JP5508027B2 - キノキサリン化合物及びその使用 - Google Patents
キノキサリン化合物及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5508027B2 JP5508027B2 JP2009550288A JP2009550288A JP5508027B2 JP 5508027 B2 JP5508027 B2 JP 5508027B2 JP 2009550288 A JP2009550288 A JP 2009550288A JP 2009550288 A JP2009550288 A JP 2009550288A JP 5508027 B2 JP5508027 B2 JP 5508027B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- quinoxalin
- methyl
- sulfonamide
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 **(C=CC(O*)=C1)C=C1Nc1nc2ccccc2nc1N Chemical compound **(C=CC(O*)=C1)C=C1Nc1nc2ccccc2nc1N 0.000 description 16
- CEMZBWPSKYISTN-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(OC)=O)N Chemical compound CC(C)C(C(OC)=O)N CEMZBWPSKYISTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(N)(=O)=O Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSSMMLDNAILAQ-XVNBXDOJSA-O CC(CNC)CN/C(/[SH+]O)=C\N Chemical compound CC(CNC)CN/C(/[SH+]O)=C\N SJSSMMLDNAILAQ-XVNBXDOJSA-O 0.000 description 1
- APMOMLJKDZQAIM-UHFFFAOYSA-N CCC(C=CC(C1)O)=[IH]1NC1=NC2=CCCC=C2N=C1NC(C(C1C=CC(C(NCCC(C)C(C)C)=O)=CCC1)=C)O Chemical compound CCC(C=CC(C1)O)=[IH]1NC1=NC2=CCCC=C2N=C1NC(C(C1C=CC(C(NCCC(C)C(C)C)=O)=CCC1)=C)O APMOMLJKDZQAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFVHWSDGFQESKN-UHFFFAOYSA-N CCCc(ccc(OC)c1)c1Nc1nc(cccc2)c2nc1CNS(c(cc1)ccc1F)(=O)=O Chemical compound CCCc(ccc(OC)c1)c1Nc1nc(cccc2)c2nc1CNS(c(cc1)ccc1F)(=O)=O XFVHWSDGFQESKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VROASDRYYVTJRA-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(c1cc(OC)cc([N+]([O-])=O)c1)=O Chemical compound CN(C)C(c1cc(OC)cc([N+]([O-])=O)c1)=O VROASDRYYVTJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBMGQQEQUGSQY-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC1C=C2CCCC2)=CC1[N+]([O-])=O Chemical compound COC(C=CC1C=C2CCCC2)=CC1[N+]([O-])=O JJBMGQQEQUGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAEBKYGEPAKREV-UHFFFAOYSA-N COC1=CCNC(C[IH]O)C=C1 Chemical compound COC1=CCNC(C[IH]O)C=C1 LAEBKYGEPAKREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMXKKORNZGQOW-UHFFFAOYSA-N COc1cc(N=O)c(CCCO)cc1 Chemical compound COc1cc(N=O)c(CCCO)cc1 AMMXKKORNZGQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCGMUHYKYLADKO-UHFFFAOYSA-N COc1cc([N+]([O-])=O)c(CC(O)=O)cc1 Chemical compound COc1cc([N+]([O-])=O)c(CC(O)=O)cc1 XCGMUHYKYLADKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFJXECEKYEQPD-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C=C2CCCCC2)c([N+]([O-])=O)c1 Chemical compound COc1ccc(C=C2CCCCC2)c([N+]([O-])=O)c1 SRFJXECEKYEQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVPKASCACDBOFK-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CCBr)c([N+]([O-])=O)c1 Chemical compound COc1ccc(CCBr)c([N+]([O-])=O)c1 ZVPKASCACDBOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N NS(C1CCCCC1)(=O)=O Chemical compound NS(C1CCCCC1)(=O)=O AAYHAFZXFMIUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFJFBHOKPHILH-UHFFFAOYSA-N Nc1nc2ccccc2nc1Cl Chemical compound Nc1nc2ccccc2nc1Cl NOFJFBHOKPHILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Transplantation (AREA)
Description
PI3Kなる語は、哺乳類において、8つの同定PI3Kからなり、その構造及び基質特異性に従って3つのサブファミリーに分類される、脂質キナーゼのファミリーである。
ワートマニンは、本酵素の触媒ドメインに共有的に結合することによりPI3K活性を不可逆的に阻害する、真菌代謝物である。ワートマニンによるPI3K活性の阻害は、その後に起きる細胞外因子への細胞応答をなくす(Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sd. USA, 91, 4960-64)。ワートマニンでの実験は、造血系の細胞、特に好中球、単球及び白血球の他の種類におけるPI3K活性は、急性及び慢性炎症に関連する非記記憶免疫応答の多くに関与することを示す。
ワートマニンを使った研究に基づくと、PI3キナーゼ機能は、Gタンパク質共役受容体を通る白血球シグナル伝達のいくつかの態様も必要とすることが示される(上記、Thelen et al., 1994)。さらに、ワートマニン及びLY294002は、好中球移動及び超酸化物の放出を妨害する。
いくつかの結果からは、PI3K阻害因子、例えばLY294002は特定の細胞毒剤(例えばパクリタキセル)のインビボでの抗腫瘍活性を高められることが示された(Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948)。
本発明の別の態様によって、ホスホイノシチド−3−キナーゼ、PI3K、例えばPI3Kアルファ又はPI3Kガンマ又はPI3Kデルタ又はPI3Kベータ等に関連する疾患の処置及び/又は予防に適するキノキサリン化合物を提供する。
第七の態様によれば、本発明は、式(II)による化合物を提供する。
第八の態様によれば、本発明は、式(XI)による化合物を提供する。
「アルコキシ」は、残りの分子に酸素原子が付加したC1〜C6アルキル基を意味する。
「C2〜C6アルキル」は、好ましくは2〜6の炭素原子を有するとともに、少なくとも1又は2のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基のことを言う。
「アリール」又は「C6〜C18アリール」は、単環(例えばフェニル)を有する、6〜18個、好ましくは6〜14個の炭素原子の6員芳香族炭素環基のことを言う。
「ヘテロアリール」又は「C6〜C18ヘテロアリール」は、6〜18個、好ましくは3〜5個の炭素原子を含んでなるとともに、N、O、Sから選択される1又は複数のヘテロ原子により置換されている、任意の芳香族基のことを言う。より具体的には、単環ヘテロ芳香族基のことを言う。ヘテロ芳香族基の具体的な例には、ピリジル及びイミダゾリルがある。
「C3〜C8シクロアルキル」は、単環(例えば、シクロへキシル)又は多重縮合環を有する、3〜8個の炭素原子の飽和炭素環のことを言う。C3〜C8シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ノルボルニル等がある。
「ヘテロシクロアルキル」又は「C3〜C8−ヘテロシクロアルキル」は、上記定義のC3〜C8−シクロアルキル基であって、最大で3個の炭素原子が、O、S(SでもSO2でもよい)、NRからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換され、ここでRは、水素、メチルアセチル、アシル(COCH2N(Me)2)又はスルホン(SO2Me)と定義される。ヘテロシクロアルキルには、より好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン等がある。
「アミノ(C1〜C6)アルキル」は、アミノ置換基、例えばジメチルアミノメチル、2−(1−ピロリジニル)エチル等を有する、(C1〜C6)アルキル基のことを言う。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子のことを言う。
「アルコキシカルボニル」は、Rが「C1〜C6アルキル」である、基−C(O)ORのことを言う。
「ハロゲンアルキル」は、少なくとも1のハロゲン原子により置換された上記定義のアルキルのことを言い、例えばトリフルオロメチルがある。
「アシル」は、RがH、「C1〜C6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C3〜C8シクロアルキル」「アミノC1〜C6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」である、基−C(O)Rのことを言う。アシル基は、好ましくは−C(O)CH3又は−C(O)CH2N(CH3)2である。
「スルホン基」は、RがH、「C1〜C12−アルキル」、好ましくは「C1〜C6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C3〜C8−シクロアルキル」、「アミノ」、「C1〜C6アルキルアミノ」、アミノ(C1〜C6)アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」である基−SO2Rのことを言う。スルホン基は、より好ましくは、−SO2CH3である。
「アルキル−ヘテロアリール」は、アルキル基で置換されたヘテロアリールのことを言い、例えば1−メチル−1H−イミダゾールがある。
「アルキル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6−アルキル」は、アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキルに連結されたC1〜C6アルキル基のことを言い、例えば1−メチル−ピペリジン−4−イルメチルがある。
「アルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル」は、Rがアルキルである「スルホン基」で置換された、ヘテロシクロアルキルに連結されたC1〜C6アルキル基のことを言い、例えば1−メタンスルホニル−ピペリジン-ーイルメチルがある。
「アシル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル」は、アシル基で置換されたヘテロシクロアルキルと連結したC1〜C6アルキル基のことを言い、例えば1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチルがある。
「ジアルキルアミノ−アシル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル」は、Rがジアルキルアミノ基であるアシル基で置換されたヘテロシクロアルキルと連結したC1〜C6アルキル基のことを言い、例えば2−ジメチルアミノ−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノンがある。
「シクロアルキル−C1〜C6アルキル」は、C3〜C8シクロアルキル基と連結したC1〜C6アルキル基のことを言い、例えばメチルシクロヘキサン又はメチルシクロペンタンがある。
「ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル」は、ヘテロシクロアルキルと連結したC1〜C6アルキル基のことを言い、例えば4−メチル−ピペリジン又は4−メチル−ピペラジンがある。
「ヒドロキシ−アルキル」は、ヒドロキシ基と連結したC1〜C6アルキル基のことを言い、例えばブタン−1−オル又はエタノルがある。
「CO−アルキル−ヘテロシクロアルキル」は、アルキル基で置換された、Rがヘテロシクロアルキルであるアシル基のことを言い、たとえば1−メチル−ピペラジンがある。
「アルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル」は、Rがアルキル基であるスルホン基で置換されたヘテロシクロアルキルのことを言い、例えば1−メタンスルホニル−ピペリジン又は1−メタンスルホニル−ピペラジンがある。
「ジメチルアミノベンジル」は、以下の(Me)2N−CH2−フェニルに従うジメチルアミノ基を有するベンジル基のことを言う。
「ジアルキルアミノベンジル」は、ジアルキルアミノ基を有するベンジル基のことを言う。
「アリール−C1〜C6アルキル」は、アリール基を有するC1〜C6アルキルのことを言い、例えばベンジルがある。
「C1〜C6アルキル−アリール」は、C1〜C6アルキル基を有するアリール基のことを言い、例えばトルエンがある。
「ハロゲノフェニル」は、ハロゲノ基で置換されたフェニルのことを言い、例えばフルオロフェニルがある。
「置換され又は置換されず」:個々の置換基の定義による他の制約がなければ、上記設定の基、「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」等の基を、「ハロゲン」、「C1〜C6アルキル」、「C2〜C6アルケニル」、「C2〜C6アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「カルボキシ」、スルホン、オキシ、ハロゲノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等からなる群から選択される1〜5個で任意に置換できる。
「医薬的に活性な誘導体」は、受容者への投与が、本明細書に開示した活性を直接的又は間接的に提供できる任意の化合物のことを言う。「間接的」なる語は、内因性酵素又は代謝を介して、薬物を活性状態へ変換し得るプロドラッグも包含する。式(I)の化合物としての「プロドラッグ」なる語は、式(I)の親化合物を生成させるため、例えば血中における加水分解によるなど、インビボで急速に変換される誘導化合物のことを言う。「Pro-drugs as Novel Delivery Systems", VoI 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)」中で、T. Higuchi 及び V. Stellaが、プロドラッグ概念の議論を通じて提供している。プロドラッグとして、カルボキシル基を含有する化合物に有用なエステルの例としては、「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987)」の14〜21頁に記載がある。
R1は、H、C1〜C6アルキルから選択され、
R2は、(CH2)m−R4、(CH2)m−(R4)2、CH(R4)2、CH((CH)2m0H)2、CH((CH)2m−C1〜C6アルコキシ)2、CO−R4'及びSO2−R4'基から選択され、
R3は、C1〜C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C18アリール及びC3−C18へテロアリール基、(CH2)m−S−C1〜C6アルキル、(CH2)m−SO2−C1〜C6アルキル、(CH2)m−C1〜C6アルコキシから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH−(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、(CH2)mNH2、(CH2)mNH-(C1〜C6アルキル)、(CH2)mN(C1〜C6アルキル)2、(CH2)mOH、(CH2)m−(C1〜C6アルコキシ)、ハロゲン、CN、NHCO(CH2)mOH、NHCO(CH2)m−(C1〜C6アルコキシ)、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択される1又は複数により置換されてもよく、又はR3は、以下の基、
X1は、CH又はNであり、
X2は、CH2、O、S、SO2、NH、NQY、CHOQYを意味し、
Qは、(CH2)p、(CH2)pCO(CH2)p'、(CH2)pSO2(CH2)p'であり、
Yは、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、OCH2アリール、Oアリールを意味し、ここでp、p'は独立に0、1、3、4、5又は6から選択され、
R4は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、CH(OH)(CH2)mOH、N((CH2)mOH)C1〜C6アルキル、OCONH(C1〜C6アルキル)、NH2、NH−(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NH−CO−(C1〜C8アルキル)、NH−SO2−(C1〜C8アルキル)、NH(CH2)m−OH、NH−(CH2)m−(C1〜C6アルコキシ)、N(C1〜C6アルキル)(CH2)mOH、N(C1〜C6アルキル)(CH2)m(C1〜C6アルコキシ)、N((CH2)mOH)C1〜C6アルキル、SO2−(C1〜C6アルキル)、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、OCOCH(NH2)(C1〜C6アルキル)、OCOCH(C1〜C6アルキル)NHCOOCH2−(9H−フルオレン−9−イル)又は以下の基、
X1、X2、Q、Y、及びpは、上記R3の定義と同義であり、及び
W1、W2、W3、W4は、H又はCH3、並びにW1及びW3は共にCH2CH2でもよく、
R4'は、C1〜C6アルコキシ、CH(OH)(CH2)mOH、N((CH2)mOH)C1〜C6アルキル、NH2、NH−(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NH(CH2)m−OH、NH−(CH2)m−(C1〜C6アルコキシ)、N(C1〜C6アルキル)(CH2)mOH、N(C1〜C6アルキル)(CH2)m(C1〜C6アルコキシ)、N((CH2)mOH)C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、から選択され、又は以下の基
X1、X2、Q,Y、W1、W2、W3、W4及びpは上記の定義と同義であり、
mは、1〜6、好ましくは1、2、及び3から選択される整数である)
のキノキサリン化合物、並びに、その幾何異性体、光学活性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容可能なその塩。
R2は、好ましくは(CH2)m−R4又は(CH2)m−(R4)2である。R2は、特に(CH2)m−R4である。R2は、好ましくは基R1−Oに対してパラ位に位置する。
別の実施態様によれば、本発明は、R1がメチルである、式(I)のキンキサリン化合物を提供する。
この特定の実施態様によれば、R4がC3〜C8ヘテロシクロアルキル基である場合、アルキル(例えばメチル)、アシル又はアルキルスルホニル基により任意に置換された、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、及びピペリジン、より好ましくはピペラジン又はモルホリン基から選択されることが好ましい。置換されたヘテロシクロアルキル基の例としては、1−アセチルピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、又は4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルスルホニルピペリジン−4−イルがある。
−R1は、メチルであり、及び/又は
−R2は、(CH2)m−R4であり、ここでR4は、ヒドロキシ、C3〜C8シクロアルキル又はC3〜C8ヘテロシクロアルキル基、より特別にはmが1、2又は3であり、より具体的にはmは2又は3であり、より特別にはR4は、上記定義の通りであり、又はR2はCO−R4であり、ここでR4及びR4'はC1〜C6アルコキシ、又はC3〜C8ヘテロシクロアルキル基であり、より具体的にはR4及びR4'は、上記定義の通りであり、及び/又は、
−R3は、C1〜C4アルキル、フェニル、及びヘテロアリール基であり、より特別にはR3が上記定義の通りである。
R1及びR3は、式(I)での上記定義の通りであり、
R2は、アルキル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、アルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、アシル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、ジアルキルアミノ−アシル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、シクロアルキル−C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル−C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−アルキル、カルボン酸、COOアルキル、CO−アルキル−ヘテロシクロアルキル、CO−ヘテロシクロアルキル、又はアルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル、であり、
ここで、ヘテロシクロアルキルは、N、S、Oから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、好ましくは5〜8員の、より好ましくは6〜8員のヘテロシクロアルキルであり、ここで好ましくはシクロアルキルは5〜6員のシクロアルキルから選択される。
−CH2−メチルピペラジン、−CH2−テトラヒドロピラン、−CH2−1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン、−CH2−テトラヒドロチオピラン、−COOMe、−CO−メチルピペラジン、−CO−モルホリノ、−COOH、−CH2−メチルピペリジン、−CH2−アセチルピペリジン、ヒドロキシエチル、−CH2−メチルピペラジン、−CH2−テトラヒドロピラン、−CH2−モルホリノ、−CH2−シクロヘキサン、−CH2−シクロヘキサノール、ヒドロキシメチル、−CH2−1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン、−CH2−ジメチルアミノ−アセチル−ピペリジン、−CH2−ピペリジン−メタンスルホニル、−CH2−(1R,5S)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル、及び−CH2−シクロペンタンから選択される。
より好ましい実施態様によれば、R1は、式(I)での上記の通りに定義され、R2及びR3は、以下の、
1.R3がアルキル−ヘテロアリールの場合、R2が、
COOアルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、アシル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、ジアルキルアミノ−アシル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、アルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、シクロアルキル−C1〜C6アルキル、及びヒドロキシ−シクロアルキル−C1〜C6アルキルから選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキルは、N、S、Oから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、好ましくは5〜8員の、より好ましくは6〜8員のヘテロシクロアルキルである。
COOアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、アシル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、CO−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、及びシクロアルキル−C1〜C6アルキルから選択され、ここでヘテロシクロアルキルは、N、Oから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、6員のヘテロシクロアルキルである。
ヒドロキシ−シクロアルキル−C1〜C6アルキル、シクロアルキル−C1〜C6アルキル、及びヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキルから選択され、ここでヘテロシクロアルキルは、S、Oから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、6員のヘテロシクロアルキルである。
アルキル−ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1〜C6アルキルから選択され、ここでヘテロシクロアルキルは、N、Oから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、6員のヘテロシクロアルキルである。
4−メトキシ−2−[(3−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル、
4−メトキシ−2−({3−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)安息香酸メチル、
4−メトキシ−2−({3−[(メチルスルホニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)安息香酸メチル、
N−[3−({3−メトキシ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[3−メトキシ−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[3−メトキシ−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−{3−[(5−メトキシ−2−{[(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]メチル}フェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4H−スルホンアミド、
N−[3−({2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド
N−[3−({2−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロヘキシルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロヘキシルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロヘキシルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−[3−({2−[(4−ヒドロキシシクロへキシル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[(4−ヒドロキシシクロへキシル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−{3−[(2−イソプロピル−5−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
4−{[(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチルベンザミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド 1−オキシド、
4−シアノ−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)エタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ―2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
3−(4−{[(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)プロパン酸メチル、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ)キノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)エタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)エタンスルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)テトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド 1,1−ジオキシド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−3−(メチルチオ)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)テトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド 1,1−ジオキシド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−2−{[3−({[3−(メチルスルホニル)プロピル]スルホニル)アミノ)キノキサリン−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
4−{[(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル、
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシ−5−[(3−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]ベンザミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[3−(メチルスルホニル)プロピル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
2−ヒドロキシ−N−(4−{[(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
2−ジメチルアミノ−N−(4−{[(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)]スルファモイル}フェニル)−アセトアミド、
2−ジメチルアミノ−N−(4−{[(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)]スルファモイル}フェニル)−アセトアミド、
2−(ベンジルオキシ)−N−(3−{[(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
N−(2−ヒドロキエチル)−3−メトキシ−5−{[3−({[3−(メチルスルホニル)プロピル]スルホニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]アミノ)ベンザミド、
2−(ヒドロキシメチル)−N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
3−メトキシ−N,N−ジメチル−5−[(3−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]ベンザミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[(2R,2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
2−ジメチルアミノ−N−(3−{[(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ)キノキサリン−2−イル)]スルファモイル}フェニル)−アセトアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル))−1−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
3−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−5−[(3−{[(l−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]ベンザミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−[3−({5−メトキシ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−[3−({2−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−[3−({2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロヘキシルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({3−メトキシ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−{3−[(2−{[1−(N,N−ジメチルグリシル)ピペリジン−4−イル]メチル}−5−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−{3−[(5−メトキシ−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}フェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
4−メトキシ−2−({3−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)安息香酸、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド、
1−アセチル−N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド、
2−ヒドロキシ−N−(3−{[(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
2−{4−メトキシ−2−[(3−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]フェニル}エチル N−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−バリネート、
2−{4−メトキシ−2−[(3−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]フェニル}エチル−L−バリネート、からなる群に含まれる。
ここでR3は、上記の定義と同義であり、より好ましくは、式(II)の化合物は、
4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチルベンゼンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−スアノベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド 1−オキシド、
(4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)酢酸メチル、
3−(4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)プロパン酸メチル、
4−アミノ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−(ベンゾイルオキシ)−N−(3−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
N−(3−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)]スルファモイル}フェニル)−2−ジメチルアミノ−アミド
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)エタンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)シクロヘキサンスルホンアミド、
4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)テトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド 1,1−ジオキシド、
2−[(4(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アミノ]−2−オコソエチルアセテート、
N−(4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)]スルファモイル}フェニル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミド、である。
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、である。
式(I)によるキノキサリン化合物は、以下の一般的な方法及び手法を用いて、容易に利用可能な出発物質から調製してもよい。典型的か、好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等)が提供されれば、他の実験条件は特段記述しなくても使用できると理解する。最適な反応条件は、特定の反応物又は使用される溶媒を変更してもよいが、当該条件は定常の最適な手法を用いて、当業者が決定できる。
min (分)、hr (時間)、g (グラム)、mmol (ミリモル)、m.p. (融点)、eq. (当量)、mL (ミリリットル)、μL (マイクロリットル)、ACN (アセトニトリル)、AcOH (酢酸)、CCl4 (四塩化炭素)、CDCl3 (重クロロホルム)、CsCO3 (炭酸セシウム)、mCPBA (3−クロロ過安息香酸)、CuI (ヨウ化銅)、DCM (ジクロロメタン)、DCE (ジクロロエタン)、DIBAL−H (水素化アルミニウムジイソブチル)、DME (ジメトキシエタン)、DMA (ジメチルアセトアミド)、DMF (ジメチルホルムアミド)、DMSO (ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6 (重水素化ジメチルスルホキシド)、Et3N (トリエチルアミン)、EtOAc (酢酸エチル)、EtOH (エタノール)、Et2O (ジエチルエーテル)、HCl (塩酸)、HPLC (高性能液体クロマトグラフィ)、iPrOH (イソプロパノール)、K2CO3 (炭酸カリウム)、MS (質量分析)、MgSO4 (硫酸マグネシウム)、NaHCO3 (炭酸水素ナトリウム)、MeOH(メタノール)、NH4Cl (塩化アンモニウム)、(NH4)2CO3 (炭酸アンモニウム)、NaI (ヨウ化ナトリウム)、Na2SO4, (硫酸ナトリウム)、NMP (N−メチルピロリドン)、NMR (核磁気共鳴)、MeOH (メタノール)、PIs (ホスホイノシチド)、PI3Ks (ホスホイノシチド3−キナーゼ)、PI(3)P (ホスファチジルイノシトール3−一リン酸)、PI(3,4)P2 (ホスファチジルイノシトール3,4−二リン酸)、PI(3,4,5)P3 (ホスファチジルイノシトール3,4,5−三リン酸)、PI(4)P (ホスファチジルイノシトール−4−リン酸)、PI(4,5)P2 (ホスファチジルイノシトール−4,5−二リン酸)、POCl3 (オキシ塩化リン)、Ptdlns (ホスファチジルイノシトール)、TDBpol (ポリスチレン上の7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デク−5−エン)、TFA (トリフルオロ酢酸)、THF (テトラヒドロフラン)、TLC (薄層クロマトグラフィ)、rt (室温)、Rt (保持時間)、UPLC (超高機能液体クロマトグラフィ)。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
以下のリストから選択される、式(II)の化合物、
4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチルベンゼンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロ−2−キノキサリニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド 1−オキシド
(4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェノキシ)酢酸メチル、
3−(4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)プロパン酸メチル、
4−アミノ−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−(ベンジルオキシ)−N−(3−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド、
N−(3−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)]スルファモイル}フェニル)−2−ジメチルアミノ−アミド、
2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)エタンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)シクロヘキサンスルホンアミド、
4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)テトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド 1,1−ジオキシド、
2−[(4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)アミノ]−2−オキソエチルアセテート、
N−(4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)]スルファモイル}フェニル)−2−ジメチルアミノ−アセトアミド、
の調製のための方法は、実施例により詳細に記載する。
ピリジン−3−スルホンアミド、
5−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−N−オキシド、
4−(アミノスルホニル)−N,N−ジメチルベンザミド、
4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド、
プロパン−1−スルホンアミド、
プロパン−2−スルホンアミド、
シクロヘキサンスルホンアミド、
テトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド 1,1−ジオキシド、
3−(メチルチオ)プロパン−1−スルホンアミド、
3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
4−(アミノスルホニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル、
3−[4−(アミノスルホニル)フェニル]プロパン酸メチル、
N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−2−(ベンジルオキシ)アセトアミド、
2−ジメチルアミノ−N−[3−(スルファモイル)フェニル]−アセトアミド、
[4−(アミノスルホニル)フェノキシ]酢酸メチル、
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
1−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド、
から選択される。
中間体1:1−(ブロモメチル)−4−メトキシ−2−ニトロベンゼン
中間体3:1−(4−メトキシ−2−ニトロベンジル)−4−メチルピペラジン
中間体5:5−メトキシ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]アニリン
中間体8:4−(4−メトキシ−2−ニトロベンジルジエン)テトラヒドロ−2H−ピラン
中間体18:5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アニリン
中間体36:2−(シクロペンチルメチル)−5−メトキシアニリン
中間体46:3−メトキシ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]アニリン
−エニル]−2−ニトロベンゼン(5 g)の溶液に、パラジウム木炭(5 g, 10%)を添加し、混合物を、水素圧7 Kg/cm2で12時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残存物を、(60〜120メッシュ)及び溶離液として石油エーテル/EtOAcを用いるクロマトグラフィにより精製し、表題化合物の(3 g, 66%)を黄色濃縮液体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.74-6.77 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.03- 6.06 (m, 1H), 4.83 (幅広い s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.66-1.71 (m, 2H)。
中間体101:4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチルベンザミド
中間体138:N−(3−([5−メトキシ−2−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
実施例1:4−メトキシ−2−[(3−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル
実施例81:N−[3−({5−メトキシ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチルフェニル]アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド−ジ HCl塩
実施例84:4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−[3−({2−[4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド−HCl塩
PI3Kの誘導性脂質リン酸化の阻害における、本発明の化合物の有効性は、以下の結合アッセイで試験してもよい。本アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術(SPA, Amersham)と高い親和性及び特異性でリン脂質に結合するネオマイシン(ポリカチオン抗生物質)の能力との組み合わせである。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体(例えば、3H, 125I, 33P)の特性に基づいている。ネオマイシンでSPAビーズ被覆することにより、同じウェル中で組み換えPI3K及び放射性ATPと共にインキュベーション後、ネオマイシンへの特異的な結合を通じてSPAビーズに結合する、放射性リン脂質を捕捉することにより、リン酸化脂質基質の検出が可能になる。
式(I)の試験化合物の10μLを含有する96ウェルMTP(以下の試験化合物濃度を得るため10%DMSOに可溶化される。100、25、5.0、1.25、0.312、0.078、0.0195、0.00488、0.00122及び0.0003μM)に、以下のアッセイ成分を添加する。1)10μLの脂質ミセル、2)20μLのキナーゼバッファ(([33P]γATP 162μM/300 nCi, MgCl2 2.5mM, DTT 2.5mM, Na3VO4 25 μM、ヘペス 40 mM中、pH 7.4)及び3)10μL(100 ng)のヒト組み換えGST−PI3K(ヘペス 40 mM中、pH 7.4、エチレングリコール4%)。室温で120分間インキュベーション後、穏やかに攪拌(agitation)し、PBS中、250μgのネオマイシン被覆PVT SPAビーズ、ATP60 mM及びEDTA 6.2 mM含有溶液の200μLを添加することにより、反応を停止させる。本アッセイは、ネオマイシン−SPAビーズへリン脂質が結合するよう、さらに室温で60分間、温和な攪拌を行いながらインキュベートする。1500×gで5分間処理で、ネオマイシン被覆のPVT SPAビーズを沈殿させた後、放射性PtdIns(3)PをWallac MicroBeta(商標)プレートカウンターでのシンチレーションカウントにより定量する。以下の表Iに示した値は、PI3KについてのIC50(μM)、すなわち当該標的の50%の阻害を達成するために必要な量である。当該値は、PI3Kに関してキノキサリン化合物の非常に高い阻害力価を示す。
プロトコル:
インビボ刺激:
ヒトPBMCを、Ficoll gradient(Ficoll-Paque(商標) Plus PHARMACIA 参照: 17-1440-03)後に、Buffy coat (Geneve Hospital)から調製した。
細胞濃度を血清なしのRPMI(GIBCO 参照: 72400-21)中、1mL当たり106細胞に調整した。刺激の前に、96ウェルの丸底プレート中で、PBMC懸濁物の90μlを希釈した化合物の10μlで、37℃で20分間インキュベートした。
B細胞の活性化のために、Fab'2ヤギIgG(Jackson Immuno -research)の30μlを10μg/mLで各ウェルに添加した。5分後、細胞活性化を、4%パラホルムアルデヒド(室温で10分間)で停止させた。その後固定したPBMCを、20分間0.15%のTritonで処理し、PBSで2回洗浄し、50%メタノールで15分間透過化処理した。
PBMCをPBSで2回洗浄し、PBS−4%FCSに再懸濁し、抗P−Akt(1/100希釈)で、室温で1時間インキュベーションした。
1回洗浄後、PBMCを、抗−CD19−PE(BD Biosciences)、抗−IgG−FITC(BD Biosciences)及びヤギ抗ウサギIgG−Alexa647(Molecular probe)の混合物でさらに30分間染色した。
洗浄後、PBMC(抹消血単核細胞:Peripheral Blood Mononuclear Cells)を,
633 ヘリウム−ネオンレーザーを備えたFACS Calibur instrument(BD Biosciences)で分析するか、又はさらなる分析のために4℃で保存した。CD19陽性領域においてサンプル当たり5 103のB細胞事象を集めた。
分析のために、非刺激サンプルからのCD19+IgM+リンパ球のP−Aktヒストグラムに閾値を適用し、この閾値以上の細胞の割合を各サンプルに定義した。
プロトコル:
細胞活性化:
100μlの血液をファルコンチューブ(352063)で、37℃で20分間予備インキュベートする。
B細胞活性化のため、Fab'2ヤギ抗ヒトIgM(終濃度30μg/mL)の100μlを、各チューブに添加し、細胞を37℃に維持する。
5分後、細胞活性化を、10%ホルムアルデヒドを130μl(終濃度4%)で停止させ、細胞を10分間室温に置く。その後固定化した細胞を0.1%終濃度 Tritonで30分間処理する(0.15% Tritonを1mL添加する)。PBSで数回洗浄(洗浄の間に次第に赤血球が溶解するため、3〜4回の洗浄が必要である)後、細胞を96ウェルプレートに移植し、50%の氷冷メタノールで透過化処理し、(はじめに、80μlPBBSで細胞を再懸濁し、その後80μlの100%氷冷メタノールで透過化処理する)、氷上に15分間置く。プレートは、−20℃で、メタノール中に保存でき、表面染色は別の日に実施できる。
細胞を、PBSで2回洗浄し、染色バッファであるPBS−4%FCSで1回洗浄する。
細胞を、抗P−Akt(1/70希釈)で、染色バッファ中で1時間インキュベートする。
染色バッファで洗浄後、細胞を、抗CD19−PE(3ul/ウェル)、抗−IGM−FITC(3ul/ウェル)、ヤギ抗ウサギIgG−Alexa 647(1/500)、ヤギIgG(1/200)の混合物で30分間染色する。
洗浄後、細胞を染色バッファ又はPBSで再懸濁し、冷蔵庫に置くか、又は633ヘリウム−ネオンレーザー(赤色レーザー)を備えるFACS Calibur instrument(BD Biosciences)を迅速に通過させる。
CD19L+IGM+細胞のP−aktヒストグラムを表し、閾値を非刺激サンプルで設定する。各サンプルについて報告されたパラメータは、このカーソルより上の陽性細胞の%である。代表的な例を図1に示す。
プロトコル:
マウス投与及び血液採取:
化合物を、水中、0.25%Tween 20含有の0.5%カルボキシメチルセルロース中に溶解させ、各マウス(6〜8週齢、オスC57B1/6、Janvier)に10mL/kgの量で経口投与する。血液採取の30分前に、各マウスに対し100U/kgでヘパリンを腹腔内注入する。適切なTm(最大暴露)で、マウスを犠牲にし、ヘパリン化チューブ内の心臓穿孔により血液採取する。
血液を、37℃で20分間の予備インキュベートし、その後60μg/mLで同容量のFab'2ヤギ抗−マウスIgM(μ specific, Jackson ImmunoResearch)を、各チューブに添加する。B細胞活性化を、終濃度4%のホルムアルデヒドを用いて3分後に終了させ、赤血球を、さらに30分間の0.1%のTriton X-100処理で溶解させる。PBSでの数回のさらなる洗浄後、細胞を96ウェルプレートに移植し、50%の氷冷メタノールで透過化処理をし、15分間氷上に置く。
細胞をPBSで洗浄後、PBS−4%FCS中のウサギ抗ホスホ−Akt抗体(細胞シグナル伝達から4058)で1時間インキュベートした。洗浄後、細胞を、抗B220−PE、抗−IGM−FITC(Pharmingen)、ヤギ抗ウサギIgG−Alexa647、ヤギIgG(Invitrogen)の混合物で標識化する。
細胞を、633ヘリウム−ネオンレーザー(赤色レーザー)を備えるFACS Calibur instrument (BD Biosciences)で分析し、5.103のB細胞を採集する。閾値を、非刺激チューブからのB220+IgM+リンパ球のP−Aktヒストグラムに適用し、この閾値より上の細胞の割合を各サンプルに定めた。
製剤1−錠剤
式(I)の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の質量比率で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレスで、240〜270mgの錠剤に成形する(錠剤当たり、有効キノキサリン化合物が80〜90mg)。
式(I)の化合物を乾燥粉末として、スターチ希釈剤とおよそ1:1の質量比率で混合する。混合物を250mgカプセルに充填する(カプセル当たり、有効キノキサリン化合物が125mg)。
式(I)の化合物(1250mg)、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4 mg)を混合し、10番メッシュU.S.篩を通過させ、その後、水中で、事前に調製した微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10 mg)、香料、及び着色料を、水で希釈して攪拌しながら添加する。その後5 mLの総容量となるよう、十分な水を添加する。
式(I)の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ1:2の質量比率で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレスで、450〜900mgの錠剤に成形する(錠剤当たり、有効キノキサリン化合物が150〜300mg)。
式(I)の化合物を、およそ5 mg/mLの濃度で、滅菌生理食塩水で緩衝させた注入可能水溶液媒体に溶解させる。
Claims (29)
- 以下の式(I)
R1は、H、C1〜C6アルキルから選択され、
R2は、(CH2)m−R4、又はCO−R4'であり、
R3は、C1〜C6アルキル、C6−C18アリール及びC3−C18へテロアリール基から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH−(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、アミノ(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、CN、及びC3〜C8ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択される1〜5個の基により置換されてもよく、
R4は、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、又はC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、
R4'は、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルキル、又はC3〜C8ヘテロシクロアルキルから選択され、
mは、1〜6から選択される整数である)
のキノキサリン化合物、或いは、その幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーである光学活性体、互変異性体、若しくはそのラセミ体、又は医薬的に許容可能なその塩。 - R1がメチルである、請求項1に記載のキノキサリン化合物。
- R3が、C1〜C4アルキル、フェニル、及びヘテロアリール基から選択される、請求項1又は2に記載のキノキサリン化合物。
- R3が、メチル、エチル、ブチル、又はプルピル基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物。
- R3が、C1〜C4アルキル基で任意に置換される、イミダゾール又はピリジン基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物。
- R3が、ハロゲン原子又はアミノ(C1〜C6)アルキル基から選択される少なくとも1つで任意に置換される、フェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物。
- R2が、(CH2)m−R4であって、mが1又は2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物。
- R4が、ヒドロキシ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル、又は任意に置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル基である、請求項7のキノキサリン化合物。
- R4が、ヒドロキシ基で任意に置換される、シクロへキシル又はシクロペンチル基である、請求項7に記載のキノキサリン化合物。
- R4が、アルキル、アシル、スルホン又はジオキシ基で任意に置換される、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、及び8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンから選択される、請求項7に記載のキノキサリン化合物。
- R2が、CO−R4'であり、ここでR4'は、C1〜C6アルコキシ、又は任意に置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物。
- R4'がメトキシ又はエトキシ基である、請求項11に記載のキノキサリン化合物。
- R4'が、アルキル、アシル又はアルキルスルホニル基で任意に置換される、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、及びピペリジンから選択される、請求項11に記載のキノキサリン化合物。
- 4−メトキシ−2−[(3−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]安息香酸メチル、
4−メトキシ−2−({3−[(ピリジン−3−イルスルホニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)安息香酸メチル、
4−メトキシ−2−({3−[(メチルスルホニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}アミノ)安息香酸メチル、
N−[3−({3−メトキシ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[3−メトキシ−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[3−メトキシ−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−{3−[(5−メトキシ−2−{[(1R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]メチル}フェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロヘキシルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロヘキシルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロヘキシルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−[3−({2−[(4−ヒドロキシシクロへキシル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[(4−ヒドロキシシクロへキシル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロペンチルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−{3−[(2−イソプロピル−5−メトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
4−{[(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチルベンザミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−6−メチルピリジン−3−スルホンアミド 1−オキシド、
4−シアノ−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)エタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ―2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
3−(4−{[(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}フェニル)プロパン酸メチル、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ)キノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]メタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)エタンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)エタンスルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)−3,5−ジメチルイソキサゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)テトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド 1,1−ジオキシド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−3−(メチルチオ)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパン−1−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)テトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド1,1−ジオキシド、
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−[3−({5−メトキシ−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
4−{[(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル、
N−[3−({5−メトキシ−2−[3−(メチルスルホニル)プロピル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシ−5−{[3−({[3−(メチルスルホニル)プロピル]スルホニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]アミノ)ベンザミド、
2−(ヒドロキシメチル)−N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({2−[(2R,2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル))−1−メチル−2−[(メチルスルホニル)メチル]−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({5−メトキシ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
4−フルオロ−N−[3−({5−メトキシ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−[3−({2−[(4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−[3−({2−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(シクロヘキシルメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−[(ジメチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[5−メトキシ−2−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−[(4−フルオロピペリジン−1−イル)メチル]−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−{[2−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−[3−({3−メトキシ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−(2−ヒドロキシエトキシ)−N−(3−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−({3−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メトキシフェニル}アミノ)キノキサリン−2−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−{3−[(5−メトキシ−2−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]メチル}フェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−スルホンアミド、
N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−スルホンアミド、
N−(3−{[3−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[5−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[3−メトキシ−5−(メトキシメチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[3−(ヒドロキシメチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[3−メトキシ−5−(2−メトキシエチル)フェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
N−(3−{[3−(2−ヒドロキシエチル))−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−(3−{[3−(2−ヒドロキシエチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
からなる群から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物。 - 医薬品としての、請求項1〜16のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、自己免疫障害及び/又は炎症性疾患、心臓血管障害、神経変性疾患、細菌性又はウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、臓器移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶又は肺損傷の処置用の医薬品の調製のための、使用。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、多発性硬化症、乾癬、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis)、炎症性腸疾患、肺炎、血栓症又は脳感染症/炎症、からなる群から選択される疾患の処置用の医薬品の調製のための、使用。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS傷害、多発性硬化症、脳卒中及び虚血症状からなる群から選択される疾患の処置用の医薬品の調製のための、使用。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、アテローム、心臓肥大、心筋梗塞、心筋細胞機能不全、血圧上昇及び血管収縮からなる群から選択される疾患の処置用の医薬品の調製のための、使用。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中又は虚血症状、虚血再かん流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、ガン組織における白血球動員、B細胞悪性疾患、造血性ガン、T細胞リンパ腫(T−CLL、T−ALL、CTCL)、B細胞リンパ腫(B−CLL)、外套細胞リンパ腫(MCL)、白血病、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄腫、多発性骨髄腫(mulitple myeloma)、形質細胞腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、新脈管形成、侵襲性転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌性及びウイルス性感染症、敗血症、移植拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎性線維症、肺及び一般的な肺気道炎症における内皮及び上皮の損傷、からなる群から選択される疾患の処置用の医薬品の調製のための、使用。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、PI3キナーゼ活性の、調節用の医薬品の調製のための、使用。
- 医薬組成物であって、少なくとも1つの請求項1〜16のいずれか1項に記載のキノキサリン化合物、及びその医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記塩基がピリジンである、請求項26に記載の方法。
- 請求項25において定義される式(II)の化合物であって、以下の、
4−{[(3−クロロキノキサリン−2−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチルベンザミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)ピリジン−3−スルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)メタンスルホンアミド、
N−(3−クロロキノキサリン−2−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド、
からなる群から選択される、化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89105807P | 2007-02-22 | 2007-02-22 | |
EP07102873.2 | 2007-02-22 | ||
US60/891,058 | 2007-02-22 | ||
EP07102873 | 2007-02-22 | ||
PCT/EP2008/052102 WO2008101979A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-02-21 | Quinoxaline compounds and use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010519244A JP2010519244A (ja) | 2010-06-03 |
JP5508027B2 true JP5508027B2 (ja) | 2014-05-28 |
Family
ID=38262932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009550288A Active JP5508027B2 (ja) | 2007-02-22 | 2008-02-21 | キノキサリン化合物及びその使用 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8614215B2 (ja) |
EP (1) | EP2118076B1 (ja) |
JP (1) | JP5508027B2 (ja) |
KR (1) | KR20090110950A (ja) |
CN (1) | CN101663283B (ja) |
AU (1) | AU2008219297B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0808013A2 (ja) |
CA (1) | CA2675884C (ja) |
EA (1) | EA200970783A1 (ja) |
EC (1) | ECSP099640A (ja) |
IL (1) | IL200206A (ja) |
MX (1) | MX2009009031A (ja) |
NZ (1) | NZ578229A (ja) |
WO (1) | WO2008101979A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200904857B (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY150797A (en) * | 2007-04-11 | 2014-02-28 | Exelixis Inc | Combination therapies comprising quinaxoline inhibitors of pi3k-alpha for use in the treatment of cancer |
WO2009085230A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Amgen Inc. | Inhibitors of pi3 kinase |
JP5687903B2 (ja) * | 2008-11-10 | 2015-03-25 | 協和発酵キリン株式会社 | キヌレニン産生抑制剤 |
US9969751B2 (en) * | 2009-06-10 | 2018-05-15 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds |
TWI535442B (zh) | 2010-05-10 | 2016-06-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine |
CN101921238B (zh) * | 2010-08-04 | 2012-04-04 | 苏州大学附属第一医院 | 取代苯并氮杂环类衍生物的制备及其药理用途 |
WO2012052420A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Merck Serono S.A. Geneva | Method for preparing substituted n-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamides and their intermediates n-(3-chloro-quinoxalin-2-yl)sulfonamides |
DE102010048800A1 (de) * | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
GB201300270D0 (en) * | 2013-01-08 | 2013-02-20 | Univ St Andrews | Syntheses of N-Heterocyclic Carbenes |
CN104788319A (zh) * | 2014-01-20 | 2015-07-22 | 天津博法泰克医药科技有限公司 | 一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法 |
MX2016000701A (es) | 2015-01-22 | 2016-11-24 | Evonik Degussa Gmbh | Proceso para preparar un compuesto de triacetonamina n-metil sustituida. |
MX2016000700A (es) | 2015-01-22 | 2017-04-06 | Evonik Degussa Gmbh | Sintesis de compuestos de triacetonadiamina mediante procedimiento de aminacion reductora de triacetonadiamina y derivados de los mismos. |
JP6912460B2 (ja) * | 2015-10-09 | 2021-08-04 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | PI3Kβ阻害剤としてのキノキサリンおよびピリドピラジン誘導体 |
KR102472453B1 (ko) | 2016-06-16 | 2022-11-29 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Pi3k 베타 저해제로서의 이환식 피리딘, 피라진, 및 피리미딘 유도체 |
DE102016212379A1 (de) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer N-methylsubstituierten Triacetonaminverbindung |
DE102016212378A1 (de) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Evonik Degussa Gmbh | Synthese von Triacetondiaminverbindungen durch reduktive Aminierung ausgehend von Triacetondiamin und dessen Derivaten |
CN110327341B (zh) * | 2019-07-31 | 2021-08-10 | 东南大学 | Acss2抑制剂在制备预防和/或治疗糖尿病肾病药物中的应用 |
CN110698418B (zh) * | 2019-09-11 | 2022-07-01 | 广西师范大学 | 一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
CN113004142B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-04-19 | 台州达辰药业有限公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸新型制备方法 |
IL308071A (en) * | 2021-06-23 | 2023-12-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparing NLRP3 inhibitors |
CN114516844A (zh) * | 2022-01-18 | 2022-05-20 | 贵州大学 | 喹喔啉衍生物、制备方法及用途 |
WO2023220131A2 (en) * | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Relay Therapeutics, Inc. | PI3Kα INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
EP1458715B1 (en) * | 2001-12-18 | 2005-12-07 | AstraZeneca AB | Novel compounds |
JP4782564B2 (ja) | 2002-07-10 | 2011-09-28 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体 |
AU2003303231A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks |
GB0305152D0 (en) | 2003-03-06 | 2003-04-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
SE0302304D0 (sv) * | 2003-08-27 | 2003-08-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0320197D0 (en) | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5226513B2 (ja) * | 2005-08-26 | 2013-07-03 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | ピラジン誘導体及びその使用 |
KR101504994B1 (ko) * | 2005-10-07 | 2015-03-23 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법 |
EP2056829B9 (en) * | 2006-08-16 | 2012-09-26 | Exelixis, Inc. | Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer |
-
2008
- 2008-02-21 US US12/525,095 patent/US8614215B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-21 NZ NZ578229A patent/NZ578229A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-21 CA CA2675884A patent/CA2675884C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-21 EP EP08709145.0A patent/EP2118076B1/en active Active
- 2008-02-21 AU AU2008219297A patent/AU2008219297B2/en not_active Ceased
- 2008-02-21 CN CN200880005890.8A patent/CN101663283B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-21 WO PCT/EP2008/052102 patent/WO2008101979A1/en active Application Filing
- 2008-02-21 JP JP2009550288A patent/JP5508027B2/ja active Active
- 2008-02-21 BR BRPI0808013-5A2A patent/BRPI0808013A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-21 EA EA200970783A patent/EA200970783A1/ru unknown
- 2008-02-21 MX MX2009009031A patent/MX2009009031A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-21 KR KR1020097019816A patent/KR20090110950A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-21 ZA ZA200904857A patent/ZA200904857B/xx unknown
-
2009
- 2009-08-03 IL IL200206A patent/IL200206A/en active IP Right Grant
- 2009-09-21 EC EC2009009640A patent/ECSP099640A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101663283A (zh) | 2010-03-03 |
WO2008101979A1 (en) | 2008-08-28 |
IL200206A0 (en) | 2010-04-29 |
AU2008219297A1 (en) | 2008-08-28 |
JP2010519244A (ja) | 2010-06-03 |
ZA200904857B (en) | 2010-09-29 |
NZ578229A (en) | 2012-02-24 |
MX2009009031A (es) | 2009-08-31 |
CA2675884A1 (en) | 2008-08-28 |
IL200206A (en) | 2015-09-24 |
CA2675884C (en) | 2016-04-26 |
ECSP099640A (es) | 2009-10-30 |
KR20090110950A (ko) | 2009-10-23 |
EP2118076B1 (en) | 2019-09-04 |
AU2008219297B2 (en) | 2013-07-04 |
US8614215B2 (en) | 2013-12-24 |
US20100137308A1 (en) | 2010-06-03 |
BRPI0808013A2 (pt) | 2014-06-17 |
CN101663283B (zh) | 2014-04-09 |
EA200970783A1 (ru) | 2010-04-30 |
EP2118076A1 (en) | 2009-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5508027B2 (ja) | キノキサリン化合物及びその使用 | |
US7763624B2 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ACK-1 and LCK inhibitors | |
JP5502858B2 (ja) | Pi3キナーゼの阻害剤として有用な4−カルボキサミドインダゾール誘導体 | |
US7456164B2 (en) | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands | |
JP6663866B2 (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤 | |
US5395839A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
US9556171B2 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
US20100173888A1 (en) | Nicotinamide Derivatives | |
WO2015095788A1 (en) | 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE | |
WO2009122180A1 (en) | Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases | |
KR20120093428A (ko) | 스핑고신 키나아제 저해제 | |
US20110144159A1 (en) | Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors | |
WO2007045989A1 (en) | Pyridyl derivatives useful as h3 ligands | |
NO301229B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater, samt mellomproduktforbindelser | |
KR20150068960A (ko) | 치환된 카바메이트 화합물 및 일시적 수용체 전위(trp) 채널 길항제로서의 이의 용도 | |
KR20190141133A (ko) | 열 충격 단백질 90 억제제 | |
ES2759650T3 (es) | Compuestos quinoxalina y sus usos | |
JP2016504988A (ja) | イミダゾピリジン誘導体 | |
US20100179185A1 (en) | Novel Aminothienopyridinone Derivatives Processes for Preparing Them and Pharmaceutical Compositions Thereof | |
JP5667086B2 (ja) | 2−モルホリノ−ピリド[3,2−d]ピリミジン | |
US10081633B2 (en) | Adenylyl cyclase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use thereof | |
EP4384268A1 (en) | Small molecule urea derivatives as sting antagonists | |
WO2018234353A1 (en) | NOVEL SUBSTITUTED INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140218 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140320 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5508027 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |