MXPA06009511A

MXPA06009511A - Derivados de benzamida y su uso como agentes activadores de glucoquinasa

Info

Publication number: MXPA06009511A
Application number: MXPA/A/2006/009511A
Authority: MX
Inventors: Johnstone Craig; Mckerrecher Darren; Gordon Pike Kurt
Original assignee: Astrazeneca Ab; Astrazeneca Uk Limited; Johnstone Craig; Mckerrecher Darren; Gordon Pike Kurt
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2006-08-18
Publication date: 2007-04-10

Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula (I) (ver Fórmula (I)):en donde R1 es metoximetilo;R2 se selecciona a partir de -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)PR4 y HET-2;HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5ó6 miembros enlazado por carbono, opcionalmente sustituido;HET-2 es un anillo de heterociclilo de 4, 5ó6 miembros enlazado por carbono o nitrógeno, opcionalmente sustituido;R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano;R4 se selecciona, por ejemplo, a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4átomos de carbono) opcionalmente sustituido, y HET-2;R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4átomos de carbono);o R4 y R5, junto conelátomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo como es definido por HET-3;HET-3 es, por ejemplo, un anillo de heterociclilo de 4, 5ó6 miembros enlazado por nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido;p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1ó2;m es 0ó1;n es 0, 1ó2;en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1ó2;o una sal, profármaco o solvato de los mismos. También se describe su uso como activadores de GLK, composiciones farmacéuticas que los contienen y procesos para su preparación.

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDA Y S U USO COMO AGENTES ACTIVADORES DE GLUCOQUINASA La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de benzoil-amino-heterociclilo, los cuales son útiles en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad o condición médica mediada a través de la glucoquinasa (GLK ó GK), que conduce a un valor umbral de glucosa reducido para la secreción de insulina. Además se pronostica que los compuestos disminuyen la glucosa en sangre mediante el incremento de la absorción de glucosa hepática. Dichos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de diabetes Tipo 2 y obesidad. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por glucoquinasa utilizando tales compuestos. En la célula-ß pancreática y en las células del parénquima hepático, el principal transportador de glucosa de membrana plasmática es GLUT2. Bajo concentraciones de glucosa fisiológicas, la velocidad a la cual GLUT2 transporta la glucosa a través de la membrana no es la limitante de velocidad para la velocidad total de absorción de glucosa en estas células. La velocidad de absorción de glucosa es limitada por la velocidad de fosforilación de la glucosa hasta glucosa-6-fosfato (G-6-P) la cual es catalizada por la glucoquinasa (GLK) [1 ]. La glucoquinasa tiene una Km elevada (6-10 mM) para la glucosa y no es inhibida por las concentraciones fisiológicas de G-6-P [1 ]. La expresión de la glucoquinasa está lim itada a unos cuantos tipos de tejidos y células, de manera m ás notoriamente a las células-ß pancreáticas y a las células del hígado (hepatocitos) [1 ]. En estas células, la actividad de la glucoquinasa es limitante de la velocidad para la utilización de glucosa y, por consiguiente, regula el grado de secreción de insulina inducida por glucosa y la síntesis de glucógeno hepático. Estos procesos son críticos en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa en todo el cuerpo, y ambos son disfuncionales en la diabetes [2]. En un subtipo de diabetes, la Diabetes Juvenil Tipo 2 con Inicio en la Madurez (MODY-2 por sus siglas en inglés), la diabetes es ocasionada por mutaciones de pérdida de función de la glucoquinasa [3,4]. La hiperglucemia en pacientes con Diabetes Juvenil Tipo 2 con Inicio en la Madurez es el resultado de una utilización defectuosa de la glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización defectuosa de la glucosa en el páncreas de pacientes con Diabetes Juvenil Tipo 2 con Inicio en la Madurez da como resultado un valor umbral elevado para la secreción de insulina estimulada por glucosa. Por el contrario, las mutaciones activadoras raras de la glucoquinasa reducen este valor um bral, lo que da como resultado hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Además de la actividad reducida de la glucoquinasa observada en . pacientes diabéticos con Diabetes Juvenil Tipo 2 con Inicio en la Madurez, la actividad de glucoquinasa hepática también disminuye en los diabéticos Tipo 2 [8]. Como un aspecto importante, la sobre-expresión de glucoquinasa global o específica del hígado previene o revierte el desarrollo del fenotipo diabético en modelos de la enfermedad tanto dietéticos como genéticos [9-12]. Asimismo, el tratamiento agudo de los diabéticos Tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa a través del estímulo de la utilización de la glucosa hepática [13]. Se cree que este efecto es mediado a través de un incremento inducido por fructosa en la actividad citosólica de la glucoquinasa en el hepatocito mediante el mecanismo descrito más adelante [13]. La actividad de la glucoquinasa hepática es inhibida mediante su asociación con la proteína reguladora de glucoquinasa (GLKRP). El complejo GLK/GLKRP es estabilizado por fructosa-6-fosfato (F6P) que se enlaza a la proteíná reguladora de glucoquinasa y ía desestabiliza mediante el desplazamiento de este fosfato de azúcar por fructosa-1 -fosfato (F1P). F1P es generado por la fosforilación mediada por ia fructoquinasa de la fructosa dietética. En consecuencia, la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de la glucoquinasa hepática son reguladas de una manera nutricionalmente dependiente debido a que F6P es dominante en el estado posterior a la absorción, mientras que F1P predomina en el estado post-prandial. En contraste con el hepatocito, la célula-ß pancreática expresa la glucoquinasa en ausencia de la proteína reguladora de glucoquinasa. Por consiguiente, la actividad de la glucoquinasa de las células-ß es regulada en forma exhaustiva por la disponibilidad de su substrato, la glucosa. Las moléculas pequeñas pueden activar la glucoquinasa, ya sea en forma directa o bien mediante la desestabilización del com plejo G LK/G LKRP . Se pronostica q ue la prim era clase de com puestos estim ule la utilización de la glucosa tanto en el hígado com o en el páncreas, m ientras que se pronostica que la últim a clase actúa exclusivamente en el hígado.

S in em bargo, se predice que los com puestos con cualqu iera de los 5 perfiles sean de beneficio terapéutico en el tratam iento de diabetes Tipo 2, debido a q ue esta enfermedad se caracteriza por una utilización defectuosa de la glucosa en am bos tejidos. La glucoq uinasa, la proteína reguladora de glucoquinasa, y el •jo canal de KATP se expresan en las neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del balance de energ ía y el control de la ingesta de alimentos [14-18]. Se ha demostrado que estas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos [15, 1 9, 20] y se considera que son las neuronas 5 detectoras de glucosa dentro del hipotálamo las que pueden ser inhibidas o excitadas por los cambios en las concentraciones de glucosa ambientales [17, 19, 21 , 22]. La capacidad de estas neuronas para detectar los cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad genéticos e 0 inducidos experimentalmente [23-28]. La infusión intra-cerebro- ventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la glucoquinasa, estimula la ingesta de alimentos en ratas flacas [29, 30]. En contraste, la infusión intra-cerebro- ventricular de glucosa suprime la alimentación [31 ]. Por lo tanto, los 5 activadores de moléculas pequeñas de glucoquinasa pueden reducir la ingesta de alimentos y la g anancia de peso mediante los efectos centrales sobre la glucoquinasa. Por consig uiente, los activadores de glucoquinasa pueden ser de utilidad terapéutica en el tratamiento de los trastornos de la alimentación , incluyendo la obesidad , además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos pueden ser aditivos o sinérgicos a los efectos de los m ismos compuestos que actúan en el h ígado y/o en el páncreas, para normalizar la hom eostasis de la glucosa, para el tratam iento de diabetes Tipo 2. Por consiguiente, el sistema G LK/G LKRP se puede describir como un objetivo potencial de la "Diabesidad" (diabetes-obesidad) (de beneficio tanto para la Diabetes como para la Obesidad). La glucoq uinasa tam bién se expresa en las células entero-endocrinas específicas en las cuales se cree que controla la secreción sensible a la glucosa de los péptidos de incretina GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y G LP-1 (Péptido Tipo Glucagon-1 ) a partir de las células-K y las células-L de intestino, respectivamente (32, 33, 34). Por consiguiente, los activadores de m oléculas pequeñas de glucoq uinasa pueden tener afectos benéficos adicionales sobre la secreción de insulina, la función de las células-ß, y supervivencia y peso corporal como una consecuencia de estimular la secreción de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa y Péptido Tipo Glucagon-1 a partir de estas células entero-endrocrinas. En las Publicaciones Internacionales Números WO00/58293 y WO01/4421 6 (Roche), se describen una serie de compuestos de bencil-carbam oílo como activadores de glucoquinasa. E l mecanism o mediante el cual estos compuestos activan la glucoquinasa se evalúa mid iendo el efecto directo de tales com puestos en un ensayo en el cual la actividad de la glucoquinasa está ligada a la producción de NAD H , la que a su vez se m ide ópticamente - véase los detalles del ensayo in vitro descrito posteriormente en la presente. Los compuestos de la presente invención pueden activar la glucoquinasa directamente o pueden activar la glucoquinasa inhibiendo la interacción de la proteína reguladora de glucoquinasa con la glucoquinasa. Se han descrito activadores de glucoquinasa adicionales en las Publicaciones Internacionales Números WO03/095438 (fenil-acetamidas sustituidas, Roche), WO03/055482 (derivados de carboxamida y sulfonamida, Novo Nordisk), WO2004/002481 (derivados de aril-carbonilo, Novo Nordisk), y WO03/080585 (benzoil-amino-heterociclos sustituidos por amino, Banyu). La Solicitud I nternacional Número WO03/000267 describe un grupo de ácidos benzoil-amino-piridil-carboxílicos, los cuales son activadores de la enzima glucoquinasa (GLK). La Solicitud Internacional Número O03/015774 describe compuestos de la fórmula (A): en donde R3 es un heterociclo sustituido diferente de piridilo sustituido por ácido carboxílico. La Solicitud Internacional Número WO2004/076420 (Banyu) describe compuestos que son generalmente un subconjunto de aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO03/01 5774, en la cual, por ejemplo, R1 es un alquil-éter (sustituido) y R2 es fenoxilo (sustituido). Hemos descubierto en forma sorpresiva un pequeño grupo de compuestos, en general un subgrupo seleccionado de aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 03/015774, los cuales tienen en general una potencia superior para la enzima de glucoquinasa, y propiedades físicas más convenientes, incluyendo, por ejemplo, una o más de solubilidad acuosa superior, permeabilidad superior, y/o enlace más bajo a proteína plasmática. En consecuencia, se puede esperar que estos compuestos que tienen un equilibrio de estas propiedades, exhiban niveles de fármaco libre en plasma más altos y una eficacia in vivo superior después de la dosificación oral, como se determina, por ejemplo, por la actividad en Pruebas de Tolerancia a la Glucosa Oral (OGTT por sus siglas en inglés). Por consiguiente, se espera que este grupo de compuestos proporcionen una exposición oral superior con una dosis más baja, y de esta manera sean particularmente adecuados para utilizarse en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad o condición médica mediada a través de la glucoquinasa. Por lo tanto, de conformidad con el primer aspecto de la invención , se proporciona u n com puesto de la Fórm ula (I) : 0) en donde: R1 es metoximetilo; R2 se selecciona a partir de -C(O) N R4R5, -SO2N R4R5, -S(O)pR4 y H ET-2; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterocicliío de 4, 5 ó 6 miembros enlazado pbr carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de m anera independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)NR5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y HET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo como se define mediante H ET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), aicoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C (O)-alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono) , -C(O)N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador), que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o HET-3 es un anillo de heterociclilo de 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) que se selecciona de manera independiente a partir de O, S y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o HET-3 es un anillo de heteroclclilo bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 átom o de nitrógeno adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente que se selecciona a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , hidróxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o . nitrógeno, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, profármaco, o solvato del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en el entendido de que se excluyan los compuestos ejemplificados en la Publicación I nternacional N úmero WO2004/076420, los cuales de lo contrario caerían dentro del alcance de esta invención . E n otro aspecto de la invención , se proporciona un compuesto de la fórm ula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)HET-3, y -SO2-HET-3; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)NR5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo como se define mediante H ET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 m iem bros saturado o parcialmente insatürado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átom o de nitrógeno enlazador) , que se seleccionan de manera independiente a partir de O , N y S , en donde un gru po -C H2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o HET-3 es un anillo de heterociclilo de 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo . adicional (además del átomo dé nitrógeno enlazador) que se selecciona de manera independiente a partir de O, S y N, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 átomo de nitrógeno adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador), en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átom o de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente que se selecciona a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, HET-3 (en donde este anillo está insustituido), aicoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; HET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o nitrógeno , que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anulo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, o una sal, profármaco, o solvato del mismo, en donde: H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador), que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S (O) ó S (0)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R4 R51 , -SO2N R41 R51 , y -S(O)pR41 ; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes que sé seleccionan de manera independiente a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros enlazado por carbono ó nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R41 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O) NR5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y H ET-2; R51 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)NR5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo como se define mediante H ET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amlno-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino- alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y HET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador), que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) que se selecciona de manera independiente a partir de O , S y N , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 átomo de nitrógeno adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionálmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente que se selecciona a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, HET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S ; p es (de manera independiente en cada presentación) O, 1 ó 2; m es O ó 1 ; n es O, 1 ó 2; en el entendido de que cuando m es 0 , entonces n es 1 ó 2; o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, o una sal, profármaco, o solvato del mismo, en donde: R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)NR5R5], y H ET-2; . H ET-3 como un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente átomo de nitrógeno adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador), en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, está opcionalmente sustituido en un átomo de. carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente que se selecciona a partir de R3. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; R2 es HET-2; HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R6; HET-2 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C (O)N R5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo como se define mediante H ET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (dé 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; HET-3 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador), que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S (O) ó S (O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) que se selecciona de manera independiente a partir de O, S y N, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 átomo de nitrógeno adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente que se selecciona a partir de hldroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5,. alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átom os de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (O)pR5; HET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o nitrógeno, , que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal, profármaco o solvato del mismo. Se entenderá que cuando R4 es -C(O)NR5R5, cada R5 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y por consiguiente esta definición de R4 incluye (pero no se limita a) -CON H2, -CONHMe, -CONMe2, y -CONMeEt. Se entenderá que en los casos en donde un compuesto de la fórmula (I) contiene más de un anillo H ET-2, éstos pueden ser iguales o diferentes. Se entenderá que en los casos en donde un compuesto de la fórmula (I) contiene más de un grupo R4, éstos pueden ser iguales o diferentes. Se entenderá que en los casos en donde un compuesto de la fórmula (I) contiene más de un grupo R5, éstos pueden ser iguales o diferentes. Se entenderá q ue en los casos en donde un com puesto de la fórmula (I) contiene más de u n grupo R8, éstos pueden ser iguales o diferentes. Se aplica una convención similar para todos los demás grupos y sustituyentes en un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden formar sales, las cuales están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables aunque otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, para aislar o purificar, compuestos. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se definen anteriormente en la presente, o a una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se definen anteriormente en la presente, o a un profármaco de los mismos. Los ejemplos apropiados de profármacos de los compuestos de la fórmula (I) son los esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I). Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) como se definen anteriormente en la presente, o a un éster hidrolizable in vivo de los mismos. En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" ¡ncluye a los grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a los grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son especificas únicamente para la versión de cadena recta, y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como butilo terciario, son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario. Se aplica una convención análoga a los otros términos genéricos. Para evitar dudas, la referencia al grupo HET-1 que contiene un nitrógeno en la posición 2, pretende referirse a la posición 2 con relación al átomo de nitrógeno de amida con el que está unido el grupo. Por ejemplo, las siguientes estructuras quedan abarcadas (pero sin limitación): Los ejemplos apropiados de HET-1 como un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, como se define anteriormente en la presente, incluyen tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiázolilo, y triazolilo. Se entenderá que HET-2 puede ser un anillo saturado, o parcial o completamente insaturado. Los ejemplos apropiados de HET-2 incluyen azetidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5- dioxopirrolidinilo, 1 ,1-dioxotetrahidrotienilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2,4- dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 2- oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,1- dioxotiomorfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 1,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, piranilo, y 4-piridonilo. Se entenderá que HET-2 puede estar enlazado mediante cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible apropiado, y por consiguiente, por ejemplo, para HET-2 como "imidazolilo" incluye 1-, 2-, 4-, y 5-imidazolilo. Los ejemplos apropiados de HET-3 como un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, son morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y azetidinilo. Los ejemplos apropiados de HET-3 como un anillo heterocíclico de 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, son homo-piperazinilo, homo-morfolino, homo-tiomorfolino (y las versiones de los mismos en donde el azufre está oxidado hasta un grupo SO o S(O)2) y homo- piperidinilo. Los ejemplos apropiados de HET-3 como un anillo heterocíclico, bicíclico, de 6 a 10 miembros, son los anillos de heterociclilo bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, tales como aquéllos ¡lustrados por las estructuras mostradas a continuación (en donde la línea punteada indica el punto de unión con el resto de la molécula): En particular HET-3 es un sistema [2,2,1] tal como (7-azabiciclo [2.2.1] hept-7-ilo). Los ejem plos apropiados de H ET-4 son furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo , piridazinilo, pirazplilo, im idazolilo , pirim idinilo, oxazolilo, isoxazolilo y triazolilo. Se apreciará que, en los casos en donde las definiciones de los g rupos heterociclilo H ET-1 a H ET-4 abarcan anillos de heteroarilo q ue pueden estar sustituidos sobre el n itrógeno, esta sustitución podría no dar como resultado átomos de nitrógeno cuaternario cargados. Se apreciará que las definiciones de H ET-1 a H ET-4 no pretenden incluir ninguno de los enlaces O-O, O-S ó S-S . Se apreciará que las definiciones de H ET-1 a H ET-4 no pretenden incluir estructuras inestables. Los ejem plos de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y butilo terciario; los ejemplos de cicloalq uilo (de 3 a 6 átomos de carbono) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo y ciciohexilo; los ejemplos de halógeno ¡ncluyen fluoro, cloro, bromo y yodo; los ejemplos de hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen hid r.oximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo , 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxi-isopropilo y 4-hidroxibutilo; los ejemplos de alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metoximetilo, etoximetilo , terbutoximetilo, 2-metoxletilo, 2-etoxietilo , metoxipropilo, 2-metoxipropilo y metoxibutilo; los ejemplos de alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono)-S (O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetiío, etllsulfiniletilo, metilsulfinilpropilo, metilsulfinilbutilo, metilsulfonilmetilo, etilsulfonil- metilo, etilsulfoniletilo, metilsulfonilpropilo, metilsulfonilbutilo, metiltiometilo, etiltio.metilo, etiltioetilo, metiltiopropilo, y metiltiobutilo; los ejemplos de amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ¡ncluyen aminometilo, aminoetilo, 2-aminopropilo, 3- aminopropilo, 1-aminoisopropilo y 4-aminobutilo; los ejemplos de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen (N-metil)aminometilo, (N- etil)aminometilo, 1-((N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil)amino)etilo, (N- etil)aminbetilo, (N-metil)aminopropilo, y 4-((N-metil)amino)butilo; los ejemplos de di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen dimetilaminometilo, metil(etil) aminometilo, metil(et¡!)aminoetilo, (N,N -dietil) aminoetilo, (N,N-dimetil)aminopropilo y (N,N-dimetil)aminobutilo; los ejemplos de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y terbutilamino; los ejemplos de di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino incluyen dimetilamino, metil(etil)amlno, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino y dibutilamino; los ejemplos de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propil-carbonilo y terbutilcarbonilo. Se debe entender que, en tanto que algunos de los compuestos de la Fórmula (I) definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que posea la propiedad de estim ular directamente a la glucoq uinasa, o de inhibir la interacción de G LK/G LKRP . La síntesis de las formas ópticam ente activas se puede llevar a cabo em pleando técnicas convencionales de química orgánica bien conocidas en este campo, por ejemplo mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racém ica. Se debe entender tam bién q ue algunos com puestos pueden existir en formas tautoméricas y q ue la invención tam bién se refiere a cualquiera y todas las form as tautom éricas de los com puestos de la invención que activen a la g lucoq uinasa. En una modalidad de la invención se proporcionan com puestos de la fórm ula (I); en una modalidad alternativa, se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórm ula (I); en una modalidad alternativa adicional , se proporcionan esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I); y en una modalidad alternativa adicional, se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de esteres hldrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (I). Los valores preferidos de cada grupo variable son los siguientes. Estos valores se pueden utilizar en donde sea apropiado con cualquiera de los valores, definiciones, reivindicaciones, aspectos o modalidades definidas anteriormente en la presente o más adelante en la presente. En particular, cada uno se puede utilizar como una limitación individual sobre la definición más amplia de la fórmula (I). Además, cada uno de los siguientes valores se puede utilizar en combinación con uno o más de los otros siguientes valores para limitar la definición más amplia de la fórmula (I). (1) R1 es metoximetilo, y la configuración es de preferencia (3) R2 es -SO2NR4R5 (4) R2 es -S(O)pR4 (5) R2 es HET-2 (6) m es 1 y R2 está en la posición para con relación al enlace de éter (7) m es 1 y n es 0 ó 1 (8) m es 1 y n es 0 (9) m es 1, n es 0, y R2 está en la posición para con relación al enlace de éter (10) m es 1, n es 1, R2 está en la posición para con relación ál enlace de éter, R3 está en la posición orto con relación al enlace de éter (11) m es 1, n es 1, R2 está en la posición para con relación al enlace de éter, R3 está en la posición meta con relación al enlace de éter (12) n es 0 (13) n es 1 (14) n es 2 (1 5) n es 2 y ambos R3 son halógeno (16) n es 2 y cada R3 es de manera independiente halógeno o metoxilo (17) m es 1 , n es 2, y R2 está en la posición para con relación al enlace de éter (18) m es 1 , n es 2, R2 está en la posición para con relación al enlace de éter, y cada R3 está en una posición orto con relación al enlace de éter (19) m es 1 , n es 2, ambos R3 son halógeno, R2 está en la posición para con relación al enlace de éter, y cada R3 está en una posición orto con relación al enlace de éter (20) R3 es fluorometilo o difluorometilo (21 ) R3 es halógeno o trifluorometilo (22) R3 es halógeno (23) R3 es cloro o flúor (24) R3 es flúor (25) R3 es metoxilo (26) n es 2, y ambos R3 son flúor (27) n es 2, ambos R3 son flúor y están en las posiciones 3 y 5 (posiciones meta) con relación al enlace de éter (28) m es 1 , n es 2, R2 está en la posición para con relación al. enlace de éter, ambos R3 son flúor y están en las posiciones 3 y 5 con relación al enlace de éter (29) p es 0 (30) p es 1 (31 ) p es 2 (32) H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 miembros (33) HET-1 es un anillo de heteroarilo de 6 miembros (34) H ET-1 está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R6 (35) HET-1 está sustituido con 1 sustituyente que se selecciona a partir de R6 . (36) HET-1 está insustituido (37) H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazólilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, .pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, y triazolilo (38) HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo (39) HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo (40) HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, pirazolilo y oxazolilo (41 ) HET-1 se selecciona a partir de tiadiazolilo y oxadiazolilo (42) H ET-1 se selecciona a partir de 1 ,3,4-tiadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo (43) HET-1 se selecciona a partir de 1 ,2,4-oxadiazolilo y 1 ,2,4-oxadiazolilo (44) HET-1 es pirazolilo (45) HET-1 es piridilo o pirazinilo (46) H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo y piridilo; (47) R6 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , dialquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y H ET-4 (48) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo, N-metilaminometilo, dimetilaminometilo (49) R6 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (50) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo (51 ) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroximetilo y metoximetilo (52) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro y flúor (53) R6 es metilo (54) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, am inometilo, N-metilam inometilo, dimetilam inometilo, hidroximetilo y metoximetilo (55) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, aminometilo, N- metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo y metoximetilo (56) R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo y metoximetilo (57) cuando están presentes 2 sustituyentes R6, ambos se seleccionan a partir de metilo, etilo, bromo, cloro y flúor; de preferencia ambos son metilo (58) R6 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y HET-4 (59) R6 es H ET-4 (60) H ET-4 se selecciona a partir de furilo, pirrolilo y tienilo (61 ) HET-4 es furilo (62) R4 es hidrógeno (63) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7), y -C(O)N R5R5] (64) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 sustituyente que se selecciona a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y -C(O)N R5R5] (65) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (66) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por -OR5 (67) R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por H ET-2 (68) R4 es cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), particularmente ciclopropilb (69) R4 es cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido por un grupo que se selecciona a partir de R7 (70) R4 es cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) sustituido por un grupo que se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (71 ) R4 es HET-2 (72) R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido con -OR5 (73) H ET-2 está insustituido (74) HET-2 está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (75) H ET-2 es un sistema de anillo completamente saturado (76) HET-2 es un sistema de anillo completamente insaturado (77) H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfollno, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 1 ,1-dioxotetrahidro- tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,1-dioxotiomorfolino, 1 ,3-dioxolaniló, 2- oxoimidazolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, piranilo y 4-piridonilo (78) HET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo (79) HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1,2,4-triazolilo y 1 ,2,3-triazolilo (80) HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo,. 2-oxazolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 ,1-dioxotetrahidrotienilo, y 2-oxoimidazolidinilo (81) HET-2 se selecciona a partir de morfolino, furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2-oxazolidinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, y 2-oxoimidazolidinllo (82) HET-2 se selecciona a partir de morfolino, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, tetrahidropiranilo, 1,1- dioxotetrahidrotienilo, y 2-oxoimidazolidinilo (83) R5 es hidrógeno (84) R5 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , de preferencia metilo (85) R5 es hidrógeno o metilo (86) R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-a!quilo (de 1 a 4 átomos de carbono), e hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (87) R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5, e hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (88) R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metoxilo, -COMe, -CONH2, -CON HMe, -CONMe2, e hidroximetilo (89) R7 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, y alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono) (90) R7 se selecciona a partir de metilo, etilo, metoxilo, e hidroxilo (91 ) R7 es metilo (92) R8 se selecciona a partir de metilo, hidroxilo, metoxilo, -COMe, -CONH2, -CON HMe, -CONMe2, hidroximetilo, hidroxietilo, -N HMe, y -NMe2 (93) R8 se selecciona a partir de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y azetidinilo (94) R8 se selecciona a partir de metilo, -COMe, -CONH2, hidroxietilo , e hidroxilo (95) R8 es metilo (96) H ET-3 es un anillo completamente saturado (97) H ET-3 se selecciona a partir de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y azetidinilo (98) R4 y R5, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo como se define mediante HET-3 (99) H ET-3 se selecciona a partir de pirrolidinilo y azetidinilo (100) HET-3 es azetidinilo (1 01 ) H ET-3 es un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, como se define anteriormente en la presente (102) H ET-3 es ún anillo heterocíclico de 7 miembros saturado o parcialmente ¡nsaturado, como se define anteriormente en la presente (103) H ET-3 es un anillo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, como se define anteriormente en la presente (104) HET-3 es 7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-ilo (105) HET-3 se selecciona a partir de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, y 7-azabiciclo[2.2.1 ]hept-7-ilo (1 06) H ET-3 se selecciona a partir de piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, y 7-azabiciclo-[2.2.1 ]hept-7-llo De conformidad con una característica adicional de la invención, se proporcionan los siguientes grupos preferidos de compuestos de la invención : E n un aspecto adicional de la ¡nvención , se proporciona un com puesto de la Fórm ula (I) en donde: R1 es metoximetilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 y H ET-2; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de ' nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros, como se define mediante H ET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); HET-3 es un anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador), que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- , puede ser opcionaimente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de m anera independiente a partir de R8; R8 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; H ET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde: R1 es metoximetilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R R5, -SO2N R4R5, . -S(O)pR4 y H ET-2; HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes qué se seleccionan de manera independiente a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 m iem bros enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de m anera independiente a partir de O , N y S , en donde un g rupo -C H2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde, un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como se define mediante H ET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ámino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador), que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde los átomos de azufre en el anillo pueden ser oxidados opcionalmente hasta grupos S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; ó HET-3 es un anillo de heterociclilo de 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) que se selecciona de manera independiente a partir de O, S y N, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 átomo de nitrógeno adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) , en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente que se selecciona a partir de R3; R8 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; H ET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (i) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R4R5, -SO2N R4R5, -S(O)pR4 y HET-2; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono dispon ible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de m anera independiente a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, flu?rometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros, como se define mediante HET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono), halógeno, hid roxi-alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono)- S (O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbonoj-amino- alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amiho-alqu¡lo (de 1 a 4 átomos de carbono) y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador) , que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; R8 se selecciona a partir de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)NR4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)- alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , h idroxi-alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono) y -S (0)pR5; H ET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o nitrógeno, , que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)N R4R5, -SO2N R R5, -S(O)pR4 y HET-2; HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 he.teroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O , N y S , en donde un grupo -C H2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera Independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo, como se define mediante H ET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , amino-alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono) , alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-am ino- alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amÍno-alq u¡lo (de 1 a 4 átom os de carbono) y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O) N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 4 a 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador), que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o HET-3 es un anillo de heterociclilo de 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) que se selecciona de manera independiente a partir de O, S y N, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de m anera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmenté 1 átomo de nitrógeno adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador), en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente que se selecciona a partir de R3; R8 se selecciona a partir de -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, H ET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de . carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; HET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un com puesto de la fórm ula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R2 es -CON R4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; HET-2 es un anillo de heteroclclilo de 5 ó 6 miembros, como se define anteriormente en la presente, que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 m iem bros; R2 es -CONR4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)N R5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros, como se define anteriormente en la presente, que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S ; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo ; R2 es -CON R4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuraniIo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo;y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es l y n es O ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; R2 es -CONR4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfoiino, morfolinilo , piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2, 5-dioxopirrolid¡ni|o, 1 , 1 -dioxotetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 2-oxoi idazolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo;y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, im idazolilo, oxazplilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tladiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; R2 es -CONR4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es l y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazoiilo; R2 es -CONR4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; H ET-2 se selecciona a partir de morfolino, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, .piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro- tienilo, y 2-oxoimidazolidinilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es l y n es O ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de piridilo y piridazinilo; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], cicloaiquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de R7), y HET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de morfolino, furilo, imidazoliio, isoxazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro- tienilo, y 2-oxoimidazolidinilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es -CONR4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trlfluorometilo; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de R7), y HET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de piperidinilo, piperazinilo, 3- oxopiperazinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxotetrahidro- furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-oxoimidazolidinilo, y 2,4-dioxoimidazolidinilo; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; • R2 es -CONR4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; H ET-2 es piperidinilo o piperazinilo; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazoliló, y pirazolilo; R2 es -CONR4R5; R4 es piperidinilo opcionalmente sustituido con metilo; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es metilo; o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es O ó l ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo y piridazinilo; R2 es -CONR R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], y HET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de piperidinilo, piperazinilo, 3- oxopiperazinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2- oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-oxoimidazolidinilo, y 2,4-dioxoimidazolidinilo; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la ¡nvención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de piridilo y piridazinilo; . R2 es -CONR4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; H ET-2 es piperidinilo o piperazinilo; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es -CON R4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 y R5, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno por R8; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; y R8 se selecciona a partir de hidroxilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y alqujlo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es O ó l ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolllo, isotiazolllo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es -CON R4R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 y R5, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno por R8; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; y R8 es pirrolidina o piperidina; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es l y n es O ó l ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es -CONR R5 ó -SO2NR4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 y R5, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo.

En un aspecto adicional de la ¡nvención, se proporciona un com puesto de la fórm ula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de piridilo y piridazinilo; R2 es -CON R4R5 ó -SO2N R4R5; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 y R5, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, o azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo; R2 es -CON R4R5; R4 y R5, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de piperidinilo o piperazinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno por alqu ilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o por un anillo de pirrolidinilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de ia invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo; R2 es -CON R4R5; R4 y R5, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono por hidroxilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroximetilo, aminometilo, N-metlIaminometilo, y dimetilaminometilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolllo, tiadiazolilo, y pirazolilo; R2 es -CONR4R5; R4 y R5, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de 7 miembros HET-3, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno por metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroximetilo, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo; R2 es -CONR4R5; R4 y Rs, junto con el nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico bicíclico de 6 a 10 miembros HET-3; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, hidroximetilo, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es O ó 1 ; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de una manera independiente a partir de H ET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalménte sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente en la presente, que contiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es l y n es ü ó 1 ; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros; R2 es -S(O)Pr4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de R7), y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilami?ometilo; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente en la presente, el cual contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente a partir de O, N, y S; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R es metoximetilo; m es l y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de una manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) , y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmenté sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de R7), y HET-2; . R5 es hidrógeno o metilo; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pírazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de una manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono), y -C(O)NR5R5]; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dímetilaminometilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, plranilo, y 4-piridonilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazin ilo, piridazinilo, y pirim id inilo; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por -OR5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo seleccionado a partir de R7), y H ET-2; R5 es hidrógeno o metilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; H ET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidiniio, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoxlmetilo; m es 1 y n es O ó l ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, áminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, tiadiazolilo, y pirazolilo; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es metilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo , tiadiazolilo, y pirazolilo; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R4 es cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono); R6 es metilo; o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; R2 es -S(O)pR4; p es 1 ó 2; R3 es halógeno o trifluorometllo; R4 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es O ó 1 ; HET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R2 es H ET-2; . R3 es halógeno o trifluorometilo; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); HET-2 es un anillo de heterociclilo de 5 ó 6 miembros como se define anteriormente en la presente, el cual contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de una manera independiente a partir de O, N , y S; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es O ó l ; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R5 es hidrógeno o metilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro- tienilo, 2-pxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuranilo , tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, 1 ,3-dioxoIanilo, 2-oxo- imidazolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R5 es hidrógeno o metilo; HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolllo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolllo, 1 ,2,4-trlazolllo, y 1 ,2,3-triazolilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo.

E n un aspecto adicional de la invención , se proporciona un com puesto de la fórm ula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R5 es hidrógeno o metilo; HET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidínilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2,4-díoxoimidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R5 es hidrógeno o metilo; H ET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo; y R7 se selecciona a partir de -OR5 y alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es H ET-2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo , piperidinilo, piperazinilo, 3-oxopiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro- tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrah idrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrah idropiranilo, 1 , 1 -dioxotiom orfolino, 1 ,3-dioxolanilo, 2-oxo- imidazolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es l y n es O ó l ; HET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y oxadiazolilo; R2 es H ET-2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; HET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un com puesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R 1 es metoximetilo; m es 1 y n es 0 ó 1 ; H ET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; R2 es H ÉT-2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R8 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometiio, N-metilami?ometilo, y dimetilaminometilo; H ET-2 se selecciona a partir de azetidinilo, morfolino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, 3-ox?piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, 2,5-dloxopirrolidinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro-tienilo, 2-oxazolidinonilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolino, 1 , 3-dioxolanilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2,4-dloxoimidazolidinilo, piranilo, y 4-piridonilo; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal , profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 1 y n es O ó l ; HET-1 se selecciona a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, y pirimidinilo; R2 es HET-2; R3 es halógeno o trifluorometilo; R6 se selecciona a partir de metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, aminometilo, N-metilaminometilo, y dimetilaminometilo; H ET-2 se selecciona a partir de furilo, tienilo., tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, 1 ,2,4-triazolilo, y 1 ,2,3-triazolilo; y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal, profármaco o solvato del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 0 ó 1 y n es 0, 1 , ó 2; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, pirazolilo, N-metilpirazol-3-ilo, N-etilplrazol-3-ilo, 5-metilpirazol-3-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metil-1 , 3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-1 ,3,5-tiadiazol-2-ilo, 4-hidroximetiltiazol-2-ilo, 4-metoximetil-tiazol-2-ilo, y 5-bromopiridin-2-ilo; R3 se selecciona a partir de cloro, flúor, y trifluorometilo; R2 se selecciona a partir de azetidinilcarbonilo, metoxietilaminocarbonilo, imidazolilmetilaminocarbonilo, N-metil-piperidin-4-ilaminoca'rbonilo, N-metilp¡perazin-r-ilcarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, morfolinocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, 7-azabiciclo- [2.2.1 ]hept-7-ilcarbonilo, dimetilam i nosulfon ¡lo, morfolinosulfonilo, isopropilaminosulf onilo, aminosulfonilo , N-metilpiperazin-4-ilsulfonilo, metoxietilam inosulfonilo, ciano, etiisulfonilo, metiisulfonilo, tiometilo, metiisulfinilo, tioisopropilo, e isopropilsulfonilo; o u na sal, profárm aco o solvato del m ism o. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un com puesto de la fórm ula (I) como se define anteriormente en la presente, en donde: R1 es metoximetilo; m es 0 ó 1 y n es 0 , 1 , ó 2; H ET-1 se selecciona a partir de tiazolilo, pirazolilo, N-metilpirazol-3-ilo, N-etilpirazol-3-Mo, 5-metilpirazol-3-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metii-1 , 3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-1 ,3,5-tiadiazol-2-ilo, 4-hidroximetiltiazol-2-ilo , 4-metoximetil-tiazol-2-ilo, y 5-bromopiridin-2-ilo; R3 se selecciona a partir de cloro, flúor, metoxilo, y trifluorometilo; R2 se selecciona a partir de azetidinilcarbonilo, metoxi-etilaminocarbonilo, imidazolilmetilaminocarbonilo, N-metil-piperidin-4-ilaminocarbonilo, N-metilpiperazin-4-ilcarbonilo, dimetil-amino-carbonilo, morfolinocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, 7-azabiciclo-[2.2.1 ]hept-7-ilcarbonilo, di metilaminosulfonilo, morfolinosulfonilo, isopropila inosulfonilo, aminosulfonilo,. N-metilpiperazin-4-ilsulfonilo, metoxietilaminosulfonilo, ciano, etiisulfonilo, metiisulfonilo, tiometilo, metiisulfinilo, tioisopropilo, e isopropilsulfonilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. Los compuestos preferidos adicionales de la invención son cada uno de los Ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención. En los aspectos adicionales, la presente invención también comprende cualesquiera dos o más compuestos de los Ejemplos. En un aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 3-(4-{[(2-metoxi-etil)-amino]-carbonil}-fenoxi)-5-[(1S)-2-rnetoxi- (1-metil-etil)-oxi]-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-(4-{[(1H-imidazol-2-il-metil)-amino]-carbonil}-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-(3-{[(2-metoxi-etil)-amino]-carbonil}-fenoxi)-5-[(1S)-2-metox¡-(1-metil-etil)-oxi]-N-1 ,3-tiazol-2-ll-benz amida; 3-(3-{[(1H-imidazol-2-il-metil)-amino]-carbonil}-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)-carbonil]-fenoxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1 -metil- etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- [4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]-hept-7-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2- m etoxi-( 1 -metil-eti l)-oxi]-N-(1-m etil- 1H-p i razo l-3-il)-benza mida; 3-{2-cloro-4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi- (1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(2-cloro-4-{[(1-metil-etil)-amino]-sulfonil}-fenil)-oxi]-5-[(1S)- 2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[2-cloro-4-({[2-(metiloxi)-etil]-amino}-sulfonil)-fenil]-oxi}-5- [(1S)-2-metoxi-(1-metil-etii)-oxi]-N-( 1-metil- 1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-({2-cloro-4-[(4-metil-piperazin-1-il)-sulfonil]-fenil}-oxi)-5-[(1S)-2-m etoxi- ( 1 -m eti l-eti l)-oxi]- N-(1-m etil- 1H-pirazol-3- i l)-benza mida; 3-{4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-(1 -metil-eti l)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-p i razol-3-il)-benza mida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-({4-[(4-metil-piperazin-1 -insulto ni l]-f en il}-oxi)-N-( 1-m eti 1-1 H-p ¡razo l-3-il)-benzam id a; 3-{4-[((1-metil-etil)-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N -(1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benzam ida; 3-(4-{[(2-metoxi-etil)-amino]-sulfonil}-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-(4-cia no-fenoxi)-5-[( 1S)-2-metoxi-( 1-m eti l-eti l)-oxi]-N-( 1-m eti I-1 H -p i razo l-3-i I)- benzamida; 3-{[4-(amino-carbonil)-fenil]-oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-( 1-metil-etil)- oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzam ida; 3-[4-(etil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N- 1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- {[3-(tiometil)-feni.l]-oxi}-benzamida; 3-({4-[(1-metil-eti[)-tio]-fenil}-oxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)- oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzam ida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- [3-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- 3-{metil-sulfinil)-fenoJ ]-benzam¡da-; 3-({4-[(1-metil-etil)-sulfonil]-fenil}-oxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil- etil)-oxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metiÍ-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenox¡]-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(-metil-sulfon¡l)-fenoxi]-N-1,3-tiazol-2-ll-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfoniI)-fenoxi]- N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; N-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(1 S)-2-metox¡-(1 -met¡l-etil)-oxi]-5- [4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-(3, 5-dif luoro-fenoxi)-5-[( 1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-(1 - metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(3,5-difluoro-fenoxi)-5-[(1 S)-2-metoxi- (1 -metil-etil)-oxi]-benzamida; 3-(3,5-difluoro-fenoxi)-N-[4-(hidroxi-metil)-1 ,3-tiazol-2-il]-5- [(1 S)-2-metox¡-(Í-metil-etil)-oxi]-benzamida; 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-(5-m etil-1 H-pirazol-3-il)-5- [4-(m eti l-sulfonil)-fenoxi]-benza mida; 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1 ,3-tiazol-2-il]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4- (azetid i n-1 -il-carbon ¡l)-fenoxl]-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-eti l)-oxi]-N-(3-m eti 1-1 ,2, 4-tiad i azo l-5-il)-benz a mida; 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5-(4-{[(1 -metil-piper¡din-4-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N-(3-m etil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1 S)-2-metoxi-(1-m etil-etil)-oxl]-N-( 1 -m etil- 1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-( 1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)-benzam ¡da; 3-[4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-(trifluoro-metil)-fenoxi]-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzam ida; y 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; y/o se selecciona a partir de: 3-{4-[(d imetil-am¡no)-carbon¡l]-fenoxi)-5-[(1S)-2-m etoxi- 1-m etil- etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil- etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(etil-sulfonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil- etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxl]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil- etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(etil-su lfonil)-2-f luoro-f enoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil- etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbo ni l)-2-f luoro-f en oxi]-5-[(1S)-2-m etoxi- 1 - m eti l-etoxi]-N-(5-m etil- 1H-p ¡razo l-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbo ni l)-2-f luoro-f enoxi]-5-[(1S )-2-m etoxi- 1-metil-etoxi]-N-1 H-pirazol-3-il-benzamida; 3-{4-[(d imetil-amin o)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-m etoxi- 1-m etil-etoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; 2-metox¡-4-(3-[(1 S)-2-m etoxi- 1-metil-etoxi]-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N-metil-benzamida; 2-metoxi-4-(3-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etoxi]-5-{[( 1-m etil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxl)-N,N-dimetil-benzamida; 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-5-[(1H-pirazol-3-il-amino)-carbonil]-fenoxi}-N,N-dimetil-benzamida; 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-m etoxi- 1-m etil-etoxi]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benza ida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonll)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1- metil-etoxi]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzam¡da; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-m etoxi- 1-m eti I- etoxi]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; y 3-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4- (1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-benzamida; o una sal, profármaco o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de ia invención comprenden cualquiera o más de: 3-(4-{[(2-metoxi-etil)-a ino]-carbonil}-fenoxi)-5-[(1S)-2- etoxi- (1-metil-etil)-oxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-(4-{[(1H-imidazol-2-il-metil)-am¡no]-carbonil}-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-(3-{[(2-metoxi-etil)-amino]-carbonil}-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-( 1-m eti l-eti l)-oxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzami a; 3-(3-{[(1H-imidazol-2-il-metil)-amino]-carbonil}-fenoxi)-5-[(1S)- 2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; . 3-{[2-cl.oro-4-({[2-(metiloxi)-etil]-amino}-sulfonil)-fenil]-ox¡}-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-(4-{[(2-metoxi-etil)-amino]-sulfonil}-fenox¡)-5-[(1S)-2-metoxi- (1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-(4-{[(1-metil-piper¡d¡n-4-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N-(3-met¡l-1,2,4-tiadiazol-5-ll)-benzamida; o una sal, profármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la ¡nvención comprenden cualquiera o más de: 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil- etil)-oxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[( 1S)-2-metox-(1 -meti l-eti l)-oxi]-5-{4-[(4-m eti l-piperazin-1 -i I)- carbonil]-fenoxi}-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida; 3t[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{4-[(4-metil-piperazin-1-il)- ca rbo n i l]-fen oxi}- N -( 1 -m etil- 1H-p ¡razo l-3-il-benza mida; 3-[(1 S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4- (morfolin-4-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbon il)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-(1 -metil-eti l)-oxi]-N-( 1-m eti 1-1 H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[(1 S)-2-metoxi-1-(metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[4-(7-azabiciclo[2.2.1]-hept-7-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-m etoxi-( 1 -meti l-eti l)-oxi]-N-( 1-m eti I- 1 H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-({2-cloro-4-[(4-metll-piperazin-1-il)-sulfonil]-fenil}-oxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzam ¡da; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxl]-5-({4-[(4-metil-p¡perazin-1-il)-s u Ifo n il]-fen ¡ l}-oxi)-N-( 1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1 -metil-eti l)-oxi]-N -(3-metil- 1,2, 4-tiad i azo l-5-il)-benz a mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etll)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-¡l)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-meti l-eti l)-oxi]-N-( 1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-(trifluoro-metil)-fenoxi]-5-[(1S)-2- m etoxi-( 1-m eti l-eti l)-oxi]-N-( 1-m etil-1 H-p i razo l-3-il)-benza mida, • 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil- etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1- metil-etoxi]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-1- m eti l-etoxi]-N-(5-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1- metíl-etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; o una sal, profármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la ¡nvención comprenden cualquiera o más de: 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-(1 -metil-eti l)-oxi]-N-( 1-m eti 1-1 H-p írazol-3-il)-benza mida; 3-[(1 S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- [4-(pirrolidin-1-il-carbonil)-fenoxi]-benza ida; 3-[4-(azetid¡n-1-il-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(3-m etil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il)-benzam ida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzam¡da; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbon ¡l)-2-f luoro-f enoxi]-5-[(1S )-2-metoxi-(1 - m etil-etil)-oxi]-N-( 1-m etil- 1 H-pirazol-3-il)-benzam ida; 3-[4-(azetid¡n-1-il-carbonil)-2-(trifluoro-metil)-fenoxi]-5-[(1S)-2- m etoxi-( 1 -m etil-eti l)-ox¡]-N -( 1-m etil-1 H-p i razo l-3-il)-benz a mida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbon¡l)-fenoxi]-5~[(1S)-2-metoxi-1-metil- etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzam¡da; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1- metil-etoxi]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)^benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1- metil-etoxi]-N-(5-metil-1H-p¡razol-3-il)-benzamida; 3-[4-(azetid i n-1-il-carbon i l)-2-flu oro-fe noxi]-5-[(1S)-2-m etoxi- 1-metil-etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[4-(azetidin-1-il-carboníl)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(5-m etil-1 H-p i razo l-3-il)-benza mida; o una sal, profármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden cualquiera o más de: 2-m etoxi-4-(3-[(1S)-2-m etoxi- 1-m etil-etoxi]-5-{[( 1-m etil-1 H-pirazol-3-ll)-amino]-carbonil}-fenoxi)-N-metil-benzamida; 2-m etoxi-4-(3-[(1S)-2-m etoxi- 1-m etil-etoxi]-5-[(1 -metil-1 H-p ¡razo l-3-ll)-a min o]-carbon i l}-fenoxi)-N, N-di meti l-benza mida; o una sal, profármaco, o solvato de las mismas. En otro aspecto, los compuestos particulares de la invención comprenden: 3-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[4- (1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-fenoxi]-benzamida; o una sal, profármaco, o solvato de la misma. En otro aspecto, los compuestos particulares de la ¡nvención comprenden. cualquiera o más de: 3-{2-cloro-4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi- ( 1 -m eti l-eti l)-oxi]-N -( 1-m etil-1 H-p i razo l-3-il)-benza mida; 3-[(2-cloro-4-{[(1-metil-etil)-amino]-sulfonil}-fenil)-oxi]-5-[(1S)- 2-metoxi-( 1-m eti l-eti l)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-p i razol-3-il)-benzam id a; 3-{4-[(dimetil-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil- etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{4-[((1-metil-etil)-amino)-sulfonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-(1-m etil-etil)-oxi]-N-( 1-m etil- 1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-(4-ciano-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-met¡l-et¡l)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-{[4-(amino-carbonil)-fenil]-oxi}-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N -( 1 -m et il- 1 H-pi razo l-3-il)-benz a mida; 3-[4-(etil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1 -metil-eti l)-oxi]-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-{[3-(tiometil)-fenil]-oxi}-benzamida; 3-({4-[(1-metil-etil)-tio]-fenil}-oxi)-5-[(1S)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-met¡l-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-[(1 S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[3-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- [3-(metil-sulfin¡l)-fenoxi]-benzamida; 3-({4-[(1-metil-et¡l)-sulfonll]-fenM}-oxi)-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil- etil)-oxi]-N-( 1-m etil-1 H-pi razo l-3-il)-benza mida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5- [4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenox¡]- N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-suIfonil)-fenoxi]- N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]- N-(5- etil-1,3-tiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5r[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]- N-(5-m etil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenox¡]-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-benzamida; N-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(m eti l-sulfonil)-fenoxi]-benza mida; 3-(3, 5-dif luoro-fenoxi)-5-[(1 S)-2-metoxi-(1-m etil-etil)-oxi]-N-(1 -m etil- 1 H -p i razo l-3-il)-benza mida; N-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(3,5-difluoro-fenoxi)-5-[(1S)-2-metoxi- ( 1 -meti l-eti l)-oxl]-benza mida; 3-(3,5-difluoro-fenoxi)-N-[4-(hidrox¡-metil)-1,3-tiazol-2-ll]-5-[(1S)-2-métoxi-(1-metil-etil)-oxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(5-metil-1 H-p ¡razo l-3-il)-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzamida; 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-[4-(metoxi-metil)-1,3- tiazol-2-il]-5-[4-(metil-sulfon¡l)-fenoxi]-benzamida; 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-m etoxi- 1-metil- etoxi]-N-(3-m etil-1 ,2,4-tiadiazol-5-M)-benzamida; 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil- eti l)-oxi]-N -( 1-m etil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida; 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fen?xi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-rrtetil- etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benza i.da; 3-fluoro-4-{3-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-5-[(1H-pirazol-3-il- amino)-carbonil]-fenoxi}-N,N-dimetil-benzamida; 3-{4-[(dimetil-amino)-carbonil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; 3-[4-(etil-sulfonil)-2-fluoró-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-benzamida; 3-[2-fluoro-4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2-m etoxi- 1 -metil-etoxi]-N-1H-pirazol-3-il-be?zamida; 3-[4-(etil-sulfonil)-2-fluoro-fenoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida; o una sal, profármaco, o solvato de las mismas. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de un profármaco. Un profármaco es un bio-precursor o compuesto farmacéuticamente aceptable que se puede degradar en el cuerpo para producir un compuesto de la invención (tal como un éster o amida de un compuesto de la invención, particularmente un éster hidrolizable in vivo). En la técnica se conocen varias formas de profármacos. Para los ejemplos de tales derivados de profármaco, véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Volumen 42, páginas 309-396, editado por K. Widder y colaboradores (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen; c) H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard páginas 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgáard y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y f) N. Kakeya y colaboradores, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984). El contenido de los documentos antes citados se incorporan a la presente como referencia. Los ejemplos de profármacos son los siguientes. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo cárboxilo o un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable, el cual se hidroliza en el cuerpo humano o animal, para producir el ácido o alcohol precursor. Los esteres farmacéuticamente aceptables apropiados para carboxilo incluyen los esteres de alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-metilo, por ejemplo de metoxi-metilo, los esteres de alcanoílo de 1 a 6 átom os de carbono-oximetilo , por ejem plo de pivaloiloximetilo, los esteres de ftalidil.o, los esteres de cicloalcoxilo de 3 a 8 átomos de carbono-carboniloxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , por ejemplo de 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; los esteres de 1 ,3-dioxolen-2- onilmetilo, por ejem plo de 5-metil-1 , 3-dioxolen-2-onilmetilo; y los esteres de alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carboniloxietilo. U n éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la ¡nvención que contiene un grupo hidroxilo incluye los esteres inorgánicos, tales como los esteres de fosfato (incluyendo los esteres cíclicos fosforam ídicos) y los éteres a-aciloxialquílicos y compuestos relacionados, los cuales, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se descomponen para proporcionar el grupo o los grupos hidroxilo precursores. Los ejemplos de los éteres a-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxilo y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxilo. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxilo incluye alcanoílo, benzoílo, fenllacetilo, y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para proporcionar esteres de carbonato de alquilo) , dlalquilcarbamoílo y N-(dialquilam¡noet¡l)-N-alquilcarbamoílo (para proporcionar carbamatos), dialquilamino-acetilo y carboxiacetilo. Una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que sea lo suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, brom hídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico.

Además, una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un derivado de benzoxazinona de la invención q ue sea lo suficientemente ácido, es u na sal de metal alcalino , por ejem plo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejem plo una sal de calcio o magnesio, una sal de am onio, o una. sal con una base orgánica que permita obtener un catió n fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)-amina. U na característica adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de ia Fórmula (I) como se define anteriorm ente, o una sal, solvato o profármaco del mism o, junto con un diluyente o vehículo farm acéuticamente aceptable. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un com puesto de la Fórm ula (I) como se define anteriormente, para utilizarse como un medicamento. También de conformidad con la invención , se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de la glucoquinasa, en particular diabetes tipo 2. El compuesto se form ula de m anera apropiada como una com posición farm acéutica para utilizarse de esta manera . De conform idad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar enfermedades m ediadas por g lucoq uinasa, en especial diabetes, mediante la administración de una cantidad efectiva de un com puesto de la Fórm ula (I) o sal, solvato o profármaco del m ismo , a un mamífero que necesite dicho tratam iento. Las enfermedades específicas que pueden ser tratadas mediante un compuesto o composición de la invención incluyen: disminución de la glucosa en sangre en diabetes mellitus tipo 2 sin un riesgo serio de hipoglucem ia (y potencial para tratar el tipo 1 ), dislipidemia, obesidad , resistencia a la insulina, síndrome metabólico X, tolerancia deteriorada a la glucosa. Como se discutió anteriormente, por lo tanto, el sistem a de G LK/G LKRP se puede describir como un objetivo potencial para la "Diabesidad" (diabetes y obesidad) (de beneficio tanto en diabetes como en obesid ad). Por consiguiente, de conform idad con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un com puesto de la Fórm ula (I) o sal, solvato o profármaco del m ismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento com binado o en la prevención de diabetes y obesidad . De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un com puesto de la Fórm ula (I) o sal, solvato o profárm áco del m ismo, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratam iento o en la prevención de obesidad. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento com binado de obesidad y diabetes, mediante la ad m inistración de una cantidad efectiva de un com puesto de la Fórm ula (I) o sal, solvato o profárm aco del m ismo, a un m am ífero que necesite dicho tratam iento. De conform idad con un aspecto adicional de la ¡nvención, se proporciona un método para el tratamiento de obesidad , mediante la adm inistración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o sal, solvato o profármaco del mismo, a un mamífero que necesite d icho tratamiento . Las com posiciones de la invención pueden estar en una forma apropiada para uso por vía oral (por ejem plo como tabletas , pastillas, cápsulas d uras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, em ulsiones, polvos o g ranulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso por vía tópica (por ejem plo com o cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para adm inistración por inhalación (por ejem plo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para adm inistración por insuflación (por ejemplo com o un polvo finamente dividido), o para ad ministración por vía parenteral (por ejem plo como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación por vía intravenosa, subcutánea, o intram uscular, o como un supositorio para dosificación por vía rectal). Se prefieren las formas de dosificación apropiadas para uso por vía oral. Las com posiciones de la ¡nvención se pueden obtener mediante procedim ientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales , bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las com posiciones pretendidas para uso por vía oral pueden contener, por ejem plo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para una form ulación de tableta ¡ncluyen , por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato. de calcio o carbonato dé calcio, agentes para granulación y desintegración tales como alm idón de ma íz o ácido alg ínico; agentes ag lutinantes tales com o almidón ; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p- hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico. Las form ulaciones para tabletas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir ya sea para modificar su desinteg ración y la absorción posterior del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o bien para mejorar su estabilidad y/o apariencia, utilizando, en cualquier caso, agentes y procedimientos para recubrim iento convencionales bien conocidos en la técnica. Las com posiciones para uso por vía oral pueden estar en la form a de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ing rediente activo se m ezcla con un diluyente sólido inerte, por ejem plo, carbonato de calcio , fosfato de calcio o caolín , o com o cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas por lo general contienen al ingrediente activo en forma finamente pulverizada junto q ue con u no o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivin il-pirrolldona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales com o lecitina o los prod uctos de la condensación de un óxido de alquíleno con ácidos grasos (por ejem plo estearato de polioxietüeno), o los productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejem plo heptadecaetilenoxicetanol, o los productos de la condensació n de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, o los productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o los productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como mono-oleato de sorbitol de polioxietileno, o los productos de la condensación de óxido de etíleno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejem plo mono-oleato de sorbitán de polietileno. Las suspensiones acuosas tam bién pueden contener uno o más conservadores (tales com o p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, anti-óxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones oleosas se pueden form ular suspend iendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco), o en un aceite m ineral (tal com o parafina líquida). Las suspensiones oleosas tam bién pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico . Se pueden agregar agentes edulcorantes tales com o aquéllos indicados anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas com posiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua generalm ente contienen al ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente para suspensión , y uno o más conservad ores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes para suspensión apropiados q uedan ejem plificados por aquéllos mencionados ya anteriormente. Tam bién pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las com posiciones farmacéuticas de la invención tam bién pueden estar en la form a de em ulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de olivo o aceite de cacahuate , o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de los mism os. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser, por ejem plo, gomas de origen natural tales com o goma de acacia o gom a de tragacanto, fosfátidos de origen natural tales com o lecitina de soya , y esteres o esteres parciales obtenidos a partir de ácidos grasos y anh ídridos de hexitol (por ejemplo m on o-oleato de sorbitán) y los productos de la condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno tales como mono-oleato de sorbitán de polioxietileno. Las emulsiones tam bién p ueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elíxires se pueden form ular con agentes edulcorantes tales com o glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y tam bién pueden contener un agente demulcente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas tam bién pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable, la cual se puede form ular de conformidad con los procedim ientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, los cuales se mencionaron anteriormente. Una preparación inyectable estéril tam bién puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en uh diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejem plo una solución en 1 ,3-butanodiol. Las com posiciones para adm inistración por inhalación pueden estar en la form a de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dosificar el ingrediente activo . ya sea como un aerosol que contiene sólidos finamente divididos o como gotas minúsculas l íquidas. Se pueden utilizar propelentes de aerosol convencionales tales com o hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo de aerosol está dispuesto en forma conveniente para dosificar una cantidad medida del ingrediente activo. Para información adicional sobre la form ulación , se refiere al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal C hem istry (Corwin H ansch ; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se com bina con uno más excipientes para producir una sola form a de dosificación, necesariamente variará en función del huésped tratado y de la vía de adm inistración particular. Por ejemplo , una form ulación pretendida para administración por vía oral a seres humanos generalmente puede contener, por ejem plo, desde 0.5 m iligram os hasta 2 gramos de agente activo mezclado con una cantidad conveniente y apropiada de excipientes, la cual puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosificación unitaria por lo general contendrán desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 500 m iligram os de un ingrediente activo. Para inform ación adicional sobre las vías de adm inistración y los reg ímenes de dosificación, se refiere al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Com prehensive M edicinal Chemistry (Corwin H ansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1 990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de u n compuesto de la Fórm ula (I) naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, de la edad y sexo del animal o paciente, y de la vía de adm inistración, de conformidad con los principios bien conocidos de medicina. Cuando se utiliza un com puesto de la Fórm ula (I) para propósitos terapéuticos o profilácticos, éste por lo general se adm inistrará de m anera tal que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejem plo, de 0.5 m iligramos a 75 miligramos por kilogramo de peso corporal, sum inistrados, si se requiere, en dosis divididas. E n general, se administrarán dosis más bajas cuando se em plee la vía de ad ministración parenteral. Por lo tanto, por ejemplo, para la administración por vía intravenosa, por lo general se utilizará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0.5 milig ramos a 30 m iligramos por kilog ramo de peso corporal. De igual manera, para la adm inistración por inhalación, se utilizará una dosis en el intervalo de, por ejem plo, 0.5 m iligramos hasta 25 miligram os por kilogramo de peso corporal. S in embargo se prefiere la adm inistración por vía oral. La elevación de la actividad de g lucoquinasa descrita en la presente se puede aplicar como una terapia individual o en com binación con una o más de otras sustancias y/o tratamientos para la indicación que esté siendo tratada. Dicho tratam iento conjunto se puede lograr por medio de la administración sim ultánea, en secuencia o por separado de los com ponentes individuales del tratam iento. El tratamiento sim ultáneo puede ser en una sola tableta o en tabletas separadas. Por ejem plo, en el tratam iento de diabetes mellitus, la q uim ioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento: 1 ) Insulina y análogos de insulina ; 2) Secretagogos de insulina incluyendo sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida); 3) Agentes que mejoran la acción de incretina (por ejemplo inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV, y agonistas de GLP-1); 4) Agentes para sensibilización a insulina incluyendo • 5 agonistas de PPAR-gamma (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona), y agentes con actividad combinada de PPAR-alfa y -gamma; 5) Agentes que modulan el equilibrio de glucosa hepática 10 (por ejemplo metformina, inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de fosforilasa de glucógeno, inhibidores de quinasa de •sintasa de glucógeno); 6) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa desde el intestino (por ejemplo acarbosa); 15 7) Agentes que previenen la reabsorción de glucosa por parte del riñon (inhibidores de SGLT); 8) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglicemia prolongada (por ejemplo inhibidores de aldosa- reductasa); 0 9) Agentes contra la obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistato); 10) Agentes contra la dislipidemia tales como, inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, estatinas); agonistas de PPARa (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); secuestrantes de ácido biliar 5 (colestiramina); inhibidores de absorción de colesterol (estañóles de origen vegetal, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (I BATi) y ácido nicotínico y sus análogos (niacina y form ulaciones de liberación lenta); 1 1 ) Agentes contra la hipertensión , tales como bloqueadores- ß (por ejem plo atenolol, inderal) ; inhibidores de la enzim a convertidora de angiotensina (por ejem plo lisinopril) ; antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejem plo candesartan), antagon istas-a y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benzotiazida); 12) Moduladores de hemostasis, tales como anti-trombóticos, activadores de fibrinólisis y agentes anti-plaquetarios; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor Vlla); agentes antiplaquetarios (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; 13) Agentes que antagonizan las acciones de glucagon; y 14) Agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo aspirina) y agentes antiinflamatorios esteroidales (por ejemplo cortisona). De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos individuales que se producen como productos finales en los Ejemplos estipulados más adelante, y sales, solvatos y pro-fármacos de los mismos. Un compuesto de la invención , o una sal del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento que se sepa es aplicable para la preparación de tales compuestos o compuestos estructuralmente relacionados. Los grupos funcionales se pueden proteger y desproteger empleando métodos convencionales. Para los ejemplos de los grupos protectores, tales como los grupos protectores de amino y de ácido carboxílico (así como medios de formación y desprotección eventual), véase T. W. Greene y P.G.M. Wuts, "Prótective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Se proporcionan procesos para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I) como una característica adicional de la invención. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto adicional de la ¡nvención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), el cual comprende un proceso a) a d) (en donde las variables son como se definen anteriormente en la presente para los compuestos de la Fórmula (I) a menos que se definan de otra manera): (a) reacción de un ácido de la Fórmula (lll) o un derivado activado del mismo con un compuesto de la fórmula (IV): o OH) OV); (b) reacción de un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI): (V) (VI) en donde X1 es un grupo saliente y X2 es un grupo hidroxilo o X1 es un grupo hidroxilo y X2 es un grupo saliente; el proceso (b) también se podría llevar a cabo utilizando el éster intermediario de la fórmula (Vil), en donde P1 es un grupo protector como se describe anteriormente en la presente, seguido por la hidrólisis del éster y la formación de la amida empleando los procedimientos descritos en alguna otra parte y bien conocidos por los expertos en la técnica; (V) (VE) (c) reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX): (VHT) (IX) en donde X es un grupo saliente o un reactivo organometálico y X4 es un grupo hidroxilo, o X3 es un grupo hidroxilo y X4 es un grupo saliente o un reactivo organometálico; el proceso (c) también se podría llevar a cabo utilizando el éster intermediario de la Fórmula (X), seguido por la hidrólisis del éster y la formación de la amida empleando los procedimientos descritos en alguna otra parte y bien conocidos por los expertos en la técnica; (VIII) (X) (d) reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto de la fórmula (XII): CH) (XII); en donde X5 es un grupo saliente; y después de esto, si fuera necesario: i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I); ii) remover cualesquiera grupos protectores; y/o iü) formar una sal, pro-fármaco o solvato del mism o. Los grupos salientes X1 a X5 apropiados para los procesos b) a d) son cualquier grupo saliente conocido en la técnica para este tipo de reacciones, por ejemplo halógeno, alcoxilo, trifluorometan- sulfoniloxilo, metansulfoniloxilo, o p-toluensulfoniloxllo, o un grupo (tal como un grupo hidroxilo) que se pueda convertir en un grupo saliente (tal como un grupo oxitrifenilfosfonio) in situ. Los compuestos de las Fórmulas (lll) a (XI I) se pueden conseguir comercialmente, o son conocidos en la técnica, o se pueden elaborar empleando los procesos conocidos en este campo, como se muestra, por ejemplo, en los Ejemplos anexos. Para información adicional acerca de los procesos para elaborar tales compuestos, se hace referencia a nuestras publicaciones del TCP Números WO 03/000267, WO 03/015774 y WO 03/000262 y a las referencias en las mismas. En general, se apreciará que se puede formar cualquier enlace de arilo-O o alquiol.-O mediante sustitución nucleofílica o procesos catalizados por metales, opcionalmente en la presencia de una base apropiada. Los ejemplos de las conversiones de un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I), bien conocidos por los expertos en la materia, incluyen interconversiones de grupo funcional tales como hidrólisis, hidrogenación, hidrogenólisis, oxidación o reducción, y/o funcionalización adicional mediante reacciones convencionales, tales como acoplamiento catalizado por metal o amida, o reacciones de desplazamiento nucleofíllco.

Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son las siguientes, en donde, cuando P1 es un grupo protector, P1 de preferencia es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo: Procedimiento a) - Las reacciones de acoplamiento de grupos amino con ácidos carboxílicos para formar una amida son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, (i) el empleo de una reacción de acoplamiento apropiada, tal como una reacción de acoplamiento de carbodi-imida efectuada con EDAC (clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida) en la presencia de dimetil-amino-piridina (DMAP) en un solvente apropiado tal como diclorometano (DCM), cloroformo o dimetilformamida (DMF), a temperatura ambiente; o (ii) la reacción en donde el grupo carboxílico se activa hasta un cloruro de ácido mediante su reacción con cloruro de oxalilo en la presencia de un solvente apropiado tal como diclorometano. El cloruro de ácido se puede hacer reaccionar después con un compuesto de la Fórmula (IV) en la presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un solvente apropiado tal como cloroforma o diclorometano, a una temperatura de entre 0°C y 80°C. Procedimiento b) - Los compuestos de las fórmulas (V) y (VI) se pueden hacer reaccionar entre sí en un solvente apropiado, tal como dimetil-formamida o tetrahidrofurano (TH F), con una base tal como hidruro de sodio o terbutóxido de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 200°C, utilizando opclonalmente calentamiento con m icroondas o catalización con metal tal como acetato de paladio(l l) , paladio sobre carbón, acetato de cobre(ll), o yoduro de cobre(l) . De una manera alternativa, los compuestos de las Fórm ulas (V) y (VI) se pueden hacer reaccionar entre sí en un solvente apropiado , tal como tetrahidrofurano o diclorometano, con una fosfina apropiada, tal como trifenilfosfina, y azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo; el proceso b) tam bién se puede llevar a cabo utilizando un precursor para el éster de la fórmula (Vil), tal como un derivado de aril-nitrilo o trifluorometilo , seguido por la conversión hasta un ácido carboxílico y la form ación de am ida como se describió anteriormente. Procedimiento c) - Los compuestos de las Fórmulas (VII I) y (IX) se pueden hacer reaccionar entre sí en un solvente apropiado, tal como dimetil-formamida o tetrahidrofurano, con una base tal como hidruro de sodio o terbutóxido de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 200°C, utilizando opcionalmente calentamiento con microondas o catalización con metal tal como acetato de paladio(ll), paladio sobre carbón, acetato de cobre(ll), o yoduro de cobre(l); el proceso c) también se podría llevar a cabo utilizando un precursor para el éster de la fórmula (X) tal como un derivado de aril-nitrilo o trifluorometllo, seguido por la conversión hasta un ácido carboxílico y la formación de amida como se describió previamente. Procedimiento d) - La reacción de un compuesto de la Fórmula (XI) con un compuesto de la Fórmula (XI I) se puede llevar a cabo en un solvente polar, tal como dimetil-formamida, o en un solvente no polar, tal como tetrahidrofurano, con una base fuerte, tal com o hidruro de sodio o terbutóxido de potasio , a una tem peratura de entre 0 °C y 200°C , utilizando opcionalm ente calentamiento con m icroondas o catalización con metal, tal com o acetato de paladio(l l) , paladio sobre carbón , acetato de cobre(l l) , o yoduro de cobre(l). Se cree q ue ciertos intermediarios de las fórm ulas (l l l) , (VI), (Vi l), (IX) y/o (XI) son novedosos y com prenden u n aspecto independiente de la invención . Se cree q ue ciertos intermediarios de las fórm ulas (l l l), (IX) y/o (XI). en donde R1 es metoximetilo, son novedosos y comprenden un aspecto independiente de la invención. Durante el proceso de preparación, podría ser conveniente utilizar un grupo protector para un grupo funcional dentro de la molécula. Los grupos protectores se pueden remover empleando cualquier método conveniente, como se describe en la literatura, o como es conocido por el químico experto en la técnica, como apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, seleccionándose estos métodos para efectuar la remoción del grupo protector con un m ínimo de alteración de los grupos en alguna otra parte de la molécula. Más adelanté se dan ejemplos específicos de grupos protectores por conveniencia, en donde "inferior" significa que el grupo al cual éste se aplica, de preferencia tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. En los casos en los que se dan ejemplos específicos de métodos para la remoción de los grupos protectores más adelante, éstos de igual m anera no son exhaustivos. El uso de g rupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está, desde luego, dentro del alcance de la invención . U n grupo protector de carboxilo puede ser el residuo de un alcohol alifático o aralifático form ador de éster o de un silanol formador de éster (conteniendo este alcohol o silanol de preferencia de 1 a 20 átom os de carbono). Los ejem plos de los grupos protectores de carboxilo incluyen a los grupos alquilo (de 1 a 12 átom os de carbono) de cadena recta o ram ificada (por ejem plo isopropilo, butilo terciario); los grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior (por ejem plo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); los grupos aciloxilo alifático inferior-alquilo inferior (por ejem plo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); los grupos alcoxilo inferior-carboniloxi-alq uilo inferior (por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo, 1 -etoxicarboniloxietilo); los grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-n itrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); los grupos tri(alquilo ¡nferior)-sililo (por ejem plo trimetilsililo y terbutildimetilsililo) ; los grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y los grupos alquenilo (de 2 a 6 átomos de carbono) (por ejem plo alilo y viniletilo).

Los métodos particularmente apropiados para la remoción de los grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácido, metal, o enzimáticam ente. Los ejemplos de grupos protectores de hid roxilo incluyen a los grupos alquenilo inferior (por ejem plo alilo); los grupos alcanoílo inferior (por ejem plo acetilo); los grupos alcoxilo inferior-carbonilo (por ejem plo terbutoxicarbonilo); los grupos alq ueniloxilo inferior- carbonilo (por ejem plo aliloxicarbonilo); los grupos aril-alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p- metoxi benciloxicarbonilo, o-n ¡tro benciloxicarbonilo, p-n ¡tro benciloxicarbonilo) ; los grupos trialquilo ¡nfepor/arilsililo (por ejemplo trimetilsililo, terbutildimetilsililo, terbutild ifenilsililo); los grupos arilalquilo inferior (por ejem plo bencilo); y los grupos triaril-alquilo inferior (por ejem plo trifenilmetilo) . Los ejemplos de los grupos protectores de am ino incluyen formilo, los grupos aralquilo (por ejem plo bencilo y bencilo sustituido, por ejem plo p-metoxibencilo , nitrobencilo, y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); los grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; los grupos alcoxilo inferior-carbonilo (por ejemplo terbutoxicarbonilo); los grupos alq ueniloxilo inferior-carbonilo (por ejem plo aliloxicarbonilo) ; los grupos aril-alcoxilo inferior-carbonilo (por ejem plo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxi-carbonilo, o-nitrobenciloxi-carbonilo, p-nitrobenciloxi-carbonilo; los grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terbutildimetilsililo); los g rupos alquilideno (por ejem plo m etilideno) ; bencilideno, y bencilideno sustituido. Los métodos apropiados para la remoción de grupos protectores de hidroxilo y amino incluyen, por ejem plo, la hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o enzimáticamente, o fotolíticamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo , o con iones de fluoruro para los grupos sililo. Los ejemplos de los grupos protectores para los grupos am ida incluyen aralcoximetiio (por ejem plo benciloximetilo y benciloximetilo sustituido) ; alcoximetilo (por ejem plo metoximetilo y trimetil- sililetoximetilo) ; trialquilo/arilsililo (por ejem plo trimetilsililo, terbutildimetilsllilo , terbutildifenilsililo); trialquilo/arilsililoximetilo (por ejem plo terbutildimetilsililoximetilo, terbutildifenilsililoximetilo); 4- alcoxifenilo (por ejemplo 4-metoxifenilo); 2,4-di-(alcoxi)-fenilo (por ejem plo 2 ,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejem plo 4- metoxibencilo); 2 ,4-di-(alcoxi)-bencilo (por ejem plo 2,4-di-(metoxi)- bencilo) ; y alqu-1 -enilo (por ejem plo alilo, but-1 -enilo y vinilo sustituido por ejem plo 2-fenilvinilo) . Se pueden introd ucir grupos aralcoximetilo en el grupo amida haciendo reaccionar este último grupo con el cloruro de aralcoximetilo apropiado, y se rem ueven mediante hidrogenación catalítica. Se pueden Introducir g rupos alcoximetilo , trialquilo/ arilsililo y trialquilo/sililoximetilo, haciendo reaccionar la amida con el cloruro apropiado y elim inándola con ácido; o en el caso de los grupos q ue contienen sililo, iones de fluoruro. Los grupos alcoxlfenilo y alcoxibencilo se introducen en forma conveniente mediante arilación o alquilación con un haluro apropiado, y se rem ueven mediante oxidación con nitrato de amonio cérico. Por último, los grupos alqu-1 -enilo se pueden introducir haciendo reaccionar la am ida con el aldeh ido apropiado y se remueven con ácido. Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ser ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de esta solicitud. Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la invención. En los siguientes Ejemplos no limitantes, a menos que se indique lo contrario: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria al vacío y los procedimientos de tratamiento se efectuaron después de la remoción de los sólidos residuales tales como agentes de secado mediante filtración; (¡i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 18°C a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno; (iii) los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no necesariamente son el máximo alcanzable; (iv) las estructuras de los productos finales de la Fórmula (I) se confirmaron mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protones) con una intensidad de campo (para protones) de 300 o 400 MHz y espectros de masas; los valores de cambio químico de resonancia magnética de protones, se midieron en la escala delta y las multiplicidades de pico se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuarteto, quin, quinteto; (v) los intermediarios generalmente no se caracterizan completamente y la pureza se evaluó mediante análisis de cromatografía de capa delgada (TLC), cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), infra-rojo (IR) o análisis de RMN; y (vi) los cartuchos Biotage se refieren a los cartuchos pre-em pacados de sílice (desde 40 gramos hasta 400 gramos) , que se eluyen utilizando un sistema de bom ba y recolector de fracciones Biotage; Biotage U K Ltd , Hertford , Herts, Reino U nid o.

Abreviaturas DCM diclorometano; DEAD azodicarboxilato de dietilo; DIAD azodicarboxilato de di-isopropilo; DIPEA N , N-di-isopropil-etil-amina; DMSO sulfóxido de dimetilo; DMA dimetil-acetamida; DMF dimetil-formamida; EDAC clorhidrato de 1 -(3-dimetilamino- propil)-3-etilcarbodi-imida; HATU hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzo- triazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetra-metil-uronio; HPLC cromatografía de líquidos a alta presión; H PMC hidroxipropilmetilcelulosa; LCMS cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas; RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear; RT temperatura ambiente; TH F tetrahidrofurano; Todos los nombres de los compuestos se obtienen utilizando el paquete para computadora ACD ÑAME. Ejemplo 1: 3-(4-( r(2-metoxi-et¡l)-am i nol -carbón il}-f enoxi )-5- (2-(1S)-m etoxi -(1-m etil -eti l)-oxi)-N-1,3-tiazol-2-M-benzam ida A una suspensión del ácido 4-({3-{[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)- oxi}-5-[(1,3-tiazol-2-il-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-benzoico (107 miligramos), HATU (122 miligramos), y 2-metoxi-etil-amina (38 miligramos) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó DIPEA (0.11 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (30 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo como eluyente, para dar el compuesto deseado (63 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.3 (s, 6H), 3.4-3.5 (m, 6H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.45 (s, 1H); m/z 486 (M + H)+.

De una manera similar a la descrita anteriormente, también se prepararon los Ejemplos 1a-1c: El ácido requerido para el Ejemplo 1, se preparó como se describe en seguida: Ácido 4-((3-(fpS)-2-metoxi-(1-met¡l-etin-oxi>-5-f(1.3-tiazol-2-il- amino)-carboniH-fenil}-oxi)-benzoico Una solución de 4-({3-{[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-[(1,3-tiazol-2-il-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-benzoato de etilo (334 miligramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros) se agregó a una solución de monohidrato de hidróxido de litio (82 miligramos) en agua (5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el tetrahidrofurano se removió al vacío. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1M (1.83 mililitros), y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío, para dar el compuesto deseado (268 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4,7-4.8 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 12.75 (s, 1H); m/z 429 (M + H)+. 4-((3-ff(1S)-2-metoxi-(,1-metil-etin-oxi1-5-f(1.3-tiazol-2-il-amino)- carbon¡H-fenil)-oxi)-benzoato de etilo Una solución de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)- oxi}-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida (1.0 gramos), ácido 4-etoxi-carbonil- fenil-borónico (1.18 gramos), acetato de cobre (II) (1.19 gramos), trietil-amina (2.25 mililitros), y tamices moleculares de 4 Ángstroms recién activados (4 gramos) en dicloro-metano (50 mililitros), se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiental durante dos días. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó con dicloro-metano (10 mililitros, dos veces), se removió el dicloro-metano al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (75 mililitros) y ácido clorhídrico 1M (30 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencia con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó (MgS04), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo al 30 por ciento en isohexano como eluyente, para dar el compuesto deseado (700 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.05 (d, 2H); m/z 457 (M + H)+. 3-hidrox¡-5-ir(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi -N-1.3-tiazol-2-il- benzamida Una solución de la 3-{[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-{[(2- metil-fenil)-metil]-oxi}-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida (6.9 gramos) y tioanisol (10 mililitros) en ácido trifluoro-acético (65 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El ácido trifluoro-acético se removió al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (75 mililitros) y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio (200 mililitros). La capa acuosa se separó, se extrajo con acetato de etilo (75 mililitros, dos veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo al 50 por ciento en isohexano como eluyente, para dar el compuesto deseado (4.6 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (d, 1H); m/z 309 (M + H)+. 3-f[(1S)-2-metoxi-(1-met¡l-et¡l)-oxi)-5-(r(2-metil-fenil)-metin-oxi>-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida A una solución del ácido 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5- {[(2-metil-fenil)-metil]-oxi}-benzoico (9.55 gramos) en dicloro-metano (140 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (2.83 mililitros), seguido por dimetil-formamida (1 gota), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El dicloro-metano y el exceso de cloruro de oxalilo se removieron al vacío, el aceite residual se disolvió en dicloro-metano (25 mililitros), y se agregó a una solución de 2-amino-tiazol (2.84 gramos) y trietil-amina (7.88 mililitros) en dicloro-metano (75 mililitros) a 0-5°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El dicloro-metano y el exceso de trietil-amina se removieron al vacío, el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (100 mililitros) y ácido clorhídrico 1M (100 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencia con ácido clorhídrico 1M, solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y salmuera, se secó (MgSO4), y se evaporó hasta obtener un residuo, ei cual se pasó por cromatografía sobre alúmina con acetato de etilo como eluyente, para dar el compuesto deseado (11.0 gramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (s, 1 H) , 7.25 (m , 5H) , 7.4 (d , 1 H); m/z 413 (M + H)+. Ácido 3-f(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-et¡l)-oxi1-5-(f(2-metil-fenil)-metin-oxi}- benzoico Una solución del 3-[{(TS)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5-{[(2- hnetil-fenil)-metil]-oxi}-benzoato de metilo (10.65 gramos) en tetrahidrofurano (200 mililitros) y metanol (50 mililitros), se agregó a una solución de monohidrato de hidróxido de litio (6.0 gramos) en agua ( 100 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el tetrahidrofurano y el metanol se removieron al vacío. La capa acuosa se acidificó a un pH de 1 con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO ) , y se evaporaron, para dar el compuesto deseado (9.55 gramos) . m/z 329 (M-H)-. 3-(r(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5-{[(2-metil-fenil)-metin-oxi>-benzoato de metilo Una suspensión agitada del 3-hidroxi-5-{[(2-metil-fenil)-metil]-oxi}-benzoato de metilo (15.3 gramos), y trifenil-fosfina soportada por polímero (39.2 gramos) en dicloro-metano seco (900 m ililitros) se enfrió en un baño de hielo, y se agregó por goteo azodicarboxilato de di-isopropilo (1 1 .88 m ililitros). La mezcla de reacción se agitó a 0- 5°C durante 30 m in utos , y se agregó por goteo (R)-l -metoxí-propan- 2-ol. La mezcla de reacción se agitó a tem peratura am biente d urante 16 horas, se filtró a través de tierra diatomácea, y. el dicloro-metano se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo al 10 por ciento en ¡sohexano como eluyente, para dar el com puesto deseado (10.7 g ramos). 1 H RMN d (CDCI3): 1 .3 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.55-4.6 (m, 1 H), 5.0 (s, 2H), 6.8 (s, 1 H), 7.25 (m, 5H), 7.4 (d, 1 H) . 3-hidroxi-5-ff(2-metil-fenil)-metiH-oxi}-benzoato de metilo A una solución del 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo (50 gramos, 0.30 moles) en dimetil-formamida (500 mililitros) a 0°C, se le agregó en porciones hidruro de sodio (10.8 gramos, 0.27 moles), manteniendo la temperatura de la reacción debajo de 10°C. La reacción se dejó calentar a 15°C, y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó una solución de bromuro de 2-metil-bencilo (36 mililitros, 0.27 moles) en dimetil-formamida (50 m ililitros) durante 30 m inutos. La reacción se calentó a tem peratura am biente, y se concentró al vacío; el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (500 m ililitros) y agua (250 m ililitros); la capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencia con agua y salm uera, se secó (MgS O ), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado (21.9 gramos). 1 H RMN d (CDCI3) 2.39 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.61 (s, 1 H), 6.69 (t, 1 H), 7.15-7.42 (m, 6H). Ejem plo 2: 3-(3-(r(2-metox¡-et¡l)-aminol-carbonil)-fenox¡)-5- r(1 S)-2-metox¡-( 1 -m eti l-eti l)-ox¡1-N-1 ,3-t¡azol-2-¡l-benzam ida A una suspensión del ácido 3-({3-{[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi}-5-[.(1 ,3-tiazol-2-il-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-benzoico (107 miligramos), HATU (122 miligramos) y 2-metoxi-etil-amina (38 miligramos) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó DIPEA (0.1 1 mililitros) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (30 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, con acetato de etilo como eluyente, para dar el compuesto deseado (85 miligramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 6H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.2-7.25 (m, 3H), 7.55 (m, 4H), 7.7 (d, 1H) 8.55 (t, 1H), 12.6 (s, 1H); m/z 486 (M + H)+. De una manera similar, también se preparó el Ejemplo 2a: El ácido requerido para el Ejemplo 2 se preparó como se describe en seguida: Ácido 3-((3-rf(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-ox¡>-5-[(1.3-tiazol-2-il-amino)-carbonil1-fenil)-oxi)-benzoíco Una solución del 3-({3-{[(1S)-2-metox¡-(1-metil-etil)-oxi}-5-[(1,3- tiazol-2-il-amino)-carbonil]-fen¡l}-oxi)-benzoato de etilo (319 miligramos) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agregó a una solución de monohidrato de hidróxido de litio (78 miligramos) en agua (5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el tetrahidrofurano se removió al vacío. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1M (1.75 mililitros), el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío, para dar el compuesto deseado (283 miligramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.75 (d, 1H); m/z 429 (M + H)+. 3-((3-(f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi>-5-f(1.3-tiazol-2-il-amino)-carbonil1-fenil)-oxi)-benzoato de etilo Una solución de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-N-1,3-tiazol-2-il-benzamida (1.0 gramos), ácido 3-etoxi-carbonil-fenil-borónico (1.18 gramos), acetato de cobre (II) (1.19 gramos), trietil-amina (2.25 mililitros), y tamices moleculares de 4 Ángstroms recién activados (4 gramos) en dícloro-metano (50 mililitros), se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó con dicloro-metano (10 m ililitros, dos veces), se removió el dicloro-metano al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (75 mililitros) y ácido clorhídrico 1 M (30 m ililitros) . La capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencia con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y salm uera, se secó (MgSO4), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo al 30 por ciento en isohexano), para dar el éster deseado (680 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1 .3 (d, 3H), 1 .4 (t, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5-4.6. (m, 1 H), 6.8 (t, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.7 (d , 1 H), 7.85 (d, 1 H), 1 1 .6 (s, 1 H); m/z 457 (M+H)+. La síntesis de la 3-hidroxi-5-{[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-ox¡}-N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida se describe anteriormente en el Ejemplo 1 . Ejemplo 3: 3-r(1 S )-2-metoxi-M -met¡l-etil)-oxil-5-H-r(4-metil-pi perazin-1 -i D-carbonill-fen oxi}-N-(1 -meti 1-1 H-pirazol -3-¡ I )-benzamida A una suspensión del ácido 4-[(3-{[(1 S)-2-metox¡-(1 -met¡l-etil)-oxi}-5-{[(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-il)-am¡no]-carbonil}-fen¡l)-oxiJ-benzoico (212 gramos), HATU (400 miligramos), y N-metil-piperazina (105 miligramos) en dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregó DIPEA (0.35 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (30 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 por ciento de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto deseado (130 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.32 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2.43 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (t, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 8.30 (br s, 1H); m/z 508 (M+H)+. De una manera similar a la descrita anteriormente, también se prepararon los Ejemplos 3a-3d: El ácido requerido para el Ejemplo 3 se preparó como se describe en seguida: Ácido 4-r(3-f(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxil-5-ff(1 -metil-1 H^pirazol-3-il)-aminol-carbonil}-fen¡l)-oxi1-benzoico Una solución del 4-[(3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -meti!-etil)-oxi])-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenil)-oxi]-benzoato de etilo (5.45 gramos) en tetrahidrofurano (200 mililitros), se agregó a una solución de monohidrato de hidróxido de litio (2.52 gram os) en agua (1 00 m ililitros) . La mezcla se agitó a temperatura am biente durante 48 horas, y se rem ovió el tetrahidrofurano al vacío . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M (60 mililitros), y el precipitado sólido se filtró , se lavó con agua, y se secó al vacío, para dar el ácido deseado (5 gramos). 1 H RMN d (d6-DMSO): 1 .22 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H) , 7.08 (d, 2H), 7.24 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.57 ( , 1 H), 7.95 (d , 2H), 10.84 (br s, 1 H), 12.80 (br s, 1 H); m/z 426 (M + H)+. 4-[(3-f(1 S)-2-metoxi-(1 -metii-et¡l)-oxil)-5-(r(1 -metil-1 H-Pirazol-3-in- aminol-carbonill-feniD-oxil-benzoato de etilo Una solución de la 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (10.0 gramos), ácido 4-etoxi-carbonil-fenil-borónico (9.4 gramos), acetato de cobre (II) (9 gramos), trietil-amina (23 mililitros), y tamices moleculares de 4 Ángstroms recién activados (36 gramos) en dicloro-metano (500 mililitros), se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con dicloro-metano (50 mililitros, dos veces), se removió el dicloro-metano al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (500 mililitros) y ácido clorhídrico 1 M (200 m ililitros) . La capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencia con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y salm uera , se secó (MgS 04), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en ¡sohexano, para dar el compuesto deseado (5.47 gramos) . 1 H RMN d (CDCI3): 1 .3 (m, 3H), 1 .41 (t, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.49 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H) , 4.38 (q, 2H), 4.58 (m, 1 H), 6.79 (m, 2H), 7.01 -7. 1 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 8.61 (br s, 1 H); m/z 454 (M+H)+. 3-hidroxi-5-r(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi1-N-(1 -metil-1 H-p¡razol-3- il)-benzamida A una solución de la 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-81 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-[(fenil-metil)-oxi]-benzamida (7.07 gramos) en tetrahidrofurano (50 mililitros) y metanol (50 mililitros), se le agregó paladio al 1 0 por ciento sobre carbón (727 miligramos) como una pasta acuosa en tetrahidrofurano (1 mililitro) y metanol (1 mililitro). La mezcla se puso al vacío, y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 70 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, y la tierra diatomácea se lavó con metanol (100 mililitros, dos veces), seguido por evaporación al vacío. Los residuos se disolvieron en acetato de etilo (1 0 m ililitros) , se trataron con isohexano (40 m ililitros) , el sólido se filtró y se lavó con isohexano (50 mililitros) , para proporcionar el compuesto deseado (5.17 g ram os), el cual se utilizó sin mayor purificación. 1 H RMN d (d6-DMSO): 1 .22 (d , 3H), 3.28 (s, 3H , oscurecido por el agua), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 9.63 (br s, 1 H), 10.60 (s, 1 H); m/z 306 (M+H)+, 304 (M-H)\ 3-T(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-in-5- [(fenil-metil)-oxil-benzamida Una solución del ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-81 -metil-etil)-oxi]-5- {[fenil-metll]-oxi}-benzoico (8.73 gramos) en dicloro-metano (150 mililitros) , se enfrió a 0°C. Se agregaron lentamente cloruro de oxalilo (4.81 mililitros) y dimetil-formamida (0.15 mililitros) con agitación. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas, en seguida de lo cual los orgánicos se removieron al vacío, y los residuos se destilaron azeotrópicamente con tolueno (75 mililitros). El material crudo se disolvió en diclorometano (75 mililitros), y se agregó lentamente a una suspensión agitada de 1 -metil-1 H-plrazol-3-amina (3.35 gramos) y DIPEA (14.4 mililitros) en dicloro-metano (75 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 8 horas, antes de evaporar los orgánicos al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (1 50 mililitros). Los orgánicos se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 M (1 00 m ililitros) y salmuera (50 mililitros) , y se secaron (MgS 0 ) , antes de la evaporación al vacío, para dar el material crudo. Éste se pasó por cromatografía sobre una columna de 200 gramos de SiO2 Biotage Flash 75 (eluyendo con del 30 al 90 por ciento de acetato de etilo en isohexano), y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto deseado (7.07 gramos). 1 H RMN d (d6-DMSO): 1 .23 (d, 3H) , 3.28 (s, 3H , oscurecido por el agua), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1 H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1 H), 6.71 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.32-7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1 H), 10.73 (s, 1 H); m/z 396 (M+H)+. Ácido 3-r(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etiO-oxp-5-fffen¡l-metip-ox¡)-benzo¡co Una solución del 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (77.4 milimoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (232 mililitros) y metanol (232 mililitros), se trató con una solución de hidróxido de sodio 2M (232 milimoles) , y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con agua (250 mililitros), y la mayor parte del solvente orgánico se removió al vacío. La suspensión resultante se lavó con dietil-éter (200 mililitros, tres veces), y los lavados orgánicos se desecharon. La solución acuosa resultante se acidificó hasta un pH de 4 con una solución de ácido clorhídrico 2M , y se extrajo con acetato de etilo (200 mililitros, dos veces). Los extractos se com binaron , se lavaron con salm uera , se secaron (M gS O4), y se evaporaron , para dar el compuesto deseado (rendimiento del 99 por ciento). 1 H RM N d (de-DMSO): 1 .20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1 H). 3-f(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi1-5-fffenil-metill-oxi)-benzoato de metilo A una solución del 3-hidroxi-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo (77.4 milímoles) en tetrahidrofurano, se le agregó trifenilfosfina soportada por pol ímero (51 .7 gramos de una carga de 3 milimoles/gramo, 155 milimoles), y (R)-(-)-1 -metoxi-2-propanol (102 milimoles). A la solución agitada se le puso un manto de argón, y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo una solución de DIAD (1 16 milimoles) mediante una jeringa durante 1 0 minutos. La solución se agitó durante 20 minutos y se filtró, lavando el residuo con tetrahidrofurano (500 mililitros). El filtrado y los lavados se combinaron, y se evaporaron para dar el compuesto deseado, el cual se utilizó sin mayor purificación. 1 H RMN d (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1 H) , 5.14 (s, 2H) , 6.85 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.1 1 (s, 1 H), 7.30- 7.47 (m, 5H). El espectro de 1 H RMN también contuvo señales consistentes con una pequeña cantidad de bis-(1 -metil-etil)-hidrazina-1 ,2- dicarboxilato. 3-hidroxi-5-(ffenil-metin-oxi>-benzoato de metilo A una solución agitada del 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo (5.95 moles) en dimetil-formamida (6 litros), se le agregó carbonato de potasio (9 moles), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo argón. A esto se le agregó lentamente bromuro de bencilo (8.42 moles) durante 1 hora, con una ligera exoterma, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con precaución con una solución de cloruro de amonio (5 litros), seguida por agua (35 litros). La suspensión acuosa se extrajo con dicloro-metano (3 litros una vez, y 5 litros dos veces). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 litros) y se secaron durante la noche (MgSO ). La solución se evaporó al vacío, y el producto crudo se pasó por cromatografía en tres lotes (columna de evaporación instantánea, 2 kilogramos de sílice, tres veces, eluyendo con un gradiente consistente en hexano conteniendo dicloro-metano al 1 0 por ciento, hasta dicloro-metano limpio, y hasta dicloro-metano conteniendo acetato de etilo al 50 por ciento) para elim inar el material de partida. E l eluyente crudo se pasó adicionalmente por cromatografía en lotes de 175 gramos (Am icon H P LC , 5 kilogramos de sílice en fase normal, eluyendo con isohexano conteniendo el 20 por ciento por volumen/volumen de acetato de etilo) , para dar el com puesto deseado (rendim iento del 21 por ciento). 1 H RM N d (de-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1 H). Ejemplo 4: Procedimiento general para la preparación de sulfonam idas halogenadas A una solución de la amina apropiada (1 .8 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), se le agregó el cloruro de sulfonilo (0.72 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas. La mezcla se trató con ácido clorhídrico acuoso 1 M (4 mililitros), y se separaron los orgánicos. La evaporación al vacío dio la fluoro-sulfonamida cruda, la cual se utilizó sin mayor purificación. A una solución de la fluoro-sulfonamida cruda (7.2 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros), se le agregaron 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -meti l-eti l)-oxi]-N-(1 -meti 1-1 H-pi razol-3-ll)-benzamida (0.36 milimoles) y carbonato de potasio (1 .8 milimoles). La mezcla se calentó a 170°C en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 100 minutos, antes de filtrarse, y los orgánicos resultantes se evaporaron al vacío. Entonces los residuo se pasaron por cromatografía sobre un cartucho Redisep (12 gramos, S i02) utilizando un sistema de cromatografía Isco Optix eluyendo con del 30 al 1 00 por ciento de acetato de etilo en isohexano, y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto deseado. Los Ejemplos 4a-4d se sintetizaron empleando la preparación genética descrita anteriormente: $La sulfonamida requerida para este ejemplo se preparó utilizando una proporción de 1 : 1 de amina:cloruro dé sulfonilo, y se aisló mediante su tratamiento con hidróxido de sodio acuoso 1 M. La síntesis de la 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describe en el Ejemplo 3 anterior. Ejemplo 5: Procedimiento general para la preparación de sulfonamidas Una solución de la cloro-sulfonamida requerida del Ejemplo 4 anterior (0.1 2 milim oles) en tetrahidrofurano (5 m ililitros) y metanol (5 m ililitros) se trató con paladio al 1 0 por ciento sobre carbón (6 m iligramos) y trietil-amina (0.1 mililitros) . El matraz se puso al vacío, y se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura am biente hasta que se consumió el m aterial de partida, antes de filtrarse a través de tierra diatomácea y de lavarse con m etanol. La evaporación de los orgánicos al vacío, y la destilación azeotrópica con dietil-éter (5 mililitros, tres veces), seg uida por secado al vacío, proporcionaron el compuesto deseado.

Los Ejemplos 5a-5d se sintetizaron em pleando el procedim iento genérico descrito anteriormente: Ejemplo 6: 3-(4-ciano-fenoxi -5-r(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxíl-N-d -meti 1-1 H-pirazol-3-il)-benzam ida A . una solución agitada de la 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (0.164 milimoles) en dimetll-formamida (1 mililitro) , se le agregó una solución 1 M de hexametil-disilazida de sodio en tetrahidrofurano (0.164 miíimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, antes de agregar el 4-fluoro-benzonitrilo (0.164 milimoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a 60°C, y se agitó durante 4 horas adicionales.. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se trató cpn 0.2 equivalentes adicionales de 4-fluoro-benzonitrilo y hexametil-disilazida de sodio, se calentó a 70°C, y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con 0.2 equivalentes adicionales de hexametil- disilazida de sodio, se calentó a 70°C, y se agitó a esta temperatura durante la noche. El solvente se removió al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se separó y se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, utilizando del 0 al 1 por ciento de metanol en dicloro-metano como eluyente, para dar el producto deseado (rendimiento del 60 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.35 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3. 78 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.55 (br s, 1H); m/z 407 (M + H)+, 405 (M-H)\ La síntesis de la 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida se describe en el Ejemplo 3 anterior.

Ejemplo 7: 3-(r4-(amiño-carboniO-fenill-oxi>-5-r(1 S)-2-metoxi- (1 -metil-etil)-oxil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Una suspensión de la 3-(4-ciano-fenoxi)-5-[( 1 S)-2-metox¡-(1 - metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida (0.25 milimoles), azida de sodio (0.28 milimoles) y bromuro de zinc (0.25 milimoles) en agua (2 mililitros) , se calentó a reflujo, y se agitó a esta temperatura durante la noche. Se agregó isopropanol (2 mililitros), y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas adicionales. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó hasta la mitad del volumen al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se separó y se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con del 0 al 1 0 por ciento de metanol en dicloro-metano como eluyente, para dar el material crudo. Este material se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con hidróxido de sodio 2M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. Este material se disolvió en dicloro-metano, y se purificó utilizando una columna de intercambio de iones "lsolute-NH2", eluyendo con el 10 por ciento de metanohdicloro-metano, para dar el producto deseado. 1 H RMN d (CDCI3): 1 .30 (d, 3H), 3.40 (s, 3H) , 3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.60 (m , 1 H), 6.80 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.25 (m , 2H) , 7.80 (d, 2H), 8.75 (br s, 1 H) ; m/z 423 (M-H)'. La preparación de la 3-(4-ciano-fenoxi)-5-[(1 S)-2-metox¡-(1 - metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describió en el Ejemplo 6. Ejem plo 8: 3-r4-(etil-sulfonil)-fenoxp-5-r(1 S)-2-metox¡-(1 - metil-etiO-oxp-N-1.3-tiazol-2-il-benzamida Una solución de la 3-hidroxi-5-[( 1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]- N-1 ,3-tiazol-2-il-benzamida (154 miligramos), ácido 4-etan-sulfonil-bencen-borónico (203 miligramos), acetato de cobre (II) (183 miligramos), trietil-amina (0.345 mililitros), y tamices moleculares de 4 Ángstroms recién activados (1 gramo) en dicloro-metano (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiental durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó con dicloro-metano (1 0 mililitros), se removió el dicloro-metano al vacío, y el aceite residual se disolvió en acetato de etilo (50 mililitros). La solución orgánica se lavó con ácido clorh ídrico 1 M, carbonato ácido de sodio acuoso saturado, salmuera, luego se secó (MgSO4), y se evaporó al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre alúmina con metanol al 5 por ciento en acetato de etilo como eluyente. La cromatografía adicional sobre sílice con acetato de etilo al 50 por ciento en isohexano como eluyente, dio el compuesto deseado (54 miligramos). 1H RMN d (CDCI3): 1.2-1.35 (m, 6H), 3.15 (q, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.85 (d, 2H). m/z 477 (M+H)+. Los siguientes compuestos también se prepararon de una forma análoga, a partir de la 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-ox¡]-N-(1-metll-1H-pirazol-3-il)-benzamida: Las síntesis de 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-N- 1 ,3-tiazol-2-íl-benzamida y 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)- oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida se describen en los Ejemplos 1 y 3, respectivamente. Ejemplo 9a: 3-171 S)-2-metoxi-(1-metil-etin-oxp-N-M -metil-1 H-pi razo! -3-il)-5-r3-(m eti l-sulfonip-fenoxil -benzamida Ejemplo 9b: 3-r(1S)-2-metox¡-(1-metil-etm-oxp-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-r3-(metil-sulfinil)-fenoxi1-benzamida A una solución de la 3-^ ?o -2-metoxi-(1-met¡l-etil)-oxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-{[3-(tiometil)-fenil]-oxi}-benzamida (preparada como se describe en el Ejemplo 8a anterior, 270 miligramos) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó ácido m-cloro-perbenzoico (1.3 equivalentes), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 1.4 equivalentes adicionales de ácido m-cloro-perbenzoico, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La reacción se agregó a metabisulfito de sodio acuoso saturado, y se agitó durante 20 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se evaporó hasta obtener una espuma blanca. La mezcla cruda se purificó utilizando una columna Redisep de 20 gramos, eluyendo con del 0 al 5 por ciento de metanol en dicloro-metano, para proporcionar la sulfona deseada (117 miligramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.12 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (s,1H), 7.52 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (m,2H), 10.84 (br s, 1H); m/z 460 (M + H)+. Una fracción adicional produjo el sulfóxido deseado (105 miligramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.12 (d, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.73 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 10.83 (br s, 1H); m/z AAA (M+H)+. Ejemplo 10: 3-«4-r(Í-metil-etil)-sulfon¡H-fenil)-ox¡)-5-r(1S)-2-metoxi-M -meti l-eti D-oxil-N -(1-m etil-1 H-pi razo! -3-il)-benzam ida De una manera similar a la descrita anteriormente para el Ejemplo 9, se preparó la 3-({4-[(1-metil-etil)-sulfonil]-fenil}-oxi)-5- [(1S)-2-metoxi-( 1-m etil-etil)-oxi]-N-(1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)- benzamida a partir de la 3-({4-[(1-metil-etil)-tio]-fenil}-oxi)-5-[(1S)-2- m etox¡-( 1 -m e til-eti l)-oxi]-N-( 1-m etil-1 H-p i razo l-3-il)-benz a mida. 1H RMN d (de-DMSO): 1.32 (m, 9H), 3.27 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.86 (br s, 1H); m/z 488 (M+H)+. La síntesis de la 3-({4-[(1-metil-etil)-tio]-fenil}-oxi)-5-[(1S)-2- metoxi-(1 -metil-eti l)-oxi]-N-(1 -metil- 1H-pirazol-3-il)-benza mida se describe en el Ejemplo 8b anterior. Ejemplo 11: Procedimiento general para la síntesis de amida - acoplamiento con HATU Se agregó DIPEA (2.5 equivalentes) a una solución del ácido 3- {(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-{[4-(metil-sulfonil)-fenil]-ox¡}-benzoico (1 equivalente), HATU (1.25 equivalentes), y amina (1.25 equivalentes) en dimetil-formamida (20 mililitros). La suspensión inicial se disolvió en una solución color naranja oscuro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La dimetil-formamida se removió al vacío, y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron y se lavaron en secuencia con ácido clorhídrico 1M, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y salmuera. La solución se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó al vacío, para dar el producto crudo, el cual se pasó por cromatografía (acetato de etilo al 50 por ciento en ¡sohexano), para dar el compuesto deseado (rendimiento del 40 al 70 por ciento). Los Ejemplos 1 1 a-1 1 g se prepararon empleando un método análogo al descrito anteriormente, a partir del ácido apropiado y el amino-heterociclo: Ejemplo Estructura m/z RMN (d, 2H), 12.6 (br s, 1H). 11c All 1H RMN d (de-DMSO): (M + H) + 1.2 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 475 3.2 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), (M-H)" 3.5 (2H), 4.75 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 12.6 (br s, 1H). 11d 477 1H RMN d (d6-DMSO): (M + H)' 1.2 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 475 3.2 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), (M-H)" 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 12.4 (br s, 1H). 11e 478 1H RMN d (d6-DMSO): (M + H)+ 1.2 (d, 3H), 2.6 (s, 3H), 476 3.2 (s, 3H), 3.25 (s¡ 3H), (M-H)- 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, *EI Ejemplo 1 1 f se puede cristalizar permitiendo que el isohexano se difunda en vapor hacia una solución del compuesto en acetato dé etilo, en un sistema cerrado, con evaporación lenta subsecuente de la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días, p. f. 1 09-1 12°C.

$EI amino-pirazol requerido para el Ej mplo 1 1 g se preparó como sigue: Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 39 miligramos, 0.973 milimoles) al 5-nitro-1 H-pirazol (1 00 miligramos, 0.885 milimoles) en dimetil-formamida seca (2 mililitros) bajo una atmósfera de argón. La solución se agitó durante 5 minutos, luego se agregó yoduro de etilo (0.85 mililitros, 1.062 milimoles), y la reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Se agregó carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 mililitros), y la mezcla se extrajo con dietil-éter (40 mililitros). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluyendo con isohexano conteniendo acetato de etilo, 33 por ciento por volumen/volumen), para dar el pirazol alquilado (.80 miligramos), el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN d (CDCI3): 1 .58 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.91 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H). A una solución del plrazol alquilado (70 miligramos, 0.50 milimoles) en tetrahidrofurario (5 mililitros) bajo una atmósfera inerte, se le agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (15 miligramos). El matraz se evacuó y se rellenó tres veces con gas de hidrógeno, y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se rellenó con argón, y se agregó , una porción adicional de paladio al 10 por ciento sobre carbón (50 miligramos), seguido por relleno com o anteriorm ente con una atmósfera de hidrógeno. La reacción se agitó durante 1 6 horas, se filtró a través de tierra d iatomácea, y se evaporó para proporcionar el com puesto del título (56 m iligram os) como un aceite incoloro , el cual se utilizó sin mayor purificación . 1 H RM N d (CDCI3): 1 .42 (t, 3H), 3.58 (br. s, 2H) , 3.98 (q, 2H), 5.59 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H). Los ácidos requeridos para los Ejemplos 1 1 a-1 1 g se prepararon como se describe en seguida: Ácido 3-((1 S)-2-metoxi-(1 -metil-eti D-oxi}-5-{f4-(meti l-sulfoni D-fenill- oxi)-benzoico Una solución del 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5-{[4-(metil-sulfonil)-fenil]-oxi}-benzoato de metilo (60.9 milimoles) en tetrahidrofurano (400 mililitros) se trató con una solución de hidróxido de sodio 1 M (125 milimoles) , y la mezcla de reacción se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente orgánico se removió al vacío, y la solución restante se diluyó con agua (150 mililitros). La solución acuosa resultante se acidificó a un pH de 4 con una solución de ácido cítrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, dos veces). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se evaporaron, para dar el compuesto deseado (rendimiento del 83 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.63 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7. 1 1 (s, 1 H), 7.2 (d, 2H) , 7.3 (s, 1 H), 7.9 (d , 2H); m/z A19 (M-H)\ 3-fri S)-2-metoxi-(1 -metil-et¡l)-oxi1-5-([4-(met¡l-sulfon¡l)-fen¡n-oxi)- benzoato de metilo Una suspensión del 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)- oxi]-benzoato de metilo (154 milimoles), ácido borónico (1 .1 equivalentes), acetato de cobre (I I) (1 .1 equivalentes), trietil-amina (5 equivalentes), y tamices moleculares de 4 Ángstroms recién activados (200 gramos) en dicloro-metano (500 mililitros) se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiental durante 2 d ías. La mezcla de reacción se filtró, el dicloro-metano se removió al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo y ácido clorh ídrico 1 -2M. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso y salmuera, se secó (MgSO ), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice (con del 20 al 60 por ciento de acetato de etilo en isohexano como eluyente), para dar el éster deseado (rendimiento del 58 por ciento). 1 H RMN d (d6-DMSO): 1 .2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H) , 3.44 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H). 3-hidroxi-5-f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxp-benzoato de metilo El 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{[fenil-metil]-oxi}- benzoato de metilo (50.0 gramos; 0.152 milimoles) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano:etanol (600 mililitros), y el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (5.0 gramos), y el matraz se evacuó adicionalmente, y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas hasta terminar. La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (36.7 gramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H). La síntesis del 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoato de metilo se describe anteriormente en el Ejemplo 1. Ejemplo 12: Procedimiento general para la síntesis de amida -acoplamiento con cloruro de oxalilo A una solución agitada del ácido 3-{(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-{3,5-difluoro-fenoxi}-benzoico (0.285 milimoles) en dicloro-metano seco (2 mililitros), se le agregaron por goteo y bajo argón, cloruro de oxalilo (2 equivalentes) y dimetil-form am ida (1 gota). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 2 horas. El solvente se removió al vacío, y la mezcla cruda se recuperó en piridina (2 m ililitros) , y se agregó a la am ina apropiada (2.2 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, o se calentó si fuera necesario, y se monitoreó mediante cromatografía de capa delgada y/o cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas. La piridina se removió al vacío, y se agregaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en secuencia con una solución de ácido cítrico 1 M y salm uera, y se secó (MgSO4), se concentró al vacío, y el residuo se pasó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con del 30 al 90 por ciento de acetato de etilo en isohexano), para dar el producto deseado (típicamente un rendimiento del 35 al 40 por ciento). Los Ejemplos 12a y 12b se prepararon utilizando la amina apropiada: Ejemplo Estructura m/z RMN 12a 419 1 H RMN d (de-DMSO): 1 .23 (M + H)+ (d, 3H), 3.27 (s, 3H oscurecido por el pico de solvente), 3.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.74 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.80 (d, 2H), 6.86 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), Ejemplo Estructura m/z RMN 7.57 (s, 1H), 10.82 (br s, 1H). 12b5 493, 1H RMN d (d6-DMSO): 1.23 495 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (M + H)' (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.80 (dd, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 11.01 (brs, 1H).

$En este ejemplo, el cloruro de ácido se recuperó en tetrahidrofurano, seguido por la adición de piridina y la amina apropiada. La síntesis del ácido 3-{(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-{3,5-difluoro-fenoxi}-benzoico se describe en seguida: Ácido 3-((1S)-2-metoxi-(1 -meti l-etil)-oxi)-5-{3, 5-dif luoro-f enoxi)-benzoico Éste se preparó a partir del 3-[(3,5-difluoro-fenoxi)-oxi]-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-benzoato de metilo, empleando un procedimiento análogo al descrito anteriormente para la síntesis del ácido 3-{(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-{[4-(met¡l-sulfonil)-ox¡}- benzoico: 1H RMN d (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.26 (s, 3H oscurecido por el pico de solvente), 3.46 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 13.13 (bs, 1H); m/z 337(M-H)+. 3-[(3.5-d¡fluoro-fen¡l)-ox¡1-5-[(1S)-2-metox¡-(1-metil-etil)-oxi1- benzoato de metilo A una solución de 3-[(3,5-difluoro-fenil)-oxi]-5-hidroxi-benzoato de metilo (15.0 milimoles), (R)-(-)-1-metoxi-2-propanol (18.75 milimoles) y trifenil-fosfina (18.0 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mililitros) a 0°C, se le agregó DIAD (18.0 mllimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío, y el residuo se trituró con una mezcla de 1:1 de acetato de etilo:isohexano. El sólido se removió mediante filtración, y el filtrado se concentró al vacío, se pasó por cromatografía sobre sílice (utilizando una Biotage Flash 75, eluyendo con del 10 al 15 por ciento de acetato de etilo en isohexano), para dar el compuesto del título (rendimiento del 75 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.27 (s, 3H oscurecido por el pico de solvente), 3.46 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.81 (dd, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H). 3-í(3,5-difluoro-fenil)-oxH-5-hidroxi-benzoato de metilo A una solución del 3-[(3,5-difluoro-fenil)-oxi]-5-{[(4-metil-fenil)- sulfonil]-oxi}-benzoato de metilo (16.3 milimoles) en metanol (60 m ililitros) , se le agregó una solución al 20 por ciento de hidróxido de potasio en metanol (1 3.75 gramos) . La mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora, y luego se dejó enfriar. Se agregó agua (20 m ililitros) , y la mezcla se acidificó inmediatamente con ácido clorhídrico 1 M . El metanol se removió al vacío, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salm uera, se secó (MgS 04), y se concentró al vacío, para dar . el compuesto del título (rendimiento del 92 por ciento) . 1 H RMÑ d (d6-DMSO): 3.80 (s, 3H), 6.72 (m, 1 H), 6.79 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.19 (m, 1 H), 10.18 (bs, 1 H); m/z 279 (M-H)\ 3-f(3.5-d¡fluoro-fenil)-oxil-5-([(4-metil-fenil)-sulfonip-oxi}-benzoato de metilo A una solución del 3-hidroxi-5-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-oxi}-benzoato de metilo (30 milimoles), acetato de cobre (II) (36 m ilimoles) , ácido 3 ,5-difluoro-fenil-borónico (42 milimoles), y tamices m oleculares de 4 Ángstroms (30 gramos) en dicloro-m etano (300 m ililitros), se le agregó trietil-am ina (1 50 m ilim oles) . La reacción se dejó agitándose durante 40 horas, y luego se filtró y se concentró al vacío. El resid uo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución de ácido cítrico 1 M , una solución de carbonato ácido de sodio 1 M , y salmuera, luego se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice (Biotage Flash 75), eluyendo con del 10 al 25 por ciento de acetato de etilo en ¡sohexano, para dar el compuesto del título (rendimiento del 55 por ciento). 1 H RMN d (de-DMSO): 2.39 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) , 6.74 (dd, 2H), 6.93 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H) , 7.44 (m, 3H), 7.50 (s, 1 H) , 7.74 (d , 2H); m/z 452 (M + N H4) + , 433 (M-H)\ 3-h¡droxi-5-ff(4-metil-fenil)-sulfonip-oxi)-benzoato de metilo El 3,5-dihidroxi-benzoato de metilo (0.40 gramos) y el cloruro de 4-toluen-sulfonilo (0.45 gramos), se agitaron vigorosamente en dietil-éter (20 mililitros) con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 mililitros) a temperatura ambiente durante 62 horas. La capa acuosa se removió, y el residuo se lavó en secuencia con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó (M gS O4) , se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar un aceite incoloro. El producto crudo se disolvió en dietil-éter, se lavó con carbonato de potasio acuoso saturado, luego con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró al vacío, para dar un aceite incoloro, el cual se cristalizó al reposar, para dar el compuesto del título (0.51 gramos) . 1H RMN d (de-DMSO): 2.43 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.66 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H) , 7.75 (d, 2H); m/z 340 (M + NH„)+. Ejem lo 13: 3-(3, 5-dif luoro-f enoxi)-N-r4-(h id roxi-metiD-1 , 3-tiazol- 2-il1-5-r2-(1 S)-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi-benzam¡da A una solución de la 3-(3,5-difluoro-fenoxi)-N-[4-cloro-metil-1 ,3-tiazol-2-il]-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-benzamida (0.107 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agregó una solución de hidróxido de sodio 0.5M (1 mililitro). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y los orgánicos se removieron al vacío. El residuo se acidificó con ácido cítrico 1 M, y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 80 por ciento en ¡sohexano, para dar el compuesto del título, el cual se precipitó a partir de una solución de dietil-éter concentrada mediante la adición de ¡sohexano, para dar una muestra sólida (rendimiento del 35 por ciento). 1 H RMN d (de-DMSO): 1 .24 (d, 3H), 3.28 (s, 3H , oscurecido por el pico de solvente), 3.48 (m , 2H), 4.49 (s, 2H) , 4.75 (m, 1 H), 6.83 (d, 2H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H); m/z 451 (M + H) + , 449 (M-H)\ 3-(3,5-difluoro-fenoxi)-N-r4-cloro-metil-1 ,3-tiazol-2-in-5-f(1 S)-2- metoxi-(1 -meti l-eti D-oxil-benza mida A una solución agitada del ácido 3-{(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)- oxi}-5-{3, 5-difluoro-fenoxi}-benzoico (3.06 milimoles) en diclorometano (20 mililitros), se le agregaron 3 gotas de dimetil-formamida y cloruro de oxalilo (6.12 milimoles; 2.0 equivalentes) por goteo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y se secó durante la noche a presión reducida. El residuo, se disolvió en dicloro-metano, y se agregaron 4-(cloro-metil)-1 ,3-tiazol-2-amina (3.36 milimoles), trietilamina (3.36 milimoles), y dimetil-amino-piridina (0.31 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó en secuencia con ácido clorhídrico 2M y una solución de carbonato ácido de sodio 1 M , se secó (MgSO4), y se concentró al vacío. El residuo se pasó por cromatografía (eluyendo con del 15 al 20 por ciento de acetato de etilo en isohexano), para dar el compuesto deseado (rendimiento del 33 por ciento) . 1 H RMN d (de-DMSO): 1 .24 (d, 3H), 3.28 (s, 3H , oscurecido por el pico de solvente), 3.49 (m, 2H), 4.76 (m, 3H) , 6.84 (dd, 2H), 6.94 (s, 1 H), 7.04 (m , 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.55 (s, 1 H), 12.77 (bs, 1 H); m/z 469, 471 (M + H) + , 467, 469 (M-H)\ La síntesis del ácido 3-{(1 S)-2-metoxi-(1 -metii-etil)-oxi}-5-{3,5- difluoro-fenoxi}-benzoico se describe en el Ejemplo 12 anterior. La síntesis de la 4-(cloro-metil)-1 ,3-tiazol-2-amina, se. describe en la literatura {J. Indian Chem. Soc. 1960, 37, 241 ). Ejemplo de Referencia 14: 3-IY1 S)-2-metoxi-(1 -meti l-eti D-oxil - 5-r4-(m eti l-sulfon¡D-fenox¡l-N-1 H-pirazol-3-i I -benzamida Se agregó ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) a una solución de 3-({3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzoil}-amino)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terbutilo (180 miligramos, 0.330 milimoles) en dicloro-metano seco (3 mililitros), y la reacción se agitó bajo argón durante 3 horas. Luego se agregó una porción adicional de ácido trifluoro-acético (0.2 mililitros), y la reacción se agitó durante 30 minutos, y entonces se evaporó al vacío. El residuo se recuperó en acetato de etilo (30 mililitros) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (15 mililitros), y el residuo se evaporó, luego se disolvió en dicloro-metano y hexano, y se evaporó para producir el compuesto del título (145 miligramos) como una espuma incolora. 1H RMN d (de-DMSO): 1.27 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.60 (m, 2H, parcialmente oscurecido por HOD), 4.78 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 10.86 (s, 1H); m/z AAA (M-H)\ 3-((3-f(1S')-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxp-5-f4-(metil-sulfonil)-fenox¡l- benzoil)-amino H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo Se agregó HATU (375 miligramos, 1.17 milimoles) al ácido 3- {(1S)-2-metoxi-(1 -metil-eti l)-oxi}-5-{[4-(metil-sulfon¡l)-fenil]-ox.i}-benzoico (300 miligramos, 0.79 milimoles), seguido por la adición de dimetil-formamida (5 mililitros), DIPEA (0.35 mililitros), y 3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (155 miligramos, 0.85 milimoles). La reacción se agitó bajo argón durante 4 horas, el solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 mililitros) y acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mililitros), luego se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna, eluyendo con 1 : 1 de acetato de etilo:hexarios, proporcionó el com puesto del título (1 85 m iligramos, 43 por ciento) como un aceite incoloro. 1 H RMN d (CDCI3): 1 .37 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.58 (m , 2H), 4.61 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.08 (m, 2H) , 7.15 (d, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.92 (d, 2H), 8.01 (d, 1 H), 8.58 (br. s, 1 H); m/z 544 (M-H)\ 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxi!ato de terbutilo La 1 H-pirazol-3-amina (428 miligramos, 5.1 5 milimoles) se disolvió en dimetil-formamida (5 mililitros) a 0°C, y se trató con hidruro de sodio (206 miligramos, 5.15 milimoles), seguido por agitación durante 30 minutos adicionales. Entonces se agregó lentamente dicarbonato de diterbutilo calentado (1 .1 2 gramos, 5.15 milimoles) mediante una jeringa durante 5 minutos, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción se recuperó en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mililitros) y acetato de etilo (100 mililitros). La capa orgánica se separó, luego se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (eluyendo con 1 : 1 de acetato de etilo:hexanos hasta acetato de etilo limpio), proporcionó el compuesto del título ( 1 17 miligramos) como un sólido blanco. 1H RMN d (CDCI3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br. s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H). La síntesis del ácido 3-{(1S)-2-metoxi-(1-metil-etll)-ox¡}-5-{[4- (metil-sulfonil)-fenil]-oxi}-benzoico se describe en el Ejemplo 11 anterior. Ejemplo 15: 3-r 1S>-2-metoxi-(1-metil-et¡n-oxiT-N-(5-metil-1H- pi razo I -3-i I )-5-r4-(m eti 1-sulfon i D-fenoxil -benzamida Se agregó ácido trifluoro-acético (1.5 mililitros) a una solución de 3-({3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]-benzoil}-amino)-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (500 miligramos, 0.330 milimoles) en dicloro-metano seco (6 mililitros), y la reacción se agitó bajo argón durante 2 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se recuperó en acetato de etilo (30 mililitros) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (15 mililitros). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó, y luego se volvió a evaporar con dicloro-metano/hexanos, para producir el compuesto del título (350 miligramos) como una espuma incolora. 1H RMN d (DMSO-de): 1.23 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H) (oscurecido por HOD), 3.50 (m, 2H) 4.78 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 10.71 (br. s, 1H), 12.08 (br. s, 1H); m/z 458 (M-H)\ 3-(f3-f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi1-5-f4-(metil-sulfonin-fenoxi1- benzoil)-amino)-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo Se agregó HATU (500 miligramos, 1.31 milimoles) al ácido 3- {(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-{[4-(met¡l-sulfonil)-fenil]-oxi}- benzoico (400 miligramos, 1.05 milimoles), seguido por la adición de dimetil-formamida (6 mililitros), DIPEA (0.47 mililitros), y 3-amino-5- metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (380 miligramos, 1.93 milimoles). La reacción se agitó bajo argón durante 72 horas, luego se disolvió en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 mililitros) y acetato de etilo (50 mililitros). La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mililitros), luego se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con 1:1 a 2:1 de acetato de etilo:hexanos, proporcionó el compuesto del título (500 miligramos, 85 por ciento) como una espuma. 1H RMN d (CDCI3): 1.37 (d, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.52 (brs, 1H); m/z 558 (M-H)-. 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo La 5-metil-1H-pirazol-3-amina (800 miligramos, 8.25 milimoles) se disolvió en dimetil-formamida (10 mililitros) a 0°C, y se trató con hidruro de sodio (336 miligramos, 8.25 milimoles), seguido por agitación durante 30 minutos adicionales. Entonces se agregó lentamente dicarbonato de diterbutilo calentado (1.80 gramos, 8.25 mílimoles) por medio de una jeringa durante 5 minutos, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora adicional. La reacción se recuperó en carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 mililitros) y acetato de etilo (100 mililitros). La capa orgánica se separó, luego se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna (eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexanos hasta acetato de etilo al 100 por ciento), proporcionó el compuesto del título (380 miligramos, 23 por ciento) como un aceite incoloro. 1H RMN d (CDCI3): 1.62 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.87 (br. s, 2H), 5.60 (s, 1H). La síntesis del ácido 3-{(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-{[4- (metil-sulfonil)-fenil]-oxi}-benzoico se describe en el Ejemplo 11 anterior.

Ejemplo 16: 3-|?1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-ox¡1-N-r4-(metoxi-metil)-1.3-tiazol-2-in-5-r4-(metil-sulfonil)-fenoxi1-benzamida A una solución agitada de la N-[4-(cloro-metil)-1 ,3-tiazol-2-il]-3- [(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]-5-[4-(metil-sulfonil)-fenoxi]- benzamida (280 miligramos; 0.55 milimoles) en metanol (5 mililitros), se le agregó metóxido de sodio (1.1 milimoles; 2.0 equivalentes; 25 por ciento en peso en metanol), y la mezcla de reacción se calentó a 50°C, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se pasó por cromatografía (eluyendo con del 50 al 70 por ciento de acetato de etilo:isohexano), para dar el compuesto del título (71 miligramos; 26 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.21 (d, 3H), 2.50 (2s, 6H, parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3.21 (s, 3H), 3.43-3.54 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 12,69 (br s, 1H); m/z 507 (M+H)+, 505 (M-H)-. N-f4-(cloro-met¡n-1,3-t¡azol-2-in-3-f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi1-5-r4-(metil-sulfon¡l)-fenoxil-benzamida A una solución agitada del ácido 3-{(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)- oxi}-5-[4-(metil-sulfonil)-fenil]-oxi}-benzoico (1.0 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agregó 1 gota de dimetilformamida y cloruro de oxalilo (2.0 milimoles; 2.0 equivalentes) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas, luego se concentró al vacío, y se sometió a destilación azeotrópica con dicloro-metano. El residuo se disolvió en dicloro-metanó, y se agregó 4-(cloro-metil)-1 ,3-tiazol-2-amina (1.0 milimoles) en dicloro-metano, junto con DIPEA (2.5 milimoles) y dimetil-amino-piridina (0.1 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 13 horas bajo argón a temperatura ambiente, luego se concentró al vacío, y se pasó por cromatografía (eluyendo con del 50 al 60 por ciento de acetato de etilo en isohexano), para dar el compuesto del título (rendimiento del 53 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.3 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (s, 3H) 3.45 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 12.80 (br s, 1H). La síntesis del ácido 3-{(1S)-2-metoxi-(1-metil-et¡l)-ox¡}-5-{[4-(metil-sulfonil)-fenil]-oxi}-benzoico se describe en el Ejemplo 11 anterior. Ejemplo 17: 3-r4-(azet?din-1-il-carbonin-fenoxp-5-r(1S)-2-metoxi-M -metil-eti I) -oxi1-N-(3-m etil-1.2.4-tiad¡azol-5-il)-benzam ida A una suspensión del ácido 4-({3-{[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)- oxi}-5-[(3-m etil-1 ,2,4-tiadiazol-2-il-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-benzoico (300 miligramos), HATU (336 miligramos) y clorhidrato de azetidina (190 miligramos) en dimetil-formamida (5 mililitros), se le agregó DIPEA (0.68 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua (75 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1M (25 mililitros), una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (25 mililitros), salmuera, se secaron (MgS04), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo como eluyente, para dar el compuesto deseado (190 miligramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 13.35 (s, 1H); m/z 483 (M + H) + . De una manera similar, también se prepararon los Ejemplos 7a y 17b: Ácido 4- 3-fr(1SV2-metoxi-(1-metil-etin-oxi)-5-rf3-met¡l-1.2.4-tiadiazol-2-il-amino)-carbonip-fenil)-oxi)-benzoico Una solución del 4-({3-{[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-5-[(3- metil-1 ,2,4-tiadiazol-2-il-amino)-carbonil]-fenil}-oxi)-benzoato de etilo (1.3 gramos) en tetrahidrofurano (40 mililitros), se agregó a una solución de monohidrato de hidróxido de litio (310 miligramos) en agua (20 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se removió el tetrahidrofurano al vacío. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1M (6.9 mililitros), y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío, para dar el compuesto deseado (1.12 gramos). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.95 (d, 2H); m/z AAA (M+H)\ 4-(f3-(f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi -5-f(3-metil-1,2.4-tiadiazol-2-il- amino)-carbonill-fenil>-oxi)-benzoato de etilo Una solución de la 3-hidroxi-5-{[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi}-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-2-¡l)-benzamida (3.23 gramos), ácido 4-etoxi-carbonil-fenil-borónico (3.63 gramos), acetato de cobre (II) (3.63 gramos), trietil-amina (6.9 mililitros), y tamices moleculares de 4 Ángstroms recién activados (12.5 gramos) en dicloro-metano (250 mililitros), se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó con dicloro-metano (50 mililitros, dos veces) , se removió el dicloro-metano al vacío, y el aceite resid ual se dividió entre acetato de etilo (300 m ililitros) y ácido clorh ídrico 1 M (200 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencia con una solución acuosa de carbonato ácid o de sodio y salm uera, se secó (MgSO4) , y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo al 40 por ciento en isohéxano como eluyente, para dar el compuesto deseado (1 .35 gramos). 1 H RM N d (CDCI3): 1 .3 (d, 3H), 1 .4 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.4 (s, 3H) , 3.5-3.6 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5-4.6 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.0 (d, 2H), 7.1 (s, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 8.05 (d , 2H), 10.5 (s, 1 H) ; m/z 472 (M + H)+. 3-hidroxi-5-ff(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi>-N-(3-metil-1 .2.4- tiadiazol-2-il)-benzamida Una solución de la 3-{[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-ox¡}-5-{fenil-metlloxi}-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-2-il)-benzamida (9.53 gramos) y tioanisol (13.9 mililitros) en ácido trifluoro-acético (45 mililitros), se agifó a temperatura ambiente durante 16 horas! El ácido trifluoroacético se removió al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (1 00 mililitros) y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio (300 mililitros). La capa acuosa se separó, se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, dos veces), y los extractos orgánicos com binados se lavaron con salm uera , se secaron (MgS04), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo al 50 por ciento en isohexano como eluyente, para dar el compuesto deseado (4.5 gramos). 1 H RMN d (CDCI3): 1 .2 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 13.2 (s, 1 H); m/z 324 (M + H)+. 3- f(1 S)-2-metox¡-(1 -metil-etil)-oxi}-5-{feníl-metiloxi}-N-(3-metil- 1 .2.4- tiadiazol-2-il)-benzamida A una solución del ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5-{[fenil-metll]-oxi}-benzoico (15.8 gramos) en dicloro-metano (260 mililitros), se le agregó cloruro de oxalilo (5.24 mililitros), seguido por dimetil-formamida (1 gota), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El dicloro-metano y el exceso de cloruro de oxalilo se removieron al vacío, el aceite residual se disolvió en dicloro-metano (50 mililitros), y se agregó a una solución de 5-amino- 3-metil-1 ,2,4-tiadiazol (6.05 gramos) y trietil-amina (14.6 mililitros) en dicloro-metano (150 mililitros) a 0-5°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El dlcloro-metano y el exceso de trietil-amina se removieron al vacío, y el aceite residual se dividió entre acetato de etilo (250 mililitros) y ácido clorhídrico 1 M (1 50 m ililitros) . La capa de acetato de etilo se separó, se lavó en secuencia con ácido clorhídrico 1 M , solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y salm uera , se secó (MgS0 ) , y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre alúmina con acetato de etilo como eluyente, y luego sobre sílice con acetato de etilo al 30 por ciento en isohexano como eluyente, para dar el compuesto deseado (9.6 gramos). 1 H RM N d (CDCI3): 1 .3 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1 H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1 H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 10.7 (s, 1 H); m/z 414 (M + H)+. La síntesis del ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-ox¡]-5- {[fenil-metil]-oxi}-benzoico se describe en el Ejemplo 3 anterior. Ejem plo 18: 3-r4- azetidin-1 -il-carbonil)-2-cloro-fenoxi1-5-r(l S)-2-metoxi-(1 -metil-etiM-oxil-N-d -metil-1 H-pirazol-3-il )-benzamida A una suspensión del ácido 3-cloro-4-[(3-{[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-eti l)-oxi}-5-{[(1 -meti I- 1 H-plrazol-3-il)-am¡no]-carbonil}-fenil)-oxi]-benzoico (344 miligramos), HATU 8366 miligramos), y clorhidrato de azetidina (88 miligramos) en dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregó DI PEA (0.50 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua (30 mililitros), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo ( 1 5 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (M gSO4), y se evaporaron hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto deseado (197 miligramos). 1 H RMN d (CDCI3): 1 .3 (d, 3H), 2.4 (m , 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2-4.4 (m, 4H), 4.6 (m, 1 H), 6.7 (d , 2H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (d, TH), 7.8 (d, 1 H), 8.60 (br s, 1 H); m/z 499 (M+H)+. De una manera similar, también se prepararon los Ejemplos 1 8a-1 8e: Los ácidos requeridos para la preparación de los Ejemplos 18 y 18a-e se prepararon como se describe en seguida: Ácido 3-cloro-4-í(3-f('1 S)-2-metox¡-('1 -metil-etin-oxi)-5-(r( 1 -metil-1 H- pirazol-3-il)-am¡no1-carbonil -fenil)-oxil-benzoico A una solución del 3-cloro-4-(3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amino]-carbonil}-fenoxi)-benzoato de metilo (2.23 gramos) en tetrahidrofurano ( (58 mililitros), se le agregó una solución 1 M de monohidrato de hidróxido de litio en agua (1 1 .7 mililitros) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el tetrahidrofurano se removió al vacío. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2M (5.85 mililitros), y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío, para dar el ácido deseado (1 .87 gramos). 1 H RMN d (CDCI3) : 1 .4 (d, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.6 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H), 4.7 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H); m/z 460 (M + H)+. Los ácidos requeridos para la síntesis de los Ejemplos 18a-e se hicieron empleando un método análogo: Estructura m/z RMN AAA 1H RMN d (CDCI3): 1.4 (d, 3H), 3.4 (M + H) + (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.7 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 10.8 (s, 1H). 494 1H RMN d (d6DMSO): 1.2 (d, 3H), (M + H) + 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.7 (m, 1H), 6. 5 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 10.85 (s, 1H). 426 1H RMN d (d6DMSO): 1.2 (d, 3H), (M + H)+ 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 424 (M- 3H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), H)" 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 10.85 (brs, 1H). 456 1H RMN d (CDCI3): 1.35 (d, 3H), (M + H) + 3.4 (s, 3H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.8 Los esteres requeridos de los Ejemplos 18 y 18a-e se prepararon como se describe en seguida: 3-cloro-4-(3-f(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxil-5-(f(1 -metil-1 H-pirazol- 3-il)-aminol-carbonil)-fenoxi)-benzoato de metilo A una solución de la 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-et¡l)-oxi]-N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-benzamida (832 miligramos, 2.72 milimoles) y 3-cloro-4-fluoro-benzoato de metilo (504 miligramos, 2.72 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros), se le agregó carbonato de potasio (364 miligramos, 2.72 milimoles), y la mezcla agitada se calentó a 160°G en un reactor de microondas "Smith Creator Microwave" durante 30 minutos. La mezcla se dejó regresar hasta la temperatura y presión ambientales, se filtró, y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice con del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo en hexano como eluyente, para dar el compuesto deseado (1.11 gramos). m/z Al A (M + H)+. Los esteres requeridos para la síntesis de los Ejemplos 18a-e se prepararon empleando un método análogo: $EI precursor para el Ejemplo 18c se preparó a 1 50°C en dimetilformamida durante 4 horas, utilizando 1 .2 equivalentes del fluoro- éster. El precursor de los Ejemplos 18d-e se preparó a 150°C en dimetil-formamida durante 2 horas. El 4-fluoro-2-metoxi-benzoato de metilo utilizado en la preparación del precursor para los Ejemplos 18d-e se preparó a partir del ácido 4-fluoro-2-metoxi-benzoico, de acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional Número WO98/13332. La síntesis de la 3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se describe en el Ejemplo 3. Ejemplo 19: 3-r4-r(dimetil-amino)-carbonín-fenoxi)-5-r(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etoxi1-N-1 H-pi razol-3-il-benzam ida A una suspensión del ácido 4-{3-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etox¡]-5-[(1 H-pirazof-3-il-amino)-carbonil]-fenoxi}-benzoico (280 miligramos, 0.55 milimoles), HATU (260 miligramos, 0.685 milimoles) y dimetilamina (0.345 mililitros de una solución 2.0M en tetrahidrofurano, 0.685 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregó DIPEA (0.238 mililitros, 1.37 millmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua a la mezcla de reacción, y se extrajo en acetato de etilo (25 mililitros, tres veces). La capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio saturado y una solución de salmuera saturada, y se secó (MgSO4). El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se pasó por cromatografía (del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano), para dar un sólido blanco (95 miligramos; 40 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 10.8 (s, 1H). m/z 439 (M + H)+. De una manera similar, también se prepararon los Ejemplos 19a-d: El ácido requerido para la preparación de los Ejemplos 19 y 19a se preparó como se describe en seguida: Ácido 4-(3-f(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etoxi]-5-f(1 H-pirazol-3-il-amino)-carbon¡n-fenoxi}-benzoico A una solución del 3-({3-[4-(etoxi-carbonil)-fenoxi]-5-[(1S)-2- metoxi-1-metil-etoxi]-benzoil}-amino)-1 H-p ¡razo 1-1 -carboxilato de terbutilo (1.75 gramos, 3.25 milimoles) en tetrahidrofurano (16 mililitros) y agua (8 mililitros), se le agregó una solución 1M de hidróxido de sodio (16 mililitros; 5.0 equivalentes), y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 16 horas, EL tetrahidrofurano se removió al vacío, y se agregó ácido cítrico 1M hasta un pH de 3 a 4. El precipitado amarillo pálido se filtró y se lavó con agua para dar un sólido amarillo pálido, el cual se secó al vacío (1.18 gramos, 71 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 10.85 (s, 1H); m/z 412 (M+H)+. Los ácidos requeridos para la preparación de los Ejemplos 19b-d se prepararon de una manera similar: Estructura m/z RMN 1H RMN (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 10.8 (brs, 4H). l RMN (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), El éster requerido para la preparación de los Ejemplos 19 y 19a se preparó como sigue: 3-((3-f4-(etoxi-carbonil)-fenoxi1-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxil-benzoil)-am¡no)-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo El 3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etox¡]-benzoil}-amino)-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (391 miligramos, 1 millmol), benzoato del ácido etil-4-borónico (388 miligramos, 2.0 equivalentes), acetato de cobre (II) (363 miligramos, 2.0 equivalentes), y trietil-amina (0.7 mililitros; 5.0 equivalentes), se suspendieron en dicloro-metano seco sobre tamices moleculares de 4 Ángstroms en polvo recién activados (aproximadamente 1 gramo) durante 7 horas bajo una atmósfera ambiental. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y se lavó con dicl.oro- metano (tres veces). El filtrado se concentró al vacío, se recuperó en acetato de etilo, y se lavó con ácido clorhídrico 1M, carbonato ácido de sodio saturado, salmuera saturada, y se secó (MgSO4). Se filtró, el filtrado se concentró al vacío, y se pasó por cromatografía (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo/isohexano), para dar un aceite color café (210 miligramos, 39 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.6 (s, 9H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.2 (s,1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.2 (s, br, 1H); m/z 440 (M + H) + . 3-({3-hidroxi-5-r(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxH-benzoil}-amino)-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo xxj^ Una solución del 3-({3-(benciloxi)-5-[(1S)-2-metox¡-1-metil-etoxi]-benzoil}-amino)-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo (23 gramos, 47.8 milimoles) en tetrahidrofurano (140 mililitros) y etanol (140 mililitros), se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón (2.3 gramos; 10 por ciento en peso/peso), y la mezcla de reacción se evacuó y finalmente se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas. El Pd/C se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró al vacío para dar una espuma blanca (18 gramos, 97 por ciento). 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s,1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H), m/z 392 (M+H)+. 3-((3-(benciloxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1 -meti 1-etóxil-benzoiD-a mino)- 1H- pirazol-1-carboxilato de terbutilo A una suspensión del ácido 3-[(1S)-2-metoxi-(1-met¡I-etil)-oxi]-5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoico (20.7 gramos, 65.6 milimoles), HATU (31.2 gramos, 82.0 milimoles), y 3-am¡no-1H-pirazol-1-cárboxilato de terbutilo (15.0 gramos, 82.0 milimoles) en dimetil-formamida (30 mililitros), se le agregó DIPEA (28.5 mililitros, 164 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se agregó agua (250 mililitros) a la mezcla de reacción, y se extrajo en dietil-éter (150 mililitros, tres veces). La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera saturada, y se secó (MgS O4). El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se cristalizó al reposar. Se lavó con isohexano para dar cristales amarillos (23.4 gramos; 73 por ciento). m/z 482 (M+ H)+. La preparación del ácido 3-[(1 S)-2-metoxi-(1 -metil-etil)-oxi]-5- {[fenil-metil]-oxi}-benzoico se describió en el Ejemplo 3. La preparación del 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terbutiio se describió en el Ejemplo 14. El éster requerido para la preparación del Ejemplo 1 9b se preparó como sigue: 3-fluoro-4-f3-r(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etoxi1-5-f(1 H-pírazol-3-il-amino)- carbonill-fenoxij-benzoato de etilo A una suspensión del 3-({3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etoxi]-benzoil}-amino)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terbutilo (587 miligramos, 1 .5 milimoles), carbonato de cesio (488 miligramos, 1 .5 milimoles) en dimetil-acetamida (3 mililitros) , se le agregó 3,4-difluoro-benzoato de etilo (279 miligramos, 1 .5 milimoles). Esta , mezcla se calentó a 1 10°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y luego el residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 70 por ciento de acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto deseado como un aceite amarillo (271 miligramos, 40 por ciento). 1H RMN (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.4 (s, 1H). La preparación del 3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]- benzoil}-amino)-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo se describió en el Ejemplo 19. El éster requerido para la preparación del Ejemplo 19c se preparó como sigue: 3-({3-[4-(etoxi-carbonil)-fenoxil-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi1- benzoil)-amino)-5-met¡l-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo Se agregaron tamices moleculares de 4 Angstroms recién activados (1.5 gramos) a una solución de 3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1 -metil-etoxiJ-benzoil}-amino)-5-met¡ 1-1 H-pirazol- 1 -carboxilato de terbutiló (1.0 gramos, 2.47 milimoles), ácido (4-etoxi-carbonil-fenil)-borónico (718 miligramos, 3.7 milimoles), acetato de cobre (II) (672 miligramos, 3.7 milimoles), y trietil-amina (1.7 mililitros, 12.3 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, luego se filtró a través de tierra diatomácea, y el dicloro-metano se removió al vacío. El aceite residual se dividió entre acetato de etilo (35 mililitros) y ácido clorhídrico 1N (35 mililitros). La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (35 mililitros), salmuera (35 mililitros), se secó (MgSO ), y se evaporó hasta obtener un residuo, el cual se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 40 al 60 por ciento de acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto deseado como un aceite color naranja (80 miligramos, 6 por ciento). 1H RMN (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.6 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (d,2H), 9.4 (s,1H). El 3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-benzoil}-amino)- 5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo, se preparó de una forma análoga al 3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-benzoil}-amlno)-1H-pirazol-1-carboxllato de terbutilo, descrito en el Ejemplo 19, empezando a partir del ácido 3-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]- 5-{[fenil-metil]-oxi}-benzoico y el 3-amlno-5-meti 1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo. 3-((3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi1-benzoil)-amino)-5-metil- 1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.2-3.3 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.2-3.3 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.45 (s,1H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (s,1H), 7.1 (s,1H), 9.65 (s, 1H), 11.05 (brs, 1H); m/z 406 (M + H)+. 3-(f3-(benciloxi)-5-f(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxp-benzoil)-amino)-5- metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s,9H), 3.25 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 11.15 (brs, 1H); m/z 496 (M + H)+. El éster requerido para la preparación del Ejemplo 19d se preparó como sigue: 3-cloro-4-(3-f(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi1-5-([(5-metil-1H-pirazol-3-il)-aminol-carboniO-fenoxQ-benzoato de etilo Se agregó 3-cloro-4-fluoro-benzoato de etilo (242 miligramos, 1.2 milimoles) a una suspensión de 3-({3-hidroxi-5-{(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-benzo¡l}-am¡no)-5-met¡l-1 H-pi razol-1 -carboxilato de terbutilo (405 miligramos, 1 milimol) y carbonato de potasio (1 milimol) en butironitrilo (5 mililitros). Esta mezcla se colocó en un reactor de microondas, y se calentó a 190°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ag ua , y luego se extrajo con acetato de etilo (25 m ililitros, tres veces) . Los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. La mezcla cruda (420 miligramos, 86 por ciento) se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. La preparación del 3-({3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etox¡]- benzoil}-amino)-5-metil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terbutiio se describió en el Ejemplo 19c. La preparación del 3-cloro-4-fluoro- benzoato de etilo se describe en la literatura {Journal of Fluorine Chemistry, 1 991 , 53(2), 301 -305). Ejem plo 20: 3-r4-(etil-sulfonil)-2-fluoro-fenoxil-5-r(1 S)-2- metoxi-metil-etoxi1-N-1 H-pirazol-3-¡l-benzamida Una suspensión del 3-({3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etoxi]-benzoil}-amino)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terbutilo (391 miligramos, 1 milimol), carbonato de cesio (325 miligramos, 1 milimol), y 3,4-difluoro-fenil-etil-sulfona (206 miligramos, 1 milimol) en dimetil-acetamlda (3 mililitros), se calentó a 120°C durante 4 horas. Se agregó agua (20 mililitros) a la mezcla de reacción, y luego se extrajo en acetato de etilo (30 mililitros, tres veces), y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO ) , se concentró al vacío, y el residuo se pasó por cromatografía (del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo/isohexano), para dar un sólido blanco (120 miligramos, 25 por ciento). 1H RMN d (de-DMSO): 1.1 (t, 3H), 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.3 (q, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 10.8 (s, br 1H). m/z All (M+H)+. Los siguientes Ejemplos se prepararon de una forma análoga: Ejemplo Estructura m/z RMN 6.94 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.88 (s, br, 1H). 20c 483 1H RMN d (d6-DMSO): 1.2 (M + H)+ (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.25 481 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), (M-H)- 3.45 (m, 2H), 4.05 (s, br, 2H), 4.35 (s, br, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (app d, 1H), 10.7 (s, 1H), 12.1 (s, 1H).

La preparación del 3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etox¡]-benzoil}-amino)-1 H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo utilizado. en la preparación de los Ejemplos 20 y 20a, se describió en el Ejemplo 19.

La preparación de la 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-ox¡]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzamida utilizada en la preparación del Ejemplo 20b, se describió en el Ejemplo 3. La preparación del 3-({3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etox¡]-benzoil}-amino)-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terbutilo utilizado en la preparación del Ejemplo 20c, se describió en el Ejem plo 19. La 3,4-difluoro-fenil-etil-sulfona utilizada en la preparación de los Ejem plos 20 y 20b, se preparó com o se describe en seguida: 3 ,4-difluoro-fenil-etil-sulfona A una solución de sulfuro de 3,4-difluoro-fenil-etilo (1 .50 g ramos) en dicloro-metano (50 mililitros), se le agregó ácido m-cloro- perbenzoico al 75 por ciento (2.97 g ramos), y la mezcla se agitó a tem peratura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó sucesivamente con carbonato de potasio saturado (20 m ililitros) y salm uera (30 m ililitros) , luego se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se redujo al vacío. El aceite transparente resultante se pasó por cromatografía sobre sílice (eluyendo con del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo en isohexano), y se aisló el producto de ejecución m ás rápida (0.90 gramos). La 3 ,4-difluoro-fenil-etil-sulfona req uerida se utilizó sin m ayor purificación. La 3,4-difluoro-fen il-metil-sulfona utilizada en la preparación del Ejemplo 20a, se preparó de una manera análoga a partir del sulfuro de 3,4-difluoro-fenil-metiIo.

La 1 -(3,4-difluoro-benzoil)-azet¡dina utilizada en la preparación del Ejemplo 20c se preparó como se describe en seguida. 1 -(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina Se agregó cloruro de oxalilo (1 .05 mililitros, 12.0 milimoles) a una solución de ácido 3,4-difluoro-benzoico (1 .58 gramos, 1 0 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros) conteniendo dimetilformamida (1 gota). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 horas, y luego se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a disolver en dicloro-metano (25 mililitros), y se agregó ) clorhidrato de azetidina (1 .12 gramos, 12.0 milimoles), seguida por trietil-amina (4.18 mililitros, 30.0 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguida por salmuera, se secó (MgSO4) , y se concentró al vacío. El compuesto del título se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo/hexano , para dar un sólido cristalino blanco (1 .0 gram os, 51 por ciento). 1H RMN d (CDCIs): 2.4 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.5 (t, 1 H). Ejemplo 21 : 3-r4-(azetidin-1 -il-carbonil)-2-fluoro-fenoxil-5- f(1 S)-2-metoxi-1 -meti l-etoxp-N-1 H-pirazol-3-H-benzam ida A una suspensión del ácido 3-[4-(azetldin-1 -il-carbonil)-2- fluoro-fenox¡]-5-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil-etoxi]-benzoico (300 miligramos, 0.75 milimoles), HATU (356 miligramos, 0.938 milimoles), y 3-amino-1 H-pirazol-1 -carboxilato de terbutilo (172 miligramos, 0.938 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó DI PEA (0.326 mililitros, 1 .88 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Entonces se agregó agua a la mezcla dé reacción, y se extrajo en acetato de etilo (25 mililitros, tres veces). La capa orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio saturado y una solución de salmuera saturada, y se secó (MgSO ). El filtrado se concentró al vacío, para dar un aceite color naranja. Éste se disolvió en dicloro-metano (4 mililitros), y se agregó ácido trifluoro-acético (0.445 mililitros, 8.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se agregó carbonato de sodio saturado a la mezcla de reacción, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío, para dar una espuma blanca (26 miligramos, 7 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (app s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (app d, 1H), 7.5 (app s, 1H), 9.6 (s, br, 1H). m/z 469 (M + H)\ 467 (M-H)'. Ácido 3-f4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi1-5-f(1S)-2-metoxi-1- metil-etoxil-benzoico A una solución del 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]- 5-[(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi]-benzoato de metilo (400 miligramos, 1 milimol) en tetrahidrofurano (6 mililitros) y agua (1 mililitro), se le agregó una solución 1M de hidróxido de sodio (3 mililitros; 5.0 equivalentes), y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas. El tetrahidrofurano se removió al vacío, y se agregó ácido cítrico 1M hasta un pH de 3 a 4. Se agregó acetato de etilo, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO ) y se concentró al vacío, para dar un aceite transparente (305 miligramos, 79 por ciento). 1H RMN d (CDCI3): 1.3 (d, 3H), 2.4 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4.H), 4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (d,1H), 7.5 (d, 1H); m/z 403 (M + H)+. 3-[4-(azet¡din-1-il-carbonil)-2-fluoro-fenoxil-5-[(1S)-2-metoxi-1-metil etoxil-benzoato de metilo A una solución del 3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-oxi]- benzoato de metilo (480 miligramos, 2 milimoles) en dimetil- acetamida (2 mililitros), se le agregó carbonato de potasio (552 miligramos, 4 milimoles), y. una solución de 1-(3,4-difluoro-benzoil)- azetidina (394 miligramos, 2 milimoles) en dimetil-acetamida (2 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 110°C, y se dejó agitándose durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, y se agregó agua (20 mililitros) a la mezcla de reacción. Se extrajo en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y salmuera. La solución se secó (MgSO ) y se concentró al vacío hasta obtener un aceite (400 miligramos, 48 por ciento). El residuo se utilizó sin mayor purificación o caracterización. La preparación del 3-h¡droxi-5-[(1S)-2-metoxi-(1-metil-etil)-ox¡]-benzoato de metilo se describió en el Ejemplo 11. La preparación de la 1-(3,4-difluoro-benzoil)-azetidina se describió en el Ejemplo 20c.

Ejemplo 22: 3-r4-(azetidin-1-¡l-carbonín-fenoxp-5-r(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxi1-N-(5-metN-1H-pirazol-3-il)-benzamida Una solución de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro-fenoxi]- 5-[( 1 S )-2-m etoxi- 1-m eti l-etoxi]-N-(5-m etil-1 H-pi razo l-3-il)-benza mida (100 miligramos, 0.2 milimoles) y trietil-amina (0.139 mililitros, 1 milimol) en tetrahidrofurano (2.5 mililitros) y etanol (2.5 mililitros) se evacuó y se purgó con nitrógeno (tres veces). Se agregó paladio al por ciento en peso/peso sobre carbón (10 miligramos), la mezcla de reacción se evacuó y se purgó con gas de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 48 horas. Los residuos sólidos se removieron mediante filtración a través de tierra diatomácea, y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico 1M.

La fase orgánica se secó (MgSO4), y el filtrado se concentró al vacío.

El residuo se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 70 por ciento de metanol en acetato de etilo, para dar el producto (14 miligramos). 1H RMN d (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.25 (s, 3H oscurecido por el pico de agua), 3.5 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 10.7 (s, 1H), 12.1 (s br, 1H). m/z 465 (M + H)+, 463 (M-H) + . La preparación de la 3-[4-(azetidin-1-il-carbonil)-2-cloro- f en oxi]-5-[(1S )-2-m etoxi- 1-m etil-etoxi]-N-(5-m etil-1 H-p i razo l-3-il)- benzamida se describió en el Ejemplo 19d. Ejemplo 23: 3-rMS)-2-metoxi-1-metil-etoxp-N-M-metil-1H- pirazol-3-il)-5-r4-(1.2.4-oxadiazol-3-il)-fenoxp-benzamida La 3-{4-[(hidroxi-amino)-(imino)-metil]-fenoxi}-5-[(1S)-2-metoxi- 1-metil-etoxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida se recuperó en orío-formato de trimetilo (3 mililitros), y se agregaron 2 gotas de eterato de BF3. La solución resultante se calentó a 55°C en un reactor de microondas explorador CEM durante 80 minutos. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el aceite resultante se pasó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto deseado como una espuma blanca (295 miligramos). 1H RMN d (de-DMSO) d 1.23 (d, 3H), 3.40-3.58 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); m/z 450 (M + H)+., 3-(4-f(hidroxi-amino)-(¡mino)-metip-fenoxi}-5-f(1S)-2-metoxi-1-metil-etoxil-N-d -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzamida Se agregó hidroxilamina (solución al 50 por ciento en . peso/peso , 1 m ililitro) a una solución de 3-(4-ciano-fenoxi)-5-[(1 S)-2- m etoxi-( 1 -m eti l-etil)-oxi]-N-( 1 -m eti 1-1 H-pi razo I-3- i l)-benza m ida (300 m iligramos, 0.74 m ilimoles) en etanol (3 mililitros) , y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 18 horas . Los volátiles se removieron al vacío, para dar el com puesto deseado como una espuma incolora (325 miligramos) . m/z = 440 (M + H)+. La preparación de la 3-(4-ciano-fenoxi)-5-[(1 S)-2-metoxi-(1 - metil-etil)-oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzam¡da se describió en el Ejemplo 6.

EXPERIMENTACIÓN BIOLÓGICA Pruebas: Los efectos biológicos de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden probar de la siguiente manera: (1 ) Actividad Enzimática La actividad enzimática de la glucoquinasa pancreática humana recombinante se puede medir mediante la Incubación de glucoquinasa, trifosfato de adenosina, y glucosa. El índice de formación de producto (es decir, G-6-P) se puede determinar mediante el acoplamiento del ensayo con una deshidrogenasa G-6-P, sistema de NADP/NADPH, y mediante la medición del incremento lineal con el tiempo de la densidad óptica a 340 nanómetros (Matschinsky y colaboradores, 1993). La activación de la glucoquinasa mediante los compuestos se puede evaluar utilizando este ensayo en la presencia o en ausencia de GLKRP, como se describe en Blocklehurst y colaboradores (Diabetes 2004, 53, 535- 541). Producción de GLK recombinante v GLKRP El ADNc de GLK y GLKRP humanas sé obtuvo mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de ARNm pancreático y hepático humanos, respectivamente, empleando las técnicas establecidas descritas en Sambrook J. Fritsch EF y Maniatis T, 1989. Los cebadores de la reacción en cadena de la polimerasa se diseñaron de acuerdo con las secuencias de ADNc de GLK y de GLKRP mostradas en Tanizawa y colaboradores, 1991, y en Bonthron, D. T. y colaboradores, 1994 (posteriormente corregido en Warner, J. P. 1995). Clonación en Vectores Bluescript II. El ADNc de GLK y de GLKRP se clonó en E. coli utilizando pBluescript II (Short y colaboradores, 1998), un sistema de vector de clonación recombinante similar al empleado por Yanisch-Perron C. y colaboradores (1985), que comprende un replicón basado en colEI que lleva un fragmento de ADN polienlazador que contiene múltiples sitios de restricción únicos, flanqueado por secuencias promotoras T3 y T7 de bacteriófagos; un origen de réplica de fago filamentoso, y u n gen m arcador de resistencia al fárm aco de am picilina. Transformaciones. Las transformaciones de E. coli se llevaron a cabo en general mediante electroporación. Se hicieron crecer cultivos de 400 mililitros de las cepas DH5a ó BL21 (DE3) en caldo-L hasta una OD 600 de 0.5, y se cosecharon mediante centrifugación a 2,000 g . Las células se lavaron dos veces en agua desionizada helada, se volvieron a suspender en 1 mililitro de glicerol al 10 por ciento, y se almacenaron en alícuotas a -70°C. Las mezclas de ligamiento se desalaron utilizando membranas de la serie Millipore VMR (tamaño de poros de 0.0025 milímetros)). Se incubaron 40 mililitros de células con 1 mililitro de mezcla de ligamiento o ADN del plásmido sobre hielo durante 1 0 minutos en cubetas de electroporación de 0.2 centímetros, y luego se impulsaron utilizando un aparato Gene PulserMR (BioRad) a 0.5 kVcm'1 , 250 mF. Los transformantes se seleccionaron sobre ágar-L complementado con tetraciclina a 10 miligramos/mililitro, o con ampicilina a 100 miligramos/mililitro. Expresión La glucoquinasa se expresó a partir del vector pTB375NBSE en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante que contenía una marca 6-His inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal. De una manera alternativa, otro vector adecuado es pET21 (+)DNA, Novagen, Número Cat 697703. La marca 6-His se utilizó para permitir la purificación de la proteína recombinante sobre una colum na em pacada con agarosa de n íq uel-ácido nitrilotriacético adq uirida en Qiagen (N úmero Cat. 30250). La G LKRP se expresó a partir del vector pFLAG GTC (IB I Kodak) en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante que conten ía una marca FLAG C-terminal. La proteína se purificó inicialmente mediante intercambio de iones con DEAE con Sepharose, seguido por la utilización de la marca FLAG para la purificación final sobre una columna de inmunoafinidad M2 anti-FLAG adquirida en Sigma-Aldrich (Número Cat. A1205). (2) Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (OGTT) Las pruebas de tolerancia a la glucosa oral se hicieron en ratas fa/fa Zucker obesas conscientes (de una edad de 12 a 13 semanas o más viejas) alimentadas con una dieta alta en grasa (grasa del 45 por ciento de kilocalorías) durante cuando menos dos semanas antes de la experimentación. Los animales se pusieron en ayunas durante 2 horas antes de utilizarse para los experimentos. Se dio oralmente un compuesto de prueba o un vehículo 120 minutos antes de la administración oral de una solución de glucosa en una dosis de 2 gramos/kilogramo de peso corporal. Los niveles de glucosa en sangre se midieron utilizando un glucómetro Accucheck de muestras de sangre de la cola tomadas en diferentes puntos del tiempo antes y después de la administración de glucosa (transcurso de tiempo de 60 minutos). Se generó una curva de tiempo de los niveles de glucosa en sangre, y se calculó el área debajo de la curva (AUC) durante 120 minutos (siendo el tiempo de la administración de glucosa, el tiempo cero). El porcentaje de inhibición se determina utilizando el área debajo de la curva en el grupo de control con vehículo como una inhibición del 0 por ciento.

Ejemplo 11b Ejemplo 11107 Los compuestos de la invención tienen en general una actividad activadora para la glucoquinasa con una EC50 menor a aproximadamente 500 nM. Por ejemplo, el Ejemplo 11b tiene una ECso de 30 nM. El Ejemplo 11b y el Ejemplo 11107 de la Publicación Internacional Número WO 03/015774, tienen valores EC50 ampliamente similares. Sin embargo, el Ejemplo 11b tiehe una exposición oral superior, y exhibe una actividad de OGTT del 29 por ciento con 10 miligramos/kilogramo, pero ei Ejemplo 11107 de la Publicación Internacional Número WO 03/015774 no es activo con 10 miligramos/kilogramo.

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Chem., Febrero 1994; 269: 3641-3654 Reimann F. y Gribble F. M., Diabetes 200251: 2757-2763 Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Science, Volumen 290, Publicación 5498, 1959-1962, Diciembre 8, 2000.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula (I) : 0) en donde: R1 es metoximetilo; R2 se selecciona a partir de -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, - S(O)pR4 y H ET-2; H ET-1 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros enlazado por carbono, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos del anillo adicionales que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo, en el entendido de que con esto éste no se cuaternice, con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R6; H ET-2 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S (O) ó S (O)2, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R7; R3 se selecciona a partir de halógeno, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxilo y ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, - OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)N R5R5], cicloalquilo (de 3 á 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y H ET-2; R5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo como se define mediante HET-3; R6 se selecciona de manera independiente a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-S(O)p-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y H ET-4; R7 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), - C(O)N R4R5, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y - S(O)pR5; HET-3 es un anillo de heterociclilo de 4, 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales (además del átomo de nitrógeno enlazador), que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S, en . donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo de 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, enlazado por nitrógeno, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador) que se selecciona de manera independiente a partir de O, S y N, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(O)-, y en donde un átomo de azufre en el anillo puede ser oxidado opcionalmente hasta un grupo S(O) ó S(O)2; cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átom o de carbono o de nitrógeno disponible por 1 ó 2 sustituyentes q ue se seleccionan de manera independiente a partir de R8; o H ET-3 es un anillo de heterociclilo bicíclico de 6 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado, que contiene opcionalmente 1 átomo de nitrógeno adicional (además del átomo de nitrógeno enlazador), en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(O)-; cuyo anillo está ópcionalmente sustituido en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible por 1 sustituyente que se selecciona a partir de hidroxilo y R3; R8 se selecciona a partir de -OR5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)N R4R5, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, HET-3 (en donde este anillo está insustituido), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(O)pR5; HET-4 es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros, insustituido, enlazado por carbono o nitrógeno, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos del anillo que se seleccionan de manera independiente a partir de O, N y S; p es (de manera independiente en cada presentación) 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1 ; n es O, 1 ó 2; . en el entendido de que cuando m es 0, entonces n es 1 ó 2; o una sal , profármaco o solvato del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal, profármaco o solvato del mismo, con la condición de que se excluyan los compuestos ejemplificados en la Publicación Internacional Número WO2004/076420, los cuales de otra manera caerían dentro del alcance de esta invención.
3. Un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, o una sal, profármaco o solvato del mismo, en donde R1 tiene la configuración (S).
4. Un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , en la reivindicación 2, o en la reivindicación 3, o una sal, profármaco o solvato del mismo, en donde H ET-1 es un anillo de 5 miembros.
5. Un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal, profármaco o solvato del mismo, en donde R2 se selecciona a partir de -C(O)NR4R5 y -SO2NR4R5, y R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un sistema de anillo de heterociclilo como es definido por H ET-3.
6. Un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal, profármaco o solvato del mismo, en donde HET-3 es un anillo de 4 a 6 miembros.
7. Un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , en la reivindicación 2, o en la reivindicación 3, o una sal, profárm aco o solvato del m ismo, en donde R2 se selecciona a partir de -C(O)N R4R5 y -SO2NR R5, y R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)N R5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y H ET-2.
8. Un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , en la reivindicación 2, o en la reivindicación 3, o una sal, profármaco o solvato del mismo, en donde R2 es -SO2R4, y R4 se selecciona a partir de alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) [sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan de manera independiente a partir de HET-2, -OR5, -SO2R5, cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se selecciona a partir de R7) y -C(O)N R5R5], cicloalquilo (de 3 a 6 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido con 1 grupo que se ' selecciona a partir de R7) y H ET-2.
9. Un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , en la reivindicación 2, o en la reivindicación 3, o una sal, profármaco o solvato del mismo, en donde R2 es HET-2.
10. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal, profármaco o solvato del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, para utilizarse como un medicamento.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de la glucoquinasa.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse en ia preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 2.
14. Un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal, solvato o profármaco del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento.
15. El método de la reivindicación 14, en donde la enfermedad mediada por glucoquinasa es diabetes tipo 2.
16. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, el cual comprende (en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1, a menos que se informe de otra manera): (a) reacción de un ácido de la Fórmula (III) o un derivado activado del m ism o con un com puesto de la fórm ula (IV) : (ffl) (iv); (b) reacción de un com puesto de la Fórm ula (V) con un com puesto de la Fórmula (VI) : (V) (VT> en donde X1 es un grupo saliente y X2 es un grupo hidroxilo o X1 es un grupo hidroxilo y X2 es un grupo saliente; [o mediante la reacción del éster intermediario de la fórmula (Vil), en donde P1 es un grupo protector, seguida por la hidrólisis del éster y la formación de la amida]; (V) (vp> (c) reacción de un com puesto de la fórm ula (VI I I) con un com puesto de la fórm ula (IX) : (VID) (DQ en donde X3 es un grupo saliente o un reactivo organometálico y X4 es un grupo hidroxilo, o X3 es un grupo hidroxilo y X4 es un grupo saliente o un reactivo organometálico; [o mediante la reacción del (VIII) con el éster intermediario de la Fórmula (X) , seguida por la hidrólisis del éster y la formación de la amida]; (VIII) (X) (d) reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto de la fórmula (XII): en donde X5 es un grupo saliente; y después de esto, si fuera necesario: i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro compuesto de la Fórmula (I) ; ii) remover cualesquiera grupos protectores; y/o iii) formar una sal, pro-fármaco o solvato.
17. Un compuesto como se ejemplifica en la presente , o una sal, profármaco o solvato del mismo.