PT1613571E

PT1613571E - Derivados de catecolamina deuterados bem como medicamentos contendo estes compostos

Info

Publication number: PT1613571E
Application number: PT03782168T
Authority: PT
Inventors: Rudolf-Giesbert Alken
Original assignee: Bdd Berolina Drug Dev Gmbh
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2010-02-10
Also published as: DE10261807A1; US8168820B2; EA009258B1; US20060135615A1; ES2337046T3; AU2003289841A1; JP2015212287A; PL377584A1; DK1613571T3; DE50312224D1; USRE46629E1; PL219269B1; WO2004056724A1; MXPA05006408A; JP2018193356A; JP2015178537A; JP2012087124A; IL169203A; ATE451340T1; EA200500958A1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE CATECOLAMINA DEUTERADOS BEM COMO MEDICAMENTOS CONTENDO ESTES COMPOSTOS" A invenção refere-se a derivados de catecolamina deuterados bem como a medicamentos contendo estes compostos.

Representantes conhecidos das catecolaminas, como a L-dopa (levodopa), bem como os seus ésteres de ácidos carboxílicos são empregues, entre outros, para a terapia da doença de Parkinson e do sindrome das pernas inquietas. Um medicamento deste tipo, que contenha levodopa, é por exemplo o Dopaflex®. A L-dopa actua sobre o nivel de dopamina nas células nervosas do cérebro. Ao contrário da própria dopamina, ela pode passar a barreira sangue - cérebro e é convertida em dopamina no cérebro.

Além disso, em medicamentos, a levodopa é administrada em combinação com aditivos activos. Utilizam-se combinações de levodopa com inibidores da descarboxilase periféricos, com substâncias inibidoras para a enzima catecol-O-metiltransferase (COMT), com substâncias inibidoras para a enzima monoamino-oxidase (MAO) e para a dopamina-h-hidroxilase.

Neste contexto, os inibidores da descarboxilase são por exemplo hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) , hidrazida de glicina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-tri- 1 hidroxibenzilo). Exemplos para preparados de combinação de levodopa e inibidores da descarboxilase são, entre outros, Madopar® (levodopa e cloridrato de benserazida) bem como Nacom® (levodopa e carbidopa).

Exemplos para inibidores de COMT são o entacapone (Comtan®) e cabergolina e inibidores de MAO frequentemente utilizados são o cloridrato de selegilina, moclobemida e tranilcipromina.

Como substâncias inibidoras para a dopamina-h-hidroxilase são descritos o 5-butil-picolinato de cálcio e 5-pentil-picolinato de cálcio (documento DE 2049115).

Um objectivo da presente invenção é o de preparar derivados de catecolamina deuterados que apresentem propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas melhoradas face aos compostos já conhecidos, bem como o de preparar derivados de catecolamina que possam ser empregues para a profilaxia de psicoses, entre outras de esquizofrenia, e que possam ser utilizados para a preparação de medicamentos para a profilaxia de psicoses. F. Binns et al. descrevem em "Studies related to the Chemistry of Melanins. Part IX. Synthesis of Specifically Deuteriated 3,4-Dihydroxyphenethylamines and (±)-3,4-Dihydroxyphenylalanines" J. Chem. Sec. (C), 1970, 1134-1138, a síntese de 3,4-di-hidroxi-fenilalaninas dideuteradas na posição β ou monodeuteradas na posição 2,5 ou na posição 6. A actividade farmacológica destes compostos não é revelada. 2 0 documento ΕΡ-Α-0357565 revela um processo de preparação para o agente anti-Parkinson levodopa. A preparação de compostos deuterados não é revelada.

Ogura et al. descrevem em "Clinicai effect of L-dopa on schizophrenia" Curr. Ther. Res. Clin. Exp., 1976, 20 (3), 308 -18, a utilização terapêutica de levodopa na esquizofrenia. A utilização de compostos deuterados não é revelada.

De um modo surpreendente foi descoberto que os derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção apresentam propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas claramente melhores do que os compostos não deuterados, e que eles podem além disso ser empregues para a profilaxia de psicoses, e que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos para a profilaxia de psicoses.

De acordo com a invenção, o problema é portanto solucionado pela preparação de compostos da fórmula geral I:

3 em que R1 é H ou D, R2 significa H ou D, R3 é H, D, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo C5 até Ce, alquilo Ci até C6 deuterado ou cicloalquilo C5 até C6 deuterado, R4 significa H ou D e R5 é H ou D, com a excepção de ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico. São preferidos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa H ou D, R3 é H, D, alquilo Ci até C6 ou cicloalquilo C5 até C6, alquilo Ci até C6 deuterado ou cicloalquilo C5 até C6 deuterado, R4 significa H ou D e R5 é D. São preferidos de um modo particular derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é D, alquilo Ci até C6 ou cicloalquilo C5 até Ce, alquilo Ci até Cê deuterado ou cicloalquilo C5 até C6 deuterado, R4 significa H ou D e R5 é D.

Além disso, são preferidos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é H, D, alquilo Ci até C6 ou cicloalquilo C5 até Ce, alquilo Cx até C6 deuterado ou cicloalquilo C5 até C6 deuterado, R4 significa H ou D e R5 é D. São vantajosos de um modo particular derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é alquilo Ci até C6 ou cicloalquilo C5 até C6, R4 significa H ou D e R5 é D.

Além disso, são vantajosos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é metilo, R4 significa H ou D e R5 é D. 4 São vantajosos de um modo particular derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é etilo, R4 significa H ou D e R5 é D. São preferidos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é perdeuteroetilo, R4 significa H ou D e R5 é D.

Além disso, são preferidos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa H ou D, R3 é perdeuteroetilo, R4 significa H ou D e R5 é D.

Além disso, são preferidos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I, em que R1 é H ou D, R2 significa H ou D, R3 é perdeuteroetilo, R4 significa D e R5 é H OU D. São preferidos de um modo particular os seguintes derivados de catecolamina deuterados de acordo com a fórmula geral I: L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de metilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de etilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de ciclo-hexilo, 5 L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3, 4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterometilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuteroetilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo, Ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil) propiónico, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de metilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de etilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de ciclo-hexilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterometilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuteroetilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo, Ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5 di-hidroxifenil)-propiónico, 6 L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-di-hidroxifenil)-propionato de metilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3, 6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propionato de etilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propionato de ciclo-hexilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterometilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuteroetilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-deuteroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(4, 5-di-deuteroxifenil) -propionato de perdeuterociclo-hexilo.

Uma forma de realização adicional da invenção é a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças de deficiência de dopamina ou doenças que se baseiam no transporte perturbado de tirosina ou na descarboxilase da tirosina perturbada, como a doença de Parkinson, sindrome das 7 pernas inquietas, distonia, para a inibição da secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla.

Neste caso é preferida a utilização dos derivados de catecolamina deuterados bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis em combinação com um inibidor enzimático ou vários inibidores enzimáticos, para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças de deficiência de dopamina ou doenças que se baseiam no transporte perturbado de tirosina ou na descarboxilase da tirosina perturbada, como a doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, distonia, para a inibição da secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla. É vantajoso quando, o inibidor enzimático ou os inibidores enzimáticos, são inibidores da descarboxilase e/ou inibidores da catecol-O-metiltransferase e/ou inibidor da monoaminoxidase e/ou inibidores da β-hidroxilase. É vantajoso de um modo particular quando o inibidor da descarboxilase é seleccionado do grupo composto por hidrazida de D, L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo), bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. 8

Além disso, é vantajoso de um modo particular quando o inibidor da catecol-O-metiltransferase é seleccionado de entacapone e cabergolina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Também é preferido quando o inibidor da monoaminoxidase é seleccionado do grupo composto por selegilina, moclobemida e tranilcipromina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Além disso, é preferido de um modo particular quando o inibidor da β-hidroxilase é seleccionado de 5-butilpicolinato de cálcio e 5-pentilpicolinato de cálcio, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Um objectivo adicional da invenção é a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças de deficiência de dopamina ou doenças que se baseiam no transporte de tirosina perturbado ou na descarboxilase da tirosina perturbada, como a doença de Parkinson, sindrome das pernas inquietas, distonia, para a inibição da secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla.

Um outro objectivo da presente invenção é uma preparação farmacêutica que contém as catecolaminas deuteradaos de acordo com a invenção, bem como os seus sais f isiologicamente 9 aceitáveis, para o tratamento de doenças de deficiência de dopamina ou doenças que se baseiam no transporte perturbado de tirosina ou na descarboxilase da tirosina perturbada, como a doença de Parkinson, sindrome das pernas inquietas, distonia, para a inibição da secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla, a par de substâncias auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

Neste caso é vantajosa de um modo particular uma preparação farmacêutica, que contenha as catecolaminas deuteradas de acordo com a invenção bem como os seus sais f isiologicamente aceitáveis, para o tratamento da doença de Parkinson, sindrome das pernas inquietas, distonia, para a inibição de secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla, bem como um ou vários inibidores enzimáticos, a par de substâncias auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis. É preferida de um modo particular uma preparação farmacêutica em que o inibidor enzimático ou os inibidores enzimáticos são inibidores da descarboxilase e/ou inibidores da catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores da monoaminoxidase e/ou inibidor da β-hidroxilase.

Além disso, é preferida uma preparação farmacêutica em que o inibidor da descarboxilase é seleccionado do grupo composto por hidrazida de D, L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) 10 (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo), bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. É vantajosa de um modo particular uma preparação farmacêutica em que o inibidor da catecol-O-metiltransferase é seleccionado de entacapone e cabergolina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Além disso, é vantajosa uma preparação farmacêutica em que o inibidor da monoaminoxidase é seleccionado do grupo composto por selegilina, moclobemida e tranilcipromina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Além disso, é preferida uma preparação farmacêutica em que o inibidor da β-hidroxilase é seleccionado de 5-butilpicolinato de cálcio e 5-pentilpicolinato de cálcio, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Um objectivo adicional da invenção é a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o emprego na profilaxia de psicoses, em particular em doentes predispostos, para a profilaxia de uma recaída e em particular também para o tratamento de psicoses agudas, por exemplo com sintomática negativa. 11

Neste caso é preferida de um modo particular a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, em combinação com um ou vários inibidores enzimáticos, para a preparação de medicamentos para o emprego na profilaxia de psicoses e para o emprego em psicoses agudas, de um modo preferido psicoses com sintomática negativa.

Além disso, é preferida a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, quando o inibidor enzimático ou os inibidores enzimáticos são inibidores da descarboxilase e/ou inibidores da catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores da monoaminoxidase e/ou inibidores da β-hidroxilase. É preferida de um modo particular a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, quando o inibidor da descarboxilase é seleccionado do grupo composto por hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) , hidrazida de glicina-2-(2,3, 4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) , bem como os seus sais f isiologicamente aceitáveis. É vantajosa a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, quando o inibidor da catecol-O- 12 metiltransferase é seleccionado de entacapone e cabergolina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Neste caso é além disso vantajosa a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, quando o inibidor da monoaminoxidase é seleccionado do grupo composto por selegilina, moclobemida e tranilcipromina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. É vantajosa de um modo particular a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, quando o inibidor da β-hidroxilase é seleccionado de 5-butilpicolinato de cálcio e 5-pentilpicolinato de cálcio, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Um objectivo adicional da invenção é a utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o emprego na profilaxia de psicoses.

Um objectivo ainda adicional da invenção é uma preparação farmacêutica que contenha os derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, para o emprego na profilaxia de psicoses e para o tratamento de psicoses agudas, a par de substâncias auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

Neste caso é vantajosa de um modo particular uma preparação farmacêutica que contenha os derivados de catecolamina 13 deuterados de acordo com a invenção bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis para a profilaxia de psicoses e para a terapia de psicoses agudas, bem como um ou vários inibidores enzimáticos, a par de substâncias auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitávis. É preferida de um modo particular uma preparação farmacêutica em que o inibidor enzimático ou os inibidores enzimáticos, são inibidores da descarboxilase e/ou inibidores da catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores da monoaminoxidase e/ou inibidores da β-hidroxilase.

Além disso é vantajosa uma preparação farmacêutica em que o inibidor da descarboxilase é seleccionado do grupo composto por hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) , hidrazida de glicina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) , bem como os seus sais f isiologicamente aceitáveis. É vantajosa de um modo particular uma preparação farmacêutica em que o inibidor da catecol-O-metiltransferase é seleccionado de entacapone e cabergolina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. É vantajosa de um modo particular uma preparação farmacêutica em que o inibidor da monoaminoxidase é seleccionado do grupo composto por selegilina, moclobemida e tranilcipromina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. 14 É preferida de um modo particular uma preparação farmacêutica em que o inibidor da β-hidroxilase é seleccionado de 5-butilpicolinato de cálcio e 5-pentilpicolinato de cálcio, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. A preparação do ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3, 4-di-hidroxifenil)-propiónico de acordo com a invenção apoia-se em Binns et al., J. Chem. Soc. (C), 1970, páginas 1134 - 1138 onde, entre outros, é descrita a preparação de ácido 2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)propiónico racémico. A partir de 3,4-dimetoxibenzoato de etilo é preparado dideutero-(3,4-dimetoxifenil)metano por reacção com deuterídio de litio alumínio. A partir daí, por reacção com cloreto de tionilo, é produzido 4-(clorodideuterometil)-1,2-dimetoxibenzeno, que é feito reagir com sal sódico de acetamidomalonato de dietilo para dar 3,4-dimetoxibenzilacetamidomalonato de dietilo deuterado, que por tratamento com solução etanólica de hidróxido de potássio é convertido em ácido D,L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)propiónico. O objectivo de acordo com a invenção, de preparar o enantiómero L do aminoácido dideuterado na posição β, β, pôde ser solucionado por nesta posição ter sido efectuada uma cisão do racemato de forma análoga ao processo revelado na publicação de patente CH 59098. Foi descoberto que também o ácido L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3, 4-dimetoxifenil)-propiónico pode ser muito bem isolado por formação de cristais com (R)-(+)-1-feniletilamina a partir da solução. A partir do ácido L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico foi então obtido o ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)propiónico de acordo com a invenção por uma cisão cuidadosa do éter, de forma análoga a Jung et al.r J. Org. Chem., vol. 42, n°. 23, 1977, pág. 3761-3764. A partir deste aminoácido foram preparados em seguida os 15 ésteres de acordo com a invenção do composto dideuterado na posição β, à temperatura baixa por reacção com cloreto de tionilo e álcool deuterado ou não deuterado.

Neste caso é vantajoso de um modo particular que a partir da solução mãe da cisão do racemato tenha sido possível isolar o ácido D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico remanescente, que após a cisão do éter pôde ser utilizado como educto para a preparação de compostos adicionais de acordo com a invenção.

Além disso, o ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)propiónico serve como educto para a deuterização adicional no anel fenilo do aminoácido, na medida em que o composto é feito reagir com D20 a 190 °C em autoclave, de forma análoga a Vining et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol. XVIII, n°. 11, 1981, pág. 1683-1692. O ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propiónico obtido foi então convertido, como descrito acima, aos ésteres de acordo com a invenção. Com base no documento EP 610595, aquando da preparação ou do isolamento do éster, a estabilidade dos ésterrs obtidos foi aumentada por adição de agentes antioxidantes. O ácido D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico obtido pela cisão do racemato descrita acima foi convertido ao aminoácido di-hidroxilado de forma análoga ao composto L, e depois foi utilizado para produzir os compostos deuterados na posição α de acordo com a invenção, na medida em que, de forma análoga a Chen et al., Biotechnology Letters, vol. 14, n°. 4, 1992, pág. 269 - 274, se realizou uma racemização com deuterização simultânea. Para isso, o ácido 16 D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)propiónico é feito reagir com benzaldeido para dar ácido acético deuterado. Os ácidos D- e L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil )-propiónicos deuterados na posição α presentes como racemato foram convertidos aos ésteres metilicos correspondentes e são separados por meio de alcalase, na medida em que o L-2-acetilamino-3, 3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de metilo foi hidrolisado enzimaticamente para dar o ácido carboxilico e o éster metilico do ácido D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico permaneceu sem reagir. A separação dos compostos efectuou-se por meio de HPLC. 0 ácido L-2-acetilamino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di- hidroxifenil )-propiónico isolado foi convertido ao éster de acordo com a invenção ou foi deuterado adicionalmente no anel fenilo de forma correspondente ao processo já explicado acima, para se obter o ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-di-hidroxifenil)propiónico de acordo com a invenção, que por sua vez foi convertido aos ésteres de acordo com a invenção. A permuta H/D nos grupos OH fenólicos e no grupo amino foi realizada por recristalizações repetidas a partir de D20.

Para a preparação dos sais fisiologicamente aceitáveis dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a invenção podem ser utilizados ácidos inorgânicos ou orgânicos usuais, fisiologicamente aceitáveis, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adípico e ácido benzóico. Ácidos adicionalmente utilizáveis são descritos 17 por exemplo em Fortschritte der Arzneimittelforschung, vol. 10, páginas 224-225, Birkhâuser verlag, Basel und Stuttgart, 1966, e Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, páginas 1-5 (1977) .

Os sais de adição ácida obtêm-se em regra de maneira em si conhecida, por mistura da base livre ou das suas soluções com o ácido correspondente ou das suas soluções num solvente orgânico, por exemplo um álcool de baixo peso molecular como metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol, ou uma cetona de baixo peso molecular, como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona, ou um éter, como éter dietilico, tetra-hidrofurano ou dioxano. Para uma melhor separação dos cristais, podem também ser utilizadas misturas dos solventes indicados. Além disso, podem ser preparadas soluções aquosas fisiologicamente aceitáveis de sais de adição ácida dos compostos utilizados de acordo com a invenção numa solução ácida aquosa.

Os sais de adição ácida dos compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos na base livre de maneira em si conhecida, p. ex. com álcalis ou permutadores de iões. A partir da base livre podem obter-se sais adicionais, por reacção com ácidos inorgânicos ou orgânicos, em particular aqueles que são adequados para a formação de sais utilizáveis terapeuticamente. Estes ou também outros sais do novo composto, como p. ex. o picrato, também podem servir para a purificação da bases livre, na medida em que se converte a base livre num sal, separa-se este e, a partir do sal, liberta-se novamente a base. São também objecto da presente invenção medicamentos para a aplicação oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, subcutânea, intravenosa ou intramuscular, bem como para inalação, que contenham, a par de agentes de suporte e de diluição usuais, um 18 composto da fórmula geral I ou o seu sal de adição ácida como substância activa.

Os medicamentos da invenção são preparados de maneira conhecida com as substâncias de suporte ou agentes de diluição sólidos ou líquidos usuais, e as substâncias auxiliares da técnica farmacêutica usualmente utilizadas de forma correspondente ao tipo de aplicação pretendida, com uma dosagem adequada. As preparações preferidas consistem numa forma de administração que é adequada para a aplicação oral. São formas de administração deste tipo por exemplo comprimidos, comprimidos de chupar, comprimidos em filme, drageias, cápsulas, pílulas, pós, soluções, aerossóis ou suspensões ou formas de depósito.

Evidentemente, também se consideram preparações parentéricas, como soluções de injecção. Além disso, também são indicadas como preparações por exemplo supositórios. Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos por exemplo por mistura da substância activa com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo agentes de diluição inertes como dextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes de desintegração como amido de milho ou ácido algínico, agentes de ligação como amido ou gelatina, agentes de deslizamento como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para alcançar um efeito de depósito como carboxipolimetileno, carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose ou polivinilacetato. Os comprimidos também podem ser compostos por várias camadas.

De um modo correspondente, as drageias também podem ser preparadas para formas da preparação de libertação controlada ou retardada, por revestimento de núcleos preparados de forma 19 análoga aos comprimidos com agentes usualmente utilizados no revestimento de drageias, por exemplo polivinilpirrolidona ou goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Neste caso, o invólucro da drageia também pode ser composto por várias camadas, em que podem ser utilizadas as substâncias auxiliares mencionadas no caso dos comprimidos.

As soluções ou suspensões com a substância activa utilizada de acordo com a invenção podem conter adicionalmente agentes de melhoramento do sabor, como sacarina, ciclamato ou açúcar, bem como p. ex. aromatizantes como baunilha ou extracto de laranja. Elas podem conter além disso agentes auxiliares da suspensão como carboximetilcelulose de sódio ou substâncias de conservação como p-hidroxibenzoato. As cápsulas contendo substância activa podem ser preparadas por exemplo por mistura da substância activa com um suporte inerte como lactose ou sorbitol e por encapsulamento em cápsulas de gelatina. Podem ser preparados supositórios adequados por exemplo por mistura com agentes de suporte previstos para o efeito como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os seus derivados. A preparação das preparações farmacêuticas de acordo com a invenção é em si conhecida e está descrita em manuais conhecidos do especialista, por exemplo Hager's Handbuch (5o.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Enzyklopádie (5o.) A 19, 241-271; Voigt; Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.

Os exemplos seguintes esclarecem a invenção: 20

Exemplo 1

Preparação de ácido L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3, 4-dimetoxi-fenil)-propiónico

De um modo análogo ao processo para o composto não deuterado, a 3,85 g de ácido D,L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico adicionam-se 50 mL de acetona e a solução é aquecida. A esta solução quente adicionam-se 0,865 g de (R) - ( + )-1-feniletilamina, dissolvida em 5 mL de acetona. Por adição de pouco metanol, o sal precipitado é novamente levado à forma de solução. 0 metanol é eliminado por concentrações repetidas da preparação reaccional e o volume da solução é preenchido para 50 mL por adição de acetona. Para a cristalização do sal formado a partir do ácido L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico e (R)-( + )-1- feniletilamina, a preparação reaccional é moida com uma vareta de vidro e após a cristalização se ter iniciado é deixada estar à temperatura ambiente durante 12 horas. Os cristais formados são separados, lavados com acetona fria e éter dietílico e são secos.

Isolam-se 2,6 g do sal. O solvente é removido por destilação da solução mãe remanescente e o residuo de ácido D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico é conservado até processamento ulterior.

Rendimento: 93%. Ponto de fusão: 185 - 187 °C [a] D25 = + 56,4 0 (c = 1 em metanol) 21 0 sal é ulteriormente processado sem purificação adicional, na medida em que são dissolvidos 2,5 g em 15 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 5%. A (R) - ( + )-1-feniletilamina libertada é eliminada da solução por extracção com éter de petróleo. Após a acidificação da fase aquosa com ácido clorídrico, é adicionada uma solução saturada de cloreto de sódio e a solução é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e o solvente é eliminado. 0 resíduo cristaliza durante a noite e obtém-se ácido L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico. Obtêm-se 1,48 g de produto.

Rendimento: 86%

Ponto de fusão: 135 - 137 °C

[a] d25 = + 45,5 0 (c = 1 em metanol)

Calculado: C: 57,98% H: 7,11% N: 5,20% observado: C: 57,89% H: 7,19% N: 5,30% RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,48 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 4,60 (s, 1H); 3,70 (s, 6H); 2,20 (s, 3H).

Exemplo 2

Preparação de ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico

Dissolvem-se 1,35 g de ácido L-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico em 17 mL de clorofórmio e em seguida misturam-se com 26,3 mL de trimetilsilano de iodo. A preparação reaccional é aquecida para 60 °C e o decurso da reacção é seguido por meio de RMN. A reacção está terminada após 22 30 horas, a preparação é filtrada e ao filtrado são adicionados 15 mL de metanol. Após 30 horas o solvente é eliminado e isolam-se 0,96 g de produto.

Rendimento: 96%

Ponto de fusão: 287 - 290 °C (decomp.) [a] d25 = - 11 , 7 0 (c = 5,27 em HC1 1 M)

Calculado: C: 54,27% H: 6,58% N: 7,03% observado: C: 54,10% H: 6,60% N: 7,11% RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,49 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 4,28 (s, 1H).

Exemplo 3 Ácido D-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)- propiónico O ácido D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3, 4- dimetoxifenil)-propiónico obtido no exemplo 1 é convertido no ácido D-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico de modo análogo ao exemplo 2. A partir de 1,2 g do composto de partida são isolados 0,82 g do aminoácido di-hidroxilado deuterado.

Rendimento: 92%

Ponto de fusão: 287 - 290 °C (decomp.) [a] d25 = + 11,5 0 (c = 5,27 em HC1 1 M)

Calculado: C: 54,27% H: 6,58% N: 7,03% 23 observado: C: 54,31% H: 6,55% N: 7,10% RMN de 13C (200 MHz, d6-DMSO): δ 41,0 (quint); 62,50 (s); 116,20 (s); 117,30 (s); 121,70 (s); 133,80 (s); 141,40 (s); 144,40 (s); 176,40 (s).

Exemplo 4

Preparação de ácido D, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico

Misturam-se 1,99 g de ácido D-2-acetilamino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico com 50 mL de ácido acético uma vez deuterado (CH3COOD) e adicionam-se 0,2 mL de benzaldeido. A preparação reaccional é lavada com azoto e em seguida é aquecida uma hora para refluxo. Depois de terminado o tempo de reacção, o solvente é eliminado e 0 resíduo é misturado com 20 mL de etanol. O sólido precipitado é removido por filtração e isolam-se 1,74 g de ácido D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3, 4-di-hidroxifenil)-propiónico.

Rendimento: 87%

Ponto de fusão: 287 - 290 °C (decomp.)

Calculado: C: 53,99% H: 7,05% N: 7,00% observado: C: 53,90% H: 7,12% N: 7,04% RMN de 3Η (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,47 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,52 (s, 1H); 7,8 (s, 1H). 24

Exemplo 5

Preparação de D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3, 4-di- hidroxifenil)-propionato de metilo

Arrefecem-se 2 g de ácido D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico em 30 mL de metanol para -10 °C e misturam-se gota a gota com 1 mL de cloreto de tionilo. A preparação reaccional é depois aquecida durante 15 horas para 40 °C. A preparação reaccional é libertada de substâncias voláteis em vácuo e adicionam-se 10 mL de água e 15 mL de uma solução de 0,8 g de hidrogenocarbonato de sódio, 1 g de sulfato de sódio e 1 mg de ácido ascórbico. Por adição de uma solução diluída de hidróxido de sódio, o valor de pH da solução é ajustado para um valor de 7. O produto é transferido para a fase orgânica por extracção com acetato de etilo livre de oxigénio, que contém 0,01% de 2,6-di-terc-butil-4-metoxifenol. A fase orgânica é seca e em seguida o solvente é removido por destilação. Ao resíduo são adicionados 50 mL de éter dietílico livre de oxigénio e após deixar estar durante a noite, o D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de metilo precipita. Após recristalização a partir de uma mistura de metanol/éter dietílico livre de oxigénio, misturada com 2,6-di-terc-butil-4-metoxifenol, isolam-se 1,8 g de produto.

Rendimento: 85%

Calculado: C: 56,06% H: 7,53% N: 6,54% observado: C: 56,20% H: 7,48% N: 6,55% RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,48 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,80 (s, 3H). 25

Exemplo 6 Ácido L-2-amino-2,3, 3-trideutero-3-(3, 4-di-hidroxifenil)-propiónico

Dissolvem-se 1,07 g de ácido D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico em 30 mL de uma solução de bicarbonato de sódio 0,2 molar (pH 8,2). Adicionam-se 200 pL de alcalase e o valor de pH da solução é mantido neste valor por meio de um tampão de carbonato - bicarbonato. O decurso da reacção é controlado por meio de HPLC e a reacção termina por adição de ácido clorídrico, quando a concentração do éster se tinha reduzido para a metade. O aminoácido trideuterado contido na solução é separado do éster metílico trideuterado por cromatografia, sob utilização da mistura eluente acetonitrilo/ácido trifluoroacético aquoso a 0,1% (15:85) e isolam-se 1,04 g de ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3, 4-di-hidroxifenil )-propiónico.

Rendimento: 97%

Ponto de fusão: 287 - 290 °C (decomp.) [a]D25 = - 11,6 0 (c = 5,27 em HC1 1 M) C: 53,99% H: 7,05% N: 7,00% observado: C: 53,83% H: 7,12% N: 6,91% RMN de 13C (200 MHz, d6-DMSO) : δ 41,0 (quint); 62, 40 (trip.); 116,20 (s); 117,30 (s); 121,70 (s); 133,80 (s); 141,40 (s); 144,40 (s); 176,40 (s) . 26

Exemplo 7

Preparação de ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3, 6-trideutero-4,5-di-hidroxifenil)-propiónico

Num autoclave misturam-se 0,2 g de ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico com 10 mL de D20. O autoclave é evacuado e é aquecido durante 24 horas para uma temperatura de 190 °C. Depois de terminada a reacção, o solvente é eliminado, o residuo é misturado com acetato de etilo e o solvente é removido por destilação em vácuo. O resíduo é lavado com acetona fria e isolam-se 0,17 g de produto.

Rendimento: 84%

Ponto de fusão: 287 - 290 °C (decomp.) [a] d25 = - 11,5 0 (c = 5,27 em C: 53,19% H: 8,43% N: 6,89% observado: C: 53,30% H: 8,31% N: 7,00% RMN de 13C (200 MHz, d6-DMSO): δ 41,0 (quint) ; 62, 40 (t); 116,30 (t); 117,20 (t); 121,70 (t); 133,80 (s); 141,30 (s); 144,40 (s); 176,40 (s).

Lisboa, 2 de Fevereiro de 2010 27

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de catecolamina deuterados da fórmula geral I, R R2 \ / N—C-

R1

R5 R5 em que R1 é H ou D, R2 significa H ou D, R1 é H, D, alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo C5 até C6, alquilo Ci até C6 deuterado ou cicloalquilo C5 até Ce deuterado, R2 significa H ou D e R5 é H ou D, com a excepção de ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico.
2. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa H ou D, R1 é H, D, alquilo Ci até C6 ou cicloalquilo C5 até C6, alquilo Ci até C6 deuterado ou cicloalquilo C5 até C6 deuterado, R2 significa H ou D e R5 é D. 1 1 Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a 2 reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R1 é D, alquilo Ci até C6 ou cicloalquilo C5 até C6, alquilo Ci até C6 deuterado ou cicloalquilo C5 até C6 deuterado, R4 significa H ou D e R5 é D.
4. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é H, D, alquilo Ci até Cê ou cicloalquilo C5 até C6, alquilo Ci até C6 deuterado ou cicloalquilo C5 até C6 deuterado, R4 significa H ou D e R5 é D.
5. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é alquilo Ci até C6 ou cicloalquilo C5 até C6, R4 significa H ou D e R5 é D.
6. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é metilo, R4 significa H ou D e R5 é D.
7. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é etilo, R4 significa H ou D e R5 é D.
8. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa D, R3 é perdeuteroetilo, R4 significa H ou D e R5 é D.
9. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa H ou D, R3 é perdeuteroetilo, R4 significa H ou D e R5 é D. 2
10. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou D, R2 significa H ou D, R3 é perdeuteroetilo, R4 significa D e R5 é H ou D.
11. Derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 1, nomeadamente L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de metilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de etilo, L-2-amino-3, 3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de ciclo-hexilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterometilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuteroetilo, L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo, ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propiónico, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de metilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de etilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de ciclo-hexilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterometilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3, 4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuteroetilo, 3 L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3, 4-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo, ácido L-2-amino-2,3, 3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-di-hidroxifenil)-propiónico, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propionato de metilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-di-hidroxifenil)-propionato de etilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propionato de ciclo-hexilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterometilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuteroetilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-di-hidroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4, 5-di-deuteroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo ou L-2-amino-3,3-dideutero-3-(4,5-di-deuteroxifenil)-propionato de perdeuterociclo-hexilo.
12. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças de deficiência de dopamina ou doenças que se baseiam no transporte perturbado de tirosina ou na descarboxilase da tirosina perturbada, como a doença de Parkinson, sindrome das pernas inquietas, distonia, para a inibição da secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações 4 crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla.
13. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com uma das reivindicações 1 a 11 bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, em combinação com um enibidor enzimático ou vários inibidores enzimáticos, para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças de deficiência de dopamina ou doenças que se baseiam no transporte perturbado de tirosina ou na descarboxilase da tirosina perturbada, como a doença de Parkinson, sindrome das pernas inquietas, distonia, para a inibição da secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla.
14. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 13, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por, no caso do inibidor enzimático ou dos inibidores enzimáticos, serem inibidores da descarboxilase e/ou inibidores da catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores da monoaminoxidase e/ou inibidores da β-hidroxilase.
15. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 14, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor da descarboxilase ser seleccionado do grupo composto por hidrazida de D, L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2- 5 (2, 3, 4-tri-hidroxibenzilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) , bem como os seus sais f isiologicamente aceitáveis.
16. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 14, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor da catecol-O-metiltransferase ser seleccionado de entacapone e cabergolina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
17. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 14, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor da monoaminoxidase ser seleccionado do grupo composto por selegilina, moclobemida e tranilcipromina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
18. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 14, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor da β-hidroxilase ser seleccionado de 5-butilpicolinato de cálcio e 5-pentilpicolinato de cálcio, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
19. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com uma das reivindicações 1-11 bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o tratamento da doença de Parkinson, sindrome das pernas inquietas, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla. 6
20. Preparação farmacêutica que contém catecolaminas deuteradas de acordo com uma das reivindicações 1-11 bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis para o tratamento da doença de Parkinson, do sindrome das pernas inquietas, de distonia, para a inibição de secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla, a par de substâncias auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
21. Preparação farmacêutica que contém catecolaminas deuteradas de acordo com uma das reivindicações 1-11 bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, para o tratamento da doença de Parkinson, sindrome das pernas inquietas, distonia, para a inibição de secreção de prolactina, para a estimulação da libertação da hormona de crescimento, para o tratamento dos sintomas neurológicos de intoxicações crónicas de manganês, de esclerose lateral amiotrófica e de atrofia sistémica múltipla, bem como um ou vários inibidores enzimáticos, a par de substâncias auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis,.
22. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 caracterizada por o inibidor enzimático ou os inibidores enzimáticos, serem inibidores da descarboxilase e/ou inibidores da catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores da monoaminoxidase e/ou inibidores da β-hidroxilase.
23. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 caracterizada por o inibidor da descarboxilase ser 7 seleccionado do grupo composto por hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo), hidrazida de glicina-2-(2, 3,4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo), bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
24. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o inibidor da catecol-O-metiltransferase ser seleccionado de entacapone e cabergolina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
25. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o inibidor da monoaminoxidase ser seleccionado do grupo composto por selegilina, moclobemida e tranilcipromina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
26. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o inibidor da β-hidroxilase ser seleccionado de 5-butilpicolinato de cálcio e 5-pentilpicolinato de cálcio, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
27. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para a profilaxia de psicoses, em particular também da esquizofrenia, bem como para o tratamento de psicoses agudas, em particular no caso de sintomática negativa e em particular também esquizofrenia. 8
28. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis em combinação com um ou vários inibidores enzimáticos, para a preparação de medicamentos para a profilaxia de psicoses, bem como para o tratamento de psicoses agudas, em particular no caso de sintomática negativa.
29. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 28, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor enzimático ou os inibidores enzimáticos, serem inibidores da descarboxilase e/ou inibidores da catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores da monoaminoxidase e/ou inibidores da β-hidroxilase.
30. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 29, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor da descarboxilase ser seleccionado do grupo composto por hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2, 3, 4-tri-hidroxibenzilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3, 4-tri-hidroxibenzilo), bem como os seus sais f isiologicamente aceitáveis.
31. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 29, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor 9 da catecol-O-metiltransferase ser seleccionado de entacapone e cabergolina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
32. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 29, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor da monoaminoxidase ser seleccionado do grupo composto por selegilina, moclobemida e tranilcipromina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
33. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com a reivindicação 29, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizada por o inibidor da β-hidroxilase ser seleccionado de 5-butilpicolinato de cálcio e 5-pentilpicolinato de cálcio, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
34. Utilização dos derivados de catecolamina deuterados de acordo com uma das reivindicações 1-11, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para a profilaxia de psicoses bem como para o tratamento de psicoses agudas, em particular no caso de sintomática negativa.
35. Preparação farmacêutica que contém catecolaminas deuteradas de acordo com uma das reivindicações 1-11, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis para a profilaxia de psicoses, bem como para o tratamento de psicoses agudas, em particular no caso de sintomática negativa a par de substâncias auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis. 10
36. Preparação farmacêutica que contém catecolaminas deuteradas de acordo com uma das reivindicações 1-11, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a profilaxia de psicoses, bem como para o tratamento de psicoses agudas, em particular no caso de sintomática negativa bem como um ou vários inibidores enzimáticos, a par de substâncias auxiliares e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
37. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, caracterizada por o inibidor enzimático ou os inibidores enzimáticos serem inibidores da descarboxilase e/ou inibidores da catecol-O-metiltransferase e/ou inibidores da monoaminoxidase e/ou inibidores da β-hidroxilase.
38. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada por o inibidor da descarboxilase ser seleccionado do grupo composto por hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-di-hidroxi-a-metil-hidrocinâmico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-tri-hidroxibenzilo), bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
39. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada por o inibidor da catecol-O-metiltransferase ser seleccionado de entacapone e cabergolina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
40. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada por o inibidor da monoaminoxidase ser 11 seleccionado do grupo composto por selegilina, moclobemida e tranilcipromina, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
41. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada por o inibidor da β-hidroxilase ser seleccionado de 5-butilpicolinato de cálcio e 5-pentilpicolinato de cálcio, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2010 12