MXPA05009468A - Derivados de 5-fenil-tiazol y su uso como inhibidores de quinasa pi3. - Google Patents

Derivados de 5-fenil-tiazol y su uso como inhibidores de quinasa pi3.

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MXPA05009468A
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oxygen
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Abstract

Los compuestos de la Formula (I) en forma libre o de sal, en donde, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, , son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por 3-quinasa de fosfatidil-inositol. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen a los compuestos, y procesos para preparar los compuestos.

Description

DERIVADOS DE 5 - F E N I L- T I AZ O L Y SU USO COMO INHIBIDORES DE Q U I ÑAS A PI3 La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I): en forma libre o de sal, en donde: R1 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por -NR6R7, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR6R7, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por carboxilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroatomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno ; R3 es hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -S02NR8R9, -SOR10, ó -S02R11, carboxilo, a m i n o-ca rb o n i I o , d i -( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de ca rbo n o )-a m i n o-ca rb o n ¡ I o , -N02, ó ciano, y está en la osición para ó meta con respecto al anillo de tiazol indicado; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, halógeno, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, -S02NH2, carboxilo, amino, amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alqui!o de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, -NR12R13, carboxi-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, R14, -OR14, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, o cicloaiquiio de 3 a 8 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ó d ¡-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R13 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloaiquiio de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o R 2 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R 4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o pcional mente sustituido por hidroxilo ó -NR12R13. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ci cío- p ro p i I o , ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ó ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por u'no o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclíco, tal como biciclo-heptilo ó biciclo-octilo. De preferencia, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ó ciclo-octilo. "Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo, o yodo; de preferencia es flúor o cloro. "Haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia 1 , 2, ó 3 átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. De preferencia, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1 , 2, ó 3 átomos de flúor o cloro. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y " d i -(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino" denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino son respectivamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino. A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión del entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. R1 puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, ó tiazol. Sin embargo, R1 es de preferencia un anillo he te ro c ícl i co aromático, en especial pirazina, piridazina, ó pirimidina. El anillo hete ro cíclico puede estar sustituido por uno o más, por ejemplo uno o dos sustituyentes opcionales específicos de halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, NR6R7. Cuando el anillo heterocíclico está sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros adicional, este anillo puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol, pero de preferencia es un anillo saturado, en especial piperazina o morfolino, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
Cuando R1 está sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un eteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, este anillo puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol, pero de preferencia es morfolino o piperazina. Cuando R4 ó R5 es alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, este anillo puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol, pero de preferencia es morfolino. Cuando R4 ó R5 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, este anillo puede ser, por ejemplo, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol, pero de preferencia es imidazol o piperazina, y ese anillo de preferencia está sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en especial por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los compuestos de la Fórmula l, en forma libre o de sal, en donde: R es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por -NR6R7, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR6R7, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por carboxilo, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -S02NR8R9, -SOR10, -S02R11, ó carboxilo, y está en la posición para o meta con respecto al anillo de tiazol indicado; R4 es hidrógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, halógeno, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02NH2, -NR12R13, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R13 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino. Los compuestos preferidos adicionales de la Fórmula (I) incluyen aquéllos, en forma libre o de sal, en donde: R1 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por -NR6R7, carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NR6R7, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por carboxilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, -S02NR8R9, -SOR10, -S02R11, ó carboxilo, y está en la posición para o meta con respecto al anillo de tiazol indicado; R4 es hidrógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NHz, -NR 2R13, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno; R es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, d i - ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, o cicloalquilo átomos de carbono R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por d i - ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)-amino. Muchos de los compuestos representados por la Fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohídricos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico; ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y los ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trif luoroacético, ácido propiónico, y ácido butírico; los hidroxi-ácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; los ácidos dicarboxílicos tales como ácido maleico o ácido succínico; los ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético, o ácido trifenilacético; los hidroxi-ácidos aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y los ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos. Los compuestos de la Fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la técnica; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencilaminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos. En los compuestos en d.onde haya un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales, como las mezclas, por ejemplo las mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. Los compuestos preferidos específicos de la Fórmula I se describen posteriormente en la presente, en los Ejemplos.
La invención proporciona, en otro aspecto, un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I en forma libre o de sal, el cual comprende los pasos de: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula III: en donde R es como se define anteriormente en la presente; (B) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV): en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula NR1-NH2, opcionalmente en la presencia de una base; (C) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, que está sustituido por -NR6R7, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que consiste en nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sustituido por halógeno, con un compuesto de la Fórmula V: en donde R6 y R7 son como se definen anteriormente en la presente, opcionalmente en la presencia de una base; (D) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R3 es -S02NR8R9, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI: en donde R , R , R , y X son como se definen anteriormente en la presente, con una amina de la Fórm ula VII: "V NH VII en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente en la presente; (E) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde uno o ambos de R4 y R5 son -NR12R13, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente, R3 es -S02R11 ó -SO2NH2, y uno o ambos de R4 y R5 son halógeno, con un compuesto de la Fórmula VIH en donde R12 y R 3 son como se definen anteriormente en la presente, opcionalmente en la presencia de una base; o (F) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I en donde uno o ambos de R4 y R5 son alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I en donde R y R2 son como se definen anteriormente en la presente, R3 es -S02R11 ó -S02NH2, y uno o ambos de R4 y R5 son halógeno, con un compuesto de la Fórmula HO-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-W, en donde W es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente en la presencia de una base; y (iii) recuperar el compuesto resultante de la Fórmula I en forma libre o de sal. La variante el proceso (A) se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la preparación de aminotiazoles, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en los Ejemplos. El halógeno X es de preferencia bromo o yodo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol, tal como etanol, o piridina. Cuando el halógeno es yodo, y el solvente es piridina, los compuestos de la Fórmula II se forman in situ. La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, pero de una manera conveniente es de aproximadamente 40°C a 60°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La variante del proceso (B) se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de haluros de heteroarilo con aminas primarias o secundarias, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. El halógeno X es de preferencia cloro o bromo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dimetil-acetamida o sulfóxido de dimetilo, y cuando se lleve a cabo en la presencia de una sal de metal alcalino, esta sal de metal alcalino es de preferencia carbonato de cesio. La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, pero de una manera conveniente es de aproximadamente 110°C a 130°C. La variante del proceso (C) se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de haluros de heteroarilo con aminas primarias o secundarias, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. Se puede llevar a cabo limpia, pero cuando se lleva a cabo en la presencia de una sal de metal alcalino, esta sal de preferencia es carbonato de cesio. La temperatura de reacción puede ser de 50°C a 200°C, pero de una manera conveniente es de aproximadamente 90°C a 110°C. La variante del proceso (D) se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de cloruros de sulfonilo con aminas, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dioxano. La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, pero de una manera conveniente es la temperatura ambiente. La variante del proceso (E) se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de haluros de arílo con aminas. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dimetil-formamida (DMF), pero de preferencia sulfóxido de dimetilo (DMSO), preferiblemente en la presencia de una base, la cual es de preferencia carbonato de cesio. La temperatura de reacción es convenientemente de 100°C a 150°C. La variante del proceso (F) se puede llevar a cabo empleando procedimientos conocidos para la reacción de haluros de arilo con alcoholes. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dimetil-formamida (DMF), pero de preferencia sulfóxido de dimetilo (DMSO), preferiblemente en la presencia de una base, la cual es de preferencia carbonato de cesio. La temperatura de reacción es convenientemente de 100°C a 150°C. Los compuestos de la Fórmula II se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IX: en donde R2, R3, R4, y R son como se definen anteriormente en la presente, con un halógeno, de preferencia bromo o yodo, empleando los procedimientos conocidos para la a halogenación de cetonas.
Los compuestos de la Fórmula III se pueden preparar mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula R1-NH2, en donde R es como se define anteriormente en la presente, con isotiocianato de benzoilo, y se hidroliza el producto resultante, por ejemplo para reemplazar el grupo benzoilo por hidrógeno, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción con isotiocianato de benzoilo se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol, tal como etanol. Las temperaturas de reacción adecuadas son desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, de una manera conveniente de 35°C a 45°C. La hidrólisis se puede efectuar a una temperatura elevada, por ejemplo de 60°C a 80°C y hasta la temperatura de reflujo, de una manera conveniente a la temperatura de reflujo. Los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar a partir de compuestos de aminotiazol mediante reacciones conocidas para la conversión de aril- ó heteroaril-aminas, hasta haluros de arilo o heteroarilo, por ejemplo mediante diazotización de la heteroaril-amina, seguida por la adición de la sal de diazonio al haluro de cobre (II) en una solución acuosa con el halógeno-ácido correspondiente (Reacción de Sandmeyer), o mediante el tratamiento de la heteroaril-amina con un nitrito de alquilo en la presencia de sales de cobre (II) anhidras, como se describe en . P. Doyle, B. Siegfrield, J. F. Dellaris, Jr ., Journal of Organic Chemistry, 42, 1977, página 2426. Los compuestos de la Fórmula V están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula VI se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I en donde R 3 es nitro, mediante reacciones conocidas para la conversión de los compuestos nitro-sustituidos de arilo hasta sus cloruros de a ri I -s u If o n i l o correspondientes, por ejemplo hidrogenando primero hasta la anilina, por ejemplo utilizando hidrógeno en la presencia de paladio al 10 por ciento sobre carbón, y haciendo reaccionar en segundo lugar con ácido nitroso, para dar el compuesto diazoico, y finalmente se hace reaccionar con S02/ácido acético/CuCI2/H20. El primer paso se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción adecuadas son desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, pero convenientemente la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula VII están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula VIII están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar mediante conocidos. Los compuestos de la Fórmula IX, en donde R3 es -S02NR8R9, se pueden preparar como se describe en la Patente Europea Número EP 91749 A2. 5 Los compuestos de la Fórmula IX, en donde R3 es -S02NR8R9, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IX, en donde R3 es hidrógeno, y R4 es -alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono ó cloro, con ácido cío ro su If ó n i co , seguido por el tratamiento con una amina o con amoniaco, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la Fórmula IX en donde R3 es -S02NR8R9, también se pueden preparar a partir del compuesto de la Fórmula IX en donde R3 es -NH2, R4 y R5 son hidrógeno, mediante la reacción con ácido nitroso para dar un compuesto diazoico, el cual entonces se hace reaccionar con dióxido de azufre en la presencia de cloruro de cobre, por ejemplo mediante el método descrito en E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente de la Fórmula IX en donde R3 es meta-S02CI, R4 y R5 son hidrógeno. Éste se trata entonces con amoniaco o con una amina como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la Fórmula IX en donde R3 es -NH2, R2 es metilo, y R4 y R5 son hidrógeno, se pueden preparar a partir del compuesto de la Fórmula IX en donde R3 , _ es -N02, siendo R4 y R5 hidrógeno, mediante hidrogenación, por ejemplo utilizando hidrógeno en la presencia de paladio al 10 por ciento sobre carbón, en un solvente orgánico, por ejemplo una mezcla de acetato de etilo y tetra h i d rof u ra n o (THF). Los compuestos de la Fórmula IX en donde R3 es -S02 11, 4 es -fluoruro ó -trif luorometilo, y R5 es hidrógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula X, en donde R4 es F ó CF3 mediante métodos conocidos, por ejemplo como se describe en R. V. Heinzelman, Org. Synth. 1963, IV, 573.
El compuesto de la Fórmula X, en donde R4 es cloro, se puede preparar como se describe en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 01/49660 A1. Los compuestos de la Fórmula X en donde R4 es flúor o trifluorometilo, se pueden preparar a partir de los compuestos comercialmente disponibles de la Fórmula XI en donde R4 es flúor o trifluorometilo, mediante su reacción con la sal sódica del ácido metansulf ínico en un solvente orgánico, por ejemplo sulfóxido de di metilo (DMSO). La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta 100°C, pero de una manera conveniente es de proximadamente 70° Los compuestos de la Fórmula XI están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como productos farmacéuticos. En particular, exhiben inhibición de las enzimas de 3-quinasa de fosfatidil-inositol (quinasa PI3), en especial la isoforma gamma (?110?), las cuales son responsables de la generación de los productos de señalización fosforilados. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de la Fórmula I se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de prueba: Los diferentes fragmentos de ??3?? humana que expresan baculovirus, fusionados con S-transferasa de glutationa (GST) han sido previamente descritos por Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C, Hanck, T., Klinger, R. , Wetzker, R., Wymann, M. P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-couple Pl 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Los residuos 38-1102 de ?13?? humana se subclonan en los sitios BamH1 y EcoR1 del vector de transferencia pAcG2T (Pharmingen), para crear un GST-PI3KY que carece de los primeros 37 residuos de ??3??. Con el fin de expresar la proteína recombinante, se mantienen rutinariamente células de insecto Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) en densidades de entre 3x105 y 3x106 células/mililitro en suero conteniendo un medio TNMFH (Sigma). Las células Sf9, en una densidad de 2x106, se infectan con el baculovirus GST-P I3KYA34 humano en una multiplicidad de infección (m.o.i.) de 1 durante 72 horas. Las células infectadas se cosechan mediante centrifugación a 1 ,400 g durante 4 minutos a 4°C, y los gránulos celulares se congelan a -80°C. Las células Sf9 y Sf21 funcionan igualmente bien. Las células Sf9 (1x109) se vuelven a suspender en 100 mililitros de regulador de lisis frío (4°C) (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, Tritón X-100 al 1 por ciento, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, DTT 2 mM, e inhibidores de proteasa. Las células se incuban sobre hielo durante 30 minutos, y luego se centrifugan a 15,000 g durante 20 minutos a 4°C. La purificación de la muestra del sobrenadante se lleva a cabo a 4°C mediante cromatografía por afinidad utilizando perlas de gel de agarosa SEPHAROSEMR acopladas con glutationa (de Amersham Pharmacia Biotech.). Se utiliza una proporción del lisado celular/resina GST de 50:1. La resina GST se enjuaga primero previamente para remover el conservador de etanol, y luego se equilibra con regulador de lisis. Se agrega el lisado celular (sobrenadante) (usualmente como 50 mililitros de lisado para 1 mililitro de resina GST en tubos de 50 mililitros), y se rota suavemente sobre una mezcladora a 4°C durante 2 a 3 horas. El flujo no enlazado a través de la muestra se recolecta mediante centrifugación a 1,000 g durante 5 minutos a 4°C utilizando un centrífugo DENLEYMR. El 1 mililitro de resina GST que contiene material enlazado se transfiere a un tubo centrífugo FALCONMR de 15 mililitros para los pasos subsecuentes de lavado y elución. Primeramente, se lleva a cabo una serie de tres ciclos de lavados (mezclando mediante inversión suave) con 15 mililitros de Regulador A de lavado helado (Tris-HCI 50 m M , pH de 7.5, Tritón X-100 al 1 por ciento, DTT 2 mM) intercalados con centrifugación a 1 ,000 g durante 5 minutos a 4°C. Se lleva a cabo un solo paso de lavado final con 15 mililitros de Regulador B de lavado helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, DTT 2 mM), y luego se centrifuga a 1 ,000 g durante 5 minutos a 4°C. La resina GST lavada finalmente se eluye con cuatro ciclos de 1 mililitro de regulador de elución helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, DTT 2 mM, NaCI 150 mM, a F 1 mM, etilenglicol al 50 por ciento, e inhibidores de proteasa) intercalados con centrifugación a 1 ,000 g durante 5 minutos a 4°C. Las muestras se ponen en alícuotas y se almacenan a -20°C. Se estableció un ensayo de quinasa in vitro que mide la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina hasta el fosfatidil-inositol. La reacción de quinasa se lleva a cabo en una placa de microtitulación de 96 pozos blanca, como un Ensayo de Proximidad de Cintilación. Cada pozo contiene 10 microlitros de compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, y 20 microlitros de mezcla de ensayo (Tris 40 m M , NaCI 200 m , etilenglicol-ácido-aminoetil-tetra-acético (EGTA) 2 m , 15 microgramos/mililitro de fosfatidil-inositol, trifosfato de adenosina (ATP), 12.5 µ , MgCI2 25 mM, 0.1 pCi [33P]ATP). La reacción se inicia mediante la adición de 20 microlitros de mezcla enzimática (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM conteniendo GST-????? recombinante). La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, y la reacción se termina mediante la adición de 150 microlitros de solución de paro de perlas de WGA (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA) 1.3 mM, ATP 2.6 µ?, y 0.5 miligramos de perlas de aglutinina-SPA de germen de trigo (Amersham Biosciences) a cada pozo. La placa se sella, se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, se centrifuga a 1,200 rpm, y luego se cuenta durante 1 minuto utilizando un contador de cintilación. La actividad total se determina mediante la adición de 10 microlitros de sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (DMSO), y la actividad no específica se determina mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 50 mM en lugar del compuesto de prueba. Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen valores IC50 debajo de 0.60 µ? en el ensayo anteriormente mencionado. Considerando su inhibición de las enzimas de 3-quinasa de fosfatidil-inositol, los compuestos de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos de una manera alternativa posteriormente en la presente como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que sean mediadas por la activación de las enzimas de quinasa P i 3 , en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de conformidad con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo, la reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la hiperreactividad bronquial, de la remodelación, o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo menores de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y que sean diagnosticados o diagnosticares como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora con frecuencia identificados como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroides) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser en particular aparente en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las 4 y las 6 de la mañana, es decir, en un tiempo por lo regular sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades o condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda/de adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por una inhalación repetida de polvos (de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica patológica de los tejidos pulmonares), incluyendo h i p e reos i n of i I i a en la forma en que afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos de las vías respiratorias relacionados con los eosinófilos a consecuencia de, o concomitantes a, síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis bronco-pulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinof ílico, y trastornos relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en la que estén implicadas las reacciones autoinmunes, o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveítis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis si cea y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedades proliferativas tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, embolia, obesidad, restenosis, diabetes, por ejemplo diabetes mellitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II, enfermedades diarreicas, lesiones por isquemia/reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por una presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tales como glaucoma. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se pueden demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; enzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki y colaboradores, J.
Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármacos, tales como sustancias de fármacos anti-inflamatorios, b ro n cod i I atad o res , o anti-histamínicos, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de esos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, o anti-histamínica, estando ese agente de la invención y la sustancia de fármaco en la misma composición farmacéutica o en una diferente. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, y los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 0200679, WO 0288167, WO 0212266 y WO 02100879, los antagonistas de LTB4, tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US5451700, los antagonistas de LTB4 tales como montelukast y zafirlukast, los agonistas del receptor de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina, ropirinol, y 4-h id roxi-7-[2-[[2-[[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-sulfonil]-etil]-amino]-etil]-2(3H)-benzotiazolona, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Vioza n®-Astra Zeneca), y los inhibidores de PDE4, tales como Ariflo® (GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-35 591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), PD189659 (Kyowa Hakko Kogyo), AWD 12-281 (Astra Medica), CDC-801 (Celgene) y KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), así como los descritos en las Publicaciones Internacionales Números W O 98/18796 y WO 03/39544. Estos fármacos b ro n co d i I atad o res incluyen los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y sales de tiotropio, pero también los descritos en las Patentes Números WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021 , US 5171744, US 3714357 y WO 03/33495, y los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como salbutamol, terbutelina, salmeterol, y en especial formoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación de Patente Internacional del TCP Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sustancias de fármacos a nti -h i sta m í n i co s co-terapéuticos incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de f exof e n a d i n a . Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD, ó en particular de asma. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, o antagonistas de LTD4, por ejemplo en el tratamiento de asma, o en particular de COPD. Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorias son aquéllas con los antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, y CC R 10 , CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas CCR-5 tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700, y SCH-D. Los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetiI-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO00/66558 (en particular en la reivindicación 8), y en la Publicación Internacional Número WO00/66559 (en particular en la reivindicación 9). Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inf lamatorio , broncodilatador, o anti-histamínico, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales, y las técnicas conocidas en el campo galénico. Por lo tanto, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizabies o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, o p c i o n a I m e n te junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente tal como etanol ó propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración oral son del orden de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo.
EJEMPLOS Los compuestos de la Fórmula I, los cuales también son de la Fórmula XII: se muestran en la siguiente Tabla 1, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. Los ejemplos están en forma libre.
TABLA 1 Preparación de Ejemplos Específicos Ejemplo 1 4-r4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-in-bencen-sulf onamida 1a) Pirazin-2-il-tiourea: Se disuelve amino-pirazina (2 gramos, 21.03 milimoies) en etanol (20 mililitros), y se agrega por goteo isotiocianato de benzoílo (2.82 mililitros). La mezcla se calienta a 80°C con agitación durante 10 minutos, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío, y el sólido resultante se disuelve en hidróxido de sodio 1M (30 mililitros), y se calienta bajo reflujo durante 1 hora. La suspensión resultante se filtra, y el sólido se lava con agua y un poco de metanol frío. El sólido se seca al vacío para dar el compuesto del título, p.f. 239-239.5°C, H + (AP + ): 138 (M + -IMH3). Otras tioureas utilizadas están comercialmente disponibles, o bien se preparan de una manera análoga a partir de la amina de partida apropiada. 1b) 4-[4-metil-2-(pírazin-2-ilamíno)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida. Se agrega por goteo bromo (0.017 mililitros, 0.33 milimoies) a una solución agitada de 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida (preparada como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea Número EP 91749 A2) (0.087 gramos, 4.1 milimoles) en dioxano (10 mililitros) a 0°C. Después de 30 minutos, se remueve el solvente, y el producto crudo se disuelve en etanol (4.0 mililitros). Se agrega pirazin-2-il-tiourea (0.063 gramos, 0.41 milimoles), y la mezcla de reacción agitada se calienta a 60°C durante 3 horas. El solvente se remueve, y el residuo se tritura con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido naranja pálido (0.040 gramos). MH+ (AP + ): Ejemplo 2 4-r2-(6-cloro-p¡razin-2-ilamino)-4-metil-tiazol-5-¡n-bencen-sulfonamida La 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida (preparada como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea Número EP 91749 A2) (0.63 gramos, 2.9 milimoles) se disuelve en dioxano seco (70 mililitros) a 0°C, y se agrega por goteo bromo (0.121 mililitros, 2.4 milimoles). La mezcla se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, y luego se remueve el solvente al vacío. Se agrega 6-cloro-pirazin-2-il-tiourea (0.35 gramos, 1.87 milimoles) a una solución del bromuro anterior (0.546 gramos, 1.87 milimoles) en etanol, y la solución se calienta a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, y el solvente se remueve al vacío, para dar el compuesto del título (0.063 gramos). MH+ (ES + ): 382.1 , 384.2 (3:1 ).
Ejemplos 3 a 12 Estos compuestos, es decir: 4-[2-(6-metoxi-p¡razin-2-ilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, 4-[4-metil-2-(p¡r¡din-2-¡lamino)-tiazol-5-¡l]-bencen-sulfonamida, 4-[2-(5-cloro-piridin-2-ilam¡no)-4-metil-tiazol-5-il]-bencen-s u I f o n a m ¡ d a , 4-[2-(6-etoxi-pirid¡n-2-ilamino)-4-metil-tiazol-5-¡l]-bencen-sulfonamida, 4-[4-metil-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-¡l]-bencen-sulfonamida, 4-[2-(6-metoxi-p¡rid¡n-3-ilam¡no)-4-metil-t¡azol-5-il]-bencen-sulfonamida, 4-[4-metil-2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, 4-[4-metil-2-(pir¡midin-2-ilamino)-t¡azol-5-¡l]-bencen-sulfonamida, 4-[2-(6-metoxi-pirirnidin-4-ilarnino)-4-metil-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, y 4-[2-(6-cloro-p¡ridazin-3-ilam¡no)-4-metil-tiazol-5-]-bencen-sulfonamida, respectivamente, se preparan mediante el procedimiento del Ejemplo 2 a partir de la 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida (preparada como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea Número EP 91749 A2), y la tiourea apropiada. Ejemplo 13 4-r4-metil-2-(4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-n,2'1-bipirazinil-6'-ilamino)-tiazol-5-in-bencen-suifonamida La 4-[2-(6-cloro-pirazin-2-i!am¡no)-4-metil-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida (2) (50 miligramos, 0.13 milimoles) y 1 -metil-piperazina (0.147 mililitros, 1.31 milimoles) se calientan con agitación bajo argón, a 80°C, durante 18 horas. La mezcla de reacción se destila azeotrópicamente con tolueno (20 mililitros, dos veces), luego se disuelve en acetato de etilo, y se lava con agua (50 mililitros) seguida por salmuera (50 mililitros). Después de secar (MgS04), la mezcla se filtra, y el solvente se remueve para dar un sólido castaño. La adición de CH2CI2 proporciona el compuesto del título (0.013 gramos). Ejemplos 14 a 17 Estos compuestos, es decir, 4-[4-metil-2-(6-morfolin-4-il-pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, 4-[4-metil-2-[6-(2-morfolin-4-il)-etil-amino)-pirazin-2-ilamino]-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, 4-[2-[6-(3-hidroxi-propil-amino)-pirazin-2-ilamino]-4-metil-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, y 4-[2-[6-(3-dietil-amino-propil-amino)-pirazin-2-¡lamino]-4-metil-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, respectivamente, se preparan a partir de la 4-[2-(6-cloro- pirazin-2-ilamino)-4-metil-tiazoI-5-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 2), y la amina apropiada, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11. Ejemplo 18 4-r2-(6-metox8-pirazin-2-Mamino)"4-metíl-t¡azol-5-il1-N-metil-bencen-sulfonamida 18a) N-metiI-4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida: El cloruro de 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo (preparado como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea Número EP 91749 A2) (0.087 gramos, 4.1 milimoles), se trató con metil-amina, para dar el compuesto del título . 18b) 4-[2-(6-metoxl-pirazin-2-Mamlno)-4-metM-tiazol-5-il]-N-metiI-bencen-sulfonamida: Utilizando la N-metil-4-(2-oxo-prop¡I)-bencen-sulfonamida (18a), y la (6-metoxi-pirazin-2-il)-tiourea, en un proceso idéntico al descrito para la preparación de la 4-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 1), se proporcionó el compuesto del título: Ejemplos 19 a 21 Estos compuestos, es decir, N-metil-4-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, N -ciclopropil-4-[2-(6-metoxi-pirazin-2-ilarnino)-4-metil-t¡azol-5-il]-bencen-sulfonamida, y N-ciclopropil-4-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, res ecti amente, se preparan mediante procedimientos análogos a los empleados para preparar la 4-[2-(6-metoxi-pirazin-2-ilamino)-4-met¡l-tiazol-5-il]-N-metil-bencen-sulfonamida (Ejemplo 16), empezando a partir del cloruro de 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo (preparado como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea Número EP 91749 A2), y utilizando la amina y la tiourea apropiadas. Ejemplo 22 2-metoxi-5-f4-metM-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-in-bencen-sulfonamida La 2-metoxi-5-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida (S. Sakurai y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. 40(6) 1443-1451 (1992)) (0.3 gramos, 1.23 milimoles), pirazin-2-il-tiourea (0.19 gramos, 1.23 milimoles), yodo (0.31 gramos, 1.23 milimoles) en piridina (2.5 mililitros), se agitan a 60°C durante 20 horas. La mezcla se concentra. Al residuo se le agrega agua, y el precipitado se recolecta y se recristaliza a partir de etanol, para dar el compuesto del título (0.3 gramos). P.f. 378.2°C. Ejemplo 23 2-cloro-4-f4-met'il-2-fpirazin-2-ilamino)-tiazol-5-in-bencen-sulfonamida 23a) 1-(4-amino-3-cloro-fenM)-propan-2-ona: Se agrega N-cloro-succinamida (1.79 gramos, 13.4 milimoles) a una solución agitada de 1-(4-amino-fenil)- propan-2-ona (2.0 gramos, 13.4 milimoles) en cloroformo, a 0°C. Después de 1 hora, al reacción está completa. El solvente se remueve para dar el compuesto del título. 23b) Cloruro de 2-cloro-4-(2-oxo-propil)-bencen-s u I f o n ¡ I o : Se agrega lentamente ácido clorhídrico concentrado (4 mililitros) a una solución agitada de 1 -(4-amino-3-cloro-fenil)-propan-2-ona (23a) (2.4 gramos, 13.1 milimoles) en ácido acético (80 mililitros) a 0°C. Se agrega por goteo una solución de nitrito de sodio (0.90 gramos, 13.1 milimoles) en agua (4.0 mililitros). Después de 20 minutos, se agrega una solución del reactivo anterior (S02/AcOH/CuCI2/H20) (100 mililitros) a 0°C, y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 1 hora. La mezcla se diluye con agua (100 mililitros), y se extrae con diclorometano (100 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera (100 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y el solvente se remueve para proporcionar el compuesto del título (3.5 gramos), el cual se utiliza crudo en la siguiente reacción. Preparación del reactivo SO?/AcOH/CuCI?/H20: De acuerdo con el método descrito en E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1 -10, página 6, el ácido acético glacial (100 mililitros) vigorosamente agitado a temperatura ambiente, se trata burbujeando gas de S02. Una vez que se logra una solución saturada (aproximadamente 10 gramos por 100 mililitros), la solución se trata con cloruro de cobre (II) (4 gramos) en agua (5 mililitros). La mezcla resultante se deja asentar para dar una solución verde. 23c) 2-cloro-4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida: Se agrega una solución acuosa de amoniaco (5 mililitros) a una solución agitada del cloruro de sulfonilo crudo (23b) (0.70 gramos, 2.62 milimoles) en tet ra h i d rof u ra n o (100 mililitros) a 0°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se diluye con agua (100 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros). El extracto orgánico se seca (MgS04), y el solvente se remueve para dar un aceite. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, proporciona el compuesto del título (0.154 gramos). 23d) 4-(1-bromo-2-oxo-propil)-2-cloro-bencen-sulfonamida: Se agrega bromo (0.022 mililitros, 0.42 milimoles) a una solución agitada de cetona (23c) (0.15 gramos, 6.1 milimoles) en dioxano (15 mililitros). Después de 30 minutos, se remueve el solvente para dar un aceite castaño (0.2 gramos). 23e) 2-cloro-4-[4-metil-2-(piraz¡n-2-i lamín o)-t¡azol-5-il]-bencen-sulfonamida: Se agrega pirazin-2-il-tiourea (Ejemplo 1a) (0.047 gramos, 0.31 miiimoles) a una solución agitada de 4-(1-bromo-2-oxo-propil)-2-cloro-bencen-sulfonamida (0.10 gramos, 0.31 miiimoles) en etanol (5 mililitros). La solución se calienta a 60°C durante 3 horas. La mezcla se filtra para remover el precipitado, el cual se lava con metanol y se seca (0.055 gramos). Ejemplo 24 2-cloro-4-r4-metil-2-(piridin^3-ilamino)-tiazol-5-in-bencen-sulf onamida Se agrega 3-piridil-tiourea (0.047 gramos, 0.31 miiimoles) a una solución agitada de 4-( 1 -bromo-2-???-propil)-2-cloro-bencen-sulfonamida (Ejemplo 23d) (0.10 gramos, 0.31 miiimoles) en etanol (5 mililitros). La solución se calienta a 60°C durante 3 horas. El solvente se remueve y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título (0.020 gramos). Ejemplo 25 4-r4-met¡l-2- i.3.47-tiad¡azol-2-ilamino)-tiazot-5-m-bencen-sulfonamida 25a) 4-metil-5-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-i l-amina: Una solución de N-[4-metil-5-(4-nitro-feniI)-tiazol-2-¡l]-acetamida (preparada mediante el método descrito en J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), página 414) (10 gramos, 36 miiimoles) en etanol (200 mililitros) y ácido clorhídrico 7M (50 mililitros), se calienta a reflujo con agitación durante 4 horas. Después de reposar a temperatura ambiente durante 4 días, se precipita la sal de clorhidrato del compuesto del título (8.15 gramos) como cristales amarillos, los cuales se remueven mediante filtración y se secan. El compuesto del título (base libre) se obtiene dividiendo la sal de clorhidrato entre hidróxido de sodio acuoso y acetato de etilo. El extracto orgánico se separa, se seca ( gS04), y el solvente se remueve para dar un sólido naranja (6.58 gramos). 1N RMN (CDCI3): 2.38 (4H, s, Me), 5.02 (2H, br s, NH2), 7.45 (2H, d), 8.20 (2H, d). 25b) 2-cloro-4-metiI-5-(4-nitro-feniI)-tiazol: Se agrega nitrito de ¡soamilo (3.5 mililitros, 25 milimoles) a una suspensión/solución agitada de cloruro de cobre (II) anhidro (2.75 gramos, 20 milimoles) en cianuro de metilo seco (50 mililitros). Luego se agrega 4-metil-5-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il-amina (25a) (4.0 gramos, 17 milimoles) durante 30 minutos. La pasta resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se calienta a 70°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución negra se vierte en ácido clorhídrico 4M (200 mililitros). El producto se extrae con acetato de etilo, se seca (MgS04), y el solvente se remueve para dar el compuesto del título como un polvo naranja (3.13 gramos). MH+ (TOF, ES + ): 255.0. 25c) 4-(2-cloro-4-metil-tiazol-5-il)-feni I-amina: Se agregan polvo de indio (0.64 miligramos, 2.5 milimoles), y una solución saturada de cloruro de amonio (3 mililitros, 2.5 milimoles) a una solución de 2-cloro-4-metil-5-(4-nitro-fenil)-tiazol (25b) (0.20 gramos, 0.786 milimoles) en etanol (3 mililitros). La mezcla se calienta a reflujo con agitación durante 90 minutos. Cuando se enfría, la mezcla se diluye con ácido clorhídrico acuoso 2M para disolver cualquier producto, y la mezcla se filtra a través de Celite. El filtrado se ajusta a un pH de 9 con hidróxido de sodio acuoso, y se extrae con d i c lo ro m e t a n o (30 mililitros, tres veces). El extracto orgánico combinado se seca ( gS04), se filtra, y el solvente se remueve para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.17 gramos). 25d) 4-(2-cloro-4-metil-tiazol-5-il)-bencen-sulfonamida: Empezando a partir de 4-( 2- c I o r o-4- met i l-t iazo I-5-il)-fen i i-amina (25c), y siguiendo el proceso de dos pasos descrito para la preparación de 2-cloro-4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 23c) a partir de la 1-(4-amino-3-cloro-f enil)-propan-2-ona (Ejemplo 23a), se proporcionó el compuesto del título. 25 e) 4-[4-metil-2-([1,3,4]-tiadiazol-2-Mamino)-tiazoI-5-il]-bencen-sulfonamida: Se agregan carbonato de cesio (0.08 gramos, 0.24 milimoles) y 5-met¡l-[1,3,,4]-tiadiazol-2-iI-amina (0.031 gramos, 0.27 milimoles) a una solución de 4-(2-cloro-4-metil-tiazol-5-il)-bencen-sulfonamida (25d) (0.07 gramos, 0.24 milimoles) en dimetil-acetamida (2 mililitros). La mezcla se calienta con agitación a 110°C durante 18 horas. Después de agregar más 5-metil-[1,3,4]-tiadiazol-2 - i l-amina (0.056 gramos, 0.49 milimoles), se continúa el calentamiento a 130°C durante 8 horas adicionales. El solvente se remueve, y el producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar un sólido naranja. La trituración con acetato de etilo-metanol proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo (0.0081 gramos). Ejemplo 26 4-r4-metil-2-MH-M,2.4T-tr¡azol-3-Mam¡no)-tiazol-5-in-bencen-sulfonamida Reemplazando la 5-metil-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amina con 1 H-[1 ,2,4]-triazol-3-il-amina en el procedimiento descrito para la preparación de la 4-[4-metil-2-([1 ,3,4]-tiadiazol-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 25e) a partir de la 4-(2-cloro-4-metil-tiazol-5-il)-bencen-sulfonamida (Ejemplo 25d), se proporciona el compuesto del título. Ejemplo 27 r5-(4-metan-sulfinil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-in- iraz¡n-2-il- amina 27a) 1-metil-sulfanil-4-(2-nitro-propenil)-benceno: Una solución agitada de 4-metil-sulfanil-benzaldehído (5.0 gramos, 28.8 milimoles) y acetato de amonio (0.666 gramos, 8.6 milimoles) en nitroetano (17 mililitros, 236 milimoles), se calienta a reflujo durante 5 horas. El solvente se remueve, y el residuo se disuelve en CHCI3 (100 mililitros), y se lava con agua (100 mililitros) seguida por salmuera (100 mililitros). Después de secar (MgS04), el solvente se remueve para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, el cual se utiliza crudo en el siguiente paso. 27b) 1-(4-metil-sulfanil-fenil)-propan-2-ona: Una mezcla agitada del 1 -metil-sulfanil-4-(2-nitro-propenil)-benceno crudo (27a) (28.8 milimoles), rebabas de hierro (6.25 gramos, 112 milimoles), y hexahidrato de cloruro férrico (155 gramos, 0.57 milimoles) en agua (20 mililitros), se calienta a reflujo. Se agrega ácido clorhídrico concentrado (10 mililitros) durante 2 horas, y se continúa el reflujo durante 4 horas. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluye con agua y cloroformo. La mezcla se filtra a través de Celite, y se separa el extracto orgánico. El extracto acuoso se extrae con cloroformo, y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04). El solvente se remueve, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (3:1), para proporcionar el compuesto del título (2.65 gramos ). 27c) [4-metil-5-(4-metil-sulfanM-fenil)-tiazol-2-il]-p i r a z i n - 2 - ¡ I - a m i n a : Utilizando la 1-(4-metil-sulfanil-fenil)-propan-2-ona (27b) y la p i ra z i n -2- i l-t ¡o u re a (1a) en un procedimiento análogo al descrito para la preparación de la 4- [4- m et i I-2 -(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 1b) se proporciona el compuesto del título. 27d) [5-(4-metan-sulfinil-fcn¡l)-4-met¡l-t¡azol-2-il]-pirazin-2-il-amina: Se agrega una solución de peróxido de hidrógeno (al 27 por ciento en agua) (35 mililitros, 0.28 milimoles) a una suspensión agitada de [4-metil-5-(4-metil-sulfaniI-fenil)-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (27c) (0.090 gramos, 0.28 milimoles) en ácido acético (5 mililitros). Después de 30 minutos, la reacción se diluye con agua y se lleva hasta un pH de 10 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso. El producto se extrae con acetato de etilo (50 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 mililitros), se secan (MgS04), y el solvente se remueve para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0.03 gramos). Ejemplo 28 i5-(4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tia2ol-2-in-pirazin-2-il- ami na Se agrega oxono (peroximonosulfato de potasio) (0.417 gramos, 0.77 milimoles) a una solución agitada de [ 4 - 5 met¡l-5-(4-metil-sulfanil-fenil)-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (27c) (0.05 gramos, 0.16 milimoles) en acetona-agua (9:1). Después de 2 horas a temperatura ambiente, el precipitado sólido se remueve mediante filtración. El sólido se disuelve en metanol, se filtra para remover el oxono, y el solvente se j0 remueve del filtrado para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.022 gramos). Ejem p I o 29 (6-cloro- irazin-2-il)-r5-(4-metan-sulfonil-fenil)-4-met¡l- tiazol-2-in-amina 15 El compuesto del título se prepara siguiendo la misma ruta que la del Ejemplo 28, reemplazando la 6-pirazin- 2-il-tiourea con 6-cloro-pirazin-2-il-tiourea. Ejemplo 30 r5-(3-cloro-4-metan-sutfonil-fenll)-4-metil-tiazol-2-in-20 piridin-3-il-amina El compuesto del título se prepara empezando a partir de 3-cloro-4-metan-sulfonil-benzaldehído (preparado como se describe en la Publicación Internacional Número WO 01/49660 A1), y 3- p i ri d il -t i o u rea , siguiendo una secuencia „, análoga de reacciones a la descrita para la preparación de [4-metil-5-(4-metil-sulfanil-fenil)-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (27c) a partir de 4-metil-sulfanil-benzaldehído. Ejemplo 31 f5-(4-metan-sulfonil-fenin-4-metil-tia2ol-2-¡n-í6-(4-metil-piperazin-1-il)- irid¡n-3-in-amina 31a) 4-metan-sulfonil-benzaldehído: Se disuelven 4-cloro-benzaldehído (5.0 gramos, 36 milimoles) y una sal sódica del ácido metansulf ínico (4.04 gramos, 40 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco bajo argón. La mezcla de reacción agitada se calienta a 100°C durante 17 horas, y luego se vierte sobre agua (50 mililitros). El precipitado blanco se remueve mediante filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título (2.2 gramos). 31b) 1-(4-metan-sulfonil-fenil)-propan-2-ona: El compuesto del título se prepara mediante los procedimientos descritos en los experimentos 27a y 27b, reemplazando el 4-metil-sulfanil-benzaldehído con 4-metan-sulfonil-benzaldehído (31a). 3 c) 6-cloro-piridin-3-il)-[5-(4-metan-sulfonil-feniI)-4-metil-tiazol-2-il]-amina: El compuesto del título se prepara a partir de 1-(4-metan-sulfonil)-fenil)-propan-2-ona (31b) y la (6-cloro-piridin-3-il)-tiourea, siguiendo la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 2. 31 d) [5-(4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-[6- (4-metil piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amina: Una solución agitada de N-metil-piperazina (0.184 gramos, 1.84 milimoles) y (6-cloro-piridin-3-il)-[5-(4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amina (31c) (0.070 gramos, 0.184 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (2 mililitros) se calienta en un horno de microondas (PROLABO SYNTHEWAVE s402 R) a una potencia del 60 por ciento (180 W) durante 10 horas. El solvente se remueve, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (9:1), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.096 gramos). Tabla 2 que se encuentra más adelante, s e muestran compuestos adicionales de la Fórmula I, que también son de la Fórmula XII, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente. La Tabla también muestra los datos de espectrometría de masas. Los Ejemplos están en forma libre.
Preparación de Ejemplos Específicos Ejemplo 32 r5-(4-cloro-3-metan-sulfonil-fenih-4-metil-tiazol-2-iM-(6-metox¡-piridin-3-M)-amina 32a) Cloruro de 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-bencen-s u I f o n i I o : Al ácido clorosulfónico (25 mililitros, exceso) enfriado a -10°C, se le agrega por goteo 4-cloro-fenil-acetona (1.0 gramos, 5.93 milimoles). La temperatura se mantiene debajo de 0°C a través de toda la adición. La mezcla de reacción se deja entonces calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre hielo (1,500 mililitros). Una vez que se derrite el hielo, se extrae la capa acuosa con diclorometano (250 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 32b) 1-(4-cloro-3-metan-sulfonil-fenil)-propan-2-ona: A una solución agitada de sulfito de sodio (0.5 gramos, 3.99 milimoles) y carbonato ácido de sodio (0.34 gramos, 3.99 milimoles) en agua (10 mililitros) a 70°C, se le agrega una solución de cloruro de 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo (32a) (0.5 gramos, 1.87 milimoles) en 1,4-dioxano (20 mililitros). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentra para dar el intermediario de sulfinato. de sulfinato (0.47 gramos, 1.95 milimoles) en dimetil-formamida (20 mililitros) se le agrega yodometano (0.12 mililitros, 1.95 milimoles). Después de 1 hora a 40°C, la mezcla de reacción se vierte en agua (400 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1), y luego se deja durante la noche en el horno al vacío para proporcionar el compuesto del título. 32c) [5-(4-cloro-3-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-t¡azol- 2-i!]-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina: Se disuelve 1 -(4-cloro-3-metan-sulfonil-fenil)-propan-2-ona (32b) (0.23 gramos, 1 mili mol) en dioxano (10 mililitros), y la solución se enfría a 10°C, en cuyo punto la mezcla se semi-congela. Se agrega lentamente bromo (0.045 mililitros, 0.8 milimoles, 0.8 equivalentes), y la mezcla se agita durante 15 minutos adicionales en un estado semi-congelado. Luego la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y el solvente se remueve para dar un aceite castaño, el cual contiene material de partida y 1-bromo-1-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fen¡l)-propan-2-ona. Este material se disuelve en etanol (10 mililitros). Se agrega (6-metoxi-piridin-3-il)-tiourea (0.183 gramos, 1 milimol) en una porción. La mezcla se agita a 60°C durante 30 minutos, y luego se deja enfriar, sobre lo cual se cristaliza el producto. La filtración proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. Ejemplo 33 2-cloro-5-r4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-t¡azol-5-Ml-bencen-sulfonamida 33a) 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida: Se disuelve cloruro de 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo (32a) (2.0 gramos, 7.5 milimoles) en dioxano (50 mililitros) con agitación. Se agrega carbonato de sodio (7.5 mililitros, solución 2 M , 2 equivalentes), seguido por una solución de amoniaco en dioxano (37.5 mililitros, 0.5M). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vierte sobre agua (250 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (100 mililitros, dos veces), seguida por salmuera (100 mililitros), y se secan (MgS04). Después de la filtración, se remueve el solvente, y el producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:2), para proporcionar el compuesto del título. 33b) 5- ( 1 -br o m ?-2-oxo-prop i I )-2-cloro-be n ce n-sulfonamida: Una solución agitada de 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida (33a) (1.4 gramos, 5.7 millmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con terbromuro de bromhidrato de piridina soportado con polímero (2.9 gramos, 5.7 milimoles), y se deja agitándose durante la noche. La mezcla de reacción se filtra entonces, y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 1:4 de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título. 33c) 2-cloro-5-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida: Se agrega pirazin-2-il-tiourea (1a) (0.07 gramos, 0.57 milimoles) a una solución agitada de 5-(1-bromo-2-oxo- propil)-2-cloro-bencen-sulfonamida (33b) (0.15 gramos, 0.46 milimoles) en 1,4-dioxano (10 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 2 horas. El precipitado resultante se remueve mediante filtración, y se seca al vacío, para dar el compuesto del título. Ejemplo 34 2-cloro-N-(2-hidroxi-etil)-5-f4-metil-2-fpirazin-2-ilamino)-ti'azol-5-¡n-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 33, reemplazando el amoniaco en este procedimiento con etanolamina. Ejemplo 35 2-cioro-N-(2-hidrox¡-etil)-5-r4-meti»-2-f1H-pirazol-3-ilam¡no)-tiazol-5-ill-bencen-sulfonamida 35a) (1 H-pirazol-3-il)-tiourea: Se agrega 1 H-pirazol-3-il-amina (9.5 gramos, 114 milimoles) a una solución agitada de isotiocianato de benzoílo (19.6 gramos, 120 milimoles) en dimetil-formamida (100 mililitros) a temperatura ambiente. La solución se calienta a 100°C durante 30 minutos, se deja enfriar, y se vierte sobre agua (1000 mililitros). La suspensión amarilla de 1 -benzoil-3-(1 H-pirazol-3-il)-tiourea se remueve mediante filtración, y se lava con agua. Este material se disuelve en hidróxido de sodio acuoso 2 (120 mililitros), y la solución se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución se lleva hasta un pH de 4 mediante la adición de HCI acuoso 3M, y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca (MgS04), y se concentra, para proporcionar el compuesto del título, el cual se remueve mediante filtración y se recristaliza a partir de diclorometano. 35b) 2-cloro-N-(2-hidroxi-etil)-5-[4-met¡l-2-(1H-pirazol-3-Mamino)-tiazoI-5-il]-bencen-sulfonamida: El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 34, reemplazando la pirazin-3-il-tiourea en este procedimiento, con ( 1 H-pirazol-3-¡l)-tiourea (35a). Ejemplo 36 2- cloro-N-f2-hidroxi-etil)-5-f4-metil-2-f1 - metí 1-1 H-pirazol- 3- ilamino)-tiazol-5-ill-bencen-sulfonamida 36a) (1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiourea: Este material se prepara a partir de 1-metil-1H-pirazol-3-il-amina, siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de la ( 1 H-p i razol-3-i I )-t iou rea (35a). 36 b) 2-cloro-N-(2-hidroxí-etíl)-5-[4-metil-2-(1 - metil- 1H-pirazol-3-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida: El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 34, reemplazando la pirazin-2-il-tiourea (1a) en este procedimiento, con la (1- metil-1 H-pirazol-3-il)-tiourea (36a). Ejemplo 37 2-cloro-5-r2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilam¡no)-4-metil-tiazol-5-¡n-N-(2-hidroxi-etil)-bencen-sulfonamida 37a) (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-tiourea: Este material se prepara a partir de la 2,5-dimetiI-2 H -p i razo I - 3 - i I -a m i n a , siguiendo del procedimiento descrito para la ( 1 H-pirazol-3-il)-tiourea (35a). 37b) 2-cloro-5-[2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-4-metil-tiazol-5-M]-N-(2-hidroxi-etil)-bencen-suIfonamida: El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 34, reemplazando la pirazin-2-il-tíourea (1a) en este procedimiento, con la (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-tiourea (37a). Ejemplo 38 2-cloro-N-(2-h¡droxi-etil)-5-r4-metil-2-(tiazol-2-ilamino)-tiazol-5-ill-bencen-sulfonamida 38a) Tiazol-2-i l-t iourea: Se agrega aminotiazol (1.0 gramos, 10 milimoles) en pequeñas porciones, a una solución agitada de isotiocianato de FMOC (2.92 gramos, 10.4 milimoles) en diclorometano (30 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El material sólido que se precipita se remueve mediante filtración, y se disuelve en una solución que contiene piperidina al 20 por ciento en metanol (10 mililitros). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, y el solvente se remueve del filtrado. El residuo se disuelve en acetato de etilo, y se lava con HCI acuoso 2 (40 mililitros, tres veces). La capa orgánica se separa entonces y se extrae con bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mililitros, tres veces). El extracto acuoso se acidifica con HCI 2M, y el producto se extrae en acetato de etilo. El extracto orgánico se seca (MgS04), se filtra, y el solvente se remueve para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 38b) 2-cloro-N-(2-hidroxi-etil)-5-[4-metil-2-(tiazol-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida: El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 34, reemplazando la plrazin-2-il-tiourea en este procedimiento con tiazol-2-il-tiourea (38a). Ejemplo 39 2-cloro-N-(2-hidrox¡-etil)-5-r4-met¡l-2-(5-metil-tiazol-2-ilamino)-tiazol-5-il1-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara mediante el método descrito en el Ejemplo 34, reemplazando la pirazin-2-il-tiourea (1a) con (5-metil-tiazol-2-il)-tiourea. Esta tiourea se prepara mediante un procedimiento análogo al de la tiazol-2-tiourea (38a). Ejemplo 40 2-cloro-N.N-bis-(2-hidroxi-eti))-5-r4-metM-2-MH-pirazol-3-ilamino)-tiazol-5-ill-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 35, reemplazando la etanolamina en este procedimiento con 2-(2-hidroxi-etil-a m i n o ) - e t a n o I . Ejemplo 41 2-cloro-N-(3-dietil-am¡no-propil)-5-r4-metil-2-(1H-pirazol-3-ilamino¾-tiazol-5-in-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 35, reemplazando la etanolamina en este procedimiento con N , N-dietil-propan-1 , 3-diamina. Ejemplo 42 N-(2-hidrox¡-etil)-3-r4-tnetil-2-(pirazin-2-ilamino)-t¡azol-5-ill-bencen-sulfonamida 42a) 1-bromo-1-(3-nitro-feníl)-propan-2-ona: Una solución agitada de 3-nitro-fenil-acetona (2.5 gramos, 14.0 milimoles) en tetra h id rof u ra n o seco (50 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con perbromuro de bromhidrato de piridina soportado con polímero (7.0 gramos, 14.0 milimoles), y se deja agitándose durante la noche. Luego la mezcla de extracción se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 1:4 de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título. 42b) [4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]- iraz¡n-2-il-amina: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento descrito para la preparación del 33c, reemplazando la 5-( 1 -bromo-2-oxo-propil)-2-cloro-bencen-sulfonamida (33b) en este procedimiento, con 1 -bromo-1 -(3-nitro-fenil)-propan-2-ona (42a). 42c) Cloruro de 3-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol- 5-il]-bencen-sulfonilo: Se disuelve [4-metil-5-(3-nitro-f enil)-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-am ina (42b) (1.079 gramos, 3.4 milimoles) en acetato de etilo/tetrahidrofurano (5/1, 240 mililitros), y se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Luego la solución se trata con Pd al 10 por ciento/C (1.1 gramos). La mezcla de reacción se purga tres veces con nitrógeno, y se pone bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Luego la mezcla se filtra a través de Celite, y el catalizador se lava con tetrahidrof urano (200 mililitros). El solvente se remueve al vacío para dejar la [5-(3-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (0.35 gramos, 36 por ciento). MH+ ( ES M S ) : 283.5. Se agrega lentamente ácido sulfúrico concentrado (1 mililitro) a una solución agitada de [5-(3-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina (0.331 gramos, 1.24 milimoles) en ácido acético (20 mililitros) a 10°C. Se agrega por goteo una solución de nitrito de sodio (0.09 gramos, 1.24 milimoles) en agua (0.5 mililitros). Después de 10 minutos, se agrega una solución del reactivo (S 02/AcO H/CuCI2/H20 ) (50 mililitros) a 0°C, y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla se diluye con agua (100 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera (100 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y el solvente se remueve para proporcionar el compuesto del título (0.251 gramos, 55 por ciento), el cual se utiliza crudo en la siguiente reacción. 42d) N-(2-hidroxi-etM)-3-[4-metil-2-(p¡razin-2-ilamino)-tiazoI-5-íl]-bencen-sulfonamida: Se disuelve cloruro de 3-[4-metil-2-(pirazin-2- ¡lamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonilo (42c) (0.251 gramos, 0.68 milimoles) en dioxano (10 mililitros). La solución se trata con carbonato de sodio acuoso 2 M (0.7 mililitros, 1.36 milimoles), seguido por la adición de etanolamina (0.125 mililitros, 2.05 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se recupera en agua (10 mililitros)/acetato de etilo (30 mililitros), y se sónica. Las capas se separan, y luego la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (30 mililitros, dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran, para dar un residuo, el cual se purifica mediante LC-MS de preparación, para dar el compuesto del título (0.038 gramos, 14 por ciento). Ejemplo 43 N-(2-h¡droxi-etin-3-r4-mGtil-2-(1H-pirazol-3-ílam¡no)-tiazol-5-in-bencen-sulfonamida 43a) 2-cloro-N-(2-hidroxi-etil)-5-(2-oxo-prop¡I)-bencen-sulfonamida: Este material se prepara a partir de cloruro de 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo (32a), siguiendo el mismo procedimiento descrito para la preparación de la 2 -cloro-5-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida (33a), reemplazando el amoniaco en este procedimiento con etanolamina. 43b) N-(2-h¡droxi-etiI)-3-(2-oxo-propil)-bencen-s u I f o n a m i d a : La 2-cloro-N-(2-h¡droxi-etil)-5-(2-oxo-pro il)-bencen-sulfonamida (43b) (1.22 gramos, 4.18 milimoles) en metanol (150 mililitros) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de paladio al 10 por ciento sobre carbón (1 gramo) durante 5 horas a temperatura ambiente. La filtración a través de Celite, y la remoción del solvente, proporcionan el compuesto del título, el cual se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (2:1). 43 c) N-(2-hidroxi-etil)-3-[4-metil-2-(1H-pirazol-3-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida: El compuesto del título se preparó a partir de la N-(2-hidroxi-etil)-3-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonam¡da (43b), siguiendo el procedimiento de dos pasos (bromación, formación de tiazol) descrito para la conversión de la 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonam¡da (33a) hasta la 2-cloro-5-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida (33c), reemplazando la pirazin-2-il-tiourea (1a) en el paso final, con ( 1 H -p i razo I -3 - i I )-ti o u re a (35a). Ejem lo 44 3-f4-metil-2-(piraz¡n-2-ilamíno)-tiazol-5-¡n-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al de la N-(2-h¡drox¡-etil)-3-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 42), utilizando amoniaco en lugar de la etanolamina en el paso final. Ejemplos 45 y 46 Los compuestos de estos ejemplos, es decir, 3-[4-metil-2-(1 H-pirazol-3-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida y 3-[2-(5-etil-[1,3,4]-tiadiazol-2-¡lamino)-4-metil-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, respectivamente, se preparan mediante la ruta descrita para la N-(2-hidrox¡-etil)-3-[4-metil-2-(1 H-pirazol-3-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida (Ejemplo 43), utilizando la amina y la tiourea apropiadas. La tiourea utilizada en el Ejemplo 46 se prepara mediante un procedimiento análogo al de la tiazol-2-M-tiourea del Ejemplo (38a). Ejemplos 47 a 58 Los compuestos de estos ejemplos, es decir, 4-[4-metil-2-([1,3,4]-tiadiazol-2-ilamino)-tiazol-5-i!]-bencen-sulfonamida, 4-[4-metil-2-(5-metil-t¡azol-2-ílamino)-t¡azol-5-¡l]-bencen-sulfonamida, 4-[4-met¡I-2-(1H-pirazol-3-iiamino)-t¡azol-5-M]-bencen-sulfonam¡da, 4-[4-metil-2-(tiazol-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, 4-[4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, 4-[4-metil-2-(1H-tetrazol-5-ilamino)-tiazol-5-il]-bencen-sulfonamida, y 4- [ 2-( 5 -et i I - [ 1 ,3,4]-tiadiazol-2-ilamino)-4-metil-tiazol-5-¡l]-N-(2-hidroxi-etil)-bencen-sulfonamida, respectivamente, se preparan en una secuencia de tres pasos a partir de cloruro de 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo (preparado como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea Número EP 91749 A2) siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando las aminas y tioureas apropiadas. Las tioureas utilizadas en los Ejemplos 47, 48, 50, 51, y 53 se preparan a partir del amino-heterociclo apro iado, empleando el procedimiento de FMOC descrito para la tiazol-2-il-tiourea (Ejemplo 38a). Las tioureas utilizadas en los Ejemplos 49 y 52, se preparan como se describe para la ( 1 H-pirazol-3-il)-tiourea (35a). La preparación de las tioureas utilizadas en los Ejemplos 54, 55, 56, 57 y 58, se describe para cada uno de estos Ejemplos. Ejem pío 54 4-r4-met¡l-2-r5-í2-morfo»in-4-il-et¡l)-ri.3,41-tiadiazol-2-ilam¡no1-tiazol-5-il)-bencen-sulfonamída 54a) 5-(2-cloro-etil)-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilamina: Se agrega tiosemicarbazida (10 gramos, 111 milimoles) en porciones, a una solución de ácido 3-cloro-propiónico (10 gramos, 92 milimoles) en ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calienta con agitación a 75°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agrega lentamente a agua, y la solución resultante se lleva hasta un pH de 7 mediante la adición de una solución acuosa de amoniaco. El producto del título se precipita como un sólido amarillo, el cual se remueve mediante filtración, y se seca. 54b) 5-(2-morfolin-4-il-etil)-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilamina: Una mezcla de 5-(2-c(oro-etil)-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-¡lamina (54a) (2.5 gramos, 15.3 milimoles), morfolina (2.67 gramos, 30 milimoles) y yoduro de sodio (0.15 gramos) se calienta con agitación en tolueno a 80°C. Después de agregar trietil-amina (2.13 mililitros, 15.3 milimoles), se continúa el calentamiento durante 4 horas adicionales. El solvente se remueve, y el residuo se divide entre agua (pH de 13) y butanol normal. El extracto orgánico se seca (MgS0 ), y el sólido se remueve para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 54 c) [5-(2-morfolin-4-iI-etil)-[1,3,4]-tiadiazol-2-il]-tiourea: El compuesto del título se prepara a partir de 5-(2-morfolin-4-il-etil)-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-ilamina (54b) siguiendo el procedimiento descrito para la (1H-pirazol-3-il)-tiourea (35a). 54d) 4-[4-metil-2-[5-(2-morfolin-4-M-et¡I)-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-ilamino]-tiazol-5-il)-bencen-sulfonamida: El compuesto del título se prepara a partir de cloruro de 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo (preparado como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea Número EP 91749 A2), siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, utilizando amoniaco y [5-(2-morfolin-4-il-etil)-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il]-tiourea (54c). Ejemplo 55 4-{2-í5-(2-d¡metil-amino-etil)-ri,3,4T-tiad¡azoi-2-ilamino1-4-metll-tiazol-5-il>-bencen-sulfonamida El compuesto del título se prepara siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 54, reemplazando la morfolina en los procedimientos anteriores, con dimetil-amina. Ejemplo 56 Ácido 3-{5-r4-metil-5-(4-sulfamoil-fenM)-t¡azol-2-¡laminol" f1,3,4l-t¡adiazol-2-in-propiónico 56a) etil-éster del ácido 3 - ( 5 - a m i n o- [ 1 , 3 , 4] - 1 i a d i a z o I - 2-il)-prop iónico: Se agrega por goteo metil-éster del ácido 3-cloro-carbonil-propiónico (4.4 gramos, 21 milimoles) a una suspensión agitada de tiosemicarbazida (4.0 gramos, 44 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el producto que se precipita se remueve mediante filtración, y se lava con dietil-éter. Este producto (7.1 gramos, 34 milimoles) se suspende en tolueno (30 mililitros) a 0°C, y se agrega por goteo ácido metan-sulfónico (3.37 mililitros, 52 milimoles) a la reacción agitada. La reacción se calienta a 70°C durante 3 horas, y luego se concentra a presión reducida. Se agrega metanol (30 mililitros), seguido por la adición lenta de amoniaco acuoso, con agitación, hasta que la solución se hace básica. El compuesto del título que se precipita se remueve mediante filtración, y se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con cloroformo-metanol (10:1). 56b) Ácido 3-(5-tioureido-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il)-propiónico: Se agrega por goteo isotiocianato de etoxi-carbonilo (0.656 mililitros, 5.61 milimoles), a una suspensión agitada de metil-éster del ácido 3-(5-amino-[1 ,3,4]-tiad iazol-2-il)-propiónico (56a) en diclorometano (30 mililitros). La reacción se deja a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de remover el solvente, se agrega hidróxido de sodio acuoso (2M, 10 mililitros), y la mezcla agitada se calienta a reflujo durante 3 horas. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente, y se lleva hasta un pH de 3 mediante la adición de HCI acuoso 6M. El compuesto del título que se precipita se remueve mediante filtración, se lava con acetato de etilo, y se seca al vacío. 56c) Ácido 3-{5-[4-metil-5-(4-sulfamoiI-fenil)-tiazol-2- Mamino]-[1,3,4]-tiadiazol-2-il}-propiónico: El compuesto del título se prepara a partir del ácido 3-(5-tioureido-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il)-propiónico (56b), y a partir de cloruro de 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonilo (preparado como se describe en la Memoria Descriptiva de la Patente Europea Número EP 91749 A2), siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 , utilizando amoniaco para preparar la sulfonamida. Ejemplo 57 Etil-éster del ácido 3 - ( 5 - G4- m et i I -5-(4-s u If am o i 1-f e n i \) -tiazoI-2-ilamino-ri.3.41-tiadiazol-2-¡n-propiónico El compuesto del título se obtiene como un componente menor durante el paso final en la preparación del ácido 3-{5-[4-metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-ilamino]- [1 ,3,4]-tiad¡azol-2-il}-propiónico (56c). Esto involucra la formación del (56c) en etanol a reflujo en la presencia de HBr anhidro, el cual se genera durante la reacción. Ejemplo 58 Ácido {5-r4-metil-5-(4-sulfamoil-fenin-tiazol-2-ilaminoT-f1,3,41-tiadiazol-2-il|-acético El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del ácido 3-{5-[4-metil-5-(4-sulfamo¡l-fenil)-tiazol-2-ilamino]-[1 ,3,4]-tiad¡azol-2-¡l}-propiónico Ejemplo (46), utilizando cloruro de metil-malonilo en lugar del metil-éster del ácido 3-cloro-carbonil-propiónico en el primer paso. Ejemplo 59 r5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenin-4-metil-tiazol-2-il1-pirazin-2-il-amina 59a) 4-metan-sulfon¡I-3-trifluoro-metil-benzaldehído: Se agrega sal sódica del ácido metan-sulf ínico (6.65 gramos, 65.1 milimoles) a una solución agitada de 4 -fluoro-3-trifluoro-metil-benzaldehído (10.0 gramos, 52.1 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (200 mililitros), y la mezcla se calienta a 75°C. Después de 2 horas, la reacción se deja enfriar, y se vierte sobre agua helada (300 mililitros). El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se disuelve en diclorometano (200 mililitros). El extracto orgánico se lava con agua (200 mililitros, tres veces), se seca sobre MgS04), se filtra, y el solvente se remueve para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 59b) 1-metil-sulfonil-4-(2-nitro-propenil)-2-trifluoro-met i I-benceno: Una mezcla agitada de 4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-benzaldehído (Ejemplo 59a) (12 gramos, 47 milimoles), nitroetano (27.5 mililitros, 380 moles), y acetato de amonio (1.22 gramos, 16 milimoles), se calienta a reflujo bajo argón durante 18 horas. La mezcla se concentra para dar un aceite, el cual se disuelve en diclorometano (200 mililitros), y se lava con agua (200 mililitros, tres veces), seguida por salmuera (200 mililitros). El extracto orgánico se seca (MgS04), se filtra, y el solvente se remueve para dar el producto como un aceite rojo. Éste se utiliza inmediatamente en el siguiente paso. 59c) 1-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metiI-fenil)-propan-2-ona: Una solución de 1 -metan-sulfonil-4-(2-n¡tro-propenil)-2-tr¡fluoro-metil-benceno (59b) recién preparado (14 gramos, 45 milimoles) en ácido acético (100 mililitros), se agrega lentamente a una pasta agitada de polvo de hierro (27.6 gramos, 495 milimoles) en ácido acético (100 mililitros) a 60°C. Luego la reacción se agita a 100°C durante 2 horas, y entonces se deja enfriar y se vierte sobre agua helada (300 mililitros). Después de la filtración a través de Celite, y del lavado con dicloro-metano (500 mililitros), el extracto orgánico se separa y se lava con agua (300 mililitros, tres veces), seguida por salmuera (500 mililitros). El extracto orgánico se seca ( gS04), y se concentra, para dar un aceite rojo. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano, proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. 59d) [5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metiI-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina: La 1-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-propan-2-ona (Ejemplo 59c) (0.60 gramos, 2.14 milimoles) se disuelve en dioxano (50 mililitros), y la solución se enfría a 10°C, en cuyo punto la mezcla se semi-congela. Se agrega lentamente bromo (0.088 mililitros, 1.7 milimoles), y la mezcla se agita durante 30 minutos adicionales en un estado s e m i -co n ge I a d o . Luego la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y el solvente se remueve para dar un aceite castaño. Este material se disuelve en etanol, y se agrega pirazin-2-il-tiourea (1a) en una porción. La mezcla se agita a 60°C durante 30 minutos, y luego se deja enfriar, sobre lo cual, se precipita el producto del título, y se remueve mediante filtración. Ejem lo 60 f5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-met¡l-tiazol- 2-ill-HH-pirazol-3-il)-amina El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 50, reemplazando la pirazin-2-il-tiourea (1a) con la ( 1 H-p¡razol-3-il)-tiourea (35a). Ejemplo 61 Ácido 3-{5-r5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamino1-f1,3,4l-tiadiazol-2-ilT-propi6nico El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, reemplazando la pirazin-2-il-tiourea (1a) con el ácido 3- ( 5-ti o u re id o- [ 1 , 3 , 4] -tiadiazol-2-il)-propiónico (56b). Ejemplo 62 Ácido 4-f5-[5-(5-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-t¡azol-2-MaminoT-ri,3.4T-tiadiazol-2-il>-ciclohexan-carboxílíco El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, reemplazando la pirazin-2-il-tiourea (1a) con el ácido 4-(5-tioureido-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il)-ciclohexan-carboxílico. Esta tiourea se prepara en un procedimiento idéntico al del ácido 3-(5-tioureido-[ ,3,4]-tiadiazol-2-il)-propiónico (56b), utilizando el metil-éster del ácido 3-cloro-carbonil-propiónico para sustituir al metiléster del ácido 4-cloro-carbonil-ciclohexan-carboxílico en el primer paso. Ejemplo 63 r5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-met¡l-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-r5-(4-metn- iperazin-1-il)-n,3,41-tiad¡azol-2-¡n-amina 63) 5-bromo-[1,3,4]-tiadiazol-2-ilamina: Se agrega bromo (2.1 mililitros, 41.5 milimoles) a una solución agitada de 2-amino-1 ,3,4-tiadiazol (2.8 gramos, 27.7 milimoles) en metanol (100 mililitros). Después de 18 horas, se remueve el solvente, y el residuo se divide entre acetato de etilo (100 mililitros) y NaOH acuoso (1M), 100 mililitros). El extracto orgánico se separa, se lava con salmuera (100 mililitros), y se seca sobre MgS04. El solvente se remueve para proporcionar el compuesto del título. 63b) 5-(4-metil-piperazin-1-il)-[1,3,4]-tíadiazoI-2-¡lamina: Una mezcla de 1 -metil-piperazina (0.742 mililitros, 6.6 milimoles) y bromo-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-ilamina (63a) (0.60 gramos, 3.3 milimoles) en propanol normal (15 mililitros) se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se remueve el solvente, y el residuo se tritura con acetato de etilo y metanol, para proporcionar el compuesto requerido como un sólido rosado. 63c) [5-(4-metil-piperazin-1-M)-[1,3,4]-tiadiazol-2-il]-tiourea: Se agrega por goteo isotiocianato de etoxi-carbonilo (0.346 mililitros, 2.96 milimoles) a una suspensión agitada de 5-( 4-m et i I - p i pe razi n - 1 -i I )-[ 1 , 3 , 4] - ti a d i a zo I-2- ¡lamina (63b) (0.59 gramos, 2.96 milimoles) en acetonitrilo (15 mililitros) y d i m e t i I -f o rm a m i d a (5 mililitros). La reacción se calienta a 80°C durante 7 horas, seguido por la remoción del solvente. El residuo se calienta en NaOH acuoso 2M (80 mililitros) a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución se neutraliza mediante la adición de HCI acuoso 6M, y se remueve el producto del título mediante filtración, y se seca al vacío. 63d) [5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-il]-[5-(4-met¡l-piperazin-1-il)-[1,3,4]-tiadiazol-2-il]-amina: El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, reemplazando la pirazin-2-il-tiourea (1a) con la [5-(4-metil-piperazin-1 -??)-[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il]-tiourea (63c). Ejemplo 64 r5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metíl-fenil)-4-metil-t¡azol-2-in-(5-morfolin-4-il-M,3,41-tiadiazol-2-M)-am¡na El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 63, utilizando 1-metil-piperazina para sustituir a la morfolina. Ejemplo 65 (6-cloro-piraz¡n-2-il)-r5-(4-m8tan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-am¡na El compuesto del título se prepara a partir de 1-(4- metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fen'il)-propan-2-ona (59c) y 6-cloro-pirazin-2-il-tiourea. Ejemplo 66 f5-(4-metan-sulfonil-3-triflu oro-metí l-fenin-4-metil-tiazol-2-in-(4-metil-3-4.5.6-tetrahidro-2H-ri.2']-bipiraginil-6'-in-amina El compuesto del título se prepara a partir de (6-cloro-pirazin-2-il)-[5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-il]-amina (65) y 1 -metil-piperazina, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13. Ejem lo 67 r5-(4-metan-sulfonil-3-trifluoro-metil-feníl)-4-metil-tiazol- 2- in-r5-f2-morfolin-4-¡l-etM)-ri.3.41-t¡adiazol-2-in-amina El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 54, reemplazando la 4-(2-oxo-propil)-bencen-sulfonamida con la 1 -(4-metan-sulfonil- 3- trifluoro-metil-fenil)-propan-2-ona (59c). Ejemplo 68 r5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡n-(1H-pirazol-3-il)-amina 68a) 3-fIuoro-4-metan-sulfonil-benzaldehído: Se agrega la sal sódica del ácido metan-sulfínico (22.65 gramos, 220 milimoles) a una solución agitada de 3,4-difluoro-benzaldehído (25 gramos, 175 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (200 mililitros). La mezcla se calienta a 65-70°C durante 5 horas, y luego se vierte sobre agua helada (500 mililitros). El precipitado se filtra, se lava con agua, y se disuelve en cloroformo (400 mililitros). El extracto orgánico se lava con agua (200 mililitros, dos veces), se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 68b) 2-fluoro-1-metan-sulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benceno: Una mezcla agitada de 3-fluoro-4-metan-sulfonil-benzaldehído (Ejemplo 68a) (20 gramos, 99 milimoles), nitroetano (58 mililitros, 811 milimoles), y acetato de amonio (2.29 gramos, 29 milimoles), se calienta a reflujo (115°C) bajo argón durante 18 horas. La mezcla se concentra para dar un aceite, el cual se disuelve en cloroformo (200 mililitros), y se lava con agua (200 mililitros, dos veces), seguida por salmuera (100 mililitros). El extracto orgánico se seca ( gS04), se filtra, y el solvente se remueve para dar el producto como un aceite naranja. Éste se utiliza inmediatamente en el siguiente paso. 68c) 1 -(3-f I uor ?-4-meta n-s u lf on i l-f e n i I) -propan-2-?? a : Se agrega lentamente 2-f luoro-1 -metan-sulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benceno recién preparado (Ejemplo 68b) (20 gramos, 77 milimoles) en ácido acético glacial (150 mililitros), en 15 porciones de 10 mililitros, a una pasta agitada de polvo de hierro (46 gramos, 833 milimoles) en ácido acético glacial (150 mililitros) a 60°C. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 2 horas adicionales, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se vierte sobre agua helada (600 mililitros). La mezcla se filtra a través de Celite para remover los residuos de hierro, lavando con diclorometano (300 mililitros). La capa orgánica se remueve, y la solución acuosa se extrae con más diclorometano (200 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y se concentran, para obtener una solución roja. El producto del título se cristaliza a partir de esta solución al reposar. 68d) [5-(3-fluoro-4-metan-suIfonil-fenil)-4-met¡l-tiazoI-2-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina: Se disuelve 1 -(3-fIuoro-4-metan-sulfonil-fenil)-propan-2-ona (68c) (6.0 gramos, 26 milimoles) en dioxano (50 mililitros), y la solución se enfría a 100 C , en cuyo punto la mezcla se semi-congela. Se agrega lentamente una solución de bromo (0.9 mililitros, 17 milimoles) en cloroformo (2 mililitros) durante 30 minutos, y la mezcla se agita durante 15 minutos adicionales en un estado semi-congelado. Luego la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y el solvente se remueve para dar un aceite rojo. Se agregan etanol (70 mililitros) y (1 H-pirazol-3-il)-tiourea (35a) (3.2 gramos, 22 milimoles), y la reacción se agita a 60°C durante 30 minutos. La solución se deja enfriar a temperatura ambiente, sobre lo cual se cristaliza el producto. La filtración proporciona el compuesto del título. Ejemplo 69 r5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-4-met¡l-t¡azol-2-ill-(1-metil-1H-pirazol-3-in-amina El material del título se prepara mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 68, reemplazando la ( 1 H-pirazol-3-il)-tiourea (35a) en este procedimiento, con la (1-metil-1H-pirazol-3-il)-tiourea (36a). Ejemplo 70 (4-bromo-1H-pirazol-3-M)-r5-(3-fluoro-4-metan-sulfon¡l-fenin-4-metil-tiazol-2-in-amina Se agrega por goteo bromo (0.012 mililitros, 0.23 milimoles) en cloroformo (0.5 mililitros) a una solución agitada de [5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-(1 H-pirazol-3-il)-amina (69) (0.10 gramos, 0.23 milimoles) en cloroformo (1 mililitro) y metanol (2 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se precipita la sal de bromhídrato del compuesto del título. Ésta se remueve mediante filtración y se lava con éter. Ejemplo 71 ¦f5-r4-metan-sulfonil-3-(2-propil-imidazol-1-in-fenin-4-metil-tiazol-2-M}- H-pirazol-3-il)-amina Una mezcla agitada de sal de bromhidrato de [5-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-(1H-pirazol-3- il)-amina (68d) (1.0 gramos, 2.3 mil i moles), carbonato de cesio (1.50 gramos, 4.6 m i I i m o l e s ) , y 2-propil-amidazo] (0.508 gramos, 4.6 mi limóles) en sulfóxido de dimetilo seco (10 mililitros), se calienta a 140°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con acetato de etilo (50 mililitros), y se lava con agua (100 mililitros). El extracto orgánico se separa, y el producto crudo se absorbe sobre sílice. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo-etanol (1:1), proporciona el compuesto del título. Ejemplos 72-81 Los compuestos de estos ejemplos, es decir, [[5-(3-imidazol-1-iI-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-(1H-pirazol-3-il)-amina, N,N-dietil-N'-{2-metan-sulfonil-5-[4-metil-2-(1H-pirazol-3-ilamino)-tiazol-5-il]-fen¡l}-N'-metil-etan-1,2-diamina, {5-[4-metan-sulfonil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]- 4- metil-tiazol-2-il}-(1H-pirazol-3-il)-amina, [5-(3-imidazol-1-il-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-(5-met¡l-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-amina, [5-(3-imidazol-1-il-4-metan-sulfonil-fenil)-4-metíl-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina, [5-[4-metan-sulfonil-3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il]-pirazin-2-il-amina, {5-[3-(2-etil-imidazol-1-il)-4-metan-sulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-pirazin-2-il-amina, { 5 - [ 3 - ( 2 -isopropil-imidazol-1-il)-4-metan-sulfon¡l-fenil}-4-metil-tiazol-2-il}-pirazin-2-il-am¡na, (5-etil-[1,3,4]-tiadiazol-2-il)-{5-[4- metan-sulfonil-3-(2-propil-imidazol-1-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-amina, y {5-[4-metan-sulfonil-3-(2-morfolin-4-il-etox¡)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-(1H-pirazol-3-il)-amina, respectivamente, se preparan a partir de la amina o el alcohol apropiados y el fenil-amino-tiazol fluorado, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 , y empleando una temperatura de reacción de 100°C a 150°C. Los fenil-amino-tiazoles fluorados utilizados en estos Ejemplos, se preparan a partir de 1-(3-fluoro-4-metan-sulfonil-fenil)-propan-2-ona (Ejemplo 68c) y la tiourea apropiada, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 68d. Ejemplos 82 a 84 Los compuestos de estos Ejemplos, es decir, ácido 4-[4-metil-2-(1H-pirazol-3-ilamino)-tiazol-5-il]-benzoico, ácido 4-[4-metil-2-(pirazin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-benzoico, y ácido 4-[4-metil-2-(5-metil-tiazol-2-ilam¡no)-tiazol-5-ilj-benzoico, se preparan a partir del ácido 4-(2-oxo-propil)-benzoico y el aminotiazol apropiado, siguiendo los procedimientos de formación de tiazol con bromación descritos en el Ejemplo 65.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula en forma libre o de sal, en donde: R es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por -NR6R7, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR6R7, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por carboxilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno ; R3 es hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , -S02NR8R9, -SOR10, ó -S02R11, carboxilo, amino-carbonilo, d i - ( a I q u ¡I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, -N02, ó ciano, y está en la posición para ó meta con respecto al anillo de tiazol indicado; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un anillo h e te ro c í el i co ds 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, halógeno, halo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, -S02NH2, carboxilo, amino, a m i n o-a Iq u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de ca rbo n o )-a m i n o-a Iq u i I o de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino-carbonilo, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino-carbonilo, -NR12R13, carboxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, R14, -0R14, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxiio, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxiio, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxiio, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
  2. R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ó d i -( a l q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R Z es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R13 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino, o R12 y R 3, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo ó -NR12R13. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en donde: R es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por -NR6R7, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR6R7, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por carboxilo, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, -S02NR8R9, -SOR10, -S02R11, ó carboxilo, y está en la posición para o meta con respecto al anillo de tiazol indicado; R4 es hidrógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, halógeno, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02NH2, -NR12R13, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, d i - ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de ca r bo no )-a m i no , ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por d i - ( a I q u i i o de 1 a 8 átomos de carbono)-amino; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R11 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R13 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di-(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)-amino. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en forma libre o de sal, en donde: R1 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por -NR6R7, carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NR6R7, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por carboxilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando ese anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, -S02NR8R9, -SOR10, -S02R11, ó carboxilo, y está en la posición para o meta con respecto al anillo de tiazol indicado; R4 es hidrógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre; halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02NH2, -NR12R13, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, d i - ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di-(aIquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino;
  3. R es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: R 11 e s alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: R 3 es alquilo de 1 a 4 átomos de opcionalmente sustituido por d i - ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)-amino.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual también es un compuesto de la Fórmula XII: en donde Ra, Rb, y R1 son como se muestran en la siguiente tabla:
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para utilizarse como un producto farmacéutico .
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con una o más sustancias de fármaco a n t i -i n f I a m a to r i a s , b ro n co d i I a tad o ra s , o a n t i - h i s ta m í n i cas .
  7. 7. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  8. 8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la 3-quinasa de fosfatidil-inositol.
  9. 9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, desórdenes reumáticos, psoriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, choque séptico, trastornos prol iferativos tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, diabetes, embolia, obesidad, o restenosis.
  10. 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1, el cual comprende los pasos de: (i) (A) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula III: en donde R es como se define anteriormente en la presente; (B) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV): en donde R2, R3, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la Fórmula NR -NH2, opcionalmente en la presencia de una base; (C) para la preparación de los compuestos de la Fórmula 1, en donde R es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, que está sustituido por -NR6R7, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que consiste en nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está sustituido por halógeno, con un compuesto de la Fórmula V: en donde R6 y R7 son como se definen nteriormente en la presente, opcionalmente en la presencia e una base; (D) para la preparación de los compuestos de a Fórmula I, en donde R3 es -S02NR8R9, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI en donde R2, R4, R5, y X son como se definen anteriormente en la presente, con una amina de la Fórmula VII: en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente en la presente; (E) para la preparación de los compuestos de la Fórmula 1, en donde uno o ambos de R4 y R5 son -NR 2R13, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente, R3 es -SOzR11 ó -S02NH2, y uno o ambos de R4 y R5 son halógeno, con un compuesto de la Fórmula VIII: Rs/ VIII en donde R12 y R 3 son como se definen anteriormente en la presente, opcionalmente en la presencia de una base; o (F) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I en donde uno o ambos de R4 y R5 son alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente, R3 es -S02R11 ó -S02NH2, y uno o ambos de R4 y R5 son halógeno, con un compuesto de la Fórmula HO-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-W, en donde W es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente en la presencia de una base; y (iii) recuperar el compuesto resultante de la Fórmula l en forma libre o de sal.
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