JP2006515343A - 5−フェニルチアゾール誘導体およびpi3キナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
その環は、要すればハロ、要すれば−NR6R7、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、−NR6R7、要すればカルボキシにより置換されていてよいC3−C8−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよく;
R2は、C1−C8−アルキルまたはハロであり;
R3は、ヒドロキシ、ハロ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、−SO2NR8R9、−SOR10または−SO2R11、カルボキシ、アミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、−NO2またはシアノであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、C1−C8−アルキル、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C8−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、シアノ、−SO2NH2、カルボキシ、アミノ、アミノ−C1−C8−アルキル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ−C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルコキシ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、−NR12R13、カルボキシ−C1−C8−アルキル、カルボキシ−C1−C8−アルコキシ、R14、−OR14または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)であり;
R6は、水素またはC1−C8−アルキルであり;
R7は、要すればヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R8は、水素であるか、または要すればヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、シアノ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5員もしくは6員ヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R9は、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいC1−C8−アルキル、またはC3−C8−シクロアルキルであり;
R10は、C1−C8−アルキルであり;
R11は、要すればハロゲン、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、シアノ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R12は、水素またはC1−C8−アルキルであり;
R13は、C1−C8−アルキル、または要すればヒドロキシ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノにより置換されていてよいC3−C8−シクロアルキルであるか、またはR12およびR13が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和ヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)を形成しており;および、
R14は、要すればヒドロキシまたは−NR12R13により置換されていてよいC1−C8−アルキルである]
で示される、遊離型または塩形態の化合物を提供する。
[式中、R1が、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、5員または6員のヘテロ環であり、
その環は、要すればハロ、要すれば−NR6R7、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、−NR6R7、要すればカルボキシにより置換されていてよいC3−C8−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよく;
R2が、C1−C8−アルキルであり;
R3が、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、−SO2NR8R9、−SOR10または−SO2R11またはカルボキシであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり;
R4が、水素、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C8−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、−SO2NH2、−NR12R13または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)であり;
R5が、水素であり;
R6が、水素またはC1−C8−アルキルであり;
R7が、要すればヒドロキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたは窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R8が、水素であるか、または要すればジ(C1−C8−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R9が、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいC1−C8−アルキル、またはC3−C8−シクロアルキルであり;
R10が、C1−C8−アルキルであり;
R11が、C1−C8−アルキルであり;
R12が、C1−C8−アルキルであり;および、
R13が、要すればジ(C1−C8−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C8−アルキルである]
の遊離型または塩形態の化合物が含まれる。
[式中、R1が、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、5員または6員のヘテロ環であり、
その環は、要すればハロ、要すれば−NR6R7、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−NR6R7、要すればカルボキシにより置換されていてよいC3−C6−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C4−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよく;
R2が、C1−C4−アルキルであり;
R3が、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、−SO2NR8R9、−SOR10または−SO2R11またはカルボキシであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり;
R4が、水素、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C4−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−C4−アルキル、−SO2NH2、−NR12R13または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C4−アルキルにより置換されていてよい)であり;
R5が、水素であり;
R6が、水素またはC1−C4−アルキルであり;
R7が、要すればヒドロキシ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノまたは窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C4−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよいC1−C4−アルキルであり;
R8が、水素または要すればジ(C1−C4−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C4−アルキルであり;
R9が、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいC1−C4−アルキル、またはC3−C5−シクロアルキルであり;
R10が、C1−C4−アルキルであり;
R11が、C1−C4−アルキルであり;
R12が、C1−C4−アルキルであり;および、
R13が、要すればジ(C1−C4−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C4−アルキルである]
の遊離型または塩形態のものが含まれる。
(i)(A)式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させる工程;
で示される化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程;
で示される化合物を、式VII
で示されるアミンと反応させる工程;または、
で示される化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程;または、
を含む、方法を提供する。
で示される化合物と、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を、ケトンのアルファハロゲン化の既知の方法を用いて反応させることにより製造することができる。
実施例1
4−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
1a)ピラジン−2−イル−チオウレア:
アミノピラジン(2g、21.03mmol)を、エタノール(20ml)に溶解し、そしてベンゾイルイソチオシアネート(2.82ml)を滴下する。混合物を10分間撹拌しながら80℃まで加熱し、その後、室温まで冷ましておく。溶媒を、真空除去し、生じた固体を1M 水酸化ナトリウム(30ml)に溶解し、そして1時間加熱還流する。生じた懸濁物をろ過し、そして固体を水および少量の冷エタノールで洗浄する。固体を真空で乾燥し、表題化合物を得る。融点、239−239.5℃。MH+(AP+):138(M+−NH3).
臭素(0.017ml、0.33mmol)を、ジオキサン(10ml)中、4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(欧州特許出願番号EP 91749 A2に記載のとおり製造した)(0.087g、4.1mmol)の撹拌溶液に、0℃で滴下する。30分後、溶媒を除去し、そして粗産物をエタノール(4.0ml)に溶解する。ピラジン−2−イル−チオ尿素(0.063g、0.41mmol)を加え、そして撹拌した反応混合物を60℃で3時間加熱する。溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチルでトリチュレートし、表題化合物を淡橙色固体として得る(0.040g)。MH+(AP+):
4−[2−(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(欧州特許出願番号EP 91749 A2に記載のとおり製造した)(0.63g、2.9mmol)を、乾燥ジオキサン(70ml)に0℃で溶解し、そして臭素(0.121ml、2.4mmol)を滴下する。混合物を室温で45分間撹拌し、その後、溶媒を真空除去する。6−クロロ−ピラジン−2−イル−チオ尿素(0.35g、1.87mmol)を、上記臭化物のエタノール溶液(0.546g、1.87mmol)に加え、その溶液を60℃で4時間加熱する。反応混合物を冷まし、溶媒を真空下で除去し、表題化合物(0.63g)を得る。MH+(ES+):382.1、384.2(3:1)
これらの化合物、すなわち、
4−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−メチル−2−(ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[2−(6−エトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−メチル−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−メチル−2−(ピリジン−4−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−メチル−2−(ピリミジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[2−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、および4−[2−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、実施例2の方法により、4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(欧州特許出願番号EP 91749 A2に記載のとおり製造した)および適当なチオ尿素から製造する。
4−[4−メチル−2−(4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2.H.−[1,2’]ビピラジニル−6’−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
4−[2−(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(2)(50mg、0.13mmol)および1−メチルピペラジン(0.147ml、1.31mmol)を、アルゴン下で撹拌しながら80℃で18時間加熱する。反応混合物を、トルエン(2×20ml)と共沸し、その後酢酸エチルに溶解し、水(50ml)で洗浄し、次に塩水(50ml)で洗浄する。乾燥後(MgSO4)、混合物をろ過し、溶媒を除去し、茶色固体を得る。CH2Cl2の添加により、表題化合物(0.013g)を得る。
これらの化合物、すなわち、4−[4−メチル−2−(6−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、4−{4−メチル−2−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピラジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド、4−{2−[6−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピラジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミドおよび4−{2−[6−(3−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−ピラジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、4−[2−(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例2)および適当なアミンから、実施例11の方法にて製造する。
4−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼン−スルホンアミド
18a)N−メチル−4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド:
4−(2−オキソ−プロピル)−塩化ベンゼンスルホニル(欧州特許出願番号EP 91749 A2に記載のとおり製造した)(0.087g、4.1mmol)を、メチルアミンで処理し、表題化合物を得る。
4−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例1)の製造について記載の方法と同様の方法で、N−メチル−4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(18a)および(6−メトキシ−ピラジン−2−イル)−チオ尿素を用いて、表題化合物を得る。
これらの化合物、すなわち、N−メチル−4−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、N−シクロプロピル−4−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドおよびN−シクロプロピル−4−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、4−[2−(6−メトキシ−ピラジン−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例16)を用いた類似の方法により、4−(2−オキソ−プロピル)−塩化ベンゼンスルホニル(欧州特許出願番号EP 91749 A2に記載のとおり製造した)から、適当なアミンおよびチオ尿素を用いて製造する。
2−メトキシ−5−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン(2.5ml)中、2−メトキシ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(S. Sakuraiら、Chem. Pharm. Bull.40(6) 1443−1451 (1992))(0.g、1.23mmol)、ピラジン−2−イル−チオ尿素(0.19g、1.23mmol)、ヨウ素(0.31g、1.23mmol)を、60℃で20時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣に水を加え、沈殿を集めてエタノールから再結晶化し、表題化合物(0.103g)を得る。融点、378.2℃。
2−クロロ−4−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
23a)1−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−プロパン−2−オン:
N−クロロスクシンアミド(1.79g、13.4mmol)を、クロロホルム中、1−(4−アミノ−フェニル)−プロパン−2−オン(2.0g、13.4mmol)の撹拌溶液に0℃で加える。1時間後、反応が完了する。溶媒を除去し、表題化合物を得る。
濃塩酸(4ml)を、酢酸中、1−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−プロパン−2−オン(23a)(2.4g、13.1mmol)の撹拌溶液(80ml)に0℃でゆっくりと加える。亜硝酸ナトリウム(0.90g、13.1mmol)の水溶液(4.0ml)を、滴下する。20分後、上記試薬溶液(SO2/AcOH/CuCl2/H2O)(100ml)を0℃で加え、混合物を室温まで温めておき、そして1時間撹拌する。混合物を水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして溶媒を除去し、表題化合物(3.5g)を得、それを次の反応に粗産物のままで用いる。
E. E. Gilbert,Synthesis 1969,1−10,p6に記載の方法により、室温でよく撹拌した氷酢酸(100ml)を、SO2ガスによりバブリング処理する。飽和溶液に達すると(約10g/100ml)、溶液を、塩化銅(II)(4g)の水溶液(5ml)で処理する。得られた混合物を、静置して、緑色溶液を得る。
アンモニア水溶液(5ml)を、テトラヒドロフラン(100ml)中、粗塩化スルホニル(23b)(0.70g、2.62mmol)の撹拌溶液に℃で加える。2時間後、反応混合物を、真空下で濃縮する。残渣を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100ml)で抽出する、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去し、油を得る。シリカ上でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで抽出し、表題化合物(0.154g)を得る。
臭素(0.022ml、0.42mmol)を、ジオキサン中、ケトン(23c)(0.15g、6.1mmol)の撹拌溶液(15ml)に加える。30分後、溶媒を除去し、茶色油を得る(0.2g)。
ピラジン−2−イル−チオ尿素(実施例1a)(0.047g、0.31mmol)を、エタノール(5ml)中、4−(1−ブロモ−2−オキソ−プロピル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(0.10g、0.31mmol)の撹拌溶液に加える。溶液を60℃で3時間加熱する。混合物をろ過し、沈殿を除き、それをメタノールで洗浄し乾燥する(0.055g)。
2−クロロ−4−[4−メチル−2−(ピリジン−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
3−ピリジルチオ尿素(0.047g、0.31mmol)を、エタノール(5ml)中、4−(1−ブロモ−2−オキソ−プロピル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例23d)(0.10g、0.31mmol)の撹拌溶液に加える。溶液を、60℃で3時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、表題化合物を得る(0.020g)。
4−[4−メチル−2−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
25a)4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミン:
N−[4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アセトアミド(J. Liebscher,E. Mitzner,Synthesis,1985,(4),p 414に記載の方法により製造)(10g、36mmol)のエタノール(200ml)および7M 塩酸(50ml)溶液を、4時間、撹拌しながら加熱還流する。室温で4日間放置後、表題化合物の塩酸塩(8.15g)を、黄色結晶として沈殿させ、それをろ過により取り、乾燥する。表題化合物(遊離塩基)を、水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチル水溶液間に分配することにより得る。有機抽出物を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を除去し、橙色固体を得る(6.58g)。1N nmr (CDCl3): 2.38 (4H、s、Me)、5.02 (2H、br s、NH2)、7.45 (2H、d)、8.20 (2H、d)
亜硝酸イソアミル(3.5ml、25mmol)を、乾燥アセトニトリル(50ml)中、無水塩化銅(II)(2.75g、20mmol)の撹拌懸濁物/溶液に加える。その後、4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イルアミン(25a)(4.0g、17mmol)を、30分かけて加える。得られたスラリーを、室温で1時間撹拌し、その後、70℃で30分間加熱する。室温まで冷ました後、ブランク溶液を、4M 塩酸(200ml)に注ぐ。産物を、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を除去し、表題化合物を橙色粉末として得る(3.13g)。MH+ (TOF、ES+):255.0
インジウム粉末(0.64mg、2.5mmol)および飽和塩化アンモニウム溶液(3ml、2.5mmol)を、2−クロロ−4−メチル−5−(4−ニトロ−フェニル)−チアゾール(25b)(0.20g、0.786mmol)のエタノール溶液(3ml)に加える。混合物を、90分間、撹拌しながら加熱還流する。冷めたとき、混合物を、2M 塩酸水溶液で希釈して産物を溶解し、混合物を、セライトに通してろ過する。ろ過物を、水酸化ナトリウム水溶液でpH9に合わせ、ジクロロメタン(3×30ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を除去し、表題化合物を黄色固体として得る(0.17g)。
4−(2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−フェニルアミン(25c)から開始し、次に、1−(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−プロパン−2−オン(実施例23a)から2−クロロ−4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例23c)を製造する方法記載の2工程により、表題化合物が得られる。
炭酸セシウム(0.08g、0.24mmol)および5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(0.031g、0.27mmol)を、4−(2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド(25d)(0.07g、0.24mmol)のジメチルアセトアミド溶液(2ml)に加える。混合物を、18時間、110℃で撹拌しながら加熱する。さらに5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(0.056g、0.49mmol)を添加後、加熱を、130℃でさらに8時間継続する。溶媒を除去し、産物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで抽出し、橙色固体を得る。酢酸エチル−メタノールでトリチュレートし、表題化合物を黄色固体として得る(0.0081g)。
4−[4−メチル−2−(1.H.−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
4−(2−クロロ−4−メチル−チアゾール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例25d)から4−[4−メチル−2−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例25e)を製造するための方法にて、5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミンを、1.H.−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミンに置き換え、表題化合物を得る。
[5−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン
27a)1−メチルスルファニル−4−(2−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン:
ニトロエタン(17ml、236mmol)中、4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド(5.0g、28.8mmol)および酢酸アンモニウム(0.666g、8.6mmol)の撹拌溶液を、5時間、加熱還流する。溶媒を除去し、残渣をCHCl3(100ml)に溶解し、水(100ml)で洗浄し、次に、塩水(100ml)で洗浄する。乾燥(MgSO4)後、溶媒を除去し、表題化合物を黄色固体として得、それを次の工程にて粗産物のまま使用する。
水(20ml)中、粗1−メチルスルファニル−4−(2−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン(27a)(28.8mmol)鉄くず(6.25g、112mmol)および塩化第二鉄六水和物(0.155g、0.57mmol)の撹拌溶液を、加熱還流する。濃塩酸(10ml)を、2時間かけて加え、還流を4時間継続する。室温で18時間後、反応物を水およびクロロホルムで希釈する。混合物を、セライトに通してろ過し、有機抽出物を分離する。水性抽出物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥する(MgSO4)。溶媒を除去し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン−酢酸エチル(3:1)で抽出し、表題化合物を得る(2.65g)。
1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−2−オン(27b)およびピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を用い、4−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例1b)の製造方法と類似の方法にて、表題化合物を得る。
過酸化水素溶液(27%水溶液)(35ml、0.28mmol)を、酢酸(5ml)中、[4−メチル−5−(4−メチルスルファニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン(27c)(0.090g、0.28mmol)の撹拌懸濁物に加える。30分後、反応物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpH10にする。産物を、酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を除去し、表題化合物を橙色固体として得る(0.03g)。
[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン
オキソン(oxone)(過酸化カリウムモノ硫酸)(0.417g、0.77mmol)を、アセトン−水(9:1)中、[4−メチル−5−(4−メチルスルファニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン(27c)(0.05g、0.16mmol)の撹拌溶液に加える。室温で2時間後、固体沈殿を、ろ過により取る。固体をメタノールに溶解し、ろ過し、オキソンを除去し、そして溶媒をろ過物から除去し、表題化合物を黄色固体として得る(0.022g)。
(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミン
表題化合物を、6−ピラジン−2−イル−チオ尿素を6−クロロ−ピラジン−2−イル−チオ尿素に換える以外は、実施例28と同様の経路で製造する。
[5−(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ピリジン−3−イル−アミン
表題化合物を、4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドから[4−メチル−5−(4−メチルスルファニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン(27c)の製造方法と類似の一連の反応に従い、3−クロロ−4−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(WO 01/49660 A1に記載のとおり製造)および3−ピリジルチオ尿素から開始して製造する。
[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン:
31a)4−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド:
4−クロロベンズアルデヒド(5.0g、36mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム塩(4.04g、40mmol)を、アルゴン下で乾燥DMSOに溶解する。撹拌した反応混合物を、100℃で17時間加熱し、その後、水(50ml)に注ぐ。白色沈殿を、ろ過により取り、真空下で乾燥し、表題化合物を得る(2.2g)。
表題化合物を、4−メチルスルファニル−ベンズアルデヒドを4−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(31a)に置き換えて、実施例27aおよび27bに記載の方法により製造する。
表題化合物を、1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オン(31b)および(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−チオ尿素から、実施例2に記載の一連の反応にて製造する。
DMSO(2ml)中、N−メチルピペラジン(0.184g、1.84mmol)および(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミン(31c)(0.070g、0.184mmol)の撹拌溶液を、60%出力(180W)にて10時間、マイクロ波(PROLABO SYNTHEWAVE s402TM)中で加熱する。溶媒を除去し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−メタノール(9:1)で抽出し、表題化合物を黄色固体として得る(0.096g)。
実施例32
[5−(4−クロロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
32a)2−クロロ−5−(2−オキソプロピル)−塩化ベンゼンスルホニル:
−10℃に冷ましたクロロスルホン酸(25ml、過剰量)を、4−クロロフェニルアセトン(1.0g、5.93mmol)に滴下する。温度を、添加の間、0℃以下に維持する。その後、反応混合物を、一晩、室温まで温める。反応混合物を、慎重に氷上に注ぐ(1500ml)。氷が融解したら、水相をジクロロメタンで抽出する(3×250ml)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体として得る。
水(10ml)中、亜硫酸ナトリウム(0.5g、3.99mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.34g、3.99mmol)の撹拌溶液に、70℃で、2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−塩化ベンゼンスルホニル(32a)(0.5g、1.87mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)溶液を加える。1時間後、反応混合物を濃縮し、スルフィン酸塩中間体を得る。スルフィン酸塩中間体(0.47g、1.95mmol)のDMF(20ml)に、ヨードメタン(0.12ml、1.95mmol)を加える。40℃で1時間後、反応混合物を水(400ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で抽出し、その後、真空下に一晩おき、表題化合物を得る。
1−(4−クロロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オン(32b)(0.23g、1mmol)を、ジオキサン(10ml)に溶解し、溶液を、混合物が半分凍る温度である10℃まで冷却する。臭素(0.045ml、0.8mmol、0.8等量)を、ゆっくり加え、混合物を、半凍結状態でさらに15分間攪拌する。その後、混合物を、室温まで温め、溶媒を除去し、開始物質および1−ブロモ−1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オンを含む茶色油を得る。この物質を、エタノール(10ml)に溶解する。(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−チオ尿素(0.183g、1mmol)を、一度に加える。混合物を、60℃で30分間撹拌し、その後、冷却するとすぐに産物が結晶化する。ろ過を行い、表題化合物を白色固体として得る。
2−クロロ−5−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
33a)2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド:
2−クロロ−5−(2−オキソプロピル)−塩化ベンゼンスルホニル(32a)(2.0g、7.5mmol)を、撹拌しながらジオキサン(50ml)に溶解する。炭酸ナトリウム(7.5ml、2M 溶液、2等量)を加え、次に、アンモニアのジオキサン溶液(37.5ml、0.5M)を加える。30分後、反応混合物を水(250ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(2×100ml)で洗浄し、次に、塩水(100ml)で洗浄し、そして乾燥する(MgSO4)。ろ過後、溶媒を除去し、産物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で抽出し、表題化合物を得る。
室温にて、乾燥THF(100ml)中、2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(33a)(1.4g、5.7mmol)の撹拌溶液を、ポリマー支持ピリジン臭化水素ペルブロミド(pyridine hydrobromide perbromide)(2.9g、5.7mmol)で処理し、一晩、撹拌する。その後、反応混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、1:4の酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、表題化合物を得る。
ピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)(0.07g、0.57mmol)を、1,4−ジオキサン(10ml)中、5−(1−ブロモ−2−オキソ−プロピル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(33b)(0.15g、0.46mmol)の撹拌溶液に、室温で加える。反応混合物を70℃で2時間加熱する。得られた沈殿をろ過により取り、真空下で乾燥し、表題化合物を得る。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例33と同様の方法で、本方法のアンモニアをエタノールアミンに置き換えて製造する。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
35a)(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素:
1H−ピラゾール−3−イルアミン(9.5g、114mmol)を、DMF(100ml)中、ベンゾイルイソチオシアネート(19.6g、120mmol)の撹拌溶液に、室温で加える。溶液を、100℃で30分間温め、冷却し、水(1000ml)に注ぐ。1−ベンゾイル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素の黄色懸濁物を、ろ過により取り、水で洗浄する。この物質を、2M 水酸化ナトリウム水溶液(120ml)に溶解し、溶液を30分間加熱還流する。室温まで冷却後、溶液を、3M HCl水溶液の添加によりpH4にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、表題化合物を、ろ過により取り、ジクロロメタンから再結晶化して得る。
表題化合物を、実施例34と類似の方法により、本方法のピラジン−2−イル−チオ尿素を(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(35a)に置き換えて製造する。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−[4−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
36a)(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素:
本物質を、(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(35a)を製造するための方法により、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンから製造する。
表題化合物を、実施例34と類似の方法により、本方法のピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(36a)に置き換えて製造する。
2−クロロ−5−[2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド
37a)(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素:
本物質を、(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(35a)の製造方法により、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンから製造する。
表題化合物を、本方法のピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(37a)に置き換えて、実施例34と同様の方法により製造する。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−[4−メチル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
38a)チアゾール−2−イル−チオ尿素:
アミノチアゾール(1.0g、10mmol)を、ジクロロメタン(30ml)中、FMOCイソチアシアン酸塩(2.92g、10.4mmol)の撹拌溶液に少量ずつ加える。反応混合物を、室温で18時間撹拌する。沈殿した固体物質をろ過により取り、20%ピペリジンを含むメタノール溶液(10ml)に溶解する。室温で18時間撹拌後、混合物をろ過し、溶媒をろ過物から除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、2M HCl水溶液(3×40ml)で洗浄する。その後、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×30ml)で抽出する。水性抽出物を、2M HClで酸性化し、産物を酢酸エチル中に抽出する。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして溶媒を除去し、表題化合物を白色固体として得る。
表題化合物を、本方法のピラジン−2−イル−チオ尿素をチアゾール−2−イル−チオ尿素(38a)に置き換えて、実施例34と類似の方法により製造する。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−[4−メチル−2−(5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]− ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、ピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を(5−メチル−チアゾール−2−イル)−チオ尿素に置き換えて、実施例34に記載の方法により製造する。このチオ尿素を、チアゾール−2−チオ尿素(38a)と類似の方法により製造する。
2−クロロ−N,N−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、本方法のエタノールアミンを2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノールに置き換えて、実施例35と同様の方法により製造する。
2−クロロ−N−(3−ジエチルアミノ−プロピル)−5−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、本方法のエタノールアミンをN,N−ジエチル−プロパン−1,3−ジアミンに置き換えて、実施例35と同様の方法により製造する。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼン−スルホンアミド
42a)1−ブロモ−1−(3−ニトロ−フェニル)−プロパン−2−オン:
室温にて、乾燥THF(50ml)中、3−ニトロフェニルアセトン(2.5g、14.0mmol)の撹拌溶液を、ポリマー支持ピリジン臭化水素ペルブロミド(7.0g、14.0mmol)で処理し、一晩撹拌しておく。その後、反応混合物をろ過し、溶媒を真空で除去する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、1:4の酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、表題化合物を得る。
表題化合物を、本方法の5−(1−ブロモ−2−オキソ−プロピル)−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(33b)を1−ブロモ−1−(3−ニトロ−フェニル)−プロパン−2−オン(42a)で置き換えて、33cを製造するための方法と同様の方法により製造する。
[4−メチル−5−(3−ニトロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン(42b)(1.079g、3.4mmol)を、酢酸エチル/THF(5/1、240ml)中に溶解し、アルゴン雰囲気下で室温にて撹拌する。その後、溶液を、10%Pd/C(1.1g)で処理する。反応混合物を、窒素で3回パージし、一晩水素雰囲気下に置く。その後、混合物をセライトに通してろ過し、触媒を、THF(200ml)で洗浄する。溶媒を真空除去し、[5−(3−アミノ−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン(0.351g、36%)を得る。
MH+ (ESMS):283.5
3−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−塩化ベンゼンスルホニル(42c)(0.251g、0.68mmol)を、ジオキサン(10ml)に溶解する。溶液を、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.7ml、1.36mmol)で処理し、次に、エタノールアミン(0.125ml、2.05mmol)を加わえる。反応混合物を一晩撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣を水(10ml)/酢酸エチル(30ml)に入れ、超音波分解する。前記相を分離し、その後、水相を酢酸エチル(2×30ml)で抽出する。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を得、それをprep LC−MSにより精製し、表題化合物を得る(0.038g、14%)。
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
43a)2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド:
この物質を、2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(33a)を製造するための方法と同様の方法により、本方法のアンモニアをエタノールアミンで置き換えて、2−クロロ−5−(2−オキソプロピル)−塩化ベンゼンスルホニル(32a)から製造する。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(43b)(1.22g、4.18mmol)のメタノール溶液(150ml)を、10%パラジウム/炭素(1g)の存在下で室温にて5時間、水素雰囲気下で撹拌する。セライトに通してろ過し、溶媒を除去し、表題化合物を得、それを、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサン(2:1)で抽出する。
表題化合物を、2−クロロ−5−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼン−スルホンアミド(33a)を2−クロロ−5−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(33c)に変換する、2段階方法(臭素化、チアゾール形成)に従い、最終工程におけるピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(35a)に置き換えて、N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド(43b)から製造する。
3−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、最終工程にてエタノールアミンの代わりにアンモニアを用いて、N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例42)と類似の方法により製造する。
これらの実施例の化合物、すなわち、3−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドおよび3−[2−(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、適当なアミンおよびチオ尿素を用いて、N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例43)に記載の方法により製造する。実施例46に用いたチオ尿素を、チアゾール−2−イル−チオ尿素 実施例(38a)と類似の方法により製造する。
これらの実施例の化合物、すなわち4−[4−メチル−2−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、4−[4−メチル−2−(5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、4−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、4−[4−メチル−2−(チアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、4−[4−メチル−2−(4−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド、4−[4−メチル−2−(1H−テトラゾール−5−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドおよび4−[2−(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミドをそれぞれ、実施例1に記載の方法に従い、適当なアミンおよびチオ尿素を用いて、4−(2−オキソ−プロピル)−塩化ベンゼンスルホニル(欧州特許出願番号EP 91749 A2に記載のとおり製造)から、連続した3工程にて製造する。実施例47、48、50、51および53に用いたチオ尿素を、チアゾール−2−イル−チオ尿素(実施例38a)について記載のFMOC方法を用いて、適したアミノヘテロ環から製造する。実施例49および52にて用いたチオ尿素を、(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(35a)について記載のように製造する。
実施例54、55、56、57および58にて用いたチオ尿素の製造を、これらの実施例それぞれについて記載する。
4−{4−メチル−2−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ]−チアゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド
54a)5−(2−クロロ−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン:
チオセミカルバジド(10g、111mmol)を、3−クロロプロピオン酸(10g、92mmol)の濃硫酸溶液に少しずつ添加する。混合物を、75℃で1時間撹拌しながら加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を、水にゆっくりと加え、得られた溶液を、アンモニア水溶液の添加によりpH7にする。表記産物が黄色固体として沈殿し、それをろ過により取り、乾燥する。
5−(2−クロロ−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(54a)(2.5g、15.3mmol)、モルホリン(2.67g、30mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.15g)の混合物を、80℃でトルエン中にて撹拌しながら加熱する。トリエチルアミン(2.13ml、15.3mmol)を添加後、さらに4時間、加熱し続ける。溶媒を除去し、残渣を、水(pH13)とn−ブタノール間に分ける。有機抽出物を、乾燥し(MgSO4)、そして固体を取り、表題化合物を黄色固体として得る。
表題化合物を、(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(35a)に記載の方法に従い、5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(54b)から製造する。
表題化合物を、アンモニアおよび[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−チオ尿素(54c)を用いて、4−(2−オキソ−プロピル)−塩化ベンゼンスルホニル(欧州特許出願番号EP 91749 A2に記載のとおり製造)から製造する。
4−{2−[5−(2−ジメチルアミノ−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−イル}−ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例54に記載の方法に従い、上記方法におけるモルホリンをジメチルアミンに置き換えて、製造する。
3−{5−[4−メチル−5−(4−スルファモイル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−プロピオン酸
56a)3−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル:
3−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステル(4.4g、21mmol)を、THF(25ml)中、チオセミカルバジド(4.0g、44mmol)の撹拌懸濁液に0℃で滴下する。室温で18時間撹拌後、沈殿した産物をろ過により取り、ジエチルエーテルで洗浄する。この産物(7.1g、34mmol)を、0℃にてトルエン(30ml)に懸濁し、そしてメタンスルホン酸(3.37ml、52mmol)を、撹拌した反応液に滴下する。反応液を70℃にて3時間加熱し、その後、減圧で濃縮する。メタノール(30ml)を添加し、次に、アンモニア水溶液を撹拌しながら溶液が塩基性になるまでゆっくりと添加する。沈殿する表題化合物をろ過により取り、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム−メタノール(10:1)で抽出する。
エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.656ml、5.61mmol)を、ジクロロメタン(30ml)中、3−(5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル(56a)の撹拌懸濁液に滴下する。反応を、室温にて18時間行う。溶媒を除去後、水酸化ナトリウム水溶液(2M、10ml)を添加し、撹拌した混合物を3時間加熱還流する。溶液を、室温まで冷まし、6M HCl水溶液の添加によりpH3にする。沈殿する表題化合物をろ過により取り、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥する。
表題化合物を、実施例1の方法に従い、スルホンアミドを製造するためにアンモニアを用いて、3−(5−チオウレイド−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオン酸(56b)および4−(2−オキソ−プロピル)−塩化ベンゼンスルホニル(欧州特許出願番号EP 91749 A2に記載のとおり製造)から製造する。
3−{5−[4−メチル−5−(4−スルファモイル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−プロピオン酸エチルエステル
表題化合物を、3−{5−[4−メチル−5−(4−スルファモイル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−プロピオン酸(56c)の製造における最終工程中に副成分として得る。これは、反応の間に生成する無水HBrの存在下における還流にてエタノール中に(56c)の形成を伴う。
{5−[4−メチル−5−(4−スルファモイル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−酢酸
表題化合物を、最初の工程における3−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステルに換えてメチル塩化マロニルを用いて、3−{5−[4−メチル−5−(4−スルファモイル−フェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−プロピオン酸 実施例(46)を製造する方法と類似の方法により製造する。
[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン
59a)4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド:
メタンスルフィン酸ナトリウム塩(6.65g、65.1mmol)を、乾燥DMSO(200ml)中、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(10.0g、52.1mmol)の撹拌溶液に加え、そして混合物を、75℃で加熱する。2時間後、反応液を冷まし、氷水(300ml)に注ぐ。沈殿を、ろ過により集め、水で洗浄し、ジクロロメタン(200ml)に溶解する。有機抽出物を、水(3×200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を除去し、表題化合物を白色固体として得る。
4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(実施例5001a)(12g、47mmol)、ニトロエタン(27.5ml、380mol)および酢酸アンモニウム(1.22g、16mmol)の撹拌混合物を、アルゴン下で18時間加熱還流する。混合物を濃縮し、油を得、それをジクロロメタン(200ml)に溶解し、水(3×200ml)で洗浄し、次に塩水(200ml)で洗浄する。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去して、産物を赤色油として得る。これを、次の工程に直ちに用いる。
酢酸(100ml)中、1−メタンスルホニル−4−(2−ニトロ−プロペニル)−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(59b)(14g、45mmol)の新たに調製した溶液を、酢酸(100ml)中、鉄粉(27.6g、495mmol)の撹拌スラリーに60℃でゆっくりと加える。その後、反応物を100℃で2時間撹拌し、その後、冷まし、氷水(300ml)に注ぐ。セライトに通してろ過後、ジクロロメタン(500ml)で洗浄し、有機抽出物を分離し、水(3×300ml)で洗浄し、次に塩水(500ml)で洗浄する。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、赤色油を得る。シリカ上でクロマトグラフィーし、酢酸エチル−ヘキサンで抽出し、表題化合物を白色固体として得る。
1−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−2−オン(実施例59c)(0.60g、2.14mmol)を、ジオキサン(50ml)に溶解し、溶液を10℃まで冷却し、その時点で、混合物を半凍結する。臭素(0.088ml、1.7mmol)をゆっくりと加え、混合物を、半凍結の状態でさらに30分撹拌する。その後、混合物を室温まで温めておき、溶媒を除去し、茶色油を得る。この物質をエタノールに溶解し、ピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を一度に加える。混合物を60℃で30分間撹拌し、その後冷ますとすぐに、表題の産物が沈殿し、ろ過により取る。
[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
表題化合物を、ピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(3402a)に置き換えて、実施例50と類似の方法により製造する。
3−{5−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−プロピオン酸
表題化合物を、ピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を3−(5−チオウレイド−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオン酸(56b)に置き換えて、実施例59と類似の方法により製造する。
4−{5−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イルアミノ]−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル}−シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を、ピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を4−(5−チオウレイド−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−シクロヘキサン−カルボン酸に置き換えて、実施例59と類似の方法により製造する。このチオ尿素は、最初の工程における4−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを3−クロロカルボニル−プロピオン酸メチルエステルに換えて、3−(5−チオウレイド−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−プロピオン酸(56b)と同様の方法にて製造する。
[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−アミン
63a)5−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン:
臭素(2.1ml、41,5mmol)を、メタノール(100ml)中、2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール(2.8g、27.7mmol)の撹拌溶液に加える。18時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル(100ml)とNaOH水溶液(1M、100ml)の間に分配する。有機抽出物を分離し、塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒を除去して表題化合物を得る。
1−メチルピペラジン(0.742ml、6.6mmol)およびブロモ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(63a)(0.60g、3.3mmol)のn−プロパノール(15ml)混合物を、6時間加熱還流する。室温まで冷ました後、溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチルおよびメタノールでトリチュレートし、所望の化合物をピンク色固体として得る。
エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.346ml、2.96mmol)を、アセトニトリル(15ml)およびDMF(5ml)中、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(63b)(0.59g、2.96mmol)の撹拌懸濁物に滴下する。反応物を7時間90℃で加熱し、次に、溶媒を除去する。残渣を、2M NaOH水溶液(80ml)中で30分間加熱還流する。室温まで冷ました後、溶液を、6M HCl水溶液を加えて中和し、表題産物をろ過により取り、真空下で乾燥する。
表題化合物を、ピラジン−2−イル−チオ尿素(1a)を[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−チオ尿素(63c)に置き換えて、実施例59と類似の方法により製造する。
[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミン
表題化合物を、モルホリンを1−メチル−ピペラジンに換えて、実施例63と類似の方法により製造する。
(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミン
表題化合物を、1−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−2−オン(59c)および6−クロロ−ピラジン−2−イル−チオ尿素から製造する。
[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(4−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−6’−イル)−アミン
表題化合物を、(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミン(65)および1−メチルピペラジンから、実施例13に記載の方法により製造する。
[5−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−アミン
表題化合物を、4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドを1−(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−2−オン(59c)に置き換えて、実施例54と類似の方法により製造する。
[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
68a)3−フルオロ−4−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド:
メタンスルフィン酸ナトリウム塩(22.65g、220mmol)を、乾燥DMSO(200ml)中、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(25g、175mmol)の撹拌溶液に加える。混合物を、65−70℃で5時間加熱し、その後、氷水(500ml)に注ぐ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、クロロホルム(400ml)に溶解する。有機抽出物を、水(2×200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を白色固体として得る。
3−フルオロ−4−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(実施例68a)(20g、99mmol)、ニトロエタン(58ml、811mmol)および酢酸アンモニウム(2.29g、29mmol)の撹拌混合物を、アルゴン下で18時間加熱還流する(115OC)。混合物を濃縮し、油を得、それをクロロホルム(200ml)に溶解し、そして水(2×200ml)で洗浄し、次に塩水(100ml)で洗浄する。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去し、産物を橙色油として得る。これを、次の工程に直ちに用いる。
氷酢酸(150ml)中、新たに調製した2−フルオロ−1−メタンスルホニル−4−(2−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン(実施例68b)(20g、77mmol)を、氷酢酸(150ml)中、鉄粉(46g、833mmol)の撹拌スラリーに60℃で、15×10mlに分けてゆっくり加える。反応混合物を100℃でさらに2時間加熱し、室温まで冷まし、氷水(600ml)に注ぐ。混合物をセライトに通してろ過し、鉄残渣を除去し、ジクロロメタン(300ml)で洗浄する。有機相を取り、水溶液を、さらなるDCM(3×200ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過および濃縮し、赤色溶液とする。表題産物を、静置しこの溶液から結晶化する。
1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−2−オン(68c)(6.0g、26mmol)を、ジオキサン(50ml)に溶解し、溶液を10℃まで冷まし、その時点で、混合物を半凍結する。臭素(0.9ml、17mmol)のクロロホルム(2ml)溶液を、30分かけてゆっくり加え、混合物を、さらに15分、半凍結の状態で撹拌する。その後、混合物を室温まで温め、溶媒を除去し、赤色油を得る。エタノール(70ml)および(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(35a)(3.2g、22mmol)を加え、反応物を60℃で30分間加熱する。溶液を室温で冷まし、産物を結晶化する。ろ過により、表題化合物を得る。
[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
表題の物質を、実施例68と類似の方法により、この方法の(1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(35a)を(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チオ尿素(36a)に置き換えて製造する。
(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−アミン
クロロホルム(0.5ml)中、臭素(0.012ml、0.23mmol)を、クロロホルム(1ml)およびメタノール(2ml)中、[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン(69)(0.10g、0.23mmol)の撹拌溶液に滴下する。室温で1時間撹拌後、表題化合物の臭化水素酸塩が沈殿する。これをろ過により取り、エーテルで洗浄する。
{5−[4−メタンスルホニル−3−(2−プロピル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン
乾燥DMSO(10ml)中、[5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン臭化水素酸塩(68d)(1.0g、2.3mmol)、炭酸セシウム(1.50g、4.6mmol)および2−プロピルアミダゾール(0.508g、4.6mmol)の撹拌混合物を、140℃で6時間加熱する。室温まで冷ました後、混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(100ml)で洗浄する。有機抽出物を分離し、粗産物をシリカに吸着する。シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−エタノール(1:1)で抽出し、表題化合物を得る。
これらの実施例の化合物、すなわち、[5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン、N,N−ジエチル−N’−{2−メタンスルホニル−5−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−フェニル}−N’−メチル−エタン−1,2−ジアミン、{5−[4−メタンスルホニル−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミン、[5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミン、[5−(3−イミダゾール−1−イル−4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−チアゾール−2−イル]−ピラジン−2−イル−アミン、{5−[4−メタンスルホニル−3−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−ピラジン−2−イル−アミン、{5−[3−(2−エチル−イミダゾール−1−イル)−4−メタンスルホニル−フェニル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−ピラジン−2−イル−アミン、{5−[3−(2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−4−メタンスルホニル−フェニル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−ピラジン−2−イル−アミン、(5−エチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−{5−[4−メタン−スルホニル−3−(2−プロピル−イミダゾール−1−イル)−フェニル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−アミンおよび{5−[4−メタンスルホニル−3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−チアゾール−2−イル}−(1H−ピラゾール−3−イル)−アミンをそれぞれ、適当なアミンまたはアルコールおよびフッ化フェニル−アミノチアゾールから、実施例71に記載の方法に従い、100から150℃の反応温度を用いて製造する。これらの実施例に用いたフッ化フェニル−アミノ−チアゾールを、1−(3−フルオロ−4−メタン−スルホニル−フェニル)−プロパン−2−オン(実施例68c)および適当なチオ尿素から、実施例68dに記載の方法に従い製造する。
これらの実施例の化合物、すなわち、4−[4−メチル−2−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−安息香酸、4−[4−メチル−2−(ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−安息香酸および4−[4−メチル−2−(5−メチル−チアゾール−2−イルアミノ)−チアゾール−5−イル]−安息香酸を、4−(2−オキソ−プロピル)安息香酸および適当なアミノチアゾールから、実施例65に記載の臭素化−チアゾールを形成する方法に従い製造する。
Claims (10)
- 式I
その環は、要すればハロ、要すれば−NR6R7、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、−NR6R7、要すればカルボキシにより置換されていてよいC3−C8−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよく;
R2は、C1−C8−アルキルまたはハロであり;
R3は、ヒドロキシ、ハロ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、−SO2NR8R9、−SOR10または−SO2R11、カルボキシ、アミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、−NO2またはシアノであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり;
R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、C1−C8−アルキル、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C8−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、シアノ、−SO2NH2、カルボキシ、アミノ、アミノ−C1−C8−アルキル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ−C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルコキシ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、−NR12R13、カルボキシ−C1−C8−アルキル、カルボキシ−C1−C8−アルコキシ、R14、−OR14または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)であり;
R6は、水素またはC1−C8−アルキルであり;
R7は、要すればヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたは窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R8は、水素であるか、または要すればヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、シアノ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する5員もしくは6員ヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R9は、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいC1−C8−アルキル、またはC3−C8−シクロアルキルであり;
R10は、C1−C8−アルキルであり;
R11は、要すればハロゲン、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、シアノ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R12は、水素またはC1−C8−アルキルであり;
R13は、C1−C8−アルキル、または要すればヒドロキシ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノにより置換されていてよいC3−C8−シクロアルキルであるか、またはR12およびR13が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和ヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)を形成しており;そして
R14は、要すればヒドロキシまたは−NR12R13により置換されていてよいC1−C8−アルキルである]
で示される、遊離型または塩形態の化合物。 - R1が、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、5員または6員のヘテロ環であり、
その環は、要すればハロ、要すれば−NR6R7、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、−NR6R7、要すればカルボキシにより置換されていてよいC3−C8−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよく;
R2が、C1−C8−アルキルであり;
R3が、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、−SO2NR8R9、−SOR10または−SO2R11またはカルボキシであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり;
R4が、水素、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C8−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、−SO2NH2、−NR12R13または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)であり;
R5が、水素であり;
R6が、水素またはC1−C8−アルキルであり;
R7が、要すればヒドロキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノまたは窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C8−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R8が、水素であるか、または要すればジ(C1−C8−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C8−アルキルであり;
R9が、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいC1−C8−アルキル、またはC3−C8−シクロアルキルであり;
R10が、C1−C8−アルキルであり;
R11が、C1−C8−アルキルであり;
R12が、C1−C8−アルキルであり;および、
R13が、要すればジ(C1−C8−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C8−アルキルである、
遊離型または塩形態の請求項1記載の化合物。 - R1が、窒素を含み、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい、5員または6員のヘテロ環であり、
その環は、要すればハロ、要すれば−NR6R7、カルボキシ、C1−C4−アルコキシカルボニル、または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、−NR6R7、要すればカルボキシにより置換されていてよいC3−C6−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C4−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよく;
R2が、C1−C4−アルキルであり;
R3が、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、−SO2NR8R9、−SOR10または−SO2R11またはカルボキシであって、示したチアゾール環に対してパラ位またはメタ位であり;
R4が、水素、要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環により置換されていてよいC1−C4−アルコキシ、ハロ、ハロ−C1−C4−アルキル、−SO2NH2、−NR12R13または窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C4−アルキルにより置換されていてよい)であり;
R5が、水素であり;
R6が、水素またはC1−C4−アルキルであり;
R7が、要すればヒドロキシ、ジ(C1−C4−アルキル)アミノまたは窒素および酸素からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環(その環は要すればC1−C4−アルキルにより置換されていてよい)により置換されていてよいC1−C4−アルキルであり;
R8が、水素または要すればジ(C1−C4−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C4−アルキルであり;
R9が、水素、要すればヒドロキシにより置換されていてよいC1−C4−アルキル、またはC3−C5−シクロアルキルであり;
R10が、C1−C4−アルキルであり;
R11が、C1−C4−アルキルであり;
R12が、C1−C4−アルキルであり;および、
R13が、要すればジ(C1−C4−アルキル)アミノにより置換されていてよいC1−C4−アルキルである、
遊離型または塩形態の請求項2記載の化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
- 1個またはそれ以上の抗炎症薬剤成分、気管支拡張薬剤成分または抗ヒスタミン薬剤成分と組合せた、請求項1から5のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1から6のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- ホスファチジルイノシトール3−キナーゼを介する疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、リウマチ性疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血性ショック、ガンなどの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満症または再狭窄の処置のための薬剤の製造における、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項1記載の式Iの化合物の製造方法であって、以下の:
(i)(A)式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させる工程;
(B)式IV
で示される化合物を、式R1−NH2の化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程;
(C)式I[式中、R1が、窒素を含み、かつ要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい5員または6員のヘテロ環であり、それは−NR6R7により置換されている]の化合物を製造するために、式I[式中、R1が、窒素を含み、かつ要すれば窒素、酸素および硫黄からなる群のさらなるヘテロ原子を含んでいてよい5員または6員のヘテロ環であり、それはハロで置換されている]の化合物を、式V
で示される化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程;
(D)式I[式中、R3は、−SO2NR8R9である]の化合物を製造するために、式VI
で示される化合物を、式VII
で示されるアミンと反応させる工程;または、
(E)式I[式中、R4およびR5の一方または両方が、−NR12R13である]の化合物を製造するために、式I[式中、R1およびR2が、上記の通りであり、R3が、−SO2R11または−SO2NH2であり、R4およびR5の一方または両方が、ハロである]の化合物を、式VIII
で示される化合物と、要すれば塩基の存在下で反応させる工程;または、
(F)式I[式中、R4およびR5の一方または両方が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環により置換されているC1−C8−アルコキシである]の化合物を製造するために、式I[式中、R1およびR2が、上記の通りであり、R3が、−SO2R11または−SO2NH2であり、R4およびR5の一方または両方が、ハロである]の化合物を、式HO−C1−C8−アルキル−W[式中、Wは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ環である]の化合物と、要すれば塩基の存在下に反応させる工程;および
(ii)得られた遊離型または塩形態の式Iの化合物を回収する工程、
を含む方法。
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