. Las células de hSCN3A se
hicieron crecer como antes al 50%-80% de confluencia y se recogieron
mediante tripsinización. Las células tripsinadas se lavaron y se
volvieron a suspender en tampón extracelular a una concentración de
1x10^{6} células/ml. La utilidad integrada para la manipulación de
líquidos de PatchXpress se usó para dispensar las células y aplicar
los compuestos de prueba. La determinación del punto medio de
voltaje de inactivación fue como se describe para registros
convencionales de células completas. Entonces, las células se
pinzaron a voltaje al V_{1/2} empíricamente determinado y la
corriente se activó mediante una etapa de voltaje de 20 ms a 0
mV.
Los ensayos electrofisiológicos también se
realizaron usando la plataforma electrofisiológica automatizada
Ionworks Quattro (Molecular Devices Corp) (tabla C). Las
disoluciones intracelulares y extracelulares fueron como se
describen anteriormente con los siguientes cambios, se añadieron 100
\mug/ml de amfotericina a la disolución intracelular para
perforar la membrana y permitir el acceso eléctrico a las células.
Las células de hSCN_{3}A se hicieron crecer y se recogieron como
para PatchXpress y las células se volvieron a suspender en
disolución extracelular a una concentración de
3-4x10^{6} células/ml. La utilidad integrada para
la manipulación de líquidos de Ionworks Quattro se usó para
dispensar las células y aplicar los compuestos de prueba. Entonces
se aplicó un protocolo de voltaje que comprendía una etapa de
voltaje para inactivar completamente los canales de sodio, seguido
por un breve periodo de recuperación hiperpolarizada para permitir
la recuperación parcial de la inactivación de los canales de sodio
sin bloquear, seguido por una etapa de voltaje despolarizado de
prueba para evaluar la magnitud de inhibición por el compuesto de
prueba. El efecto del compuesto se determinó basándose en la
diferencia de amplitud de la corriente entre los barridos antes de
la adición de compuesto y después de la adición de compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células confluentes en placas multipocillo
se incubaron con un ion radiactivo permeante (^{22}Na,
^{14}C-guanidinio, etc.) durante
4-16 horas para permitir la captación del
radiotrazador. Los iones radiactivos en exceso se eliminaron lavando
con tampón previamente calentado de la siguiente composición: NaCl
138 mM,CaCl_{2} 2 mM, KCl 5,4 mM, MgCl_{2} 1 mM, glucosa 10 mM y
HEPES 10 mM,pH 7,4, con NaOH. El eflujo se inició mediante la
adición de tampón que contenía cualquier activador químico necesario
(por ejemplo, veratridina 100 \muM, 10-20
\mug/ml de veneno de escorpión de Lqh, etc.). Con la iniciación
del eflujo se añadieron simultáneamente diversas concentraciones de
compuestos de prueba o bloqueantes de referencia de los canales de
sodio. El eflujo se dejó avanzar durante un periodo de tiempo
definido, normalmente 30-90 minutos, a 37ºC en una
atmósfera de CO_{2} al 10% humidificada. El eflujo estimulado se
determinó recogiendo la disolución extracelular y transfiriéndola a
una placa multipocillo para el recuento por centelleo. La
radiactividad intracelular residual también se determinó mediante
recuento por centelleo tras la lisis de las células en la placa de
ensayo. La inhibición del eflujo se determinó comparando el eflujo
en presencia de compuestos de prueba con el eflujo en células de
control sin tratar.
\newpage
A continuación se proporcionan los datos
biológicos. Los procedimientos para obtener estos datos se describen
en este documento (véase el ejemplo 419).
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El documento WO2005/013 trata de compuestos que
se plantea que son inhibidores de canales de sodio dependientes de
voltaje. Los compuestos ilustrados en el documento WO2005/013914
poseen el siguiente resto tipo de anilina:
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Tales compuestos se matabolizan in vivo
mediante escisión del enlace de amida, produciendo así un análogo
de sulfatiazol que contiene anilina. El sulfatiazol es un agente
previamente prescrito para tratar infecciones, estando retirado del
mercado excepto en forma tópica. Además, se ha notificado que los
análogos de sulfatiazol producen reacciones alérgicas o tóxicas
(Cribb y col. Drug Metabolism and Disposition, 19,
900-906).
La escisión in vivo de las amidas en los
compuestos I, II y III representados más adelante (compuestos 186,
441 y un compuesto relacionado del documento WO2005/013914) se probó
en ratas y se encontró que se escindían rápidamente in vivo
para formar el metabolito sulfatiazol en el plazo de 15 minutos
desde la dosificación. El bioanálisis del plasma de ratas a las que
se administró por vía oral 10 mg/kg de peso corporal con compuestos
I, II y III demostró que la formación de sulfatiazol podría
detectarse en el plazo de 15 minutos desde la dosificación y
alcanzaba niveles del 1-69%
(0,032-0,84 \muM) del original en ese tiempo.
A diferencia, el ejemplo 100, ejemplo 186 y
ejemplo 418 correspondientes de la presente invención no se
metabolizan para formar el sulfatiazol que contiene anilina.
\vskip1.000000\baselineskip
El bioanálisis de muestras de plasma de ratas
con administración con detección con CL/EM/EM de sulfatiazol como se
mide frente a un patrón interno. La extracción se realizó en línea
con un sistema de cromatografía de flujo turbulento (HTLC). La
transferencia desde HTLC a HPLC analítica es automática. El
espectrómetro de masas operó en modo de ionización API con un
interfaz de electropulverización entre la HPLC analítica y el
espectrómetro de masas. Se usó detección por control de reacción
múltiple (mrm) para cada analito en un espectrómetro de masas de
triple cuadrupolo.
\vskip1.000000\baselineskip
- Espectrómetro de masas Micromass Quattro Micromass Quattro Ultima
- Nº de serie VB151
- Inyector automático CTC Analytics Leap Technologies HTS-PAL
- Nº de serie 110566
- Sistema de HTLC TurboFlow 2300 de Cohesive Technologies
- Nº de serie FO286 23144
- Bomba binaria Agilent 1100
- Nº de serie DE91604604
- Bomba cuaternaria Agilent 1100
- Nº de serie DE91607755
- Centrífuga IEC Centra - CL3R
- Nº de serie 37550836
- Balanza analítica Mettler AT261
- Nº de serie 1119231691
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron reactivos de calidad para HPLC tales
como:
- Agua (filtración de agua Picosystem de Hydro Services)
- Metanol (Fisher Ultima)
- Formiato de amonio (Sigma), y
- Ácido fórmico (Sigma)
- Plasma de rata
- Sulfatiazol
- Patrón interno
\vskip1.000000\baselineskip
Espectrómetro de masas:
Ión positivo, detección por mrm a
m/z 256 a m/z 108 para
ICA-000024
m/z 342 a m/z 218 para ICA-18756
(patrón interno)
Tiempo de muestreo de 100 ms
Para cada compuesto se optimizaron el voltaje
del cono, el voltaje del capilar y la energía de colisión
Temperatura de la fuente: 125ºC, temperatura de
desolvatación: 325ºC
Gas del cono a 73 l/h y gas de desolvatación a
740 l/h
\vskip1.000000\baselineskip
- A: 98% de agua:2% de metanol con
- formiato de amonio 4 mM, ácido fórmico al 0,1%
- B: 98% de metanol:2% de agua con
- 4 formiato de amonio 4 mM, ácido fórmico al 0,1 %
\vskip1.000000\baselineskip
Programación:
\newpage
Programa:
\vskip1.000000\baselineskip
20 \mul
\vskip1.000000\baselineskip
Los patrones y las muestras de plasma se
prepararon para inyección según el procedimiento de operación
estándar, análisis de plasma por HTLC mediante CL/EM/EM.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1a
Se añadió sal de monopotasio del ácido
4-sulfobenzoico (25 g, 104 mmol, 1 eq) a cloruro de
tionilo (72 ml, 1000 mmol, 9,6 eq), se añadió gota a gota
dimetilformamida (1,8 ml, 23,2 mmol, 0,2 eq) y la mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo (77ºC) durante 18 horas. El
disolvente se evaporó a vacío, destilando azeotrópicamente con
tolueno (2x125 ml) para dar un sólido amarillo. El material se
suspendió en DCM (100 ml) y se inactivó en un baño de hielo. Se
añadió gota a gota una disolución de 4-(trifluorometilbencilamina)
(13,5 ml, 94,7 mmol, 0,9 eq) y Et_{3}N (17 ml, 122 mmol, 1,17 eq)
en DCM (40 ml) durante 1,5 horas y la mezcla de reacción resultante
se agitó a 100ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla
de reacción se lavó con agua (2x100 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El sólido beige
resultante se suspendió con éter t-butilmetílico
caliente, se inactivó en la nevera, se filtró y se evaporó para dar
el compuesto del título como un sólido blanquecino (24,4 g, 64,7
mmol 62%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 4,5
(s, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,8 (m, 2H), 9,15 (t, 1H).
R_{t} de EM-CL = 1,63 min. EM m/z 378 [MH]+.
\newpage
Preparación
1b
Se disolvió
4-amino-N-(4-trifluorometil-bencil)-benzamida
(1,0 g, 3,4 mmol) en acetonitrilo (30 ml, 500 mmol) a temperatura
ambiente. La disolución se inactivó hasta -5ºC en un baño de
acetona. Se añadió lentamente HCl concentrado (3 ml, 90 mmol). Se
añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (0,26 g, 3,7
mmol) en agua (1 ml, 70 mmol). La mezcla de reacción se volvió
naranja durante el transcurso de la adición. Después de completarse
la adición, la mezcla de reacción se agitó a ~0ºC durante 35 min. Se
añadió una disolución a 0ºC de dióxido de azufre en AcOH (8:25,
dióxido de azufre:AcOH, 30 ml) seguida por cloruro de cobre (II)
dihidratado (0,58 g, 3,4 mmol). No fue evidente el desprendimiento
de gas. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el
sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se lavó
con hexanos para proporcionar el producto como un sólido blanquecino
(1,00 g, 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido
4-clorosulfonilbenzoico (15 g, 68 mmol, 1 eq) en
cloruro de tionilo (60 ml) y DCM (60 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío
y al residuo se añadió MeOH enfriado con hielo (120 ml). La
reacción se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo antes de
la adición de agua enfriada con hielo (100 ml). El precipitado
resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (15,3 g, 0,065 mmol, 96%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 8,1 (d,
2H), 8,3 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 4-(clorosulfonil)benzoato de
metilo (Preparación 2, 8,0 g, 34 mmol, 1 eq) en partes a una
disolución de clorhidrato de
2-amino-5-clorotiazol
(23,3 g, 136 mmol, 4 eq) en piridina (80 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se
añadió a una disolución con agitación de HCl 6 M (300 ml) y el
precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con
agua. El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón oscuro
(3,35 g, 0,01 mmol, 30%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,9
(s, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 2H). R_{t} de
EM-CL = 1,36 min (ELSD). EM m/z 334 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato
de metilo (Preparación 3, 3,2 g, 9,6 mmol, 1 eq) en dioxano (20 ml)
se añadió una disolución 2 M de hidróxido de litio (20 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua, se lavó con acetato de
etilo y entonces se acidificó con HCl concentrado. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración para dar el compuesto del
título como un sólido marrón claro (3,0 g, 9,0 mmol, 98%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,6
(s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-amino-3-clorobenzoato
de metilo (33 g, 146 mmol, 1 eq) en una mezcla 1:1 de HCl
concentrado y agua (140 ml) enfriándose en un baño de hielo/MeOH se
añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (11,1 g, 160
mmol, 1,1 eq) en agua caliente (20 ml), asegurándose que la
temperatura de reacción se mantuviera por debajo de 5ºC. La mezcla
se filtró a través de una almohadilla de Celite y los sólidos se
lavaron con agua. El filtrado resultante se añadió en partes a una
mezcla de dióxido de azufre (47 g, 729 mmol, 5 eq) y cloruro de
cobre (I) (catalítico) en AcOH, manteniéndose la temperatura de
reacción por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se extrajo en
DCM (600 ml), se lavó con agua (600 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se
volvió a disolver en DCM, se lavó con hidrogenocarbonato de sodio
saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a
vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en
columna eluyendo con 0-15% de acetato de
etilo:hexano, luego se trituró con hexano para dar el compuesto del
título (19,6 g, 73,6 mmol, 50%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 8,1 (d,
1H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2,4-dimetoxibenzaldehído (25 g, 150 mmol, 1 eq),
2-aminotiazol (15,1 g, 150 mmol, 1 eq) y piperidina
(150 mg, 1,76 mmol, 0,012 eq) en dicloroetano (500 ml) y la mezcla
de reacción se calentó a reflujo sobre tamices durante 18 horas.
Los tamices se eliminaron mediante filtración y la mezcla de
reacción se diluyó con MeOH (300 ml). Se añadió borohidruro de
sodio (25 g, 662 mmol, 4,4 eq) en partes y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivó, se
inactivó con agua y el disolvente orgánico se evaporó a vacío. La
mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo y las disoluciones
orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 2 M. La disolución ácida
se basificó con carbonato de potasio, se volvió a extraer en
acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante
cromatografía en columna eluyendo con 9:1 de DCM:MeOH para dar el
compuesto del título (24 g, 96 mmol, 64%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,7
(s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 7,0
(s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
También se preparó según Gutierrez y col.
Tetrahedron Letters, 46(20), 3595-3597
(2005).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada en hielo de
N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(Preparación 6, 8,4 g, 33,4 mmol, 1 eq) en THF (80 ml) se añadió
hidruro de sodio al 60% (2,0 g, 50,2 mmol, 1,5 eq) en partes. La
mezcla se agitó durante 15 minutos antes de la adición de
3-cloro-4-(clorosulfonil)benzoato
de metilo (Preparación 5, 9 g, 33,4 mmol, 1 eq), luego se agitó
durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a agua
(20 ml) y el THF se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con agua
(200 ml), se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml) y DCM (100
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar el compuesto
del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 3,7 (s, 9H), 5,3 (s,
2H), 6,3 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,1 (s,
1H), 8,2 (s, 1H). R_{t} de EM-CL = 2,70 min. EM
m/z 482 [MH]+.
Durante el tratamiento final se formó un
precipitado en la fase acuosa. Éste se recogió mediante filtración y
se encontró que era ácido
3-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoico.
RMN ^{1}H (d_{4}-MeOD): 3,7
(s, H), 5,2 (s, 2H), 6,3 (m,2H), 7,1 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (s,
1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,05 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron ácido
3,4-difluorobenzoico (964 mg, 6,1 mmol, 1 eq),
carbonato de cesio (3,97 g, 12,1 mmol, 2 eq) y bencilmercaptano
(763 mg, 6,14 mmol, 1 eq) en dimetilsulfóxido (5 ml) y la mezcla de
reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción
se vertió en acetato de etilo (10 ml), luego se extrajo en agua (10
ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 2 M, se extrajo en acetato
de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,53
g, 5,83 mmol, 95%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,2 (s, 2H), 7,3 (m,
6H), 7,75 (m, 2H). R_{t} de EM-CL = 1,55 min. EM
m/z 261 [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
4-(benciltio)-3-fluorobenzoico
(Preparación 8, 1,53 g, 5,8 mmol, 1 eq) en DCM (50 ml) y HCl 4 N
(50 ml) a 0ºC se añadió gota a gota hipoclorito sódico (24 ml, 47
mmol, 8 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Las fases se separaron, se extrajeron con DCM
(20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
evaporaron a vacío. El residuo se trituró con DCM para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (725 mg, 3,05 mmol,
52%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,1 (m, 3H). R_{t}
de EM-CL = 1,47 min. EM m/z 237
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(Preparación 6, 2,34 g, 9,35 mmol, 0,95 eq) en THF (20 ml) y se
agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota sal de litio
de 1,1,1,3,3,3-hexanometildisilazano (LiHMDS, 1 M
en THF, 19,5 ml, 20 mmol, 2,0 eq) manteniéndose la temperatura por
debajo de 30ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30
minutos. Se añadió gota a gota una disolución de ácido
4-(clorosulfonil)-3-fluorobenzoico
(Preparación 9, 2,35 g, 9,85 mmol, 1 eq) en THF (15 ml)
manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de 30ºC y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (10 ml), se extrajo en
acetato de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró
y se evaporó a vacío. El material bruto se suspendió en éter
t-butilmetílico y se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. El sólido resultante se recogió mediante
filtración para dar el compuesto del título como un sólido beige
(744 mg, 1,64 mmol, 17%).
R_{t} de EM-CL = 1,58 min. EM
m/z 452 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió éster etílico del ácido
4-[(2,4-dimetoxi-bencil)-tiazol-2-il-sulfamoil]-3-fluorobenzoico
(496 mg, 1,03 mmol) en THF (2,3 ml, 29 mmol) y agua (1,2 ml, 64
mmol). Se añadió hidróxido de litio (25 mg, 1,0 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a ta. Después de 18 h, la mezcla de reacción se
acidificó con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (4x).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para
proporcionar el producto bruto que se usó sin más purificación (308
mg, 63%).
EM m/z 451
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-amino-2-fluorobenzonitrilo
(25 g, 0,183 mmol) e hidróxido potásico (125 g, 2,23 mol) en agua
(350 ml) y alcohol metilado industrial (50 ml) se calentó a reflujo
durante 48 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se
diluyó con agua y se lavó con DCM. La fase acuosa se acidificó hasta
pH 5,5 con HCl concentrado y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido
beige (23,94 g, 0,154 mol 84%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 5,2
(sa, 2H), 6,05 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 7,4 (m, 1H). EM m/z 156,02
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
4-amino-2-fluorobenzoico
(Preparación 11, 23,9 g, 0,154 mol) en MeOH (500 ml), se burbujeó
gas de HCl a través de la disolución hasta que se alcanzó el punto
de ebullición de la disolución. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 72 horas. El disolvente se evaporó para dar el
compuesto del título como un sólido beige (33,2 g, 0162 mol,
105%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,7
(s, 3H), 6,2 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,5 (t, 1H). R_{t} de
EM-CL = 1,63 min. EM m/z 169,99 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de clorhidrato de
4-amino-2-fluorobenzoato
de metilo (Preparación 12, 33,2 g, 0,154 mmol, 1 eq) en una mezcla
1:1 de HCl concentrado y agua (70 ml:70 ml) enfriándose en un baño
de hielo se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio
(11,71 g, 0,169 mol, 1,1 eq) en agua caliente (20 ml) manteniéndose
la temperatura por debajo de 50ºC. La mezcla de reacción se dejó
agitar durante 10 minutos, luego filtró a través de una almohadilla
de Celite y el sólido se lavó con agua. El filtrado se añadió en
partes a una disolución de dióxido de azufre (49,4 g, 0,771 mol, 5
eq) y cloruro de cobre (I) (100 mg) en AcOH (120 ml) a 0ºC y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo
con DCM (3x150 ml), se lavó con hidrogenocarbonato de sodio
saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se purificó mediante
cromatografía en columna eluyendo con 10% de acetato de etilo:hexano
para dar el compuesto del título como un aceite rojo (19,68 g, 0,078
mol, 50%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 7,8 (m,
2H), 8,19 (m, 1H). EM m/z 251 [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada en hielo de
N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(Preparación 6, 9,0 g, 35,9 mmol, 1 eq) en THF (80 ml) se añadió
hidruro de sodio al 60% (2,15 g, 53,9 mmol, 1,5 eq) en partes. La
mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición de
4-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoato
de metilo (Preparación 13, 9,06 g, 35,9 mmol, 1 eq), luego se agitó
durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
añadió a agua (20 ml) y el THF se evaporó a vacío. El residuo se
diluyó con agua (200 ml), se extrajo en DCM (3x200 ml), se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar el
compuesto del título como un sólido naranja (17,1 g, 36,7 mmol).
R_{t} de EM-CL = 2,72 min. EM
m/z 467 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato
de metilo (Preparación 14, 10 g, 21 mmol, 1 eq) e hidróxido sódico
4,3 g, 0,107 mol, 5 eq) en THF:MeOH:agua (25 ml:2 ml:75 ml) se
calentó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó
hasta pH 2,0 con HCl 2 M y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración. El material bruto se purificó mediante
cromatografía en columna eluyendo con 90:10:1 de DCM:MeOH:amoniaco
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (706 mg,
2,33 mmol, 11%).
RMN ^{1}H (d_{4}-MeOD): 6,7
(s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (m, 1H). EM m/z
303 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
6-metilpiridin-3-sulfónico
(2,78 g, 16,1 mmol, 1 eq) e hidróxido potásico (2,3 g, 41 mmol,
2,55 eq) en agua (10 ml), se añadió permanganato potásico (16 g, 101
mmol, 6,31 eq) en partes durante 3 horas y la mezcla de reacción se
calentó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se
recogió mediante filtración. El material se disolvió en cloruro de
tionilo (10 ml) y se calentó a reflujo, se añadió dimetilformamida
(1 ml) gota a gota durante 1 hora y la mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante otras 2 horas. El cloruro de
tionilo se evaporó a vacío y el residuo se destiló de manera
azeotrópica con DCM (10 ml). El material se volvió a disolver en
DCM (30 ml), se añadió MeOH (15 ml) gota a gota y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El
disolvente se evaporó y el residuo se extrajo de hidrogenocarbonato
de sodio saturado (10 ml) en acetato de etilo (10 ml), se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (1 g, 4,27 mmol, 26%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,05 (s, 3H), 8,4 (d,
1H), 8,45 (d, 1H), 9,35 (s, 1H). R_{t} de EM-CL =
1,21 min. EM m/z 235 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(Preparación 6, 961 mg, 3,84 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml) y se
agitó a -78ºC durante 10 minutos. Se añadió gota a gota sal de litio
de 1,1,1,3,3,3-hexanometildisilazano (LiHMDS, 1 M
en THF, 4,2 ml, 4,2 mmol, 1,1 eq) manteniéndose la temperatura por
debajo de -70ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30
minutos. Se añadió gota a gota una disolución de
5-(clorosulfonil)piridin-2-carboxilato
de metilo (Preparación 16, 1 g, 3,8 mmol, 1 eq) en THF (5 ml)
manteniéndose la temperatura de reacción por debajo -72ºC y la
mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml),
se extrajo en acetato de etilo (5 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se
disolvió en dioxano (5 ml), se añadió una disolución de hidróxido
sódico (311 mg, 7,77 mmol, 2 eq) en agua (2 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El
MeOH se evaporó y la disolución acuosa restante se lavó con acetato
de etilo (10 ml). Se añadió salmuera (10 ml) a la fase acuosa y la
disolución se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se formó un
precipitado en la fase orgánica que se recogió mediante filtración
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (415 mg, 0,95
mmol, 25%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,65
(s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,4 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,0
(s, 1H), 7,45 (s, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,8 (s, 1H).
R_{t} de EM-CL = 1,40 min. EM m/z 435
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió clorhidrato de
2-amino-5-clorotiazol
(2,63 g, 15,4 mmol, 3,96 eq) en piridina (10 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la adición de
5-(clorosulfonil)piridin-2-carboxilato
de metilo (Preparación 16, 915 mg, 3,8 mmol, 1 eq) en partes y la
mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
durante otra hora. La mezcla se añadió gota a gota lentamente a HCl
6 M (20 ml), se extrajo en acetato de etilo (*15 ml), se lavó con
hidrogenocarbonato de sodio saturado (15 ml), se secó sobre sulfato
de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se suspendió
en dioxano (5 ml), se añadió una disolución de hidróxido sódico
(300 mg, 7,5 mmol, 1,9 eq) en agua (2 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se lavó con acetato de etilo (10 ml). La fase acuosa
restante se diluyó con salmuera (10 ml), se acidificó hasta pH 1,
se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto del
título como un sólido naranja (90 mg, 0,28 mmol, 7%).
R_{t} de EM-CL = 1,16 min. EM
m/z 319 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2-bromo-5-fluorobenzonitrilo
(5,0 g, 25 mmol, 1 eq), Et_{3}N (5,08 g, 50,2 mmol, 2 eq) y
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocina]dicloropaladio
(II), complejo con DCM (1;1) (2,05 g, 2,5 mmol, 0,1 eq) en MeOH (50
ml), y se calentó a 60ºC a 100 psi (690 KPa) de monóxido de carbono
durante 24 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a
través de arbocel y el filtrado se evaporó a vacío. El material
bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con
heptano:acetato de etilo (70:30) para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (796 mg, 4,44 mmol, 18%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 7,4 (m,
1H), 7,5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2-ciano-4-fluorobenzoato
de metilo (Preparación 19, 790 mg, 4,4 mmol, 1 eq), carbonato de
potasio (934 mg, 6,7 mmol, 1,5 eq) y fenilmetanotiol (560 mg, 4,5
mmol, 1 eq) en dimetilsulfóxido (10 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se extrajo de agua (10 ml) en acetato de etilo (10 ml), se lavó con
agua (2x10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
evaporó a vacío. El material se disolvió en DCM (30 ml) y HCl 4 M
(23 ml), se añadió gota a gota hipoclorito sódico (18 ml, 35,3
mmol, 7,9 eq) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante otros
45 minutos. La mezcla de reacción se extrajo en DCM (20 ml), se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El
material bruto se trituró con éter t-butilmetílico
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (580 mg, 2,23
mmol, 50%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,1 (s, 3H), 8,3 (m,
1H), 8,4 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de clorhidrato de
5-cloro-1,3-tiazol-2-amina
(1,15 g, 6,7 mmol, 3 eq) en piridina (7,5 ml) se añadió
4-(clorosulfonil)-2-cianobenzoato de
metilo (Preparación 20, 580 mg, 2,2 mmol, 1 eq) en partes y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se añadió lentamente a HCl 6 M (40 ml) y el precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se trituró con MeOH para
dar el compuesto del título como un sólido marrón (138 mg, 0,38
mmol, 17%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,9
(s, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,2 (m, 3H). R_{t} de EM-CL
= 1,39 min. EM m/z 357[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-cianobenzoato
de metilo (Preparación 21, 124 mg, 0,348 mmol, 1 eq) en dioxano
(2,5 ml): agua (2,5 ml), se añadió hidróxido de litio (200 mg, 5
mmol, 14 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua
(5 ml), se lavó con acetato de etilo (10 ml), se acidificó con HCl 2
M (10 ml), se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del
título como un sólido marrón (95 mg, 0,27 mmol, 79%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,6
(s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,25 (m, 2H). R_{t} de EM-CL
= 1,4 min. EM m/z
343-345[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 239 mg, 5,99 mmol, 1,5 eq) en partes a una disolución de
N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(Preparación 6, 1 g, 3,995 mmol, 1 eq) en THF (10 ml) a 0ºC. La
mezcla se agitó durante 40 minutos antes de la adición de
3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (937, 3,995 mmol, 1 eq)
y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más a 0ºC y 5 horas
a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml) y el THF se evaporó a
vacío. El residuo se extrajo de agua (10 ml) en acetato de etilo
(3x5 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se evaporó a vacío para dar
3-{[(2,4-dimetoxibencil)(1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato
de metilo.
R_{t} de EM-CL = 2,62 min. EM
m/z 449 [MH]+.
Se formó un precipitado cristalino en la fase
acuosa que se recogió mediante filtración para dar el compuesto del
título. Este material se incorporó bruto a la siguiente etapa.
EM m/z 435 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2,4-dimetoxibenzaldehído (5 g, 30 mmol, 1 eq),
clorhidrato de
2-amino-5-clorotiazol
(5,15 g, 30 mmol, 1 eq), Et_{3}N (3,04 g, 30 mmol, 1 eq) y
piperidina (31 mg, 0,361 mmol, 0,012 eq) en DCM (100 ml) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo sobre tamices durante 18
horas. Los tamices se eliminaron mediante filtración y la mezcla de
reacción se diluyó con MeOH (50 ml). Se añadió borohidruro de sodio
(5,01 g, 132 mmol, 4,4 eq) en partes y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se inactivó, se
inactivó con agua y el disolvente orgánico se evaporó a vacío. El
residuo se extrajo de agua en acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto
se trituró con isopropanol para dar el compuesto del título como un
sólido color crema.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,72
(s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,46 (m, 1H), 5,54 (s, 1H),
6,95 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,95 (t, 1H). EM m/z 283
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en un
rendimiento del 30% a partir de
4-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(Preparación 24) y ácido
4-(clorosulfonil)-3-fluorobenzoico
(Preparación 9) según el procedimiento descrito en la Preparación
10.
R_{t} de EM-CL = 2,52 min. EM
m/z 337 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2,4-dimetoxibenzaldehído (4,1 g, 24 mmol, 1 eq),
2-amino-1,2,4-tiadiazol
(2,5 g, 24,7 mmol, 1 eq), Et_{3}N (3,04 g, 30 mmol, 1 eq) y
piperidina (25 mg, 0,297 mmol, 0,012 eq) en DCM (100 ml) y la mezcla
de reacción se calentó a reflujo sobre tamices durante 72 horas. La
mezcla de reacción se inactivó hasta temperatura ambiente y se
añadió isopropóxido de clorotitanio (disolución 1 M en hexano, 29,7
ml, 29,7 mmol, 1,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Los tamices se eliminaron
mediante filtración y la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (50
ml). Se añadió borohidruro de sodio (3,7 g, 99 mmol, 4,0 eq) en
partes y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de
reacción se diluyó con hidrogenocarbonato de sodio saturado (100
ml) y el precipitado de titanio resultante se eliminó mediante
filtración a través de Celite. El filtrado se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se
purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con
15-60% de acetato de etilo:heptano para dar el
compuesto del título (1,1 g, 4,38 mmol, 17%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,75
(s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,15
(m, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,65 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(2,4-dimetoxibencil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina
(Preparación 26, 500 mg, 2,1 mmol, 1,0 eq) en THF (10 ml) y se
inactivó a -78ºC. Se añadió gota a gota sal de litio de
1,1,1,3,3,3-hexanometildisilazano (LiHMDS, 1 M en
THF, 4,2 ml, 4,19 mmol, 2,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó
durante otros 10 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de
ácido
4-(clorosulfonil)-3-fluorobenzoico
(Preparación 9, 500 mg, 2,1 mmol, 1 eq) en THF (3 ml) y la mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, luego a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
salmuera, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto se pasó a
través de un cartucho de SCX para eliminar la amina restante. El
material se volvió a disolver en HCl 4 M en dioxano y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado resultante se
recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico para dar el
compuesto del título (100 mg, 0,33 mmol, 16%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,8
(m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,55 (s, 1H). R_{t} de
EM-CL = 1,2 min. EM m/z 304[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-(clorosulfonil)benzoato de metilo (Preparación 2, 606 mg,
2,1 mmol, 1 eq) en DCM (35 ml) se añadió pentafluorofenol (412 mg,
2,2 mmol, 1,1 eq) y Et_{3}N (540 mg, 5,4 mmol, 2,5 eq) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió
todo el material de partida. El disolvente se evaporó a vacío y el
residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (10 ml), se lavó
con agua (10 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 ml), se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (690 mg, 1,8 mmol,
85%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,0 (s, 3H), 8,05 (d,
2H), 8,25 (d, 2H). R_{t} de EM-CL = 1,71 min. EM
m/z 383[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
5-amino-1,2,4-tiadiazol
(58 mg, 0,574 mmol, 1,1 eq) en THF (5 ml) se añadió sal de litio de
1,1,1,3,3,3-hexanometildisilazano (LiHMDS, 1 M en
THF, 1,15 ml, 1,2 mmol, 2,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó a
50ºC durante 5 minutos. Se añadió
4-[(pentafluorofenoxi)sulfonil]benzoato de metilo
(Preparación 28, 196 mg, 0,513 mmol, 1 eq) y se controló la
reacción. Con la desaparición de los materiales de partida la
mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml), se diluyó con
acetato de etilo (10 ml), se lavó con hidrogenocarbonato de sodio
saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a
vacío. El residuo se disolvió en dioxano (5 ml) y se añadió una
disolución de hidróxido sódico (100 mg, 2,5 mmol, 4,3 eq) en agua (2
ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo (5 ml) y agua (5 ml), la fase acuosa se acidificó con HCl
concentrado, se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a vacío. El material bruto
se trituró con DCM para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo pálido (64 mg, 0,22 mmol, 43%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,9
(m, 2H), 8,1 (m, 2H), 8,15 (m, 1H). R_{t} de EM-CL
= 1,12 min. EM m/z 285 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
la sal de monopotasio del ácido 4-sulfobenzoico y
3-cloro-4-(trifluorometil)bencilamina
en un rendimiento del 45% según el procedimiento descrito en la
Preparación 1. La disolución de cloruro de tionilo se calentó a
reflujo durante 3 horas.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,70 (d, 2H), 6,70 (m,
1H), 7,15 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,15
(d, 2H). R_{t} de EM-CL = 1,72 min. EM m/z
411-413 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(clorosulfonil)-2-fluorobenzoato
de metilo (Preparación 13) y
4-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(Preparación 24) en un rendimiento del 41% según el procedimiento
descrito en la Preparación 10. Se usaron 1,2 eq de LiHMDS. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
eluyendo con hexano:acetato de etilo (8:2 a 7:3).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,6
(s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 6,4 (m, 2H), 7,0
(m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,1 (m, 1H). R_{t} de
EM-CL = 2,96 min. EM m/z 500,98 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)(2,4-dimetoxibencil)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato
de metilo (Preparación 31, 7,2 g, 14 mmol) en dioxano (15 ml), se
añadió HCl 4 M en dioxano a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó a
vacío y el residuo se trituró con MeOH caliente (100 ml) para dar
el compuesto del título como un sólido blanco (3,6 g, 10,2 mmol,
71%).
R_{t} de EM-CL = 1,82 min. EM
m/z 350,97[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}-2-fluorobenzoato
de metilo (Preparación 32, 3,6 g, 10,26 mmol, 1 eq) en hidróxido
sódico 2,5 M (16,5 ml, 41 mmol, 4 eq) y dioxano (4 ml) y la mezcla
de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente
orgánico se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con acetato de
etilo (20 ml). El sólido restante se eliminó mediante filtración y
la fase orgánica se separó. La fase acuosa se acidificó con HCl
concentrado, se extrajo en acetato de etilo, se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío.
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (2,74 g, 8,1
mmol, 79%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,5
(s, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (m, 1H). R_{t} de EM-CL
= 1,81 min. EM m/z 337 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-cloro-N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(Preparación 24) y
3-cloro-4-(clorosulfonil)benzoato
de metilo (Preparación 5) en un rendimiento del 30% según el
procedimiento descrito en la Preparación 10. Se usaron 1,2 eq de
LiHMDS. El tratamiento final acuoso se llevó a cabo usando éter
dietílico y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna eluyendo con 0-25% de acetato de
etilo:hexano.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,6
(s, 6H), 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,5 (s,
1H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H). R_{t} de EM-CL =
3,07 min. EM m/z 516,96[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
3-cloro-4-{[(2,4-dimetoxibencil)(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato
de metilo (Preparación 34, 3,2 g, 6,2 mmol, 1 eq) en hidróxido
sódico 2,5 M (7,4 ml, 18,6 mmol, 3 eq) y MeOH (40 ml) y la mezcla
de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró a vacío y el residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano
a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El precipitado resultante se recogió mediante
filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(3,2 g, 9,1 mmol, >100%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,5
(s, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de clorhidrato de
2-amino-5-clorotiazol
(2,62 g, 15,3 mmol, 3 eq) en piridina (10 ml) se añadió
4-(clorosulfonil)-2-clorobenzoato de
metilo (2,28 g, 5,1 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se
añadió a HCl 6 M (40 ml) y el precipitado resultante se recogió
mediante filtración. El material bruto se trituró con éter
t-butilmetílico para dar el compuesto del título
(410 mg, 1,1 mmol, 22%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,85
(s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,90 (d, 1H). R_{t} de
EM-CL = 1,45 min. EM m/z 365-370
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-cloro-4-{[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)amino]sulfonil}benzoato
de metilo (Preparación 36, 410 mg, 1,1 mmol) en dioxano (4 ml) se
añadió una disolución de hidróxido sódico (93 mg, 2,32 mmol) en agua
(1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml),
se añadió a HCl concentrado (10 ml) y se agitó durante 10 minutos a
temperatura ambiente durante 15 minutos. El precipitado resultante
se recogió mediante filtración para dar el compuesto del título (239
mg, 0,68 mol, 62%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,60
(s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (d, 1H). R_{t} de
EM-CL = 1,35 min. EM m/z 352-356
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de cloruro de
2-cloro-4-(clorosulfonil)benzoílo
(J. Org. Chem, 56,16, 1991, 4974) (300 mg, 0,877 mmol, 1 eq)
en DCM (3 ml) se añadió
3-cloro-4-(trifluorometil)bencilamina
(175 mg, 0,835 mmol, 0,95 eq) y Et_{3}N (33 mg, 0,32 mmol, 0,37
eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10
ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante
cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo para dar el
compuesto del título (154 mg, 0,34 mmol, 39%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,7 (s, 2H), 6,6 (sa,
1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m,
1H), 8,1 (m, 1H). R_{t} de EM-CL = 1,70 min. EM
m/z 445-449 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
2-cloro-4-fluorobenzoato
de metilo (1,92 g, 10,2 mmol, 1 eq), carbonato de cesio (3,74 g,
11,5 mmol, 13 eq) y bencilmercaptano (1,3 g, 10,5 mmol, 1,03 eq) en
dimetilsulfóxido (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC
durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo
(10 ml), luego se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, se evaporó para dar el compuesto del título
como un aceite rosa (2,82 g, 9,63 mmol, 95%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,95 (s, 3H), 4,20 (s,
2H), 7,15 (d, 1H) 7,25-7,40 (m, 6 H), 7,75 (d, 1H).
R_{t} de EM-CL = 1,78 min. EM m/z 261
[M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
4-(benciltio)-2-clorobenzoato de
metilo (Preparación 39, 2,82 g, 9,63 mmol, 1 eq) en dioxano, se
añadió una disolución de hidróxido sódico (550 mg, 13,9 mmol, 1,4
eq) en agua (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Apareció un sólido blanco. Se añadió MeOH y
la mezcla se filtró y se lavó con MeOH para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (2,1 g, 7,53 mmol, 78%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,20 (s, 2H), 7,10 (d,
1H), 7,15 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 6 H). EM m/z
277-279 [M-H].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
4-(benciltio)-3-fluorobenzoico
(Preparación 40, 2,4 g, 8,7 mmol, 1 eq) en DCM (100 ml) y HCl 4 N
(100 ml) a 0ºC se añadió hipoclorito sódico (47 ml, 91 mmol, 10,4
eq) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. Las fases se separaron, se extrajeron
con DCM (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y
se evaporaron a vacío. El material bruto se purificó mediante
cromatografía en columna eluyendo con 0-100% de
heptano:acetato de etilo. El compuesto obtenido era un sólido blanco
(1,3 g, 5,10 mmol, 59%).
R_{t} de EM-CL = 1,18 min. EM
m/z 253-257 [M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1,2,4-tiadiazol-5-amina
(770 mg, 7,61 mmol, 1,5 eq) en dioxano (10 ml), se añadió una
disolución de hidróxido sódico (550 mg, 14 mmol, 2,7 eq) en agua (3
ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
10 minutos. Se añadió ácido
4-(clorosulfonil)-3-clorobenzoico
(Preparación 41, 1,3 g, 5,1 mmol, 1 eq) en partes y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
se añadió gota a gota a HCl 2 M (10 ml) y se concentró a vacío
hasta la aparición de un sólido. El precipitado resultante se
desechó y el filtrado se filtró de nuevo para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (243,3 mg, 0,763 mmol, 15%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,80
(m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,50 (s, 1H). R_{t} de
EM-CL = 2,63 min. EM m/z 320-322
[M-H]-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (26
g, 0,65 mol, 2,17 eq) en una parte en flujo de argón a 5ºC a una
disolución de
3-cloro-2-clorometil-1-propeno
(35 ml, 0,3 mol, 1 eq) en dimetilformamida (500 ml). Luego se
añadió una disolución de
(2-hidroxietil)carbamato de
terc-butilo (48,3 g, 0,3 mol, 1 eq) en THF (500 ml)
y la mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC y se agitó a esta
temperatura durante 2 h. Entonces, la mezcla de reacción se
neutralizó con AcOH glacial (4,5 ml) y se evaporó a vacío con
aspirador de agua a 45-55ºC usando un condensador
de reflujo de 15 cm. El residuo se vertió con agua (300 ml) y se
extrajo con una mezcla de acetato de etilo (200 ml), hexano (100
ml) y cloroformo (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con
agua (2\times100 ml) y salmuera. La fase acuosa combinada se
extrajo con una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y hexano (50
ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2\times100 ml)
y salmuera. Los extractos se filtraron secuencialmente a través de
gel de sílice (25 g) y sulfato de sodio (50 ml) eluyendo con
cloroformo (100 ml). El filtrado se evaporó y el residuo se destiló
a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (pe
76-79ºC a 0,7 mm Hg 93,31 Pa) (35,8 g, 0,177 mol,
56%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
m-cloroperoxobenzoico al 70-75% (145
g, 0,59 mol, 1,18 eq) en partes a una disolución con agitación del
compuesto
6-metilen-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 43, 107 g, 0,5 mol, 1
eq) en DCM (1,0 l), lo que produjo calentamiento de la mezcla. La
mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, se
diluyó con hexano (500 ml) y se filtró. El precipitado separado se
lavó en un filtro con la mezcla DCM/hexano y el filtrado combinado
se lavó con carbonato de potasio acuoso, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó. El residuo se secó a vacío para dar el compuesto
del título (117 g, 0,51 mol, 102%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió butil-litio/hexano 1,6
M (150 ml, 0,24 mol, 1,09 eq) a una disolución de
2-fluorobromobenceno (26 ml, 0,24 mol, 1,09 eq) en
THF (200 ml) en una corriente de argón a -90ºC. La mezcla de
reacción se inactivó hasta -80ºC, y se añadió gota a gota una
disolución del compuesto
6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 44, 50 ml, 0,22 mol, 1
eq) en THF. Entonces, la mezcla se inactivó hasta -100ºC y se
añadió una disolución de dietileterato de trifluoruro de boro (30,4
g, 0,24 mol, 1,09 eq) en THF (300 ml) a esta temperatura durante 30
min. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC durante 5 h y se
añadió una disolución de hidrogenosulfato de sodio 5 M (50 ml). La
fase orgánica se separó y se evaporó y el residuo se distribuyó
entre agua y éter. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y
salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (200
ml). A la mezcla se añadió etilendiamina (30 ml), que se llevó a
ebullición, se inactivó, se evaporó y se coevaporó con dioxano. El
residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, tetracloruro de
carbono \rightarrow cloroformo \rightarrow cloroformo/MeOH
19:1), se evaporó, y se secó para dar el compuesto del título (38 g,
0,12 mol, 55%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
6-(2-fluorobencil)-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 45, 38 g, 0,12 mol, 1
eq) en dioxano (200 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano
(60,4 ml, 0,24 mol, 2 eq). La mezcla se agitó durante 24 h, se
evaporó y se coevaporó con éter. El precipitado formado se lavó con
éter y se secó para dar el compuesto del título (29,8 g, 0,11 mol,
95%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 2,75
(m, 2H), 2,95 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,8
(m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,4
(m, 1H), 8,3 (m, 1H), 9,8 (m, 1H). R_{t} de EM-CL
= 2,34 min. EM m/z 226 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3,5-dimetilisoxazol (104 g, 1,07 mol, 1 eq) en THF
(1 l) enfriada hasta -78ºC bajo nitrógeno se añadió gota a gota una
disolución de diisopropilamiduro de litio (etilbenceno 1,8 M en THF)
(630 ml, 1,134 mol, 1,06 eq). Después de 1 h se añadió gota a gota
una disolución de 3-clorobenzaldehído (100 g, 0,711
mol, 0,66 eq) en THF (300 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la
noche. Se inactivó hasta 0ºC y se inactivó mediante disolución
saturada de cloruro de amonio (130 ml). La fase orgánica se
concentró hasta sequedad. Se añadió agua (1 l) al residuo, se
extrajo con acetato de etilo (2x1 l). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (700 ml), se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro. Se concentraron y se purificaron mediante
cromatografía en columna (50% de acetato de etilo en hexano) sobre
gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexanos como
eluyente. El compuesto del título se obtuvo como aceite marrón
viscoso (120 g, 0,507 mol, 48%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(3-clorofenil)-2-(3-metilisoxazol-5-il)etanol
(Preparación 47, 120 g, 0,507 mol, 1 eq) en tolueno (400 ml) bajo
nitrógeno se añadieron gota a gota difenilfosforilazida (137 ml,
0,633 mol, 1,25 eq) y
diaza(1,3)biciclo[5.4.0]undecano (92 ml,
0,615 mol, 1,21 eq) simultáneamente a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró a través de
una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se lavó con 5%
de acetato de etilo en hexano. El extracto orgánico recogido se
secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna
(20% de acetato de etilo en hexano) sobre gel de sílice. El
compuesto del título se obtuvo como un líquido viscoso (188 g, 0,437
mol, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifenilfosfina (137 g, 0,522 mol,
1,19 eq) a una disolución de
5-(2-azido-2-(3-clorofenil)etil)-3-metilisoxazol
(Preparación 48, 115 g, 0,437 mol, 1 eq) en THF (1 l) bajo
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h,
después de lo que se añadió agua (45 ml) y se calentó a 50ºC durante
la noche. La mezcla de reacción se concentró, el aceite bruto así
obtenido se disolvió en 1 l de acetato de etilo y se inactivó hasta
0ºC. Se extrajo con HCl 6 M (3 x 500 ml). La fase acuosa se saturó
mediante cloruro sódico y se basificó con hidróxido sódico 6 M
hasta pH-10 (2 l) y se extrajo con acetato de etilo
(2 l). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron
y se concentraron para dar un líquido, que solidifica con la
refrigeración. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco
(30 g, 0,127 mol, 29%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
1-(3,5-difluoro-fenil)-etanona
(156 g, 1 mol, 1 eq) en THF (500 ml) se añadió gota a gota bajo
argón a la disolución comercialmente disponible de bromuro de
metilmagnesio (143 g, 1,2 mol, 1,2 eq) en THF a tal velocidad que
se mantuvo un reflujo suave. Después de completarse la adición, la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora
y se vertió en cloruro de amonio saturado acuoso frío en hielo. Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la
eliminación del disolvente, el compuesto del título se purificó
mediante destilación a presión reducida (145 g, 0,84 mol, 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azida de hidrógeno (2 M en tolueno,
1,5 mol) a la disolución de
2-(3,5-difluoro-fenil)-propan-2-ol
(Preparación 50, 145 g, 0,84 mol, 1 eq) en cloroformo (1 l) y el
contenido del matraz se inactivó hasta -5ºC. La mezcla de TFA (2,5
mol, 2,98 eq) con cloroformo (1:1) se añadió gota a gota a una
velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por debajo de
-5ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación continuó
durante 20 h. La reacción se vertió en hidróxido sódico 2 M y las
fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con
cloroformo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
la eliminación del disolvente, el compuesto del título se usó en la
siguiente etapa sin más purificación (171 g, 0,87 mol, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
1-(1-azido-1-metiletil)-3,5-difluorobenceno
(Preparación 51, 171 g, 0,87 mol, 1 eq) diluido con éter dietílico
durante dos horas a la suspensión de hidruro de litio y aluminio
(1,05 mol, 1,21 eq) en éter dietílico seco (1,7 l) previamente
enfriado hasta 0ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de
reacción se agitó a 0-10ºC durante una hora y se
inactivó cuidadosamente con adición gota a gota de cloruro de
hidrógeno acuoso 2 M hasta que se obtuvo pH = 2. La fase acuosa se
separó, se lavó con acetato de etilo, se alcalinizó a pH>12 y se
filtró a través de una almohadilla de Celite para eliminar algunos
subproductos insolubles. Celite se lavó varias veces con acetato de
etilo caliente. La fase acuosa se separó y se extrajo tres veces
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se evaporó y la sal de clorhidrato precipitó mediante la
adición de cantidad estequiométrica de cloruro de hidrógeno (como
disolución 3 M en acetato de etilo). Se filtró, se lavó con éter y
se secó para dar el compuesto del título (104 g, 0,5 mol, 57%).
RMN ^{1}H (D_{2}O): 1,60 (s, 6H), 6,85 (m,
1H), 7,0 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto ácido
3-bromo-4-fluorobenzoico
(430 g, 1,97 mol, 1 eq) en EtOH (2,3 l) se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (287 ml, 3,94 mol, 2 eq) a 10ºC. Entonces, la
mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se
concentró a vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (800 ml), se lavó con hidrogenocarbonato de sodio
acuoso, salmuera (300 ml) y agua (200 ml), luego se concentró a
vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (440 g,
1,78 mol, 90,3%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 4,35 (m,
2H), 7,15 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto
3-bromo-4-fluorobenzoato
de etilo (Preparación 53, 81 g, 328,8 mmol, 1 eq) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (7 g, 9,9 mmol, 0,03
eq) en dioxano (600 ml) se cargó con nitrógeno. Se añadió
viniltributil-estaño (115 g, 361,6 mmol, 1,10 eq) y
la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se
filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
éter (2 l) y agua (1 l). Luego se añadió fluoruro de potasio (100
g, 1,7 mol, 5,17 eq) a la mezcla y precipitó gran parte del sólido.
La mezcla se filtró y el filtrado se separó. La fase acuosa se
extrajo con éter (200 ml\times2). Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a vacío para dar un residuo. El residuo se purificó
mediante cromatografía (éter de petróleo) para dar el compuesto del
título como un aceite incoloro (55,8 g, 286 mmol, 87%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,40 (t, 3H), 4,35 (m,
2H), 5,45 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H),
7,10 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-fluoro-3-vinilbenzoato
de etilo (Preparación 54, 48 g, 0,25 mol, 1 eq) y acetato de paladio
(II) (2,5 g, 10 mmol, 0,4 eq) en éter (300 ml) se añadió
diazometano en éter (1,5 mol, 6,0 eq). Entonces, la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con
una disolución de AcOH (75 ml) en agua (100 ml). La mezcla se
filtró y al filtrado se añadió disolución saturada de carbonato
sódico hasta pH = 10. La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml)
y agua (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío para dar el compuesto del título como líquido marrón (51 g,
0,248 mol, 99,1%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,7 (m, 2H), 0,95 (m,
2H), 1,40 (t, 3H), 2,0 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,55 (m,
1H), 7,75 (m, 1H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto
4-fluoro-3-vinilbenzoato
de etilo (Preparación 54, 87 g, 0,42 mol, 1 eq) en THF (470 ml) y
agua (400 ml) se añadió hidróxido de litio monohidratado (35,1 g,
0,84 mol, 2,0 eq). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante la
noche. El THF se eliminó a vacío, luego se añadió gota a gota
disolución de cloruro de hidrógeno 6 N hasta pH = 2. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3\times600 ml). La fase orgánica se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (60,8 g, 0,34 mol,
81%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,7 (m, 2H), 0,95 (m,
2H), 2,0 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,85 (m, 1H).
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A una disolución del compuesto ácido
3-ciclopropil-4-fluorobenzoico
(Preparación 56, 74 g, 0,41 mol, 1 eq) en THF (800 ml) se añadió
N,N'-carbonildiimidazol (88 g, 0,53 mol, 1,29 eq) a
temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente
durante 3 h y se convirtió en una disolución marrón. Se añadió
amoniaco/THF (1 l) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. THF se eliminó a vacío y el
residuo se recogió con agua (300 ml). La mezcla se filtró y el
sólido se lavó con agua (100 ml) y éter (200 ml). El sólido se
disolvió en DCM (500 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (66 g, 0,368 mol, 89,7%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 0,75
(m, 2H), 1,0 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,50
(m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-ciclopropil-4-fluoro-benzamida
(Preparación 57, 66 g, 0,37 mol, 1,0 eq) en THF (500 ml) se añadió
en partes hidruro de litio y aluminio (42 g, 1,1 mol, 3,0 eq) a
10ºC. Entonces, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. Se añadió agua (100 ml) gota a gota a la mezcla de
reacción a 10ºC y la mezcla se filtró. El sólido se lavó con THF
(3\times700 ml) y el filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío para dar el bruto. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna (MeOH/DCM 1:100 \rightarrow
1:40) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo
(42,27 g, 0,257 mol, 69,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 0,65 (m, 2H), 0,90 (m,
2H), 1,40 (s, 2H), 1,95 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,95
(m, 1H). R_{t} de EM-CL = 5,73 min. EM m/z 166
[MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió BuLi 1,6 M/hexano (399 ml, 0,64 mol,
1,10 eq) a una disolución de
1-bromo-4-fluorobenceno
(70 ml, 0,64 mol, 1,10 eq) en THF absoluto (400 ml) en una
corriente de argón a -90ºC durante 1 h. La mezcla se agitó a -90ºC
durante 30 min, se inactivó hasta -100ºC y se añadió
3,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexano (50 g,
0,58 mol, 1 eq). La mezcla se agitó a -100ºC durante 15 min y se
añadió dietileterato de trifluoruro de boro (81 ml, 0,64 mol, 1,10
eq) a la misma temperatura durante 1 h de manera que la temperatura
no fue superior a -80ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC
durante 3 h y se diluyó con hexano (300 ml) y agua (300 ml). Se
añadió hidróxido sódico 10 N (50 ml) y las fases se separaron. La
fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con la
disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó. La mezcla se sometió a cromatografía sobre
sílice (1 l, tetracloruro de carbono \rightarrow 725, 50, 75, 100%
de cloroformo) para dar el compuesto del título como un aceite
amarillo (42 g, 0,23 mol, 39,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de mesilo (21,4
ml, 0,28 mol, 1,2 eq) a una mezcla del compuesto
(3S*,4S*)-4-(4-fluorofenil)tetrahidrofuran-3-ol
(Preparación 59, 42 g, 0,23 mol, 1 eq) y Et_{3}N (79,6 ml, 0,55
mol, 2,0 eq) en DCM (250 ml) con agitación en un baño de hielo
durante 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
h y se diluyó con agua (500 ml). Las fases se separaron. La fase
orgánica se sometió a cromatografía sobre sílice (1 l, tetracloruro
de carbono \rightarrow 25, 50, 75, 100% de cloroformo
\rightarrow MeOH) para dar el compuesto del título (40 g, 0,15
mol, 67%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azida de sodio (30 g, 0,46 mol, 3,0
eq) con agitación vigorosa a una mezcla del compuesto
metanosulfonato de
(3S*,4S*)-4-(4-fluorofenil)tetrahidrofuran-3-ilo
(Preparación 60, 40 g, 0,15 mol, 1 eq) en dimetilsulfóxido (200
ml). La mezcla se agitó en un baño de agua a 80ºC durante 4 h, se
inactivó, se diluyó con agua (700 ml) y se extrajo con éter
(3\times300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (300
ml) y la disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó en rotavapor en ausencia de vacío a
una temperatura del baño de 70ºC. El residuo se evaporó a vacío con
aspirador de agua a una temperatura del baño de 70ºC para dar el
compuesto del título (29,6 g, 0,14 mol, 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifenilfosfina (45 g, 0,17 mol, 1,20
eq) en partes a una disolución del compuesto
(3S*,4R*)-3-azido-4-(4-fluorofenil)tetrahidrofurano
(Preparación 61, 29,6 g, 0,14 mol, 1 eq) en THF (200 ml) en un baño
de agua con agitación durante 1 h. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h y se añadió amoniaco 880 (50 ml). La mezcla se
sometió a reflujo durante 2 h y se inactivó. Luego se añadió
cloruro de hidrógeno concentrado (13 ml) y la mezcla se evaporó. El
residuo se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con tetracloruro de
carbono (3\times200 ml). Entonces, la fase acuosa se alcalinizó
con la disolución saturada de carbonato de potasio y se extrajo con
cloroformo (3\times200 ml). La fase orgánica combinada se secó y
se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite amarillo
(17,82 g, 0,1 mol, 69%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,55 (s, 2H), 3,45 (m,
1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 3H),
7,05 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). R_{t} de EM-CL = 6,80
min. EM m/z 122 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de éster dimetílico del ácido
2-metilensuccínico (158 g, 1 mol, 1 eq) en MeOH
(150-160 ml) se añadió gota a gota amoniaco líquido
anhidro (17 g, 1 mol, 1 eq). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5-2 h, manteniendo la salida del
matraz conectada a una pequeña trampa de mercurio
(1-2 cm Hg) y se dejó reposar durante la noche. La
mayor parte del MeOH se evaporó en un baño de agua y luego el MeOH
residual se evaporó a vacío hasta que la mezcla se transformó en
una masa semisólida. Esta masa se destiló a vacío. El compuesto de
partida se destiló (pe 60-70ºC a 1 mm Hg 133,3 Pa)
seguido por destilación del compuesto del título (pe
140-150ºC a ~1 mm Hg 133,3 Pa) como líquido
incoloro, que cristalizó muy rápido (72 g, 0,5 mol, 50%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de litio y aluminio (24 g,
0,63 mol, 2 eq) lentamente en partes con enfriamiento a THF (225
ml). A la suspensión obtenida se añadió gota a gota con agitación
vigorosa y ligero calentamiento durante un periodo de
1-1,5 h una disolución de
5-oxopirrolidin-3-carboxilato
de metilo (Preparación 63, 45 g, 0,315 mol, 1 eq) en THF (110 ml)
manteniendo el disolvente hirviendo a fuego lento. Después de
completarse la adición, la mezcla se sometió a reflujo con
agitación durante 4,5-5 h y se dejó reposar durante
la noche. Entonces se añadió agua (23 ml) gota a gota con agitación
y enfriamiento para inactivar la reacción. La mezcla se filtró en
un embudo Buchner. La fase gris de aluminatos se lavó con mezcla de
THF/isopropanol (1:1)
(3-4\times70-80 ml). El filtrado
y los extractos se combinaron y los disolventes se evaporaron a
vacío. Se destiló a vacío un residuo aceitoso amarillento (la
temperatura del baño no era superior a 100ºC) para dar el compuesto
del título como un líquido viscoso incoloro (pe
80-83ºC a ~1 mm Hg 133,3 Pa) (16 g, 0,16 mol,
50%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución en ebullición de
pirrolidin-3-ilmetanol (Preparación
64, 52,4 g, 0,518 mol, 1 eq) en THF (200 ml) se añadió gota a gota
con agitación una disolución de carbonato de
di-terc-butilo (114,2 g, 0,523 mol,
1,01 eq) en THF (100-10 ml) durante 1,5 h. Después
de que cesara el desprendimiento de dióxido de carbono, la mezcla
se sometió a reflujo durante 2,5-3 h y se inactivó
para dar una disolución amarillenta. Los disolventes se eliminaron
en un rotavapor de esta disolución. El residuo aceitoso viscoso
amarillento se secó a vacío hasta peso constante para dar el
compuesto del título (104 g, 0,518 mol, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 65, 46,6 g, 0,232 mol,
1 eq) en dimetilformamida anhidra (250 ml) se añadió en partes con
agitación y bajo una atmósfera de argón una dispersión en aceite de
hidruro de sodio (11,2 g, 0,28 mol, 1,2 eq) en aceite. La mezcla se
agitó durante 45 min y luego se añadió
(clorometil)ciclopropano (26 ml, 0,28 mol, 1,2 eq) en THF
anhidro (30 ml). La mezcla se agitó durante 12 h y luego se trató
con agua (100 ml) y se extrajo con éter (3\times200 ml). Las
fracciones de éter se lavaron con agua (2\times100 ml), se secaron
sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se sometió a
cromatografía (cloroformo/acetato de etilo 10:1) sobre sílice para
proporcionar el compuesto del título (50 g, 0,195 mol, 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-[(ciclopropilmetoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 66, 50 g, 0,2 mol, 1
eq) en isopropanol (200 ml) y se trató con disolución de cloruro de
hidrógeno concentrado (28 ml, 0,3 mol, 1,5 eq). La mezcla se
sometió a reflujo durante 1 h y se evaporó. El residuo se disolvió
en agua y se lavó con éter (2\times100 ml). La fracción acuosa se
alcalinizó con carbonato de potasio hasta pH 12-13
y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó para dar el compuesto del título (20 g, 0,129
mol, 65%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 0,14
(m, 2H), 0,45 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,72 (m, 1H),
2,18 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (m,
4H), 8,32 (s, NH). EM m/z 156 [MH]+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (595,14 g, 2,73 mol,
1,05 eq) lentamente a una disolución de
piperidin-3-ilmetanol (300,0 g,
2,60 mol, 1 eq), hidróxido sódico (124,8 g, 3,12 mol, 1,2 eq), DCM
(1,5 l) y agua (800 ml) mientras que se mantenía la temperatura
interna por debajo de 10ºC con un baño de agua con hielo. La
reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante
24 h. La mezcla se filtró y se añadió bisulfato de sodio hasta que
la disolución fue ácida (pH 3). Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con agua (600 ml) y salmuera (600 ml). La
disolución se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó
a vacío para proporcionar
3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato
de t-butilo como un aceite incoloro. El
3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato
de t-butilo bruto se disolvió en DCM (1,5 l), se
añadió Et_{3}N (315,71 g, 3,12 mol, 1,2 eq) y el recipiente de
reacción se lavó con nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó
hasta por debajo de 0ºC en un baño de nieve carbónica/alcohol
isopropílico y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo
(357,4 g, 3,12 mol, 1,2 eq). Después de completarse la adición, la
reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante
24 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua (500 ml) y
bicarbonato sódico saturado (500 ml) y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite amarillo se
añadió a hexano (2,5 l) y se agitó durante 3 h. El precipitado se
filtró y se lavó con hexano (700 ml) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco (609,11 g, 2,08 mol, 80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-{[(metilsulfonil)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato
de t-butilo (Preparación 68, 609,22 g, 2,08 mol, 1
eq) en acetona (3 l) y la mezcla de reacción se lavó con nitrógeno.
Se añadió yoduro de sodio (619,84 g, 4,16 mol, 2 eq) y la reacción
se agitó a reflujo (58ºC) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se
inactivó hasta temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se volvió a disolver en éter dietílico
(1,5 l) y esta disolución se lavó con agua (500 ml), bicarbonato
sódico saturado (400 ml), tiosulfato de sodio al 5% (400 ml) y
salmuera (400 ml). La disolución se secó sobre sulfato de sodio y el
disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del
título como un aceite amarillo (616 g, 1,89 mol, 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l
equipado con varilla de agitación magnética, termómetro, entrada de
gas nitrógeno y embudo de adición se cargó con polvo de Zn (66 g,
1,01 mol, 3 eq). El matraz se evacuó y se llenó tres veces con
nitrógeno. En la tercera evacuación, el matraz se calentó
rigurosamente con un secador y luego se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. Se cargaron THF anhidro (120 ml) y
1,2-dibromoetano (19,7 g, 104,8 mmol, 0,3 eq) y la
mezcla se agitó bajo nitrógeno a 65ºC durante 10 min. La reacción se
inactivó hasta temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano
(2,6 g, 23,7 mmol, 0,07 eq) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 45 min. Se añadió una disolución de
3-(yodometil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 69, 110 g, 338,2 mmol, 1 eq) en
THF (60 ml y 20 ml para lavar el matraz) mediante un embudo de
adición y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min
(NOTA: reacción exotérmica rápida que, si fuera necesario, puede
controlarse por medio de un baño de hielo/agua). Entonces se añadió
una disolución de 2-cloropirimidina (32,5 g, 284
mmol, 0,84 eq) en THF (80 ml + 20 ml para lavar el matraz) seguida
por bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (9,3 g, 10
mmol, 0,03 eq) y tri-o-tolilfosfina
(4,1 g, 13,5 mmol, 0,04 eq) y la mezcla de reacción se calentó a
65ºC durante 2 h, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente
y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 17 h. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1,2 l) y se
filtró a través de Celite. La torta de Celite se lavó
meticulosamente con acetato de etilo hasta que el filtrado ya no
absorbía ultravioleta, los filtrados orgánicos se combinaron y se
lavaron con una disolución al 10% de cloruro de amonio (2x250 ml),
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
presión reducida para proporcionar un residuo marrón que se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage). Las fracciones
eluidas con acetato de etilo:hexanos (40:60 v/v) se combinaron y se
concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido
ligeramente amarillo (27,3 g, 98,4 mmol, 34,6%).
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A una disolución de
3-(pirimidin-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 70, 27,3 g, 98,4 mmol,
1 eq) en éter dietílico (160 ml) y DCM (50 ml) se añadió gota a gota
una disolución 2 M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (246
ml, 492 mmol, 5 eq) mientras que se mantenía la temperatura interna
por debajo de 30ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h. El disolvente se decantó y se añadió éter
dietílico (300 ml) nuevo. El sólido se recogió mediante filtración y
se lavó con éter dietílico (3x100 ml), luego se disolvió en agua
(150 ml). La fase acuosa se lavó con DCM (2x150 ml), se basificó con
lentejas de hidróxido sódico hasta pH 13-14 y se
extrajo con DCM (5x200 ml). La fase orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título (15 g, 84,6 mmol,
86%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,07
(m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,97 (m, 1H),
2,21 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 7,32 (t,
1H), 8,71 (d, 2H). EM m/z 178 [MH]+.
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Se preparó en un modo análogo a
2-(piperidin-3-ilmetil)pirimidina
usando 5-bromopirimidina con
3-(yodometil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 1,21
(m, 1H), 1,50-1,87 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,52 (m,
1H), 2,61 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,08-3,25 (m, 2H),
8,71 (s, 2H), 9,01 (s, 1H). EM m/z 178 [MH]+.
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A una disolución enfriada (-3ºC) de
diisopropilamiduro de litio (0,9 M en metilciclohexano, 607 ml, 546
mmol, 1,05 eq) se añadió una disolución de
ciclohex-2-enona (52,6 g, 53 ml, 520
mmol, 1,0 eq) en éter dietílico (650 ml) durante 90 min. Durante la
adición, la temperatura se mantuvo por debajo de -3ºC. La mezcla se
agitó durante 25 minutos adicionales antes de añadir gota a gota
una disolución de acrilato de metilo (46,8 ml, 520 mmol, 1,0 eq) en
éter dietílico (450 ml) durante 60 minutos. La temperatura de la
mezcla se mantuvo por debajo de 0ºC durante la noche. La mezcla se
vertió en disolución saturada de cloruro de amonio (1,0 M) y se
agitó durante 10 min. El polímero pegajoso se eliminó mediante
filtración (P3). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con éter terc-butilmetílico (2x300 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron. El compuesto del título se aisló mediante destilación
(0,001 mbar (0,0001 KPa) a 120-130ºC) y se aisló
como un aceite ligeramente amarillo (39,8 g, 220 mmol, 42%).
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Se recogió éster metílico del ácido
5-oxo-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico
(Preparación 73, 390 g, 2,14 mol, 1,0 eq) en una mezcla de
THF:MeOH:agua (2:2:1,2,0 l). Se añadió gota a gota una disolución de
hidróxido de litio monohidratado (198 g, 4,71 mol, 2,2 eq) en agua
(1,0 l) mientras que aparecía una disolución verde oscura. La
temperatura se mantuvo por debajo de 30ºC mediante enfriamiento con
un baño de agua. La mezcla de reacción se lavó con DCM (2x500 ml).
Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con agua (300 ml). Las
fases acuosas combinadas se llevaron a pH ~1 con disolución de HCl
concentrado y posteriormente se extrajeron con DCM (4x300 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el
disolvente se eliminó a presión reducida y se destiló con tolueno
(2x). Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido
parduzco (314 g, 1,87 mol, 87%).
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Se recogió ácido
5-oxo-biciclo[2.2.2]octano-2-carboxílico
(Preparación 74, 314 g, 1,87 mol, 1,0 eq) en
terc-butanol (1,8 l) y se inactivó hasta 17ºC. Se
añadió gota a gota Et_{3}N (289 ml, 2,06 mol, 1,1 eq) mientras que
la temperatura se mantuvo por debajo de 21ºC. Después de la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos
adicionales antes de añadirse gota a gota difenilfosforilazida (405
ml, 1,87 mol, 1,0 eq) durante 45 minutos mientras que se desprendía
el gas nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se
calentó hasta 40ºC con un baño de agua durante la noche y se
desprendió más nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 5½ horas después de lo cual la mezcla se concentró
hasta ~1,5 l a 55ºC. El residuo se dividió entre agua (2,0 l) y
éter terc-butilmetílico (1,0 l). La fase acuosa se
extrajo con éter terc-butilmetílico (4x500 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml), disolución
de hidróxido sódico 1 M (500 ml) y agua (500 ml). Las fases acuosas
combinadas se extrajeron con éter dietílico (500 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a 40ºC para dar un sólido de color tostado (279 g, 1,17
mol, 63%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió éster terc-butílico
del ácido
(5-oxo-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-carbámico
(Preparación 75, 279 g, 1,17 mol, 1,0 eq) en DCM (450 ml). Se
añadió gota a gota TFA (416 ml, 5,60 mol, 4,8 eq). Con la adición,
la reacción se calienta a reflujo mientras que se desprende mucho
gas. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura de reflujo
durante 1 hora, después de lo cual se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se
recogió en DCM (50 ml) y luego se añadió éter
terc-butilmetílico (1,3 l) que dio como resultado
una suspensión marrón. Los sólidos se recogieron mediante filtración
(P3) y se lavaron con éter terc-butilmetílico. Éste
último se secó a vacío (40ºC) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanquecino (272 g, 1,07 mol, 92%).
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Una matraz de 3 l de tres bocas, equipado con un
soxhlet bien aislado (300 ml) relleno de tamices moleculares
(3\ring{A}), se cargó con sal del ácido trifluoroacético de
5-amino-biciclo[2.2.2]octan-2-ona
(Preparación 76, 85,0 g, 336 mmol, 1,0 eq), benzaldehído (37,5 ml,
369 mmol, 1,1 eq) y DCM (1,25 l). La suspensión se calentó a
reflujo. La mezcla de reacción transparente se concentró para dar un
sólido color tostado. Éste último se suspendió en una mezcla de
éter dietílico (600 ml) y EtOH (50 ml). Los sólidos se recogieron
mediante filtración (P3) y se lavaron meticulosamente con acetato
de etilo y éter dietílico. La torta de filtración se secó a vacío
para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (104 g,
305 mmol, 91%, pureza del 97,3% (HPLC)).
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Se añadió hidruro de sodio al 60% en aceite (26
g, 0,65 mol, 2,17 eq) en una parte en una corriente de argón a 5ºC
a una disolución de
3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno
(35 ml, 0,3 mol, 1 eq) en dimetilformamida (500 ml). Luego se
añadió una disolución de
(2-hidroxietil)carbamato de
terc-butilo (48,3 g, 0,3 mol, 1 eq) en THF (500 ml)
y la mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC y se agitó a esta
temperatura durante 2 h. Entonces, la mezcla de reacción se
neutralizó con AcOH glacial (4,5 ml) y se evaporó a vacío con
aspirador de agua a 45-55ºC usando un condensador
de reflujo de 15 cm. El residuo se vertió con agua (300 ml) y se
extrajo con una mezcla de acetato de etilo (200 ml), hexano (100
ml) y cloroformo (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con
agua (2\times100 ml) y salmuera. La fase acuosa combinada se
extrajo con una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y hexano (50
ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2\times100 ml)
y salmuera. Los extractos se filtraron secuencialmente a través de
gel de sílice (25 g) y sulfato de sodio (50 ml), eluyendo con
cloroformo (100 ml). El filtrado se evaporó y el residuo se destiló
a vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro
(pe 76-79ºC a 0,7 mm Hg 93,31 Pa) (35,8 g, 0,168
mol, 53%).
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Se añadió borano 1 M en THF (450 ml, 0,45 mol,
0,9 eq) con agitación y enfriamiento en un baño de hielo a una
disolución de
6-metilen-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 79, 107 g, 0,5 mol, 1
eq) agitada en una corriente de argón en THF (300 ml). La mezcla de
reacción se calentó hasta 25ºC y se agitó a esta temperatura
durante 3 h. Entonces, la mezcla de reacción se inactivó hasta
0-10ºC y se trató a esta temperatura
secuencialmente con hidróxido sódico 3 N (170 ml) y peróxido de
hidrógeno al 30% (66 ml). La mezcla homogénea obtenida se agitó
durante la noche, luego se trató con hexano (45 ml) y se secó sobre
carbonato de potasio. La fase orgánica se decantó del precipitado,
que se lavó con DCM. Las fases orgánicas se evaporaron a vacío y el
residuo se purificó rápidamente (debido a la inestabilidad del
producto sobre gel de sílice) mediante cromatografía (tetracloruro
de carbono/cloroformo/isopropanol 100:0:0 \rightarrow 0:100:0
\rightarrow 0:90:10) sobre gel de sílice (1,2 kg;
63-100 \mum) para dar el compuesto del título como
un aceite incoloro en (85 g, 0,368 mol, 72%).
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Se añadió ácido
m-clorobencenocarboperoxoico al
70-75% (145 g, 0,59 mol, 1,2 eq) en partes a una
disolución con agitación de
6-(hidroximetil)-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 79, 107 g, 0,5 mol, 1
eq) en DCM (1,0 l), lo que produjo calentamiento de la mezcla. La
mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente,
luego se diluyó con hexano (500 ml) y se filtró. El precipitado
separado se lavó en un filtro con la mezcla DCM/hexano y el filtrado
combinado se lavó con carbonato de potasio acuoso, se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se secó a vacío para dar
el compuesto del título (117 g, 0,51 mol, 96%).
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Se añadió disolución 1,6 M de
butil-litio en hexano (150 ml, 0,24 mol, 1,1 eq) a
una disolución de bromobenceno (25,3 ml, 0,24 mol, 1,1 eq) en THF
(200 ml) a -60ºC en una corriente de argón. La mezcla de reacción se
inactivó hasta -80ºC y se añadió una disolución de
6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 80, 50 g, 0,22 mol, 1
eq) en THF. Entonces, la mezcla se inactivó hasta -100ºC y se
añadió una disolución de eterato (30,4 g, 0,24 mol, 1,1 eq) a esta
temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó hasta
0ºC durante 5 h y se añadió disolución de hidrogenosulfato de sodio
5 M (50 ml). La fase orgánica se separó, se evaporó y el residuo se
distribuyó entre agua y éter. La fase orgánica se separó, se lavó
con agua y salmuera, se secó, se evaporó y el residuo se disolvió en
MeOH (200 ml). A la mezcla se añadió etilendiamina (30 ml), que se
calentó hasta ebullición, se inactivó, se evaporó y se coevaporó con
dioxano. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice
(1 l; tetracloruro de carbono-cloroformo, luego
MeOH 5%), se evaporó y se secó para dar el compuesto del título
(37,15 g, 0,12 mol, 55%).
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Se disolvió
6-bencil-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 81, 37,15 g, 0,12 mol, 1
eq) en dioxano (200 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/dioxano
(60,4 ml, 0,24 mol, 2 eq). La mezcla se agitó durante 24 h, se
evaporó y se coevaporó con éter. El precipitado formado se lavó con
éter y se secó para dar compuesto del título (27,3 g, 0,11 mol,
93%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO):
2,75(s, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,10 (m, 1H),
3,16-3,36 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,92,
(m, 1H), 5,57 (s ancho, 1H), 7,26 (m, 5H). EM m/z 208 [MH]+.
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Se añadió
9-borobiciclo[3.3.1]nonano 0,5 M en
THF (415 ml, 0,21 mol, 1,1 eq) con agitación en una corriente de
argón a temperatura ambiente a
6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-6-hidroxi-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 80, 40 g, 0,19 mol, 1
eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. Después de esto se añadieron a la mezcla el catalizador
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (4 g, 0,003
mol, 0,02 eq) y
2-bromo-6-metilpiridina
(36 g, 0,21 mol, 1,1 eq) y esta última se agitó durante 15 min.
Entonces se añadió disolución de carbonato de potasio 3 M (125 ml,
0,38 mol, 2 eq) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante 3 h. La mezcla se inactivó, se diluyó con hexano (300 ml) y
DCM (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua
(2\times100 ml) y con la disolución saturada de cloruro sódico. La
fase acuosa combinada se extrajo con la mezcla de acetato de
etilo/hexano (3:1) (2\times200 ml). Las fases orgánicas se
filtraron secuencialmente a través de sílice (25 g;
63-100 \mum) y sulfato de sodio (50 g) y se
evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía (tetracloruro de
carbono/cloroformo/isopropanol 100:0:0 \rightarrow 90:10:0
\rightarrow 70:30:0 \rightarrow 50:50:0 \rightarrow 30:70:0
\rightarrow 0:100:0 \rightarrow 0:99:1 \rightarrow 0:98:2
\rightarrow 0:97:3 \rightarrow 0:95:5 \rightarrow 0:93:7
\rightarrow 0:92:8 \rightarrow 0:90:10) sobre sílice (500 g;
63-100 \mum). Las fracciones que contenían el
producto se recogieron y se evaporaron para dar el compuesto del
título como un aceite claro (42,5 g, 0,14 mol, 74%).
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Se disolvió
6-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-1,4-oxazepan-4-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 83, 42,5 g, 0,14 mol, 1
eq) en isopropanol (250 ml), se añadió cloruro de hidrógeno
concentrado (38 ml, 0,42 mol, 3 eq) con agitación y la mezcla se
sometió a reflujo durante 2 h. Entonces, la mezcla de reacción se
evaporó y el residuo se coevaporó dos veces con isopropanol. El
producto se cristalizó en isopropanol y los cristales se lavaron con
la mezcla éter dietílico/isopropanol (3:1) y éter y finalmente se
secaron a vacío para dar el compuesto del título como cristales
blancos (32,3 g, 0,12 mol, 82%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO):
2,72-2,85 (m, 4H), 2,98-3,29 (m,
6H), 3,53 (m, 1H), 3,87 (m, 3H), 8,32 (m, 1H), 9,40 (m, 1H), 9,66
(m, 1H). EM m/z 207 [MH]+.
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A una mezcla de ácido
6-cloronicotínico (2,0 g, 13 mmol) y HBTU (4,8 g, 13
mmol) en DMF (20 ml, 200 mmol) a 0ºC se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (6,6 ml, 38 mmol) y
4-(trifluorometil)bencilamina (2,2 ml, 15 mmol). La mezcla de
reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se inactivó con un volumen igual de bicarbonato sódico
acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, cloruro de
litio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco
(cartucho de 120 g, cloroformo hasta el 12% de MeOH en cloroformo).
El producto no se secó rigurosamente, procediendo a la siguiente
reacción. Conversión supuesta del 100%.
EM m/z 315 [M+H]^{+}.
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Se añadió
6-cloro-N-(4-trifluorometil-bencil)-nicotinamida
(Preparación 85, 4,0 g, 13 mmol) a una disolución caliente de
tiourea (1,01 g, 13,2 mmol) en EtOH (20 ml, 300 mmol). La mezcla se
calentó 1 h a reflujo. EM/CL indicó principalmente SM. Se añadió 1
equivalente adicional de tiourea y la mezcla de reacción se calentó
a reflujo. Después de 16 h, EM/CL muestra la conversión al producto
intermedio junto con una pequeña cantidad de producto. La mezcla de
reacción se concentró a vacío. A la
6-carbamimidoilsulfanil-N-(4-trifluorometil-bencil)-nicotinamida
intermedia; clorhidrato en agua (32 ml, 1800 mmol), se añadió
carbonato sódico (1,07 g, 10,1 mmol). Después de agitar durante 15
minutos se añadió hidróxido sódico (1,61 g, 40,3 mmol) en agua
(2,0E1 ml, 1100 mmol). La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se acidificó lentamente con HCl 6 N. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se
secó a vacío para proporcionar el producto como un sólido amarillo
brillante (3,58 g, 86%).
EM m/z 313 [M+H]^{+}.
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Se añadió
6-mercapto-N-(4-trifluorometil-bencil)-nicotinamida
(Preparación 86, 2,0 g, 6,4 mmol) a HCl al 37% enfriado hasta 0ºC
(37:63, cloruro de hidrógeno:agua, 8,1 ml) y agua (2 ml, 100 mmol).
Se burbujeó gas cloro (400 g, 6000 mmol) en la disolución durante 1
h a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua con
hielo. El cloruro de sulfonilo se filtró, lavando con agua para
proporcionar un sólido blanco. El producto se secó durante la noche
a vacío para proporcionar un polvo blanco (1,65 g, 68%).
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Se disolvió
(2,4-dimetoxi-bencil)-1,3-tiazol-2-il-amina
(Preparación 6, 1,31 g, 5,25 mmol) en THF (20 ml, 200 mmol) y se
inactivó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 1,0 M de
hexametildisilazida de litio en THF (11 ml) a la reacción. Después
de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta
ta. Después de 30 min se añadió gota a gota una disolución de
cloruro de
5-(4-cloro-bencilcarbamoil)-piridin-2-sulfonilo
(1,65 g, 4,78 mmol) en THF (10 ml, 100 mmol). La mezcla de reacción
se agitó 4 h, luego se inactivó con cloruro de amonio acuoso
saturado. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se
recogió en acetato de etilo (100 ml) y se añadió cloruro de amonio
acuoso saturado adicional. Las fases se separaron y la fase acuosa
se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera. La disolución resultante se
trató con carbón activado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró
a través de Celite y se concentró a vacío. El residuo se purificó
en Isco (120 g de cartucho de SiO_{2}, hexanos a acetato de etilo)
para proporcionar el producto como un aceite viscoso (1,19 g,
39%).
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Una disolución de azodicarboxilato de
diisopropilo (1,4 ml, 7,1 mmol) en THF (3,5 ml, 44 mmol) se añadió
lentamente a una disolución a 0ºC de
BOC-PRO-OL (1,0 g, 5,0 mmol),
3-clorofenol (0,68 g, 5,2 mmol) y trifenilfosfina
(1,5 g, 5,8 mmol) en THF (17 ml, 210 mmol). La mezcla de reacción se
calentó hasta temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla de
reacción se inactivó con NaOH 1 N y se extrajo con cloruro de
metileno (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco (cartucho de
120 g, hexanos a acetato de etilo).
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Se agitó
(2S)-2-[(3-clorofenoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Preparación 89, 1,50 g, 4,81 mmol)
con 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10
ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío (el
análisis por CCF mostró sólo el material inicial en 3:1 de
hexanos-acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de una única boca
y de 1 l se añadió ácido
2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropanoico
(5,10 g, 0,0257 mol), cloruro de metileno (66,0 ml, 1,03 mol),
cloruro de oxalilo (3,27 ml, 0,0386 mol) y
N,N-dimetilformamida (20 \mul, 0,0003 mol). La
reacción se agitó hasta que se detuvo el burbujeo. Los volátiles se
eliminaron y entonces el producto bruto se disolvió en DCM y se
añadieron 15 ml de amoniaco 7 N en MeOH. Los volátiles se
eliminaron y entonces el producto bruto se disolvió en DCM y se
añadieron 15 ml de amoniaco 7 N en MeOH. El complejo de
borano-sulfuro de dimetilo (5,7 ml, 0,064 mol) se
añadió a la amida en THF (50 ml, 0,6 mol) a temperatura ambiente.
La reacción se calentó a 65ºC durante la noche. Se añadió MeOH
cuidadosamente. Se añadió HCl 1 N y se calentó a 65ºC durante 2
horas. La reacción se concentró a vacío. El sólido se disolvió en
agua y se lavó con DCM. La fase ac. se basificó con NaOH 1 N. La
reacción se extrajo con DCM. La reacción se secó con MgSO_{4} y
se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título.
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A una mezcla de ácido
4-amino-3-fluorobenzoico
(180,0 mg, 1,160 mmol) y hexafluorofosfato de
N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
(HATU, 0,44 g, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (2
ml, 20 mmol) a 0ºC se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,5 mmol) y
C-[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropil]-metilamina;
clorhidrato (303,7 mg, 1,392 mmol). La mezcla de reacción se
calentó lentamente hasta ta. La mezcla de reacción se inactivó con
un volumen igual de bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo
con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron sucesivamente con agua, cloruro de litio acuoso y salmuera,
se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó en Isco (cartucho de 120 g, cloroformo
a 12% de metanol en cloroformo).
EM m/z 319 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inactivó
4-amino-N-{[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil}-3-fluorobenzamida
(Preparación 92, 338 mg, 1,06
mmol) en 6 M de HCl en agua (2 ml) a -5ºC. Se añadió nitrito de sodio (80,5 mg, 1,17 mmol) en agua (0,4 ml, 20 mmol) lentamente. Después de 20 minutos se añadieron dióxido de azufre en AcOH (8:25, dióxido de azufre:AcOH, 3 ml) y cloruro de cobre(II) dihidratado (0,18 g, 1,1 mmol) a la mezcla de reacción. Se produjo desprendimiento vigoroso de gas. Después de 2 horas, la reacción se vertió sobre hielo y agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar un polvo de color tostado.
mmol) en 6 M de HCl en agua (2 ml) a -5ºC. Se añadió nitrito de sodio (80,5 mg, 1,17 mmol) en agua (0,4 ml, 20 mmol) lentamente. Después de 20 minutos se añadieron dióxido de azufre en AcOH (8:25, dióxido de azufre:AcOH, 3 ml) y cloruro de cobre(II) dihidratado (0,18 g, 1,1 mmol) a la mezcla de reacción. Se produjo desprendimiento vigoroso de gas. Después de 2 horas, la reacción se vertió sobre hielo y agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar un polvo de color tostado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido
4-amino-3-fluorobenzoico
(200,0 mg, 1,289 mmol) y HBTU (490 mg, 1,3 mmol) en DMF (2 ml, 20
mmol) a 0ºC se añadieron N,N-diisopropiletilamina
(0,67 ml, 3,9 mmol) y
2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropan-1-amina
(Preparación 91, 280 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se
calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se inactivó con un volumen igual de bicarbonato sódico
acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, cloruro de
litio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco
(cartucho de 120 g, cloroformo a 12% de MeOH en cloroformo).
EM m/z 321 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se inactivó
4-amino-3-fluoro-N-[2-(4-fluorofenoxi)-2-metilpropil]benzamida
(Preparación 94, 441 mg, 1,24 mmol) en 6 M de HCl en agua (2 ml) a
-5ºC. Se añadió nitrito de sodio (94,0 mg, 1,36 mmol) en agua (0,5
ml, 30 mmol) lentamente. Después de 20 minutos se añadieron dióxido
de azufre en AcOH (8:25, dióxido de azufre:AcOH, 3 ml) y cloruro de
cobre(II) dihidratado (0,21 g, 1,2 mmol) a la mezcla de
reacción. Se produjo desprendimiento vigoroso de gas. Después de 2
horas, la reacción se vertió sobre hielo y agua. El sólido
resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y se
secó para proporcionar un sólido marrón oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en
THF (300 ml) a una disolución a -78ºC de ácido cianoacético (28,3
g, 333 mmol) en THF anhidro (600 ml, 7000 mmol). Después de 1 h se
añadió una disolución de ácido 4-clorofenilacético
(20 g, 100 mmol) y N,N-carbonildiimidazol (21,7 g,
134 mmol) en THF anhidro (200 ml, 2000 mmol). La mezcla de reacción
se calentó hasta ta. Después de 16 h, la mezcla de reacción se
vertió en agua (1 l, 60000 mmol). La mezcla se ajustó a pH 4 con
AcOH glacial. El desprendimiento de gas fue evidente durante la
adición del AcOH. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el
THF (en partes de 1 l). El producto cristalizó en las partes
acuosas. El sólido se recogió mediante filtración, lavando con agua.
Se secó a vacío para proporcionar el producto como un sólido
esponjoso amarillo anaranjado claro (15,89 g, 60%).
EM m/z 192
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
4-(4-clorofenil)-3-oxo-butironitrilo
(Preparación 96, 2,2 g, 11 mmol) y N-metilhidrazina
(1,94 ml, 36,5 mmol) en EtOH (40 ml, 800 mmol) se calentó a 100ºC en
un vial de 40 ml (la reacción se dividió en 2 lotes iguales).
Después de 20 h, la mezcla de reacción se inactivó hasta ta y se
concentró a vacío. El residuo se purificó en Isco (40 g de
SiO_{2}, hexanos a acetato de etilo) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanquecino (1,83 g, 69%).
EM m/z 222 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-yodobencenosulfonilo (1,8 g, 6,0 mmol, 1,0 equiv)
en partes a una disolución a 0ºC de 2-aminotiazol
(654 mg, 6,53 mmol, 1,1 equiv) en 4,91 ml de piridina anhidra.
Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente. Después de 3 d, la mezcla de reacción
se concentró a vacío. El residuo se trató con MeOH y éter para
precipitar el producto. El sólido se recogió mediante filtración,
lavando con éter, para proporcionar el producto como un sólido
marrón claro (1,18 g, 49%).
EM m/z 367 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(2,4-dimetoxibencil)-1,3-tiazol-2-amina
(3,83 g, 0,0153 mol; Icagen) en THF (70 ml, 0,8 mol) y se inactivó
en un baño de hielo. Se añadió gota a gota 1,0 M de
hexametildisilazida de litio en THF (33 ml) a la reacción. Después
de 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de ácido
4-(clorosulfonil)benzoico (3,07 g, 0,0139 mol) en THF (30
ml, 0,4 mol) a la reacción. La reacción se agitó durante la noche,
luego se inactivó con HCl 0,5 N y se diluyó con acetato de etilo.
Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó 2X con HCl 0,5 N.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con
carbón activado y se filtró a través de Celite. El filtrado se
evaporó para dar un residuo y se trituró con acetato de etilo. El
sólido se recogió mediante filtración. El secado a vacío proporcionó
el producto como un sólido de color tostado (2,55 g, 40%).
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A una mezcla de ácido
p-aminobenzoico (5,0 g, 36 mmol) y HBTU (14 g, 36
mmol) en DMF (50 ml, 600 mmol) a 0ºC se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (19 ml, 110 mmol) y
4-(trifluorometil)bencilamina (6,2 ml, 44 mmol). La mezcla
de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se inactivó con un volumen igual de bicarbonato
sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua,
cloruro de litio acuoso y salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y concentraron a vacío (8,2 g, 70%).
EM m/z 295 [M+H]^{+}.
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Se disolvió éster etílico del ácido
4-amino-3-fluorobenzoico
(490 mg, 2,7 mmol) en acetonitrilo (20 ml, 400 mmol) a temperatura
ambiente. La disolución se inactivó hasta -5ºC en un baño de
acetona. Se añadió lentamente HCl al 37% (37:63, HCl:agua, 2 ml).
Se añadió lentamente una disolución de nitrito de sodio (203 mg,
2,94 mmol) en agua (1 ml, 60 mmol). La mezcla de reacción se volvió
naranja durante el transcurso de la adición. Después de completarse
la adición, la mezcla de reacción se agitó a ~0ºC durante 35 min. Se
añadió una disolución a 0ºC de dióxido de azufre en AcOH (8:25,
dióxido de azufre:AcOH, 20 ml) seguida por cloruro de cobre (II)
dihidratado (460 mg, 2,7 mmol). No fue evidente el desprendimiento
de gas. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua
y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El concentrado
contuvo un gran exceso de AcOH. El residuo se diluyó con
acetonitrilo y agua, se congeló y se liofilizó para proporcionar un
polvo malva (559 mg, 74%).
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Se disolvió
(2,4-dimetoxi-bencil)-tiazol-2-il-amina
(576 mg, 2,30 mmol) en THF (7 ml, 80 mmol) y se inactivó en un baño
de hielo. Se añadió gota a gota 1,0 M de hexametildisilazida de
litio en THF (2,5 ml) a la reacción. Después de 30 minutos se
añadió gota a gota una disolución de éster etílico del ácido
4-clorosulfonil-3-fluorobenzoico
(559 mg, 2,10 mmol) en THF (5 ml, 60 mmol) a la reacción. La
reacción se agitó durante la noche, luego se inactivó con 20 ml de
cloruro de amonio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó en Isco (80 g de
cartucho de SiO_{2}, 60 ml/min, hexanos a acetato de etilo) para
proporcionar el producto como un aceite naranja (496 mg, 44%).
EM m/z 295 [M+H]^{+}.
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A una disolución de
2-aminotiadiazol (15,08 g, 149,1 mmol, 5 eq) en
piridina (70 ml) calentando a 50ºC se añadió
3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (7,0 g, 29,8 mmol, 1 eq)
y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas. El disolvente se
evaporó a vacío y el residuo se extrajo de ácido clorhídrico
2 M en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de sodio, se filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto del
título (4,68 g, 15,7 mmol, 52%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 3,85
(s, 3H), 7,7 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,75
(s, 1H). EM m/z 300 [MH]^{+}.
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Una disolución de
3-[(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)sulfonil]benzoato
de metilo (Preparación 103, 1,0 g, 3,35 mmol, 1 eq) en hidróxido
sódico 2,5 M (5 ml, 13,4 mmol, 4 eq) y dioxano (1 ml) se calentó a
50ºC durante 4 horas. El disolvente orgánico se evaporó a vacío y el
residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua para
dar el compuesto del título (0,5 g, 1,75 mmol, 52%).
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO): 7,6
(t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Claims (78)
-
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1. Un compuesto de fórmula (I):441 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:- R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}), heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{2}), arilalquilo (C_{1}-C_{3}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroarilo, heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) y heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}),
- en los que cada uno está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo
- en los que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
- con la condición de que R^{5} y R^{6} no sean ambos hidrógeno;
- o R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen opcionalmente para formar un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros
- en los que dicho anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4})-alquilo (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo
- en los que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
- B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}); y
- Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino,
- y en los que el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir radicales mono, di y multivalentes; por ejemplo, dentro de sus definiciones de la IUPAC significa "grupo alifático acíclico" o "alquilo".
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- 2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el queR^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}) y cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}) y fenilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 3. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{5} es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cianoalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxiciclohexilo e hidroxialquil (C_{1}-C_{4})-ciclohexilo.
- 4. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{5} es un miembro seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, 2-hidroxi-1-feniletilo, ciclopropilo, ciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo, (1R,2S)-(2-hidroximetil)ciclohexilo y (1S,2R)-(2-hidroximetil)ciclohexilo.
- 5. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del misma, en el que R^{6} es H.
- 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} no es H.
- 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- R^{6} es un miembro seleccionado de heteroarilo, arilalquilo (C_{1}-C_{3}), heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}) y heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2})
- en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo
- en el que cada pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi o piridiloximetilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
- 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
442 \newpage
- en las que v es un número entero seleccionado de 0 a 3;
- w es un número entero seleccionado de 0 a 2;
- X es un miembro seleccionado de O y N;
- cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de halógeno, ciano, hidroxilo y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), trifluorometiltio, fenilo, bencilo, fenetilo, fenoxi y pirazolilo en el que cada grupo fenilo, bencilo, fenetilo, fenoxi y pirazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más restos halógeno;
- R^{10a} es un miembro seleccionado de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, bencilo y fenetilo, en el que cada grupo fenilo, bencilo o fenetilo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más restos halógeno;
- R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi, trifluorometiltio o pirazolilo, en los que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con alquilo (C_{1}-C_{4});
- con la condición de que R^{7} y R^{7a} se unan opcionalmente con C* para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
- con la condición adicional de que R^{8} y R^{8a} se unan opcionalmente con C** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
- con la condición adicional de que R^{9} y R^{9a} se unan opcionalmente con C*** para formar un miembro seleccionado de un carbonilo y un anillo de 3 a 7 miembros sustituido y sin sustituir;
- con la condición adicional de que R^{7} y R^{8} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
- con la condición adicional de que R^{8} y R^{9} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
- con la condición adicional de que R^{7} y R^{9} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
- con la condición adicional de que R^{7} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros;
- con la condición adicional de que R^{8} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
- con la condición adicional de que R^{9} y R^{10} se unan opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
- con la condición adicional de que cuando v sea 2 ó 3, cada R^{10} se una opcionalmente junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
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- 9. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, hidroxi, halógeno, ciano, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo y ciclopropilo.
- 10. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{7} es H y R^{7} es un miembro seleccionado de hidroxi, ciano, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo y ciclopropilo.
\newpage
- 11. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
443 en las que- R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C* para formar un carbonilo; o R^{7} y R^{7a} se unen opcionalmente con C* para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo y ciclopentilo, y en los que C* tiene una configuración que es un miembro seleccionado de R y S; o
- R^{8} y R^{8a} se unen opcionalmente con C** para formar ciclopropilo y en los que C** tiene una configuración que es un miembro seleccionado de R y S;
- R^{7} y R^{8}, junto con los átomos a los que están unidos, se unen opcionalmente para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo y tetrahidrofurano; o
- R^{9} y R^{9a} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H, 2-hidroxietilo, (S)-metilo, (R)-metilo, halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), fenoxi, trifluorometiltio y pirazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 12. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
444 en los que R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son cada uno H.\vskip1.000000\baselineskip
- 13. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
445 en los que cada R^{7} y R^{7a} son miembros independientemente seleccionados de H, metilo e hidroxi.\vskip1.000000\baselineskip
- 14. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
446 en las que- R^{7} es un miembro seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C* está en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S;
- R^{8} es un miembro seleccionado de hidroxi, metilo, etilo e hidroximetilo y C** está en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S;
- R^{7} y R^{8}, junto con C* y C**, se unen opcionalmente para formar un miembro seleccionado de ciclopropilo, tetrahidrofurano y ciclopentilo y en los que C* y C** están cada uno independientemente en una configuración que es un miembro seleccionado de R y S.
\vskip1.000000\baselineskip
- 15. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es
447 en el que R^{7} y R^{7a} se unen con C* para formar un carbonilo; y R^{8} es metilo.\vskip1.000000\baselineskip
- 16. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es
448 - 17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8-16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{10} es un miembro seleccionado de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, isopropiloxi, ciclopropilo, etoxi, pirazol-1-ilo, fenilo, clorofenilo y clorobencilo.
- 18. El compuesto según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
- 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que v es 1.
- 20. El compuesto según la reivindicación 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
449 \newpage
- 21. El compuesto según la reivindicación 20, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{10} es un miembro seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
- 22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que v es 2.
- 23. El compuesto según la reivindicación 22, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R^{10} es un miembro independientemente seleccionado de trifluorometoxi, trifluorometilo, cloro y flúor.
- 24. El compuesto según la reivindicación 22, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es
450 - 25. El compuesto según la reivindicación 16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo.
- 26. El compuesto según la reivindicación 25, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{5} es H.
- 27. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de
451 - 28. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B tiene una fórmula que es un miembro seleccionado de
452 en las que-
453 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;
-
454 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;
- d es un número entero de 0 a 2;
- R^{15} es un miembro seleccionado de halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}).
\newpage
- 29. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
455 - 30. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
456 - 31. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 28-30, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{15} es un miembro seleccionado de flúor, cloro y ciano.
- 32. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
457 - 33. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-27, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
458 \newpage
- 34. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
- 35. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-33, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, triazolilo y pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxicarbonilo.
- 36. El compuesto según la reivindicación 34, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, tiadiazol-2-ilo, tiadiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo, triazol-3-ilo y triazol-4-ilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
- 37. El compuesto según la reivindicación 35, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, isoxazolilo, 2H-tetrazolilo, 2H-1,2,3 triazolilo, 2H-1,2,4-triazolilo y 1H-pirazolilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
- 38. El compuesto según la reivindicación 34, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 2H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y -2H-1,2,3 triazol-4-ilo en el que cada grupo está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}) y alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo.
- 39. El compuesto según la reivindicación 38, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo, (4-metil)1,3-tiazol-2-ilo, (5-metil)1,3-tiazol-2-ilo, 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 4-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilo, isoxazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo y 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-ilo.
- 40. El compuesto según la reivindicación 39, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), 4-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo), 4(metoxicarbonil)(1,3-tiazol-2-ilo), 4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1,2,4-tiadiazol-5-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
- 41. El compuesto según la reivindicación 40, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
- 42. El compuesto según la reivindicación 40, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-cloro-(1,3-tiazol-2-ilo), 5-metil(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
- 43. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- R^{5} es H;
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
\newpage
- B es un miembro seleccionado de
459 -
460 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;
-
461 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida, y opcionalmente en el que Z es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42.
\vskip1.000000\baselineskip
- 44. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- R^{5} es H;
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-Fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 45. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es un miembro seleccionado de
462 -
463 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;
-
464 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;
- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C1-C4) (1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 46. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- R^{5} es H;
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3-clorobencilo, 3-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,5-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometil-4-fluorobencilo;
- B es un miembro seleccionado de
465 -
466 representa un enlace covalentemente unido a dicho carbono de dicho carbonilo;
-
467 representa un enlace covalentemente unido a dicho azufre de dicha sulfonamida;
- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 5-halo(1,3-tiazol-2-ilo), 5-alquil (C_{1}-C_{4})(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 47. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es
468 y- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
- 48. El compuesto según la reivindicación 47, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 2-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 49. El compuesto según la reivindicación 47, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3-ciclopropil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-metoxi-4-trifluorometoxibencilo, 2-metil-3-clorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo y 3-trifluorometilbencilo;
- cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 2-fluoro-3-trifluorometilbencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo y 3-trifluorometilbencilo y
- cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 50. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es
469 y- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 51. El compuesto según la reivindicación 50, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxibencilo y 3-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 52. El compuesto según la reivindicación 50, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo y 3-trifluorometilbencilo,
- cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo y
- cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 53. El compuesto según la reivindicación 46, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B es
470 y- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo) y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 54. El compuesto según la reivindicación 53, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo y 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 55. El compuesto según la reivindicación 53, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo y 4-trifluorometilbencilo;
- cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es un miembro seleccionado de 3,4-diclorobencilo, 3-cloro-4-fluorobencilo, 3-fluoro-4-clorobencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometoxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometil-4-fluorobencilo, 3,4-difluorobencilo y 3-trifluorometoxi-4-fluorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 56. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es
471 y- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 57. El compuesto según la reivindicación 56, en el que
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo y 4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 58. El compuesto según la reivindicación 56, en el que
- cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo, 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo; y
- cuando Z es (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
\newpage
- 59. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es
472 y- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 60. El compuesto según la reivindicación 59, en el que
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3,4-diclorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 61. El compuesto según la reivindicación 59, en el que
- cuando Z es 1,3-tiazol-2-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo y 4-trifluorometilbencilo y
- cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3,4-diclorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 62. El compuesto según la reivindicación 46, en el que B es
473 y- Z es un miembro seleccionado de 1,3-tiazol-2-ilo, (5-cloro)1,3-tiazol-2-ilo y 1,2,4-tiadiazol-5-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 63. El compuesto según la reivindicación 62, en el que
- R^{6} es un miembro seleccionado de 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 64. El compuesto según la reivindicación 62, en el que
- cuando Z es 5-cloro(1,3-tiazol-2-ilo), R^{6} es 3-fluoro-4-trifluorometoxibencilo; y
- cuando Z es 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, R^{6} es un miembro seleccionado de 3-cloro-4-trifluorometoxibencilo, 3-cloro-4-trifluorometilbencilo y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 65. Un compuesto de fórmula (I):
474 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:- R^{5} y R^{6}, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un sistema de anillo condensado que comprende más de un anillo que es un miembro seleccionado de tetrahidroindenooxazinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroisoindolilo e octahidrometanoindolilo
- en el que dicho sistema de anillo condensado está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo;
- B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}); y
- Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
- 66. El compuesto según la reivindicación 65, en el que R^{5} y R^{6}, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, son miembros seleccionados de (4aR,9aS)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo, (4aS,9aR)-2,3,9,9a-tetrahidroindeno[2,1-b][1,4]oxazin-4(4aH)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 5-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo y (3S,3aR,6R,7aS)-8-oxo-2-fenilactahidro-1H-3,6-metanoindol-1-ilo.
- 67. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:
- R^{5} es H;
- R^{6} forma un sistema de anillo condensado que es un miembro seleccionado de naftpiridinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidroindenilo, 6,7-dihidrociclopenta[b]piridinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilmetilo;
- B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}); y
- Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
- 68. El compuesto según la reivindicación 67, en el que R^{6} es un miembro seleccionado de 1,7-naftpiridin-8-ilo, isoquinolin-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo y 2,3-dihidro-1-benzofuran-2-ilmetilo.
- 69. Un compuesto de fórmula (I):
475 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:- R^{5} y R^{6}, cuando se consideran en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, se unen para formar morfolinilo que está sustituido con dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4})
- en los que dicho dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y arilo;
- B es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por arilo y heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y haloalcoxi (C_{1}-C_{4}); y
- Z es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino y dialquil (C_{1}-C_{4})-amino.
\vskip1.000000\baselineskip
- 70. El compuesto según la reivindicación 69, en el que dicho dihidroisoindolilalquilo (C_{1}-C_{4}) es 1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetilo.
- 71. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho haloalquilo (C_{1}-C_{4}) es un miembro seleccionado de monohaloalquilo (C_{1}-C_{4}), dihaloalquilo (C_{1}-C_{4}) y trihaloalquilo (C_{1}-C_{4}).
- 72. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho haloalcoxi (C_{1}-C_{4}) es un miembro seleccionado de monohaloalcoxi (C_{1}-C_{4}), dihaloalcoxi (C_{1}-C_{4}) y trihaloalcoxi (C_{1}-C_{4}).
- 73. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
- R^{5} y R^{6} son cada uno miembros independientemente seleccionados de H y un grupo que es un miembro seleccionado de alquilo (C_{1}-C_{10}), heteroalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C_{1}-C_{2}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{2}), arilalquilo (C_{1}-C_{2}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{2}), arilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroarilo, heteroarilaminoalquilo (C_{1}-C_{2}), heteroariloxialquilo (C_{1}-C_{2}) y heteroarilalquilo (C_{1}-C_{2}),
- en los que cada uno está opcionalmente sustituido en cualquier punto adecuado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que está constituido por oxo, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}), haloalcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, alquil (C_{1}-C_{4})-amino, dialquil (C_{1}-C_{4})-amino, trifluorometiltio, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), pirazolilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, fenilo, bencilo, fenetilo, piridilo, piridilmetilo, fenoxi, fenoximetilo, piridiloxi y piridiloximetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 74. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
- 75. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto según cualquier reivindicación precedente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 76. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que se indica un modulador de los canales de sodio, preferentemente dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
- 77. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
- 78. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-73, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn y taquiarritmia.
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