JP4574618B2 - 炎症性気道疾患の処置のための、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ酵素(pi3)の阻害剤としての、5−フェニル−4−メチル−チアゾール−2−イル−アミン誘導体 - Google Patents
炎症性気道疾患の処置のための、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ酵素(pi3)の阻害剤としての、5−フェニル−4−メチル−チアゾール−2−イル−アミン誘導体 Download PDFInfo
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Description
Raは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbはピリジルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はフルオロまたはC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbはヒドロキシもしくはニトリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4は水素またはC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbはニトリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はフルオロであり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbはヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はフルオロであり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbはジ(C1−C8−アルキル)アミノで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは−O−C1−C8−アルキル−OHで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はフルオロまたはC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは−CH(CH3)−CH2−OHであり、R3はR6であり、そしてR4はフルオロであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、RbはC1−C8−アルキルで置換されているピロリジニルにより置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、RbはC1−C8−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbはイミダゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はフルオロであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbはベンゾイミダゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はフルオロであるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、RbはC1−C8−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、RbはC1−C8−アルキルで置換されているピロリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、RbはC1−C8−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは−CH(CH3)−CO−NH−C1−C8−アルキルもしくは−CH(CH3)−CO−O−C1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは−CH(OH)−CH2−OHで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、RbはC1−C8−アルコキシもしくは−S−C1−C8−アルキルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環で置換されているC1−C8−アルキルであって、その環はオキソで置換されており、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される3個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環で置換されているC1−C8−アルキルであって、その環は、所望によりC1−C8−アルキル、−C1−C8−アルキル−ジ(C1−C8−アルキル)アミノもしくはC3−C8−シクロアルキルで置換されており、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、RbはC3−C8−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは所望によりヒドロキシもしくはC1−C8−アルコキシで置換されているC1−C8−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaは水素またはC1−C4−アルキルであり、Rbは所望によりC1−C8−アルキルで置換されているアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル環であり、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaおよびRbは、一体となって、C1−C8−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaおよびRbは、一体となって、−CO−NH2もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、R3はR6であり、そしてR4はR7であるか、
またはRaおよびRbは、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、R3はR6であり、そしてR4はR7であり;
R5は水素、ハロゲンまたはC1−C8−アルキルであり;
R6はハロ、−SO2−CH3、−SO2−CF3、カルボキシ、−CO−NH2、−CO−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、または酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、C3−C8−シクロアルキル、C1−C8−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているC1−C8−アルコキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノもしくはジ(C1−C8−アルキル)アミノで置換されており;
R7は水素、ハロ、−SO2−CH3、ニトリル、C1−C8−ハロアルキル、イミダゾリル、C1−C8−アルキル、−NR8R9または−SO2−NR8R9であり;そして
R8およびR9は、独立して水素、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、または所望によりヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキルであるか、
またはR8およびR9は、一体となって、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−から10−員ヘテロ環式環を形成し、その環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、C3−C8−シクロアルキル、C1−C8−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているC1−C8−アルコキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノで置換されている。〕
の化合物を提供する。
本明細書で使用する“置換”なる用語は、言及されている基が、その1箇所またはそれ以上の位置で、その前に列記したラジカルのいずれか1個またはいずれかの組み合わせにより置換されていることを意味する。
Raが水素であり、Rbがピリジルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロまたはC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、Rbがヒドロキシもしくはニトリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4が水素またはC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、Rbがニトリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がフルオロであり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbがヒドロキシで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がフルオロであり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbがジ(C1−C8−アルキル)アミノで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、Rbが−O−C1−C8−アルキル−OHで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロまたはC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CH(CH3)−CH2−OHであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロであるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C8−アルキルで置換されているピロリジニルにより置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がC1−C8−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C8−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはRaが水素であり、Rbがイミダゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロであるか、
またはRaが水素であり、Rbがベンゾイミダゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロであるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C8−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C8−アルキルで置換されているピロリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C8−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CO−O−CH3、−CO−O−ブチル、−CO−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、−CO−NH2、−NH−CO−C1−C8−アルキル、−SO2−C1−C8−アルキル、−CO−NH−Rc(ここで、Rcはナフチルである)、もしくは所望によりジ(C1−C8−アルキル)−アミノで置換されている−CO−NH−C1−C8−アルキルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CH(CH3)−CO−NH−C1−C8−アルキルまたは−CH(CH3)−CO−O−C1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CH(OH)−CH2−OHで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C8−アルコキシもしくは−S−C1−C8−アルキルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される3個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環で置換されているC1−C8−アルキルであって、その環は、所望によりC1−C8−アルキル、−C1−C8−アルキル−ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、またはC3−C8−シクロアルキルで置換されており、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、RbがC3−C8−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが所望によりヒドロキシもしくはC1−C8−アルコキシで置換されているC1−C8−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CO−Hetで置換されているC1−C8−アルキルであり、ここでHetは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される2個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりC1−C8−アルキルで置換されており、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbがアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル環所望によりで置換されているC1−C8−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaおよびRbは、一体となって、C1−C8−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaおよびRbは、一体となって、−CO−NH2もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaおよびRbは、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、R3がR6であり、そしてR4がR7であり;
R2がC1−C4−アルキルまたはハロゲンであり;
R5が水素であり;
R6がハロまたは−SO2−CH3であり;そして
R7が水素、ハロ、−SO2−CH3、ニトリル、C1−C8−ハロアルキルまたはイミダゾリルである、
遊離形または塩形の、式Iの化合物を含む。
Raが水素であり、Rbがピリジルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロまたはC1−C4−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、Rbがヒドロキシもしくはニトリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4が水素またはC1−C4−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、Rbがニトリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がフルオロであり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbがヒドロキシで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がフルオロであり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbがジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がC1−C4−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、Rbが−O−C1−C4−アルキル−OHで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロまたはC1−C4−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CH(CH3)−CH2−OHであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロであるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C4−アルキルで置換されているピロリジニルで置換されているC1−C4−アルキルでありであり、R3がR6であり、そしてR4がC1−C4−ハロアルキルであるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C4−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはRaが水素であり、Rbがイミダゾリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロであるか、
またはRaが水素であり、Rbがベンゾイミダゾリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がフルオロであるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C4−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C4−アルキルで置換されているピロリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C4−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CO−O−CH3、−CO−O−ブチル、−CO−ジ(C1−C4−アルキル)アミノ、−CO−NH2、−NH−CO−C1−C4−アルキル、−SO2−C1−C4−アルキル、−CO−NH−Rc(ここで、Rcはナフチルである)、もしくは所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されている−CO−NH−C1−C4−アルキルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CH(CH3)−CO−NH−C1−C4−アルキルまたは−CH(CH3)−CO−O−C1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CH(OH)−CH2−OHで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、RbがC1−C8−アルコキシもしくは−S−C1−C4−アルキルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環で置換されているC1−C4−アルキルであって、その環はオキソで置換されており、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、RbがC3−C5−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているC1−C4−アルキルルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが所望によりヒドロキシもしくはC1−C4−アルコキシで置換されているC1−C4−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているC1−C4−アルキルであり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが−CO−Hetで置換されているC1−C4−アルキルであって、ここでHetは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される2個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりC1−C4−アルキルで置換されており、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5−または6−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaが水素であり、Rbが所望によりC1−C4−アルキルで置換されているアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル環であり、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaおよびRbが、一体となって、C1−C4−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaおよびRbは、一体となって、−CO−NH2もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、R3がR6であり、そしてR4がR7であるか、
またはRaおよびRbは、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、R3がR6であり、そしてR4がR7であり;
R2がC1−C4−アルキルまたはハロゲンであり;
R5が水素であり;
R6がハロまたは−SO2−CH3であり;そして
R7が水素、ハロ、−SO2−CH3、ニトリル、C1−C4−ハロアルキルまたはイミダゾリルである、
遊離形または塩形の、式Iの化合物を含む。
(i)(A)式II
の化合物と、式III
の化合物を反応させ;
の化合物と、式III〔式中、RaおよびRbは上記で定義の通りである。〕を反応させ;
の化合物と、式VI
の化合物を反応させるか;または
の化合物を反応させ;そして
(ii)得られた、遊離形または塩形の式Iの化合物を回収する
工程を含む、方法を提供する。
の化合物とチオウレアを反応させることにより、またはそれに準じて、アミノチアゾールを製造するための既知の方法を使用して製造できる。例えば下記実施例に記載の通り、または、欧州特許明細書EP117082Aに記載の通りである。反応は、有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中で行い得る。反応温度は室温から溶媒の還流温度までであり得るが、簡便には約50℃から約70℃である。
の化合物を、水性水酸化ナトリウムまたは塩酸溶液を使用して、50℃から溶媒の還流温度までの温度で加水分解させることにより製造できる。共溶媒、好ましくはエタノールを、出発物質の溶解性を上げるために添加し得る。
の化合物を、ハロゲン化剤、例えば臭素と反応させて、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
の化合物から、R.V. Heinzelman, Org. Synth. (1963), IV, 573に記載の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
使用する略語は、下記の通りである:CDIは1,1'−カルボニルジイミダゾール、DCMはジクロロメタン、DIPEAはジイソプロピルエチルアミン、DMFはジメチルホルムアミド、THFはテトラヒドロフラン、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、DMF−DMAはN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、DMSOはジメチルスルホキシド、HClは塩酸、TFAはトリフルオロ酢酸である。HOBTはヒドロキシベンゾトリアゾールおよびHOAtはヒドロキシアザベンゾトリアゾールである。
下記式(A)
5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
AA1)3−フルオロ−4−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド:
メタンスルフィン酸ナトリウム塩(20.1g、200mmol)を、撹拌している3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(22.5g、158mmol)の乾燥DMSO(200ml)溶液に、75℃で添加する。2時間後、反応物を氷水(200ml)に注ぐ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、クロロホルム(400ml)に溶解する。有機抽出物を水(2×200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を白色固体として得る。
3−フルオロ−4−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(実施例AA1)(24g、0.119mol)、ニトロエタン(70ml、0.97mol)および酢酸アンモニウム(2.75g、35mmol)の撹拌している混合物を、アルゴン下で24時間加熱環流する。混合物を濃縮して油状物を得て、それをクロロホルム(200ml)に溶解し、水(2×200ml)、続いて塩水(100ml)で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去して、生成物をオレンジ色油状物として得る。これを直ぐに次工程に使用した。
鉄粉末(25g、0.45mol)を、新たに調製した2−フルオロ−1−メタンスルホニル−4−(2−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン(実施例AA2)(29g、0.112mol)のTHF(50ml)中の撹拌している混合物に添加する。水(110ml)を添加し、混合物を60℃に加熱する。濃塩酸(50ml)を、ゆっくり1時間にわたり60−90℃で添加する。反応物を、次いで100℃で20時間撹拌し、次いで冷水(500ml)で希釈し、CeliteTMフィルター物質を通して濾過し、クロロホルム(500ml)で洗浄する。有機抽出物を水(200ml)、続いて塩水(200ml)で洗浄する。乾燥(MgSO4)後、混合物をシリカに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出してクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オン(AA3)(1.0g、4.34mmol)をジオキサン(35ml)に溶解し、溶液を10℃に冷却し、その時点で混合物を半凍結させる。臭素(0.201ml、3.6mmol、0.8等量)をゆっくり添加し、混合物をさらに15分、半凍結状態で撹拌する。混合物を次いで室温に温め、溶媒を除去して、出発物質と1−ブロモ−1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オンを含む褐色油状物を得る。この物質をエタノール(30ml)に溶解し、チオウレア(0.236g、3.1mmol)を一度に添加する。混合物を60℃で30分撹拌し、次いで冷却し、そうすると生成物が結晶化する。濾過により、臭化水素酸塩の生成物を白色固体として得る。遊離塩基を、この臭化水素酸塩を希水性塩酸に溶解し、水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加することにより製造する。表題化合物が遊離塩基として沈殿する。
5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
AB1)N−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミド:
表題化合物を、5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(実施例AA)に準じた方法で、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(工程AA1)を4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドに、およびチオウレア(工程AA4)をN−アセチルチオウレアに代えることにより製造する。
N−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(AB1)(0.115g、0.3mmol)をエタノール(5ml)に懸濁する。塩酸(1.58ml、6N HCl)を添加し、反応混合物を還流温度で2時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を水に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液をpHがpH13−14になるまで添加する。黄色沈殿を室温で45分撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。
5−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
この物質を実施例AAに概説の方法により、第一工程(AA1)の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒドに代えて、製造する。
5−(2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−2−メタンスルホニル−ベンゾニトリル
この物質を実施例AA、概説の方法により、第一工程(AA1)の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを2−フルオロ−5−ホルミル−ベンゾニトリルに代えて、製造する。
5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
AE1)N−[5−(4−−アミノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミド:
N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), p 414)(10.0g、3.6mmol)を酢酸エチル/THF(5/1、600ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌する。溶液を次いで10%パラジウム/炭素(10g)で処理する。反応混合物を3回窒素でパージし、水素雰囲気下に一晩置く。混合物を次いでCeliteTMフィルター物質を通して濾過し、触媒をテトラヒドロフラン(600ml)で洗浄する。溶媒を真空で除去し、N−[5−(4−アミノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミドをオフホワイト色固体として得る。
N−[5−(4−アミノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(AE1)(7.9g、31.9mmol)の氷酢酸(250ml)中の懸濁液を、32%水性HCl溶液(40ml)で処理する。得られた溶液を次いでほぼ10℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(2.2g、31.9mmol)の水(2ml)溶液の滴下により処理する。10分後、反応混合物をSO2/AcOH/CuCl2/H2O(200ml)(本試薬の調製法は下記)の撹拌している溶液に添加する。反応混合物を室温に温める。一晩撹拌後、反応混合物を水(1000ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×300ml)で抽出する。合わせた有機層を水(2×250ml)、続いて塩水(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
報告されている(E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)方法に従い、室温で激しく撹拌している氷酢酸(100ml)を、SO2ガスをバブリングすることにより処理する。飽和溶液が達成されたら(約10g/100ml)、溶液を塩化銅(II)(4g)の水(5ml)溶液で処理する。得られた混合物を静置し、緑色溶液を得る。
4−(2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ベンゼンスルホニルクロライド(AE2)(0.5g、1.5mmol)のジオキサン(2ml)溶液を、亜硫酸ナトリウム(0.378g、3.0mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.252g、3.0mmol)の撹拌している水溶液に75℃で滴下する。1時間、75℃の後、ブロモ酢酸(0.417g、3.0mmol)を添加し、加熱を1時間、100℃で続ける。水酸化ナトリウム(0.24g、6.0mmol)の水(0.25ml)溶液を次いで添加し、混合物を撹拌しながら90℃で16時間加熱する。反応混合物を冷却し、水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×75ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(75ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を得る。
5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
AF1)N−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミド:
この物質を1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オン(AA3)から、工程(AA4)に概説の方法に従い、チオウレアをN−アセチルチオウレアに代えて、製造する。表題化合物は、反応混合物から結晶化する。
N−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(AF1)(5.0g、15mmol)、イミダゾール(2.07g、30mmol)および炭酸セシウム(9.93g、30mmol)の乾燥NMP(30ml)中の撹拌している混合物を、アルゴン下、135℃で18時間加熱する。反応混合物を次いで水(50ml)に注ぎ、そうすると表題生成物が沈殿し、エタノール−水から再結晶させる。
N−[5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(AF2)(5.0g、13mmol)を7M HCl(50ml)に溶解し、溶液を100℃で3時間加熱する。冷えたら、溶液を、水性NaOHの添加によりpH8にし、そうすると表題生成物が沈殿する。これをエタノール、続いてEtOAc、Et2Oで洗浄し、乾燥させる。
5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン
AG1)2−フルオロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド:
撹拌しているフラスコ中の−10℃に冷却したクロロスルホン酸(344g、2.96mol)に、1−(4−フルオロ−フェニル)−プロパン−2−オン(10g、65mmol)を滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌し続け、次いで注意深く氷上に注ぐ。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
2−フルオロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド(AG1)(16.25g、86.36mmol)のジオキサン(200ml)中の撹拌している溶液に、亜硫酸ナトリウム(16.38g、130mmol)および炭酸水素ナトリウム(10.92g、130mmol)の水(200ml)溶液を滴下する。反応混合物を70℃で20分加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣を粗いまま次工程に使用する。
2−フルオロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(AG2)(15.43g、64.83mmol)を含むDMF(300ml)溶液を、ヨウ化メチル(18.45g、130mmol)で処理する。反応混合物を室温で30分撹拌する。精製をシリカクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン−酢酸エチルで溶出)で行い、表題化合物を得る。
表題化合物を5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(中間体AA)に準じた方法を介して、工程AA4の1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オン(AA3)を1−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オン(AG3)に代えて、製造する。
アミノチアゾール(17.5mmol)および1,1'−カルボニルジイミダゾール(4.26g、26.3mmol、1.5等量)のCH2Cl2(100ml)中の懸濁液を、40℃−還流温度で、アルゴン下、出発物質がHPLCおよびNMRで測定して残らなくなるまで(30分−5時間)加熱する。冷めたら、固体沈殿を濾過により除去する。この固体はイミダゾール−ウレア中間体(B)と、様々な量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成り、これは本反応条件下のイミダゾールの可逆性熱除去に由来する。この固体を、イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体がウレアの前駆体として等しく適しているため、次工程に使用する。
トリエチルアミンまたは水素化ナトリウム(1.25等量)を、アミノチアゾール(7.5mmol)およびカルボニルジイミダゾール(1.3g、8.2mmol、1.1等量)の、溶解を助けるための数滴のDMFを含む乾燥CH2Cl2(40ml)中の懸濁液に添加する。反応物を、HPLCおよびNMRにより測定して、出発物質が残らなくなるまで(18時間)アルゴン下で加熱環流する。冷めたら、固体沈殿を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄する。この固体は、カルボニルジイミダゾール中間体(B)と様々な量のイソシアネートおよびイミダゾールから成り、これは本反応条件下のイミダゾールの可逆性熱除去に由来する。この固体を、CDI中間体(B)およびイソシアネート中間体が、ウレアの前駆体として等しく適しているため、次工程に使用する。
2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン
工程1:[2−(2−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル:
Z−β−Ala−OH(9.0g、40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g、52.4mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.45g、40.3mmol)、トリエチルアミン(7.3ml、52.4mmol)の混合物のDCM(150ml)溶液を、0℃で30分撹拌する。1−アミノ−2−ブタノール(4.2ml、44.3mmol)を一度に添加し、撹拌を1時間続ける。反応混合物を水(150ml)で希釈し、ジクロロメタン(2×150ml)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗白色固体を得る。生成物を、エタノール−酢酸エチル(1:10)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
塩化オキサリル(DCM中2M)(13.35ml、26.5mmol)の撹拌している乾燥DCM溶液に、−78℃でDMSO(2.5ml、35.4mmol)を滴下する。15分撹拌後、反応混合物を[2−(2−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(工程1)(6.5g、22.1mol)の乾燥DCM(40ml)溶液で処理する。トリエチルアミン(13ml)を1時間後に添加し、−78℃で90分撹拌後、反応混合物を室温に温める。反応物をDCM(100ml)で希釈し、HCl(1M、200ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)、水(200ml)および塩水(200ml)で洗浄する。有機部分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
ポリマー支持トリフェニルホスフェン(19.6g、58.9mmol)の撹拌しているDCM(250ml)溶液に、ヨウ素(14.95g、58.9mmol)を添加する。室温で10分撹拌後、混合物をトリエチルアミン(16.4ml、117.5mmol)、続いて[2−(2−オキソ−ブチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(工程2)(6.88g、23.5mmol)のDCM(50ml)溶液で処理する。反応混合物を一晩撹拌し、次いでCeliteTMフィルター物質を通して濾過し、DCM(500ml)で洗浄し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を褐色固体として得る。
ギ酸アンモニウム(0.316g、5mmol)を、[2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(工程3)(1.66mmol)のメタノール(15ml)溶液に添加し、10%Pd/炭素(125mg)を不活性雰囲気下で添加する。混合物を環境温度で2時間撹拌する。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、溶媒を除去する。残渣をDCMに溶解し、1M 水性水酸化ナトリウム溶液(5ml)で処理する。有機抽出物を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を除去する。酢酸エチル/ジクロロメタンからの結晶化により、表題化合物を得る。
2−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン
この化合物を、2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン(CA1)のものに準じた方法で、1−アミノ−2−ブタノール(CA1、工程1)を1−アミノ−プロパン−2−オールに代えて、製造した。
2−(5−tert−ブチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン
工程1:1−アジド−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール:
ナトリウムアジド(10g、154mmol)および塩化アンモニウム(3.7g、070mmol)を、3,3−ジメチル−1,2−エポキシブタン(4.26ml、35mmol)のメタノール:水(8:1、315ml)溶液に添加し、混合物を還流温度で7時間加熱する。反応物を氷/水(400ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出する。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて透明油状物(4.7g、94%)を得る。
1−アジド−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール(4.7g、33mmol)のエタノール(200ml)溶液を、水素下、36時間、10%パラジウム/炭素の存在下で撹拌する。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、表題化合物を無色結晶性固体として得る(2.7g、69%)。最終化合物(CA3)を次いで2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン(CA1)の方法に準じて、1−アミノ−2−ブタノール(CA1、工程1)を1−アミノ−3,3−ジメチル−ブタン−2−オールに代えて、製造する。
これらの化合物、すなわち2−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン(CB1)および2−(4−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン(CB2)を、2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン(CA1)と同じ方法で、この工程中の1−アミノ−2−ブタノール(CA1、工程1)を各々2−アミノ−1−ブタノール(CB1について)および2−アミノ−1−プロパノール(CB2について)に代えることにより、製造する。
これらの化合物、すなわち、2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチルアミン(CC1)、2−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチルアミン(CC2)、2−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチルアミン(CC3)、2−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチルアミン(CC4)、2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチルアミン(CC5)、2−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチルアミン(CC6)および2−(3−ジメチルアミノメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチルアミン(CC7)を、適当なニトリルから同様の方法で製造する。このれは、中間体CC3の製造により代表される。中間体CC7の製造に使用するニトリルは、C. S. Hollander;R. A. Yoncoskie & P. L. deBenneville, J. Org. Chem., (1958)23, 112-215に記載されている。
2−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチルアミン
工程1:N−ヒドロキシ−ブチルアミジン:
エタノール(80ml)、続いてヒドロキシルアミンヒドロクロライド(4.0g、57mmol)を、K2CO3(7.9g、57mmol)の水(25ml)溶液に添加する。ブチロニトリル(5.0ml、57mmol)を次いで添加し、混合物を還流温度で18時間加熱する。冷却後、溶媒を真空で除去し、エタノールを添加して生成物を溶解する。溶液を、全ての望ましくない固体から分離し、溶媒を除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。
N−ヒドロキシ−ブチルアミジン(0.425g、4.16mmol)のDMF(2ml)溶液を、水素化ナトリウム(油中、0.183gの60%分散、4.58mmol)の撹拌している溶液に、モレキュラー・シーブ(0.4g)存在下で添加する。反応フラスコを次いで予め温めた50℃の油浴に浸し、5分撹拌を続ける。3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(0.904g、4.16mmol)のDMF(2ml)溶液を5分にわたり添加し、続いてさらにDMF(2ml)を添加する。3時間、50℃の後、混合物を0℃に冷却し、水(3ml)を添加する。混合物を室温に温め、次いでCeliteTMフィルター物質を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を除去する。DCM:MeOH(95:5〜85:15に上昇)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
TFA(6ml)を、[2−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.67g、2.62mmol)の撹拌しているDCM(10ml)溶液に添加する。1時間後、溶媒を除去して、表題化合物を得る。
2−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−エチルアミン
工程1:[2−(1−ジメチルアミノ−エチリデンチオカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(1.56g、11.7mmol)を、(2−チオカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、4.9mmol)の撹拌しているDCM(50ml)溶液に添加する。反応物を、24時間、室温で撹拌し、続いて溶媒を除去する。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテル(1:1)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。
ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(0.68g、6.0mmol)のメタノール(5ml)溶液を、[2−(1−ジメチルアミノ−エチリデンチオカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.43g、5.0mmol)およびピリジン(0.83ml、10mmol)の撹拌しているエタノール(25ml)溶液に添加する。反応物を18時間、室温で撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を水とDCMに分配する。有機抽出物を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、無色油状物を得て、それをエタノール(20ml)に溶解する。水性HCl(2M、10ml)を添加し、混合物を還流温度で1時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を除去する。生成物を水性NaHCO3に溶解し、遊離塩基を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)および溶媒を除去して、表題化合物を得る。
2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチルアミン
工程1:[3−(N'−アセチル−ヒドラジノ)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
EDCI.HCl(3.05g、15.95mmol)、HOBt(1.66g、12.27mmol)およびトリエチルアミン(2.22ml、15.95mmol)を、BOC−β−Ala−OH(2.32g、12.27mmol)のDCM(60ml)溶液に添加する。30分、0℃で撹拌後、酢酸ヒドラジド(1.0g、13.5mmol)を一度に添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌する。反応物を水で希釈し、数回DCMで抽出する。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、油状物を得る。シリカクロマトグラフィーで、EtOAcからEtOAc:EtOH 10:1に増加させて溶出し、表題化合物を得る。
ヨウ素(0.261g、1.028mmol)を、ポリマー支持トリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.34g、1.03mmol)の撹拌しているDCM(10ml)溶液に添加する。10分、室温で撹拌後、トリエチルアミン(0.287ml、2.06mmol)および[3−(N'−アセチル−ヒドラジノ)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.126g、0.514mmol)を添加する。反応物を室温で18時間撹拌し、次いでCeliteTMフィルター物質プラグを通して濾過し、DCMで洗浄する。溶媒を除去し、残渣をEtOAcで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
TFA(1ml)を、[2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.077g、0.34mmol)の撹拌しているDCM(5ml)溶液に添加する。1時間、室温の後、溶媒を除去する。残渣をDCMに溶解し、4M 水性NaOH溶液で洗浄する。有機抽出物を分離し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち2−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチルアミン(CE2)、2−(5−プロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチルアミン(CE3)、2−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチルアミン(CE4)、2−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチルアミン(CE5)、2−(5−シクロブチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−エチルアミン(CE6)および2−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチルアミン(CE7)を、中間体CE1に準じた方法で、適当なヒドラジドを工程1で使用して、製造する。
2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミンおよび2−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミン
工程1:2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン:
N−カルボエトキシフタルイミド(2.45g、11mmol)を10分にわたり、激しく撹拌しているヒスタミン(1.13g、1.0mmol)およびNa2CO3(1.19g、1.1mmol)の水(22ml)溶液に添加する。1時間後、白色懸濁液を濾過により除去し、エタノールで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(5.0g、20.7mmol)のDMF(41.5ml)中の懸濁液を、NaH(鉱油中0.83gの60%分散、21mmol)の撹拌している懸濁液に0℃でゆっくり添加する。混合物を0℃で15分撹拌し、続いて室温に45分にわたり温め、次いで0℃に再冷却する。ブロモエタン(1.54ml、20.7mmol)のDMF(10ml)溶液を滴下する。反応物を5℃で30分、続いて室温で24時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をDCMおよびMeOH(1%から3%に増加)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンおよび位置異性体、2−[2−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンを得る。
ヒドラジン水和物(0.18ml、3.71mmol)を、2−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオンおよび2−[2−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン(1.0g、3.71mmol)の70:30混合物の乾燥EtOH(7.4ml)中の懸濁液に添加し、混合物を95℃で90分撹拌する。室温に冷却後、混合物を濾過し、溶媒を濾液から除去して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得る。
これらの化合物、すなわち2−(2−tert−ブチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミン(CH1)および2−(2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミン(CH2)を、R. Jain, L.A. Cohen, N.A. El-Kadi and M.M. King, Tetrahedron(1997), 53, pages 2365-2370に記載の方法に従い、製造する。
2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン
この物質をN. A. Delaney, G. C. Rovnyak and M. Loots、欧州特許明細書EP449523に記載音プロトコールに従い、製造する。
2−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン
工程1:[2−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(EP449523)(1.0g、4.69mmol)の乾燥THF(20ml)溶液を、鉱油中の水素化ナトリウムの60%分散(0.19g、4.69mmol)で処理し、環境温度で10分処理する。ヨウ化エチル(0.375ml、4.69mmol)を添加し、反応混合物を還流温度で7時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶離3:2 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、[2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(最初に溶出)、および表題化合物、[2−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(次に溶出)を得る。
[2−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.33g、1.36mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)で処理して、3時間撹拌する。溶媒を除去して、表題化合物をTFA塩として得る。
2−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン
[2−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(中間体CI2、工程1)の合成の第2生成物として得た[2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、2−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン(CI2、工程2)に関して記載の通りにTFAで処理し、表題化合物を得る。
2−[5−(2−アミノ−エチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−メチル−プロパン−1−オール
この物質を中間体CE1のための方法に準じて、適当なヒドラジドを工程1で使用して、製造する。
これらの化合物、すなわち2−[1−(2−フルオロ−エチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチルアミン(CF2)、2−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチルアミン(CF3)、4−[4−(2−アミノ−エチル)−イミダゾール−1−イル]−ブタン−2−オール(CF4)、(S)−3−[4−(2−アミノ−エチル)−イミダゾール−1−イル]−2−メチル−プロパン−1−オール(CF5)および2−[1−(2−クロロ−エチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチルアミンを中間体CF1のための方法に準じて、適当なハロ付加物を工程2で使用して、製造する。
3−[5−(2−アミノ−エチル)−テトラゾール−1−イル]−プロパン−1−オール
この物質を中間体CI2のための方法に準じて、工程1のヨウ化エチルを3−ブロモ−1−プロパノールに代えて、製造する。
2−[2−(2−フルオロ−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチルアミン
工程1{2−[2−(2−フルオロ−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(EP449523)(0.125g、0.586mmol)から成るDMF(5ml)溶液に、炭酸セシウム(0.23g、0.703mmol)、続いて1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.174ml、2.344mmol)を添加し、反応混合物を室温で3日間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶離:3:2から1:4 ヘキサン/酢酸エチルに上昇)で精製して、表題化合物および{2−[1−(2−フルオロ−エチル)−1H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
{2−[2−(2−フルオロ−エチル)−2H−テトラゾール−5−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(工程1)(0.025g、0.0964mmol)のDCM(3ml)溶液を塩酸(1ml、ジオキサン中4M)で処理し、室温で1時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
これらの化合物、すなわち、2−[5−(2−アミノ−エチル)−テトラゾール−2−イル]−エタノールおよび3−[5−(2−アミノ−エチル)−テトラゾール−2−イル]−プロパン−1−オールを中間体CI2に準じた方法であるが、工程1のヨウ化エチルを適当なハロアルコールに代え、そして生成物をトリフルオロ酢酸(工程2)の代わりに4M HClで処理して、製造する。
2−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチルアミン
この化合物を、中間体CI2のための方法に準じ、工程1のヨウ化エチルを適当なハロアルカンに代えて、製造する。
2−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−エチルアミン
この化合物を、中間体CI2のための方法に準じ、工程1の[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを5−メチル−2H−テトラゾールに代え、ヨウ化エチルを(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルに代えて、製造する。
2−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イル)−エチルアミン
この化合物を、中間体CK1のための方法に準じ、工程1の5−メチル−2H−テトラゾールを5−シクロプロピル−2H−テトラゾールに代えて、製造する。
2−イミダゾール−1−イル−エチルアミン
2−クロロエチルアミンヒドロクロライド(3.00g、25.86mmol)、イミダゾール(1.63g、23.94mmol)、テトラブチルアンモニウム水素スルフェート(0.3g、cat.)、NaOH(3.45g、86.18mmol)およびアセトニトリル(75ml)の混合物を、還流温度(81℃)で、不活性雰囲気下、20時間撹拌する。反応混合物を室温に温め、懸濁液を濾過し、溶媒を真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。
2−ピラゾール−1−イル−エチルアミン
この化合物を、A.M. Cuadro, M.P. Matia, J.L. Garcia, J.J. Vaquero, J. Alvarez-Bailla, Synth. Commun. 1991, 21, p535に記載のプロトコールに従い、製造する。
2−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−エチルアミン
この化合物を、中間体CM1の製造に準じた方法を使用して、1H−ピラゾールを4−メチル−1H−ピラゾールに代えて、製造する。
表4に示す化合物4、すなわち:5−オキソ−2−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムブロマイド(DA)、2−ブチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムブロマイド(DB)、2−イソプロピル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウム(DC)、2−イソブチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムブロマイド(DD)、2−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムブロマイド(DE)、2−(2−メトキシ−エチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムブロマイド(DF)および2−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウム(DG)を、7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−5−オの適当なアルキルブロマイドでのアルキル化により、R. Jain and L. A. Cohen, Tetrahedron, (1996), 52, 5363-5370に記載の方法に従って製造する。
また式XIII
表5および6に列記の実施例を製造するためのアミンは市販されているか、標準法により製造する。表3に例示し、表7に列記の実施例の化合物の製造のために使用するアミンのいくつかは市販されておらず、その製造法は上記である。表7のいくつかの実施例は、表4に列記の中間体から製造する。
アミン(0.12mmol)の乾燥DMF(0.12mmol)溶液を、イミダゾールウレア中間体(0.11mmol)のDMF(1.0ml)溶液/懸濁液に添加する。トリエチルアミンを、とりわけ一方または両方の出発物質が塩として存在しているとき、反応速度を速めるために添加してよい(1.1等量 Et3N/1当量塩)。反応混合物を必要であれば、透明溶液が得られるまで超音波処理する。反応を、室温から70℃の間で、出発物質が消費されるまで進行させる(30分から24時間)。完了したとき、混合物を真空で濃縮し、溶媒を除去する。生成物を、簡便には、粗樹脂をTHF(2ml)に溶解し、これにTHF(2ml)で予め膨張させたポリマー支持イソシアネート(Argonaut Technologies、0.5g、1.10mmol)を添加することにより、精製する。反応混合物を重力下に樹脂を通し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。あるいは、生成物を、標準法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたはHPLCにより精製する。
実施例114
1−[5−(3−シアノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−ウレア
イミダゾール−1−カルボン酸[5−(3−シアノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド(中間体BD)(0.05g、1.29mmol)の撹拌しているDMF(1.5ml)溶液に、不活性雰囲気下、2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチルアミン(アミン)(0.018g、1.29mmol)、続いてトリエチルアミン(0.02ml、0.14mmol)を添加する。反応混合物を70℃で2.5時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を真空で除去し、得られた粗残渣をTHFに溶解し、0.5g ポリマー支持イソシアネート樹脂(THFで予洗)を通す。溶液を真空で濃縮し、粗残渣をDCMに溶解し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、再び真空で濃縮する。エーテルでのトリチュレートにより、表題化合物を黄色固体として得る。
実施例97
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア
5−オキソ−2−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−c]ピリミジン−2−イウムブロマイド(中間体DA)(0.214g、0.83mmol)および5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミン(中間体AA)(0.15g、0.55mmol)およびEt3N(0.48ml、3.3mmol)の撹拌している混合物を、120℃で2日間加熱する。室温に冷却後、混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、水、続いて塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、固体を得る。DCM:MeOH(95:5)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物(0.06g、25%)を得る。
3−{3−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド(実施例65)、1−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−ウレア(実施例66)、{3−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−酢酸tert−ブチルエステル(実施例67)、1−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ウレア(実施例68)、1−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ウレア(実施例69)、1−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−ウレア(実施例70)、3−{3−[5−(3−クロロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(実施例71)、および1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア(実施例71a);
N−tert−ブチル−3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド
工程1:(2−tert−ブチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(0.5g、2.64mmol)のDCM(5ml)溶液を、不活性雰囲気下、1−ヒドロキシ−7−アザベンザトリアゾール(0.108g、0.79mmol)、続いて水溶性カルボジイミド(0.491g、3.17mmol)およびtert−ブチルアミン(0.305ml、2.91mmol)で処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでクエン酸(10ml、0.5M)を溶液に添加し、DCM(2×10ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水(10ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を油状物として得る。
(2−tert−ブチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.65g、2.64mmol)をトリフルオロ酢酸(3.5ml)に溶解し、室温で不活性雰囲気下、3時間撹拌する。溶媒を真空で除去して、表題化合物をTFA塩として得て、それを粗いまま次工程に使用する:
3−アミノ−N−tert−ブチル−プロピオンアミド(0.075g、0.29mmol)(工程2)のの撹拌しているDMF(2ml)溶液に、トリエチルアミン(0.092ml、0.66mmol)、続いてイミダゾール−1−カルボン酸[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド(0.1g、0.26mmol)を添加する。室温で一晩撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(10ml)に溶解する。この有機部分を水(2×10ml)、塩水(1×10ml)で洗浄する。乾燥(MgSO4)後、混合物をシリカに吸着させ、酢酸エチルで溶出してクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
Claims (7)
- 遊離形または塩形の、式I
R2はCH3であり;
R3は−SO2CH3またはFであり;
R4はH、F、Cl、−SO2CH3、CN、CF3またはイミダゾリルであり;
R5は水素であり;
Raは水素であり、そしてRbは(a)置換されているアルキル、(b)酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環であって、その環がオキソで置換されているもの、または(c)所望によりC1−C8アルキルにより置換されているアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル環であり、
またはRaとRbはそれらが結合している窒素原子と一体となってC1−C8−アルコキシカルボニルまたはニトリルで置換されているアゼチジン環、−CO−NH2またはニトリルにより置換されているピロリジン環、またはイミダゾ−ピリジン環を形成する;
ただし、R3、R4、RaおよびRbは下記表1〜4に示す意味を有する:
- 1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−ピリジン−4−イルメチル−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−メトキシ−エチル)−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(3−メトキシ−プロピル)−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−メチルスルファニル−エチル)−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメチル)−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−ウレア;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−ナフタレン−2−イル−プロピオンアミド;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
1−(2−エトキシ−エチル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−酢酸tert−ブチルエステル;
1−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
(S)−2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−メチル−プロピオンアミド;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−プロポキシ−エチル)−ウレア;
2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N,N−ジメチル−プロピオンアミド;
N−エチル−3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン−アミド;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−2−メチル−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−ピリジン−2−イル−メチル−ウレア;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−{3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン−アミド;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−ピリジン−3−イル−メチル−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−メトキシ−エチル)−ウレア;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[5−(4−メタン−スルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−(4−ヒドロキシ−ブチル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(3−メトキシ−プロピル)−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ウレア;
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリ−フルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(3−メチルスルファニル−プロピル)−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−ウレア;
3−{3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロ−メチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
1−(2−エトキシ−エチル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−(2−シアノ−エチル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−ウレア;
N−(4−{3−[5−(4−メタン−スルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−ブチル)−アセトアミド;
(R)−2−{3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸メチルエステル;
(S)−2−{3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸メチルエステル;
{3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−酢酸tert−ブチルエステル;
1−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−ウレア;
(S)−2−{3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−メチル−プロピオンアミド;
(S)−2−{3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸エチルエステル;
(S)−2−{3−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸メチルエステル;
1−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−ウレア;
{3−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−酢酸tert−ブチルエステル;
1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−(4−ヒドロキシ−ブチル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメチル)−ウレア;
3−{3−[5−(4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−ナフタレン−2−イル−プロピオンアミド;
3−{3−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
1−(2−シアノ−エチル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
3−{3−[5−(3−シアノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
3−{3−[5−(3−シアノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N,N−ジメチル−プロピオンアミド;
2−{3−[5−(3−シアノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
1−(2−シアノ−エチル)−3−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
3−{3−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド;
1−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−ウレア;
{3−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−酢酸tert−ブチルエステル;
1−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ウレア;
1−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ウレア;
1−[5−(4−フルオロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−ウレア;
3−{3−[5−(3−クロロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド};
1,4,6,7−テトラヒドロ−イミダゾ[4,5−c]−ピリジン−5−カルボン酸[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルカルバモイル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル;
3−シアノ−アゼチジン−1−カルボン酸[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド;
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド};
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−1−メチル−ウレア;
2−シアノ−ピロリジン−1−カルボン酸[5−(4−メタン−スルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド;
(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−{[5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミド}1−[2−(5−tert−ブチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(3−tert−ブチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(3−ジメチルアミノメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(3−メチル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イル)−エチル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(5−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(5−シクロ−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(5−tert−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(1−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−イソブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−{2−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチル}−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−{2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチル}−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−{2−[1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチル}−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(2−tert−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(1H−ベンゾ−イミダゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロ−メチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−ウレア;
1−[5−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;
1−[5−(3−シアノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(5−tert−ブチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−シアノ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(5−エチル−オキサゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−3−[5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−シアノ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア;および
1−[5−(4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(1−プロピル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−ウレア
から成る群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 1−(4,4−ジエトキシ−ブチル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−(4,4−ジメトキシ−ブチル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−ウレア;
N−(2,2−ジメチル−プロピル)−3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−メチル−プロピオンアミド;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−イソブチル−N−メチル−プロピオンアミド;
3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−イソプロピル−N−メチル−プロピオンアミド;
N−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド;
N−tert−ブチル−2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−アセトアミド;
1−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イルメチル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
N−(1,1−ジメチル−プロピル)−2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−アセトアミド;
2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−メチル−N−プロピル−アセトアミド;
2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−プロピル−アセトアミド;
N−(2,2−ジメチル−プロピル)−2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−メチル−アセトアミド;
2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ウレア;
N−エチル−2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−メチル−アセトアミド;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(5−イソプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−ウレア;
N−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−アセトアミド;
2−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−N−イソブチル−N−メチル−アセトアミド;
1−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
N−(1,1−ジメチル−プロピル)−3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−1,1−ジメチル−エチル)−3−{3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレイド}−プロピオンアミド;
1−[3−(4,4−ジメチル−オキサゾリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(5−メチル−テトラゾール−2−イル)−エチル]−ウレア;
1−[2−(5−シクロプロピル−テトラゾール−2−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(2−イソプロピル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−{2−[1−((S)−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチル}−ウレア;
1−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−{2−[1−(3−ヒドロキシ−ブチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−エチル}−ウレア;および
1−[5−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−3−[2−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−エチル]−ウレア
から成る群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 1−[2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−3−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ウレアである、請求項1に記載の化合物。
- 抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わせて用いるための、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 活性成分として請求項1から5のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼの活性化が介在する疾患の処置剤。
- 炎症性またはアレルギー性状態の処置に使用するための、請求項6に記載の処置剤。
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