PT862551E - Derivados do acido benzoilpropionico fluoro-substituidos - Google Patents

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Mario Varasi
Alberto Bianchetti
Carmela Speciale
Massimo Cini
Antonio Giordani
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Description

8G?
DESCRIÇÃO “DERIVADOS DO ÁCIDO BENZOILPROPIÓNICO FLUORO-SUBSTITUÍDOS” A presente invenção diz respeito a derivados do ácido benzoilpropiónico fluoro-substituídos, aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, a um processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. O pedido de patente de invenção internacional WO 95/03271 anterior da presente requerente refere-se aos derivados do ácido 2-amino-4-fenil-4-oxo-butírico de fórmula geral (IA) sob a forma de isómeros individuais ou sob a forma de mistura racémica
Y (IA) e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, na qual cada um dos símbolos X e Y representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, hidroxi, alquilo Cr
Cj, benzilo, arilo C6-C\q, OR’, -SR’, SOR’, S02R’, em que o símbolo R’ representa um grupo alquilo CpC? ou benzilo; e o símbolo R representa um grupo hidroxi, OR’, amino, NHR’, -N(R’)2, hidroxilamma ou -NHOR’ em que o símbolo R’ tem os significados definidos antes; com a condição de o símbolo R não representar um grupo hidroxi quando: (i) os símbolos X e Y representam simultaneamente um átomo de hidrogénio, 5
OU (ii) os símbolos X e Y se encontram em posições 3 e 4 do anel fenilo e representam simultaneamente entre um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral -OR’ na qual o símbolo R’ representa um grupo metilo, ou (iii) um dos símbolos X e Y representa um átomo de hidrogénio e o outro encontra-se na posição 4 do anel fenilo e representa um átomo de cloro ou flúor ou um grupo hidroxi, metilo ou n-propil-ortometoxi.
Na patente de invenção WO 95/03271 os compostos da fórmula geral (IA) são descritos como eficazes na inibição da actividade das enzimas cinureninase e/ou cinurenina-3-hidroxilase as quais se encontram envolvidas no trajecto metabólico de cinureninas que conduz à formação de ácido quinolínico, um metabolito neurotóxico do tnptofano com actividade excitadora no sistema nervoso central de mamíferos.
Os compostos de fórmula geral (IA) podem, por consequência, ser utilizados na prevenção e/ou tratamento de uma variedade de doenças do sistema nervoso em que se toma necessária a inibição das enzimas cinureninase ou cmurenina-3--hidroxilase; designadamente, eles podem ser utilizados na prevenção e/ou tratamento de uma doença do sistema nervoso associada com uma produção descontrolada de ácido quinolínico ou uma activação excessiva de neurotransmissão mediada por ácido N-metil-D-aspártico.
Por exemplo, os compostos da fórmula geral (IA) podem utilizados na prevenção e/ou tratamento de patologias neurodegenerativas incluindo, por exemplo, coreia de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência provocada pelo síndroma da ímunodefíciência adquirida (SIDA), demência do enfarte múltiplo, isquémia cerebral, hipoxia cerebral e epilepsia.
Os compostos de fórmula geral (IA) são, de uma maneira geral, solúveis em veículos aquosos apropriados para administração parentérica.
De acordo com a presente invenção, descobriu-se agora com supressa que alguns derivados do ácido benzoilpropiónico fluoro-substituídos, que representam uma classe seleccionada de compostos de fórmula geral (IA), não especificamente descritos na patente invenção WO 95/03271, possuem uma excelente solubilidade. Estes novos derivados fluorados, os quais são inibidores selectivos da enzima cinurenina-3-hidroxilase, são consideravelmente mais solúveis do que os derivados di-cloro correspondentes descritos na patente de invenção WO 95/03271 e são, por consequência, particularmente úteis para finalidades de administração por injecção.
Por consequência, a presente invenção proporciona um derivado do ácido benzoilpropiónico substituído opticamente activo ou racémico de fórmula geral (I) O Nh\
na qual o símbolo R representa um grupo hidroxi, amino, hidroxilamina, -OR’, -NHR’, -N(R’)2 ou -NHOR’ em que o símbolo R’ representa um grupo alquilo C|-Có ou benzilo; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral (I) possuem um átomo de carbono asimétrico na posição com o asterisco e podem, por conseguinte, existir quer sobre a forma de isómeros ópticos individuais ou sob a forma de mistura racémica. 4 47<α Ο âmbito da presente invenção abrange tanto os isómeros ópticos individuais como a mistura racémica dos compostos da fórmula geral (I).
Com referência à fórmula geral (I), os significados preferidos para o substituinte representado pelo símbolo R são hidroxi, amino, hidroxilamino ou OR’ em que o símbolo R’ representa um grupo alquilo CrC6 e benzilo. A expressão “alquilo C|-C6” inclui, por exemplo, grupos alquilo Ci-C4 tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e n-butilo, e, de preferência, significa um grupo metilo, etilo ou n-propilo.
Os sais aceitáveis sob ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral (1) incluem tanto sais com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, quer ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, nítrico ou sulfurico, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido cítrico, tartárico, maleico, fumárico, metanossulfónico ou etanossulfónico e sais com bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tanto bases inorgânicas, tais como, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, sódio ou potássio, ou de metais alcalino-terrosos, tais como, por exemplo, cálcio, magnésio, zinco ou alumínio, e bases orgânicas, tais como, por exemplo, aminas alifáticas tais como, por exemplo, metilamina, dietilamina, trimetilamina, etilamina ou aminas heterocíclicas tais como, por exemplo, piperidina.
Os sais preferidos de acordo com a presente invenção são os cloridratos. Exemplos específicos de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são os seguintes ácido (R, Sf-l-amino^-oxo^-p^A-difluorofenilf-butanóico; ácido (R)-2-amino-4-oxo-4-(3,,4’-difluorofenil)-butanóico; ácido (S)-2- 5
-amino-4-oxo-4-(3’-4’-difluorofenil)-butanóico; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Pode preparar-se um composto de fórmula geral (I) por um processo que compreende: a) fazer reagir um composto de fórmula (II)
(II) com um composto de fórmula geral (III) quer sob a forma de um enantiómero individual (R) ou (S) ou sob a forma de uma mistura racémica na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou grupo metilo, trifluorometilo, alcoxi Ci-Cô ou benziloxi, para se obter um composto de fórmula geral (IV) quer sob R.
O 111 ; a forma de um enantiómero individual (R) ou (S) ou sob a forma de uma mistura racémica R,
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes; b) converter um composto de fórmula geral (IV) quer sob a forma de um enantiómero individual (R) ou (S) ou sob a forma de mistura racémica em enantiómero individual (R) ou (S) ou mistura racémica de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um grupo hidroxi e, se assim se desejar, converter um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um grupo hidroxi num composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R não representa um grupo hidroxi.
De preferência o símbolo Ri nas fórmulas gerais anteriores (III) e (IV) representa um grupo trifluorometilo, metoxi ou etoxi.
Pode realizar-se a reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula geral (III) conforme descrito na fase a), de acordo com métodos conhecidos (veja-se, por exemplo, J. E. Nordlander, J. Org. Chem, 50, 3619-22, 1985 e D. G. Melillo, J. Org. Chem, 52, 5143-50, 1987); por exemplo, pode realizar--se a reacção na presença de um catalisador de ácido de Lewis apropriado, no seio de um solvente inerte tal como, por exemplo, diclorometano, ou dicloroetano tipicamente diclorometano ou num seio de um hidrocarboneto aromático apropriado tal como, por exemplo, clorbenzeno. benzeno, nitrobenzeno ou uma mistura de tais 7 solventes, a uma temperatura compreendida entre cerca de -5°C e cerca de 60°C, eventualmente na presença de um co-sol vente tal como, por exemplo, nitrometano.
Um ácido de Lewis apropriado pode ser, por exemplo, tricloreto de alumínio anidro, dicloreto de estanho anidro, tetracloreto de titânio ou dicloreto de zinco, tipicamente tricloreto de alumínio.
Pode realizar-se a conversão de um composto de fórmula geral (IV) num composto de fórmula geral (I) conforme descrito na fase b) recorrendo a processos conhecidos sob condições hidrolíticas quer acídicas ou alcalinas.
Pode realizar-se a hidrólise alcalina por meio um hidróxido de metal alcalino tal como, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio ou carbonato de sódio no seio de um solvente apropriado tal como, por exemplo, metanol ou etanol aquosos, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 50°C.
Pode realizar-se a hidrólise ácida por meio de um ácido halogenidrico tal como, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, a uma temperatura compreendida entre cerca de 60°C e cerca de 110°C durante um intervalo de tempo que pode variar entre cerca de 4 horas e cerca de 12 horas.
Pode realizar-se a conversão eventual de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um grupo hidroxi em um outro composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R não representa um grupo hidroxi seguindo processos conhecidos.
Os compostos de fórmulas (II) e (III) são compostos conhecidos que podem ser obtidos por técnicas conhecidas.
Os compostos de fórmula geral (I) são activos como inibidores da enzima cinurenina-3-hidroxilase e podem ser utilizados na prevenção e/ou tratamento de 8 uma doença neurodegeneratíva em que é necessária a inibição de uma tal enzima.
Eles podem, por conseguinte, ser utilizados, por exemplo, na prevenção e/ou tratamento de uma variedade de doenças do sistema nervoso relacionadas com uma produção descontrolada de ácido quinolínico ou uma activação excessiva de neurotransmissão mediada pelo ácido N-metil-D-aspártico, tais como, por exemplo, patalogias neurodegenerativas incluindo, por exemplo, coreia de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência provocada pelo síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA), demência por enfartes múltiplos, isquémia cerebral, hipoxia cerebral e epilepsia.
Um ser humano ou um animal pode, deste modo ser tratado por um método que compreende a administração ao mesmo de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal. O estado do ser humano ou do animal pode, deste modo, ser melhorado.
Avaliou-se a eficácia dos compostos da invenção na inibição da enzima cinurenma-3-hidroxilase tanto em homogeneizado de cérebro de rato como em fígado de rato, determinando a conversão de L-cinurenina em L-3-hidroxi-cinurenina de acordo com os métodos descritos mais abaixo.
Ensaio da cmurenina-3-hidroxilase no cérebro de rato
Homogeneizou-se o cérebro em sacarose 0,32 M arrefecida com gelo e centrifugou-se a 12000 x g durante 30 minutos à temperatura de 4°C. Lavou-se o grânulo três vezes com sacarose 0,32 M mediante centrifugação e suspendeu-se em KC1 0,14 M em tampão de fosfato de potássio 20 mM a pH 7 (1 grama de tecido em 2 ml de tampão). A mistura reaccional continha: 75 μΐ de homogeneizado suspenso; 100 μΐ da 9 solução de substrato contendo tampão de fosfato de potássio 50 mM pH 7,5, MgClj 2 mM, NADPH 0,4 mM e L-cinurenina 50 μΜ (concentração final), e 25 μΐ de concentrações diferentes de soluções inibidoras. Interrompeu-se a reacção mediante adição de 200 μΐ de HCI04 1 M após 60 minutos de incubação. Quantificou-se a L-3-hidroxicinurenina formada mediante HPLC com detecção colorimétrica para uma tensão de trabalho de +0,2 V. A coluna era uma coluna de fase inversa C]8 com 10 cm (3 pm). A fase móvel consistia em 950 ml de água destilada, 20 ml de acetonitrilo, 9 ml de trietilamina, 5,9 ml de ácido fosfórico, 100 mg de EDTA de sódio e 1,5 g de ácido heptano-sulfónico. O caudal era de 1 ml/minuto.
Ensaio da cinurenina-3-hidroxilase no fígado de rato
Avaliou-se a eficácia dos compostos de fórmula geral (I) na inibição da enzima cinurenina-3-hidroxilase em extracto mitrocondrial de fígado de rato conforme referido a seguir, de acordo com métodos conhecidos (A Radiometric Assay for Kynurenine 3-Hidroxylase Based on the Release of 3H20 during Hydroxylation of L-(3,5-3H)Kynurenine: Joel B. Erickson, Ellen M. Flanagan, Suzanne Russo e John F. Reinhard Jr.: Analytical Biochem (1992), 205, 257-262) com modificações mínimas. O ensaio para a cmurenma-3-hidroxilase baseou-se na síntese enzimática de água tritiada durante a reacção de hidroxilação. Quantificou-se a água radiomarcada após a adsorção selectiva do substrato isotópico e do seu metabolito com carvão activado.
Utilizou-se o extracto mitocondrial de fígado de rato como preparação enzimática para este ensaio.
Realizou-se este ensaio para a actividade da cinurenina-3-hidroxilase à 10 temperatura de 37°C durante um intervalo de tempo de 30 minutos. A mistura reaccional com um volume total de 100 ml era constituída por 44 mg de extracto em suspensão, tampão de Tris/Cl' 100 mJVl pH 8,1, EDTA 10 mM, KC1 100 mM, NADPH 0,8 mM, L- cinurenina 0,025 mM, L-(3,5-3H)cinurenina 0,5 mCi (10 Ci/mmol) e 10 ml de concentração diferente de soluções inibidoras. Após a incubação da mistura reaccional ter terminado pela adição de 1 mL de carvão activado a 7,5% (p/v), submeteu-se à acção de um ciclone e centrifugou-se durante 7 minutos.
Contou-se uma aliquota de 500 ml de sobrenadante mediante espectroscopia de cintilação em 5 ml de líquido de cintilação.
Como exemplo, ensaiaram-se os compostos da presente invenção: cloridrato do ácido (R,S)-2-amino-4-(3’,4’-difluorofenil)-4-oxo-2--butanóico (código interno: PNU 156830); cloridrato do ácido (S)-2-amino-4-(3,,4’-difluorofenil)-4-oxo-2-butanóico (código interno: PNU 158393); e cloridrato do ácido (R)-2-amino-4-(3’,4’--difluorofenil)-4-oxo-2-butanóico (código intemo: PNU 158392); de acordo com os métodos descritos anteriormente.
Os resultados obtidos encontram-se reunidos no Quadro 1 seguinte.
Quadro 1
Inibição da enzima (Cérebro) (Fígado) Composto CI50 (μΜ) CI?o (μΜ) PNU 156830 0,12 0,42 PNU 158393 - 0,22 PNU 158392 - 10,9
Descobriu-se que os compostos ensaiados eram significativamente activos na inibição da enzima cinurenina-3-hidroxi. O Quadro 2 que se segue refere à solubilidade em água para o pH indicado para um composto representativo da invenção, o cloridrato do ácido (R,S)-2--amino-4-(3’,4’-difluorofenil)-4-oxo-2-butanóico (código interno: PNU 156830), em comparação com o composto de referência conhecido da patente de invenção WO 95/03271: cloridrato do ácido (R,S)-2-amino-4-(3,,4’-diclorofenil)-4-oxo-2- -butanóico (código interno: PNU 156561).
Quadro 2
Solubilidade (mg/mL) Composto pH = 7,4 pH = 8 pH = 3 PNU 156830 18 36 38 PNU 156561 0,2 15 -
Os resultados do Quadro 2 mostram claramente que o composto ensaiado de acordo com a invenção é surpreendentemente mais solúvel do que o composto de referência.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados numa variedade de formas de dosagem, por exemplo, por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar ou com uma película, soluções ou suspensões líquidas; por via rectal, sob a forma de supositórios; por via parentérica, por exemplo por via intramuscular, ou por injecção ou infusão intravenosa; por via tópica, por exemplo sob a forma de cremes. De preferência, os compostos são administrados pela via oral ou parentérica, mais preferivelmente por via oral. A dosagem depende da idade, do peso, do estado do paciente e da via de administração. Por exemplo, uma dosagem apropriada para a administração oral a 12 12
Φ' is ^j· humanos adultos podem encontrar-se compreendida entre 1 mg e 1000 mg por kg por dia, de preferência entre 50 mg e 400 mg por kg. A presente invenção inclui no seu escopo igualmente composições farmacêuticas que compreendem um composto opticamente activo ou um composto racémico de fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em mistura com um veículo e/ou diluente não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
As composições farmacêuticas que contêm os compostos de acordo com a invenção são preparadas habitualmente seguindo métodos convencionais e podem ser administradas sob uma forma apropriada sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de preparações apropriadas sob o ponto de vista farmacêutico podem ser encontrados na memória descritiva da patente de invenção WO 95/03271.
Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a invenção.
Exemplo 1
Cloridrato do ácido (R,S)-N-trifluoroacetil-2-amino-4-oxo-(3’,4’--difluorofenil-butanóico. A uma solução arrefecida com gelo de 1,2-difluorobenzeno (10 ml; 90 mmol) em 50 ml de diclorometano amdrido adiciona-se, de uma só vez, amdrido (R,S)-N--trifluoroacetilaspártico (4 g; 20 mmol). Adiciona-se lentamente e gradualmente à solução resultante, tricloreto de alumínio anidro (8 g; 60 mmol) sob agitação vigorosa e sob atmosfera de azoto anidro, mantendo a temperatura inferior a 10°C. Agitou-se a suspensão amarela escura assim obtida à temperatura de 60°C durante 6 horas. Despejou-se então a mistura reaccional resultante em 200 g de gelo e extraiu--se com 3 x 50 ml de diclorometano, lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 2 x 10 ml de salmoura, secaram-se (Na2S04) e evaporaram-se sob vazio para se obter 7,3 g de produto bruto sob a forma de um material oleoso. A recristalização em hexano/éter etílico, proporciona o composto do título puro sob a forma de prismas incolores (5 g; 76 %), P.F. 159-160°C. RMNIH(d<rDMSO)ppm: 3,58(d,2H); 4,78 (m, 1H); 7,60- 8,10 (m, 3 H); 9,70 (d, 1H), 13,20 (s largo, 1H) EM (EI): 325 (IVf; 4,5), 307 (55,3), 210 (50), 141 (100)
Microanálise: calculada para Ci;HgF5N04 C 44.35: H 2.45: N 4.35 encontrada 44.52: 2.61: 4.08
Cloridrato do ácido (R, S)-2-amino-4-oxo-(3’,4’-difluorofenil)-butanóico.
Dissolve-se cloridrato do ácido (R,S)-N-trifluoroacetil-2-amino-4-oxo-(3’,4’--difluorofenil)-butanóico (3 g; 9,2 mmol) em 30 ml de ácido acético glacial; à solução resultante aquecida à temperatura de 80°C adicionaram-se 30 ml de ácido clorídrico 6N sob agitação e aqueceu-se então a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 3 horas. A evaporação sob vazio proporcionou um sólido incolor que se cristalizou em acetato de etilo/etanol; o composto do título puro precipitou lentamente por repouso à temperatura ambiente sob a forma de agulhas incolores (1,9; 79%). P.F. 175-176°C. RMN^de-DMSOJppm; 3,78(d,2H); 4,30 (m, 1H); 7.60-8,10 (m 3H), 8,10-9,10 (s largo, 3H) EM (FAB'): 230,4 (M+H“) 14
Microanálise: calculada para CuflioF:ClNOj: C45.24: H3.42; N5.27; Cl 13.37 encontrada: 45.08; 3.89; 5.15; 12.87
Exemplo 2 Ácido (S)-N-trifluoroacetil-2-amino-4-oxo-4-(3’,4’-difluorofenil)-butanóico A uma solução arrefecida com gelo de 1,2-difluorobenzeno (25 ml ; 0,256 mol) em 170 ml de diclorometano anidro, adicionou-se, de uma só vez, anidrido (S)--N-trifluoroacetilaspártico (12 g : 0,054 mol). Adicionou-se lentamente e gradualmente à solução resultante tricloreto de alumínio anidro (21,5 g : 0,16 mol), sob agitação vigorosa e sob atmosfera de azoto, mantendo a temperatura inferior a 10°C. Agitou-se a suspensão amarela escura assim obtida à temperatura ambiente durante 3 horas e depois à temperatura de 50°C durante 5 horas. Despejou-se então a mistura reaccional resultante em 400 g de gelo, extraiu-se com 3 x 100 ml de diclorometano, lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 2 x 50 ml de salmoura, secaram-se (Na2S04), e evaporaram-se sob vazio para se obter 7,3 g do produto bruto sob a forma de um material oleoso. A recristalização em hexano/éter etílico proporcionou o composto do título puro sob a forma de prismas incolores (8 g : 47%), P.F. 136-137°C.
[<x]D = + 9,79° (c = 0,9 ; 95% EtOH) RMN^de-DMSOjppm; 3,58(d,2H); 4,78 (m, 1H); 7,60-8,10 (m 3H), 9,70 (d, 1H), 13,10 (s largo, 1H) EM (EI): 325 (NT); 141,0 (100)
Microanálise: calculada para Ci;H8F5NOi: C 44,35: H 2.45: N 4.35 encontrada: 44,20: 2.43: 4.34
Seguindo técnicas análogas obteve-se o ácido (R)-N-trifluoroacetil-2- -amino-4-oxo-4-(3’,4’-difluorofenil)-butanóico com um rendimento de 50% a partir do anidrido (R)-N-trifluoroacetilaspártico. P.F. 136-137°C.
[a]D = + 11,4o (c = 0,7 : 95% EtOH) RMN1H(d6-DMSO)ppm; 3,58(d,2H); 4,78 (m, 1H); 7,60-8,10 (m 3H), 9,70 (d, 1H), 13,10(5 largo, 1H) EM (EI): 325 (1VT); 141,0(100)
Microanálise: calculada para Ci;HgF5N04: C 44.35: H 2.45: N 4,35 encontrada: 44.43: 2.55: 4.29
Cloridrato do ácido (S)-2-amino-4-oxo-4-(3’,4’-difluorofenil)-butanóico Dissolveu-se o cloridrato do ácido (S)-N-trifluoracetil-2-amino-4-oxo-4--(3’,4’-difluorofenil)-butanóico (4 g; 12,3 mmol) em 40 ml de ácido acético glacial; à solução resultante aquecida à temperatura de 80°C, adicionaram-se 40 ml de ácido clorídrico 6N com agitação e aqueceu-se ainda a mistura reaccional à temperatura de 80°C durante 3 horas. A evaporação sob vazio proporcionou um sólido incolor que se cristalizou em acetato de etilo/etanol; o composto do título puro precipitou lentamente por repouso à temperatura ambiente sob a forma de agulhas incolores (3,5 g; 80%). P.F. 195-196°C.
[a]D = + 33,3° (c = 1 ; 95% EtOH) RMNlH(d6-DMSO)ppm; 3,78(d,2H); 4,30 (t, 1H); 7,60-8,10 (m, 3H), 8,10-9,10 (s largo, 3 H) EM : EM (FAB ) : 230,4 (M+FT)
Microanálise: calculada para Ci„HlllF;ClN03: C 45.24: H 3.42: N 5.27 Cl 13.37 ! encontrada: 45.08: 3.89: 5.35 12.80 I
Seguindo uma técnica análoga obteve-se o cloridrato do ácido (R)-2--amino-4-oxo-4-(3,,4’-difluoro-fenil)-butanóico com um rendimento de 75%, a partir do ácido (R)-N-trifluoroacetil-2-amino-4-oxo-4-(3\4’-difluorofenil)--butanóico, P.F. 195°C.
[a]D = - 34,3° (c = 1 ; 95% EtOH)
Microanálise: calculada para CioHioF;C1NC>3: C45.24: H3.42: I N5.27; Cl 13.97: encontrada: 42.63: 4.30: 1 4.97: 12.73 DSC 10°C/minuto : perda de solvente 55-95°C TGA l°C/minuto : perda de solvente (3,8%) 35-75°C.
Exemplo 3
Podem-se preparar cápsulas pesando cada uma 0,230 g e contendo 50 mg da substância activa como segue:
Composição para 500 cápsulas Ácido (R. S )-2-amino-4-(3 ‘ .4; -difluorofenil)-4-o\o-butírico Lactose Amido de milho Estearato de magnésio 25 g 80 g 5g 5S
Pode encapsular-se esta formulação em duas cápsulas de gelatina dura de duas peças pesando, cada cápsula, 0,230 g.
Exemplo 4
Iniecçâo intramuscular de 50 mg/ml
Pode preparar-se uma composição farmacêutica injectável mediante dissolução de 50 g de ácido (R,S)-2-amino-4-(3,,4’-difluorofenil)-4-oxo-butírico, HC1 em 1000 ml de propilenoglicol estéril e fechando em ampolas de 1-5 ml.
Lisboa, 17 de Agosto de 2000

Claims (11)

  1. ι REIVINDICAÇÕES 1. Composto do ácido benzoilpropiónico fluoro-substituído de fórmula geral (I) quer sob a forma de isómero individual ou sob a forma de uma mistura de isómeros
    na qual o símbolo R representa um grupo hidroxi, amino, hidroxilamina, -OR’, -NHR’, N(R’)2 ou -NHOR’ em que o símbolo R’ representa um grupo alquilo CrC6 ou benzilo; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto escolhido de entre: ácido (R, S)-2-amino-4-oxo-4-(3’,4,-difluorofenil)-butírico; ácido (R)-2-amino-4-oxo-4-(3 \4 ’-difluorofenil)-butanóico, ácido (S)-2-amino-4-oxo-4-(3 ’-4’-difluorofenil)-butanóico; quer sob a forma de isómero individual ou sob a forma de uma mistura de isómeros, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 que é um sal cloridrato.
  4. 4. Composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, um composto tal como definido na reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em mistura com um diluente e/ou veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização como um inibidor da enzima cinurenina-3-hidroxilase.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização na prevenção e/ou tratamento de uma doença neurodegenerativa em que é necessária a inibição da enzima cinurenina-3-hidroxilase.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de uma doença do sistema nervoso relacionada com uma produção descontrolada de ácido quinolínico ou uma activação excessiva de neurotransmissão mediada pelo ácido N-metil-D-aspártico.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que a doença do sistema nervoso é uma doença neurodegenerativa.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que a doença neurodegenerativa é escolhida de entre coreia de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência provocada pelo síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA), demência por enfartes múltiplos, isquémia cerebral, hipoxia cerebral e epilepsia.
  11. 11. Processo para a preparação de um composto tal como definido na reivindicação 1 ou de um seu sal que compreende. a) a reacção de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula geral (III) quer sob a forma de um enantiómero individual (R) ou (S) ou sob a forma de uma mistura racémica. o
    0 \\ c (III; na qual o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou grupo metilo, trifluorometilo, alcoxi C,-C6 ou benziloxi, para se obter um composto de fórmula geral (IV) quer sob a forma de um enantiómero individual (R) ou (S) ou sob a forma de uma mistura racémica R,
    O o KN
    na qual o símbolo R( tem os significados definidos antes na reivindicação I; e b) conversão do composto de fórmula geral (IV) quer sob a fórmula de um 4 enantiómero individual (R) ou (S) ou sob a forma de mistura racémica, em enantiómero individual (R) ou (S) ou mistura racémica de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um grupo hidroxi e, se assim se desejar, a conversão de um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R representa um grupo hidroxi num composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R não representa um grupo hidroxi. Lisboa, 17 de Agosto de 2000
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