ES2337046T3 - Derivados deuterados de catecolamina y medicamentos que comprenden dichos compuestos. - Google Patents
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Abstract
Derivados deuterados de catecolamina de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 es H o D, R2 indica H o D, R3 es H, D, alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C5 a C6, alquilo de C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6, R4 indica H o D y R5 es H o D, con la excepción de ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil).
Description
Derivados deuterados de catecolamina y
medicamentos que comprenden dichos compuestos.
La invención se refiere a derivados de
catecolamina deuterados así como a sustancias farmacéuticas que
contienen estos compuestos.
Los ejemplos representativos conocidos de
catecolaminas, tales como L-dopa (levodopa) así como
sus esteres del ácido carboxílico, se utilizan, entre otras cosas,
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el síndrome de
las piernas inquietas. Una de estas sustancias farmacéuticas que
contienen levodopa es, por ejemplo, Dopaflex®.
L-dopa actúa en la concentración de dopamina en las
neuronas del cerebro. A diferencia de la propia dopamina, puede
pasar a través de la barrera hematoencefálica y convertirse en
dopamina en el cerebro.
Además, levodopa se administra junto con
aditivos activos en sustancias farmacéuticas. Las combinaciones de
levodopa se usan con inhibidores de descarboxilasa periférica, con
inhibidores de la enzima
catecol-O-metiltransferasa (COMT),
con inhibidores de la enzima monoamina oxidasa (MAO) y con
inhibidores de dopamina
\beta-hidroxi-
lasa.
lasa.
En este sentido, los inhibidores de
descarboxilasa usados son, por ejemplo: D,L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-3,4-dihidroxi-\alpha-metilhidrocinámico
(carbidopa),
L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida,
glicina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
y
L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida.
Los ejemplos de preparaciones de combinación de levodopa e
inhibidores de descarboxilasa incluyen, entre otros: Madopar®
(levodopa y clorhidrato de benserazida) así como Nacom® (levodopa y
carbidopa).
Son ejemplos de inhibidores de COMT entacapona
(Comtan®) y cabergolina y son los inhibidores de MAO usados con
frecuencia clorhidrato de selegilina, moclobemida y
tranilcipromina.
El 5-butil picolinato cálcico y
el 5-pentil picolinato cálcico se escriben como
inhibidores para
dopamina-B-hidroxilasa (documento DE
2.049.115).
Un objeto de la presente invención es preparar
derivados de catecolamina deuterados, que tengan propiedades
farmacocinéticas y/o farmacodinámicas mejoradas cuando se comparan
con compuestos ya conocidos, así como preparar derivados de
catecolamina, que puedan utilizarse para la profilaxis de psicosis
incluyendo esquizofrenia, y que puedan usarse para producir
sustancias farmacéuticas para la profilaxis de psicosis.
F. Binns y col. describen en "Studies related
to the Chemistry of Melanines. Part IX. Syntheses of Specifically
Deuteriated 3,4-Dihydroxyfenethyleneamines and
(\pm)-3,4-Dehydroxyphenylalanines"
J. Chem. Soc, (C), 1970, 1134-1138, la síntesis de
3,4-dihidroxi-fenilalaninas
monodeuteradas en la posición 2, 5 ó 6 o dideuteradas en la
posición \beta. No se describe la acción farmacológica de estos
compuestos.
El documento
EP-A-0 357 565 describe un
procedimiento para la producción del medicamento antipárkinson
levodopa. No se describe la producción de compuestos
deuterados.
Ogura y col. describen en "Clinical effect of
L-dopy on schizophrenia" Curr. Ter. Res. Clin.
Exp., 1976, 20 (3), 308-18, el uso terapéutico de
levodopa sobre la esquizofrenia. No se describe el uso de compuestos
deutera-
dos.
dos.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los
derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas
sustancialmente mejores que los compuestos no deuterados y que
también pueden utilizarse para la profilaxis de psicosis y pueden
usarse para producir sustancias farmacéuticas para la profilaxis de
psicosis.
\newpage
De acuerdo con la invención, el objeto se logra
de esta manera mediante preparación de compuestos de fórmula general
I:
en la que R^{1} es H o D, R^{2}
indica H o D, R^{3} es H, D, alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de C_{5} a
C_{6}, alquilo de C_{1} a C_{6} deuterado o cicloalquilo de
C_{5} a C_{6} deuterado, R^{4} indica H o D y R^{5} es H o
D, con la excepción de ácido
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico.
Se prefieren derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R^{1} es
H o D, R^{2} indica H o D, R^{3} es H, D, alquilo de C_{1} a
C_{6} o cicloalquilo de C_{5} a C_{6}, alquilo de C_{1} a
C_{6} deuterado o cicloalquilo de C_{5} a C_{6} deuterado,
R^{4} indica H o D y R^{5} es D.
Se prefieren particularmente derivados de
catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la
que R^{1} es H o D, R^{2} indica D, R^{3} es D, alquilo de
C_{1} a C_{6} o cicloalquilo de C_{5} a C_{6}, alquilo de
C_{1} a C_{6} deuterado o cicloalquilo de C_{5} a C_{6}
deuterado, R^{4} indica H o D y R^{5} es D.
Se prefieren adicionalmente derivados de
catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la
que R^{1} es H o D, R^{2} indica D, R^{3} es H, D, alquilo de
C_{1}, a C_{e} o cicloalquilo de C_{5} a C_{6}, alquilo de
C_{1} a C_{6} deuterado o cicloalquilo de C_{5} a C_{6}
deuterado, R^{4} indica H o D y R^{5} es D.
Son particularmente ventajosos derivados de
catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la
que R^{1} es H o D, R^{2} indica D, R^{3} es alquilo de
C_{1} a C_{6} o cicloalquilo de C_{5} a C_{6}, R^{4}
indica H o D y R^{5} es D.
Son más ventajosos derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R^{1}
es H o D, R^{2} indica D, R^{3} es metilo, R^{4} indica H o D
y R^{6} es D.
Son particularmente ventajosos derivados de
catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la
que R^{1} es H o D, R^{2} indica D, R^{3} es etilo, R^{4}
indica H o D y R^{5} es D.
Se prefieren derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R^{1} es
H o D, R^{2} indica D, R^{3} es perdeuteroetilo, R^{4} indica
H o D y R^{5} es D.
Se prefieren adicionalmente derivados de
catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la
que R^{1} es H o D, R^{2} indica H o D, R^{3} es
perdeuteroetilo, R^{4} indica H o D y R^{5} es D.
Se prefieren adicionalmente derivados de
catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la
que R^{1} es H o D, R^{2} indica H o D, R^{3} es
perdeuteroetilo, R^{4} indica D y R^{5} es H o D.
Se prefieren particularmente los siguientes
derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la
fórmula
general I:
general I:
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
metilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
etilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
ciclohexilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuterometilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuteroetilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuterociclohexilo,
ácido
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
metilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
etilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
ciclohexilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuterometilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuteroetilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuterociclohexilo,
ácido
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)propiónico,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
metilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
etilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
ciclohexilo,
propionato de
L-2-amino-2,3_{[}3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
perdeuterometilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
perdeuteroetilo
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
perdeuterociclohexilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dideuteroxifenil)
perdeuterociclohexilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(4,5-dideuteroxifenil)
perdeuterociclohexilo.
Otra realización de la invención es el uso de
los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la invención
así como sales fisiológicamente compatibles de los mismos para la
producción de sustancias farmacéuticas para el tratamiento de
enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que se basan
en el transporte alterado de tirosina o tirosina descarboxilasa
alterada, tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de las
piernas inquietas, distonía, para la inhibición de la secreción de
prolactina, para la estimulación de la liberación de la hormona del
crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de
intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral
amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas.
Se prefiere el uso de derivados de catecolamina
deuterados así como sales fisiológicamente compatibles de los
mismos, junto con un inhibidor enzimático o varios inhibidores
enzimáticos, para la producción de sustancias farmacéuticas para el
tratamiento de enfermedades de deficiencia de dopamina o
enfermedades que se basan en el transporte alterado de tirosina o
tirosina descarboxilasa alterada, tales como enfermedad de
Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, distonía, para la
inhibición de la secreción de prolactina, para estimular la
liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de
síntomas neurológicos de intoxicaciones crónicas por manganeso, de
esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples
sistemas.
Es ventajoso si el inhibidor enzimático o los
inhibidores enzimáticos implican inhibidores de descarboxilasa y/o
inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa y/o
inhibidores de de monoamina oxidasa y/o inhibidores de
\beta-hidroxilasa.
Es particularmente ventajoso si el inhibidor de
descarboxilasa se selecciona entre el grupo constituido por los
siguientes: D,L-serína
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-3,4-dihidroxi-\alpha-metilhidrocinámico
(carbidopa), L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y
L-tirosina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como
sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
En particular, también es ventajoso si el
inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa se
selecciona entre entacapona y cabergolina así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
También se prefiere si el inhibidor de monoamina
oxidasa se selecciona entre el grupo constituido por selegilina,
moclobemida y tranilcipromina, así como sales fisiológicamente
compatibles de los mismos.
Además, se prefiere particularmente si el
inhibidor de \beta-hidroxilasa se selecciona entre
5-butil picolinato cálcico y
5-pentil picolinato cálcico así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
Otro objeto de la invención es el uso de las
catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invención así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos para la producción de
sustancias farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades de
deficiencia de dopamina o enfermedades que se basan en el transporte
alterado de tirosina o tirosina descarboxilasa alterada, tales como
enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas,
distonía, para la inhibición de la secreción de prolactina, para
estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el
tratamiento de síntomas neurológicos de intoxicaciones crónicas por
manganeso, de esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de
múltiples sistemas.
Otro objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica que contiene las catecolaminas deuteradas
de acuerdo con la invención así como sus sales fisiológicamente
compatibles para el tratamiento de enfermedades de deficiencia de
dopamina o enfermedades que se basan en el transporte alterado de
tirosina o tirosina descarboxilasa alterada, tales como enfermedad
de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, distonía, para la
inhibición de la secreción de prolactina, para estimular la
liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de
síntomas neurológicos de intoxicaciones crónicas por manganeso, de
esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas,
además de adyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles.
Es particularmente ventajosa una composición
farmacéutica que contiene las catecolaminas deuteradas de acuerdo
con la invención así como sales fisiológicamente compatibles de los
mismos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, síndrome
de las piernas inquietas, distonía, para la inhibición de la
secreción de prolactina, para la estimulación de la liberación de
la hormona del crecimiento, para el tratamiento de síntomas
neurológicos de intoxicaciones crónicas por manganeso, de
esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas,
así como uno o más inhibidores enzimáticos, además de adyuvantes y
aditivos farmacéuticamente compatibles.
Se prefiere particularmente composición
farmacéutica en la que el inhibidor enzimático o los inhibidores
enzimáticos implican inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores
de catecol-O-metiltransferasa y/o
inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de
\beta-hidroxilasa.
Se prefiere adicionalmente una composición
farmacéutica en la que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona
entre el grupo constituido por D,L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-3,4-dihidroxi-alfa-metilhidrocinámico
(carbidopa), L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y
L-tirosina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como
sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Es particularmente ventajosa una composición
farmacéutica en la que el inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa se
selecciona entre entacapona y cabergolina así como sus sales
fisiológicamente compatibles.
Es más ventajosa una composición farmacéutica en
la que el inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona entre el
grupo constituido por selegilina, moclobemida y tranilcipromina así
como sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Además, se prefiere una composición farmacéutica
en la que el inhibidor de \beta-hidroxilasa se
selecciona entre 5-butil picolinato cálcico y
5-pentil picolinato cálcico así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
Otro objeto de la invención es el uso de los
derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la invención
así como sales fisiológicamente compatibles de los mismos para la
producción de sustancias farmacéuticas para uso en la profilaxis de
psicosis, particularmente en pacientes predispuestos, para la
profilaxis de una recaída y también particularmente para el
tratamiento de psicosis aguda, por ejemplo, con sintomatología
negativa.
Se prefiere particularmente el uso de los
derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la invención
así como sales fisiológicamente compatibles de los mismos, junto con
uno o más inhibidores enzimáticos, para la producción de sustancias
farmacéuticas para uso en la profilaxis de psicosis y para el uso en
psicosis aguda, preferiblemente psicosis con sintomatología
negativa.
Se prefiere particularmente el uso de los
derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la invención
así como sales fisiológicamente compatibles de los mismos, si el
inhibidor enzimático o los inhibidores enzimáticos son inhibidores
de descarboxilasa y/o inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa y/o
inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de
\beta-hidroxilasa.
Se prefiere particularmente el uso de los
derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la invención
así como sales fisiológicamente compatibles de los mismos, si el
inhibidor de descarboxilasa se selecciona entre el grupo
constituido por D,L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-3,4-dihidroxi-\alpha-metilhidrocinámico
(carbidopa), L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y
L-tirosina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como
sales fisiológicamente compatibles de los
mismos.
mismos.
El uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la invención así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos es ventajoso, si el
inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa se
selecciona entre entacapona y cabergolina así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
Además, el uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la invención así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos es ventajoso, si el
inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo
constituido por selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como
sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
El uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la invención así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos es particularmente
ventajoso, si el inhibidor de \beta-hidroxilasa se
selecciona entre 5-butil picolinato cálcico y
5-pentil picolinato cálcico así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
Otro objeto de la invención es el uso de los
derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la invención
asi como sales fisiológicamente compatibles de los mismos para la
producción de sustancias farmacéuticas para uso en la profilaxis de
psicosis.
Otro objeto más de la invención es una
composición farmacéutica que contiene las catecolaminas deuteradas
de acuerdo con la invención así como sales fisiológicamente
compatibles de los mismos para uso en la profilaxis de psicosis y
para el tratamiento de psicosis aguda, además de adyuvantes y
aditivos farmacéuticamente compatibles.
Es particularmente ventajosa una composición
farmacéutica que contiene las catecolaminas deuteradas de acuerdo
con la invención así como sales fisiológicamente compatibles de los
mismos para la profilaxis de psicosis y para la terapia de psicosis
agudas así como uno o más inhibidores enzimáticos, además de
adyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles.
Se prefiere particularmente una composición
farmacéutica en la que el inhibidor enzimático o los inhibidores
enzimáticos son inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa y/o
inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de
\beta-hidroxilasa.
Es más ventajosa una composición farmacéutica en
la que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona entre el grupo
constituido por D,L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-3,4-dihidroxi-\alpha-metilhidrocinámico
(carbidopa), L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y
L-tirosina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como
sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Es particularmente ventajosa una composición
farmacéutica en la que el inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa se
selecciona entre entacapona y cabergolina así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
Es particularmente ventajosa una composición
farmacéutica en la que el inhibidor de monoamina oxidasa se
selecciona entre el grupo constituido por selegilina, moclobemida y
tranilcipromina así como sales fisiológicamente compatibles de los
mismos.
Se prefiere particularmente una composición
farmacéutica en la que el inhibidor de
\beta-hidroxilasa se selecciona entre
5-butil picolinato cálcico y
5-pentil picolinato cálcico así como sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
La producción del ácido
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
se realiza de acuerdo con el procedimiento de Binns y col., J.
Chem. Soc. (C), 1970, páginas 1134-1138, donde,
entre otras cosas, se describe la producción de ácido
2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
racémico. El dideutero-(3,4-dimetoxifenil) metano
se produce partiendo de éster etílico del ácido
3,4-dimetoxibenzoico por reacción con litio y
aluminio deuterado. A partir de esto, se produce
4-(clorodideuterometil)-1,2-dimetoxibenceno
por reacción con cloruro de tionilo, y reacciona con la sal sódica
del éster dietílico del ácido acetamidomalónico para formar éster
dietílico del ácido
3,4-dimetoxibencilacetamidomalónico deuterado, que
se convierte en ácido
D,L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
por tratamiento con solución etanólica de hidróxido potásico. El
objeto de acuerdo con la invención, que es producir el enantiómero
L del aminoácido dideuterado en la posición \beta,\beta, podría
realizarse efectuando una escisión del racemato en este sitio, que
era análogo al procedimiento descrito en la patente CH 59098.
También se descubrió que el ácido
L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
podía aislarse muy bien de la solución, formando cristales con
(R)-(+)-1-feniletilamina. Después,
el ácido
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
de acuerdo con la invención se obtuvo a partir del ácido
L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
mediante una escisión limpia de éter análoga a Jung et al, J.
Org. Chem., Vol. 42, Nº 23, 1977, pp. 3761-3764.
Después, se produjo el éster del compuesto dideuterado en la
posición \beta de acuerdo con la invención a partir de este
aminoácido por reacción con cloruro de tionilo y alcohol deuterado o
no deuterado a baja temperatura.
Es de particular ventaja en este documento que
el ácido
D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
restante podría aislarse de las aguas madre de la escisión del
racemato, y, después de la escisión del éter, podría usarse como un
educto para la producción de compuestos adicionales de acuerdo con
la invención.
Además, el ácido
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
sirve como educto para la deuteración adicional en el anillo fenilo
del aminoácido, que se realiza haciendo reaccionar el compuesto con
D_{2}0 en el autoclave a 190ºC, de forma análoga a Vining y col.,
Journal de Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XV1I1,
Nº 11, 1981, pp. 1683- 1692. Después, el ácido
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)propiónico
que se obtuvo se convirtió en el éster de acuerdo con la invención,
como se ha descrito anteriormente. La estabilidad del éster
obtenido en la producción o aislamiento del éster se aumentó
mediante la adición de un antioxidante, siguiendo el procedimiento
descrito en el documento EP 610595.
El ácido
D-2-acetilamíno-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
obtenido por la escisión del racemato descrita anteriormente se
convirtió en el dihidroxi aminoácido, de forma análoga al compuesto
L, y después se usó con el fin de producir los compuestos de
acuerdo con la invención que están deuterados en la posición
\alpha, realizando una racemización con deuteración simultánea
análoga a Chen y col., Biotechnology Letters, Vol. 14, Nº 4, 1992,
pp. 269-274. Para este propósito, el ácido
D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
se convirtió con benzaldehído en ácido acético deuterado. Los
ácidos D- y
L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónicos
deuterados en la posición \alpha y presentes en forma del
racemato se convirtieron en los ésteres metílicos correspondientes
y se separaron por medio de alcalasa; el propionato de
L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)metilo
se hidrolizó enzimáticamente para dar el ácido carboxílico,
mientras el éster metílico del ácido
D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
permanecía sin reaccionar. Los compuestos se separaron por medio de
HPLC.
El ácido
L-2-acetilamino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
aislado se convirtió en el éster de acuerdo con la invención y se
deuteró adicionalmente en el anillo fenilo de forma correspondiente
al procedimiento que ya se ha explicado anteriormente, con el fin
de obtener el ácido
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)propiónico
de acuerdo con la invención, que a su vez se convirtió en el éster
de acuerdo con la invención. El intercambio de H/D en los grupos OH
fenólicos y en el grupo amino se realizó por recristalización
múltiple en D_{2}O.
Para la producción de las sales fisiológicamente
compatibles de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo
con la invención, pueden usarse los ácidos inorgánicos y orgánicos
fisiológicamente compatibles habituales, tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido
adípico y ácido benzoico. Otros ácidos que pueden usarse se
describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung,
Vol. 10, pp. 224-225, Birkhäuser Publishers, Basel
and Stuttgart, 1966, y Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66,
pp. 1-5 (1977).
Las sales de adición de ácidos se obtienen
habitualmente de una manera conocida y a partir de ellas mismas
mezclando la base libre o soluciones de la misma con el ácido
correspondiente o soluciones del mismo en un disolvente orgánico,
por ejemplo, un alcohol inferior, tal como metanol, etanol,
n-propanol o isopropanol o una cetona inferior tal
como tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona o
un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano. Para
una mejor precipitación del cristal, también pueden usarse mezclas
de (os disolventes indicados. Además, pueden producirse soluciones
acuosas fisiológicamente compatibles de sales de adición de ácidos
de los compuestos usados de acuerdo con la invención a partir de
ellos en una solución ácida acuosa.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de acuerdo con la invención pueden convertirse en la base libre de
una manera conocida y a partir de ellas mismas, por ejemplo, con
álcalis o intercambiadores iónicos. Pueden obtenerse más sales a
partir de la base libre por reacción con ácidos inorgánicos u
orgánicos, particularmente los que son adecuados para la formación
de sales que pueden emplearse terapéuticamente. Estas o también
otras sales del nuevo compuesto, tales como, por ejemplo, el
picrato, también pueden servir para la purificación de la base
libre convirtiendo la base libre en una sal, separando esta sal, y
de nuevo liberando la base de la sal.
El objeto de la presente invención también son
sustancias farmacéuticas para la aplicación oral, bucal, sublingual,
nasal, rectal, subcutánea, intravenosa o intramuscular así como
para inhalación que, además del vehículo habitual y agentes de
dilución, también contiene un compuesto de fórmula general I o la
sal de adición de ácidos del mismo como un ingrediente activo.
Las sustancias farmacéuticas de la invención se
producen, de una manera conocida y con una dosificación adecuada,
con las sustancias de vehículo o agentes de dilución sólidos o
líquidos habituales o y los adyuvantes farmacéuticos técnicos
correspondientes al tipo de aplicación deseada. Las preparaciones
preferidas constan de una forma de administración que es adecuada
para la aplicación oral. Dichas formas de administración incluyen,
por ejemplo, comprimidos, comprimidos para chupar, comprimidos con
película, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, aerosoles o
suspensiones o formas de liberación lenta.
Por supuesto, también se consideran las
preparaciones parenterales tales como soluciones inyectables.
Además, también se han indicado como preparaciones, por ejemplo,
los supositorios. Los comprimidos correspondientes pueden
obtenerse, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con adyuvantes
conocidos, por ejemplo, agentes de dilución inertes tales como
dextrosa, azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes
de separación tales como almidón de maíz o ácido algínico,
aglutinantes tales como almidones o gelatinas, lubricantes tales
como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un
efecto de liberación lento tales como carboxipolimetileno,
carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o acetato de
polivinilo. Los comprimidos también pueden contar de varias
capas.
Las grageas también pueden producirse de forma
correspondiente, para formas de liberación controlada o retardada,
recubriendo los núcleos producidos de forma análoga a los
comprimidos con agentes usados comúnmente en el recubrimiento de
grageas, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma
arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. La envoltura de la
gragea también puede constar de varias capas, donde pueden usarse
los adyuvantes mencionados anteriormente en el caso de los
comprimidos.
Las soluciones o suspensiones que contienen la
sustancia activa usada de acuerdo con la invención pueden contener
además agentes que mejoran el sabor, tales como sacarina, ciclamato
o azúcar, así como, por ejemplo, potenciadores del sabor tales como
vainilla o extracto de naranja. También pueden contener adyuvantes
de suspensión tales como carboximetilcelulosa sódica o conservantes
tales como p-hidroxibenzoato. Pueden producirse
cápsulas que contengan sustancias activas, por ejemplo, mezclando
la sustancia activa con un vehículo inerte tal como lactosa o
sorbitol y encapsulando esta mezcla en cápsulas de gelatina. Pueden
producirse supositorios adecuados, por ejemplo, por mezcla con
agentes de vehículo proporcionados para ello, tales como grasas
neutras o polietilenglicol o derivados de los mismos.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
de acuerdo con la invención se conoce en y por sí misma, y se
describe en libros de texto conocidos por la persona especialista en
la técnica, por ejemplo, Hager's Handbuch (5ª ed.) 2,
622-1045; List y col., Arzneiformenlehre
[Instructions for Drug Forms], Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985;
Sucker y col., Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical
Technologilo, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Enzyklopädie
[Enciclopedia] (5ª ed.) A 19, 241-271; Voigt,
Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technologilo, Berlin:
Ullstein Mosby 1995.
Los siguientes ejemplos explican la
invención:
De forma análoga al procedimiento para el
compuesto sin reaccionar, se añaden 50 ml de acetona a 3,85 g de
ácido
D,L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
y la solución se calienta. A esta solución caliente se le añaden
0,865 g de (R)-(+)-1-feniletilamina,
disueltos en 5 ml de acetona. La sal precipitada se disuelve de
nuevo mediante la adición de una pequeña cantidad de metanol. El
metanol se retira por concentración repetida de la extracción de la
reacción y el volumen de la solución se lleva a 50 ml mediante la
adición de acetona. Para la cristalización de la sal formada a
partir de ácido
L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
y (R)-(+)-1-feniletilamina, la
extracción de reacción se tritura con una varilla de vidrio y
después de que haya comenzado la cristalización, se deja en reposo
durante 12 horas a temperatura ambiente. Los cristales que se
forman se separan, se lavan con acetona fría y éter dietílico y se
secan. Se aíslan 2,6 g de la sal.
El disolvente se retira por destilación de las
aguas madre restantes y el residuo de ácido
D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
se almacena hasta el procesado adicional.
Rendimiento: Punto de fusión:
185-187ºC
[\alpha]_{D}^{25} = +56,4º (c = 1
en metanol)
La sal se procesa adicionalmente sin
purificación adicional disolviendo 2,5 g en 15 ml de una solución al
5% de hidróxido sódico. La
(R)-(+)-1-feniletilamina liberada se
retira de la solución por extracción con éter de petróleo. Después
de acidificar la fase acuosa con ácido clorhídrico, se añade una
solución saturada de cloruro sódico y la solución se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca y el disolvente se
retira. El residuo cristaliza durante una noche y se obtiene ácido
L-2-acetilaminch3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico.
Se obtienen 1,48 g de producto.
Rendimiento: 86%
Punto de fusión 135-137ºC
[\alpha]_{D}^{25} = +45,5° (c = 1
en metanol)
| Calculado: | C: 57,98% | H: 7,11% | N: 5,20% | |
| Encontrado experimentalmente: | C: 57,89% | H: 7, 19% | N: 5,30% |
^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO):
\delta 6,48 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 4,60
(s, 1H); 3,70 (s, 6H); 2,20 (s, 3H).
Se disuelven 1,35 g de ácido
L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
en 17 ml de cloroformo y después se hacen reaccionar con 26,3 ml de
yodotrimetilsilano. La extracción de reacción se calienta a 60ºC y
el transcurso de la reacción se sigue por medio de RMN. Después de
30 horas, la reacción se termina, la extracción se filtra y al
filtrado se le añaden 15 ml de metanol. Después de 30 horas, el
disolvente se retira y se aíslan 0,96 g de producto.
Rendimiento: 96%
Punto de fusión 287-290ºC
(descomp.)
[\alpha]_{D}^{25} = -11,7º (c =
5,27 en HCl 1 M)
| Calculado: | C: 54,27% | H: 6,58% | N: 7,03% | |
| Encontrado experimentalmente: | C: 54,10% | H: 6,60% | N: 7,11% |
^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO):
\delta 6,49 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 4,28
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico
obtenido en el Ejemplo 1 se convierte en el ácido
D-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
de forma análoga al Ejemplo 2. Se aíslan 0,82 g del dihidroxi
aminoácido deuterado a partir de 1,2 g del compuesto inicial.
Rendimiento: 92%
Punto de fusión: 287-290ºC
(descomp.)
[\alpha]_{D}^{25} = +11,5° (c =
5,27 en HCl 1 M)
| Calculado: | C: 54,27% | H: 6,58% | N: 7,03% | |
| Encontrado experimentalmente: | C: 54,31% | H: 6,55% | N: 7,10% |
^{13}C RMN (200 MHz, d6-DMSO):
\delta 41,0 (quint.); 62,50 (s); 116,20 (s); 117,30 (s); 121,70
(s); 133,80 (s); 141,40 (s); 144,40 (s); 176,40 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 1,99 g de ácido
D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
con 50 ml de ácido acético deuterado sencillamente (CH_{3}COOD) y
se añaden 0,2 ml de benzaldehído. La extracción de reacción se
aclara con nitrógeno y después se calienta a reflujo durante una
hora. Después del final del tiempo de reacción, el disolvente se
retira y el residuo se hace reaccionar con 20 ml de etanol. El
sólido precipitado se retira por filtración y se aíslan 1,74 g de
ácido
D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico.
Rendimiento: 87%
Punto de fusión: 287-290ºC
(descomp.)
| Calculado: | C: 53,99% | H: 7,05% | N: 7,00% | |
| Encontrado experimentalmente: | C: 53,90% | H: 7,12% | N: 7,04% |
^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO):
\delta 6,47 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,52 (s, 1H); 7,8 (s, 1H).
Se enfrían 2 g de ácido
D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
en 30 ml de metanol a -10ºC y se hacen reaccionar gota a gota con 1
ml de cloruro de tionilo.
Después, la extracción de reacción se calienta a
40°C durante 15 horas. Las sustancias volátiles de la extracción de
reacción se eliminan al vacío y se añaden 10 ml de agua y 15 ml de
una solución de 0,8 g de hidrogenocarbonato sódico, 1 g de sulfato
sódico y 1 mg de ácido ascórbico. El pH de la solución se ajusta a
un valor de de 7 mediante la adición de una solución diluida de
hidróxido sódico.
El producto se transfiere a la fase orgánica por
extracción con acetato de etilo sin oxígeno, que contiene
2,6-di-terc-butil-4-metoxifenol
al 0,01%. La fase orgánica se seca y después el disolvente se retira
por destilación. Al residuo se le añaden 50 ml de éter dietílico
sin oxígeno y después de dejar en reposo este material durante una
noche, precipita el propionato de
D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
metilo. Después de recristalización en una mezcla de metanol/éter
dietílico sin oxígeno que se combina con
2,6-di-terc-butil-4-metoxifenol,
se aíslan 1,8 g de producto.
Rendimiento: 85%
| Calculado: | C: 56,06% | H: 7,53% | N: 6,54% | |
| Encontrado experimentalmente: | C: 56,20% | H: 7,48% | N: 6,55% |
^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO):
\delta 6,48 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,80
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,07 g de propionato de
D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
metilo en 30 ml de una solución 0,2 molar de bicarbonato sódico (pH
8,2). Se añaden 200 \mul de alcalasa y el pH de la solución se
mantiene en este valor por medio de un tampón de
carbonato-bicarbonato. El transcurso de la reacción
se controla por medio de HPLC y la reacción se termina mediante la
adición de ácido clorhídrico cuando la concentración del éster
propionato se ha reducido a la mitad. El aminoácido trideuterado
contenido en la solución se separa del éster metílico trideuterado
cromatográficamente con el uso del sistema disolvente de
acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (15:85) y se
aíslan 1,04 g de ácido
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico.
Rendimiento: 97%
Punto de fusión: 287-290°C
(descomp.)
[\alpha]_{D}^{25} = -11,6º (c =
5,27 en HCI 1 M)
| C: 53,99% | H: 7,05% | N: 7,00% | ||
| Encontrado experimentalmente: | C: 53,83% | H: 7,12% | N: 6,91% |
^{13}C RMN (200 MHz, d6-DMSO):
\delta 41,0 (quint.); 62,40 (trip.); 116,20 (s); 117,30 (s);
121,70 (s); 133,80 (s); 141,40 (s); 144,40 (s); 176,40 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar 0,2 g de ácido
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico
con 10 ml de D_{2}O en un autoclave. El autoclave se evacúa y se
calienta a una temperatura de 190°C durante 24 horas. Después de
que termine la reacción, el disolvente se retira, el residuo se
mezcla con acetato de etilo y el disolvente se retira por
destilación al vacío. El residuo se lava con acetona fría y se
aíslan 0,17 g de producto.
Rendimiento: 84%
Punto de fusión: 287-290ºC
(descomp.)
[\alpha]_{D}^{25} = -11,5º (c =
5,27 en 1 M HCl)
\newpage
| C: 53,19% | H: 8,43% | N: 6,89% | ||
| Encontrado experimentalmente: | C: 53,30% | H: 8,31% | N: 7,00% |
^{13}C RMN (200 MHz, d6-DMSO):
\delta 41,0 (quint.); 62,40 (t); 116,30 (t); 117,20 (t); 121,70
(t); 133,80 (s); 141,30 (s); 144,40 (s); 176,40 (s).
Claims (41)
1. Derivados deuterados de catecolamina de
fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R1 es H o D, R2 indica H o D, R3 es H, D,
alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C5 a C6, alquilo de
C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6, R4 indica H o D y R5 es
H o D, con la excepción de ácido
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica H
o D, R3 es H, D, alquilo de C1 a C6 o cicloalquilo de C5 a C6,
alquilo de C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6 deuterado, R4
indica H o D y R5 es D.
3. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica
D, R3 es D, alquilo de C1 a C6 o cicloalquilo de C5 a C6, alquilo de
C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6 deuterado, R4 índica H o
D y R5 es D.
4. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica
D, R3 es H, D, alquilo de C1 a C6 o cicloalquilo de C5 a C6, alquilo
de C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6 deuterado, R4 indica
H o D y R5 es D.
5. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la fórmula general I, en los que R1 es H o D, R2 indica
D, R3 es alquilo de C1 a C6 o cicloalquilo de C5 a C6, R4 indica H o
D y R5 es D.
6. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica
D, R3 es metilo, R4 indica H o D y R5 es D.
7. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica
D, R3 es etilo, R4 índica H o D y R5 es D.
8. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica
D, R3 es perdeuteroetilo, R4 indica H o D y R5 es D.
9. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica H
o D, R3 es perdeuteroetilo, R4 indica H o D y R5 es D.
10. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica H
o D, R3 es perdeuteroetilo, R4 indica D y R5 es H o D.
\newpage
11. Derivados deuterados de catecolamina de
acuerdo con la reivindicación 1, concretamente
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
metilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
etilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
ciclohexilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuterometilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuteroetilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuterociclohexilo,
ácido
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
metilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
etilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
ciclohexilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuterometilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuteroetilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)
perdeuterociclohexilo,
ácido
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)propiónico,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
metilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
etilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
ciclohexilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
perdeuterometilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
perdeuteroetilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)
perdeuterociclohexilo,
propionato de
L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dideuteroxifenil)
perdeuterociclohexilo,
propionato de
L-2-amino-3,3-dideutero-3-(4,5-dideuteroxifenil)
perdeuterociclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así
como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la
producción de sustancias farmacéuticas para el tratamiento de
enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que se basan
en el transporte alterado de tirosina o tirosina descarboxilasa
alterada, tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de las
piernas inquietas, distonía, para inhibir la secreción de
prolactina, para estimular la liberación de la hormona del
crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de
intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral
amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas.
13. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así
como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, junto con
un inhibidor enzimático o varios inhibidores enzimáticos, para la
producción de sustancias farmacéuticas para el tratamiento de
enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que se basan
en el transporte alterado de tirosina o tirosina descarboxilasa
alterada, tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de las
piernas inquietas, distonía, para inhibir la secreción de
prolactina, para estimular la liberación de la hormona del
crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de
intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral
amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas.
14. Uso de derivados de catecolamina deuterados
de acuerdo con la reivindicación 13 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado
por que el inhibidor enzimático o los inhibidores enzimáticos son
inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa y/o
inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de
\beta-hidroxilasa.
15. Uso de derivados de catecolamina deuterados
de acuerdo con la reivindicación 14 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado
por que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona entre el grupo
constituido por D,L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-3,4-dihidroxi-\alpha-metilhidrocinámico
(carbidopa), L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y
L-tirosina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como
las sales fisiológicamente compatibles de los
mismos.
mismos.
16. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la reivindicación 14 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por
que el inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa se
selecciona entre entacapona y cabergolina así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
17. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la reivindicación 14 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por
que el inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo
constituido por selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como
las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
18. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la reivindicación 14 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por
que el inhibidor de \beta-hidroxilasa se
selecciona entre 5-butil picolinato cálcico y
5-pentil picolinato cálcico así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
19. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así
como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la
producción de sustancias farmacéuticas para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, de
esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples
sistemas.
20. Una composición farmacéutica, que contiene
catecolaminas deuteradas de acuerdo con una de las reivindicaciones
1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los
mismos, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, de
síndrome de las piernas inquietas, de distonía, para inhibir la
secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona
del crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de
intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral
amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas, además de
adyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles,
21. Una composición farmacéutica, que contiene
catecolaminas deuteradas de acuerdo con una de las reivindicaciones
1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los
mismos, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, síndrome
de las piernas inquietas, distonía, para inhibir la secreción de
prolactina, para estimular la liberación de la hormona del
crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de
intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral
amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas, así como uno o más
inhibidores enzimáticos, además de adyuvantes y aditivos
farmacéuticamente compatibles.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor
enzimático es o los inhibidores enzimáticos son inhibidores de
descarboxilasa y/o inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa y/o
inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de
\beta-hidroxilasa.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor de
descarboxilasa se selecciona entre el grupo constituido por
D,L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-oc-hidrazino-3,4-dihidroxi-\alpha-metilhidrocinámico
(carbidopa), L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y
L-tirosina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como
las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa se
selecciona entre entacapona y cabergolina así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor de
monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo constituido por
selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor de
\beta-hidroxilasa se selecciona entre
5-butil picolinato cálcico y
5-pentil picolinato cálcico así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
27. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así
como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la
producción de sustancias farmacéuticas para la profilaxis de
psicosis, particularmente también de esquizofrenia, así como para el
tratamiento de psicosis aguda, particularmente en el caso de
sintomatología negativa y particularmente también esquizofrenia.
28. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así
como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, junto con
uno o más inhibidores enzimáticos, para la producción de sustancias
farmacéuticas para la profilaxis de psicosis, así como para el
tratamiento de psicosis aguda, particularmente en el caso de
sintomatología negativa.
29. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la reivindicación 28 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por
que el inhibidor enzimático o los inhibidores enzimáticos implican
inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa y/o
inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de
\beta-hidroxilasa.
30. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la reivindicación 29 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por
que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona entre el grupo
constituido por D,L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-3,4-dihidroxi-\alpha-metilhidrocinámico
(carbidopa), L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y
L-tirosina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como
las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
31. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la reivindicación 29 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por
que el inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa se
selecciona entre entacapona y cabergolina así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
32. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la reivindicación 29 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por
que el inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo
constituido por selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como
las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
33. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con la reivindicación 29 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por
que el inhibidor de \beta-hidroxilasa se
selecciona entre 5-butil picolinato cálcico y
5-pentil picolinato cálcico así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
34. Uso de los derivados de catecolamina
deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-11 así como las sales fisiológicamente compatibles
de los mismos, para la producción de sustancias farmacéuticas para
la profilaxis de psicosis así como para el tratamiento de psicosis
aguda, particularmente en el caso de sintomatología negativa.
35. Una composición farmacéutica, que contiene
catecolaminas deuteradas de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-11 así como las sales fisiológicamente compatibles
de los mismos, para la profilaxis de psicosis así como para el
tratamiento de psicosis aguda, particularmente en el caso de
sintomatología negativa, además de adyuvantes y aditivos
farmacéuticamente compatibles.
36. Composición farmacéutica, que contiene
derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-11 así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos, para la profilaxis de
psicosis y para el tratamiento de psicosis aguda, particularmente en
el caso de sintomatología negativa, así como uno o más inhibidores
enzimáticos, además de adyuvantes y aditivos farmacéuticamente
compatibles.
37. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 36, caracterizada por que el inhibidor
enzimático o los inhibidores enzimáticos implican inhibidores de
descarboxilasa y/o inhibidores de
catecol-O-metiltransferasa y/o
inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de
\beta-hidroxilasa.
38. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 37, caracterizada por que el inhibidor de
descarboxilasa se selecciona entre el grupo constituido por
D,L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida
(benserazida), ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-3,4-dihidroxi-\alpha-metilhidrocinámico
(carbidopa), L-serina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y
L-tirosina
2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como
las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
39. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 37, caracterizada por que el inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa se
selecciona entre entacapona y cabergolina así como tas sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
40. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 37, caracterizada por que el inhibidor de
monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo constituido por
selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
41. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 37, caracterizada por que el inhibidor de
\beta-hidroxilasa se selecciona entre
5-butil picolinato cálcico y
5-pentil picolinato cálcico así como las sales
fisiológicamente compatibles de los mismos.
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