KR20130132631A - Ｄｐｐ-ⅳ 저해제의 신규한 염 - Google Patents

Ｄｐｐ-ⅳ 저해제의 신규한 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 염, 즉, 겐티세이트, 아디핀산 염 및 트리플루오로아세트산 염을 개시한다. 또한, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트의 신규한 결정형 및 무정형을 기술한다. 또한, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 신규한 결정질 염 형태 및 베실레이트의 신규한 결정질 및 무정형 염 형태 및 그의 제조 및 단리 방법을 개시한다.

Description

ＤＰＰ-Ⅳ 저해제의 신규한 염{Novel salts of DPP-Ⅳ inhibitor}
본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 특정의 신규한 염 및 그의 제조 방법을 개시한다.
또한, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 특정의 신규한 결정형 및 베실레이트 염의 신규한 결정형 및 무정형 및 그의 제조 및 단리 방법을 개시한다.
본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염의 신규한 염 및 특정의 신규한 결정형 및 무정형에 관한 것이다.
Merck and Co.에 양도된, WO 03/004498 및 US 특허 제6,699,871호는 DPP-IV의 저해제인, 한 부류(class)의 베타-아미노 테트라하이드로트리아졸로[4,3-a]피라진을 기술한다. 이들 명세서에 개시된 것은 하기의 일반식을 갖는 화합물이다.
Figure pct00001
WO 03/004498에 구체적으로 개시된 것은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로 [1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민이다. WO 03/004498은 그 염의 제조 및 특정한 결정형의 성질에 대해서는 개시하고 있지 않다. WO 2005/003135는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 디하이드로겐포스페이트 염 및 그의 결정질 수화물, 특히 결정질 모노하이드레이트를 기술한다.
WO 2005/003135에는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 디하이드로겐포스페이트 염 및 결정질 수화물은, 가공, 취급(handling), 및 투여(dosing)의 용이성과 같은, 약제학적 조성물의 제조에 있어서 이점을 갖는다는 것이 기술되어 있다. 특히, 그들은 스트레스, 고온 및 높은 습도에 대한 안정성과 같은, 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 및 용해도 및 용해 속도와 같은 향상된 물리화학적 특성을 나타낸다. WO2005/020920은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 디하이드로겐포스페이트 염의 결정질 무수물 형태 I, 형태 II 및 형태 III 및 그의 용매화합물을 기술한다.
WO2005/030127은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 디하이드로겐포스페이트 염의 신규한 결정질 무수물 형태 IV를 기술한다.
WO2006/033848은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 디하이드로겐포스페이트 염의 무정형을 기술한다.
WO2005/072530은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 염산염, 벤젠설폰산 염, p-톨루엔설폰산 염, 10-캄포설폰산 염, 및 타르타르산 염 및 그의 수화물을 기술한다.
WO2007/035198은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 도데실설페이트 염, 특히, 그의 결정질 무수물 형태를 기술한다.
또한, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 헤미푸마레이트 염이 D. Kim 등에 의해 J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151에 기술되었다.
또한, 국제 특허 공개공보 WO 2008/000418은 무정형인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 제조를 개시한다.
또한, 국제 특허 공개공보 WO 2009/085990은 디-p-톨릴-L-타르타르산, 인산, 황산, 하이드로브롬산, 메탄설폰산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 및 락트산의 염을 포함하는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 기타 산 부가 염을 기술한다.
특허 공개공보 WO 2010/00469는 염산염, 숙신산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염 및 메실산염과 같은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염의 상이한 결정형을 기술한다.
국제 특허 공개공보 WO 2010/092090은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 기타 산 부가 염, 즉 D-글루쿠론산, L-글루쿠론산, 글루타르산, 락트산, L-만델산, D-만델산 및 황산의 염을 기술한다.
국제 특허 공개공보 WO 2010/012781은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 기타 산 부가염, 즉, 에탄디술폰산, 갈락타르산, 티오시안산(thiocynic acid), 및 글루타르산의 염을 기술한다.
국제 특허 공개공보 WO 2010/117738은 식 I의 화합물의 아세트산염, 옥살산염 및 푸마르산염의 상이한 결정형을 개시한다.
국제 특허 공개공보 WO 2012/007455는 식 I의 화합물의 오로테이트(orotate) 염을 개시한다.
동일한 약제학적 활성 모이어티의 상이한 염 및 신규한 결정형은 융점, 용해도 등과 같은 그의 물리적 특성에 있어서 상이하다. 이들 특성은, 결국 그의 효능에 영향을 미칠 수 있는 용해 속도 및 생체이용률과 같은 약제학적 특성에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 향상된 물리적 및/또는 화학적 특성을 갖는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 염을 수득해야 할 지속적인 요구가 존재한다. 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 염을 제공함으로써 이와 같은 요구를 충족시킨다.
전술을 고려할 때, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염의 신규한 결정형을 제공하는 것은 바람직할 것이다. 본 발명자들은 본 명세서에서 신규한 염, 즉, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 아디핀산 염 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 트리플루오로아세트산 염을 개시한다.
또한, 본 발명자들은 본 명세서에서 선행 기술에 개시된 바 없었던, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 신규한 결정질 염 형태 및 베실레이트의 신규한 결정질 및 무정형 염 형태를 개시한다.
이들 염 및 신규한 결정질 염 형태는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민에 비하여 특정의 우수한 약제학적 특성을 나타낼 수 있다.
이들 염 모두는 실질적으로 결정형 또는 무정형으로 존재하거나 부분적으로 결정형으로 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은, 순수한 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 및/또는 순수한 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 인산염을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 염 및 신규한 결정질 염 형태를 제공한다. 또한, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 염 및 신규한 결정질 염 형태는 향상된 안정성 및/또는 용해도와 같은 원하는 물리화학적 특성을 갖는다. 또한, 이 화합물은 그것이 유래된 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 보다 우수한 효능을 나타낸다.
일 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염 및 그의 제조 방법을 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 이하에 기술된 바와 같은 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴 및 기타 특성에 의해 특징지어질 수 있는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염의 결정형 및 그의 제조 방법을 제공한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 이하에 기술된 바와 같은 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴 및 기타 특성에 의해 특징지어질 수 있는, 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염의 무정형 및 그의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 아디핀산 염 및 그의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 트리플루오로아세트산 염 및 그의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 이하에 기술된 바와 같은 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴 및 기타 특성에 의해 특징지어질 수 있는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 염산염의 신규한 결정형 및 그의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 이하에 기술된 바와 같은 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴 및 기타 특성에 의해 특징지어질 수 있는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 결정질 베실레이트 염(I) 및 그의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 이하에 기술된 바와 같은 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴 및 기타 특성에 의해 특징지어질 수 있는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 결정질 베실레이트 염(II) 및 그의 제조 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 이하에 기술된 바와 같은 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴 및 기타 특성에 의해 특징지어질 수 있는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 무정형 및 그의 제조 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 상기 개시된 신규한 염 및 신규한 결정질 염 형태의 중간체 형성을 통한, 화학적으로 및 광학적으로(chirally) 순수한 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염기의 제조 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "환류 온도(reflux temperature)"는 사용된 용매의 끓는점을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "PXRD"는 분말 X-선 회절을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민"은 시타글립틴(Sitagliptin)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "THF"는 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)을 의미하고, 용어 "DCM"은 디클로로메탄(dichloro methane)을 의미하며, 용어 "DIPE"는 디-이소프로필 에테르(di-isopropyl ether)를 의미하고, 용어 "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르(methyl t-butyl ether)를 의미하며, 용어 "IPA"는 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol)을 의미하고, 용어 "IPAc"는 이소프로필 아세타텔(isopropyl acetatel)을 의미하며, 용어 "인산염(phosphate)"은 디하이드로겐 인산염을 의미하고, 용어 "베실레이트염(besylate)"은 벤젠설폰산 염을 의미한다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민은 구조식 (I)을 갖고 있다.
Figure pct00002
일 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 겐티세이트 염을 개시한다.
일 구체예에서, 이 염은 결정형 또는 무정형이거나, 결정형과 무정형의 적절한 혼합물로 존재할 수 있다. 추가의 구체예에서, 결정형 및/또는 무정형은 수화된 형태, 용매화 형태 및 비-용매화 형태로 존재할 수 있다.
결정질 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트염의 제조에 요구되는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 수화물은 실시예 17에 언급된 바와 같은 방법에 의해 합성될 수 있다.
용어 '용해시키는(dissolving)', '접촉시키는(contacting)', '슬러리화하는(slurring)', '교반하는(stirring)', '혼합하는(mixing)'은 상호 교환가능한 용어이고 본 발명의 범위에 영향을 미치지 않는다.
다른 구체예에서, 본 발명은
(a) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민을 적절한 용매에 용해시키는 단계;
(b) 그 후에 겐티스산을 첨가하고, 적절한 조건 하에서 반응시키는 단계; 및
(c) 상기 용매를 적절한 조건 하에서 제거하여 (2R)-4-옥소-4-[3-
(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트를 수득하는 단계를 포함하는,
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염의 합성 방법을 제공한다.
사용되는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올, 물 및 전술된 용매 중 하나 이상의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티스산 염은, 겐티스산이 더 강하고, 더 약한 제1 산을 유리시키는(set free) 한, 제1 산의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염을 겐티스산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 결정형인 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 겐티세이트 염을 제공한다.
(2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염의 결정형은 약 8.0, 13.73, 16.00, 18.66, 22.61, 25.62 및 26.48°±0.2 도(degree) 2θ에서 특징적인 XRD 피크를 갖는다.
상기 결정형은 약 6.53, 18.02, 19.68, 20.32, 23.40, 24.73, 27.05, 27.68, 29.38°±0.2 도 2θ에서 추가의 XPRD 피크를 특징으로 한다.
도 1은 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염의 결정형의 XRD를 도시한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 적절한 용매의 존재 하에서 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염을 결정화하고, 선택적으로 적절한 반용매(anti solvent)를 더 첨가하는 단계 및 뒤이어 필요한 경우, 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 결정질 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염의 합성 방법을 제공한다.
사용되는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등과 같은 탄화수소 및 전술된 용매 중 하나 이상의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 알코올과 탄화수소의 혼합물이다.
본 발명의 다른 양태는 무정형인 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 겐티세이트 염을 포함한다.
무정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트의 제조에 요구되는 무수 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민은 실시예 18 및 19에서 언급된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
도 2는 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염의 무정형의 XRD를 도시한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 적절한 조건 하에서 적절한 용매 중에서 유리 염기를 겐티스산과 반응시키고, 선택적으로 적절한 반용매를 첨가하는 단계 및 필요한 경우 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염의 무정형의 합성 방법을 제공한다.
사용되는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올 및 물 및 겐티세이트 염을 제조하기 위하여 전술된 하나 이상의 용매의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 적절한 용매의 존재하에서 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염을 용해시키거나 슬러리화(slurring)하고 선택적으로 적절한 반용매를 더 첨가하는 단계 및 뒤이어, 필요한 경우, 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 무정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염의 합성 방법을 제공한다.
사용되는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 염소계 용매; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, DIPE, MTBE, THF 등과 같은 에테르 및 전술된 용매 중 하나 이상의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 아디핀산 염을 개시한다.
일 구체예에서, 이 염은 결정형 또는 무정형, 또는 결정형과 무정형의 적절한 혼합물로 존재할 수 있다. 추가의 구체예에서, 결정형 및/또는 무정형은 수화된 형태, 용매화 형태 및 비-용매화 형태로 존재할 수 있다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 아디핀산 염의 제조에 요구되는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 수화물은 실시예 17에 언급된 바와 같은 방법에 의해 합성될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 아디핀산 염의 합성 방법을 제공한다.
아디핀산 염은 적절한 반응 조건 하에서 물 또는 하나 이상의 적절한 유기 용매 중에서 또는 물과 하나 이상의 적절한 유기 용매의 혼합물 중에서 유리 염기 (식 I)를 아디핀 산과 반응시키는 단계 및 필요한 경우 상기 용매를 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
사용되는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올 및 그의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 아디핀산 염은, 아디핀산이 더 강하고, 더 약한 제1 산을 유리시키는 한, 제1 산의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염을 아디핀 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 아디핀산 염의 결정형은 약 8.05, 17.64, 18.29, 21.65, 23.38, 23.85 및 24.38°±0.2 도 2θ에서 특징적인 XRD 피크를 갖고 있다.
상기 결정형은 약 5.98, 10.03, 13.78, 15.72, 16.15, 22.34, 22.85, 25.09, 25.45 및 29.43°±0.2 도 2θ에서 추가적인 XPRD 피크를 추가의 특징으로 한다.
도 3은 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 아디핀산 염의 결정형의 XRD를 도시한다.
일 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 트리플루오로 아세트산 염을 개시한다.
일 구체예에서, 이 염은 결정형 또는 무정형, 또는 결정형과 무정형의 적절한 혼합물로 존재할 수 있다. 추가의 구체예에서, 결정형 및/또는 무정형은 수화된 형태, 용매화 형태 및 비-용매화 형태로 존재할 수 있다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로 아세트산 염의 제조에 요구되는, 무수 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민은 본 명세서의 실시예 18 및 19에 언급된 바와 같은 방법에 의해 합성될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 트리플루오로 아세트산 염의 합성 방법을 제공한다.
트리플루오로 아세트산 염은 적절한 반응 조건 하에서 물 또는 하나 이상의 적절한 유기 용매 중에서 또는 물과 하나 이상의 적절한 유기 용매의 혼합물 또는 적절한 용매의 혼합물 중에서 유리 염기 (식 I)를 트리플루오로 아세트산과 반응시키는 단계, 및 뒤이어, 필요한 경우 적절한 조건 하에서, 사용된 물 또는 용매를 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
사용되는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올 및 전술된 하나 이상의 용매의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로 아세트산 염은, 트리플루오로 아세트산이 더 강하고, 더 약한 제1 산을 유리시키는 한, 제1 산의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염을 트리플루오로 아세트산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
제1 산의 적절한 더 약한 산의 염은 HCl, 아세트산으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 결정형인 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 트리플루오로아세트산 염을 제공한다.
(2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염의 결정형은 약 6.64, 9.39, 10.99, 13.40, 15.32, 17.15, 19.20, 19.66, 21.48, 22.46, 24.68, 26.89, 27.86, 29.34, 31.24, 32.77 및 34.82°±0.2 도 2θ에서 특징적인 XRD 피크를 갖는다.
도 6은 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염의 결정형의 XRD를 도시한다.
본 발명의 다른 양태는, 적절한 용매의 존재 하에서 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염을 결정화시키고, 선택적으로, 적절한 반용매를 더 첨가하는 단계, 및 뒤이어, 필요한 경우, 상기 용매를 제거하는 단계를 포함하는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염의 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.
사용되는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올; 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, DIPE, MTBE, THF 등과 같은 에테르 및 전술된 하나 이상의 용매의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 결정질 염산염이 제공된다.
본 발명의 다른 양태는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 신규한 결정질 염산염의 제조 방법에 관한 것이다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 제조에 요구되는, 무수 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민은 실시예 18 및 19에서 언급된 바와 같은 방법에 의해 합성될 수 있다.
신규한 결정질 염산염은 적절한 반응 조건 하에서 물 또는 하나 이상의 적절한 유기 용매 중에서 또는 물과 하나 이상의 적절한 유기 용매의 혼합물 중에서 유리 염기 (식 I)를 염산과 반응시키는 단계, 및 필요한 경우, 적절한 조건 하에서 상기 용매를 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
사용되는 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 데칸올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, DIPE, MTBE, THF 등과 같은 에테르 및 전술된 하나 이상의 용매의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형은 약 6.50, 8.05, 13.79, 18.05, 19.52, 22.65, 23.40, 25.39 및 27.09°± 0.2 도 2θ에서 특징적인 XRD 피크를 갖는다.
상기 결정형은 약 16.03, 18.71, 22.36, 24.79, 26.49 ± 0.2°도 2θ에서 추가적인 XPRD 피크를 추가의 특징으로 한다.
도 4는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형의 XRD를 도시한다.
일 구체예에서, 본 발명은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염(I)의 신규한 결정형을 개시한다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염(I)의 제조에 요구되는, 무수 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민은 실시예 18 및 19에서 언급된 바와 같은 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염(I)의 신규한 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.
베실레이트 염(I)의 신규한 결정형은 적절한 반응 조건 하에서 하나 이상의 적절한 유기 용매 중에서 유리 염기 (식 I)와 벤젠설폰산을 반응시키는 단계, 및 필요한 경우, 상기 용매를 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
사용되는 적절한 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등과 같은 에스테르; 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등과 같은 탄화수소 및 전술된 하나 이상의 용매의 적절한 혼합물로부터 선택될 수 있다.
(2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염의 결정형은 약 6.81, 18.31, 22.99, 23.70 및 25.75°± 0.2 도 2θ에서 특징적인 XRD 피크를 갖고 있다.
상기 결정형은 약 12.62, 17.05, 19.35, 22.13, 27.56°± 0.2°도 2θ에서 추가적인 XPRD 피크를 추가의 특징으로 한다.
도 5는 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트(I) 염의 결정형의 XRD를 도시한다.
일 구체예에서 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 신규한 결정형 II 및 그의 수화물이 제공된다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염(II)의 제조에 요구되는, 무수의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민은 실시예 18 및 19에 언급된 바와 같은 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염(II)의 신규한 결정형 II의 제조 방법에 관한 것이다.
신규한 결정질 베실레이트 염(II)은 적절한 반응 조건 하에서 물 또는 하나 이상의 적절한 유기 용매 중에서 또는 물과 하나 이상의 적절한 유기 용매의 혼합물 또는 하나 이상의 유기 용매의 적절한 혼합물 중에서 유리 염기의 벤젠설폰산과의 반응 및 그 후 필요한 경우, 잘 알려져 있는 적절한 조건 하에서 상기 용매를 제거하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
사용되는 적절한 용매는 에스테르와 물의 혼합물, 에스테르, 에테르와 물의 혼합물, 에스테르, 알코올과 물의 혼합물, 에스테르, 탄화수소와 물의 혼합물, 및 에스테르, 케톤과 물의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
사용되는 적절한 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 1,2-디메톡시 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 에틸렌 글리콜, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 데칸올 등으로부터 선택된다; 사용되는 에스테르는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등으로부터 선택된다; 사용되는 염소계 용매는 클로로포름, 디클로로메탄 등으로부터 선택된다; 사용되는 탄화수소는 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등으로부터 선택된다; 사용되는 케톤은 아세톤 등으로부터 선택된다; 사용되는 에테르는 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, DIPE, MTBE, THF 등으로부터 선택된다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염의 결정형 II는 약 5.69, 7.45, 10.08, 11.41, 13.09, 18.34, 22.52 및 22.97°± 0.2 도 2θ에서 특징적인 XRD 피크를 갖는다.
상기 결정형 II는 약 16.63, 20.82, 21.95, 23.75, 24.49, 25.02, 26.43, 27.66 및 30.19 ± 0.2°도 2θ에서 추가적인 XPRD 피크를 추가의 특징으로 한다.
도 7은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염의 결정형 II의 XRD를 도시한다.
기타의 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 무정형 및 그를 제조하는 방법을 더 포함한다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염의 무정형의 제조에 요구되는, 무수 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민은 실시예 18 및 19에 언급된 바와 같은 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 발명에서 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 실질적으로 무정형인 베실레이트 염은 중량 기준으로, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 99% 초과의 무정형을 포함하고, 상응하는 잔여량(balance)은 결정질 물질로 이루어진다.
일 양태에서, 본 발명은:
a) 적절한 유기 용매 중 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 용액을 제공하는 단계; 및
b) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 무정형을 회수하는 단계를 포함하는,
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 무정형 베실레이트 염의 제조 방법을 제공한다.
단계 a)는 활성 물질을, 증류 등을 통하여 용이하게, 상업적으로 이용가능한 용매의 제거에 적합한 용매에 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 용액은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염을 적절한 용매에 용해시킴으로써, 또는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민을 적절한 반응 조건 하에서 적절한 용매 중에서, 벤젠설폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 무정형 베실레이트 염의 제조를 위해 사용될 수 있는 용매는, 예를 들면, 알코올, 할로겐화 탄화수소, 물 또는 그의 둘 이상의 혼합물과 같은 여러 부류의 용매로부터 선택될 수 있다. 알코올 용매는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 변성 증류주(denatured spirit), n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 및 t-부탄올 등을 포함한다. 할로겐화 탄화수소는 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등을 포함한다.
이 목록은 전체를 망라한 것으로 의도되지 않고, 유용한 용매의 조합은 일 부류의 둘 이상의 일원을 포함하고, 및/또는 상이한 부류로부터 선택될 수 있다.
이들 및 통상의 기술자에게 알려진 기타 부류의 용매는 제한 없이 모두 고려된다. 본 명세서에 기술된 방법의 실시를 위해 허용가능한 유기 용매는 바람직하게는 활성 물질에 대해 충분한 용해도를 제공하고, 가공 조건하에서, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민, 또는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염과의 바람직하지 않은 화학 반응, 예를 들면, 분해 또는 부반응을 유발하지 않는다.
회수 단계 b)는 증류에 의해 또는 여과에 의해, 상기 용매를 제거하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 원하는 안정성, 수분 함량 및 잔여 용매 특성을 갖는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 무정형을 제공하기 위해 신속한 건조 단계가 이용되는 것이 바람직하다. 결과물은 분무 건조, (Buchi Rotavapor를 사용하는 것과 같은) 회전식 증발, 교반식 박막 건조, 회전-기류 건조, 유동층 건조, 동결 건조, 또는 기술 분야에 알려진 기타 기법을 포함한 건조 방법을 이용하여 건조될 수 있다.
또한, 본 방법은 오산화인(P2O5)과 같은 건조제 상의 진공 건조에 의해 용액으로부터 얻어진 생성물의 추가 건조 단계를 포함할 수 있다. 또한, 상기 생성물은 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 탄산 칼륨 (K2CO3), 탄산 나트륨 (Na2CO3), 실리카겔 등과 같은 기타의 적합한 건조제에 의해 수득될 수 있다.
도 8은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염의 무정형의 XRD를 도시한다.
도 1은 본 발명에 따른 2(R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 겐티세이트 염의 분말 X-선 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 2는 본 발명에 따른 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 무정형 겐티세이트 염의 분말 X-선 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 3은 본 발명에 따른 2(R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 아디핀산 염의 분말 X-선 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 4는 본 발명에 따른 2(R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 염산염의 분말 X-선 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 5는 본 발명에 따른 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 베실레이트 염 (I)의 분말 X-선 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 6은 본 발명에 따른 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 트리플루오로아세트산 염의 분말 X-선 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 7은 본 발명에 따른 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 베실레이트 염 (II)의 분말 X-선 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 8은 본 발명에 따른 2(R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 무정형 베실레이트 염의 분말 X-선 회절 (XRPD) 패턴이다.
도 9 - 수컷 C57 쥐에서 OGTT에 대한 10 mg/kg, PO의 ZY 화합물의 단일 투여량 경구 투여의 효과
도 10 - 수컷 C57 쥐에서 OGTT에 대한 10 mg/kg, PO의 ZY 화합물의 단일 투여량 경구 투여의 효과
분석 방법:
완전한 x-선 분말 스펙트럼이 구리 조사(copper radiation)를 이용한 리가쿠 멀티플렉스 2.0 킬로와트(Rigaku multifelx 2.0 Kilowatt) X-선 분말 회절장치 모델로 기록되었다. X-선 회절 패턴은 하기 열거된 기기 파라미터를 유지함으로써 기록되었다:
i) X-선: Cu/40kv/30mA, 발산 슬릿(diverging slit): 1°, 산란 슬릿(scattering slit): 1°, 수광 슬릿(receiving slit): 0.15 mm, 모노크로마터(monochromator) RS: 0.8 mm, 계수기(counter): 섬광 계수기;
스캔 모드: 연속(Continuous), 스캔 속도: 4.000 도(deg.)/분., 샘플링 폭(sampling width): 0.010°, 스캔 축: 2 세타 대비 CPS, 스캔 범위: 4°내지 40.0°, 세타 오프셋(theta offset): 0.000.
ii) 하기 파라미터를 유지함으로써 Shimadzu의 DSC-60 모델 (S/W: TA-60WS Aquisition version 2.1.0.0)에서 시차 주사 열량계 분석을 수행하였다.
시료 크기: 약 1 내지 2 mg, 시료 팬(sample pan): 밀폐된/압착(hermetic/crimping) 팬,
시작 온도: 50℃, 종결 온도: 300℃, 가열 속도: 10℃/분, 퍼지 가스: 질소, 유속: 20 ml/분
iii) 적외선 (IR) 스펙트럼은 Shimadzu FTIR-8400 모델 분광계에서 450 cm-1 내지 4000 cm-1에서, KBr 펠릿 중 4 cm-1의 해상도로 기록되었다.
iv) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 및 그의 염을 하기 조건 하에서 컬럼 YMC-C8, 250 mm x 4.6mm x 4 mm 또는 AGILENT 1100 시리즈 상의 등가물을 사용한 분석용 HPLC에 의해 λmax 210 nm에서 순도에 대해 분석하였다.
검출기: UV 흡수 광도계 파장: 210 nm 컬럼 온도: 25℃
유속: 1.0 mL/분 주입 부피: 10 ㎕
이동상: 10 mM KH2PO4 (pH-6.8): 아세토니트릴 (55:45)
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 및 그의 염을 하기 조건 하에서 컬럼 Chiral-Cel OJ-H, 250 mm x 4.6 mm x 5μ 또는 Shimadzu LCVP 모델 상의 등가물을 사용한 HPLC에 의해 λmax 268 nm에서 키랄 순도에 대해 분석하였다.
검출기: UV 흡수 광도계 파장: 268 nm 컬럼 온도: 35℃
유속: 0.8 mL/분 주입 부피: 10 ㎕
이동상: [n-헥산: 에탄올 (90:10)] 중 0.1 % 디에틸 아민
v) VEEGO에서 생산된(make) 모델 VMP-D 융점 장치(melting point apparatus) 상에서 융점을 측정하고 교정하지 않았다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로 아세트산 염, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 결정형 II 및 무정형 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형이 특정 질환의 치료를 위한 치료제로 유용할 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로 아세트산 염, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 결정형 II와 무정형 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형은 25℃ ± 2℃ / 60% ± 5% RH에서 3개월 동안 저장시 화학적 안정성 및 다형적 안정성(polymorphic stability)을 갖는다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 결정형 II와 무정형, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염의 안정성 결과가 표 1에 나타난다.
저장(25℃ ± 2℃ / 60% ± 5% RH)시 안정성 연구
염 시험 초기 3개월 후


베실레이트 염
무정형

설명 백색 분말 백색 분말
순도(HPLC에 의함)
 99.41% 99.52%
물(KFR에 의함)
 1.01% 3.14%
다형성 XRD 무정형 패턴 변화 없음

베실레이트 염
결정형( II ) 		설명 백색 분말 황백색(off white colored) 분말
순도(HPLC에 의함) 99.87% 99.97%
물(KFR에 의함) 2.77% 2.90%
다형성 XRD 결정형 패턴 변화 없음

염산염
결정형

설명 백색 분말 백색 분말
순도(HPLC에 의함) 99.82% 99.91%
물(KFR에 의함) 3.54% 4.01%
다형성 XRD 결정형 패턴 변화 없음

TFA 염

설명 백색 분말 백색 분말
순도(HPLC에 의함) 97.89% 97.5%
물(KFR에 의함) 2.77% 3.45%
다형성 XRD 결정형 패턴 변화 없음
본 출원의 신규한 겐티세이트 및 아디페이트는, 이들 신규한 염이 매우 안정하기 때문에 이들 신규한 염이 약품 제조에서 유리 염기 대비 일부 약제학적 이점을 갖는다.
WO03004498은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 생물학적 활성 데이터를 전혀 제공하지 않는다는 것이 주목되어야 한다. 본 발명의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 결정형 II와 무정형은 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민으로부터 유래되고, 따라서, 본 발명자는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 결정형 II와 무정형과, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 인산염의 결정질 모노하이드레이트 형태 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 비교를 제공한다.
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-아민 인산염의 결정질 모 노하이드레이트 형태 및 (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6-디하이드로[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-아민 ( SB ) 대비 (i) (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-아민 겐티세이트 , ( ii ) (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6-디하이드로[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 베실레이 트 염의 결정형, ( iii ) (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6-디하이드로[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 무정형 베실레이트 염의 비교 효능 연구:
시험 물질 상세 정보 :
(i) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염 (SG).
(ii) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 베실레이트 염(II) (SB II ).
(iii) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 무정형 베실레이트 염 (SBa).
(iv) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 인산염의 결정질 모노하이드레이트 형태 (SP).
(v) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (SB):
연구 프로토콜 :
Zydus 연구 센터의 동물 연구 시설(Animal Research Facility)로부터 얻은 8 내지 10주령의 수컷 C57BLKS/J 쥐를 사용하였다. 쥐에게 사료와 물을 자유롭게 섭취시켰다. 동물을 12시간 명(light), 12-시간 암(dark) 주기에 두었다. 이 연구를 수행하기 위한 동물의 사용 프로토콜은 기관 동물 윤리위원회(Institutional Animal Ethics Committee, IAEC)에 의해 검토되고 승인되었다.
글루코스 경구 부하 시험(Oral glucose tolerance test, OGTT)을 이들 동물에 대해 수행하였다. 쥐를 18시간 동안 금식시킨 후 약물 또는 비히클을 혈당 부하 지수(glucose load) (3 g/ kg)로 경구로 투여하였다. 혈액 (200 μL) 시료를 0, 30, 60, 120 및 240분에 수집하였다. 혈청 글루코스 농도를 흡광도 분석을 이용하여 RFCL (New Delhi, India)로부터 구입한 상용화된 키트를 이용하여 결정하였다. 그 후 글루코스 수치를 윈도우용 GraphPad Prism version 5.04; GraphPad Software, San Diego, CA, USA를 이용하여 분석하였다. 각 처리에 대해 얻어진 저해 백분율(percentage inhibition)을 기초로, 120분 동안의 곡선 하 면적을 계산하였다.
결과:
Figure pct00003
결과는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 결정질 베실레이트 염(II) (SB II ) 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 무정형 베실레이트 염 (SBa)이, C57 쥐에서 급성 구강 혈당 부하 검사에서 테스트될 경우, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 인산염의 결정질 모노하이드레이트 형태 (SP)보다 더 우수함을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염의 결정형 II 및 무정형은, 이들이 유래된 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 ( SB )에 비하여 잠재적으로 유의한 치료적 이점을 갖고 또한 시판되는 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 인산염의 결정질 모노하이드레이트 형태 ( SP )보다 더 우수하다.
본 발명은, 본 발명을 실시하는 바람직한 방식을 대표하는, 설명적인 하기 비-제한적인 실시예에 의해 더 예시화된다. 본 발명의 범위는 이들 특정한 구체예에 한정되지 않고 단지 통상의 기술자의 일반적인 이해 범위 내의 정보 및 지식과 함께, 본 명세서에 개시된 것과 결합하여 해석되어야 한다.
실시예 1
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 아디핀산 염의 제조
25 mL의 삼목 플라스크(three neck flask)에 에탄올 (10.0 mL) 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (2.0 g)을 넣었다. 68 내지 70℃까지 가열하고 아디핀산 (0.717 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 78 내지 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 25 내지 30℃까지 점차 냉각시키고 다시 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 고체 염을 침전시켰다(precipitated out). 침전된 염을 여과하고 에탄올로 세척하여 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 아디핀산 염을 수득하였다 (중량: 1.54 g, 수율 %: 56.8 %, HPLC에 의한 순도: 99.29 %, HPLC에 의한 R-이성질체의 % 키랄 순도 100.0 %), m.p.: 138-142℃, XRD: 결정질-도 (3)
실시예 2
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4, 3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 겐티스산 염 및 그의 무정형의 제조
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 물 (10 mL)과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (2.0 g)을 넣었다. 반응 혼합물을 98 내지 100℃까지 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이 투명한 용액에 겐티스산 (0.756 g)을 첨가하고 98 내지 100℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감소된 압력에서 증류시켜 고체 덩어리를 얻었다. (Wt.: 2.7 g).
얻은 고체를 DIPE (20 mL)에 넣고 1시간 동안 교반한 후 용매를 경사분리시켰다(decanted). 그 후 고체를 IPA로 용해시켰다. 용매를 증류시켜 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티스산 염을 무정형 고체로 얻었다. (중량: 1.91g, 순도 %: 93.47 %, 물 %: 3.99% w/w, XRD = 무정형 도 (2).
실시예 3
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 겐티스산 염의 무정형의 제조
건조한, 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (20 mL)과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (4.0 g)을 넣었다. 이 투명한 용액에 겐티스산 (1.51 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 내지 67℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감소된 압력에서 증류시켜 고체 덩어리를 얻었다. (중량: 5.5 g).
물 %: 0.82, XRD: 무정형 도 (2). 순도 %-99.34 %, TGA-4.4 %, DSC-87.3 및 213.2
실시예 4
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4, 3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 겐티스산 염의 무정형의 제조
겐티스산 (0.189 g)과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (0.500 g)을 메탄올 (2.5 mL) 중에서 혼합한 후, 2시간 동안 환류 온도에서 교반시킴으로써 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티스산 염을 생성하였다. 용매를 감소된 압력에서 증류시켜 고체 겐티세이트 염을 얻었다 (중량: 0.680 g)
얻어진 염 (0.600 g)을 IPA (1.2 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DIPE (2.4 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하고, 고체를 침전시킨 후 용매를 경사분리시켰다. 남은 용매를 감소된 압력 하에서 증류시켜 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티스산 염을 무정형 고체로 얻었다. (중량: 0.260 g, 순도 %: 99 %, 물 %: 1.99% w/w, XRD = 무정형 도 (2).
실시예 5
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 겐티스산 염의 무정형의 제조
겐티스산 (0.113 g)과, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (0.300 g)을 이소프로필알코올 (0.6 mL)과 클로로포름 (1.5 mL)의 혼합물 중에서 혼합시킨 후, 2시간 동안 환류 온도에서 교반시킴으로써 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티스산 염을 생성하였다. 용매를 감소된 압력에서 증류시켜 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 고체 겐티세이트 염을 무정형 고체로 얻었다. [중량: 0.410 g, 순도 %: 98.9 %, XRD = 무정형 도 (2)].
실시예 6
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 겐티스산 염의 무정형의 제조
겐티스산 (0.113 g)과, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (0.300 g)을 이소프로필알코올 (0.6 mL)과 아세토니트릴 (1.5 mL)의 혼합물 중에서 혼합시킨 후, 2시간 동안 환류 온도에서 교반시킴으로써 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티스산 염을 생성하였다. 용매를 감소된 압력에서 증류시켜 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 고체 겐티세이트 염을 무정형 고체로 얻었다. [중량: 0.410 g, 순도 %: 98.9 %, XRD = 무정형 도 (2)].
실시예 7
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 겐티스산 염의 결정형의 제조
건조한, 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (10 mL)과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (2.0 g)을 넣었다. 이 투명한 용액에 겐티스산 (0.756 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 내지 67℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감소된 압력에서 증류시켜 겐티스산 염을 얻었다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (450 mg)의 겐티스산 염을 에탄올 (4.5 mL)에 용해시키고, 뒤이어 톨루엔 (4.5 mL)을 첨가한 후, 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 고체 염을 침전시키고, 여과하고 톨루엔으로 세척하였다. 그 후, 고체를 건조시켜 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티스산 염을 얻었다. (중량: 257 mg, XRD: 결정질-도 (1)).
실시예 8
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 염산염의 제조
건조한, 50 mL의 삼목 플라스크에서 메탄올 (2.5 mL), IPA (21.3 mL) 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (2.0 g)을 넣었다. 반응 혼합물을 40 내지 45℃까지 가열하여 투명한 용액을 얻었다. 이 투명한 용액에 IPA-HCl을 산성 pH에 도달할 때까지 첨가한 후 디에틸 에테르 (2.5 mL)를 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 고체 염을 침전시켰다. 그 후 55℃까지 가열한 후 25 내지 30℃까지 냉각하였다. 고체 염을 여과하고 IPA로 세척하였다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 염산염을 얻었다 (중량. 1.1g, HPLC에 의한 순도 %: 99.98 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: >99 %, m.p. = 168-170℃, XRD = 결정질 (도-4).
실시예 9
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4, 3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 베실레이트 염(I)의 제조
건조한, 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 아세테이트 (25 mL)와 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (0.5 g)을 넣었다. 반응 혼합물을 45 내지 50℃까지 가열하고 IPAc (2.3 mL) 중 벤젠설폰산 (0.194 g)의 용액을 첨가하였다. 완전한 첨가 후에, 고체 염을 침전시켰다. 그 후 25 내지 30℃까지 냉각하였다. 염을 여과하고 헥산으로 세척하였다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염을 얻었다 (중량. 0.63g, HPLC에 의한 순도 %: 99.76 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: >99 %), m.p. = 171-174℃, XRD = 결정질 (도 5).
실시예 10
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 수화된 베실레이트 염( II )의 제조
건조한, 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 아세테이트 (250 mL)와 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (5.0 g)을 넣었다. 반응 혼합물을 45 내지 50℃까지 가열하고 물 (0.5 mL)과 이소프로필 아세테이트 (23 mL)의 혼합물 중 벤젠술폰산 (1.93 g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후 25 내지 30℃까지 냉각하였다. 염을 여과하고 IPA 및 헥산으로 세척하였다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염을 얻었다. 얻어진 베실레이트 염을 건조시켰다. (중량 6.7 g, 물 % - 2.96 %, HPLC에 의한 순도 %: > 99.0 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: > 99 %), m.p. = 172-174℃, XRD = 결정질 (도 7).
실시예 11
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 수화된 베실레이트 염( II )의 제조
건조한, 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름 (5 mL)과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (0.5 g)과 물 (0.5 mL)을 넣었다. 이 혼합물을 25 내지 30℃에서 5 내지 10분 동안 교반하고 고체 벤젠술폰산 (0.193 g)을 첨가하였다. 환류 온도까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 그 후 25 내지 30℃까지 냉각하고 68시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 염을 여과하고 클로로포름으로 세척하였다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염을 얻었다. 얻어진 베실레이트 염을 건조시켰다. (중량 0.660 g, 물 % - 1.93 %, HPLC에 의한 순도 %: > 99.0 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: > 99 %).
실시예 12
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 수화된 베실레이트 염( II )의 제조
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 아세테이트 (5 mL), 테트라히드로푸란 (0.25 mL), 물 (0.5 mL) 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 5 내지 10분 동안 교반하고 고체 벤젠설폰산 (0.194 g)을 첨가하였다. 환류 온도까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 그 후 25 내지 30℃까지 냉각하고 15 내지 30분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 염을 여과하고 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염을 얻었다. 얻어진 베실레이트 염을 건조시켰다. (중량 0.680 g, 물 %- 2.2 %, HPLC에 의한 순도 %: > 99.0 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: > 99 %).
실시예 13
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 수화된 베실레이트 염( II )의 제조
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 아세테이트 (5 mL), 톨루엔 (0.25 mL), 물 (0.5 mL) 및 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (0.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 5 내지 10분 동안 교반하고 고체 벤젠설폰산 (0.194 g)을 첨가하였다. 환류 온도까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 그 후 25 내지 30℃까지 냉각하고 15 내지 30분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 염을 여과하고 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 베실레이트 염을 얻었다. 얻어진 베실레이트 염을 건조시켰다. (중량 0.660 g, 물 %- 1.61 %, HPLC에 의한 순도 %: > 99.0 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: > 99 %).
실시예 14
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 트리플루오로아세 트산 염의 제조
건조한, 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 이소프로판올 (15 mL)과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (1.0 g)을 넣었다. 반응 혼합물을 78 내지 80℃까지 가열하고 트리플루오로아세트산 (0.28 g)을 첨가하였다. 1.5시간 동안 80 내지 82℃에서 교반하였다. 그 후 25 내지 30℃까지 냉각하였다. 그 후 용매를 증발시켰다. 염을 IPA에 용해시키고 DIPE로 침전시켰다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 트리플루오로아세트산 염을 여과하고 DIPE로 세척하였다. 세척한 염을 건조시켰다. (중량 0.89 g, HPLC에 의한 순도 %: > 98 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: > 99 %), XRD = 결정질 (도 6).
실시예 15
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 트리플루오로아세 트산 염의 제조
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 트리플루오로아세트산 염 (6.5 g)을 이소프로필아세테이트 (90 mL)와 함께 2시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 이 염을 여과하고 이소프로필아세테이트로 세척하였다. 세척한 염을 건조시켰다 (중량 5.4 g, HPLC에 의한 순도 %: > 98 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: > 99 %, 물 %-3.14 %).
XRD = 결정질 (도 6).
실시예 16
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4, 3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 무정형 벤젠설폰산 염의 제조
건조한, 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (2 mL)과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (1.0 g)을 넣었다. 그 후, 벤젠설폰산 (0.38 g)을 첨가하였다. 3시간 동안 28℃에서 교반하였다. 추가로, 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 28℃에서 교반하였다. 그 후 용매를 25 내지 30℃에서 감소된 압력 하에서 증류시켰다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 무정형 베실레이트 염을 얻었다 (중량 1.2g, HPLC에 의한 순도 %: >98 %, HPLC에 의한 키랄 순도 %: > 99 %), XRD = 결정질 (도 8).
실시예 17
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 모노하이드레이트 인산염으로부터 (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리 아졸로[ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 제조
50 mL의 삼목 플라스크에 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 모노하이드레이트 인산염 (2 g)과 물 (10 mL)을 넣었다. 이 용액에 작은 분량(small lot)의 염화나트륨 (3.4 g), 중탄산나트륨 (0.33 g)과 에틸 아세테이트 (20 mL)를 25 내지 30℃에서 첨가하였다. 15 내지 30분 동안 40 내지 42℃에서 교반하였다. 분별 깔때기로 옮기고; 유기층을 수집하였다. 수성층을 에틸아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하고; 유기층을 수집하였다. 모든 유기층을 혼합하였다. 용매를 감소된 압력에서 증류시켜 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민을 얻었다 (중량 1.8 g, 물 %- 1.18 %, HPLC에 의한 순도 %: > 99.0 %).
실시예 18
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로[1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 모노하이드레이트 인산염으로부터 (2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6-디하이드로[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피라진 -7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 제조
50 mL의 삼목 플라스크에 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 모노하이드레이트 인산염 (2 g)과 물 (10 mL)을 넣었다. 이 용액에 염화나트륨 (3.4 g), 10 % 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 25 내지 30℃에서 첨가하였다. 15 내지 30분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 분별 깔때기로 옮기고; 유기층을 수집하였다. 수성층을 염화나트륨 (3.4 g)으로 포화시키고 에틸아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하였다. 모든 유기층을 혼합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감소된 압력에서 증류시켜 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민을 얻었다 (중량 1.6 g, 물 % - 0.39 %, HPLC에 의한 순도 %: > 99.0 %).
실시예 19
(2R)-4-옥소-4-[3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디하이드로 [1,2,4]- 트리아졸로[4, 3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2- 아민의 제조
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 (21.0 g, 키랄 순도- 96.4 %, 특허 WO 2010/032264에 개시된 방법에 따라 제조됨)을 68 내지 70℃에서 이소프로필알코올 (42.0 mL)에 용해시켰다. 그 후 45 내지 48℃까지 냉각시키고 n-헵탄 (168 mL)을 30 내지 45분에 걸쳐 적상으로 첨가하였다. 고체를 침전시켰다. 25 내지 30℃까지 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 이소프로필알코올과 n-헵탄의 혼합물[63 mL (1:4)]로 세척하였다. 감소된 압력에서 건조시켜 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민을 얻었다 (17.1 g, 순도- 99.5 %, 키랄 순도- 99.5 %, 물 % - 0.16 %.

Claims (44)

  1. 다형체 및 수화물을 포함하는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염.
  2. 청구항 1에 있어서, 결정형인 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염.
  3. 청구항 2에 있어서, 약 8.0, 13.73, 16.00, 18.66, 22.61, 25.62 및 26.48°±0.2°이-세타(2θ)에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형 겐티세이트 염.
  4. 청구항 3에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염.
  5. (a) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민을 적절한 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 그 후, 겐티스산을 첨가하고, 적절한 조건 하에서 반응시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 적절한 조건 하에서 제거하여 (2R)-4-옥소-4-[3-
    (트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염을 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 1의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염을 제조하는 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 알코올, 물 또는 그의 적절한 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  7. (a) 적절한 용매의 존재하에서 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염을 결정화시키고, 선택적으로 적절한 반용매(anti solvent)를 더 첨가하는 단계; 및
    (b) 상기 용매를 적절한 조건 하에서 제거하여 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트의 결정형을 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 2 내지 4의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염의 결정형을 제조하는 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 탄화수소 및 알코올과 탄화수소의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  9. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 무정형 겐티세이트 염.
  10. 청구항 9에 있어서, 도 2에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염의 무정형.
  11. (a) 적절한 용매의 존재하에서 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트 염을 용해시키거나 슬러리화하고(slurring) 선택적으로 적절한 반용매를 더 첨가하는 단계; 및
    (b) 상기 용매를 적절한 조건 하에서 제거하여 무정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 겐티세이트를 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 9 또는 10의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 겐티세이트 염의 무정형을 제조하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 적절한 알코올, 물, 알코올과 물의 혼합물; 알코올과 에테르의 혼합물, 알코올과 할로겐화 탄화수소의 혼합물 및 알코올과 니트릴의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 다형체 및 수화물을 포함하는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 아디핀산 염.
  14. 청구항 13에 있어서, 약 8.05, 17.64, 18.29, 21.65, 23.38, 23.85 및 24.38°±0.2°이-세타(2θ)에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 아디핀산 염.
  15. 청구항 13 또는 14에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 아디핀산 염.
  16. (a) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민을 적절한 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 그 후, 아디핀산을 첨가하고, 적절한 조건 하에서 반응시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 적절한 조건 하에서 제거하여 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 아디핀산 염을 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 13 내지 15의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 아디핀산 염을 제조하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 알코올, 물 또는 그의 적절한 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 다형체 및 수화물을 포함하는, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 트리플루오로아세트산 염.
  19. 청구항 18에 있어서, 약 6.64, 9.39, 10.99, 13.40, 15.32, 17.15, 19.20, 19.66, 21.48, 22.46, 24.68, 26.89, 27.86, 29.34, 31.24, 32.77 및 34.82±0.2°이-세타(2θ)에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 트리플루오로아세트산 염.
  20. 청구항 18에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 트리플루오로아세트산 염.
  21. (a) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 또는 그의 염 및 제1 산(first acid)을 적절한 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 그 후, 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 적절한 조건 하에서 반응시키는 단계; 및
    (c) 상기 용매를 적절한 조건 하에서 제거하여 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염을 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 18의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 트리플루오로아세트산 염을 제조하는 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 알코올 또는 그의 적절한 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 제1 산의 적절한 염은 HCl, 아세트산으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. (a) 적절한 용매의 존재 하에서 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염을 결정화시키고, 선택적으로 적절한 반용매를 더 첨가하는 단계; 및
    (b) 상기 용매를 적절한 조건 하에서 제거하여 결정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 트리플루오로아세트산 염을 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 19 내지 20의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 트리플루오로아세트산 염의 결정형을 제조하는 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 알코올, 에스테르 및 에테르 또는 그의 적절한 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  26. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형.
  27. 청구항 26에 있어서, 약 6.50, 8.05, 13.79, 18.05, 19.52, 22.65, 23.40, 25.39 및 27.09±0.2 도(degree) 이 세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것인 결정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염.
  28. 청구항 26에 있어서, 도 4에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형.
  29. (a) 적절한 반응 조건 하에서 유리 염기 (식 I)와 염산을 적절한 용매 중에서 반응시키는 단계; 및
    (b) 상기 용매를 적절하게 제거하여 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형을 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 26의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 염산염의 결정형을 제조하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 알코올, 에테르 및 물 또는 그의 적절한 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  31. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트의 결정형 (I).
  32. 청구항 31에 있어서, 약 6.81, 18.31, 22.99, 23.70 및 25.75±0.2 도 이 세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것인 결정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 (I).
  33. 청구항 31에 있어서, 도 5에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트의 결정형.
  34. (a) 적절한 반응 조건 하에서 유리 염기 (식 I)와 벤젠설폰산을 적절한 용매 중에서 반응시키는 단계; 및
    (b) 상기 용매를 적절하게 제거하여 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트의 결정형을 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 31의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트의 결정형 (I)을 제조하는 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 에스테르 및 탄화수소 또는 그의 적절한 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  36. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트의 결정형 Ⅱ.
  37. 청구항 36에 있어서, 약 5.69, 7.45, 10.08, 11.41, 13.09, 18.34, 22.52 및 22.97±0.2 도 이 세타에서 2θ로 표시되는 피크를 갖는 특유의 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트의 결정형 Ⅱ.
  38. 청구항 36에 있어서, 도 7에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트의 결정형 Ⅱ.
  39. (a) 적절한 반응 조건 하에서 유리 염기 (식 I)와 벤젠설폰산을 적절한 용매 중에서 반응시키는 단계; 및
    (b) 상기 용매를 적절하게 제거하여 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트의 결정형 II를 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 36의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염의 결정형 Ⅱ를 제조하는 방법.
  40. 청구항 39에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 에스테르와 물의 혼합물, 에스테르, 에테르와 물의 혼합물, 에스테르, 알코올과 물의 혼합물, 에스테르, 탄화수소와 물의 혼합물, 에스테르, 케톤과 물의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 무정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트.
  42. 청구항 41에 있어서, 도 8에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염의 무정형.
  43. (a) 적절한 용매의 존재하에서 (2R) 4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트 염을 용해시키거나 슬러리화하고 선택적으로 적절한 반용매를 더 첨가하는 단계; 및
    (b) 상기 용매를 적절한 조건 하에서 제거하여 무정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트를 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 41의 무정형 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민 베실레이트를 제조하는 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 사용되는 적절한 용매는 알코올, 할로겐화 탄화수소 및 물 또는 그의 적절한 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
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