TW415930B - Process for the preparation of an enantiomeric form of amino alkylaminophenylpropanoic acid - Google Patents

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Description

415930 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關一種如下通式2 -胺基- 3- (4 -烷胺基苯基）丙 酸或其鹽的鏡像異構式之製法：
Aik \
NH
式内Aik代表一 Cw烷基團。 (2S)-2 -胺基- 3- (4 -甲胺基苯基）丙酸之製法曾在專利申 請案W0 94/0 80 14内説明用一 N -甲替轉移酶對胺基-(L )-笨基丙胺酸的作用。但此製法因產率極低之故不適用工業 規模。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 ---------^—— /1, (請先閱讀$面之注意事項再填寫本頁) 消旋的2-胺基- 3-(4 -甲胺基苯基）丙酸曾經B. L. Moldaver 與 Ζ· V. Pushkareva，Chem. Abstr.，55_, 22226g 説 明；而此反應的特定性並不保證產生N -單甲基化的化合物 (合成p -二甲胺基芊基-N-乙醯替胺基丙二酸二乙酯時結晶 後在結晶作用母液中發現有p_胺基笨丙胺酸與其單甲基及 二甲基衍生物混合物存在）。 茲經發現此酸的鏡像式視其究竟希望分別獲得此酸之（S ) 或（R)式能直接自（L)-苯基丙胺酸或自（D)-苯基丙胺酸製 和高產率及而品質之產物。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2【0X297公釐） 415930 at --— ..._ B7 五、發明説明（ 根據本發明其胺基官能經隨意保護之（L)-或（D)-苯基丙 胺酸經峭化而得如下通式的4 -硝基笨基丙胺酸之硝基困： N02
(II)
co2h NH-R
請 先 閏 讀 % 之 注· 意 事 項 再 填ί 寫1 本 頁 裝 式内R係氩原子或一保護基團者，（若R爲氫）於笨基丙胺 酸之胺官能保護後遂轉化成烷胺基團。 硝化反應於-10與-20 °C間溫度用硝酸在硫酸介質内完成
JT 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 胺基團之保護係根據已知方法用一保護基R實現，其安 裝及移除並不影響分子之其餘部分。特別，此程序係根據 丁. W. Greene"有機合成之保護基"（Wiley-Interscience， 1981版）或McOmie，"有機化學上保護基"(Plenum Press 1973)所述方法從事，較佳，胺基團經一 R基團醯基較明確 由乙醯基團的醯胺式保護；或者另一方式胺基團由一基團 R =烷氧羰基保護成胺甲酸酯式。 當Aik基團係甲基或乙基團時硝基團之轉化成烷胺基團 作用係由還原性烷化反應完成，或當A 1 k基團代表甲基時 所得胺經還原、甲醯化及甲醯胺基團之再還原而實現。 還原性烷化作用係於雷尼鎳存在中在氫壓下於甲醇内在 -5- 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS) A4規格（210X 297公釐） 415930 A7 B7 五、發明説明（3 ) 20與40°C間溫度及100與200 kPa間壓力經氩化作業達成。 烷化反應係於氫壓下添加苯甲醛，然後在A 1 k係甲基時 加甲醛或在Aik係乙基時則加乙醛而完成。 脱除胺基保護基團及移去芊基團經連續實行。胺基保護 基團係乙醯基團時在含水酸介質内、特別由鹽酸處理實行 脱除。Aik爲甲或乙基團時經含水酸介質特別含水鹽酸内 有披鈀碳存在中於5 0與60*C間溫度及100與200 kPa間壓力 在氫下氫化完成脱除苄基團=在此情況下得到鹽式的通式 (I)苯基丙胺酸衍生物。根據不影響分子其餘部分之普通方 法可隨意自其鹽中釋出。 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 t衣-- (諳先聞讀I面之注意事項再填寫本頁) 要求得到通式（I)的苯基丙胺酸衍生物其中A 1 k爲甲基者 經還原後曱Si化時，確基團之還原作用係在通式（II)的4 -硝基苯丙胺酸上進行，其胺官能由一 R基團保護，其酸官 能已經預先保護，在一還原性介質内作業，例如用鋅與氣 化銨在甲醇/水混合物中處理。所得胺的曱醯化反應由曱 酸根據一種酸與胺反應之普通方法進行並不影響分子的其 餘部分。製程特別在四氩呋喃内於〇與2 5 °C間溫度完成， 如此生成的曱醯胺基團之還原反應有利由硼烷類實現。舉 例，製程用甲硼烷/曱基硫在四氫呋喃内於25°C以下之溫 度達成。 胺之保護如上説明進行。羧酸官能則根據已知不影響分 子其餘部分的方法，特別經酯化作用進行保護。自胺脱除 保護基團及自酸中移去保護基團能在含水酸介質内特別經 鹽酸處理而同時完成。 I I I I - — -6- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )以規格（2i0X297公廣） 415930 4 五、發明説明（ 通式（I)產物可隨意用物理方法如結晶或色柝術提純。 根據本發明所製產物可隨意直接得到鹽式或用酸轉化爲 加成鹽、成金屬鹽或根據本身已知的方法等與含氮鹼類作 成加成鹽。舉例此等鹽類可由一金屬鹼（例如鹼金屬或鹼 土金屬鹼）' 氨或一種胺對根據本發明一產物在適當溶劑 如醇、醚或水中作用，或與一有機酸鹽的交換反應獲得。 此鹽於其溶液隨意濃縮後生成沈澱，經過濾，沉降或冷凍 乾燥而分離。 可提述的鹽類實例爲與驗金屬（鈉 '鉀或錢）或與驗土金 屬（鎂或約）的鹽，接鹽，含氮絵類之鹽（乙醇胺，二乙醇 胺，三曱胺，三乙胺，甲胺，丙胺，二異丙胺，n，n-二 甲替乙醇胺，苄胺，二環己胺，N ·苄替苯乙胺，N, N、二 苄替乙二胺，聯苯撑二胺，二苯甲基胺，奎寧，膽鹼，精 胺酸，賴胺酸，白胺酸或二苄胺），以及與無機酸類的加 成鹽（鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽或磷酸鹽）或與 有機酸類的加成鹽（琥珀酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，甲 磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，羥乙磺酸鹽，酒石酸鹽，醋酸鹽 ，丙酸鹽或檸檬酸鹽，或與此等化合物之取代衍生物等） 經濟部t央標準局員工消費合作社印裝
用根據本發明方法所製的2 ·胺基-3 - ( 4 -烷胺基苯基）丙 酸之鏡像異構式可在化學合成中利用°特別可用於製備生 物活性產物及更特別協合的衍生物諸如原始黴素 (pristinamycin IB)或相當乙胺基衍生物，製法進行用一產 生鏈克鹼的微生物株起始，具有至少—項遺傳變體影響B -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 415930 五、發明説明（5 ) 族中鏈克鹼類前身之生物合成：該變種菌株係在適宜培養 基内培育’輔以根據本發明製備的產物經過其生物合成更 改之其他原始先質。 所用菌株爲產生突變的天然鏈克鹼類（原始黴素，維琴 尼亞黴素等）菌株。特別，變種菌株在其基因的至少一種 内具有一或數項遺傳限制涉及B族中鏈克鹼類先質的生物 合成》此一或此等遺傳限制更變該基因之表現，換言之即 製作此基因，適當時並製作有關先質的生物合成之另—基 因’全體或局那不能編碼供至少_種先質的生物合成包含 之天然酶用者。 以下實例並無任何限制含蓄，列出用以例證本發明。 實例1 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (请先閱積t面之注意事項再填寫本頁) 在2〇0 g (L) -苯基丙胺酸之20°c 1660 CC水懸浮液内攪拌 中加340 cc三乙胺。混合物保持於2 0 T：溫度上下攪3 0分鐘 直到完全溶解後冷至5 °C。維持此溶液内部溫度於5 °C上下 而逐滴添加126 cc之醋酐。加畢後混合物於5 °C保持1小時 後再冷至0 °C。此液内逐滴加2 0 0 c c之3 6 %鹽酸液，同時 維持溫度於0°C左右。加畢後懸浮液於0 °C攪1小時後濾過 。所得白色沉澱以400 cc水淋洗，瀝水後於約50°C減壓（20 kPa)乾燥《 遂得22 7g之（2S)-2 -乙醯胺基-3 -苯丙酸，呈白色固體 狀，熔點160°C。 (2S)-2 -乙醯胺基- 3- (4 -硝基笨基）丙酸之製法: 32.0 g (2 S)-2 -乙醯胺基-3-苯丙酸在46.1 cc 90%硫酸中 ________- 8 -___________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） 415930 A7 _____ B7 五、發明説明（6 ) 的攪拌溶液冷却至-1 5 °C ’保持此混合物於約-丨5乇溫度， 逐滴加6.4 cc之100%硝酸。加畢後溶液於-15°C再維持1小 時，然後溫熱至4 0 °C，在此溫度加水70.4 cc。水加畢後 任溶液冷至約2 0。0溫度*濾出所得沉澱，以二份32 cc之 水淋洗，歷水後於約5 0 C減麼（2〇 kPa)乾燥。 遂得白色固體狀（2S)-2 -乙醯胺基-3-(4 -硝基苯基）丙酸 18.2 g，於 191 °C 分解。 (jS)-2 -乙醯胺基- 3- (4-fN -甲替芊胺基）笨盖1丙醢二 _鹽酸鹽製法： 5.50 g雷尼鎳中於20°C攪拌下加5.00 g (2S)-2 -乙醯胺 基-3 - ( 4 -硝基苯基）丙酸之1 〇 〇 c c甲醇溶液。所得溶液以 氮沖洗三次’再以氩沖洗三次後放在1〇〇 kpa氫瘦·下於約 ：> 0 C溫度猛烈授摔2 · 5小時。冷却溶液至2 5 °C，逐滴加 2.90 cc苯甲酸。混合物於1〇〇 kPa氫壓下保持揽2小時後其 中加1.65 cc的3 5 %曱醛水液。在氫壓下連續再攪2小時， 溶液於是以氮沖洗，經clarce丨過濾後減壓（20 kPa)於約4 0 °C溫度濃縮至乾。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 遂得6.06 g主灰褐色固的（2S)-2·乙酿胺基- 3- (4-(N-甲替芊胺基）苯丙酸，160 °C時分解。 (2S)-2-胺基-3-(4-(N -曱胺基）苯基）丙酸二鹽酸鹽之 製法： 1.608(25)-2-乙醯胺基-3-(4-(>!-甲替芊胺基）苯基丙 酸之2 0 °C的4.80 cc水懸浮液内攪動中加9.60 cc之3 6 %鹽 酸水液。保持所得溶液回流2.5小時，冷至2 0 °C後傾入 -9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐)_ ~~ '' 經濟部中央標準局員工消资合作社印裳 «15930 A7 _____B7 五、發明説明（7 ) 0.16 g 5 /〇披鈀炭之l .60 cc水溶液内。所得混合物以氮冲 洗二次’再以氫沖洗三次後置1 〇〇 kpa氫壓下於約5 〇 溫 度劇授2小時’於疋冷至2 0 C ’經c I a r c e 1;慮過，以5.0 0 c c 水淋洗二次’在约40 Ό溫度減壓（20 kPa)下濃縮至乾《加 12.90 cc 2 -丙醇於乾萃出物。保持所得懸浮液回流1小時 ，冷却至約2 0 °C，濾過’以3.00 cc 2 -丙醇淋洗，瀝盡後 於約4 0 °C在減壓（20 kPa)下使乾。 遂得灰褐色固態之（2S)-2 -胺基- 3- (4-(N -甲胺基）苯基） 丙酸二鹽酸鹽1.11 g，20 8*C時分解=[ee = 96.5%在矽石上 浸漬冠狀醚（Crownpak CR®)組成的對掌形靜止相上經液相 色層分離術]。 實例2 (2S)-2 -胺基- 3- (4 -硝基笨基）丙酸之製法 3u7 g之（L)-表基丙胺酸在56.1 ce的95%硫酸冷却至 -15°C之攪動溶液中逐滴加9.95 cc 100%硝酸，同時保持混 合物於約-1 6 °C。加畢時保持溶液於_ 1 6 °C歷2 · 5小時，逐 滴加250 cc水於其中’同時任溶液升溫至約-1 〇°c，其中又 滴加約180 cc之30%氩氧化鈉水液以迄pH = 4.70，同時任 溶液回復約25°C溫度。過濾所得沉澱，吸收於350 cc水内 ’保持於約5〇。(：歷0.5小時，冷却至約20*C，濾過，瀝水 後減壓（20 kPa)下於約40。(：使乾。 遂得白色固體之（2S)-2 -胺基- 3- (4 -硝基苯基）丙酸 24.35 g，23CTC 時分解。 ____ - 10- 本紙張國家標準（CNS > A4規格（210x1^^7 H . I I · = - m I--In -- 枝氏 1»— In - I - I 丁 I II I .」_____K A 言 I— H I ^ ί請先閲讀背面之ΐΐ.意事項再4f寫本頁) 經濟部十央標準局貝工消費合作社印製 «5930 at ____ B7_ 五、發明説明（8 ) (2S)-2 -乙醯胺基- 3- (4 -硝某苯基）丙酸之劁法： 19.9 g (2 S)-2-胺基-3-(4-硝基苯基）丙酸在78.6 cc水内 之懸浮液於20°C時攪拌中加20.9 c c的3 0 %氩氧化鈉水溶 液。混合物於約20X；溫度保持攪3 〇分鐘後冷至5。(：。此液 内逐滴加13 _ 7 c c之醋酐，同時保持内部溫度約5，C。加畢 後混合物於5 aC維持0.25小時，然後加9.5 cc之3 0 %氫氧化 鈉水液以迄完全溶解》逐滴加26·0 cc之36%鹽酸液於此液 ，同時任其升溫至1 5°C。加畢後懸浮液於1 5°C攪拌〇.5小 時，濾過瀝水後於約4CTC減壓（20kPa)使乾。 遂得白色固態（2S)-2 -乙醯胺基- 3- (4 -硝基苯基）丙酸 19.5 g，於 191 °C 分解。 (2S)-2-胺基- 3-[4-(N-甲胺基）苯基]-丙胺基可自 (2 S ) - 2 -乙醯胺基-3 - ( 4 -硝基苯基）丙酸按實例1說明製得 〇 實例3 (2S)-2 -胺基- 3- (4 -硝基苯基）丙酸甲酯鹽酸鹽之製法： 177.4 g (2S)-2-胺基-3-(4-硝基苯基）丙酸之18 00 cc甲 醇内懸浮液中於0 °C攪拌中逐滴加69.8 cc之亞硫醯氣，同 時保持混合物溫度於0與10 °C間。加畢時混合物保持回流6 小時，先後加900 cc之2 -丙醇及1600 cc之蒸飽甲醇於回 流混合物。冷却所得懸浮液至室溫，在室溫中保持攪拌I 小時，濾過，以18〇 CC 2 -丙醇淋洗，瀝水後減壓（20 kPa) 下於約4(TC使乾。 遂得白色固fe(2S)-2-胺基-3-(4-硝基苯基）丙酸甲S旨鹽 ____________ "11- 本紙張^^用中@國家標準（（^5)八4規格（210><297公慶) ~ ' I ------ ---- --- ^4. ___. t请先滅讀^-s之注意事項存填寫本莨) ir 415930 A7 ------B7 五、發明説明（9 ) 酸鹽 188.1 g，熔點 2 18 °C。 ' ί一2.S_) - 2 -乙蟑胺基-3 - ( 4 ·硝基苽基）丙酸甲酯之製法. 186.1g(2S)-2 -胺基-3-(4 -硝基苯基）丙酸甲酯鹽酸鹽 在930 “四氫呋喃内之懸浮液於2〇χ：攪拌中加83 “醋酐。 冷却混合物至5 Ό後逐滴加24 1 cc三乙胺使反應混合物溫 度保持於20°C以下。加畢後保持混合物於2 〇 〇c攪1小時’ 然後冷至5 °C。於5 °C加水460 cc。混合物回復20Ό，在此 溫度授3 0分鐘後經相沉降而分離。取出低水相，傾上層有 機相於20 C的2300 cc水上=加熱混合物至回流而餾税600 cc四氫呋喃。攪拌中冷却所得懸浮液至2{rc，濾過，以 200 cc水淋洗三次’瀝水後於約5〇°C減壓（20 kPa)下使乾 。遂得白色棉花狀固體之（2 S ) - 2 -乙醯胺基_ 3 - ( 4 -硝基笨 基）丙酸甲酯171.28，溶點126°(：。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 坤衣-----_r订 (請先聞讀背面之>£.意事項再^:寫本頁) (2S)-3-(4 -胺基苯基）-2 -乙醯胺基丙酸甲酯之製法： 170.0 g(2S)-2 -乙醯胺基- 3- (4 -硝基苯基）丙酸甲酯， 417.5 g鋅粉與850 cc甲醇之懸浮液内於l〇°C攪拌中添加 34].6 g氣化銨之850 cc水溶液使混合物溫度保持於25°C以 下。25 °C時濾過懸浮液，以850 cc甲醇淋洗後再以450 cc 水沖洗。合併濾液與二洗液，加熱回流使分餾出所有甲醇 ，隨後冷却混合物至室溫^ 20°C時加2000 c c二氯曱烷。 混合物於20°C攪3 0分鐘後經相沉降分離。移出有機下相在 無水硫酸鈉上乾燥。濾出硫酸鈉後減壓（20 kPa)下於30°C 濃縮溶液，減壓（20 kPa)下於約25°C使乾。遂得黃色固態 (2S)-3-(4-胺基苯基）-2 -乙醯胺基丙酸曱酯123.4g，熔 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) 規格（210X 297公釐〉 415930 A7 Β7 五、發明説明（1〇 ) 點 1 4 1。(：。 乙醢胺基-3-(4 -甲醯胺基笨基）丙酸甲酯之製法 請 先 Μ 讀 背- 之 注 意 畜 再 填 寫 太 i 在〇 °C的1 58 cc醋酐中逐滴攪加76.7 cc之曱酸。溶液於 50 C加熱2小時後冷却至〇 X：，在此溫度時加150 cc四氫呋 喃。此混合物内加148 · 6 g ( 2 S ) - 3 - ( 4 -胺基苯基）-2 -乙醯 胺基丙酸甲酸在1500 cc四氫呋喃的溶液使反應混合物溫 度保持10 °C以下。加畢時任混合物回復25°C，然後加1500 cc水a加熱使混合物回流，分餾出四氩呋喃，於是冷却混 合物至25°C並在此溫度保持3小時，濾過所得懸浮液，以 150 cc水淋洗，瀝乾後於4(TC及減壓（20 kPa)下使乾。 逐得U3.5 g灰褐色固態的（2S)-2 -乙醯胺基- 3- (4 -甲醯 胺基笨基）丙酸甲酯，熔點126 *C。 (2U - 2-乙醯胺基- 3-U“NF -甲脖甚、芄某1丙醢甲酯之 製法: 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 一 100.0 g (2S)-2 -乙醯胺基-3-(4 -甲醯胺基苯基）丙酸 甲酷在3000 cc四氫呋喃之2〇。(：攪動溶液於氮下添加378 cc 甲爛垸/二甲硫在四氫呋喃内的2 Μ溶液使反應混合物溫度 保持於25°C下。加畢時保持反應混合物於25 °C攪1小時， 然後逐滴加1 〇〇〇 cc甲醇。甲醇加畢時混合物在25。(：於氮 下攪I 6小時，然後於40X溫度減壓（20 kPa)下濃縮。濃縮 終了時任混合物於氬下回復25X：後加1000 cc二氣甲烷與 1000 cc之氣化鈉飽和水液。混合物於25 i攪3 〇分鐘後經 相沉降而分離。移出低有機相，經無水硫酸鈉乾燥。濾除 -13- 尽雌尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公慶} A7 B7 415930 五、發明説明（ή 硫酸鈉後減壓（20 kPa)下於3(TC濃縮溶液，並於約35°C減 壓（20 kPa)下乾燥。 請 先 閲 讀 背- 面 之 注- 意 事 項 再， 寫. 本 頁 遂得95.1 g白色固態（2S)-2 -乙醯胺基- 3- [4-(N -甲胺 基）苯基]丙酸甲酯，惊點15 1 °C。 (2S)-2-胺基- 3- (4-(N -甲胺基）苯基）丙酸二鹽酸鹽之 製法： 一 95.0g(2S)-2 -乙醯胺基-3-[4-(N -甲胺基）笨基]丙酸 曱酯在285 cc水與570 cc 36%鹽酸内的溶液保持回流加熱 5小時後底縮。濃混合物冷至8 〇 °C時加9 0 0 c c之2 -丙醇。 所得懸浮液於80°C保持2小時後冷至室溫。濾除沉澱，以 200 cc 2·丙酵淋洗二次，瀝乾後於约4〇°C在滅壓（20kPa) 下乾燥^ 遂得77.5 g白色固態（2S)-2 -胺基- 3- [4-(Ν·甲胺基）笨 基]丙酸二鹽酸鹽，熔點210 °C。 實例4 2-胺基-3-『4-(N -甲胺基）苯基1丙酸之用途 原始黴素IB[4 -甲胺基-脱（4-二甲胺基）原始黴素1六]之 製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在下述一 60-錐形瓶規模上製備SP 92:: pVRC508菌株在 生產基中的培養物於1 6小時添加1 ml之（2 S ) - 2 -胺基-3 -[4-(N -甲胺基）苯基]丙酸在水中10 g/Ι濃度的溶液。培養 4 0小時後自6 0錐形瓶中之1.8公升肉湯内以2倍體積的 66%磷酸鹽緩衝劑100 mM pH 2.9與34%乙腈之混合物萃 取後遠心分離。上層清液以二倍0.5體積的二氣甲烷萃取 。以水清洗二氣甲烷相後合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發。吸 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210'乂297公釐） 415930 A7 B7 五、發明说明（12 ) 收乾草出物於20 ml二氣甲烷内’注射於裝配在二氣甲烷 中的矽膠（30 g)柱上’以自〇至10%甲醇在二氣甲烷内之各 級連續溶提。集中含原始黴素I B的部分並濃縮至乾。吸收 乾保留物於6 ml的65%水與35%乙腈之混合物中，注射於 一 Nucleosil 7" CB 10x 250 mm半製備型柱體（Macherey Nagel)上，以65 %磷酸鹽緩衝劑100 mm pH 2.9與35 %乙 腈之混合物溶提。集中含原始黴素IB部份，以一體積二氣 甲烷萃取。用水洗有機相，在硫酸鈉上乾燥後蒸乾。得52 mg原始黴素T b。 4 NMR譜（400 MHz, CDD13，以 ppm計，比照丁^15): 0.71 (dd，J=16 及 6 Hz，1H，5 /?2) : 0.92 (t，J = 7.5 Hz, 3H : CH32 ?-):自 1.10 至 1.40(mi, 2H:3/52 及 3，2); 1.34 (d, J = 7.5 Hz, 3H : CH3 1 r );自 1.50 至 1.85(mt, 3H : 3，！及 CH2 2 ) : 2.03(mt，1H，3 y? 1 ) ; 2.22(mt, 1H，5 2); 2.33(寬 d, J=16 Hz，1H : 5 ; 2.40(d，J=16 Hz，1H : 5 /3!) ; 2.82(mt，1H : 5 ε2) : 2.81 (s，3H : 4 NCH；^基上對 位）：2.90(dd，J=12 及 4 Hz, 1H : 4 /?2) : 3.29(s，3H : 4 經濟部中央榡準局負工消費合作社印聚 (請先閲讀t面之"·意事項再填'寫本頁) NCH3):自3.20至3.45及3.60(2mts，各lH:CH23(y): 3.40(t，J=12 Hz, 1H : 4 /3 〇 ; 4‘57(dd，J = 7 與 8 Hz，1H，3 a ) ; 4.75 (寬 dd，J=13 及 7 Hz ; 1H : 5 ε !) : 4.83(mt，1H 2 a) \ 4,89(寬 d，J=l〇 Hz, 1H : 1 a ) ; 5.24(dd，J=12 及 4 Hz, 1H ： 4 cv ) ； 5.32(寬 d，J = 6 Hz，1H : 5 e ) : 5.89(d， J = 9 Hz，1H : 6 a ) ; 5.90(寬 q, J = 7.5 Hz, 1H : 1点）； 6.53(d, J = 9 Hz, 1H ： NH 2) ； 6.53(d, J = 8 Hz, 2H ： 4 ε ); _ - 15- 本紙張尺度適用中gj國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 415930 A7 ---- B7 五、發明説明（13 ) —'' 7.〇3(d，J=8 Hz’ 2H : 4ti ):自 7.10至 7 35(mt 5H : 6芳族 H) ; 7.46(mt，2H : γ 化與 Γ Η」；7 85(化 J = 5 5與 2 Hz !Η : Γ H6) ; 8.44(d, J=l〇 Hz, 1H ： NH 1) ： 8.76(d, J = 9 Hz, 1H ： NH 6) ： 11.63(s, 1H ： 〇H) » 菌株SP92:: pVRrs〇8之培育 變種SP92:: pVRC50 8在液態生產基内培育。發酵作用進 行如下：自上述菌種中之0.5 m丨芽胞懸浮液於無菌條件下 加入在300 ml含擋板的錐形瓶内的4〇 ml接種基。接種培 養基含10 g/Ι之玉米浸液，15 §/1之蔑糖，1〇 ^,1之 (NH4)2S04 ’ 1 g/Ι 之 k2HP〇4，3 g/Ι 之 Nacl，0.2 g/Ι 之 MgS04 7H2〇與1.25 g/1之CaC03。用氫氧化鈉調整PH至 6.9 ’隨加引進碳酸鈣。錐形瓶在轉動攪掉機上以325 rpm 速度於27 C攪4 4 ‘]、時。無菌情況下加2 5 ml以上4 4小時培 養物加入300 ml錐形瓶中的3〇 生產培養基。生產基包 括25 g/Ι之黃豆粉’ 7 5 g/丨之澱粉，22 5 g/i之葡萄糖，3 5 g/Ι之飼料酵母，0.5 g/Ι之硫酸鋅與6 g/i之碳酸鈣》用鹽酸 調整pH至6_0 ’然後引進碳酸鈣。瓶於27"C在旋轉攪拌機 上以325 rpm速度攪動。 朴衣------:--T--1T - (請先聞讀势面之fx.意事項再別寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙浓尺度腳（CNS ) A4規格（21QX 297公楚）

Claims (1)

  1. 41S93烀958號專利申請案 中文申请專利範圍修正本(88年1〇月) ABCD 六'申請專利銘窗 1，一種製備如下通式鏡像異構物形式之2 —胺基_ 3 _ (4 _烷胺 基苯基）丙酸之方法： AJk NH
    (I)
    co2h nh2 式内Aik代表一Ci-2烷基團，該酸呈（s)或（R)形式，或 其鹽；該方法包括將分別視需要硝化經保護的（L )-苯丙 胺酸或（D) -苯丙胺酸而得通式（π)之4 -硝基苯丙胺酸之 硝基衍生物： M濟部中央梯隼局貝工消費合作社印策
    (II) 式内R係一氩原子或選自醯基及烷氧羰基之保護基團， 並轉化硝基團為苯丙胺酸的胺官能之烷胺基團（必要時 則經保護後）。 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） IU - -I In I ---- I II— I n tdJI .. -I n--I -I I ri - 0/^i/li <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 41S93烀958號專利申請案 中文申请專利範圍修正本(88年1〇月) ABCD 六'申請專利銘窗 1，一種製備如下通式鏡像異構物形式之2 —胺基_ 3 _ (4 _烷胺 基苯基）丙酸之方法： AJk NH
    (I)
    co2h nh2 式内Aik代表一Ci-2烷基團，該酸呈（s)或（R)形式，或 其鹽；該方法包括將分別視需要硝化經保護的（L )-苯丙 胺酸或（D) -苯丙胺酸而得通式（π)之4 -硝基苯丙胺酸之 硝基衍生物： M濟部中央梯隼局貝工消費合作社印策
    (II) 式内R係一氩原子或選自醯基及烷氧羰基之保護基團， 並轉化硝基團為苯丙胺酸的胺官能之烷胺基團（必要時 則經保護後）。 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） IU - -I In I ---- I II— I n tdJI .. -I n--I -I I ri - 0/^i/li <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ABCD 415930 六、申請專利範圍 2·根據申請專利範圍第i項之方法，其中a丨k為甲基或乙 基，且轉化反應由還原性烷化作用完成，該燒化作用係 在雷尼鎳（Raney nickel)存在下氫壓中，於甲醇中2〇 至40°C間之溫度及1〇〇至200kPa之壓力下進行氮化反 應。 3.根據申請專利範圍第1項之方法，其中a丨k係甲基，且 轉化反應係於還原性基質（其包含鋅及氯化銨溶於甲醇 /水混合物中）中還原甲醯化所得之胺及還原所得之甲 酿胺基而完成。 - -n ! 1 - I -i— ^^1 . - S ----—> f I~~* I I _ ——- r—_ i»-/F·: ( J / ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局員工消费合作社印製 一準 標 :家 國 國 i中 用一3 度 尺 張 紙
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