PT837843E - Processo de preparacao de formas enantiomericas do acido aminoalquilaminofenilpropanoico - Google Patents
Processo de preparacao de formas enantiomericas do acido aminoalquilaminofenilpropanoico Download PDFInfo
- Publication number
- PT837843E PT837843E PT96922085T PT96922085T PT837843E PT 837843 E PT837843 E PT 837843E PT 96922085 T PT96922085 T PT 96922085T PT 96922085 T PT96922085 T PT 96922085T PT 837843 E PT837843 E PT 837843E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- radical
- temperature
- acid
- solution
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
86 198 ΕΡ Ο 837 843/PT £
DESCRICÂO “Processo de preparação de formas eoantioméricas do ácido aminoalquilaminofenilpropanóico” A presente invenção refere-se a um processo de preparação de uma forma enantiomérica do ácido 2-amino-3-(4-alquilaminofenil)propanóico de fórmula geral:
Alq
NH
U)
na qual Alq representa um radical alquilo contendo 1 a 2 átomos de carbono e seus sais. A preparação do ácido 2-amino-3-(4-metilaminofenil)propanóico (2S) foi descrita no pedido de patente WO 94/08014 pela acção de uma N-metiltransferase sobre a p-amino-(L)-fenilalanina. No entanto, esta preparação não seria explorável industrialmente devido aos rendimentos muito baixos revelados. A preparação de um ácido 2-amino-3-(4-metilaminofenil)propanóico racémico foi descrita por B.L. MOLDAVER e Z.V. PUSHKAREVA, Chem. Abstr., 55,22226g; contudo, a especificidade desta reacção não garante a produção do composto N-monometilado (sintetizando o p-dimetilaminobenzil-N-acetilaminomalonato de dietilo observa-se, após cristalização, a presença de uma mistura de p-aminofenilalanina e dos seus derivados mno- e di-metilado nas águas-mães de cristalização). A preparação do ácido 2-amino-3-(4-metilaminofenil)propanóico racémico foi igualmente descrita em Chem. Abstr., 53 (13), 12202g.
Verificou-se agora que as formas enantioméricas deste ácido podem ser preparadas directamente a partir da (L)-fenilalanina ou da (D)-fenilalanina, conforme se deseje obter, respectivamente, a forma (S) ou (R) do ácido, com rendimentos elevados e uma boa qualidade de produto.
86 198
ΕΡ Ο 837 843/PT 2
(II)
De acordo com a invenção, a (L)- ou a (D)-fenilalanina, cuja função amina está eventualmente protegida, é nitrada e em seguida o radical nitro da 4-nitrofenilalanina obtido, de fórmula geral: na qual R é um átomo de hidrogénio ou um radical protector, é transformado num radical alquilamino após protecção (se R for hidrogénio) da função amina da fenilalanina. A nitração efectua-se por meio de ácido nítrico em meio sulfurico, a uma temperatura compreendida entre -10 e -20°C. A protecção do radical amino efectua-se de acordo com métodos conhecidos, por um radical protector R, cuja introdução e eliminação não altera o resto da molécula. Designadamente, opcra-sc de acordo com os métodos descritos por T.W. GREENE, “Protective Groups in Organic Synthesis”, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou por Mc OMIE, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Plenum Press (1973). De preferência, o radical amino é protegido no estado de amida por um radical R = acilo, mais particularmente por um radical acetilo; ou então o radical amino é protegido no estado de carbamato por um radical R = alquiloxicarbonilo. A transformação do radical nitro num radical alquilamino efectua-se por redução alquilante quando o radical Alq é um radical metilo ou etilo, ou por redução, formilação da amina obtida e redução subsequente do radical formilamino, quando o radical Alq representa metilo. A redução alquilante é concretizada por hidrogenação, sob pressão de hidrogénio em presença de níquel de Raney, operando em metanol a uma temperatura compreendida entre 20 e 40°C e sob uma pressão compreendida entre 100 e 200 kPa. A alquilação é efectuada sob pressão de hidrogénio por adição de benzaldeído, seguido de formaldeído no caso em que ou Alq é um radical metilo ou de etanal no caso em que Alq c um radical etilo.
86 198
ΕΡ Ο 837 843/PT A eliminação do radical protector do amino e a eliminação do radical benzilo efectuam-se sucessivamente. Quando o radical protector do amino é um radical acetilo, a eliminação efectua-se por tratamento em meio ácido aquoso, designadamente por meio de ácido clorídrico. Quando Alq é um radical metilo ou etilo, a eliminação do radical benzilo efectua-se por hidrogenação sob hidrogénio em presença de paládio sobre carvão em meio ácido aquoso, designadamente de ácido clorídrico aquoso a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C e sob uma pressão compreendida entre 100 e 200 kPa. Neste caso o derivado de fenilalanina de fórmula geral (I) é obtido sob a forma de sal. Eventualmente, pode ser libertado do seu sal, de acordo com os métodos habituais que não alteram o resto da molécula.
Quando se pretende obter um derivado de fenilalanina de fórmula geral (I) para o qual Alq é metilo por redução seguida de formilação, a redução do radical nitro efectua-se sobre a 4-nitrofenilalanina de fórmula geral (II) cuja função amina está protegida por um radical R e cuja função ácido foi previamente protegida, operando em meio redutor como, por exemplo, por tratamento com zinco e cloreto de amónio numa mistura de metanol-água. A formilação da amina obtida efectua-se pelo ácido fórmico, de acordo com os métodos habituais de reacção de um ácido sobre uma amina que não alteram o resto da molécula. Designadamente, opera-se em tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C. A redução do radical formilamino assim formado é efectuada vantajosamente pelos boranos. Por exemplo, opera-se por meio de borano-metilenxoffe em tetra-hidrofurano, a uma temperatura inferior a 25°C. A protecção da amina efectua-se como descrito anteriormente. A protecção da função ácido carboxílico efectua-se de acordo com os métodos conhecidos que não alteram o resto da molécula, designadamente por esterificação. A eliminação do radical protector da amina e do radical protector do ácido é efectuada simultaneamente, por tratamento em meio ácido aquoso, designadamente com ácido clorídrico. O produto de fórmula geral (I) pode ser eventualmente purificado por métodos físicos tais como a cristalização ou a cromatografia. O produto preparado de acordo com a invenção pode ser obtido quer directamente sob a forma de sal quer transformado em sal de adição com os ácidos, em sal metálico ou em sal de adição com bases azotadas, de acordo com os métodos conhecidos em si. Estes sais podem ser obtidos, por exemplo, por acção de uma base metálica (por exemplo alcalina ou alcalino-terrosa), de amoníaco ou de uma amina sobre um produto de acordo com a invenção num solvente apropriado tal como um álcool, um eter ou a água ou por reacção dc permuta
86 198 ΕΡ Ο 837 843 / ΡΤ 4 com um sal de um ácido orgânico. O sal formado precipita após concentração eventual da sua solução e é separado por filtração, decantação ou liofilização.
Como exemplos de sais podem ser citados os sais com os metais alcalinos (sódio, potássio, lítio) ou com os metais alcalino-terrosos (magnésio, cálcio), o sal de amónio, os sais de bases azotadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, Ν,Ν-dimetiletanolamina, benzilamina, diciclo-hexilamina, N-benzilfenetilamina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, difenilenodiamina, benzidri lamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibenzilamina), bem como os sais de adição com os ácidos minerais (cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) ou orgânicos (succinatos, fumaratos, maleatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, isetionatos, tartaratos, acetatos, propionatos, citratos ou com derivados de substituição destes compostos). A forma enantiomérica do ácido 2-amino-3-(4-alquilaminofenil)propanóico assim preparada pelo processo de acordo com a invenção pode ser útil em síntese química. Designadamente, pode ser utilizada na preparação de produtos biologicamente activos e mais particularmente de derivados de sinergistinas como a pristinamicina IB ou o derivado etilamino correspondente.
Os exemplos seguintes, apresentados a título não limitativo, ilustram a invenção.
Exemplo 1 A uma suspensão de 200 g de (L)-fenilalanina em 1660 cm3 de água a 60°C são adicionados, sob agitação, 340 cm3 de trietilamina. A mistura é mantida sob agitação a uma temperatura próxima de 20°C durante 30 minutos até à solubilização completa e em seguida é arrefecida a 5°C. A esta solução são adicionados 126 cm3 de anidrido acético, gota a gota, conservando uma temperatura interna próxima de 5°C. No final da adição, a mistura é mantida a 5°C durante uma hora e depois arrefecida para 0°C. A esta solução adicionam-se gota a gota 200 cm3 de uma solução de ácido clorídrico a 36%, mantendo a temperatura próxima de 0°C. No final da adição a suspensão é agitada durante uma hora a 0°C e em seguida filtrada. O precipitado branco obtido é lavado com 400 cm3 de água, enxuto e seco sob pressão reduzida (20 kPa) e cerca de 50°C.
Obtêm-se assim 227 g de ácido 2-acetamido-3-fenilpropanóico (2S) sob a forma de um sólido branco que funde a 160°C.
86 198
ΕΡ Ο 837 843/PT 5
Preparação do ácido 2-acetamido-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S) A uma solução agitada de 32,0 g de ácido 2-acetamido-3-fenilpropanóico (2S) em 46,1 cm3 de ácido sulfúrico a 90% e arrefecida a -15°C, adicionam-se gota a gota 6,4 cm3 de ácido nítrico a 100%, mantendo a temperatura da mistura reaccional próximo de -15°C. No final da adição, a solução é mantida a -15°C durante uma hora suplementar e depois levada a 40°C, temperatura à qual são adicionados 70,4 cm3 de água. No final da adição da água deixa-se a solução retomar a uma temperatura próxima de 20°C. O precipitado obtido é filtrado, lavado por 2 vezes com 32 cm3 de água, enxuto e depois seco sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50°C.
Obtêm-se assim 18,2 g de ácido 2-acetamido-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S) sob a forma de um sólido branco que se decompõe a 191°C.
Preparação do dicloridrato do ácido 2-acetamido-3-(4-(N-metilbenzilamino)fenil)-propanóico (2S): A 5,50 g de níquel de Raney adiciona-se, a 20°C sob agitação, uma solução de 5,00 g de ácido 2-acetamido-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S) em 100 cm3 de metanol. A solução assim obtida é purgada três vezes com hidrogénio antes de ser colocada sob uma pressão de hidrogénio de 100 kPa sob agitação vigorosa a uma temperatura próxima de 30°C durante 2,5 horas. À solução, trazida de volta a 25°C, adicionam-se gota a gota 2,90 cm3 de benzaldeído. A mistura é mantida sob agitação e sob pressão de hidrogénio a 100 kPa durante 2 horas e depois são-lhe adicionados 1,65 cm3 de uma solução aquosa de formaldeído a 35%. A agitação sob pressão de hidrogénio é prosseguida ainda durante 2 horas e depois a solução é purgada com azoto e filtrada sobre clareei antes de ser concentrada à secura sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C.
Obtêm-se assim 6,06 g de ácido 2-acetamido-3-(4-(N-metilbenzilamino)fenil)-propanóico (2S) sob a forma de um sólido beige que se decompõe a 160°C.
Preparação do dicloridrato do ácido 2-amino-3-(4-(N-metilamino)fenil)propanóico (2S): A uma suspensão de 1,60 g de ácido 2-acetamido-3-(4-(N-metilbenzilamino)fenil)-propanóico (2S) em 4,80 cm3 de água a 20°C são adicionados, sob agitação, 9,60 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 36%. A solução assim obtida é levada a refluxo durante 2,5 horas, levada dc retomo a 20°C c cm seguida vertida sobre uma solução de 0,16 g de
86 198 ΕΡ Ο 837 843 / ΡΤ 6 paládio sobre carvão a 5% em 1,60 cm3 de água. A mistura assim obtida é purgada três vezes com azoto e depois três vezes com hidrogénio, antes de ser colocada sob uma pressão de hidrogénio de 100 kPa sob agitação vigorosa a uma temperaLura próxima de 50°C durante 2 horas, em seguida retomada a 20°C, filtrada sobre clareei e lavada por 2 vezes com 5,00 cm3 de água, antes de ser concentrada à secura sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Sobre o extracto seco, adicionam-se 12,90 cm3 de 2-propanol. A suspensão assim obtida é levada a refluxo durante 1 hora, retomada a uma temperatura próxima de 20°C, filtrada, lavada com 3,00 cm3 de 2-propanol, enxuta e depois seca sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 40°C.
Obtêm-se assim 1,11 g do dicloridrato do ácido 2-amino-3-(4-(N-metilamino)fenil)-propanóico (2S) sob a fornia de um sólido beige que se decompõe a 208°C.
[ee = 96,5% por cromatografia em fase líquida sobre uma fase estacionária quiral composta por um éter em coroa, impregnado sobre sílica (CROWNPAK CR®)].
Exemplo 2
Preparação do ácido 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S): A uma solução agitada de 33,37 g de (L)-fenilalanina em 56,1 cm3 de ácido sulfurico a 95% e arrefecida a -15°C, adicionam-se gota a gota 9,95 cm3 de ácido nítrico a 100% mantendo a temperatura da mistura reaccional próximo de -16°C. No final da adição, a solução é mantida a -16"C durante 2,5 horas, adicionam-se 250 cm3 de água gota a gota, deixando a solução retomar a uma temperatura próxima de -10°C e em seguida adicionam-se cerca de 180 cm3 de uma solução aquosa de soda a 30%, gota a gota até pH = 4,70, deixando a solução retomar a uma temperatura próxima de 25°C. O precipitado obtido é filtrado, retomado em 350 cm3 de água, levado a uma temperatura próxima de 50°C durante 0,5 horas, retomado a uma temperatura próxima de 20°C, filtrado, enxuto e depois seco sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 40°C.
Obtêm-se assim 24,35 g de ácido 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S) sob a forma de um sólido branco que se decompõe a 230°C.
Preparação do ácido 2-acetamido-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S): A uma suspensão de 19,9 g de ácido 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S) em 78,6 cm3 de água a 20nC, adicionam-se sob agitação 20,9 cm3 de uma solução aquosa de 86 198 ΕΡ Ο 837 843 / ΡΤ
soda a 30%. A mistura é mantida sob agitação a uma temperatura próxima de 20°C durante 30 minutos e depois arrefecida a 5°C. A esta solução são adicionados 13,7 cm3 de anidrido acético, gota a gota, conservando uma temperatura interna próxima de 5nC. Nu final da adição a mistura é mantida a 5°C durante 0,25 horas e em seguida adicionam-se 9,5 cm3 de uma solução aquosa de soda a 30%, até à solubilização completa. A esta solução adicionam-se gota a gota 26,0 cm3 de uma solução de ácido clorídrico a 36% deixando a temperatura subir para 15°C. No final da adição a suspensão é agitada durante 0,5 horas a 15°C, filtrada, enxuta e depois seca sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 40°C.
Obtêm-se assim 19,5 g de ácido 2-acetamido-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S) sob a forma de um sólido branco que se decompõe a 191“C. O ácido 2-amino-3-[(4-N-metilamino)fenil)propanóico (2S) pode ser obtido a partir do ácido 2-acetamido-3-(4-nitrofenil)propanóico (2S), tal como descrito no Exemplo 1.
Exemplo 3
Preparação do cloridrato de 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (2S): A uma suspensão de 177,4 g de ácido 2-amino-3-(4-nitrofenil)-propanóico (2S) em 1800 cm3 de metanol a 0°C adicionam-se gota a gota, sob agitação, 69,8 cm3 de cloreto de tionilo mantendo a temperatura da mistura entre 0 e 10°C. No final da adição a mistura é levada a refluxo durante 6 horas. À mistura em refluxo são em seguida adicionados 900 cm3 de 2-propanol e depois destilados 1600 cm3 de metanol. A suspensão assim obtida é retomada à temperatura ambiente, mantida uma hora à temperatura ambiente sob agitação, filtrada, lavada com 180 cm3 de 2-propanol, enxuta e depois seca sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 40°C.
Obtêm-se assim 188,1 g de cloridrato de 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (2S) sob a forma de um sólido branco que funde a 218°C.
Preparação de 2-etanamido-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (2S): A uma suspensão de 186,1 g de cloridrato de 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (2S) em 930 cm3 de tetra-hidrofurano a 20°C sob agitação, adicionam-se 83 cm3 de anidrido acético. A mistura é levada a 5°C e em seguida adicionam-se 241 cm3 de trietilamina, gota a gota de forma tal que a temperatura da mistura reaccional seja mantida abaixo de 20°C. No final da adição a mistura é mantida sob agitação a 20°C durante uma
86 198
ΕΡ Ο 837 843/PT 8
hora e depois arrefecida a 5°C. A 5°C são adicionados 460 cm3 de água. A mistura é levada a 20°C, agitada durante 30 minutos a esta temperatura e depois decantada. A fase inferior aquosa é removida e a fase superior orgânica é vertida sobre 2300 cm3 de água a 20°C. A mistura é levada a refluxo e são destilados 600 cm3 de tetra-hidrofurano. A suspensão obtida é levada a 20°C sob agitação, filtrada, lavada três vezes com 200 cm3 de água, enxuta e depois seca sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 50°C
Obtêm-se assim 171,2 g de 2-etanamido-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (2S) sob a forma de um sólido branco com aspecto de algodão que funde a 126°C.
Preparação de 3-(4-aminofenil)-2-etanamido-propanoato de metilo (2S): A uma suspensão de 170,0 g de 2-etanamido-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo (2S), 417,5 g de zinco em pó e 850 cm3 de metanol a 10°C, sob agitação, adiciona-se uma solução de 341,6 g de cloreto de amónio em 850 cm3 de água, de tal forma que a temperatura da mistura seja mantida abaixo de 25°C. A 25°C, a suspensão é filtrada, lavada com 850 cm3 de metanol e depois lavada com 450 cm3 de água. O filtrado e as duas lavagens são reunidos, levados a refluxo para fraccionar a totalidade do metanol e depois retomados à temperatura ambiente. A 20°C, adicionam-se 2000 cm3 de diclorometano. A mistura é agitada a 20°C durante 30 minutos e depois decantada. A fase inferior orgânica é removida e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração do sulfato de sódio, a solução é concentrada a 30°C sob pressão reduzida (20 kPa) e depois seca sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 25°C.
Obtêm-se assim 123,4 g de 3-(4-aminofenil)-2-etanamido-propanoato de metilo (2S) sob a forma de um sólido amarelo que funde a 141°C.
Preparação de 2-etanamido-3-(4-metanamidofenil)propanoato de metilo (2S): A 158 cm3 de anidrido acético a 0°C adicionam-se gota a gota sob agitação 76,7 cm3 de ácido fórmico. A solução é em seguida aquecida a 50°C durante 2 horas e depois levada a 0°C, temperatura à qual são adicionados 150 cm3 de tetra-hidrofurano. A esta mistura adiciona-se uma solução de 148,6 g de 3-(4-aminofenil)-2-etanamido-propanoato de metilo (2S) em 1500 cm3 de tetra-hidrofurano de tal forma que a temperatura da mistura reaccional seja mantida abaixo de 10°C. No final da adição deixa-se a mistura voltar a 25°C e em seguida adicionam-se 1500 cm3 de água. A mistura é levada a refluxo, o tetra-hidrofurano é ffaccionado e em seguida a mistura é levada a 25°C e mantida a esta temperatura durante 3 horas. A suspensão obtida é filtrada, lavada com 150 cm3 de água, enxuta e seca sob pressão reduzida (20 kPa) a 40°C. 9 86 198 ΕΡ Ο 837 843 / ΡΤ
Obtêm-se assim 123,5 g de 2-etanamido-3-(4-metanamidofenil)propanoato de metilo (2S) sob a forma de um sólido beige que funde a 126°C.
Preparação de 2-etanamido-3-[4-(N-metilamino)fenil]propanoato de metilo (2S): A uma solução de 100,0 g de 2-etanamido-3-(4-metanamidofenil)propanoato de metilo (2S) em 3000 cm3 de tetra-hidrofurano a 20°C sob agitação adicionam-se, sob azoto, 378 cm3 de uma solução 2M de borano-metilenxofre em tetra-hidrofurano de tal forma que a temperatura da mistura seja mantida abaixo de 25°C. No final da adição, a agitação da mistura reaccional é mantida durante 1 hora a 25°C e em seguida adicionam-se 1000 cm3 de metanol gota a gota. No final da adição do metanol a mistura é agitada a 25°C sob azoto durante 16 horas e depois concentrada sob pressão reduzida (20 kPa) a uma temperatura de 40°C. No final da concentração deixa-se a temperatura voltar a 25°C sob azoto e em seguida adicionam-se 1000 cm3 de diclorometano e 1000 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A mistura é agitada durante 30 minutos a 25°C e depois decantada. A fase orgânica inferior é removida e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração do sulfato de sódio, a solução é concentrada a 30°C sob pressão reduzida (20 kPa).
Obtêm-se assim 95,1 g de 2-etanamido-3-[4-(N-metilamino)fenil]propanoato de metilo (2S) sob a forma de um sólido branco que funde a 151°C.
Preparação do dicloridrato do ácido 2-amino-3-(4-(N-metilamino)fenil)propanóico (2S):
Uma solução de 95,0 g de 2-etanamido-3-[4-(N-metilamino)fenil]propanoato de metilo (2S) em 285 cm3 de água e 570 cm3 de ácido clorídrico a 36% é levada a refluxo durante 5 horas e depois concentrada. À mistura concentrada, arrefecida a 80°C, são adicionados 900 cm3 de 2-propanol. A suspensão obtida é mantida a 80°C durante 2 horas e depois levada à temperatura ambiente. O precipitado é filtrado, lavado duas vezes com 200 cm3 de 2-propanol, enxuto e depois seco sob pressão reduzida (20 kPa) a cerca de 40°C.
Obtêm-se assim 77,5 g do dicloridrato do ácido 2-amino-3-(4-(N-metilamino)fenil)propanóico (2S) sob a forma de um sólido branco que funde a 210°C.
Lisboa,
Por Aventis Pharma S.A. Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERRE1RA Ag. Of. Pr. Ind.
Rua das Flores, 74-4·.° 1200-195 LISBOA
Claims (1)
- 86 198 ΕΡ Ο 837 843 / ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de uma forma enantiomérica do ácido 2-amino-3-(4-alquil-aminofenil)propanóico de fórmula geral: Alq^ MH(I) na qual Alq representa um radical alquilo contendo 1 a 2 átomos de carbono, sob a forma (S) ou (R), bem como dos seus sais, a partir respectivamente da (L)-fenilalanina ou da (D)-fenilalanina por nitração, seguida de transformação do radical nitro da 4-nitrofenilalanina obtida, de fórmula geral: no 2 (II) :o-,h NH-R na qual R é um átomo de hidrogénio ou um radical protector, num radical alquilamino após protecção, caso seja necessário, da função amina da fenilalanina. Lisboa, Vi. '-·· --1 Por Aventis Pharma S.A. - O AGENTE OFICIAL -Eng." ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of· Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506890A FR2735126B1 (fr) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenylpropanoique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT837843E true PT837843E (pt) | 2001-12-28 |
Family
ID=9479840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT96922085T PT837843E (pt) | 1995-06-12 | 1996-06-10 | Processo de preparacao de formas enantiomericas do acido aminoalquilaminofenilpropanoico |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969179A (pt) |
| EP (1) | EP0837843B1 (pt) |
| JP (1) | JPH11509182A (pt) |
| KR (1) | KR19990022841A (pt) |
| AR (1) | AR002468A1 (pt) |
| AT (1) | ATE205471T1 (pt) |
| AU (1) | AU6308396A (pt) |
| BR (1) | BR9608974A (pt) |
| CA (1) | CA2220403A1 (pt) |
| CZ (1) | CZ399497A3 (pt) |
| DE (1) | DE69615195T2 (pt) |
| DK (1) | DK0837843T3 (pt) |
| ES (1) | ES2164252T3 (pt) |
| FR (1) | FR2735126B1 (pt) |
| GR (1) | GR3036612T3 (pt) |
| HU (1) | HUP9900051A3 (pt) |
| IL (1) | IL122531A0 (pt) |
| NO (1) | NO975150L (pt) |
| PT (1) | PT837843E (pt) |
| SK (1) | SK170197A3 (pt) |
| TW (1) | TW415930B (pt) |
| WO (1) | WO1996041794A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA964931B (pt) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU204026B (en) * | 1984-03-12 | 1991-11-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing di-beta-substituted phenylamino acids |
-
1995
- 1995-06-12 FR FR9506890A patent/FR2735126B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-10 ES ES96922085T patent/ES2164252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-10 WO PCT/FR1996/000872 patent/WO1996041794A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 TW TW085106958A patent/TW415930B/zh active
- 1996-06-10 PT PT96922085T patent/PT837843E/pt unknown
- 1996-06-10 CZ CZ973994A patent/CZ399497A3/cs unknown
- 1996-06-10 AU AU63083/96A patent/AU6308396A/en not_active Abandoned
- 1996-06-10 ZA ZA964931A patent/ZA964931B/xx unknown
- 1996-06-10 AT AT96922085T patent/ATE205471T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-10 BR BR9608974A patent/BR9608974A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 IL IL12253196A patent/IL122531A0/xx unknown
- 1996-06-10 EP EP96922085A patent/EP0837843B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-10 JP JP9502697A patent/JPH11509182A/ja not_active Ceased
- 1996-06-10 SK SK1701-97A patent/SK170197A3/sk unknown
- 1996-06-10 DK DK96922085T patent/DK0837843T3/da active
- 1996-06-10 CA CA002220403A patent/CA2220403A1/fr not_active Abandoned
- 1996-06-10 DE DE69615195T patent/DE69615195T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-10 HU HU9900051A patent/HUP9900051A3/hu unknown
- 1996-06-10 KR KR1019970709310A patent/KR19990022841A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 US US08/981,038 patent/US5969179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-12 AR ARP960103117A patent/AR002468A1/es unknown
-
1997
- 1997-11-10 NO NO975150A patent/NO975150L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-13 GR GR20010400340T patent/GR3036612T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69615195D1 (de) | 2001-10-18 |
| HUP9900051A2 (hu) | 1999-04-28 |
| AU6308396A (en) | 1997-01-09 |
| DE69615195T2 (de) | 2002-07-04 |
| MX9708753A (es) | 1998-03-31 |
| HUP9900051A3 (en) | 2000-07-28 |
| GR3036612T3 (en) | 2001-12-31 |
| FR2735126A1 (fr) | 1996-12-13 |
| KR19990022841A (ko) | 1999-03-25 |
| BR9608974A (pt) | 1999-02-02 |
| ATE205471T1 (de) | 2001-09-15 |
| ZA964931B (en) | 1997-01-08 |
| DK0837843T3 (da) | 2001-11-19 |
| FR2735126B1 (fr) | 1997-07-18 |
| IL122531A0 (en) | 1998-06-15 |
| CA2220403A1 (fr) | 1996-12-27 |
| AR002468A1 (es) | 1998-03-25 |
| EP0837843B1 (fr) | 2001-09-12 |
| JPH11509182A (ja) | 1999-08-17 |
| NO975150D0 (no) | 1997-11-10 |
| TW415930B (en) | 2000-12-21 |
| WO1996041794A1 (fr) | 1996-12-27 |
| CZ399497A3 (cs) | 1998-07-15 |
| EP0837843A1 (fr) | 1998-04-29 |
| SK170197A3 (en) | 1998-05-06 |
| NO975150L (no) | 1997-11-10 |
| US5969179A (en) | 1999-10-19 |
| ES2164252T3 (es) | 2002-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0024210B1 (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine, and product thus produced | |
| DK172106B1 (da) | Ny fremgangsmåde og mellemprodukter og anvendelse heraf til syntese af levodopa | |
| BRPI0611484A2 (pt) | processo de preparo de composto de tetrafluorobenzilanilina substituìdo e seus sais farmaceuticamente aprovados | |
| CN100591649C (zh) | R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法 | |
| EP2268827B1 (en) | Process of making optically pure melphalan | |
| SU673176A3 (ru) | Способ получени производных аминокислот их солей рацематов или оптически-активных антиподов | |
| EP4289819A2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| PT837843E (pt) | Processo de preparacao de formas enantiomericas do acido aminoalquilaminofenilpropanoico | |
| BG65832B1 (bg) | Метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| HU220580B1 (hu) | Eljárás optikailag aktív 2-amino-omega-oxoalkánsav-származékok előállítására és a vegyületek | |
| PT1613571E (pt) | Derivados de catecolamina deuterados bem como medicamentos contendo estes compostos | |
| JP3716376B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法 | |
| CA1231719A (en) | Synthesis of phenyl alanine derivatives | |
| US3669837A (en) | Process for producing 3-(3,4-dimethoxyphenyl)l-alanine by resolution | |
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| McKinney et al. | Cyanoethylation of α-Amino Acids. II. Dicyanoethyl and Tricyanoethyl Derivatives2 | |
| Kemp et al. | Peptide synthesis with benzisoxazolium salts—I: Properties of substituted 2-ethyl-benzisoxazolium salts | |
| RU2130449C1 (ru) | Способ получения 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида | |
| JPS6013736A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| US3410896A (en) | Process for the preparation of phenylalanine | |
| US2921959A (en) | Process of resolving dl-serine | |
| JPH0341459B2 (pt) | ||
| JP2531501B2 (ja) | Ｎ−クロロアセチルグルタミン酸γ−低級アルキルエステルアンモニウム塩 | |
| JPS63139179A (ja) | Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 | |
| PL94206B1 (en) | {60 -acylhydrazino-{62 -phenyl-propionitriles[us3676480a] |