CN1738782A - 氘化的儿茶酚胺衍生物以及含有该化合物的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氘化的儿茶酚胺衍生物以及含有该化合物的药物。此外，本发明涉及氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐和含有这些化合物的药物组合物，还涉及联合酶抑制剂用于治疗多巴胺缺乏疾病或由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病的用途。

Description

氘化的儿茶酚胺衍生物以及含有该化合物的药物
本发明涉及氘化的儿茶酚胺衍生物以及含有该化合物的药物。
已知的儿茶酚胺的代表如L-多巴(左旋多巴)及其碳酸酯尤其用于治疗帕金森病和下肢不宁综合征。这种含有左旋多巴的药物例如为Dopaflex。L-多巴影响着脑神经细胞中的多巴胺水平。与多巴胺本身不同，L-多巴可以通过血脑屏障，并在脑中转变成多巴胺。
此外，左旋多巴胺在药物中联合活性添加剂进行施用。采用左旋多巴胺与外周脱羧酶抑制剂、与儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的抑制剂、与单胺氧化酶(MAO)的抑制剂和多巴胺-β-羟化酶的抑制剂的组合。
与此相关使用的脱羧酶抑制剂例如为D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼。由左旋多巴和脱羧酶抑制剂组成的组合制剂的实例尤其是Madopar(左旋多巴和盐酸苄丝肼)以及Nacom(左旋多巴和卡比多巴)。
COMT抑制剂的实例为恩他卡朋(Comtan)和卡麦角林，常用的MAO抑制剂为盐酸司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺。
作为多巴胺-β-羟化酶的抑制剂，描述有5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙(DE 2 049 115)。
本发明的任务是提供相对于已知的化合物具有改善的药物代谢动力学和/或药效动力学特性的氘化的儿茶酚胺衍生物，以及提供可以用于预防精神疾病尤其是精神分裂症并可以用于制备预防精神疾病的药物的儿茶酚胺衍生物。
令人惊奇地发现，本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物比未氘化的化合物具有明显更好的药物代谢动力学和/或药效动力学特性，并且它们还可以用于预防精神疾病和可以用于制备预防精神疾病的药物。
因而，根据本发明通过提供通式I的化合物而完成该任务：
Figure A20038010899000091
                        式I
其中R1为H或D，R2为H或D，R3为H、D、C1-C6烷基或C5-C6环烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为H或D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物优选的是，其中R1为H或D，R2为H或D，R3为H、D、C1-C6烷基或C5-C6环烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物特别优选的是，其中R1为H或D，R2为D，R3为D、C1-C6烷基或C5-C6环烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物进一步优选的是，其中R1为H或D，R2为D，R3为H、D、C1-C6烷基或C5-C6环烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物特别有利的是，其中R1为H或D，R2为D，R3为C1-C6烷基或C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物进一步有利的是，其中R1为H或D，R2为D，R3为甲基，R4为H或D，和R5为D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物尤其有利的是，其中R1为H或D，R2为D，R3为乙基，R4为H或D，和R5为D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物优选的是，其中R1为H或D，R2为D，R3为全氘乙基，R4为H或D，和R5为D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物进一步优选的是，其中R1为H或D，R2为H或D，R3为全氘乙基，R4为H或D，和R5为D。
根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物进一步优选的是，其中R1为H或D，R2为H或D，R3为全氘乙基，R4为D，和R5为H或D。
特别优选的是下列根据通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物：
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯，
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸乙酯，
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸环己酯，
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘甲酯，
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘乙酯，
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘环己酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸乙酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸环己酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘甲酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘乙酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘环己酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸甲酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸乙酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸环己酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸全氘甲酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸全氘乙酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸全氘环己酯，
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二氘氧基苯基)丙酸全氘环己酯，
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(4，5-二氘氧基苯基)丙酸全氘环己酯。
本发明的另一个实施方案为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐用于治疗多巴胺缺乏疾病或由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍的用途，用于抑制催乳激素分泌的用途，用于刺激生长激素释放的用途，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩(Systematrophie)的用途。
在此，优选的是氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐联合一种或多种酶抑制剂用于治疗多巴胺缺乏疾病或由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍的用途，用于抑制催乳激素分泌的用途，用于刺激生长激素释放的用途，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩的用途。
如果所述一种或多种酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂，那么这是有利的。
如果脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼及其生理相容性盐，那么这是特别有利的。
此外，如果儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐，那么这是特别有利的。
如果单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐，那么这也是优选的。
如果β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙及其生理相容性盐，那么这是进一步特别优选的。
本发明的另一个目标为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗多巴胺缺乏疾病或由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生长激素释放，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩。
本发明的另一个目标为一种药物组合物，其除了药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于治疗多巴胺缺乏疾病或由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生长激素释放，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩的本发明氘化的儿茶酚胺类化合物及其生理相容性盐。
在此特别有利的是这样的药物组合物，即其除了药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于治疗帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生长激素释放，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩的本发明氘化的儿茶酚胺类化合物及其生理相容性盐，以及一种或多种酶抑制剂。
特别优选的是这样的药物组合物，即其中所述一种或多种酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
进一步优选的是这样的药物组合物，即其中脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼及其生理相容性盐。
特别有利的是这样的药物组合物，即其中儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐。
进一步有利的是这样的药物组合物，即其中单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐。
此外，优选的是这样的药物组合物，即其中β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙及其生理相容性盐。
本发明的另一个目标为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐用于特别是在易感患者中预防精神疾病，用于预防复发，和特别是还用于治疗例如具有阴性症状特征的急性精神疾病的用途。
在此特别优选的是，本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐联合一种或多种酶抑制剂用于预防精神疾病，和用于急性精神疾病优选具有阴性症状特征的精神疾病的用途。
如果所述一种或多种酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂，那么本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的使用是进一步优选的。
如果脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼以其生理相容性盐，那么本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的使用是特别优选的。
如果儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐，那么本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的使用是有利的。
在此，如果单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐，那么本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的使用是进一步有利的。
如果β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙及其生理相容性盐，那么本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的使用是特别有利的。
本发明的另一个目标为本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐用于制备在预防精神疾病时使用的药物的用途。
本发明的另外一个目标为一种药物组合物，其除了药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于预防精神疾病和用于治疗急性精神疾病的本发明氘化的儿茶酚胺类化合物及其生理相容性盐。
在此特别有利的是这样的药物组合物，即其除了药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于预防精神疾病和用于治疗急性精神疾病的本发明氘化的儿茶酚胺类化合物及其生理相容性盐，以及一种或多种酶抑制剂。
特别优选的是这样的药物组合物，即其中所述一种或多种酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
进一步优选的是这样的药物组合物，即其中脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼及其生理相容性盐。
特别有利的是这样的药物组合物，即其中儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐。
尤其有利的是这样的药物组合物，即其中单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐。
特别优选的是这样的药物组合物，即其中β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙及其生理相容性盐。
本发明的L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸的制备根据Binns等人，J.Chem.Soc.(C)，1970，第1134-1138页来进行，在该文献中尤其描述了外消旋的2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸的制备。从3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯开始，通过与氘化铝锂反应来制备二氘-(3，4-二甲氧基苯基)甲烷。由此通过与亚硫酰二氯反应而产生4-(氯二氘甲基)-1，2-二甲氧基苯，其与乙酰氨基丙二酸二乙酯的钠盐反应而生成氘化的3，4-二甲氧基苄基乙酰氨基丙二酸二乙酯，该产物通过用氢氧化钾的乙醇溶液进行处理而转变成D，L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸。本发明的任务，即制备在β，β-位置上二氘化的氨基酸的L-对映异构体，可以通过如此而完成，即在这些位置上以类似于专利文献CH 59098中所公开的方法施行外消旋物拆分。还发现，也可以通过与(R)-(+)-1-苯基乙胺的晶体形成非常良好地从溶液中分离出L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸。然后由L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，通过类似于Jung等人，J.Org.Chem.，42卷，23号，1977，3761-3764页的方法进行温和的醚裂解反应而获得本发明的L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸。随后由该氨基酸，在低温下通过与亚硫酰二氯和氘化或未氘化的醇反应而制备得到本发明的在β-位置上二氘化的化合物的酯。
在此特别有利的是，可以从外消旋物拆分的母液中分离出残留的D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，其在醚裂解反应之后可用作制备其他本发明化合物的原料。
此外，L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸还可用作在该氨基酸的苯环中进行进一步氘化的原料，这是通过以类似于Vining等人，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，XVIII卷，11号，1981，1683-1692页的方法将该化合物在高压釜中于190℃与D2O反应来进行的。然后将获得的L-2-氨基-3，3-二氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸如上所述转变成本发明的酯。根据EP 610595，在酯的制备或分离过程中通过添加抗氧化剂可增加获得的酯的稳定性。
类似于L-化合物，将通过上述的外消旋物拆分而获得的D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸转变成二羟基氨基酸，然后用于形成在α-位置上氘化的本发明化合物，这是通过类似于Chen等人，Biotechnology Letters，14卷，4号，1992，269-274页的方法进行外消旋化并同时进行氘化来完成的。为此将D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸与苯甲醛在氘化的乙酸中反应。将作为外消旋物存在的、在α-位置上氘化的D-和L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸转变成相应的甲酯，并借助于Alcalase分离，这是通过将L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯酶促水解成羧酸，并使D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯保持不反应来进行的。所述化合物的分离借助于HPLC来进行。
将分离出的L-2-乙酰氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸转变成本发明的酯，或者根据上述方法在苯环上附加地进行氘化以获得本发明的L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸，并将该羧酸再次转变成本发明的酯。酚羟基上和氨基上的H/D交换通过多次从D2O中再结晶来进行。
为了制备本发明的氘化的儿茶酚胺衍生物的生理相容性盐，可以使用常见的生理相容性无机和有机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。其他可以使用的酸例如描述于Fortschritte derArzneimittelforschung，10卷，224-225页，Birkhuser出版社，Basel和Stuttgart(1966)，和Journal of Pharmaceutical Sciences，66卷，1-5页(1977)。
酸加成盐通常以本身已知的方式通过将游离的碱或其溶液与相应的酸或其溶液在有机溶剂中混合而获得，该有机溶剂例如为低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或者低级酮如丙酮、甲基-乙基酮或甲基-异丁基酮，或者醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了获得更好的晶体析出，还可以使用所述溶剂的混合物。此外，还可以在含水的酸溶液中制备根据本发明所使用的化合物的酸加成盐的生理相容性水溶液。
本发明化合物的酸加成盐可以以本身已知的方式，例如使用碱或离子交换剂而转变成游离的碱。由游离的碱通过与无机或有机酸，特别是适合形成治疗上可使用的盐的酸反应可以获得其他的盐。该新型化合物的这种或其他盐如苦味酸盐也可以用于纯化游离的碱，这是通过将游离的碱转变成盐，分离出该盐，并再次从该盐中释放出碱而完成的。
本发明的目标还为用于口服、口腔、舌下、鼻部、直肠、皮下、静脉内或肌内施用，以及用于吸入的药物，这些药物除了含有常见的载体和稀释剂之外，还含有通式I的化合物或其酸加成盐作为活性物质。
采用已知的方式，以合适的剂量用常见的固体或液体载体物质或稀释剂和通常使用的与所需施用类型相应的制药技术助剂来制备本发明的药物。优选的制剂以适合于口服施用的给药形式存在。这样的给药形式例如为片剂、吮吸片剂、膜衣片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂、粉剂、溶液、气雾剂或悬浮液或者长效形式。
不言而喻，也可以考虑肠胃外制剂如注射溶液。此外作为制剂的例如还有栓剂。相应的片剂例如可以通过将活性物质与已知的助剂混合而获得，已知的助剂例如为惰性的稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸，粘结剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或用于获得长效效果的试剂如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可以由多层构成。
相应地，糖衣药丸(也包括用于受控释放或延迟释放的制剂形式的糖衣药丸)可以通过下列方法来制备，即将类似于片剂制得的核用通常在糖衣药丸涂层中使用的试剂如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或蔗糖进行涂覆。在此，糖衣药丸外壳也可以由多层构成，其中可以使用上面对于片剂所描述的助剂。
具有根据本发明所使用的活性物质的溶液或悬浮液另外还可以含有味觉改善剂如糖精、环磺酸盐或蔗糖，以及例如芳香物质如香草醛或橙提取物。此外，它们还可以含有悬浮助剂如羧甲基纤维素钠，或防腐剂如对羟基苯甲酸盐。含有活性物质的胶囊例如可以如此制备，即将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合，然后装入明胶胶囊中。合适的栓剂例如可以通过与规定用于栓剂的载体，如中性脂肪或聚乙二醇或者其衍生物混合来制备。
本发明的药物制剂的制备是本身已知的，并在专业技术人员已知的手册中进行了描述，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等人，Arzneiformenlehre，Stuttgart：Wiss.出版社1985；Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Stuttgart：Thieme1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，Pharmazeutische Technologie，Berlin：Ullstein Mosby 1995。
下面的实施例解释了本发明：
实施例1
L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸的制备
类似于用于未氘化的化合物的方法，向3.85g D，L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸中加入50ml丙酮，并加热该溶液。向此温热的溶液中加入溶解于5ml丙酮中的0.865g(R)-(+)-1-苯基乙胺。通过添加少量的甲醇，使沉淀出的盐再次溶解于溶液中。甲醇通过反应混合物的多次浓缩而去除，溶液的体积通过添加丙酮而补满至50ml。为了结晶由L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸和(R)-(+)-1-苯基乙胺所形成的盐，将反应混合物用玻璃棒摩擦，并在开始结晶之后于室温静置12小时。分离出形成的晶体，用冷的丙酮和乙醚洗涤并干燥。
分离得到2.6g盐。
从剩余的母液中蒸馏出溶剂，并保存由D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸组成的残留物直至进一步的加工。
收率：93％
熔点：185-187℃
[α]D 25＝+56.4°(c＝1，甲醇中)
该盐无需进一步的纯化而可以通过将2.5g该盐溶解在15ml 5％氢氧化钠溶液中而进一步操作。释放出的(R)-(+)-1-苯基乙胺通过用石油醚进行萃取而从溶液中去除。在用盐酸酸化水相之后，加入饱和的氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取该溶液。干燥有机相，并去除溶剂。将残留物结晶过夜，从而获得L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸。获得1.48g产物。
收率：86％
熔点：135-137℃
[α]D 25＝+45.5°(c＝1，甲醇中)
计算值：
C：57.98％               H：7.11％  N：5.20％
测定值：
C：57.89％               H：7.19％  N：5.30％
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.48(s，1H)；6.60(s，1H)；6.54(s，1H)；7.8(s，1H)；4.60(s，1H)；3.70(s，6H)；2.20(s，3H)。
实施例2
L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸的制备
将1.35g L-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸溶解在17ml氯仿中，随后掺入26.3ml碘三甲基硅烷。将反应混合物加热至60℃，并借助于NMR监测反应过程。在30小时之后结束反应，过滤混合物，并向滤液中加入15ml甲醇。在30小时之后去除溶剂，分离得到0.96g产物。
收率：96％
熔点：287-290℃(分解)
[α]D 25＝-11.7°(c＝5.27，1M HCl中)
计算值：
C：54.27％           H：6.58％  N：7.03％
测定值：
C：54.10％           H：6.60％  N：7.11％
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.49(s，1H)；6.59(s，1H)；6.54(s，1H)；7.8(s，1H)；4.28(s，1H)。
实施例3
D-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸
将在实施例1中获得的D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸以类似于实施例2的方法转变成D-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸。从1.2g起始化合物开始，分离得到0.82g氘化的二羟基氨基酸。
收率：92％
熔点：287-290℃(分解)
[α]D 25＝+11.5°(c＝5.27，1M HCl中)
计算值：
C：54.27％            H：6.58％  N：7.03％
测定值：
C：54.31％            H：6.55％  N：7.10％
13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ41.0(五重峰)；62.50(s)；116.20(s)；117.30(s)；121.70(s)；133.80(s)；141.40(s)；144.40(s)；176.40(s)。
实施例4
D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸的制备
向1.99g D-2-乙酰氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸中掺入50ml单氘化的乙酸(CH3COOD)，并加入0.2ml苯甲醛。用氮气漂洗反应混合物，随后加热回流1小时。在反应时间结束之后去除溶剂，并向残留物中掺入20ml乙醇。过滤沉淀出的固体，从而分离得到1.74g D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸。
收率：87％
熔点：287-290℃(分解)
计算值：
C：53.99％             H：7.05％  N：7.00％
测定值：
C：53.90％             H：7.12％  N：7.04％
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：6.47(s，1H)；6.59(s，1H)；6.52(s，1H)；7.8(s，1H)。
实施例5
D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯的制备
将位于30ml甲醇中的2g D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸冷却至-10℃，并逐滴掺入1ml亚硫酰二氯。然后将反应混合物加热至40℃并保持15小时。反应混合物在真空中除去挥发性物质，并加入10ml水以及15ml由0.8g碳酸氢钠、1g硫酸钠和1mg抗坏血酸组成的溶液。通过添加稀氢氧化钠溶液而将该溶液的pH值调节至7。通过用含有0.01％2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚的无氧乙酸乙酯萃取而将产物转移至有机相中。干燥有机相，随后蒸馏除去溶剂。向残留物中加入50ml无氧乙醚，静置过夜之后沉淀出D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯。在从无氧的、掺入了2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚的甲醇/乙醚混合物中进行再结晶之后，分离得到1.8g产物。
收率：85％
计算值：
C：56.06％          H：7.53％  N：6.54％
测定值：
C：56.20％          H：7.48％  N：6.55％
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ6.48(s，1H)；6.59(s，1H)；6.54(s，1H)；7.8(s，1H)；3.80(s，3H)。
实施例6
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸
将1.07g D，L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯溶解在30ml 0.2摩尔的碳酸氢钠溶液(pH8.2)中。加200μlAlcalase，并借助于碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液将溶液的pH值保持在该值。借助于HPLC来控制反应过程，并当酯浓度降低至一半时通过添加盐酸来终止反应。将溶液中含有的三氘化的氨基酸通过色谱法与三氘化的甲酯分离，该色谱法使用展开剂混合物乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液(15∶85)，从而分离得到1.04g L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸。
收率：97％
熔点：287-290℃(分解)
[α]D 25＝-11.6°(c＝5.27，1M HCl中)
计算值：
C：53.99％            H：7.05％  N：7.00％
测定值：
C：53.83％            H：7.12％  N：6.91％
13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ41.0(五重峰)；62.40(三重峰)；116.20(s)；117.30(s)；121.70(s)；133.80(s)；141.40(s)；144.40(s)；176.40(s)。
实施例7
L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸的制备
在高压釜中，向0.2g L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸中掺10ml D2O。将高压釜抽成真空，并于190℃的温度加热24小时。在反应结束后除去溶剂，向残留物中掺入乙酸乙酯，并在真空中蒸馏除去溶剂。将残留物用冷的丙酮洗涤，从而分离获得0.17g产物。
收率：84％
熔点：287-290℃(分解)
[α]D 25＝-11.5°(c＝5.27，1M HCl中)
计算值：
C：53.19％            H：8.43％  N：6.89％
测定值：
C：53.30％            H：8.31％  N：7.00％
13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ41.0(五重峰)；62.40(t)；116.30(t)；117.20(t)；121.70(t)；133.80(s)；141.30(s)；144.40(s)；176.40(s)。

Claims (63)

1.通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物：
Figure A2003801089900002C1
式I
其中R1为H或D，R2为H或D，R3为H、D、C1-C6烷基或C5-C6环烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为H或D。
2.权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为H或D，R3为H、D、C1-C6烷基或C5-C6环烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为D。
3.权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为D，R3为D、C1-C6烷基或C5-C6环烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为D。
4.权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为D，R3为H、D、C1-C6烷基或C5-C6环烷基、氘化的C1-C6烷基或氘化的C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为D。
5.通式I的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为D，R3为C1-C6烷基或C5-C6环烷基，R4为H或D，和R5为D。
6.权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为D，R3为甲基，R4为H或D，和R5为D。
7.权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为D，R3为乙基，R4为H或D，和R5为D。
8.权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为D，R3为全氘乙基，R4为H或D，和R5为D。
9.权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为H或D，R3为全氘乙基，R4为H或D，和R5为D。
10.权利要求1的氘化的儿茶酚胺衍生物，其中R1为H或D，R2为H或D，R3为全氘乙基，R4为D，和R5为H或D。
11.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸。
12.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯。
13.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸乙酯。
14.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸环己酯。
15.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘甲酯。
16.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘乙酯。
17.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘环己酯。
18.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸。
19.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸甲酯。
20.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸乙酯。
21.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸环己酯。
22.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘甲酯。
23.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘乙酯。
24.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸全氘环己酯。
25.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸。
26.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸甲酯。
27.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸乙酯。
28.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸环已酯，
29.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸全氘甲酯。
30.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸全氘乙酯。
31.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二羟基苯基)丙酸全氘环己酯。
32.L-2-氨基-2，3，3-三氘-3-(2，3，6-三氘-4，5-二氘氧基苯基)丙酸全氘环己酯。
33.L-2-氨基-3，3-二氘-3-(4，5-二氘氧基苯基)丙酸全氘环己酯。
34.权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其用于治疗多巴胺缺乏疾病或由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生长激素释放，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩。
35.权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其联合一种或多种酶抑制剂用于治疗多巴胺缺乏疾病或由于紊乱的酪氨酸转运或紊乱的酪氨酸脱羧酶而引起的疾病如帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生长激素释放，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩。
36.权利要求35所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，所述一种或多种酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
37.权利要求36所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼及其生理相容性盐。
38.权利要求36所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐。
39.权利要求36所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐。
40.权利要求36所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙及其生理相容性盐。
41.权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其用于制备治疗帕金森病、下肢不宁综合征、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩的药物。
42.药物组合物，其除了药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于治疗帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生长激素释放，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩的权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺类化合物及其生理相容性盐。
43.药物组合物，其除了药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于治疗帕金森病、下肢不宁综合征、张力障碍，用于抑制催乳激素分泌，用于刺激生长激素释放，用于治疗慢性锰中毒的神经学症状、肌萎缩性侧索硬化症和多发性全身性萎缩的权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺类化合物及其生理相容性盐，以及一种或多种酶抑制剂。
44.权利要求43的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
45.权利要求43的药物组合物，其特征在于，脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼及其生理相容性盐。
46.权利要求43的药物组合物，其特征在于，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐。
47.权利要求43的药物组合物，其特征在于，单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐。
48.权利要求43的药物组合物，其特征在于，β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙及其生理相容性盐。
49.权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其用于预防精神疾病特别是精神分裂症，以及用于特别是在阴性症状特征的情况下和尤其是在精神分裂症的情况下治疗急性精神疾病。
50.权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其联合一种或多种酶抑制剂用于预防精神疾病，以及用于特别是在阴性症状特征的情况下治疗急性精神疾病。
51.权利要求50所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，所述一种或多种酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
52.权利要求51所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼及其生理相容性盐。
53.权利要求51所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐。
54.权利要求51所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐。
55.权利要求51所述的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其特征在于，β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙及其生理相容性盐。
56.权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺衍生物及其生理相容性盐的用途，其用于制备预防精神疾病以及特别是在阴性症状特征的情况下治疗急性精神疾病的药物。
57.药物组合物，其除了药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于预防精神疾病以及用于特别是在阴性症状特征的情况下治疗急性精神疾病的权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺类化合物及其生理相容性盐。
58.药物组合物，其除了药物相容性助剂和添加剂之外，还含有用于预防精神疾病和用于特别是在阴性症状特征的情况下治疗急性精神疾病的权利要求1-33中任一项的氘化的儿茶酚胺类化合物及其生理相容性盐，以及一种或多种酶抑制剂。
59.权利要求58的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种酶抑制剂为脱羧酶抑制剂和/或儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂和/或单胺氧化酶抑制剂和/或β-羟化酶抑制剂。
60.权利要求59的药物组合物，其特征在于，脱羧酶抑制剂选自D，L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼(苄丝肼)、(-)-L-α-肼基-3，4-二羟基-α-甲基氢化肉桂酸(卡比多巴)、L-丝氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼、甘氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼和L-酪氨酸-2-(2，3，4-三羟基苄基)酰肼及其生理相容性盐。
61.权利要求59的药物组合物，其特征在于，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂选自恩他卡朋和卡麦角林及其生理相容性盐。
62.权利要求59的药物组合物，其特征在于，单胺氧化酶抑制剂选自司来吉兰、吗氯贝胺和反苯环丙胺及其生理相容性盐。
63.权利要求59的药物组合物，其特征在于，β-羟化酶抑制剂选自5-丁基吡啶甲酸钙和5-戊基吡啶甲酸钙及其生理相容性盐。
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