SK170197A3 - Method for preparing enantiomeric forms of amino alkylaminophenyl propanoic acid - Google Patents
Method for preparing enantiomeric forms of amino alkylaminophenyl propanoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- SK170197A3 SK170197A3 SK1701-97A SK170197A SK170197A3 SK 170197 A3 SK170197 A3 SK 170197A3 SK 170197 A SK170197 A SK 170197A SK 170197 A3 SK170197 A3 SK 170197A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- propanoic acid
- temperature
- phenylalanine
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy enantiomérnej formy kyseliny 2-amino-3-(4-alkylaminofenyl)propánovej všeobecného vzorca I
v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 uhlíkové atómy, a jej solí.
Doterajší stav techniky
Príprava kyseliny 2-amino-3-(4-metylaminofenyl)propánovej konfigurácie (2S) bola opísaná v patentovej prihláške WO 94/08014 a spočíva v pôsobení N-mety1transferázy na p-amino-(L)-fenylalanín. Táto príprava však nebola priemyselne využitá vzhľadom k dosiahnutým veľmi nízkym výťažkom.
Prípravu racemickej kyseliny 2-amino-3-(4-metylaminofenyl)propánovej opísali B. L. Moldaver a Z. V. Pushkarev v Chem. Abstr. .55, 22226g. Je známe, že špecifickosť tejto reakcie nezaručuje výrobu N-monometylovanej zlúčeniny (pri syntéze dietyl-p-dimetylaminobenzyl-N-acetylaminomalonátu sa po kryštalizácii môže pozorovať prítomnosť zmesi p-aminofenylalanínu a jeho mono- a dimetylovaného derivátu v materskom kryštalizačnom lúhu). Príprava kyseliny 2-amino-3-(4-metylaminof enyl)propánovej v racemickej forme bola taktiež opísaná v Chem. Abstr. 53 (13), 12202g.
Teraz sa zistilo, že enantiomérne formy tejto kyseliny sa môžu pripraviť priamo z (L)-fenylalanínu alebo (D)-fenylalanínu a to podía toho, či sa požaduje príprava formy (S) resp. (R) uvedenej kyseliny, pričom sa dosahujú vysoké výťažky a dobrá kvalita produktu.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu s (L)- alebo (D)-fenylalanín, ktorého amínová funkcia je prípadne chránená, nitruje, pričom následne sa nitroskupina získaného 4-nitrofenylalanínu všeobecného vzorca II
v ktorom R znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu, transformuje po zabezpečení ochrany (v prípade, že R znamená atóm vodíka) amínovej funkcie fenylalanínu na alkylaminovú skupinu.
Uvedená nitrácia sa uskutoční s použitím kyseliny dusičnej v prostredí kyseliny sírovej pri teplote -10 až -20 ’C.
Ochrana amino-funkcie sa uskutoční známymi postupmi ochrannou skupinou R, ktorej zavedenie a odštiepenie nepriaznivo neovplyvňuje zvyšok molekuly. Predovšetkým sa použijú metódy, ktoré opísal T. W. Green v Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-InterScience Publication (1981) alebo McOmie v Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973). Výhodne sa amino-funkcia chráni vo forme amidu skupinou R znamenajúcou acylovú skupinu, predovšetkým acetylovú skupinu, alebo sa aminoskupina chráni vo forme karbamátu skupinou R znamenajúcou alkyloxykarbonylovú skupinu.
Transformácia nitroskupiny na alkylaminoskupinu sa uskutočňuje alkylačnou redukciou, ak Alk znamená metylovú alebo etylovú skupinu, alebo redukciou, formyláciou získaného amínu a následnou redukciou formylaminoskupiny, ak skupina Alk znamená metylovú skupinu.
Uvedená alkylačná redukcia sa uskutočňuje hydrogenáciou pod tlakom vodíka a v prítomnosti Raneyovho niklu, pričom reakcia sa uskutočňuje v metanole, pri teplote medzi 20 a 40 ’C a pri tlaku medzi 100 a 200 kPa.
Uvedená alkylácia sa uskutočňuje pod tlakom vodíka pridaním benzaldehydu a potom formaldehydu v prípade, ak Alk znamená metylovú skupinu, alebo etanolu v prípade, ak Alk znamená etylovú skupinu.
Odstránenie ochrannej skupiny amino-funkcie a odstránenie benzylovej skupiny sa uskutočňuje postupne. V prípade, že ochrannou skupinou amino-funkcie je acetylová skupina, potom sa odstránenie ochrannej skupiny uskutočňuje vo vodnom, kyslom prostredí, predovšetkým v prostredí kyseliny chlorovodíkovej. V prípade, že Alk znamená metylovú alebo etylovú skupinu, potom sa odstránenie benzylovej skupiny uskutočňuje hydrogenáciou vo vodíkovej atmosfére v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí vo vodnom kyslom prostredí pri teplote medzi 50 a 60 ’C a tlaku medzi 100 a 200 kPa. V tomto prípade sa získa fenylalanínový derivát všeobecného vzorca I vo forme soli. Tento derivát sa môže prípadne zo soli uvoľniť zvyčajnými postupmi, ktoré nežiadúcim spôsobom neovplyvňujú zvyšok molekuly.
V prípade, že sa má získať fenylalanínový derivát všeobecného vzorca I, v ktorom Alk znamená metylovú skupinu, redukciou a potom formyláciou, uskutočňuje sa redukcia nitroskupiny na 4-nitrofenylalanín všeobecného vzorca II, ktorého amino-funkcia je chránená skupinou R a ktorého kyslá funkcia bola predbežne chránená, v redukčnom prostredí, ako napríklad pôsobením zinku a chloridu amónneho v zmesi metanolu a vody. Formylácia získaného amínu sa uskutočňuje kyselinou mravčou s použitím zvyčajných metód vhodných na konverziu kyseliny na amín a nepriaznivo neovplyvňujúcich zvyšok molekuly. Predovšetkým sa pracuje v tetrahydrofuráne pri teplote medzi 0 a 25 *C. Redukcia takto získaného formylamínového zvyšku sa výhodne uskutočňuje s použitím boránov. Takto sa napríklad použije boránmetylsulfid v tetrahydrofuráne pri teplote nižšej ako 25 'C.
Ochrana amínu sa uskutočňuje vyššie opísaným spôsobom. Ochrana karboxylovej skupiny sa uskutočňuje známymi metódami, ktoré nepriaznivo neovplyvňujú zvyšok molekuly, predovšetkým esterifikáciou. Odstránenie ochrannej skupiny amino-funkcie a ochrannej skupiny kyselinovej funkcie sa uskutočňujú súčasne v kyslom vodnom prostredí, predovšetkým v prostredí kyseliny chlorovodíkovej.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže prípadne prečistiť fyzikálnymi metódami, medzi ktoré patrí kryštalizácia alebo chromatograf ia.
Zlúčenina pripravená spôsobom podľa vynálezu sa môže získať priamo vo forme soli alebo sa môže previesť na adičnú soľ s kyselinami, na kovovú soľ alebo na adičnú soľ s dusíkatými zásadami bežne známymi metódami. Tieto soli sa môžu napríklad získať pôsobením kovovej zásady (napríklad odvodenej od alkalických kovov alebo od kovov alkalických zemín), amoniaku alebo amínu na zlúčeninu podľa vynálezu v príslušnom rozpúšťadle, akým je alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou so soľou organickej kyseliny. Vytvorená soľ sa po prípadnom zahustení vylúči vo forme zrazeniny, ktorá sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo lyofilizáciou.
Ako príklady uvedených solí sa môžu uviesť soli s alkalickými kovmi (sodíkom, draslíkom, lítiom) alebo s kovmi alkalických zemín (horčíkom alebo vápnikom), amónna soľ, soli dusíkatých zásad (odvodené od etanolamínu, dietanolamínu, trimetylamínu, trietylamínu, metylamínu, propylamínu, diizopropylamínu, Ν,Ν-dimetyletanolamínu, benzylaminu, dicyklohexylamínu, N-benzylfenetylamínu, N,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, difenylénamínu, benzhydrylamínu, chinínu, cholínu, arginínu, lyzínu, leucínu, dibenzylamínu), ako aj adičné soli s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) alebo organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, maleáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, izotioáty, vínany, acetáty, propionáty, citrany, alebo so substitučnými derivátmi týchto zlúčenín).
Enantiomérna forma kyseliny 2-amino-3-(4-alkylaminofenylJpropánovej pripravená spôsobom podía vynálezu môže byť vhodná na chemickú syntézu. Predovšetkým sa môže použiť na prípravu biologicky aktívnych produktov a najmä derivátov synergitínov, akým je pristinamycín I alebo zodpovedajúci etylamínový derivát, pričom sa vychádza z kmeňa produkčných mikroorganizmov produkujúcich streptogramíny, ktoré majú aspoň jednu genetickú modifikáciu ovplyvňujúcu biosyntézu prekurzora streptogramínov skupiny B. Uvedený mutantný kmeň sa kultivuje v adekvátnom kultivačnom prostredí komplementovanom zlúčeninou pripravenou spôsobom podľa vynálezu vo funkcii pôvodného prekurzora, ktorý je iný ako prekurzor, ktorého biosyntéza je alterovaná.
Použitými kmeňmi sú mutované prirodzené produkčné kmene streptogramínov (pristinamycín, virginiamycín, atď.). Tieto mutantné kmene majú výhodne jednu alebo niekoľko genetických modifikácií v úrovni aspoň jedného z ich génov uplatňujúcich sa pri biosyntéze prekurzorov streptograminínov skupiny B. Táto modifikácia alebo tieto modifikácie ovplyvňujú expresiu uvedeného génu, t.j. robia tento gén a prípadne niektorý z ďalších génov uplatňujúcich sa pri biosyntéze uvedených prekurzorov čiastočne alebo celkom neschopným kódovať prirodzený enzým implikovaný v biosyntéze aspoň jedného prekurzora.
V nasledujúcej časti opisu bude spôsob podľa vynálezu bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K suspenzii 200 g (L)-fenylalanínu v 1600 ml vody s teplotou 20 ‘C sa za miešania pridá 340 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote blízkej 20 ’C počas 30 minút až po úplné rozpustenie pevného podielu, následne sa ochladí na teplotu 5 ’C. K získanému roztoku sa pridá 126 ml anhydridu kyseliny octovej, pričom tento prídavok sa uskutoční po kvapkách a vnútorná teplota sa udržiava blízka 5 ’C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes udržiava pri teplote 5 ’C počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu 0 ’C. K tomuto roztoku sa potom po kvapkách pridá 200 ml 36 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa udržiava teplota blízka 0 ’C. Po ukončení prídavku sa suspenzia mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 ’C,
Získaná biela zrazenina sa premyje a potom vysuší pri zníženom tlaku 50 ’C.
následne sa prefiltruje. 400 ml vody, odstredí sa (20 kPa) pri teplote asi
Takto sa získa 227 g kyseliny 2-acetamido-3-fenylpropánovej s konfiguráciou (2S) vo forme bieleho pevného produktu, s teplotou topenia 160 ’C.
Príprava kyseliny (2S)-2-acetamino-3-(4-nitrofenylJpropánovej
K roztoku 32,0 g kyseliny 2-acetamido-3-fenylpropánovej s konfiguráciou (2S) v 46,1 ml 90 % kyseliny sírovej, ochladenému na teplotu -15 ’C, sa za miešania po kvapkách pridá 6,4 ml 100 % kyseliny dusičnej, pričom sa udržiava teplota zmesi blízka -15 ’C. Po ukončení pridávania sa roztok udržiava pri teplote -15 ’C ešte počas jednej hodiny, následne sa zahreje na teplotu 40 ’C a pri tejto teplote sa pridá 70,4 ml vody. Po ukončení pridávania vody sa vodný roztok nechá vychladnúť na teplotu blízku 20 ’C. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, dvakrát premyje 32 ml vody, odstredí sa a potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 ’C.
Takto sa získa 18,2 g kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-nitrofenyl)propánovej, vo forme pevného bieleho produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 191 ’C.
Príprava dihydrochloridu kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-(N-metylbenzylamino)fenylJpropánovej
K 5,50 g Raneyovho niklu sa pri teplote 20 ’C a za miešania pridá roztok 5,00 g kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-nitrofenylJpropánovej v 100 ml metanolu. Takto získaný roztok sa trikrát prepláchne dusíkom a potom ešte trikrát vodíkom, následne sa uloží pod vodíkovú atmosféru pri tlaku vodíka 100 kPa a hydrogenuje sa za intenzívneho miešania a pri teplote blízkej 30 ’C počas 2,5 hodiny. K roztoku, ktorý sa zahrial na teplotu 25 ’C sa po kvapkách pridá 2,90 ml benzyladehydu. Reakčná zmes sa udržiava za miešania a pod tlakom vodíka 100 kPa počas 2 hodín, potom sa k nej pridá 1,65 ml 35 % vodného roztoku formaldehydu. V miešaní pod vodíkovou atmosférou sa pokračuje ešte počas dvoch hodín, potom sa roztok prepláchne dusíkom, prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok clarcel a zahustí pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote blízkej 40 ’C.
Takto sa získa 6,06 g kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-(N-metylbenzylamino)fenyl)propánovej vo forme béžovo sfarbeného pevného produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 160 ’C.
Príprava dihydrochloridu kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-(N-metylamino)fenyl)propánovej
K suspenzii 1,60 g kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-(N-metylbenzylamino)fenyl)propánovej v 4,80 ml vody teplej 20 ’C sa za miešania pridá 9,60 ml 36 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto získaný roztok sa zahrieva pri teplote na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny, následne sa ochladí na teplotu 20 ’C a naleje na suspenziu 0,16 g 5 % paládia na uhlí v 1,60 ml vody. Takto získaná zmes sa prepláchne trikrát dusíkom a potom ešte trikrát vodíkom, následne sa uloží pod vodíkovú atmosféru pri tlaku vodíka 100 kPa a hydrogenuje sa za intenzívneho miešania a pri teplote blízkej 50 ’C počas dvoch hodín, potom sa upraví na teplotu 20 ’C, prefiltruje cez pomocný filtračný prostriedok clarcel, premyje dvakrát 5,00 ml vody a zahustí do sucha pri zníženom tlaku pri teplote blízkej 40 ’C. K suchému extraktu sa pridá 12,90 ml 2-propanolu. Takto získaná suspenzia sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny pri teplote blízkej 20 ’C, prefiltruje sa, premyje 3,00 ml 2-propanolu a pevný podiel sa odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 40 ’C.
Takto sa získa 1,11 g dihydrochloridu kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-(N-metylamino)fenyl)propánovej vo forme béžovo sfarbeného pevného produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 208 ’C.
/ee = 96,5 %, stanovené chromatografiou v kvapalnej fáze na chirálnej stacionárnej fáze tvorenej korunkovým éterom impregnovaným na silikagéle (Crownpack CRR)/.
Príklad 2
Príprava kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propánovej
K roztoku 33,37 g (L)-fenylalanínu v 56,1 ml 95 % kyseliny sírovej, ochladenému na teplotu -15 ’C, sa za miešania po kvapkách pridá 9,95 ml 100 % kyseliny dusičnej, pričom sa udržiava teplota reakčnej zmesi blízka -16 ’C. Po ukončení pridávania sa roztok udržiava na teplote -16 ’C počas 2,5 hodiny, potom sa k nemu po kvapkách pridá 250 ml vody, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu blízku -10 ’C a potom sa po kvapkách pridá 180 ml 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného až po dosiahnutie hodnoty pH 4,70, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu blízku 25 ’C. Získaná zrazenina sa odfiltruje, vytrepe 350 ml vody a zahrieva pri teplote blízkej 50 ’C počas 30 minút, následne sa teplota rekčnej zmesi zníži na 25 ’C a zmes sa prefiltruje, pevný podiel sa odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 40 ’C.
Takto sa získa 24,35 g kyseliny 2-amino-3-(4-nitrofenyl)propánovej s konfiguráciou (2S), vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 230 ’C.
Príprava kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-nitrofenyl)propánovej
K suspenzii 19,9 g kyseliny 2-amino-3-(4-nitrofenyl)propánovej v 76,6 ml vody teplej 20 ’C sa za miešania pridá 20,9 ml 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa udržiava za miešania pri teplote blízkej 20 ’C počas 30 minút, potom sa ochladí na teplotu 5 ’C. K tomuto roztoku sa potom pridá 13,7 ml anhydridu kyseliny octovej, pričom tento prídavok sa uskutočňuje po kvapkách a vnútorná teplota sa udržiava na teplote blízkej 5 ’C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes udržiava pri teplote 5 ’C počas 0,25 hodiny, následne sa k nej pridá 9,5 ml 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného až po dosiahnutie úplného rozpustenia pevného podielu. K tomuto roztoku sa potom po kvapkách pridá 26,0 ml 36 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa teplota nechá vystúpiť na 15 ’C. Po ukončení pridávania sa suspenzia mieša počas 30 minút pri teplote 15 ’C, prefiltruje sa, odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 40 ’C.
Takto sa získa 19,5 g kyseliny (2S)-2-acetamido-3-(4-nitrofenyljpropánovej, vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa rozkladá pri teplote 191 ’C.
Kyselina (2S)-2-amino-3-/4-(N-metylamino)fenyl/propánová sa môže získať z kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-(N-metylamino)fenyl)propánovej spôsobom opísaným v príklade 1.
Príklad 3
Príprava hydrochloridu (2S)-metyl-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propanoátu
K suspenzii 177,4 g kyseliny 2-amino-3-(4-nitrofenyl)propánovej v 1800 ml metanolu, s teplotou 0 ’C, sa po kvapkách pridá za miešania 69,8 ml tionylchloridu, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava medzi 0 a 10 ’C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. K takto zahrievanej zmesi sa pridá 900 ml 2-propanolu a oddestiluje sa 1600 ml metanolu. Takto získaná suspenzia sa ochladí na laboratórnu teplotu, na ktorej sa udržiava počas jednej hodiny za miešania, následne sa prefiltruje, premyje 180 ml 2-propanolu, odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 40 ’C.
Takto sa získa 188,1 g hydrochloridu (2S)-metyl-3-(4-nitrofenyl)propanoátu vo forme bieleho pevného produktu, ktorý sa topí pri teplote 218 ’C.
Príprava (2S)-metyl-2-etanamido-3-(4-nitrofenyl)propanoátu
K suspenzii 186,1 g (2S)-metyl-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propanoát-hydrochloridu v 930 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 20° C a za miešania pridá 83 ml anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa upraví na teplotu 5 ’C, potom sa k nej po kvapkách pridá trietylamín takým spôsobom, že sa teplota reakčnej zmesi udržiava na hodnote nižšej ako 20 ’C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri teplote 20 ’C počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu 5 ’C. Pri tejto teplote sa pridá 460 ml vody. Teplota reakčnej zmesi sa upraví na 20 * C a zmes sa pri tejto teplote mieša počas 30 minút. Spodná vodná fáza sa oddelí a horná organická fáza sa naleje do 2300 ml vody s teplotou 20 ’C. Reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom a oddestiluje sa 600 ml tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa za miešania ochladí na teplotu 20 ’C, následne sa prefiltruje, pevný podiel sa trikrát premyje vždy 200 ml vody, odstredí a potom vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 50 ’C.
Takto sa získa 171,2 g (2S)-metyl-2-etanamido-3-(4-nitrofenyl)propanoátu vo forme bieleho pevného produktu s odtieňom bavlny, s teplotou topenia 126 ’C.
Príprava (2S)-metyl-3-(4-aminofenyl)-2-etanamidopropanoátu
K suspenzii 170,0 g (2S)-2-etanamido-3-(4-nitrofenyl)propanoátu, 417,5 g práškového zinku a 850 ml metanolu sa za miešania pri teplote 10 ’C pridá roztok 341,6 g chloridu amónneho v 850 ml vody takým udržiava nižšie ako 25 'C. prefiltruje, premyje 850 ml spôsobom, že sa teplota zmesi Pri tejto teplote sa suspenzia metanolu a potom premyje 450 ml vody. Filtrát a obidva premývacie roztoky sa spoja zahrejú na teplotu varu pod spätným chladičom s cieľom oddelenia celého množstva metanolu a potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Pri teplote 20 ’C pridá 2000 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša pri teplote 20 ’C počas 30 minút, potom sa dekantuje. Spodná organická fáza sa oddelí, vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po odfiltrovaní síranu sodného sa roztok zahustí pri teplote 30 ’C pri zníženom tlaku (20 kPa), následne sa vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) a pri teplote asi 25 ‘C.
Takto sa získa 123,4 g (2S)-metyl-3-(4-aminofenyl)-2-etanamidopropanoátu vo forme žltého pevného produktu s teplotou topenia 141 ’C.
Príprava (2S)-metyl-2-etanamido-3-(4-metanamidofenyl)propanoátu
K 158 ml anhydridu kyseliny octovej sa pri teplote 0 ’C po kvapkách za miešania pridá 76,7 ml kyseliny mravčej. Roztok sa potom zahrieva pri teplote 50 ’C počas 2 hodín, následne sa ochladí na teplotu 0 ’C a pri tejto teplote sa pridá 150 ml tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa potom pridá roztok 148,6 g (2S) -metyl-3-(4-aminof enyl)-2-etanamidopropanoátu v 1500 ml tetrahydrofuránu takým spôsobom, že sa teplota reakčnej zmesi udržiava nižšie ako 10 ’C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechá zahriať na teplotu 25 ’C, potom sa k nej pridá voda. Zmes sa ďalej zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom, oddelí sa tetrahydrof urán a zmes sa ochladí na teplotu 25 *C a potom sa udržiava pri tejto teplote počas 3 hodín. Získaná suspenzia sa prefiltruje, premyje 150 ml vody, odstredí sa a vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 40 ’C.
Takto sa získa 123,5 g (2S)-metyl-2-etanamido-3-(4-metanamidofenyl)propanoátu vo forme béžovo sfarbeného pevného produktu s teplotou topenia 126 ’C.
Príprava (2S)-metyl-2-etanamido-3-/4-(N-metylamino)fenyl/propanoátu
K roztoku 100,0 g (2S)-metyl-2-etanamido-3-(4-metanamidofenylJpropanoátu v 3000 ml tetrahydrofuránu s teplotou 20 ’C sa za miešania pridá pod dusíkovou atmosférou 378 ml 2M roztoku boránmetylsulfidu v tetrahydrofuráne takým spôsobom, že sa teplota reakčnej zmesi udržiava nižšie ako 25 ’C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes udržiava pri teplote 25 ’C počas jednej hodiny, následne sa k nej pridá 1000 ml metanolu a to po kvapkách. Po ukončení pridávania metanolu sa reakčná zmes mieša pri teplote 25 ’C pod atmosférou dusíka počas 16 hodín, potom sa zahustí pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote 40 ’C. Po tomto zahustení sa zmes nechá vychladnúť na teplotu 25 ’C pod dusíkovou atmosférou, následne sa k nej pridá 100 ml dichlórmetánu a 1000 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote 25 ’C, potom sa dekantuje. Spodná organická fáza sa oddelí a vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po odfiltrovaní síranu sodného sa roztok zahustí pri teplote 30 ’C pri zníženom tlaku (20 kPa).
Takto sa získa 95,1 g (2S)-metyl-2-etanamido-3-/4-(N-me ty lamino) fenyl/propanoátu vo forme bieleho pevného produktu s teplotou topenia 151 ’C.
Príprava (2S)-dihydrochloridu kyseliny 2-amino-3-(4-(N-mety1amino)fenyl)propánovej
Roztok 95 g (2S)-metyl-2-etanamido-3-/4-(N-metylamino)fenyl/propanoátu v 285 ml vody a 570 ml 36 % kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín, potom sa zahustí. K zahustenej zmesi ochladenej na teplotu 80 ’C sa potom pridá 900 ml 2-propanolu. Získaná suspenzia sa udržiava pri teplote 80 ’C počas dvoch hodín, následne sa ochladí na laboratórnu teplotu. Zrazenina sa odfiltruje, dvakrát premyje 200 ml 2-propanolu, odstredí a napokon vysuší pri zníženom tlaku (20 kPa) pri teplote asi 40 ’C.
Takto sa získa 77,5 g (2S)-dihydrochloridu kyseliny 2-amino-3-(4-(N-metylamino)fenyl)propánovej vo forme bieleho pevného produktu s teplotou topenia 210 ’C.
Použitie kyseliny 2-amino-3-(4-(N-metylamino)fenyl)propánovej
Príprava pristinamycínu I /4-metylamino-des(4-dimetylamino)pristinamycín I /
V rozsahu 60 Erlenmeyerových baniek sa uskutoční, ako bude opísané ďalej, kultivácia kmeňa SP92::pVRC508 v produkčnom prostredí, do ktorého sa po 16 hodinách pridá 1 ml roztoku (10 g/l) kyseliny (2S)-2-amino-3-(4-(N-metylaminofenyl)propánovej. Po 40 hodinách kultivácie sa 1,8 kalu pochádzajúceho zo 60 Erlenmeyerových baniek extrahuje 2 objemami zmesi tvorenej 66 % fosfátového pufra (100 mM, pH 2,9) a 34 % acetonitrilu, potom sa zmes odstredí. Supernatant sa extrahuje dvakrát vždy polovica objemu dichlórmetánu. Chlórmetylénové fázy sa premyjú vodou a potom spoja, vysušia nad síranom sodným a odparia. Suchý extrakt sa vytrepe 20 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa nanesie na stĺpec silikagélu (30 g) uložený v dichlórmetáne a stĺpec sa postupne eluuje dichlórmetánovými podielmi obsahujúcimi 0 až 10 % metanoiu. Frakcie obsahujúce pristinamycín IB sa spoja a zahustia do sucha. Suchý zvyšok sa vytrepe 6 ml zmesi tvorenej 65 % vody a 35 % acetonitrilu a získaná zmes sa nanesie na semipreparatívny stĺpec Nucleosil 7 μ C8 10 x 250 mm (Macherey Nagel) a stĺpec sa eluuje zmesou tvorenou 65 % fosfátového pufra (100 mM, pH 2,9) a 35 % acetonitrilu. Frakcie obsahujúce pristinamycín Ib sa spoja a extrahujú jedným objemom dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a potom zahustí do sucha.
Získa sa 52 mg pristinamycínu Ib.
^H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, S v ppm, ref. IMS) : 0,71 ( dd,
0,71 (dd,
J = 16 a 6 Hz, 1H. 5 β2) · °'92 (t' J 7·5 Hz- 3H: CK3 2 ' 005 1,10 do 1,40 (mt, 2H: 3 β2 a 3 γ2) ; 1,34 (d. J - 7.5 Hz, 3H: CK3 1 γ) ; Od 1,50 dol ,85 (mt. 3H: 3 γ, a CK2 2 β) : 2,03 (mt, 1H, 3 β,) ; 2,22 (mt, 1H, 5 δ2) ; 2,33 (d .Šir., j - 16 Hz, 1H: 5 δη) ; 2.40 (d, J - 16 Hz. 1H: 5 βη) ; 2,82 (mt, 1H: 5 e2) ; 2,81 (s, 3H: 4 NCH3 V para fenylu ) ; 2,90 (dd, J - 12 a 4 Hz, 1H: 4 β2) ; 3,29 (s. 3H: 4 NCH3) ; od 3,20 d03,45 a 3,60 (2 mts, 1H každý : CH2 3 δ) ; 3,40
| (t. | 7-12 Hz, 1H: | 4 Pi) : | 4.57 (d | d. J - 7 a 8 Hz, | 1H. 3 a) | t | 4.75 |
| (dd | šir. . J - 13 | a 7 Hz | , 1H: 5 | ετ) ; 4,83 (mt, 1 | H: 2a), | 4,89 (d | |
| šir | , J - 10 Hz. | 1H: la) | ; 5,24 | (dd. J - 12 a 4 | Hz, 1H: | 4 | a) ; |
| 5.32 | (d šir. . J - | 6 Hz, 1 | H: 5 a) | ; 5,89 (d, J - 9 | Hz, 1H: | 6 | a) ; |
| 5,90 | (q šir. . J - | 7,5 Hz, | 1H: 1β) | ; 6,53 (d, J - 9 | Hz. 1H: | NH | 2) ; |
| 6,53 | (d, J - 8 Hz, | 2H: 4ε) | ; 7,03 | (d, J - 8 Hz, 2H: | 4Ô) ; Od 7 | , 10 do | |
| 7.35 | (mt, 5H: H ar | anatické | 6) ; 7, | 46 (mt, 2H: T H5 | a i1 h4 | 7,85 | |
| (dd, | J - 5,5 a 2 | Hz, 1H: | ľ h6) | ; 8,44 (d. J - 10 | Hz, 1H: | NH | 1) ; |
8,76 (d, J = 9 Hz. 1H: NH 6) ; 11,63 (s, 1H: OH).
Mutant SP92::pVRC508 sa kultivoval v kvapalnom produkčnom prostredí. Fermentácia sa uskutočnila nasledujúcim spôsobom: 0,5 ml suspenzie spór vyššie uvedeného kmeňa sa zavedie pri sterilných podmienkach do 40 ml inokulačného prostredia v Erlenmeyerovej banke s obsahom 300 ml so spomalovacím uzáverom. Toto inokulačné prostredie je tvorené 10 g/1 produktu Corn Steep, 15 g/1 sacharózy, 10 g/1 (NH^J^SO^, 1 g/1 K_,HPO^, 3 g/1 NaCl, 0,2 g/1 MgSO4.7HaO a 1,25 g/1 CaCO3. pH sa nastaví na hodnotu 6,9 pridaním hydroxidu sodného, potom sa pridá uhličitan vápenatý. Obsahy Erlenmeyerových baniek sa miešajú počas 44 hodín pri teplote 27 ’C v rotačnej miešačke pri rýchlosti 325 otáčok za minútu. 2,5 ml vyššie uvedeného prostredia starého 44 hodín sa pri sterilných podmienkach pridá k 30 ml produkčného prostredia v Erlenmeyerovej banke s obsahom 300 ml. Toto produkčné prostredie je tvorené 25 g/1 sójovej múčky, 7,5 g/1 škrobu, 22,5 g/1 glukózy, 3,5 g/1 kŕmnych kvas15 níc, 0,5 g/1 síranu zinočnatého a 6 g/1 uhličitanu vápenatého. pH sa nastaví na hodnotu 6,0 kyselinou chlorovodíkovou, následne sa pridá uhličitan vápenatý. Obsahy Erlenmeyerových baniek sa potom miešajú pri teplote 27 ’C v rotačnej miešačke pri rýchlosti 325 otáčok za minútu.
Claims (3)
1. Spôsob prípravy enantiomérnej formy kyseliny 2-amino-3-(4-alkylaminofenyl)propánovej všeobecného vzorca I v ktorom Alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 uhlíkové atómy, vo forme (S) alebo (R), ako aj jej solí, vyznačujúci sa tým, že sa (L)-fenylalanín, resp. (D)-fenylalanín nitruje, pričom následne sa transformuje nitroskupina získaného 4-nitrofenylalanínu všeobecného vzorca II v ktorom R znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu, na alkylamínovú skupinu po prípadnej ochrane amino-funkcie fenylalanínu.
2. Použitie enantiomérnej formy kyseliny 2-amino-3-(4-alkylaminofenyl)propánovej na prípravu biologicky účinného produktu.
3. Použitie enantiomérnej formy kyseliny 2-amino-3-(4-alkyl aminofenyl)propánovej podľa nároku 2, na prípravu pristi namycínu I alebo zodpovedajúceho etylamínového derivátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506890A FR2735126B1 (fr) | 1995-06-12 | 1995-06-12 | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenylpropanoique |
| PCT/FR1996/000872 WO1996041794A1 (fr) | 1995-06-12 | 1996-06-10 | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK170197A3 true SK170197A3 (en) | 1998-05-06 |
Family
ID=9479840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1701-97A SK170197A3 (en) | 1995-06-12 | 1996-06-10 | Method for preparing enantiomeric forms of amino alkylaminophenyl propanoic acid |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969179A (sk) |
| EP (1) | EP0837843B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11509182A (sk) |
| KR (1) | KR19990022841A (sk) |
| AR (1) | AR002468A1 (sk) |
| AT (1) | ATE205471T1 (sk) |
| AU (1) | AU6308396A (sk) |
| BR (1) | BR9608974A (sk) |
| CA (1) | CA2220403A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ399497A3 (sk) |
| DE (1) | DE69615195T2 (sk) |
| DK (1) | DK0837843T3 (sk) |
| ES (1) | ES2164252T3 (sk) |
| FR (1) | FR2735126B1 (sk) |
| GR (1) | GR3036612T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9900051A3 (sk) |
| IL (1) | IL122531A0 (sk) |
| NO (1) | NO975150L (sk) |
| PT (1) | PT837843E (sk) |
| SK (1) | SK170197A3 (sk) |
| TW (1) | TW415930B (sk) |
| WO (1) | WO1996041794A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA964931B (sk) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU204026B (en) * | 1984-03-12 | 1991-11-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing di-beta-substituted phenylamino acids |
-
1995
- 1995-06-12 FR FR9506890A patent/FR2735126B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-06-10 ZA ZA964931A patent/ZA964931B/xx unknown
- 1996-06-10 PT PT96922085T patent/PT837843E/pt unknown
- 1996-06-10 EP EP96922085A patent/EP0837843B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-10 IL IL12253196A patent/IL122531A0/xx unknown
- 1996-06-10 CZ CZ973994A patent/CZ399497A3/cs unknown
- 1996-06-10 HU HU9900051A patent/HUP9900051A3/hu unknown
- 1996-06-10 AT AT96922085T patent/ATE205471T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-10 BR BR9608974A patent/BR9608974A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 DK DK96922085T patent/DK0837843T3/da active
- 1996-06-10 DE DE69615195T patent/DE69615195T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-10 CA CA002220403A patent/CA2220403A1/fr not_active Abandoned
- 1996-06-10 US US08/981,038 patent/US5969179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-10 WO PCT/FR1996/000872 patent/WO1996041794A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-10 ES ES96922085T patent/ES2164252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-10 SK SK1701-97A patent/SK170197A3/sk unknown
- 1996-06-10 JP JP9502697A patent/JPH11509182A/ja not_active Ceased
- 1996-06-10 TW TW085106958A patent/TW415930B/zh active
- 1996-06-10 AU AU63083/96A patent/AU6308396A/en not_active Abandoned
- 1996-06-10 KR KR1019970709310A patent/KR19990022841A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-12 AR ARP960103117A patent/AR002468A1/es unknown
-
1997
- 1997-11-10 NO NO975150A patent/NO975150L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-13 GR GR20010400340T patent/GR3036612T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69615195T2 (de) | 2002-07-04 |
| AU6308396A (en) | 1997-01-09 |
| CA2220403A1 (fr) | 1996-12-27 |
| GR3036612T3 (en) | 2001-12-31 |
| KR19990022841A (ko) | 1999-03-25 |
| US5969179A (en) | 1999-10-19 |
| TW415930B (en) | 2000-12-21 |
| ES2164252T3 (es) | 2002-02-16 |
| EP0837843B1 (fr) | 2001-09-12 |
| BR9608974A (pt) | 1999-02-02 |
| AR002468A1 (es) | 1998-03-25 |
| WO1996041794A1 (fr) | 1996-12-27 |
| CZ399497A3 (cs) | 1998-07-15 |
| EP0837843A1 (fr) | 1998-04-29 |
| NO975150D0 (no) | 1997-11-10 |
| NO975150L (no) | 1997-11-10 |
| ATE205471T1 (de) | 2001-09-15 |
| IL122531A0 (en) | 1998-06-15 |
| MX9708753A (es) | 1998-03-31 |
| DK0837843T3 (da) | 2001-11-19 |
| FR2735126A1 (fr) | 1996-12-13 |
| ZA964931B (en) | 1997-01-08 |
| FR2735126B1 (fr) | 1997-07-18 |
| HUP9900051A2 (hu) | 1999-04-28 |
| PT837843E (pt) | 2001-12-28 |
| DE69615195D1 (de) | 2001-10-18 |
| JPH11509182A (ja) | 1999-08-17 |
| HUP9900051A3 (en) | 2000-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172751B1 (da) | Cis,endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer og estere deraf samt salte deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| CZ384697A3 (cs) | Způsob přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| KR20080027880A (ko) | Ｒ-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 | |
| PL207859B1 (pl) | Sposób wytwarzania (1S, 4R)- lub (1R, 4S)- 1 -amino-4-hydroksymetylo- 2 -cyklopentenu, bądź ich soli i/lub pochodnych | |
| KR20080068932A (ko) | 알파-2-델타 단백질에 대해 친화도를 갖는 감마-아미노산의제조방법 | |
| JPH11501943A (ja) | カルビノールを分離する方法 | |
| IE58243B1 (en) | A process for the preparation of optically-active 3-amino carboxylic acids | |
| KR20000005286A (ko) | 치료용 아미드의 입체선택성 제조를 위한 효소적 공정 | |
| DE60131733T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (2s,3r,4s)-4-hydroxyisoleucin und analoga | |
| SK170197A3 (en) | Method for preparing enantiomeric forms of amino alkylaminophenyl propanoic acid | |
| WO2009098251A1 (en) | NOVEL CYCLOALKANONE β-SUBSTITUTED ALANINE DERIVATIVES | |
| EP1554235B1 (en) | Process for synthesizing l-y-methylene glutamic acid and analogs | |
| GB1573083A (en) | Process for the resolution of racemic alpha aminonitriles | |
| WO2007091110A1 (en) | Enzymatic resolution process for the preparation of cycli-c beta-amino acid and ester enatiomers | |
| MXPA97008753A (en) | Procedure for preparation of breast ways of the amino acid alkylaminofenilo proparano | |
| AU695348B2 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine | |
| WO2010019469A2 (en) | Preparation of (s)-2-aminobutyric acid | |
| JPH0649005A (ja) | ビニルグリシン（２−アミノ−３−ブテン酸）の簡単な製造方法および誘導体の簡便な分割 | |
| DE602004005947T2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Octahydro-1H-Indol-2-Carbonsäure | |
| Szabó et al. | Synthesis of vinca alkaloids and related compounds—XVII: Chiral synthesis of vinca alkaloids from l-Tryptophan | |
| JP3192791B2 (ja) | 光学活性なＤ−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミドの製造法 | |
| CA2201779C (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| AU748779B2 (en) | The preparation of 3-pyroline-2-carboxylic acid amine derivatives | |
| WO2007077120A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (R) - UND (S) -4- (1-AMMONIUMETHYL) BENZOESÄUREMETHYLESTER-SULFAT AUS RACEMISCHEM 4-(l-AMIN0ETHYL)BENZ0ESÄUREMETHYLESTER DURCH LIPASE-KATALYSIERTE ENANTIOSELEKTIVE ACYLIERUNG UND ANSCHLIESSENDEM AUSFÄLLEN MIT SCHWEFELSÄURE | |
| WO1997017050A2 (en) | An improved method for preparation of substituted tetrahydroisoquinolines |