NO301229B1

NO301229B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater, samt mellomproduktforbindelser

Info

Publication number: NO301229B1
Application number: NO930499A
Authority: NO
Inventors: Mark Whittaker; Andrew Miller
Original assignee: British Bio Technology
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 1997-09-29
Also published as: PT98674B; KR930701412A; FI930633A; ATE172195T1; AU657920B2; NO973981D0; US5200412A; NO930499L; EP0543861B1; DE69130362T2; NO930499D0; PT98674A; HUT65983A; AU8421691A; EP0543861A1; HU9300390D0; WO1992003422A1; US5276153A; IE912874A1; DE69130362D1

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye forbindelser som er antagonister for blodplateaktiverende faktor (PAF), samt nye mellomproduktforbindelser.

Blodplateaktiverende faktor (PAF) er et bioaktivt fosfolipid som er blitt identifisert som 1-0-heksadecyl/oktadecyl-2-acetyl-sn-glyseryl-3-fosforylkolin. PAF frigjøres direkte fra cellemembraner og medierer en rekke sterke og spesifikke virkninger på målceller, som resulterer i mange forskjellige fysiologiske responser som omfatter hypotensjon, trombocytopeni, bronkokonstriksjon, blodomløpssjokk og økt vaskulær permeabilitet (ødem/erytem). Det er kjent at disse fysiologiske virkningene opptrer ved mange inflammatoriske og allergiske sykdommer og PAF er funnet å være involvert i en rekke slike sykdommer, inkludert astma, endotoksinsjokk, åndedretts-distress-syndrom hos voksne, glomerulonefritt, immunregulering, transplantatawisning, magesårdannelse, psoriasis og cerebral, myokardial og renal ischemi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen burde således, i kraft av sin evne til å anta-gonisere virkningene av PAF, være av verdi ved behandlingen av hvilken som helst av de ovenfor nevnte tilstander og alle andre tilstander hvor PAF er implisert (f.eks. embryo-implantasjon).

Forbindelser som er blitt beskrevet å ha aktivitet som PAF-antagonister omfatter forbindelser som er strukturelt beslektet med PAF-molekylet, slik som glyserolderivater (EP-A-0238202) og heterosykliske forbindelser, slik som 2,5-diaryl-tetrahydrofuraner (EP-A-0144804) og imidazopyridinderivater (EP-A-0260613 og WO-A-8908653). Andre imidazopyridinderivater er også blitt beskrevet (US-patentskrift nr. 4.914.108).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I

hvor:

A<1> er =N- og A<2> er =CH-, eller

A<2> er =N-, og A<1> er =CH-,

R, R1, R<2> og R4 er hydrogen,

R<3> er -C-L-Cg-alkyl,

R<5> er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6-alkynyl, -COCi-Cg-alkyl, -CO^-Cg-alkyl, -(CO^-Cg-alkyl)fenyl, -(q-Cg-alkyDfenyl, -C3-C8-sykloalkyl

eller -C4-C8-sykloalkenyl,

m er et helt tall fra 0 til 3,

Z er en -CR6R7R8- gruppe hvor R<6> er hydrogen og hver av R<7>

og R<8> uavhengig av hverandre er -C^-C^-alkyl, -C2-C18-alkenyl, -C2-C18-alkynyl, -(Ci-Cg-alkyl JOCi-C^-alkyl,

-(Ci-Cg-alkyl Jsq-C^-alkyl, -(C^Ce-alkyl )0(C^-Cg-alkylJOCi-Cg-alkyl, -(C^-Cg-alkyl ^(C^-Cg-alkyl )OCx-C6-alkyl, -(Ci-Cg-alkyl )0( C^Ce-alkyl)SC^-Cg-alkyl, - (Ci-Cg-alkyl) S (Ci-Cg-alkyl) SC^-Ce-alkyl, - (C^-Cg-alkyl )OC2-C6-alkenyl, -(C^-Cg-alkyl )morfolino, -CH2OSi(C1-C6-alkyl)3, -CHjOSiPh^-Cs-alkyl eller en gruppe -D hvor D er en gruppe:

hvor n er et helt tall fra 0 til 3, og hver av R<9>, R<10 >og R<11> uavhengig av hverandre er hydrogen eller

-OCi-Cg-alkyl,

eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, som er kjennetegnet ved at: (a) et imidazolderivat med den generelle formel II hvor A1, A2, R1, R2 og R3 er som definert for den generelle formel I, behandles med en egnet base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid), etterfulgt av en forbindelse med den generelle formel III hvor R, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluen-sulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller (b) en substituert diaminoforbindelse med den generelle formel IV

hvor A1, A<2>, R, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, behandles med en karboksylsyre med den

generelle formel V

hvor R<3> er som definert for den generelle formel I, eller et egnet derivat derav, og eventuelt

omdannes en forbindelse med den generelle formel I etter trinn (a) eller trinn (b) i ett eller flere trinn til en annen forbindelse med den generelle formel I.

Heretter vil uttrykket "forbindelse" omfatte "salt" eller "hydrat" med mindre sammenhengen krever noe annet.

Slik det her er brukt betyr uttrykket "halogen", eller dets forkortelse "halo", fluor, klor, brom eller jod.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C^-Cg-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl og heksyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C6-alkenyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra to til seks karbonatomer, og som i tillegg har én eller flere dobbeltbindinger som hver er enten av E- eller Z-stereokjemi. Dette uttrykket vil omfatte f.eks. vinyl, 1-propenyl, 1- og 2-butenyl og 2-metyl-2-propenyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C6-alkynyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra to til seks karbonatomer, og som i tillegg har én trippelbinding. Dette uttrykket vil f.eks. omfatte etynyl, 1-propynyl, 1- og 2-butynyl, 2-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl og 5-heksynyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "OC^-Cg-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede alkoksygrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, pentoksy, neopentoksy og heksoksy.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "SC^-Cg-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede alkyltiogrupper med fra ett til seks karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyl-tio, isobutyltio, sek.-butyltio, tert.-butyltio, pentyltio, neopentyltio og heksyltio.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C3-C8-sykloalkyl" til en alisyklisk gruppe med 3-8 karbonatomer. Illustrerende for slike sykloalkylgrupper er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C4-C8-sykloalkenyl" til en alisyklisk gruppe med 4-8 karbonatomer og som i tillegg har én eller flere dobbeltbindinger. Illustrerende for slike sykloalkenylgrupper er syklopentenyl, syklo-heksenyl, sykloheptenyl og syklooktenyl.

Slik det her er brukt henviser uttrykket " C^ C^-alkyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper som har fra ett til 18 karbonatomer. Illustrerende for slike alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl og oktadecyl. Fra ett til 6 karbonatomer kan være foretrukket.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2-C18-alkenyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra 2 til 18 karbonatomer som i tillegg har én eller flere dobbeltbindinger, enten med E- eller Z-stereokjemi. Dette uttrykket vil f.eks. omfatte vinyl, 1-propenyl, 1- og 2-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, geranyl og farnesyl. Fra 2 til 6 karbonatomer kan være foretrukket.

Slik det her er brukt henviser uttrykket "C2~ci8~ alkynyl" til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra 2 til 6 karbonatomer og som i tillegg har én trippelbinding. Dette uttrykket vil f.eks. omfatte etynyl, 1-propynyl, 1- og 2-butynyl, 2-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, 10-undecynyl, 4-etyl-l-oktyn-3-yl, 7-dodecynyl, 9-dodecynyl, 10-dodecynyl, 3-metyl-l-dodecyn-3-yl, 2-tridecynyl, 11-tridecynyl, 3-tetradecynyl, 7-heksadecynyl og 3-okta-decynyl. Fra 2 til 6 karbonatomer kan være foretrukket.

I forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen gir tilstedeværelsen av flere asymmetriske karbonatomer opphav til diastereoisomerer som hver består av to enantiomerer, med den respektive R- eller S-stereokjemi i hvert kiralt senter. Oppfinnelsen skal forstås å omfatte fremstilling av alle slike diastereoisomerer, deres optisk aktive enantiomerer og blandinger derav.

Uttrykket "farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt" henviser til et salt fremstilt ved å bringe en forbindelse med formel (I) i kontakt med en syre, hvis anion generelt anses for å være egnet som menneske-eller dyreføde.

Eksempler på farmasøytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptable syreaddisjonssalter omfatter hydroklorid-, sulfat-, fosfat-, acetat-, propionat-, laktat-, maleat-, succinat- og tartratsaltene.

Foretrukne forbindelser omfatter de hvor, uavhengig av hverandre eller i enhver forenlig kombinasjon:

A<1> er -N=,

A<2> er =CH-,

R<5> er et hydrogenatom, en -C^-Cg-alkylgruppe (f.eks.

metyl eller etyl), en -COC^-Cg-alkylgruppe (f.eks. acetyl) eller en -CX^C^-Cg-alkylgruppe (f.eks. etoksy-karbonyl eller isobutoksykarbonyl),

m er et helt tall på 0,

R<6> er en gruppe -D,

R<7> er en -(C-L-Cg-alkyl^Ci-C^-alkylgruppe (f.eks.

metoksymetyl, etoksymetyl, butoksymetyl, pentoksy-metyl eller decyloksymetyl), en -(C^-Cg-alkyl )0( C^-Cg-alkylJOCi-Cg-alkylgruppe (f.eks. etoksymetoksymetyl eller 2-metoksyetoksymetyl) eller en -(C^-Cg-alkyl )-OC2-C6-alkenylgruppe (f.eks. allyloksymetyl),

D er en

hvor

n er et helt tall på 1,

R<9> er et hydrogenatom,

R<10> er et hydrogenatom,

R<11> er et hydrogenatom,

og stereokjemien ved karbonatomet som R<6>, R7 og R<8> er bundet til, er S.

En særlig foretrukket forbindelse er: N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(1H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid.

Omsetningen i trinn (a) kan fortrinnsvis utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, N,N-di-metylformamid eller acetonitril), hvorved man får forbindelser med den generelle formel I. I tilfellet hvor det brukes et usymmetrisk substituert imidazolderivat, kan omsetningen gi en isomerblanding som separeres ved hjelp av kromatografi, hvorved man får forbindelser med den generelle formel I.

I trinn (b) omfatter derivater av karboksylsyrer med den generelle formel V, som er egnede substrater for reaksjonen, syrehalogenider med den generelle formel VI

hvor R<3> er som definert for den generelle formel I og X er fluor, klor, brom eller jod, syreanhydrider med den generelle formel VII hvor R<3> er som definert for den generelle formel I, trialkyl-ortoestere med den generelle formel VIII

hvor R<3> er som definert for den generelle formel I, og R12 er

-C^-Cg-alkyl, eller iminoetersalter med den generelle formel IX

hvor R3 er som definert for den generelle formel I, R<12> er -C^-C6-alkyl og X er fluor, klor, brom eller jod. Karboksylsyrer med den generelle formel V, syrehalogenider med den generelle formel VI, syreanhydrider med den generelle formel VII, tri-alkylortoestere med den generelle formel VIII og iminoetersalter med den generelle formel IX er tilgjengelige innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken.

Ved hjelp av omdannelsesreaksjonen kan forbindelser med den generelle formel I fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R<5> er hydrogen, med base etterfulgt av en elektrofil med den generelle formel

X

hvor R<5> er som definert for den generelle formel I, men ikke er et hydrogenatom, en fenyl- eller en substituert fenyl-gruppe, og L er som definert for III. Elektrofiler med den generelle formel X er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.

Imidazolderivater med den generelle formel II kan fremstilles ved en rekke fremgangsmåter. Den første fremgangsmåten omfatter behandling av et 1,2-diamin med den generelle formel XI hvor A<1>, A<2>, R<1> og R2 er som definert for den generelle formel I, med en karboksylsyre med den generelle formel V, et syre-halogenid med den generelle formel VI, et syreanhydrid med den generelle formel VII, en trialkylortoester med den generelle formel VIII eller et iminoetersalt med den generelle formel

IX.

1,2-diaminer med den generelle formel XI er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved reduksjon av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XII

hvor A<1>, A<2>, R<1> og R2 er som for den generelle formel I, f.eks. i nærvær av hydrogen og en katalysator, slik som palladium eller platina. 1,2-nitroaminer med den generelle formel XII er tilgjengelig innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken. Ved en andre fremgangsmåte kan imidazolderivater med den generelle formel II fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamid med den generelle formel XIII

hvor A<1>, A<2>, R<1>, R2 og R<3> er som definert for den generelle formel I, med et egnet reduksjonsmiddel (f.eks. tinn i eddik-syre).

1,2-nitroamider med den generelle formel XIII kan fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamin med den

generelle formel XII med et syreklorid med den generelle formel VI hvor R3 er som definert for den generelle formel I,

i et aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, slik som f.eks. trietylamin. Alternativt kan reaksjonen utføres ved å benytte et syreanhydrid med den generelle formel VII hvor R<3> er som definert for den generelle formel I.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-nitroamider med den generelle formel XIII omfatter omsetning av et 1.2- nitroamin med den generelle formel XII med en karboksylsyre med den generelle formel V, hvor R<3> er som definert for den generelle formel I, i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1.3- disykloheksylkarbodiimid).

Forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved behandling av et amin med den generelle formel XIV

hvor R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, med et sulfonylhalogenid med den generelle formel XV

hvor R og R<4> er som definert for den generelle formel I, L er som definert for den generelle formel III og Hal er et halogenid (f.eks. fluor, klor eller brom), i nærvær av en egnet base (f.eks. trietylamin). Aminer med den generelle formel XIV og sulfonylhalogenider med den generelle formel XV er kjent innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.

Substituerte 1,2-diaminer med den generelle formel IV kan fremstilles ved reduksjon av et substituert 1,2-nitroamin med den generelle formel XVI

hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, m og Z er som for den generelle formel I, f.eks. i nærvær av hydrogen og en katalysator, slik som palladium eller platina. Substituerte 1,2-nitroaminer med den generelle formel XVI kan fremstilles ved en rekke fremgangsmåter. Den første av disse fremgangsmåtene omfatter behandling av en nitroforbind-else med den generelle formel XVII hvor A<1>, A<2>, R<1> og R<2> er som definert for den generelle formel I, og G er halogen eller -OC^-Cg-alkyl, med en aminoforbindelse med den generelle formel XVIII

hvor R, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I. Nitroforbindelser med den generelle formel XVII er tilgjengelige innen teknikken eller kan fremstilles ved hjelp av

fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen teknikken. Aminoforbindelser med den generelle formel XVIII kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med den generelle formel III med heksametylentetramin, etterfulgt av behandling med etanolisk saltsyre eller ved sekvensvis behandling av en forbindelse med den generelle formel III med natriumazid etterfulgt av trifenylfosfin eller ved hydrogen-ering over en egnet katalysator.

En andre fremgangsmåte for fremstilling av amino-nitrobenzener med den generelle formel XVI omfatter reduksjon av en iminonitroforbindelse med den generelle formel XIX

hvor A1, A<2>, R, R<1>, R2, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, f.eks. ved virkningen av natriumcyanborhydrid. Iminonitroforbindelsene med den generelle formel XIX kan fremstilles ved behandling av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XII med et substituert karbonylderivat med den generelle formel XX

hvor R, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I. Substituerte karbonylderivater med den generelle formel XX kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med den

generelle formel III med et oksidasjonsmiddel (f.eks. dimetylsulfoksid).

Alternativt kan nitroaminoforbindelser med den generelle formel XIV fremstilles ved reduksjon av et 1,2-nitroamid med den generelle formel XXI

hvor A1, A<2>, R, R<1>, R2, R5, m og Z er som definert for den generelle formel I, med et egnet metallhydrid som reduksjonsmiddel, slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid. 1,2-nitroamidene med den generelle formel XXI kan fremstilles ved kobling av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XII med et syreklorid med den generelle formel XXII

hvor R, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, i et aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en egnet base, slik som f.eks. trietylamin. Omsetningen kan alternativt ut-føres ved å benytte et syreanhydrid med den generelle formel

XXIII

hvor R, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I. En annen fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-nitroamider med den generelle formel XXI omfatter omsetning av et 1,2-nitroamin med den generelle formel XII med en karboksylsyre med den generelle formel XXIV

hvor R, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, i nærvær av et koblingsreagens (f.eks. 1,3-disykloheksylkarbodiimid). Syreklorider med den generelle formel XXII, syreanhydrider med den generelle formel XXIII og karboksylsyrer med den generelle formel XXIV, kan fremstilles fra karbonylderivater med den generelle formel XX ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.

De passende oppløsningsmidler som anvendes i reak-sjonene ovenfor, er oppløsningsmidler hvor reaktantene er opp-løselige, men ikke reagerer med reaktantene. De foretrukne oppløsningsmidler varierer fra reaksjon til reaksjon og fast-legges lett av en person med gjennomsnittlige fagkunnskaper.

Forbindelser med de generelle formlene II, III, IV og XVI er verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av for bindelser med den generelle formel I, noe som også gjelder for andre nye forbindelser som her er spesifikt eller generisk beskrevet.

Ifølge et andre aspekt av oppfinnelsen er det derfor tilveiebrakt en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har den generelle formel III

hvor R, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluen-sulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy. Ifølge et tredje aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har den generelle formel IV

hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R2, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I.

Forbindelsene med formel I kan anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av pasienter (eller dyr, inkludert pattedyr oppalt for meieri-, kjøtt- eller pelsdyrnæringen eller som et kjæledyr) som lider av forstyrrelser eller sykdommer som kan bidra til PAF slik som tidligere beskrevet, og nærmere bestemt en fremgangsmåte for behandling som omfatter administrering av PAF-antagonister med den generelle formel I som den aktive bestanddel til behandlingen av varmblodige dyr, slik som mus, rotter, ester, kveg, griser, sauer, hunder, katter etc, kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandlingen av mennesker.

Forbindelse med den generelle formel I kan således anvendes innen human- eller veterinærmedisin, særlig ved håndteringen av sykdommer formidlet av PAF; forbindelser med den generelle formel I kan brukes blant andre ting for å redusere betennelse og smerte, for å korrigere åndedretts-, kardiovaskulære og intravaskulære endringer eller forstyrrelser og for å regulere aktiveringen eller koaguleringen av blodplater, for å korrigere hypotensjon under sjokk, pato-genesen ved immunkompleksavsetning og glattmuskelkontrak-sjoner.

En forbindelse med den generelle formel I kan følgelig anvendes ved fremstillingen av et middel for behandling av PAF-medierte sykdommer, og/eller behandling av betennelsessykdommer; slik som reumatoid artritt, osteoartritt og øyebetennelse, kardiovaskulær sykdom, trombocytopeni, astma, endotoksinsjokk, åndedrettsnødsyndrom hos voksne, glomerulonefritt, immunregulering, magesårdannelse, transplantatawisning, psoriasis, allergisk dermatitt, urticaria, multippel sklerose, cerebral, myokardial og renal ischemi og enhver annen tilstand hvor PAF er implisert.

Forbindelser med den generelle formel (I) kan administreres oralt, topisk, parenteralt, ved inhaleringsspray eller rektalt i éndosepreparater inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler. Uttrykket parenteralt omfatter slik det her er brukt, subkutane injeksjoner, intravenøse, intramuskulære, intrasternale injeksjons- eller infusjonsteknikker.

Et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk preparat kan således omfatte en forbindelse med den generelle formel I og en farmasøytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptabel bærer. Én eller flere forbindelser med den generelle formel I kan være til stede sammen med én eller flere ikke-toksiske, farma-søytisk og/eller veterinærmedisinsk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller adjuvanser og, om ønsket, andre aktive bestanddeler. De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med den generelle formel I, kan være i en form egnet for oral bruk, f.eks. som tabletter, runde, flate pastiller, drops, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjon, harde eller myke kapsler eller siruper eller eliksirer.

Preparater ment for oral bruk kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent innen teknikken for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler for å gi farmasøytisk elegante og velsmakende' preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegrasjonsmidler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akasie; og smøre-midler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller de kan være belagt ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. F.eks. kan det anvendes et tidsforsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat.

Preparater for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje. Vandige suspensjoner inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er oppslemmingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fettsyrer og en heksitol, slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid og delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbitan-monooleat. De vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, f.eks. etyl- eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller saccarin.

Oljesuspensjoner kan utformes ved å oppslemme de aktive bestanddeler i en vegetabilsk olje, f.eks. arachinolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en slik mineralolje som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler, slik som de som er angitt ovenfor, og smaksmidler kan tilsettes for å gi velsmakende orale preparater. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetning av et slikt antioksidasjonsmiddel som askorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- og fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert av de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.

Farmasøytiske preparater kan også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arachinolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. gummi akasie eller gummi tragant, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønne, lecitin, og estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av del-esterne med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitanmono-oleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksmidler.

Siruper og eliksirer kan utformes med søtningsmidler, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også inneholde et lindrende middel, et konser-veringsmiddel og smaks- og fargemidler. De farmasøytiske preparatene kan være i form av en steril, injiserbar vann-eller oljesuspensjon. Denne suspensjonen kan utformes i henhold til kjent teknikk under anvendelse av de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f.eks. som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og oppløsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringer's oppløsning og isoton natrium-kloridoppløsning. I tillegg anvendes sterile, faste oljer vanligvis som et oppløsnings- eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan enhver blanding av fast olje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg finner slike fettsyrer som oljesyre anvendelse ved fremstillingen av injiserbare preparater.

Forbindelsene med den generelle formel I kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering av legemidlet. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum slik at legemidlet frigjøres. Slike materialer er kokossmør og polyetylen

glykoler.

For topisk anvendelse på hud kan det fremstilles en krem, salve, gelé, oppløsning eller suspensjon etc. som inneholder forbindelser med den generelle formel I. Krem- eller salvepreparater som kan anvendes for legemidlet, er vanlige preparater som er godt kjent innen teknikken, f.eks. som beskrevet i standard farmasøytiske lærebøker, slik som den britiske farmakope.

For topiske anvendelser på øyet kan det fremstilles en oppløsning eller suspensjon i en egnet steril, vandig eller ikke-vandig vehikkel som inneholder forbindelser med den generelle formel I. Additiver, f.eks. buffere, konserveringsmidler, inkludert bakteriedrepende og soppdrepende midler, slik som fenylkvikksølvacetat eller -nitrat, benzalkonium-klorid eller klorheksidin, og fortykningsmidler, slik som hypromellose, kan også være inkludert.

Forbindelser med den generelle formel I kan administreres parenteralt i et sterilt medium. Legemidlet kan, avhengig av vehikkelen og konsentrasjonen som brukes, enten være oppslemmet eller oppløst i vehikkelen. Slike adjuvanser som et lokalanestetikum, konserverings- og buffermidler, kan med fordel være oppløst i vehikkelen.

Forbindelser med den generelle formel I kan brukes for behandling av åndedrettskanalen ved nasal eller bukal administrering av f.eks. aerosoler eller sprayer som kan dispergere den farmakologisk aktive bestanddel i form av et pulver eller i form av dråper av en oppløsning eller suspensjon. Farmasøytiske preparater med pulverdispergerende egen-skaper inneholder vanligvis i tillegg til den aktive bestanddel, et flytende drivmiddel med et kokepunkt under romtemperatur og, om ønsket, slike hjelpestoffer som flytende eller faste ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler og/eller fortynningsmidler. Farmasøytiske preparater hvor den farmakologisk aktive bestanddel er i oppløsning, inneholder i tillegg til denne et egnet drivmiddel og dessuten, om nødvendig, et ytterligere oppløsningsmiddel og/eller et stabiliseringsmiddel. I stedet for drivmidlet kan pressluft også brukes i det det er mulig for dette å bli fremstilt som påkrevd ved hjelp av en egnet kompresjons- og ekspansj onsanordning.

Doseringsnivåer i størrelsesorden fra ca. 0,1 mg til ca. 140 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag kan anvendes ved behandlingen av de ovenfor angitte tilstander (ca. 0,5 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. dag). F.eks. kan betennelse effektivt behandles ved administrering av fra ca. 0,01 til 50 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. dag (ca. 1,0 mg til ca. 3,5 g pr. pasient pr. dag). Den anvendte dosering for den topiske administrering vil selvsagt avhenge av størrelsen på området som behandles. For øynene vil hver dose vanligvis være i området fra 10 til 100 mg av legemidlet.

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en éndoseform, vil variere avhengig av den behandlede vert og den bestemte administrer-ingsmåte. F.eks. kan et preparat ment for oral administrering til mennesker inneholde fra 0,5 mg til 5 g aktivt middel blandet med en passende og bekvem mengde bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 % av det totale preparat. Éndoseformene vil generelt inneholde mellom ca. 1 mg og ca. 500 mg av en aktiv bestanddel.

Det vil imidlertid forstås at det bestemte dosenivå for enhver bestemt pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten av den bestemte forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helse-tilstand, kjønn, kost, administreringstid, administreringsvei, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon og alvorligheten av den bestemte sykdom som gjennomgår behandling.

Det er blitt funnet at forbindelsene med den generelle formel I oppviser in vitro-antagonistiske aktiviteter med hensyn til PAF. Forbindelser med den generelle formel I inhiberer PAF-induserte funksjoner både på celle- og vevsnivå ved å endre PAF-bindingen til dens spesifikke reseptorsete. Evnen til forbindelser med den generelle formel I når det gjelder å inhibere bindingen av PAF til dens spesifikke reseptorbindingssete på humanblodplateplasmamembraner, ble

målt i henhold til det farmakologiske eksempel 1.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men er ikke ment å begrense omfanget på noen måte.

De følgende forkortelser er blitt brukt i eksemplene:

DCM - diklormetan

DIPE - diisopropyleter

NBS - N-bromsuccinimid

THF - tetrahydrofuran

DMF - N,N-dimetylformamid

Med mindre annet er angitt ble <X>H NMR og <13>C NMR-spektra målt på et Bruker AC-250-spektrofotometer ved hhv.

250 og 62,9 MHz under anvendelse av CDC13 som oppløsnings-middel og intern referanse, og er rapportert som delta ppm fra

TMS.

Eksempel 1

N- l- metylheksvl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid

( a) 4- brommetylbenzensulfonylklorid

Til en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (50,0 g, 0,26 mol) i benzen (150 ml) og NBS (46,7 g, 0,26 mol) opp-varmet til refluks ble det tilsatt 2,2'-azobis(2-metylpropio-nitril) (100 mg). Blandingen ble varmet opp til refluks i 12 t og fikk avkjøles til romtemperatur. Den hvite utfelling av succinimid som ble dannet, ble fraskilt og kastet. Filtratet ble tatt opp i DCM (200 ml) og vasket med vann (3 x 100 ml) etterfulgt av saltoppløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering, oppkonsentrering og etterfølgende utkrystallisering (fra DIPE) ga etter to omganger 4-brommetylbenzensulfonylklorid (46,3 g, 66 %) som et hvitt, krystallinsk faststoff.

Smp.: 75-76°C.

DeltaH 8,02 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,64 (2 H, d,

J 8,5 Hz), 4,52 (2 H, s).

( b) N- l- metylheksyl- 4- brommetylbenzensulfonamid

Til en oppløsning av 2-aminoheptan (1,67 ml,

0,011 mol) og trietylamin (1,55 ml, 0,011 mol) i tørt THF (100 ml) ble det tilsatt pulverisert 4-brommetylbenzensulfonylklorid (3,0 g, 0,011 mol) i én porsjon. Blandingen ble omrørt i 3 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mettet ammoniumklorid (60 ml), ekstrahert med etylacetat (3 x 80 ml), de organiske oppløsningene ble slått sammen og vasket med vann (50 ml) og saltoppløsning (50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende olje ble renset ved kromatografi (silika: 1:2 heksan:etylacetat), hvorved man fikk N-l-metylheksyl-4-brommetylbenzensulfonamid (1,45 g, 39 %) som en lysegul olje.

DeltaH 7,85 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 4,50 (2 H, s), 4,27 (1 H, d, J 8,0 Hz), 3,40-3,24 (1 H, m), 1,40-1,08 (8 H, m), 1,06 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,83

(3 H, t, J 6,6 Hz).

( c) N- l- metylheksyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolvlmetyl)-benzensulfonamid

Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 176 mg,

4,4 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-metylbenzimidazol (581 mg, 4,4 mmol) i tørt THF (150 ml) under argon ved romtemperatur. Etter 0,5 t ble en oppløsning av N-l-metylheksyl-4-brommetylbenzensulfonamid (1,45 g, 4,3 mmol) i tørt THF (8 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 8 t, vann (60 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform) ga N-l-metylheksyl-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)benzensulfonamid (1,06 g, 60 %) som et hvitt,

krystallinsk faststoff.

i.r. (KBr) 2990-2800, 1325, 1160 cm"<1>.

DeltaH 7,80-7,70 (3 H, m), 7,30-7,04 (5 H, m), 5,35 (2 H, s), 4,94 (1 H, d, J 8,2 Hz), 3,34-3,20 (1 H, m), 2,54

(3 H, s), 1,39-1,02 (8 H, m), 1,00 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,80

(3 H, t, J 6,5 Hz).

Deltac 151,59, 142,57, 141,23, 140,24, 135,09, 127,64, 122,48, 122,26, 119,25, 109,00, 50,11, 46,54, 37,27, 31,26, 25,09, 22,34, 21,71, 13,83.

Eksempler 2- 4

Forbindelsene ifølge eksemplene 2-4 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte fra det passende amin.

2. N-l, 4- dimetylpentyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid

Hvitt, krystallinsk faststoff [11 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp. 146°C.

Analyse beregnet for C22H29N3S02-0, 4 H20

Krever: C 64,96, H 7,38, N 10,33

Funnet: C 65,05, H 7,22, N 10,32

DeltaH 7,83-7,71 (3 H, m), 7,30-7,07 (5 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,87 (1 H, d, J 8,3 Hz), 3,32-3,20 (1 H, m, H), 2,55 (3 H, s), 1,42-1,22 (3 H, m), 1,14-0,90 (2 H, m), 1,00 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,80-0,70 (6 H, m).

Deltac 151,59, 142,59, 141,26, 140,47, 135,13, 127,68, 126,67, 122,53, 122,29, 119,29, 109,03, 50,39, 46,56, 35,11, 34,49, 27,60, 22,34, 21,74.

3 . N- l- metyl- 3- fenylpropyl- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolyl-metyl) benzensulfonamid

Hvitt, krystallinsk faststoff [14 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp. 165-166°C.

Analyse beregnet for C25H27N3S02

Krever: C 69,26, H 6,28, N 9,69

Funnet: C 69,01, H 6,29, N 9,65 i.r. (KBr) 1320, 1160 cm-<1>.

DeltaH 7,83-7,74 (3 H, m), 7,33-7,00 (10 H, m), 5,37 (2 H, s), 4,87-4,80 (1 H, m), 3,44-3,28 (1 H, m), 2,63-2,40 (2 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,67 (2 H, q, J 7,5 Hz), 1,05 (3 H, d, J 6,6 Hz).

4. N- difenylmetvl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl)-benzensulfonamid

Lysebrunt, krystallinsk faststoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp. 248-250°C.

Analyse beregnet for C28H25N3S02

Krever: C 71,92, H 5,39, N 8,99, S 6,89

Funnet: C 71,83, H 5,47, N 8,85, S 6,85

DeltaH (d6-DMSO) 8,78 (1 H, br d), 7,60-6,98 (18 H, m), 5,51 (1 H, br d), 5,45 (2 H, s), 2,46 (3 H, s).

Eksempel 5

N- difenylmetvl- N- metvl- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolylmetvl)-benzensulfonamid

En suspensjon av natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 13 mg, 0,33 mmol) i tørt THF (20 ml) under argon ved 0°C ble behandlet med en oppløsning av N-difenylmetyl-4-(1H-2-metylbenzimidazolylmetyl)benzensulfonamid (137 mg, 0,29 mmol) i tørt THF (3 ml). Den resulterende oppløsning ble tilsatt overskudd metyljodid (2 ml) ved 0°C. Den omrørte blanding fikk varmes opp til romtemperatur ilt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og ammoniumklorid, det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Det urene produkt ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografi (2 mm silikaplate; 1 % metanol i DCM), hvorved man fikk N-difenylmetyl-N-metyl-4-( lH-2-metylbenzimidazolylmetyl )benzensulfonamid (64 mg, 46 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 7,80-7,78 (1 H, m), 7,65 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,38-7,00 (15 H, m), 6,42 (1 H, s), 5,36 (2 H, s), 2,70 (3 H, s), 2,58 (3 H, s).

Eksempel 6

N- l, 2- difenyletyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid

( a) N- l. 2- difenyletyl- 4- brommetylbenzensulfonamid

En oppløsning av 4-brommetylbenzensulfonylklorid (6,82 g, 25 mmol) i tørt THF (30 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1,2-difenyletylamin (4,9 ml, 25 mmol) og trietylamin (3,8 ml, 25 mmol) i tørt THF (20 ml) ved romtemperatur under argon. Blandingen ble omrørt over natten og oppløsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat (100 ml), de organiske oppløsninger vasket med vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert. Kromatografi (silika: 10 % metanol i DCM) etterfulgt av utkrystallisering fra etylacetat/heksan, ga N-l,2-difenyletyl-4-brommetylbenzensulfonamid (7,6 g, 69 %) som et hvitt, krystallinsk faststoff.

DeltaH 7,55-6,90 (14 H, m), 5,45 (1 H, d, J 6,1 Hz), 4,54 (2 H, s), 3,91-3,89 (1 H, m), 3,03-2,98 (2 H, m).

( b) N- l, 2- difenvletyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) -

benzensulfonamid

N-l, 2-difenyletyl-4-( lH-2-metylbenzimidazolylmetyl )-benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (c), ved å starte med N-l,2-difenyletyl-4-brommetylbenzensulfonamid.

Hvitt, krystallinsk faststoff [26 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)]: smp. 168-169,5°C.

Analyse beregnet for C29H27N3S02-0, 8 H20

Krever: C 70,22, H 5,81, N 8,47

Funnet: C 70,34, H 5,68, N 8,25

DeltaH 7,85-7,80 (1 H, m), 7,52-6,85 (17 H, m), 5,33 (2 H, s), 4,94 (1 H, d, J 6,5 Hz), 4,57 (1 H, dt, J 7,0, 6,5 Hz), 3,97 (2 H, dd, J 7,5, 6,2 Hz), 2,68 (3 H, s).

Eksempel 7

N-( S)- l- benzvl- 2- metoksyetvl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid

( a) ( S)- l- benzyl- 2- metoksyetvlamin

Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 322 mg,

8,1 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-tert.-butoksykarbonyl-(S)-l-benzyl-l-aminoetan-2-ol (2,02 g,

8,1 mmol) i tørt THF (50 ml) ved 0°C under argon. Blandingen ble omrørt i 10 min og metyljodid (3 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblåndingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt ilt. Mettet ammoniumklorid (80 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk en klar olje. Oljen ble oppløst i DCM (40 ml) og behandlet med overskudd av trifluoreddiksyre (6,2 ml) ved 0°C. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 2 t. Blandingen ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og salt-oppløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering og inndamping ga (S)-l-benzyl-2-metoksyetylamin (620 mg, 47 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 7,21-7,14 (5 H, m), 3,42-2,47 (7 H, m), 3,34

(3 H, s).

( b) N- ( S) - l- benzyl- 2- metoksyetyl- 4- brommetylbenzensulfonamid

N- (S) -1 -benzyl - 2 -metoksyety 1 - 4-brommetylbenzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), under anvendelse av (S)-l-benzyl-2-metoksyetylamin i stedet for 2-aminoheptan.

DeltaH 7,74 (2 H, d), 7,42 (2 H, d), 7,24-7,20 (3 H, m), 7,08-7,01 (2 H, m), 5,11 (1 H, d), 4,47 (2 H, s), 3,55

(1 H, m), 3,34-3,17 (2 H, m), 3,28 (3 H, s), 2,91-2,71 (2 H, m).

( c) N-( S)- 1- benzyl- 2- metoksyetyl- 4-( 1H- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid

1-N-(S)-1-benzyl-2-metoksyetyl-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl) benzensulf onamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (c), under anvendelse av N-(S)-l-benzyl-2-metoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid i stedet for N-l-metylheksyl-4-brommetylbenzensulfonamid.

Hvitt, krystallinsk faststoff [34 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i kloroform)]: smp. 134°C. i.r. (KBr) 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 7,74 (1 H, d, J 7,1 Hz), 7,63 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 7,30-6,93 (10 H, m), 5,33 (2 H, s), 5,17 (1 H, d, J 7,9 Hz), 3,58-3,40 (1 H, m), 3,23 (1 H, dd, J 9,5, 3,9 Hz), 3,20 (3 H, s), 3,16 (1 H, dd, J 9,5, 4,6 Hz), 3,84-3,64 (2 H, m), 2,55 (3 H, s).

Deltac 151,54, 142,61, 140,44, 137,07, 135,07, 129,21, 128,43, 127,60, 126,61, 126,50, 122,49, 122,30, 119,32, 72,65, 58,79, 54,84, 46,53, 38,23.

Eksempel 8

N- l, 4- dif enyletyl- N- metyl- 4- ( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) - benzensulfonamid

N-l,2-difenyletyl-N-metyl-4-(lH-2-metylbenzimidazo-lylmety1)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ved å starte med N-l,2-difenyletyl-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)benzensulfonamid.

Fargeløs olje [13 % utbytte etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)].

DeltaH 7,80-7,76 (1 H, m), 7,40-7,00 (15 H, m), 6,92 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,53 (1 H, dd, J 9,0, 6,8 Hz), 5,27 (2 H, s), 3,22 (1 H, dd, J 14,1, 6,8 Hz), 3,01 (1 H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,62 (3 H, s), 2,54 (3 H, s).

Eksempler 9- 11

Forbindelsene ifølge eksemplene 8-10 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ved å starte med det passende amin.

9 . N- l- benzvl- 2- fenyletyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid

Hvitt, krystallinsk faststoff [5 % for siste trinn etter kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM)]: smp. 90°C.

DeltaH 7,80-7,78 (1 H, m), 7,38 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,36-6,98 (13 H, m), 6,93 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,31 (2 H, s), 4,57 (1 H, d, J 7,4 Hz), 3,64-3,50 (1 H, m), 2,82 (2 H, dd,

J 10,7, 6,2 Hz), 2,70 (2 H, dd, J 13,8, 6,9 Hz), 2,57 (3 H, s).

Deltac 151,57, 144,0, 143,0, 140,11, 139,80, 137,04, 129.40, 128,50, 127,52, 126,62, 126,51, 122,61, 122,45, 119.41, 109,06, 56,66, 46,55, 41,02.

10. N-2, 2- difenyletyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl)-benzensulfonamid

Hvitt, krystallinsk faststoff [13 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 3 % metanol i DCM) og krystallisering fra etylacetat/heksan]: smp. 137-140<6>C.

Analyse beregnet for C29H27N3S02* 0,3 H20 ;Krever: C 71,52, H 5,71, N 8,63 ;Funnet: C 71,60, H 5,72, N 8,35 i.r. (CDC13) 3300, 1340, 1160 (cm'<1>). ;DeltaH 7,74 (2 H, m), 7,21 (16 H, m), 5,41 (2 H, s), 4,39 (1 H, t, J 6,1 Hz), 4,05 (1 H, t, J 7,9 Hz), 3,36 (2 H, dd, J 6,2, 1,8 Hz), 2,60 (3 H, s). ;11. N- 3. 3- difenylpropyl- 4-( lH- 2- metvlbenzimidazolyl-metyl) benzensulfonamid ;;Hvitt, krystallinsk faststoff [19 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)]: smp. 178°C. ;DeltaH 7,74-7,60 (3 H, m), 7,28-7,06 (13 H, m), 7,03 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,01 (1 H, t, J 5,9 Hz), 5,26 (2 H, s), 3,94 (1 H, t, J 7,8 Hz), 2,97-2,82 (2 H, m), 2,49 (3 H, s), 2,30-2,18 (2 H, m). ;Eksempel 12 ;N- isopropyl- N- 3, 3- di( 4- metoksv) fenyl- 2- propenyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid ;;( a) 3- hvdroksy- 3, 3- di( 4- metoksyfenyl) propannitril ;Acetonitril (3,2 ml, 0,058 mol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av litiumdiisopropylamid (1,5 M i THF, 36,7 ml, 0,055 mol) omrørt ved -78°C under argon. Etter 5 min ble en oppløsning av 4,4'-dimetoksybenzofenon (10,0 g, ;0,048 mol) i tørt THF (130 ml) tilsatt sakte. Blandingen fikk ;varmes opp til -35°C og etter 20 min ble reaksjonen stanset ved forsiktig dråpevis tilsetning av en oppløsning av eddik-syre (3,0 g) i vann (6 ml). Saltoppløsning (50 ml) ble tilsatt, det organiske lag fraskilt og vasket med saltoppløsning (50 ml) og de kombinerte, vandige faser ble ekstrahert med DCM (2 x 50 ml). De kombinerte organiske oppløsninger ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert. Resten ble krystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 3-hydroksy-3,3-di(4-metoksyfenyl)propannitril (10,12 g, 85 %) som et hvitt, krystallinsk faststoff. ;Smp. 101,5°C. ;DeltaH 7,30 (4 H, m), 6,88 (4 H, m), 3,80 (6 H, s), 3,21 (2 H, s), 2,84 (1 H, s). ;( b) 3, 3- di( 4- metoksvfenyl)- 2- propennitril ;Tionylklorid (2,18 g, 0,018 mol) ble sakte tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-hydroksy-3,3-di(4-metoksyfenyl)-propannitril (4,0 g, 0,014 mol) i pyridin (30 ml) avkjølt i et bad av is og salt. Etter at tilsetningen var fullført fikk blandingen varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 2 t. Iskaldt vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med DCM (2 x 100 ml). De kombinerte organiske oppløsninger ble vasket med 3 M saltsyre (1 x 50 ml, 1 x 5 ml), saltoppløsning (50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk urent 3,3-di(4-metoksyfenyl)-2-propennitril (2,95 g, 79 %) som ble brukt direkte i det neste trinn. ;DeltaH 7,40 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,26 (2 H, d, ;J 8,7 Hz), 6,96 (2 H, d, J 8,8 Hz), 6,89 (2 H, d, J 8,8 Hz), 5,55 (1 H, s), 3,87 (3 H, s), 3,85 (3 H, s). ;( c) 3, 3- di( 4- metoksyfenyl)- 2- propenal ;Diisobutylaluminiumhydrid (1 M oppløsning i toluen; 14,42 ml, 0,014 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt opp-løsning av urent 3,3-di(4-metoksyfenyl)-2-propannitril (2,95 g, 0,011 mol) i tørt toluen (30 ml) ved -40°C under argon. Etter omrøring ilt ved -40°C fikk reaksjonsblandingen varmes opp til -12°C i løpet av 45 min og 0,5 M svovelsyre (46 ml) ble sakte tilsatt. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 t. Vannfasen ble fraskilt og ekstrahert med toluen (2 x 60 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Filtrering og inndamping ga 3,3-di(4-metoksyfenyl)-2-propenal (2,8 g, 96 %) som en fargeløs olje som ble brukt direkte i det neste trinn. ;DeltaH 9,48 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,31 (2 H, d, ;J 8,9 Hz), 7,23 (2 H, d, J 8,7 Hz), 6,95 (2 H, d, J 8,7 Hz), 6,89 (2 H, d, J 9,0 Hz), 6,50 (1 H, d, J 8,0 Hz), 3,87 (6 H, s). ;( d) N- isopropvl- 3, 3- di( 4- metoksyfenyl)- 2- propenylamin ;Isopropylamin ble tilsatt til en oppløsning av 3,3-di(4-metoksyfenyl)-2-propenal (1,0 g, 3,7 mmol) i tørt etylacetat (30 ml). Aktiverte 4-A-molekylsikter ble tilsatt og blandingen omrørt over natten. Blandingen ble filtrert, vasket med vann (10 ml), saltoppløsning (10 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert gjennom en silikapute. Oppkonsentrering ga N-isopropyl-3,3-di(4-metoksyfenyl)-2-propenylimin (0,90 g, 78 %) som en gul olje som ble brukt direkte i det neste trinn. ;Natriumcyanborhydrid (0,19 g, 3,0 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-isopropyl-3,3-di(4-metoksyfenyl)-2-propenylimin (0,90 g, 2,8 mmol) i metanol (30 ml). Blandingen ble omrørt og 1 M saltsyre ble tilsatt inntil det ble oppnådd en pH på 5. Etter 6 t ble vann (50 ml) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM (3 x 70 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk urent N-isopropyl-3,3-di(4-metoksyfenyl)-2-propenylamin (0,64 g, 70 %) som en gul olje som ble brukt direkte i det neste trinn. ;DeltaH 7,16 (2 H, d, J 8,8 Hz), 7,08 (2 H, d, ;J 8,7 Hz), 6,88 (2 H, d, J 8,7 Hz), 6,78 (2 H, d, J 8,8 Hz), 6,02 (1 H, t, J 6,8 Hz), 3,82 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 3,31 ;(2 H, d, J 6,9 Hz), 2,81 (1 H, m), 1,01 (3 H, s), 0,99 (3 H, s). ;( e) N- isopropyl- N- 3, 3- di( 4- metoksy) fenyl- 2- propenyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid ;N-isopropyl-N-3,3-di(4-metoksy)fenyl-2-propenyl-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og starte fra urenset N-isopropyl-3,3-di(4-metoksyfenyl)-2-propenylamin. ;Amorft faststoff [kromatografi (silika: 2 % metanol i ;DCM)]: ;DeltaH 7,80-7,66 (3 H, m), 7,30-7,00 (9 H, m), 6,90 (2 H, d), 6,79 (2 H, d), 5,91 (1 H, t, J 6,4 Hz), 5,34 (2 H, s), 4,18-4,03 (1 H, m), 3,90-3,76 (2 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,78 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 0,93 (6 H, d, J 6,8 Hz). ;Deltac 159,06, 158,87, 151,0, 142,0, 141,50, 141,28, 140,13, 135,0, 134,38, 131,15, 130,84, 128,45, 127,63, 126,61, 124,95, 122,50, 122,28, 119,28, 113,59, 113,42, 108,98, 55,22, 55,17, 49,59, 46,53, 41,76, 21,21. ;Eksempel 13 ;N- 2-( 3, 4- dimetoksy) fenyletyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolvl-metyl) benzensulfonamid ;;N-2-(3,4-dimetoksy)fenyletyl-4-(lH-2-metylbenzimidazolylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og starte fra 2-(3,4-dimetoksy)fenyletylamin. ;Hvitt, krystallinsk faststoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) og krystallisering fra etylacetat/heksan]: smp. 193°C. ;Analyse beregnet for C25H27N3S04;Krever: C 63,27, H 5,95, N 8,85 ;Funnet: C 63,31, H 5,71, N 8,62 i.r. (CHC13) 3075, 1600, 1330, 1160 cm'<1>. ;DeltaH 7,75 (3 H, m), 7,22 (5 H, m), 6,75 (1 H, d, ;J 8,2 Hz), 6,61 (1 H, d, J 1,9 Hz), 6,58 (1 H, s), 5,39 (2 H, s), 4,43 (1 H, t, J 6,2 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,80 (3 H, s), 3,19 (2 H, dt, J 6,7, 6,4 Hz), 2,71 (2 H, t, J 6,8 Hz), 2,58 (3 H, s). ;Eksempel 14 ;N- syklopentyl- N- 2- ( 3, 4- dimetoksy) fenyletyl- 4-( lH- 2- metvl-benzimidazolylmetvl) benzensulfonamid ;;N-syklopentyl-N-2-(3,4-dimetoksy)fenyletyl-4-(1H-2-metylbenzimidazolylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved å starte fra 2-(3,4-dimetoksy)fenyletylamin og syklopentanon, idet fremgangsmåten ifølge eksempel 12, trinnene (d) og (e), ble fulgt. ;Amorft faststoff [9 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 1 % metanol i DCM)]: DeltaH 7,81-7,71 (3 H, m), 7,30-7,09 (5 H, m), 6,80-6,69 (3 H, m), 5,35 (2 H, s), 4,22-4,04 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 3,23-3,11 (2 H, m), 3,00-2,86 (2 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,70-1,18 (8 H, m). ;Deltac 151,53, 148,87, 147,65, 142,52, 140,41, 140,29, 135,07, 131,28, 127,78, 126,70, 122,45, 122,23, 120,58, 119,23, 112,12, 111,28, 109,00, 59,16, 55,84, 46,51, 46,13, 38,15, 29,23, 23,28. ;Eksempel 15 ;( A) N- syklopentyl- N- 2-( 3. 4- dimetoksy) fenyletyl- 4-( 3H- imidazo- ;[ 4, 5- clpyridvlmetvl) benzensulfonamid og ( B) N- syklopentyl- N- 2-( 3, 4- dimetoksy) fenyletyl- 4-( lH- imidazor4. 5- clpyridylmetyl)-benzensulfonamid ;N-syklopentyl-N-2-(3, 4-dimetoksy)fenyletyl-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 14 under benyttelse av imidazo[4,5-c]pyridin i sluttrinnet i stedet for 2-metylbenzimidazol. ;Regioisomer (A): Amorft faststoff [3 % utbytte etter kromatografi (silika: 2 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 1335, 1140 cm"<1>. ;DeltaH 8,68 (1 H, d, J 0,9 Hz), 8,47 (1 H, d, ;J 5,7 Hz), 8,10 (1 H, s), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,75 (1 H, dd, J 5,5, 0,9 Hz), 7,29 (2 H, d, J 8,5 Hz), 6,84-6,70 (3 H, m), 5,52 (2 H, s), 4,20-4,06 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 3,85 ;(3 H, s), 3,25-3,14 (2 H, m), 2,99-2,89 (2 H, m), 1,73-1,20 ;(8 H, m). ;Regioisomer (B): amorft faststoff (3 % utbytte): DeltaH 9,16 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,17 (1 H, d, J 5,6 Hz), 6,83-6,68 (3 H, m), 5,45 (2 H, s), 4,21-4,04 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,23-3,13 ;(2 H, m), 3,00-2,88 (2 H, m), 1,72-1,20 (8 H, m). ;Eksempel 16 ;N- svkloheksyl- N- 2-( 3, 4- dimetoksy) fenyletyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid ;N-sykloheksyl-N-2-(3,4-dimetoksy)fenyletyl-4-(1H-2-metylbenzimidazolylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 15 ved å starte fra sykloheksanon i stedet for syk1opentanon. ;Amorft faststoff [kromatografi (silika: 1 % metanol i ;DCM)]: ;DeltaH 7,81-7,72 (3 H, m), 7,30-7,10 (5 H, m), 6,81-6,68 (3 H, m), 5,37 (2 H, s), 3,87 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 3,70-3,53 (1 H, m), 3,30-3,20 (2 H, m), 2,94-2,82 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 1,80-0,90 (10 H, m). ;Deltac 151,56, 148,94, 147,72, 142,62, 141,39, 140,30, 135,13, 131,38, 127,62, 126,77, 122,52, 122,33, 120,61, 119,35, 112,12, 111,34, 109,02, 58,12, 55,92, 46,62, 45,80, 35,40, 31,74, 25,98, 25,23. ;Eksempel 17 ;( A) N- l. 2- difenvletvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridvlmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- l, 2- difenvletyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid ;;Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 0,77 g, ;19,4 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridin (2,35 g, 17,7 mmol) i tørt DMF (25 ml) under argon. Blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur og en oppløsning av N-l,2-difenyletyl-4-brommetylbenzensulfonamid (7,6 g, 17,7 mmol) i tørt THF (100 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 t og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etyleter (100 ml) og de organiske ekstrakter ble vasket med vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM) ga regioisomer (A) N-l,2-difenyletyl-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid etterfulgt av regioisomer (B) N-l,2-difenyletyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid. ;Regioisomer (B): Fargeløs olje (45 mg, 0,5 %). ;DeltaH 9,04 (1 H, s), 8,41 (1 H, s), 7,44 (2 H, d, ;J 8,3 Hz), 7,14-6,84 (13 H, m), 5,73 (1 H, d, J 6,8 Hz), 5,27 (2 H, s), 4,57 (1 H, q, J 7,0 Hz), 2,99 (2 H, d, J 7,2 Hz), 2,56 (3 H, s). ;Deltac 153,35, 141,99, 141,89, 140,70, 140,17, 139,98, 139,04, 136,23, 129,24, 128,43, 128,18, 127,80, 127,38, 126,80, 126,65, 126,27, 104,69, 59,31, 46,70, 44,06, 13,95. ;Eksempel 18 ;( A) N- l. 2- difenvletvl- N- metvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazof4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- l, 2- difenvletyl- N-metvl- 4-( lH- 2- metvlimidazor4, 5- clpvridylmetyl) benzensulfonamid ;;( a) N- metyl- N- 1, 2- difenyletyl- 4- brommetylbenzensulfonamid ;Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 190 mg, ;4,7 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-l,2-difenyletyl-4-brommetylbenzensulfonamid (2,00 g, 4,7 mmol) i tørt THF (50 ml) ved 0°C under argon. Metyljodid (0,6 ml, ;9,3 mmol) ble øyeblikkelig tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt i 48 t ved omgivelsestemperatur. Mettet, vandig ammoniumklorid (50 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat (2 x 80 ml). De kombinerte organiske oppløsninger ble vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk N-metyl-N-1,2-difenyletyl-4-brommetylbenzensulfonamid som en orange olje som ble brukt direkte i det neste trinn. ;DeltaH 7,45-7,10 (14 H, m), 5,57 (1 H, dd, J 8,9, ;6,9 Hz), 4,39 (2 H, s), 3,29 (1 H, dd, J 14,1, 6,8 Hz), 3,08 (1 H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,69 (3 H, s). ;( b) (A) N-l,2-difenyletyl-N-metyl-4-(3H-2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid og (B) N-l,2-difenyletyl-N-metyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-clpyridylmetyl )benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 17 under anvendelse av N-metyl-N-1,2-difenyletyl-4-brommetylbenzensulfonamid i stedet for N-l,2-di f enylety 1 - 4-brommetylbenzensul f onamid. ;Regioisomer (A): Amorft faststoff [9 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4-7 % metanol i DCM)]. i.r. (CDC13) 2205, 1325, 1150 cm"<1>. ;DeltaH 8,54 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,2 Hz), 7,29-7,15 (7 H, m), 7,04 (4 H, m), 6,98 ;(1 H, m), 6,87 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,48 (1 H, dd, J 9,2, ;6,6 Hz), 5,30 (2 H, s), 3,17 (1 H, dd, J 14,0, 6,5 Hz), 2,97 (1 H, dd, J 14,1, 9,2 Hz), 2,57 (3 H, s), 2,53 (3 H, s). ;Deltac 154,87, 147,62, 142,14, 139,67, 138,94, 137,87, 137,60, 132,75, 132,21, 128,77, 128,26, 127,65, 126,36, 126,22, 113,84, 61,28, 46,72, 36,87, 28,64. ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff fra etylacetat (11 % utbytte): smp.: 173°C. ;Analyse beregnet for C29H28N402S ;Krever: C 70,14, H 5,68, N 11,28 ;Funnet: C 69,96, H 5,73, N 11,18 i.r. (CDC13) 2205, 1725, 1330 cm-<1>. ;DeltaH 9,01 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,30-7,00 (14 H, m), 6,88 (1 H, d, J 8,3 Hz), 5,50 (1 H, dd, J 8,9, 6,9 Hz), 5,27 (2 H, s), 3,20 (1 H, dd, J 14,1, 6,8 Hz), 2,98 (1 H, dd, J 14,1, 9,0 Hz), 2,59 (3 H, s), 2,52 (3 H, s). ;Eksempel 19 ;( A) N-( S)- l- isobutyl- 2- metoksvetyl- 4-( 3H- 2- metylimidazoT4, 5-clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-( S)- l- isobutyl- 2-metoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetylbenzen-sulf onamid ;;( a) ( S)- l- isobutyl- 2- metoksyetylamin ;Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 9,39 g, ;0,24 mol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av L-leucinol (25 ml, 0,20 mol) i en blanding av tørt acetonitril (12 ml) og tørt THF (60 ml) ved romtemperatur under argon. Blandingen ble varmet opp ved refluks i 2 t, avkjølt til 55°C og metyljodid (12,8 ml, 2,1 mol) forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks over natten og fikk avkjøles til romtemperatur. Iskald saltoppløsning (100 ml) ble tilsatt forsiktig og blandingen ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Resten ble destillert under redusert trykk, hvorved man fikk (S)-l-isobutyl-2-metoksyetylamin som en fargeløs olje som ble brukt direkte i ;det neste trinn. ;( b) N-( S)- 1- i sobutvl- 2- metoksyetyl- 4- brommetylbenzensulfonamid ;N-(S)-l-isobutyl-2-metoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), under benyttelse av (S)-l-isobutyl-2-metoksyetylamin i stedet for 2-aminoheptan. ;Fargeløs olje [37 % utbytte over trinnene (a) og (b) ] . ;DeltaH 7,92-7,83 (2 H, m), 7,58-7,50 (2 H, m), 4,74 (1 H, br d, J 9,4 Hz), 4,62, 4,50 (2 H, 2 s), 3,50-3,38 (1 H, m), 3,10 (1 H, dd, J 9,4, 3,0 Hz), 3,17 (3 H, s), 3,14 (1 H, dd, J 9,4, 3,8 Hz), 1,60-1,48 (1 H, m), 1,46-1,20 (2 H, m), 0,85 (3 H, d, J 7,5 Hz), 0,75 (3 H, d, J 7,3 Hz). ;( c) ( A) N-( S)- l- isobutvl- 2- metoksvety1- 4-( 3H- 2- metvi-imidazor4, 5- clpvridvlmetvl) benzensulfonamid og ( B) N-( S)- l- isobutyl- 2- metoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazoT 4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid ;En suspensjon av kaliumhydroksid (3,12 g, 56 mmol) og tris( 2-(2-metoksyetoksy)etyl)amin (4 dråper) i tørt acetonitril (90 ml) under argon ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin (3,12 g, 23 mmol) ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 80°C i 40 min og avkjølt til 40°C. En oppløsning av N-(S)-l-isobutyl-2-metoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid (8,55 g, 23 mmol) i tørt acetonitril (20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C over natten og avkjølt til romtemperatur. Etanol (100 ml) ble tilsatt og den resulterende oppslemming filtrert gjennom en kort pute av celitt. Kolonnekromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) ga N-(S)-l-isobutyl-2-metoksyetyl-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid (regioisomer A) som eluerte først, etterfulgt av N-(S)-l-isobutyl-2-metoksyetyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-benzensulfonamid (regioisomer B). ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff (2 % utbytte): smp.: 82"C. ;Analyse beregnet for C21H28N403S-0, 6 H20 ;Krever: C 59,02, H 6,89, N 13,11 ;Funnet: C 59,05, H 6,71, N 13,09 i.r. (KBr) 1320, 1150 cm"<1>. ;DeltaH 9,04 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,20-7,10 (3 H, m), 5,80 (1 H, br d, ;J 8,5 Hz), 5,40 (2 H, s), 3,43-3,30 (1 H, m), 3,20 (1 H, dd, J 9,5, 3,7 Hz), 3,14 (1 H, dd, J 9,5, 4,3 Hz), 3,14 (3 H, s), 2,59 (3 H, s), 1,60-1,42 (1 H, m), 1,40-1,20 (2 H, m), 0,79 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,69 (3 H, d, J 6,4 Hz). ;Eksempler 20- 32 ;Forbindelsene ifølge eksemplene 20-32 bie fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ved å starte fra den passende aminoalkohol og alkyl-, alkenyl- eller alkoksyalkylhalogenid. ;20. ( A) N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) 1-N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4. 5- clpvridylmetyl) benzensulfonamid ;;Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff (5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat): smp. 137-140°C. i.r. (CDC13) 3690, 3380, 2960, 1600, 1335, 1155 cm"<1>. ;DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,85 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (1 H, d, J 5,2 Hz), 7,19 (2 H, d, ;J 8,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 4,99 (1 H, d, J 8,5 Hz), 3,42-3,12 (4 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,61-1,20 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, ;J 7,0 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,5 Hz). ;Deltac 154,98, 147,94, 142,43, 141,85, 139,51, 132,19, 128,03, 126,74, 114,19, 71,81, 66,57, 52,11, 47,11, 41,77, 24,35, 22,75, 21,94, 14,84, 13,95. ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff fra etylacetat (5 % utbytte): smp.: 162-165°C. i.r. (CDC13) 3690, 3380, 2960, 1605, 1335, 1155 cm"<1>. ;DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,15-7,11 (3 H, m), 5,47 (2 H, s), 5,18 (1 H, d, J 8,5 Hz), 3,42-3,12 (4 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,61-1,20 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,80 (3 H, d, ;J 6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,5 Hz). ;Deltac 153,28, 142,11, 142,05, 141,80, 140,17, 139,85, 139,48, 127,96, 126,67, 104,61, 71,90, 66,55, 52,10, 46,86, 41,72, 24,34, 22,78, 21,94, 14,86, 13,92. ;21. ( A) N-( S)- l- isobutvl- 2- allvloksvetvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazof4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) 1-N-( S)- 1- i sobutvl- 2- allvloksvetvl- 4-( 1H- 2- metylimidazor4. 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid ;;Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 132°C. ;Analyse beregnet for C23H30N403S ;Krever: C 62,41, H 6,84, N 12,67 ;Funnet: C 62,25, H 6,83, N 12,30 i.r. (CHC13) 1330, 1145 cm-<1>. ;DeltaH 8,55 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,51 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,04 (2 H, d, ;J 8,0 Hz), 6,51 (1 H, br s), 5,66-5,48 (1 H, m), 5,36 (2 H, s), 5,06-4,88 (2 H, m), 3,72-3,52 (2 H, m), 3,40-3,26 (1 H, m), 3,20-3,03 (2 H, m), 2,50 (3 H, s), 1,53-1,37 (1 H, m), 1,35-1,10 (2 H, m), 0,64 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,58 (3 H, d, ;J 6,4 Hz). ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff (3 % utbytte): smp.: 1720 C. ;Analyse beregnet for C23H30N4O3S ;Krever: C 62,41, H 6,84, N 12,67 ;Funnet: C 62,25, H 6,85, N 12,56 ;i.r. (CHC13) 1335, 1155 cm-<1>. DeltaH 8,94 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,14-7,00 (3 H, m), 6,12 (1 H, br s), 5,71-5,52 (1 H, m), 5,33 (2 H, s), 5,10-4,93 (2 H, m), 3,73-3,62 (2 H, m), 3,35 (1 H, br s), 3,28-3,10 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 1,56-1,38 (1 H, m), 1,37-1,14 (2 H, m), 0,69 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,61 (3 H, d, J 6,4 Hz). 22. ( A) N-( S)- l- isobutvl- 2- n- butoksvetvl- 4-( 3H- 2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetvl) benzensulfonamid og ( B) 1-N-( S)- l- isobutvl- 2- n- butoksyetyl- 4-( lH- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid ;Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 8 % metanol i DCM)]: smp.: 92°C. ;Analyse beregnet for C24H34N403S ;Krever: C 62,36, H 7,50, N 12,12, S 6,94 ;Funnet: C 62,32, H 7,42, N 11,99, S 7,04 i.r. (CDC13) 2210, 1605, 1400, 1330, 1150 cm"<1>. ;DeltaH 8,61 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,81 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,62 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,16 (2 H, d, ;J 8,2 Hz), 5,45 (2 H, s), 5,33 (1 H, d, J 8,0 Hz), 3,44-3,28 (1 H, m), 3,27-3,04 (4 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,60-1,12 (7 H, m), 0,82 (3 H, t, J 8,0 Hz), 0,77 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,69 ;(3 H, d, J 6,4 Hz). ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff (5 % utbytte): smp.: 155°C. ;Analyse beregnet for C24H34N403S ;Krever: C 62,36, H 7,50, N 12,12, S 6,94 ;Funnet: C 62,60, H 7,41, N 12,13, S 7,10 i.r. (CDC13) 2210, 1610, 1330, 1150 cnf<1>. ;DeltaH 9,02 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,19 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,18 (1 H, d, J 8,5), 3,44-3,03 (5 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,60-1,12 (7 H, m), 0,84 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,78 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,70 ;(3 H, d, J 6,4 Hz). ;23. ( A) N-( S)- l- isobutvl- 2- n- pentoksvetvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-( S )- l- isobutvl- 2- n- pentoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazoT4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid ;;Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM) og utkrystallisering fra etylacetat]: smp.: 143°C. ;Analyse beregnet for C25H36N403S-0,2 H20 ;Krever: C 63,05, H 7,70, N 11,76 ;Funnet: C 62,96, H 7,58, N 11,58 i.r. (KBr) 2395, 1510, 1420, 1285, 920 cm"<1>. ;DeltaH 8,61 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,81 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,62 (1 H, d, J 5,1 Hz), 7,15 (2 H, d, ;J 8,4 Hz), 5,44 (2 H, s), 5,34 (1 H, d, J 8,5 Hz), 3,35 (1 H, m), 3,16-3,08 (4 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,58-1,10 (9 H, m), 0,91-0,62 (9 H, m). ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff fra etylacetat (4 % utbytte): smp.: 115°C. ;Analyse beregnet for C25H36N403S ;Krever: C 63,53, H 7,68, N 11,86 ;Funnet: C 63,22, H 7,61, N 12,01 i.r. (KBr) 2395, 1420, 1185 cm"<1>. ;DeltaH 9,02 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,14 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,15 (1 H, d, J 8,6 Hz), 3,25 (1 H, m), 3,19 (4 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,55-1,13 (9 H, m), 0,86 (3 H, t, J 6,7 Hz), 0,78 (3 H, d, ;J 6,5 Hz), 0,71 (3 H, d, J 6,5 Hz). ;24. ( A) N-( S)- 1- isobutvl- 2- etoksvmetoksvetvl-4-(3H-2-metvlimidazor4, 5- cl pyr idylmetyl) benzensul f onamid og ( B) N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvmetoksvetvl- 4-( 1H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensul f onamid ;;Regioisomer (A): Hvitt faststoff [23 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,17 (2 H, d, ;J 8,5 Hz), 5,46 (2 H, s), 5,20 (1 H, d, J 8,4 Hz), 4,49 (1 H, d, J 6,6 Hz), 4,45 (1 H, d, J 6,6 Hz), 3,48 (2 H, q, ;J 7,2 Hz), 3,49-3,37 (3 H, m), 2,61 (3 H, s), 1,60-1,46 (1 H, m), 1,37-1,22 (2 H, m), 1,15 (3 H, t, J 7,2 Hz), 0,79 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,70 (3 H, d, J 6,5 Hz). ;Regioisomer (B): Hvitt faststoff (23 % utbytte): ;Analyse beregnet for C23H32N404S ;Krever: C 59,97, H 7,01, N 12,17 ;Funnet: C 59,88, H 7,01, N 12,08 ;DeltaH 9,00 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,14-7,03 (3 H, m), 5,59 (1 H, d, ;J 8,4 Hz), 5,37 (2 H, s), 4,46 (1 H, d, J 6,8 Hz), 4,41 (1 H, d, J 6,7 Hz), 3,45 (2 H, q, J 7,1 Hz), 3,48-3,23 (3 H, m), 2,56 (3 H, s), 1,59-1,44 (1 H, m), 1,36-1,20 (2 H, m), 1,12 ;(3 H, t, J 7,2 Hz), 0,76 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,67 (3 H, d, ;J 6,5 Hz). ;25. ( A) N-( S)- l- isobutvl- 2-( 2- metoksyetoksy) etyl- 4-( 3H- 2-metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-( S)- l- isobutyl- 2-( 2- metoksyetoksy) etyl- 4-( 1H- 2-metvlimidazo T 4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid ;;Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 103°C. ;Analyse beregnet for C23H32N404S ;Krever: C 59,97, H 7,01, N 12,17 ;Funnet: C 60,06, H 7,03, N 12,03 i.r. (KBr) 1325, 1150 cm"<1>. ;DeltaH 8,63 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,87 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,66 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,20 (2 H, d, ;J 8,3 Hz), 5,48 (2 H, s), 5,26 (1 H, d, J 8,0 Hz), 3,55-3,30 (7 H, m), 3,34 (3 H, s), 2,63 (3 H, s), 1,61-1,45 (2 H, m), 1,35-1,20 (1 H, m), 0,81 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,73 (3 H, d, ;J 6,4 Hz). ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff fra etylacetat (3 % utbytte): smp.: 140°C. ;Analyse beregnet for C23H32N404S ;Krever: C 59,97, H 7,01, N 12,17 ;Funnet: C 59,83, H 7,00, N 11,98 i.r. (KBr) 1360, 1150 cm"<1>. ;DeltaH 9,06 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,87 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,20-7,10 (3 H, m), 5,41 (2 H, s), 5,25 (1 H, d, J 8,0 Hz), 3,55-3,30 (7 H, m), 3,42 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 1,60-1,20 (3 H, m), 0,80 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,4 Hz). ;26. ( A) N-( S)- l- isobutvl- 2- decvloksvetvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazof4, 5- clpvridvlmetvl) benzensulfonamid og ( B) N-( S)- l- isobutyl- 2- decyloksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazo-[ 4 , 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid ;;Regioisomer (A) og (B) ble atskilt ved hjelp av kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM): Regioisomer (B): Fargeløs olje (2 % utbytte for siste trinn): DeltaH 8,89 (1 H, br s), 8,46 (1 H, br s), 7,85 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,77-7,72 (1 H, m), 7,18 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,53 (2 H, s), 5,02 (1 H, d, J 8,5 Hz), 3,47-3,32 (2 H, m), 3,31-3,12 (6 H, m), 2,66 (3 H, s), 1,55-1,14 (16 H, m), 0,88 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, ;J 6,4 Hz). ;27. ( A) N-( R)- 1- i sobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( 3H- 2- metylimidazof4. 5- clpvridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-( R)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazoT 4, 5- clpyridvlmetyl) benzensulfonamid ;;Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff [10 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 143-145°C. ;Analyse beregnet for C22H30N4O3S ;Krever: C 61,37, H 7,02, N 13,01 ;Funnet: C 61,06, H 7,00, N 12,73 i.r. (CDC13) 3680, 3380, 2960, 1600, 1400, 1155 cm"<1>. ;DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,85 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (1 H, d, J 5,2 Hz), 7,19 (2 H, d, ;J 8,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 4,99 (1 H, d, J 8,5 Hz), 3,42-3,12 (4 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,61-1,20 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, ;J 7,0 Hz), 0,80 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,5 Hz). ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff (18 % utbytte): smp.: 175-177°C. ;Analyse beregnet for C22H30N4O3S-0, 2 H20 ;Krever: C 60,86, H 7,06, N 12,90 ;Funnet: C 60,77, H 7,00, N 12,72 i.r. (CDC13) 3690, 3380, 2960, 1610, 1330, 1155 cm-<1>. ;DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,15-7,11 (3 H, m), 5,47 (2 H, s), 5,18 (1 H, d, J 8,5 Hz), 3,42-3,12 (4 H, m), 2,62 (3 H, s), 1,61-1,20 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,80 (3 H, d, ;J 6,5 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,5 Hz). ;28. ( A) N- ( R)- l- isobutvl- 2- allvloksvetvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-( R)- 1- i sobuty1- 2- ally1oksyety1- 4-( 1H- 2- mety1imidazo-T4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid ;;Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 129°C. ;Analyse beregnet for C23H30N4O3S ;Krever: C 62,42, H 6,83, N 12,66, S 7,24 ;Funnet: C 62,53, H 6,76, N 12,65, S 7,12 i.r. (CHC13) 2210, 1600 cm'<1>. ;DeltaH 8,61 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,14 (2 H, d, ;J 8,4 Hz), 5,74-5,58 (2 H, m), 5,43 (2 H, s), 5,10-5,00 (2 H, m), 3,81-3,70 (2 H, m), 3,41-3,32 (1 H, m), 3,26-3,12 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,55-1,30 (3 H, m), 0,75 (3 H, d, ;J 6,5 Hz), 0,67 (3 H, d, J 6,4 Hz). ;Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff (5 % utbytte): smp.: 171°C. ;Analyse beregnet for C23H30N4O3S-1,2 H20 ;Krever: C 59,51, H 7,04, N 12,07, S 6,91 ;Funnet: C 59,52, H 6,69, N 12,05, S 6,88 i.r. (CHC13) 2210, 1610, 1330 cm"<1>. ;DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,14 (3 H, d, J 8,3 Hz), 5,79-5,63 (1 H, m), 5,40 (2 H, s), 5,20-5,05 (3 H, m), 3,76 (2 H, d, ;J 5,6 Hz), 3,46-3,33 (1 H, m), 3,30-3,17 (2 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,56-1,21 (3 H, m), 0,79 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,70 (3 H, d, J 6,5 Hz). ;29 . ( A) N- l- n- propyl- 2- etoksyetyl- 4-( 3H- 2- metylimidazoT4, 5- clpyridvlmetvl) benzensulfonamid og ( B) N- l- n-propyl- 2- etoksvetvl- 4-( lH- 2- metvlimidazor4, 5- cl-pyridyImetyl) benzensulfonamid ;;Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: ;Analyse beregnet for C21H28N403S* 0,3 H20

Krever: C 59,78, H 6,83, N 13,28

Funnet: C 59,89, H 6,80, N 13,21 i.r. (CDC13) 1330, 1155 cm'<1>.

DeltaH 8,61 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J 5,8 Hz), 7,79 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,61 (1 H, d, J 5,9 Hz), 7,14 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 5,55 (1 H, m), 5,44 (2 H, s), 3,34-3,10 (5 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,50-1,36 (2 H, m), 1,30-1,08 (2 H, m), 0,98 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,74 (3 H, t, J 7,2 Hz).

Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff (5 %

utbytte): smp.: 170°C (dek.).

Analyse beregnet for C21H28N403S-0, 3 H20

Krever: C 59,78, H 6,83, N 13,28

Funnet: C 59,86, H 6,76, N 13,28 i.r. (CDC13) 1330, 1155 cm"<1>.

DeltaH 8,95 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J 6,0 Hz), 7,74 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,13-7,03 (3 H, m), 5,94 (1 H, d,

J 8,0 Hz), 5,35 (2 H, s), 3,34-3,08 (5 H, m), 2,53 (3 H, s), 1,49-1,36 (2 H, m), 1,27-1,01 (2 H, m), 0,94 (3 H, t,

J 6,9 Hz), 0,70 (3 H, t, J 7,2 Hz).

30. ( A) N-( S)- l- sek.- butvl- 2- etoksvetyl- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-( S)- l- sek.- butyl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazoT4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

Regioisomer (A): Hvitt, krystallinsk faststoff [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 142°C.

Analyse beregnet for C22H30N403S

Krever: C 61,37, H 7,02, N 13,01

Funnet: C 61,11, H 6,94, N 12,66 i.r. (KBr) 1330, 1155 cm-<1>.

DeltaH 8,59 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,59 (1 H, d, J 6,1 Hz), 7,12 (2 H, d,

J 8,2 Hz), 5,62-5,50 (1 H, m), 5,42 (2 H, s), 3,30-3,00 (5 H, m), 2,58 (3 H, s), 1,70-1,50 (1 H, m), 1,45-1,32 (1 H, m), 1,10-0,95 (1 H, m), 0,90 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,80-0,68 (6 H, m).

Regioisomer (B): Hvitt, krystallinsk faststoff fra etylacetat (5 % utbytte): smp.: 148°C.

Analyse beregnet for C22H30N4O3S

Krever: C 61,37, H 7,02, N 13,01

Funnet: C 61,24, H 7,03, N 12,90

i.r. (KBr) 1315, 1150 cm"<1>. DeltaH 9,00 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,15-7,05 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,38-5,30 (1 H, m), 3,32-3,05 (5 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,70-1,55 (1 H, m), 1,49-1,38 (1 H, m), 1,06-0,95 (1 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,80-0,74 (6 H, m). 31. ( A) N-( S)- l- benzvl- 2- etoksvetvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazof4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-( S)- 1-benzyl- 2- etoksvetyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- cl - pyridylmetyl) benzensulfonamid

Regioisomer (A): Hvitt skum [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C25H28N403S

Krever: C 64,63, H 6,07, N 11,92

Funnet: C 64,58, H 6,13, N 11,87 i.r. (CDC13) 3700, 3380, 2980, 2220, 1610, 1400, 1260, 1155 cm-<1>.

DeltaH 8,59 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66-7,59 (3 H, m), 7,09-6,95 (7 H, m), 6,20 (1 H, d, J 8,0 Hz), 5,36 (2 H, s), 3,58-3,42 (1 H, m), 3,29-3,11 (4 H, m), 2,84-2,69 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 0,98 (3 H, t, J 7,0 Hz).

Regioisomer (B): Hvitt skum (4 % utbytte):

Analyse beregnet for C25H28N403S'0, 5 H20

Krever: C 63,40, H 6,17, N 11,83

Funnet: C 63,37, H 5,97, N 11,81 i.r. (CDC13) 3690, 3380, 2980, 2220, 1610, 1520, 1335, 1155 cm'<1>.

DeltaH 9,00 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,66 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,15-6,98 (8 H, m), 5,76 (1 H, d,

J 8,0 Hz), 5,34 (2 H, s), 3,52-3,46 (1 H, m), 3,33-3,14 (4 H, m), 2,84-2,71 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 1,04 (3 H, t,

J 6,8 Hz).

32. ( A) N- l- allvl- 2- etoksvetvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5-clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- l- allyl- 2-etoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-benzensulfonamid

Regioisomer (A): Gult skum [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CDCI3) 3680, 3380, 2980, 2880, 2220, 1610, 1510, 1400, 1340, 1155 cm"<1>.

DeltaH 8,59 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J 5,2 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,59 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,12 (2 H, d,

J 8,2 Hz), 5,78 (1 H, br s), 5,53-5,44 (1 H, m), 5,42 (2 H, s), 4,95-4,87 (2 H, m), 3,34-3,12 (5 H, m), 2,57 (3 H, s), 2,27-2,16 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,0 Hz).

Deltac 153,86, 146,47, 140,67, 140,12, 138,14, 132,14, 131,58, 130,85, 126,46, 125,37, 116,77, 112,66, 69,59, 65,00, 51,78, 45,66, 35,31, 13,46, 12,52.

Regioisomer (B): Gult skum (3 % utbytte):

i.r. (CDCI3) 3700, 3380, 2980, 2220, 1610, 1340, 1160 cm-1.

DeltaH 8,99 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 7,78 (2 H, d,

J 8,0 Hz), 7,12-7,08 (3 H, m), 5,66 (1 H, br s), 5,63-5,44 (1 H, m), 5,37 (2 H, s), 4,96-4,89 (2 H, m), 3,36-3,15 (5 H, m), 2,56 (3 H, s), 2,24-2,18 (2 H, m), 0,99 (3 H, t,

J 6,9 Hz).

Deltac 152,08, 140,58, 140,42, 140,03, 138,81, 138,15, 132,07, 126,53, 125,28, 116,91, 103,35, 69,57, 65,08, 51,77, 45,44, 35,30, 13,49, 12,52.

Eksempel 33

1- N-( S)- l- isobutyl- 2- morfolinoetyl- 4-( 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid

( a) N- tert.- butoksykarbonyl- l- brom- 2- amino- 4- metylpentan

En omrørt oppløsning av N-tert.-butoksykarbonyl-2-aminopentan-l-ol (2,0 g, 9,2 mmol) i tørt DCM (30 ml) ved 0°C ble behandlet med tetrabrommetan (6,1 g, 18,4 mmol) etterfulgt av trifenylfosfin (4,84 g, 18,4 mmol). Den klare reaksjons-blanding skiftet øyeblikkelig til gult. Etter 30 min ble opp-løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi ("flash"-silikagel; 0-40 % etylacetat i heksan), hvorved man fikk N-tert.-butoksykarbonyl-l-brom-2-amino-4-metylpentan (1,76 g, 68 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 4,69 (1 H, br d, J 8,0 Hz), 3,83 (1 H, m), 3,55 (1 H, dd, J 10,2, 3,9 Hz), 3,42 (1 H, dd, J 10,1, 3,3 Hz), 1,61 (1 H, m), 1,48-1,33 (2 H, m), 1,40 (9 H, s), 0,89 (6 H, d, J 6,8 Hz).

( b) N- tert.- butoksykarbonyl- l- morfolino- 2-( S)-amino-4-metylpentan

Til en omrørt blanding av N-tert.-butoksykarbonyl-1-brom-2-(S)-amino-4-metylpentan (1,76 g, 6,3 mmol) og trietylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) i THF (50 ml) ved romtemperatur ble morfolin (0,60 ml, 6,9 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom mettet vandig ammoniumklorid (50 ml) og etylacetat (2 x 100 ml). Det urensede N-tert.-butoksykarbonyl-l-morfolino-2-(S)-amino-4-metylpentan ble så brukt direkte i det neste trinn.

( c) 1- morfolino- 2-( S)- amino- 4- metylpentan

Urenset N-tert.-butoksykarbonyl-l-morfolino-2-(S)-amino-4-metylpentan (6,3 mmol) ble oppløst i DCM (50 ml) og behandlet med overskudd av trifluoreddiksyre (0,48 ml) ved 0°C. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 3 t. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, hvorved man fikk l-morfolino-2-(S)-amino-4-metylpentan-trifluoracetat-salt som ble brukt øyeblikkelig.

( d) 1- N-( S)- l- isobutyl- 2- morfolinoetyl- 4-( 2- metylbenzimidazolylmetyl) benzensulfonamid

1-N-(S)-l-isobutyl-2-morfolinoetyl-4-(2-metylbenzimidazolylmetyl) benzensulf onamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinnene (b) og (c) ved å starte fra urenset l-morfolino-2-(S)-amino-4-metylpentan-tri-fluoracetatsalt og benytte en ytterligere ekvivalent trietylamin i det første trinn for å danne sulfonamidet.

Lysebrunt, krystallinsk faststoff [8 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp. 141°C. i.r. (KBr) 1320, 1155 cm"<1>.

DeltaH 7,90-7,70 (3 H, m), 7,30-7,06 (6 H, m), 5,40 (2 H, s), 3,52-3,30 (4 H, m), 3,25-3,12 (1 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,35-2,05 (6 H, m), 1,70-1,42 (2 H, m), 1,36-1,20 (1 H, m), 0,88-0,72 (6 H, m).

Eksempel 34

( A) N-( S)- l- isobutyl- 2- morfolinoetyl- 4-( 3H- 2- metylimidazo-\ 4 . 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-( S)- l- isobutyl-2- morfolinoetyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-benzensulfonamid

(A) (A) l-N-(S)-l-isobutyl-2-morfolinoetyl-4-(3H-2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid og (B) 1-N-(S)-1-isobutyl-2-morfolinoetyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-clpyridylmetyl )benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 33 under anvendelse av 2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol i sluttrinnet.

Regioisomer (A): Fargeløs olje [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: DeltaH 8,59 (1 H, br s), 8,45 (1 H, br d, J 5,0 Hz), 7,86 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,65 (1 H, d, J 5,0 Hz), 7,21 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,47 (2 H, s), 3,56-3,39 (4 H, m), 3,30-3,15

(1 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,40-2,08 (6 H, m), 2,00 (1 H, br s), 1,65-1,40 (2 H, m), 1,40-1,20 (1 H, m), 0,90-0,70 (6 H, m).

Regioisomer (B): Rosa, krystallinsk faststoff (6 % utbytte): smp.: 137°C (dek.).

DeltaH 9,05 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,85 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,15 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,11 (1 H, d,

J 5,5 Hz), 5,40 (2 H, s), 3,55-3,40 (4 H, m), 3,30-3,15 (1 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,35-2,10 (6 H, m), 1,60-1,41 (2 H, m), 1,35-1,15 (1 H, m), 0,85-0,70 (6 H, m).

Deltac 154,91, 147,93, 142,53, 140,95, 139,75, 132,15, 129,39, 128,18, 127,27, 126,60, 114,25, 66,63, 61,75, 53,41, 48,95, 47,10, 45,28, 24,44, 22,96, 22,25.

Eksempel 35

( A) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-metyl-N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

( a) N- metyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksvetyl- 4- brommetylbenzensulfonamid

Natriumhydrid (60 % dispersjon i olje: 0,31 g,

7,9 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid (2,50 g,

6,6 mmol: fremstilt fra L-leucinol ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 19, trinnene (a) og (b) og benytte etyljodid i stedet for metyljodid) i tørt THF (50 ml) ved 0°C under argon. Oppløsningen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 1 t. Metyljodid (0,82 ml, 13,2 mmol) ble dråpevis tilsatt og

blandingen omrørt over natten. Oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og de organiske stoffene ekstrahert med etylacetat (100 ml) og vasket med vann (100 ml) og saltopp-løsning (100 ml). De organiske stoffene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid som en gul olje (2,46 g, 95 %).

DeltaH 7,84 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,46 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,30 (2 H, s), 4,16 (1 H, m), 3,37-3,20 (4 H, m), 2,71 (3 H, s), 1,61 (1 H, m), 1,40-1,15 (2 H, m), 0,98 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,93 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,91 (3 H, d,

J 6,6 Hz).

( b) ( A) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( 3H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( 1H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid (A) N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-clpyridylmetyl)benzensulfonamid og (B) N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl )benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 19, trinn (c), under anvendelse av N-metyl-N-(S)-1-isobuty1-2-etoksyety1-4-brommetylbenzensulfonamid i stedet for N-(S)-l-isobutyl-2-metoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid.

Regioisomer (A): Orange olje (0,4 g, 2 %).

i.r. (CDC13) 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 8,63 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,83 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,65 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,15 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,46 (2 H, s), 4,25-4,10 (1 H, m), 3,35-3,10 (4 H, m), 2,69 (3 H, s), 2,63 (3 H, s), 1,70-1,50 (1 H, m), 1,40-1,10 (2 H, m), 0,97-0,83 (9 H, m).

Deltac 155,13, 147,99, 142,26, 140,73, 139,01, 133,02, 132,17, 128,55, 126,39, 114,19, 70,86, 66,23, 54,99, 47,13, 38,02, 28,34, 24,37, 23,21, 21,97, 14,83.

Regioisomer (B): Gråhvitt, krystallinsk faststoff fra DIPE/etylacetat (0,4 g, 2 %): smp.: 99-101°C. i.r. (CDCI3) 2960, 1330, 1150 cm'<1>.

[a]D<20> -7,8 (c 1,9, CHC13)

DeltaH 9,00 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,77 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,15-7,05 (3 H, m), 5,36 (2 H, s), 4,20-4,05 (1 H, m), 3,30-3,10 (4 H, m), 2,66 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,60-1,45 (1 H, m), 1,36-1,07 (2 H, m), 0,90-0,80 (9 H, m).

Deltac 153,22, 142,04, 141,95, 140,51, 140,10, 139,76, 139,05, 128,34, 126,30, 104,60, 70,74, 66,13, 54,89, 46,75, 37,92, 28,28, 24,28, 23,09, 21,90.

En alternativ regioselektiv syntese gir regioisomer

(B) alene i et forbedret totalutbytte og omfatter de følgende trinn. ( c) N-( S ) - l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4- azidometylbenzen-sulfonamid En oppløsning av natriumazid (18,4 g, 0,287 mol) i vann (120 ml) ble tilsatt til en oppløsning av N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-brommetylbénzensulfonamidet (21,7 g, 57 mmol) i diklormetan (120 ml). Benzyltrietylammoniumklorid (2 g, 8,8 mmol) ble tilsatt og den heterogene reaksjonsbland-ing ble kraftig omrørt i 60 t. Den organiske del ble fraskilt, vasket grundig med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert til en gylden olje som krystalliserte etter å ha stått en stund. Det resulterende hvite faststoff ble frysetørket over natten, hvorved man fikk N- (S) -l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-azidometylbenzensulf onamid (19,1 g, 98 %).

DeltaH 7,91 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,46 (2 H, d,

J 8,6 Hz), 4,86 (1 H, d, J 8,6 Hz), 4,44 (2 H, s), 3,45-3,13 (5 H, m), 1,63-1,50 (1 H, m), 1,47-1,22 (2 H, m), 1,08 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,84 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,77 (3 H, d,

J 6,5 Hz).

( d) N- metvl- N-( S )- l- isobutyl- 2- etoksyetvl- 4- azidometyl-benzensulfonamid

En 60 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (2,37 g, 59,3 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en oppløsning av N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-azidometylbenzensulfonamid (19,1 g, 53,9 mmol) i THF (75 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 20 min ble jodmetan (6,7 ml, 0,107 mol) sakte tilsatt og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur over natten. Mettet ammoniumkloridoppløsning (ca. 15 ml) ble tilsatt og tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende rest ble tatt opp i diklormetan, vasket med mettet hydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-azidometylbenzen-sulfonamid som en orange olje (19,4 g, 98 %).

DeltaH 7,87 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 4,42 (2 H, s), 4,24-4,11 (1 H, m), 3,36-3,18 (4 H, m), 2,73 (3 H, s), 1,66-1,52 (1 H, m), 1,41-1,15 (2 H, m), 0,99 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,93 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,91 (3 H, d, J 6,6 Hz).

( e) N- metvl- N- ( S )- l- isobutvl- 2- etoksyetyl- 4- aminometyl-benzensulfonamid

Trifenylfosfin (30,64 g, 0,116 mol) ble tilsatt til en oppløsning av N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-azidometylbenzensulfonamid (19,4 g, 58,5 mmol) i en blanding av THF og vann (4:1, 125 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk og produktet ekstrahert med etylacetat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert til en orange olje. Denne ble renset ved kromatografi over silika (1:2 EtOAc - heksan; EtOAc; 10 % MeOH-EtOAc), hvorved man fikk N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-aminometylbenzensulfonamid (12,2 g, 68 %) som en gul olje.

DeltaH 7,81 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 4,24-4,13 (1 H, m), 3,95 (2 H, s), 3,39-3,19 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 1,65-1,51 (1 H, m), 1,39-1,15 (2 H, m), 1,00 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,92 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,9 Hz).

( f) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( N'- 3- nitro-pvrid- 4- yl) aminometylbenzensulfonamid

4-klor-3-nitropyridin (5,46 g, 34,5 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-aminometylbenzensulfonamid (12,2 g, 34,5 mmol) og trietylamin (4,8 ml, 34,5 mmol) i kloroform (150 ml) ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 t, så vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved det ble tilbake en orange olje. Denne ble renset ved kromatografi over silika (gradienteluering 33 % EtOAc-heksan-EtOAc), hvorved man fikk N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksy-

etyl-4-(N'-3-nitropyrid-4-yl)aminometylbenzensulfonamid (10,1 g, 60 %) som et gult, amorft faststoff.

DeltaH 9,25 (1 H, s), 8,62-8,57 (1 H, br m), 8,27

(1 H, d, J 5,9 Hz), 7,87 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,42 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 6,63 (1 H, d, J 6,2 Hz), 4,65 (2 H, d, J 5,9 Hz), 4,24-4,13 (1 H, m), 3,37-3,16 (4 H, m), 2,72 (3 H, s), 1,65-1,51 (1 H, m), 1,40-1,13 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,91 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,90 (3 H, d, J 6,6 Hz).

( q) N- metyl- N-( S) - l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( N'- 3- amino-pyrid- 4- yl) aminometylbenzensulfonamid

En oppløsning av N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(N'-3-aminopyrid-4-yl)aminometylbenzensulfonamid (10,1 g, 22,5 mmol) i etanol (40 ml) ble hydrogenert ved 120 p.s.i. over natten i nærvær av 10 % palladium-i-trekull (1,0 g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom GF/F-filterpapir og filtratet inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(N'-3-aminopyrid-4-yl)aminometylbenzensulfonamid (9,54 g, 90 %) som en grønn olje.

DeltaH 7,84-7,80 (2 H, br m), 7,77 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 7,38 (2 H, d, J 8,2 Hz), 6,29 (1 H, d, J 5,3 Hz), 5,10 (1 H, m), 4,42 (2 H, d, J 5,2 Hz), 4,21-4,10 (1 H, m), 3,32-3,15 (6 H, m), 2,70 (3 H, s), 1,62-1,51 (1 H, m), 1,49-1,13 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,89 (3 H, d,

J 6,4 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz).

( h) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( lH- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(N'-3-amino-pyrid-4-yl)aminometylbenzensulfonamid (9,54 g, 23 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten i eddiksyreanhydrid (90 ml). Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, så ble metanol forsiktig tilsatt inntil bobling stanset. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Den organiske del ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en brun olje. Resten ble filtrert gjennom en pute av silika (3 % metanol i DCM) for å fjerne utgangsmateriale og produktet ble ytterligere renset ved væskekromatografi ved middels trykk (silika: 3 % metanol i DCM pluss spor av trietylamin), hvorved man fikk en lysegul olje (5,6 g, 55 %) som størknet sakte etter hensetting. Rekrystal-lisering fra etylacetat/DIPE ga N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-( lH-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl )benzensulfonamid som et hvitt, krystallinsk stoff som var identisk med det som ble erholdt ovenfor i trinn (b).

Eksempler 36- 40

Forbindelsene ifølge eksemplene 36-40 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinnene (a) og (b), ved å starte fra det passende 4-brommetylbenzensulfon-amidderivat.

36. ( A) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- allvloksvetvl- 4-( 3H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- allyloksvetvl- 4-( 1H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

Regioisomer (A): Fargeløs olje [10 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C24H32N403S-0, 6 H20

Krever: C 61,67, H 7,16, N 11,99, S 6,86

Funnet: C 61,60, H 7,02, N 11,78, S 6,96 i.r. (CDC13) 2210, 1395, 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 8,38 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,52

(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,38 (1 H, d, J 6,0 Hz), 6,92 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,24 (2 H, s), 5,42-5,17 (1 H, m), 4,86-4,74 (2 H, m), 3,98-3,88 (1 H, m), 3,53-3,37 (2 H, m), 3,00 (2 H, d,

J 6,0 Hz), 2,45 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 1,41-1,23 (1 H, m), 1,15-0,84 (2 H, m), 0,65 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,64 (3 H, d,

J 6,6 Hz).

Regioisomer (B): Fargeløs olje (12 % utbytte):

i.r. (CDC13) 1330, 1130 cm"<1>.

DeltaH 8,80 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,53 (2 H, d, J 8,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J 5,5 Hz), 6,91 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,46-5,29 (1 H, m), 5,21 (2 H, s), 4,93-4,78 (2 H, m), 4,06-3,88 (1 H, m), 3,51 (1 H, dd, J 13,0, 5,4 Hz), 3,43 (1 H, dd, J 12,9, 5,8 Hz), 3,03 (2 H, d, J 6,1 Hz), 2,48 (3 H, s), 2,38 (3 H, s), 1,43-1,28 (1 H, m), 1,20-0,86 (2 H, m), 0,68 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,67 (3 H, d, J 6,6 Hz).

Deltac 153,02, 141,49, 141,24, 139,69, 139,33, 138,98, 133,76, 127,74, 126,03, 116,49, 104,42, 71,15, 69,77, 54,49, 46,29, 37,34, 27,92, 23,85, 22,66, 21,46.

37. ( A) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- n- butoksvetvl- 4-( 3H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- metyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- n- butoksvetvl- 4-( 1H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

Regioisomer (A): Fargeløs olje [13 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C25H34N403S-0, 9 H20

Krever: C 61,42, H 7,79, N 11,46

Funnet: C 61,54, H 7,49, N 11,34 i.r. (CDCI3) 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 8,62 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,84 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,65 (1 H, d, J 5,7 Hz), 7,15 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,46 (2 H, s), 4,23-4,11 (1 H, m), 3,30-3,14 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 2,62 (3 H, s), 1,64-1,45 (1 H, m), 1,40-1,12 (6 H, m), 0,90 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,88 (3 H, d,

J 6,7 Hz), 0,83 (3 H, t, J 7,0 Hz).

Regioisomer (B): Fargeløs olje (16 % utbytte):

i.r. (CDCI3) 1330, 1150 cm-<1>.

DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,15-7,06 (3 H, m), 5,37 (2 H, s), 4,20-4,04 (1 H, m), 3,30-3,07 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,62-1,44 (1 H, m), 1,40-1,10 (6 H, m), 0,87 (3 H, d,

J 6,4 Hz), 0,86 (3 H, d, J 6,6 Hz), 0,81 (3 H, t, J 7,2 Hz).

Deltac 153,10, 141,61, 141,40, 139,99, 139,86, 139,46, 139,04, 127,84, 126,16, 104,48, 70,84, 70,39, 54,89, 46,44, 37,59, 31,01, 28,20, 24,00, 22,75, 21,66, 18,75, 13,58.

38. ( A) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- n- pentoksvetvl- 4-( 3H-2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- metyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- n- pentoksyetyl- 4-( 1H-2- metylimidazof4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

Regioisomer (A): Fargeløs olje [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: Analyse beregnet for C26H38N403S-0,4 H20 Krever: C 63,23, H 7,92, N 11,34 Funnet: C 63,24, H 7,83, N 11,39 i.r. (KBr) 2215, 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 8,61 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,63 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,13 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 5,44 (2 H, s), 4,20-4,09 (1 H, m), 3,25-3,10 (4 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,60 (3 H, s), 1,60-1,45 (1 H, m), 1,40-1,10 (8 H, m), 0,90-0,80 (9 H, m).

Regioisomer (B): Fargeløs olje (6 % utbytte).

Analyse beregnet for C26H38N403S-1, 0 H20

Krever: C 61,88, H 7,99, N 11,10

Funnet: C 61,91, H 7,68, N 11,08 i.r. (KBr) 2395, 1330, 1150 cm-<1>.

DeltaH 9,02 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,74 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,13-7,06 (3 H, m), 5,37 (2 H, s), 4,20-4,07 (1 H, m), 3,28-3,06 (4 H, m), 2,68 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,60-1,43 (1 H, m), 1,40-1,10 (8 H, m), 0,90-0,80 (9 H, m).

39. ( A) N- metvl- N-( R)- l- isobutvl- 2- allvloksvetvl- 4-( 3H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- metvl- N-( R)- l- isobutvl- 2- allvloksvetvl- 4-( 1H- 2-metvlimidazor4. 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

Regioisomer (A): Lysegult, krystallinsk stoff [2 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i DCM)]: smp.: 115°C. i.r. (CDC13) 2205, 1610, 1330 cm'<1>.

DeltaH 8,38 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,52 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,38 (1 H, d, J 6,0 Hz), 6,92 (2 H, d,

J 6,6 Hz).

Deltac 154,82, 147,47, 141,89, 139,91, 139,08, 133,90, 132,69, 132,09, 127,96, 126,21, 116,61, 113,63, 71,31, 69,98, 54,62, 46,73, 37,52, 28,08, 24,00, 22,81, 21,59, 13,64.

Regioisomer (B): Gul olje (2 % utbytte):

Analyse beregnet for C24H32N403S-0, 9 H20

Krever: C 61,07, H 7,02, N 11,74

Funnet: C 60,97, H 7,21, N 11,85 i.r. (CDC13) 2210, 1610, 1590, 1330 cm"<1>.

40. ( A) N- metvl- N- ( S) - 1- sek. - butvl- 2- metoksvetvl- 4- (3H-2-metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- metvl- N- ( S) - 1- sek. - butvl- 2- metoksvetyl- 4- ( 1H- 2-metylimidazo T 4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

Regioisomer (A): Lysegul olje [3 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: Analyse beregnet for C22H30N4O3S-0, 9 H20 Krever: C 59,14, H 7,17, N 12,54

Funnet: C 59,26, H 6,82, N 12,50 i.r. (CDCI3) 1605, 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 8,56 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,71 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,58 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,10 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,41 (2 H, s), 3,76-3,64 (1 H, m), 3,26-3,19 (2 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,64 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,60-1,40 (2 H, m), 1,07-0,89 (1 H, m), 0,87-0,76 (6 H, m).

Regioisomer (B): Lysegul olje (3 % utbytte):

i.r. (CDCI3) 1605, 1330, 1150 cm'<1>.

DeltaH 8,99 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,15-7,08 (3 H, m), 5,37 (2 H, s), 3,78-3,65 (1 H, m), 3,30-3,23 (2 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,67 (3 H, S), 2,57 (3 H, s), 1,60-1,39 (2 H, m), 1,04-0,89 (1 H, m), 0,88-0,78 (6 H, m).

Eksempel 41

N- metvl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- metvlbenz-imidazoylmetvl) benzensulfonamid

N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metyl-benzimidazoylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (c), under anvendelse av N-metyl-N-(S)-l-isobuty1-2-etoksyety1-4-brommetylbenzensulfonamid i stedet for N-l-metylheksyl-4-brommetylbenzensulfonamid.

Fargeløs olje [32 % utbytte etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C24H33N303S-0, 5 H20

Krever: C 63,79, H 7,48, N 9,20

Funnet: C 63,69, H 7,57, N 9,28 i.r. (CDCI3) 3040, 1540, 1340, 1150 cm"<1>.

DeltaH 7,80 (2 H, br d, J 8,5 Hz), 7,75 (1 H, dd,

J 6,6, 1,1 Hz), 7,30-7,17 (3 H, m), 7,14 (2 H, br d,

J 8,5 Hz), 5,38 (2 H, s), 4,21-4,10 (1 H, m), 3,33-3,11 (4 H, m), 2,70 (3 H, s), 2,58 (3 H, s), 1,65-1,48 (1 H, m), 1,38-1,12 (2 H, m), 0,91 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,90 (3 H, d,

J 6,4 Hz), 0,89 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Deltac 151,36, 142,60, 140,17, 140,05, 135,00, 128,21, 126,33, 122,40, 122,26, 119,26, 109,05, 70,67, 66,20, 54,86, 46,57, 37,96, 24,34, 23,14, 21,93, 14,63.

Eksempel 42

( A) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( lH- 2- metvl- 5-fluorbenzimidazoylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- metvl- N-( S)-l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( lH- 2- metyl- 6- fluorbenzimidazoylmetyl) benzensulfonamid

( a) 2- metyl- 5- fluorbenzimidazol

Etylacetimidat-hydroklorid (37,1 g, 0,3 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-fluor-orto-fenylendiamin (12,6 g, 0,1 mol) i etanol (150 ml) ved 0°C. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ekstrahert i etylacetat (100 ml), vasket med vann (3 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Krystallisering fra etylacetat ga 2-metyl-5-fluorbenzimidazol (7,7 g, 51 %) som et brunt, krystallinsk stoff.

Smp.: 177-178°C.

DeltaH 7,46 (1 H, dd, J 8,8, 4,7 Hz), 7,22 (1 H, dd, J 8,9, 2,4 Hz), 6,98 (1 H, ddd, J 9,7, 8,9, 2,4 Hz), 2,65

(3 H, s).

( b) N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( lH- 2- metvl-5- fluorbenzimidazoylmetyl) benzensulfonamid og N-metvl- N-( S)- 1- isobutyl- 2- etoksyetvl- 4-( 1H- 2- metyl- 6-fluorbenzimidazoylmetyl) benzensulfonamid

N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metyl-5-fluorbenzimidazoylmetyl)benzensulfonamid (A) og N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metyl-6-fluorbenzimidazoylmetyl) benzensul f onamid (B) ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (c), under anvendelse av 2-metyl-5-fluorbenzimidazol i stedet for 2-metylbenzimidazol og N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid i stedet for N-l-metylheksyl-4-brommetylbenzensulfonamid i sluttrinnet.

Regioisomerene (A) og (B) ble erholdt som en blanding.

Gul olje [35 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]:

Analyse beregnet for C24H32FN303S

Krever: C 62,45, H 6,99, N 9,10

Funnet: C 62,29, H 7,00, N 9,23 i.r. (CDC13) 2960, 1400, 1340, 1150 cm"<1>.

DeltaH 7,80 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,64 (0,6 H, dd,

J 8,8, 4,8 Hz), 7,40 (0,4 H, dd, J 9,3, 2,4 Hz), 7,11 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,06 (0,4 H, dd, J 8,8, 4,5 Hz), 6,96 (0,4 H, m), 6,93 (0,6 H, dd, J 9,0, 2,4 Hz), 6,83 (0,6 H, dd, J 8,5,

2,4 Hz), 5,36 (0,8 H, s), 5,33 (1,2 H, s), 4,20-4,10 (1 H, m), 3,32-3,12 (4 H, m), 2,69 (3 H, s), 2,57 (3 H, s), 1,62-1,51 (1 H, m), 1,38-1,11 (2 H, m), 0,89 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,89 (3 H, t, J 6,9 Hz), 0,88 (3 H, d, J 6,6 Hz).

Eksempel 43

N- allyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- metvlbenz-imidazoylmetyl) benzensulfonamid

N-allyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metyl-benzimidazoylmétyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinnene (a) og (b), under anvendelse av allylbromid i stedet for metyljodid i trinn (a) og 2-metylbenzimidazol i stedet for 2-metylimidazo[4,5-c]-pyridin i trinn (b).

Fargeløs olje (80 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 2210, 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 7,69-7,62 (3 H, m), 7,27-6,97 (5 H, m), 5,95-5,75 (1 H, m), 5,20 (2 H, s), 5,17-4,92 (2 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,70 (2 H, d, J 6,2 Hz), 3,25-3,04 (4 H, m), 2,43 (3 H, s), 1,52-1,05 (3 H, m), 0,83 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,76 (6 H, d, J 6,5 Hz).

Deltac 151,32, 142,30, 140,70, 140,02, 135,73, 134,85, 127,95, 126,10, 122,12, 121,88, 118,83, 116,63, 108,92, 71,00, 65,83, 55,84, 46,35, 46,22, 39,09, 24,02, 22,54, 21,81, 14,59, 13,52.

Eksempel 44

( A) N- etvl- N- l- allvl- 2- etoksvetvl- 4-( 3H- 2- metylimidazof 4, 5-c] pyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- etyl- N- l- allyl- 2-etoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetylbenzen-sul f onamid

(A) N-etyl-N-l-allyl-2-etoksyetyl-4-(3H-2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid og (B) N-etyl-N-1-allyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)-benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 19, trinnene (b) og (c), ved å starte fra N-etyl-D,L-allyl-glysinoletyleter.

Regioisomer (A): Gul olje [5 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 3670, 2980, 2210, 1605, 1330, 1150 cm'<1>.

DeltaH 8,59 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,80 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,62 (1 H, d, J 5,4 Hz), 7,12 (2 H, d,

J 8,2 Hz), 5,62-5,50 (1 H, m), 5,43 (2 H, s), 5,01-4,89 (2 H, m), 3,96-3,90 (1 H, m), 3,41-3,11 (5 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,38-2,17 (3 H, m), 1,15 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,94 (3 H, t,

J 7,0 Hz).

Deltac 153,62, 146,48, 140,99, 140,37, 137,74, 133,01, 131,61, 130,88, 126,93, 125,06, 116,09, 112,70, 69,56, 64,89, 56,48, 47,70, 37,85, 34,01, 15,13, 13,49, 12,56.

Regioisomer (B): Gul olje (7 % utbytte):

i.r. (CDCI3) 3680, 2980, 2220, 1610, 1330, 1150 cm'<1>.

DeltaH 8,98 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,75 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,11-7,04 (3 H, m), 5,58-5,47 (1 H, m), 5,34 (2 H, s), 4,98-4,85 (2 H, m), 3,91-3,87 (1 H, m), 3,34-3,08 (5 H, m), 2,54 (3 H, s), 2,35-2,15 (3 H, m), 1,13 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,92 (3 H, t, J 7,0 Hz).

Deltac 151,95, 140,64, 140,52, 140,22, 138,78, 138,40, 137,79, 132,98, 126,61, 125,03, 116,06, 103,29, 69,52, 64,86, 56,44, 45,42, 37,81, 33,94, 15,12, 13,49, 12,51.

Eksempel 45

N- isobutoksvkarbonyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( 1H- 2-metvlbenzimidazoylmetyl) benzensulf onamid

( a) N- i sobutoksykarbonyl- N-( S)- 1- i sobuty1- 2- etoksyetyl- 4-brommetylbenzensulfonamid

En oppløsning av kalium-bis(trimetylsilyl)amid (0,5 M i THF, 1 ml, 0,5 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av N- (S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid (0,20 g, 0,53 mmol) i tørt THF (40 ml) ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og isobutylklorformiat (0,07 ml, 0,54 mmol) ble tilsatt. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat (80 ml) og vandig ammoniumklorid (40 ml) ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltopp-løsning (40 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi (silika: 15 % etylacetat i heksan), hvorved man fikk N-isobutoksykarbony1-N-(S)-1-i sobuty1-2-etoksyetyl-4-brom-metylbenzensulfonamid (100 mg, 40 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 8,07 (2 H, m), 7,47 (2 H, m), 4,84 (1 H, m), 4,59 (0,8 H, s), 4,47 (1,2 H, s), 3,95-3,75 (3 H, m), 3,60-3,34 (3 H, m), 1,98-1,63 (3 H, m), 1,41 (1 H, m), 1,14 (3 H,

t, J 7,0 Hz), 1,00 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,96 (3 H, d,

J 6,7 Hz), 0,80-0,74 (6 H, m).

( b) N- isobutoksykarbonyl- N-( S)- 1- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- metylbenzimidazoylmetyl) benzensulfonamid

N-i sobutoksykarbony1-N-(S)-1-i sobuty1-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metylbenzimidazoylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinn (b), ved å starte fra N-isobutoksykarbonyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-brommetylbenzensulfonamid og 2-metylbenzimidazol.

Fargeløs olje [61 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 2220, 1720, 1350, 1115 cm'<1>.

DeltaH 8,01 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,73 (1 H, d,

J 7,3 Hz), 7,28-7,08 (5 H, m), 5,35 (2 H, s), 4,80 (1 H, m), 3,88-3,73 (3 H, m), 3,51-3,31 (3 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,93-1,63 (3 H, m), 1,45-1,33 (1 H, m), 1,04 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,98 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,94 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,75 (3 H, d, J 6,8 Hz), 0,73 (3 H, d, J 6,6 Hz).

Deltac 152,03, 151,48, 142,49, 141,08, 140,29, 135,03, 129,38, 125,90, 122,49, 122,30, 119,21, 109,02, 73,09, 71,80, 70,55, 66,20, 57,44, 46,54, 39,65, 27,51, 24,99, 23,03, 22,16, 18,75, 15,02, 13,77.

Eksempel 46

( A) N- isobutoksvkarbonyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksvetvl- 4-( 3H-2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-isobutoksykarbonyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetvl- 4-( 1H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

(A) N-isobutoksykarbonyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid

og (B) N-isobutoksykarbonyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid ble

fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 45 under anvendelse av 2-metylimidazo[4,5-c]pyridin i stedet for 2-metylbenzimidazol.

Regioisomer (A): Lysegul olje [12 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 2210, 1720, 1610, 1395, 1170 cm"<1>.

DeltaH 8,43 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,86 (2 H, d, J 8,5 Hz), 7,46 (1 H, d, J 5,9 Hz), 6,99 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 5,31 (2 H, s), 4,69-4,59 (1 H, m), 3,72-3,58 (3 H, m), 3,38-3,13 (3 H, m), 2,44 (3 H, s), 1,78-1,49 (3 H, m), 1,30-1,19 (1 H, m), 1,12-0,73 (9 H, m), 0,60 (3 H, d,

J 6,6 Hz), 0,58 (3 H, d, J 6,7 Hz).

Deltac 154,70, 151,60, 147,44, 141,86, 140,14, 140,04, 132,57, 131,97, 129,18, 125,71, 113,59, 72,77, 70,13, 65,83, 57,16, 46,61, 39,27, 27,14, 24,60, 22,70, 21,78, 18,37, 14,64, 13,49.

Regioisomer (B): Hvitt skum (16 % utbytte):

i.r. (CDC13) 2210, 1720, 1610, 1345, 1135 cm'<1>.

DeltaH 8,76 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J 4,8 Hz), 7,76 (2 H, d, J 8,4 Hz), 6,94-6,86 (3 H, m), 5,18 (2 H, s), 4,62-4,51 (1 H, m), 3,64-3,51 (3 H, m), 3,31-3,05 (3 H, m), 2,33

(3 H, s), 1,71-1,41 (3 H, m), 1,22-1,11 (1 H, m), 0,81-0,69

(9 H, m), 0,52 (3 H, d, J 6,7 Hz), 0,50 (3 H, d, J 6,6 Hz).

Deltac 152,94, 151,44, 141,34, 141,08, 139,99, 139,81, 139,61, 139,26, 128,93, 125,55, 104,35, 72,59, 69,92, 65,70, 65,63, 57,01, 46,19, 39,08, 26,97, 24,43, 22,56, 21,62, 18,24, 14,51, 13,29.

Eksempel 47

N- benzvloksvkarbonvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( 1H- 2-metvlbenzimidazovlmetvl) benzensulfonamid

N-benzyloksykarbonyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metylbenzimidazoylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 45, trinn (a), etterfulgt av fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinn (b), ved å starte fra benzylklorformiat i stedet for isobutylklorformiat og anvende 2-metylbenzimidazol i stedet for 2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridin i sluttrinnet.

Fargeløs olje [21 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 4 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 2105, 1725, 1605, 1400, 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 7,71-7,62 (3 H, m), 7,28-7,08 (8 H, m), 6,99 (2 H, d, J 8,3 Hz), 5,21 (2 H, s), 4,38 (1 H, d, J 15,7 Hz), 4,19 (1 H, d, J 15,7 Hz), 4,00 (1 H, m), 3,24-3,02 (4 H, m), 2,47 (3 H, s), 1,48-1,32 (1 H, m), 1,16-0,86 (2 H, m), 0,82 (3 H, t, J 6,9 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,59 (3 H, d,

J 6,6 Hz).

Deltac 151,29, 142,36, 140,74, 139,95, 137,54, 134,85, 128,01, 127,90, 127,81, 127,11, 126,08, 122,14, 121,91, 118,88, 108,92, 70,81, 65,77, 56,22, 47,77, 46,19, 39,24, 23,97, 22,41, 21,77, 14,61, 13,55.

Eksempel 48

( A) N- etoksvkarbonvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksyetvl- 4-( 3H- 2-metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N-etoksykarbonyl- N-( S)- 1- i sobuty1- 2- etoksyetyl- 4-( 1H- 2- metylimidazor4, 5- c] pyridylmetyl) benzensulfonamid

(A) N-etoksykarbonyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid og (B)

N-etoksykarbonyl-N-(S)-1-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 45, trinn (a), etterfulgt av fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinn (b), ved å starte fra etylklorformiat i stedet for isobutylklorformiat.

Regioisomer (A): hvitt skum [6 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 7 % metanol i DCM)]: i.r. (CDC13) 2220, 1725, 1605, 1350, 1170 cm"<1>.

DeltaH 8,52 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,96 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,08 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 5,40 (2 H, s), 4,72 (1 H, br s), 4,08-3,94 (2 H, m), 3,76 (1 H, t, J 9,8 Hz), 3,47-3,22 (3 H, m), 2,54 (3 H, s), 1,85-1,73 (1 H, m), 1,68-1,52 (1 H, m), 1,37-1,25 (1 H, m), 1,03-0,87 (12 H, m).

Deltac 154,88, 151,61, 147,68, 142,17, 140,33, 140,14, 132,78, 132,13, 129,63, 125,80, 113,87, 70,42, 62,79, 57,34, 46,88, 39,40, 24,82, 22,92, 21,94, 14,86, 13,74, 13,65.

Regioisomer (B): Fargeløs olje -CIO % utbytte for siste trinn): i.r. (CDCI3) 2120, 1725, 1615, 1350, 1170 cm-<1>.

DeltaH 8,85 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,84 (2 H, d, J 7,9 Hz), 7,01-6,95 (3 H, m), 5,25 (2 H, s), 4,69-4,57 (1 H, m), 3,92 (2 H, q, J 7,0 Hz), 3,67 (1 H, t,

J 9,8 Hz), 3,39-3,13 (3 H, m), 2,42 (3 H, s), 1,77-1,65 (1 H, m), 1,57-1,47 (1 H, m), 1,29-1,17 (1 H, m), 0,95-0,78 (12 H, m).

Deltac 153,06, 151,41, 141,60, 141,39, 140,08, 139,93, 139,78, 139,43, 129,33, 125,62, 104,45, 70,18, 65,82, 62,57, 57,05, 46,41, 39,19, 24,60, 22,73, 21,75, 14,68, 13,50.

Eksempel 49

N- acetvl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazof 4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

En oppløsning av kalium-bis(trimetylsilyl)araid i THF (0,5 M, 0,23 ml, 0,12 mmol) ble tilsatt til en omrørt opp-løsning av N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid (50 mg, 0,12 mmol) i tørt THF (10 ml) under argon ved 0°C. Acetylklorid (0,025 ml, 0,35 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 min. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten ble tatt opp i etylacetat (20 ml) og vasket med saltoppløsning (20 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM) av resten ga N-acetyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid (20 mg, 36 %) som en lysegul olje. i.r. (CHC13) 2220, 1690, 1350, 1140 cm'<1>.

DeltaH 9,06 (1 H, br s), 8,41 (1 H, br s), 8,06 (2 H, d, J 8,4 Hz), 7,19-7,10 (3 H, m), 5,43 (2 H, s), 4,00-3,93

(1 H, m), 3,51-3,38 (4 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,21 (3 H, s), 1,93-1,81 (1 H, m), 1,76-1,58 (2 H, m), 1,04 (3 H, t,

J 7,0 Hz), 0,95 (6 H, d, J 6,2 Hz).

Eksempler 50- 51

Forbindelsene ifølge eksemplene 50-51 ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinnene (c)-(h) under anvendelse av det passende karboksylsyreanhydrid i stedet for eddiksyreanhydrid i det siste trinn.

50. N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksyetyl- 4-( lH- 2- etyl-imidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

Hvitt, krystallinsk stoff [29 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: smp.: 108-112°C. i.r. (CDCI3) 2960, 1605, 1330, 1145 cm'<1>.

DeltaH 8,97 (1 H, br s), 8,25 (1 H, br s), 7,67 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,07 (1 H, br s), 7,00 (2 H, d, J 8,1 Hz), 5,31 (2 H, s), 4,04 (1 H, m), 3,19-3,04 (4 H, m), 2,81-2,72 (2 H, q, J 7,5 Hz), 2,59 (3 H, s), 1,47 (1 H, m), 1,37-1,31 (3 H, t, J 7,5 Hz), 1,27-1,04 (2 H, m), 0,80-0,75 (9 H, m).

Deltac 157,63, 141,76, 140,20, 140,04, 139,20, 126,08, 126,14, 104,62, 70,55, 65,97, 54,77, 46,28, 37,76, 24,13, 22,93, 21,75, 20,64, 11,01.

51. N- metvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 4-( lH- 2- n-pentvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

Hvitt, krystallinsk stoff [55 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 6 % metanol i kloroform) og krystallisering fra etylacetat/DIPE]: smp.: 81-82°C. i.r. (DCM) 2920-2850, 1605, 1110 cm"<1>.

DeltaH 8,90 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J 5,5 Hz), 7,61

(2 H, d, J 8,3 Hz), 7,00 (1 H, d, J 5,5 Hz), 6,96 (2 H, d, J 8,4 Hz), 5,28 (2 H, s), 4,05-3,95 (1 H, m), 3,16-2,96 (4 H, m), 2,69 (2 H, t, J 7,6 Hz), 2,54 (3 H, s), 1,78-1,66 (2 H, m), 1,48-1,31 (1 H, m), 1,30-0,97 (6 H, m), 0,76-0,70 (12 H, m).

Deltac 156,84, 141,36, 140,01, 139,89, 139,52, 139,17, 127,93, 126,02, 104,65, 70,42, 65,85, 54,65, 46,24, 37,65, 31,11, 28,01, 27,04, 26,53, 24,03, 22,84, 21,94, 21,63, 14,52.

Eksempel 52

( A) N- metvl- N-( S)- l- isobutyl- 2- t- butyldifenylsilyloksyetyl- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- metyl- N-( S)- l- isobutvl- 2- t- butvldifenylsilyloksvetyl- 4-( 1H-2- metylimidazor 4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

( a) N-( S) - 1- i sobuty1- 2- etan- 1- ol- 4- brommetylbenzensulfonamid

N-(S)-1-isobuty1-2-etan-l-ol-4-brommetylbenzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b) under anvendelse av L-leucinol i stedet for 2-aminoheptan og 1,5 ekvivalenter trietylamin.

Fargeløs olje: [37 % utbytte etter kromatografi (silika: 50 % etylacetat i heksan)].

DeltaH 7,91 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,53 (2 H, d,

J 8,4 Hz), 5,31 (1 H, d, J 7,7 Hz), 4,62 (2 H, s), 3,62-3,44 (2 H, m), 3,36-3,27 (1 H, m), 2,60 (1 H, br s), 1,45-1,37

(1 H, m), 1,25 (2 H, t, J 7,2 Hz), 0,76 (3 H, d, J 6,5 Hz), 0,62 (3 H, d, J 6,4 Hz).

( b) N-( S)- l- isobutvl- 2- t- butvldifenylsilvloksvetvl- 4-( 3H-2- metylimidazo f 4, 5- c1pyridylmetyl) benzensulfonamid

2-t-butyldifenylsilylklorid (12,3 ml, 47,1 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (50 mg) ble tilsatt til en oppløsning av N-(S)-1-isobuty1-2-etan-1-ol-4-brommetylbenzensulfonamid og diisopropyletylamin (37,3 ml, 0,21 mol) i tørt DMF og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argon over natten. Etylacetat ble tilsatt og blandingen vasket med vandig ammoniumklorid og saltoppløsning. De kombinerte vandige vaske-oppløsninger ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte organiske stoffer tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk N-(S)-l-isobutyl-2-t-butyldifenylsilyloksyetyl-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridylmetyl)benzensulfonamid som ble brukt direkte i det neste trinn.

DeltaH 8,05-7,31 (14 H, m), 4,89 (1 H, d, J 10,0 Hz), 4,58 (2 H, s), 3,51-3,42 (2 H, m), 3,40-3,23 (1 H, m), 1,78-1,69 (1 H, m), 1,55-1,32 (2 H, m), 1,02 (9 H, s), 0,77 (3 H,

d, J 6,6 Hz), 0,72 (3 H, d, J 6,5 Hz).

( c) ( A) N- metvl- N-( S)- l- isobutyl- 2- t- butvldifenvlsilyl-oksyetyl- 4-( 3H- 2- metylimidazo f4, 5- clpyridylmetyl)-benzensulfonamid og ( B) N- metyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- t-butyldifenylsilyloksyetyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5-clpyridylmetyl) benzensulfonamid (A) N-metyl-N-(S)-1-isobutyl-2-t-butyldifenylsilyloksyetyl-4-(3H-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid og (B) N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-t-butyldifenylsilyloksyetyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 35, trinnene (a) og (b) ved å starte fra N-(S)-l-isobutyl-2-t-butyldifenylsilyloksyetyl-4-(3H-2-metylimidazo[4, 5-c]pyridylmetyl )benzensulfonamid.

Regioisomerene (A) og (B) ble separert ved kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM).

Regioisomer (B): Gul olje (5 % utbytte for siste trinn): i.r. (CDC13) 2930, 2860, 2250, 1610, 1585, 1335 cm"<1>.

DeltaH 9,03 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J 5,6 Hz), 7,68 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,58-7,50 (4 H, m), 7,42-7,28 (6 H, m), 7,03 (1 H, d, J 5,4 Hz), 6,94 (2 H, d, J 8,0 Hz), 5,29 (2 H, s), 4,11-4,07 (1 H, m), 3,59-3,45 (2 H, m), 2,70 (3 H, s), 2,49 (3 H, s), 1,45-1,23 (3 H, m), 0,99 (9 H, s), 0,82 (3 H, d, J 5,0 Hz), 0,80 (3 H, d, J 5,8 Hz).

Deltac 153,41, 142,02, 141,86, 140,40, 140,22, 139,81, 139,17, 135,38, 135,32, 133,22, 129,66, 127,92, 127,60, 126,45, 104,55, 64,64, 56,43, 46,61, 46,02, 37,43, 29,06, 26,66, 24,27, 22,92, 22,03, 13,79, 11,10.

Eksempel 53

( A) N- l- isobutylpentyl- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl ) benzensul f onamid og ( B) N- l- isobutylpentvl- 4-( 1H- 2-metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

( a) 2- metvloktan- 4- ol

En oppløsning av isovaleraldehyd (5,0 g, 58 mmol) i tørt THF (15 ml) ble tilsatt til en omrørt 2 M THF-oppløsning av n-butylmagnesiumklorid (30 ml, 60 mmol) ved 0°C under argon. Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vandig ammoniumklorid (50 ml) og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (200 ml). De organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk 2-metyloktan-4-ol (6,4 g, 77 %) som en klar olje.

DeltaH 3,68-3,57 (1 H, m), 1,81-1,70 (2 H, m), 1,42-1,15 (8 H, m), 0,94-0,86 (9 H, m).

( b) 2- metyloktan- 4- on

En oppløsning av oksalylklorid (4,2 ml, 49 mmol) i tørt DCM (200 ml) ble avkjølt til -78°C under argon. Dimetylsulfoksid (6,9 ml, 98 mmol) ble sakte tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 min. 2-metyloktan-4-ol (6,4 g, 44 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 min. Trietylamin (30,7 ml, 0,22 mol) ble tilsatt og etter 5 min fikk blandingen varmes opp til romtemperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt, det organiske lag fraskilt og vannlaget ekstrahert med DCM. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk 2-metyloktan-4-on (5,0 g, 79 %) som en voksaktig olje.

DeltaH 2,30 (2 H, t, J 7,4 Hz), 2,20 (2 H, d,

J 6,8 Hz), 2,13-2,00 (1 H, m), 1,53-1,41 (2 H, m), 1,30-1,15 (2 H, m), 0,89-0,79 (9 H, m).

( c) 2- metvl- 4- aminooktan

En blanding av 2-metyloktan-4-on (6,3 g, 44 mmol), natriumcyanborhydrid (3,0 g, 48 mmol), ammoniumacetat (33,9 g, 0,44 mol) og 3 Å molekylsikter i tørr metanol (50 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur under argon. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i kloroform (100 ml), filtrert gjennom en pute av celitt og oppkonsentrert, hvorved man fikk 2-metyl-4-aminooktan (1,6 g,

25 %) som en gul olje.

DeltaH 6,22 (2 H, br s), 3,04 (1 H, m), 1,83-1,22

(9 H, m), 0,96-0,84 (9 H, m).

( d) ( A) N- l- isobutvlpentvl- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4. 5-clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- l- isobutylpentyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl)-benzensulfonamid

(A) N-l-isobutylpentyl-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid og (B) N-l-isobutylpentyl-4-(lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), etterfulgt av fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ved å starte fra 2-metyl-4-aminooktan i stedet for 2-aminoheptan og

anvende 3:1 DMF/THF som oppløsningsmiddel i sluttkoblingstrinnet.

Regioisomer (A): Gråhvitt, krystallinsk stoff [9 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5-8 % metanol i DCM)]: smp.: 166-167°C. i.r. (CDC13) 2960, 1610, 1330, 1150 cm"<1>.

DeltaH 8,65 (1 H, br s), 8,42 (1 H, br s), 7,80 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,64 (1 H, br s), 7,16 (2 H, d, J 8,2 Hz), 5,45 (2 H, s), 5,19 (1 H, d, J 8,5 Hz), 3,27-3,17 (1 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,52-1,44 (1 H, m), 1,41-1,22 (2 H, m), 1,19-1,08 (6 H, m), 0,74-0,69 (6 H, m), 0,65 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Deltac 155,10, 147,89, 142,16, 142,02, 139,39, 133,04, 132,21, 127,87, 126,74, 114,13, 52,45, 47,04, 44,61, 35,18, 27,12, 24,38, 22,69, 22,31, 22,03, 13,80.

Regioisomer (B): Gråhvitt, krystallinsk stoff (7 % utbytte): smp.: 199-200°C. i.r. (CDCI3) 2960, 1330, 1150 cm-<1>.

DeltaH 9,01 (1 H, s), 8,36 (1 H, br s), 7,80 (2 H, d, J 8,2 Hz), 7,13-7,10 (3 H, m), 5,39 (2 H, s), 5,13 (1 H, d,

J 7,9 Hz), 3,27-3,19 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 1,50-1,42 (1 H, m), 1,35-1,22 (2 H, m), 1,19-1,09 (6 H, m), 0,74-0,71 (6 H, m), 0,66 (3 H, d, J 6,5 Hz).

Deltac 153,63, 142,02, 141,65, 141,49, 140,39, 139,29, 127,87, 126,65, 104,77, 52,49, 46,86, 44,64, 35,18, 27,13, 24,38, 22,69, 22,34, 22,09, 13,82.

Eksempel 54

( A) N- benzyl- N- l- isobutylpentyl- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- benzyl- N- l- isobutylpentyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- cl pyridylmetyl ) benzensulf onamid

( a) N- benzyl- 2- metyl- 4 - aminooktan

Benzylamin (3,1 ml, 28 mmol) ble tilsatt til en omrørt blanding av 2-metyloktan-4-on (4,0 g, 28 mmol) og 3 Å molekylsikter i tørr metanol (40 ml) under argon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Natriumcyanborhydrid (1,77 g, 28 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Omrøring ble stanset og oppløsningen dekantert fra molekylsiktene over i mettet, vandig ammoniumklorid. Blandingen ble filtrert, oppkonsentrert, etylacetat tilsatt og blandingen vasket med vann. De organiske stoffer ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk en gul olje. Kromatografi (silika: 1 % trietylamin og 10 % etylacetat i heksan) ga N-benzyl-2-metyl-4-aminooktan (3,0 g, 46 %) som en gul olje.

DeltaH 7,40-7,23 (5 H, m), 3,82 (1 H, AB, J 18,1 Hz), 3,79 (1 H, AB, J 18,1 Hz), 2,63 (1 H, m), 1,73 (1 H, m), 1,55-1,19 (9 H, m), 1,02-0,87 (9 H, m).

( b) ( A) N- benzyl- N- 1- isobutvlpenty1- 4-( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- benzyl-N- l- isobutvlpentyl- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

(A) N-benzyl-N-l-isobutylpentyl-4- (3H-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid og (B) N-benzyl-N-l-isobutylpentyl-4- ( lH-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzen-sulf onamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), etterfulgt av fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ved å starte fra N-benzyl-2-metyl-4-aminooktan i stedet for 2-aminoheptan og anvende 3:1 DMF/THF som opp-

løsningsmiddel i sluttkoblingstrinnet.

Regioisomer (A): Gråhvitt, krystallinsk stoff [4 % utbytte for siste trinn etter kromatografi (silika: 5-7 % metanol i DCM)]: DeltaH 8,71 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J 5,3 Hz), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J 6,2 Hz), 7,36-7,20 (5 H, m), 7,14 (2 H, d, J 8,2 Hz), 5,47 (2 H, s), 4,37 (1 H, d,

J 15,6 Hz), 4,20 (1 H, d, J 15,6 Hz), 3,77-3,72 (1 H, m), 2,63 (3 H, s), 1,47-1,36 (1 H, m), 1,27-1,13 (1 H, m), 1,08-0,87

(7 H, m), 0,75 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,69 (3 H, t, J 6,9 Hz), 0,55 (3 H, d, J 6,6 Hz).

Deltac 155,73, 148,32, 141,79, 141,50, 139,11, 137,73, 133,00, 131,64, 128,39, 128,27, 128,09, 127,46, 126,67, 114,33, 57,49, 47,44, 47,11, 42,41, 32,62, 28,92, 24,36, 22,43, 22,31, 22,16, 13,76.

Regioisomer (B): Gråhvitt, krystallinsk stoff (4 % utbytte): DeltaH 9,06 (1 H, br s), 8,40 (1 H, br s), 7,73 (2 H, d, J 8,3 Hz), 7,36-7,21 (5 H, m), 7,15-7,10 (3 H, m), 5,39

(2 H, s), 4,38 (1 H, d, J 15,6 Hz), 4,21 (1 H, d, J 15,6 Hz), 3,76-3,70 (1 H, m), 2,60 (3 H, s), 1,47-1,37 (1 H, m), 1,27-1,22 (1 H, m), 1,13-0,97 (7 H, m), 0,75 (3 H, d, J 6,4 Hz), 0,70 (3 H, t, J 7,0 Hz), 0,56 (3 H, d, J 6,7 Hz).

Deltac 153,27, 142,08, 141,70, 141,16, 139,27, 137,78, 128,40, 128,28, 128,07, 127,49, 126,59, 104,61, 57,44, 47,47, 46,79, 42,41, 32,81, 28,92, 24,38, 22,44, 22,34, 22,22, 13,80.

Eksempel 55

( A) N- etvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 3- klor- 4-( 3H- 2- metvlimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- etvl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 3- klor- 4-( lH- 2- metylimidazo[ 4 . 5-clpyridylmetyl) benzensulfonamid

( a) 3- klor- 4- brommetvlfenylsulfonylklorid

N-bromsuccinimid (13,76 g, 76 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 3-klor-4-toluensulfonylklorid (12 g, 76 mmol) i CC14 (120 ml) under argon. Etter én time ble benzoylperoksid (0,92 g, 3,8 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Blandingen fikk avkjøles, den resulterende hvite utfelling frafiltrert og filtratet inndampet til en gul olje. Rensing av resten ved kromatografi over silikagel (3 % etylacetat i heksan) ga 3-klor-4-brommetylfenylsulfonylklorid (3,3 g, 14 %) som en fargeløs olje.

DeltaH 8,30-7,05 (3 H, m), 4,62 (2 H, s).

( b) N- etyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksyetyl- 3- klor- 4- brom-met<y>lbenzensulfonamid

N-etyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-3-klor-4-brommetylbenzensulfonamid ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1, trinn (b), under benyttelse av 3-klor-4-brommetylfenylsulfonylklorid i stedet for 4-brommetylfenyl-sulfonylklorid og N-etyl-L-leucinoletyleter i stedet for 2-aminoheptan.

Fargeløs olje [6 % utbytte etter rensing ved kromatografi (silika: 3 % etylacetat i heksan)]: DeltaH 7,96-7,38 (3 H, m), 4,70 (2 H, s), 4,03 (1 H, m), 3,41-3,15 (6 H, m), 1,80-1,55 (1 H, m), 1,35 (2 H, m), 1,37-0,87 (6 H, m), 0,90 (3 H, d, J 6,1 Hz), 0,89 (3 H, d,

J 6,7 Hz).

( c) ( A) N- etvl- N-( S)- l- isobutvl- 2- etoksvetvl- 3- klor- 4-

( 3H- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid og ( B) N- etyl- N-( S)- l- isobutyl- 2- etoksvetyl- 3-klor- 4-( lH- 2- metylimidazor4, 5- clpyridylmetyl) benzensulfonamid

(A) N-etyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-3-klor-4-(3H-2-metylimidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid og (B)

N-etyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-3-klor-4-(lH-2-metyl-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge eksempel 17 under benyttelse av N-etyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-3-klor-4-brom-metyl-benzensulfonamid i stedet for N-l,2-difenyletyl-4-brommetyl-benzensul f onamid og 3:1 THF/DMF som oppløsningsmiddel.

Regioisomer (A): Fargeløs olje (1 % utbytte etter kromatografi (silika: 5 % metanol i DCM)]: DeltaH 8,40 (1 H, br s), 8,01 (1 H, d, J 1,5 Hz), 7,83 (1 H, br s), 7,72-7,65 (2 H, m), 6,61 (1 H, d, J 8,5 Hz), 5,61 (2 H, s), 4,06 (1 H, m), 3,36-3,13 (6 H, m), 2,65 (3 H, s), 1,63 (1 H, m), 1,50-1,36 (2 H, m), 1,18 (3 H, t,

J 7,1 Hz), 1,01-0,86 (9 H, m).

Regioisomer (B): Fargeløs olje (1 % utbytte):

i.r. (CDC13) 2980, 1335, 1150 cm-<1>.

DeltaH 9,10 (1 H, br s), 8,42 (1 H, br s), 8,00 (1 H, d, J 1,8 Hz), 7,62 (1 H, dd, J 8,2, 1,8 Hz), 7,13 (1 H, s), 6,51 (1 H, d, J 8,2 Hz), 5,44 (2 H, s), 4,08-3,97 (1 H, m), 3,38-3,14 (6 H, m), 2,59 (3 H, s), 1,65-1,52 (1 H, m), 1,42-1,22 (2 H, m), 1,17 (3 H, t, J 7,1 Hz), 0,93 (3 H, t,

J 7,0 Hz), 0,88 (6 H, d, J 6,3 Hz).

Deltac 153,78, 143,24, 141,75, 140,33, 136,16, 132,62, 129,12, 126,71, 126,61, 71,21, 66,26, 56,50, 44,98, 40,00, 38,77, 24,53, 22,85, 22,31, 16,55, 14,88.

Sammenligningseksempel

N- sykloheksyl- N- metyl- 4-( lH- imidazor4, 5- clpyridylmetyl)-benzamid

Denne forbindelsen er ikke innenfor omfanget av oppfinnelsen: Den er her tatt med som et sammenligningseksempel. Denne forbindelsen ble beskrevet i EP-A-0260613.

( a) N- sykloheksyl- N- mety1- 4- metylbenzamid

Til en iskald omrørt oppløsning av N-metylsyklo-heksylamin (20 ml, 0,15 mol) og trietylamin (22 ml) i tørt THF (100 ml) under argon ble det sakte tilsatt p-toluoylklorid (20 ml, 0,15 mol). En hvit utfelling ble dannet. Isbadet ble fjernet og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 t. Iskald 2 M saltsyre (100 ml) ble tilsatt og det organiske lag fraskilt. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske stoffer ble vasket med salt-oppløsning (3 x 100 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk det urensede amid som ble utkrystallisert fra heksan, hvorved man fikk N-sykloheksyl-N-metyl-4-metylbenzamid (30,9 g, 87 %) som et hvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 70-71°C.

i.r. (nujol) 2920, 1640 cm-<1>.

DeltaH 7,26 (2 H, d, J 8,0 Hz), 7,18 (2 H, d,

J 8,3 Hz), 4,50, 3,50 (1 H, 2 br m), 3,08-2,68 (3 H, br m), 2,37 (3 H, s), 1,93-0,93 (10 H, br m).

( b) N- sykloheksyl- N- metyl- 4- brommetylbenzamid

Benyttelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(a) under anvendelse av N-sykloheksyl-N-metyl-4-metylbenzamid i stedet for p-toluensulfonylklorid og tetraklormetan som opp-løsningsmiddel, ga urenset N-sykloheksyl-N-metyl-4-brommetylbenzamid (67 %) som et orange, voksaktig stoff, i.r. (CH2C12) 2935, 1720 cm-<1>.

DeltaH 7,46 (2 H, d, J 8,1 Hz), 7,34 (2 H, d,

J 8,1 Hz), 4,51 (2 H, s), 3,78, 3,50 (1 H, 2 br m), 2,97 (3 H, br s), 1,89-0,98 (10 H, br m).

( c) N- sykloheksyl- N- metyl- 4-( lH- imidazo T4, 5- clpyridylmetyl ) benzamid

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (22 ml 1 M oppløsning i THF) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av imidazo[4,5-cjpyridin (2,60 g, 0,02 mol) i tørt THF (200 ml) under argon. En fin hvit utfelling ble dannet. Etter 90 min ble blandingen behandlet med N-sykloheksyl-N-metyl-4-brommetylbenzamid (6,20 g, 0,02 mol) oppløst i tørt THF (50 ml). Blandingen fikk varmes opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt over natten. Metanol (1 ml) ble tilsatt, etterfulgt av vann og produktet ble ekstrahert under anvendelse av etylacetat (3 x 150 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket over vannfritt kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk det urensede produkt. "Flash"-kromatografi ("flash"-silika: 10 % metanol i etylacetat) etterfulgt av gjentatt fraksjonell krystallisasjon (6 ganger fra etylacetat/DIPE) ga den ønskede regioisomer N-sykloheksyl-N-metyl-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzamid (0,39 g,

5 %) som et gråhvitt, krystallinsk stoff.

Smp.: 121-123°C.

Analyse beregnet for C21H24N40-0,6 H20

Krever: C 70,21, H 7,07, N 15,60

Funnet: C 70,08, H 6,91, N 15,37 i.r. (KBr) 3080, 2930, 1615 cm-<1>.

DeltaH 9,17 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J 5,6 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,37 (2 H, d, J 7,8 Hz), 7,27-7,19 (3 H, m), 5,42

(2 H, s), 4,50, 3,37 (1 H, 2 br m), 2,96, 2,76 (3 H, 2 br s), 2,05-1,02 (10 H, br m).

Farmakoloaieksempel 1

Inhiberingen av <3>H-PAF-binding til human blodplate-plasmamembran ved forbindelser med den generelle formel I ble bestemt ved hjelp av isotopmerking og filtreringsteknikker. Blodplatekonsentrater ble erholdt fra en sykehusblodbank. Disse blodplatekonsentratene (500-2.500 ml) ble sentrifugert ved 800 rpm i 10 min i en SORVALL RC3B-sentrifuge for å fjerne de røde blodlegemene som er til stede. (Ordet SORVALL er et varemerke.) Supernatanten ble deretter sentrifugert ved 3.000 rpm i en SORVALL RC3B-sentrifuge for å pelletere blodplatene som er til stede. De blodplaterike pellets ble på nytt oppslemmet i et minimalt volum buffer (150 mM NaCl, 10 mM Tris, 2 mM EDTA, pH 7,5) og belagt på Ficoll-Paque-gradienter, 9 ml blodplatekonsentrat til 2 ml Ficoll, og sentrifugert ved 1.900 rpm i 15 min i en SORVALL RT6000-sentrifuge. Dette trinn fjerner de gjenværende røde blodlegemene og annet ikke-spesifikt materiale, slik som lymfocytter, fra preparatet. Blodplatene som danner et bånd mellom plasmaet og Ficoll, ble fjernet, på nytt oppslemmet i bufferen ovenfor og sentrifugert ved 3.000 rpm i 10 min i en SORVALL RT6000-sentrifuge. De pelleterte blodplater ble på nytt oppslemmet i buffer (10 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2 mM EDTA, pH 7,0), hurtigfryst i flytende N2 og fikk tine sakte ved romtemperatur for å lysere blodplatene. Det sist nevnte trinn ble gjentatt minst 3 ganger for å sikre korrekt lyse. De lyserte blodplater ble sentrifugert ved 3.000 rpm i 10 min i en SORVALL RT6000-sentrifuge og på nytt oppslemmet i buffer. Det sist nevnte trinn ble gjentatt to ganger for å fjerne eventuelle cytoplasmaproteiner som kan hydrolysere reseptoren for blodplateaktiverende faktor (PAF). De preparerte blodplatemembraner kan lagres ved -70°C. Etter opptining ble de preparerte membraner sentrifugert i en SORVALL RT6000 ved 3.000 rpm i 10 min og på nytt oppslemmet i analysebuf fer.

Analysen ble utført ved å fremstille en serie Tris-buffrede oppløsninger av den utvalgte antagonist ved forut-bestemte konsentrasjoner. Hver av disse oppløsningene inneholdt <3>H-PAF (0,5 nM; 1-0-[<3>H]oktadecyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosforylkolin med en spesifikk aktivitet på 132 Ci/mmol), umerket PAF (1.000 nM), en kjent mengde av testantagonisten og en tilstrekkelig mengde Tris-bufferoppløsning (10 mM Tris,

5 mM MgCl2, pH 7,0, 0,25 % BSA) til å gi et sluttvolum på

1 ml. Inkubasjon ble startet opp ved tilsetning av 100 ug av den isolerte membranfraksjon til hver av de ovenfor nevnte oppløsninger ved 0°C. To kontrollprøver, én (Cl) som inneholdt alle bestanddelene beskrevet ovenfor bortsett fra antagonist-en, og den andre (C2) som inneholdt Cl pluss et 1.OOO-gangers overskudd av umerket PAF, ble også fremstilt og inkubert samtidig med testprøvene. Etter 1 timers inkubasjon ble hver oppløsning filtrert hurtig under vakuum gjennom et WHATMAN GF/C-glassfiberfilter for å separere ubundet PAF fra bundet PAF. (Ordet WHATMAN er et varemerke.) Resten i hvert tilfelle ble hurtig vasket 4 ganger med 5 ml kald (4°C) Tris-buffer-oppløsning. Hver vasket rest ble tørket under vakuum på en prøvetakingsmangfoldiggjører og plassert i ampuller som inneholdt 20 ml OPTIPHASE MP scintillasjonsvæske, og radio-aktiviteten ble telt i en væskescintillasjonsteller. (Ordet OPTIPHASE er et varemerke.) Ved å definere tellingene for total binding med antagonist fra en testprøve som "TBA", tellingene for total binding fra kontroilprøven Cl som "TB" og tellingene for ikke-spesifikk binding fra kontrollprøven C2 som "NSB", kan den prosentvise inhibering av hver test-antagonist bestemmes ved hjelp av følgende ligning:

hvor den spesifikke binding SB = TB-NSB.

I tabell 1 er det listet opp resultater fra denne analysen for inhibering av <3>H-PAF-reseptorbinding for illustrerende eksempler på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Også presentert i tabell 1 er resultatet for et sammenligningseksempel (N-sykloheksyl-N-metyl-4-(1H-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzamid). Denne forbindelsen (en PAF-antagonist beskrevet i EP-A-0260613) er ikke innenfor omfanget av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Farmakologieksempel 2

Aktiviteten til forbindelsene ved den generelle formel I er også vist in vivo ved deres evne til å reversere hypotensjonen forårsaket av en innsprøyting av PAF i rotter. Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn (300-350 g) ble bedøvd med en blanding av natriumpentobarbiton, 22,5 mg/kg og tiopental 52,5 mg/kg. Gjennom et midtlinjesnitt i halsen ble luftrøret kanylert og dyrene pustet spontant. En karotidarterie ble kanylert for måling av blodtrykk og dette signalet ble brukt til å utløse et måleapparat for å måle hjertevirksomhet. Begge halevenene ble kanylert: én for innsprøyting av PAF og den andre for bolusadministrering av testforbindelser.

100 ng/kg/min PAF ble sprøytet inn i. v. inntil et vedvarende fall i gjennomsnittlig blodtrykk på 50 mm Hg ble oppnådd. Testforbindelser ble administrert x. v. som en bolus og resulterte i en doseavhengig reversering av den PAF-

induserte hypotensjon. Toppen for denne reversering ble målt og dosen som forårsaket en 50 % reversering av den hypotensive PAF-respons (ED50) ble beregnet ved rettlinjeinterpolasjon, og resultatene er vist i tabell 2. Også vist i tabell 2 er resultatet for et sammenligningseksempel (N-sykloheksyl-N-metyl-4-(lH-imidazo[4,5-c]pyridylmetyl)benzamid). Denne forbindelsen (en PAF-antagonist beskrevet i EP-A-0260613) er ikke innenfor omfanget av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Farmakoloqieksempel 3

Inhiberingen av PAF-indusert bronkokonstriksjon ble målt i kunstig ventilerte marsvin (450-500 g) under narkose ved å bruke en modifisert versjon av Konzett-Rossler-teknikken (Konzett M og Rossler R, Naunym-Schmiedeb. Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 1940, 197, 71). Dunkin-Hartley-marsvin av hann-kjønn fikk narkose med uretan, 1,6 g/kg. Gjennom et midtlinje-halssnitt ble luftrøret kanylert og dyret ventilert med et konstant respirasjonsvolum innstilt mellom 5 og 15 ml, hvorved man fikk et luftrørsinnåndingstrykk på 15 mm Hg ved en hastig-het på 40 pr. min. En karotidarterie ble kanylert for måling av blodtrykk og hjertevirksomhet og begge halevenene ble kanylert, én for innsprøyting av PAF og den andre for administrering av testforbindelser. 40 ng/kg/min PAF i saltopp-løsning med 0,25 % bovint serumalbumin ble sprøytet inn i.v., hvorved man fikk en 100 % økning i luftrørsinnåndingstrykk og bronkokonstriktoreffekter ble bestemt. Testforbindelser ble administrert p.o. (10 mg/kg) 1 t før innsprøytingen av PAF ble startet, mens dyrene var ved bevissthet. Den prosentvise inhibering av PAF-indusert bronkokonstriksjon (ED50) ble bestemt og resultatene er vist i tabell 3.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I hvor: A<1> er =N- og A2 er =CH-, eller A<2> er =N-, og A<1> er =CH-, R, R<1>, R<2> og R<4> er hydrogen,R<3> er -Ci-Cg-alkyl,R<5> er hydrogen, -C^-Cg-alkyl, -C2-C6-alkenyl, -C2-C6- alkynyl, -COC^-Cg-alkyl, -CO^-Cg-alkyl, -(CO^-Cg-alkyl)fenyl, -(Cj-Cg-alkyl) f enyl, -C3-C8-sykloalkyl eller -C4-C8-sykloalkenyl, m er et helt tall fra 0 til 3, Z er en -CR6R<7>R<8>-gruppe hvor R6 er hydrogen og hver av R<7 > og R<8> uavhengig av hverandre er -C^-Cig-alkyl, -C2-C18-alkenyl, -C2-C18-alkynyl, - (C^-Cg-alkyl) OC^-Cig-alkyl, -(q-Cg-alkyl)SCi-C^-alkyl, -(C^Cg-alkyl) 0( C1- C6-alkylJOC^-Cg-alkyl, -(CVCg-alkyl )S(C^-Cg-alkyl ) OC1- C6-alkyl, -(Ci-Cg-alkyl)0(C^-Cg-alkyl JSC^Cg-alkyl, -(Ci-Cg-alkyl )S(Ci-^-alkylJSCi-Cg-alkyl, -( C^-alkyl )OC2-C6-alkenyl, -(C^-Cg-alkylJmorfolino, -CH2OSi(C1-C6-alkyl )3, -CH^SiPh^-Cg-alkyl eller en gruppe -D hvor D er en gruppe: hvor n er et helt tall fra 0 til 3, og hver av R<9>, R<10 >og R<11> uavhengig av hverandre er hydrogen eller -OCi-Cg-alkyl, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, karakterisert ved at: (a) et imidazolderivat med den generelle formel II hvor A1, A2, R<1>, R2 og R3 er som definert for den generelle formel I, behandles med en egnet base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid eller natrium-bis(trimetylsilyl)amid), etterfulgt av en forbindelse med den generelle formel III hvor R, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluen-sulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy, eller (b) en substituert diaminoforbindelse med den generelle formel IV hvor <A1>, A<2>, R, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, behandles med en karboksylsyre med den generelle formel V hvor R3 er som definert for den generelle formel I, eller et egnet derivat derav, og eventuelt omdannes en forbindelse med den generelle formel I etter trinn (a) eller trinn (b) i ett eller flere trinn til en annen forbindelse med den generelle formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor A<1> er =N- og A<2> er =CH-, R<3> er en metylgruppe R<5> er et hydrogenatom, en -C^-Cg-alkylgruppe eller en C3 -C8- sykloalkylgruppe, m er 0, R<6> er en -C^-Cg-alkylgruppe, R<8> er hydrogen og R<7> er en -(C^-Cgalkyl JOCj^-C^alkyl-gruppe, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor A<1> er =N- og A<2> er =CH-, R<3> er en metylgruppe, R<5> er en metyl-, etyl- eller sykloheksylgruppe, m er 0, R<6> er en isobutylgruppe, R<8> er hydrogen og R<7> er en -CH2OC1-C18alkyl-gruppe, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende utgangsforbindelser.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-metyl-N-(S)-l-isobutyl-2-etoksyetyl-4-(lH-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridylmetyl)benzensulfonamid, eller et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt syreaddisjonssalt eller hydrat derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvar-ende utgangsforbindelser.

5. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel III hvor R, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I, og L er klor, brom, jod, metansulfonyloksy, p-toluen-sulfonyloksy eller trifluormetansulfonyloksy.

6. Substituert diaminoforbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel IV hvor A<1>, A<2>, R, R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, m og Z er som definert for den generelle formel I.