EA025199B1 - Гетероциклические соединения, подходящие для лечения дислипидемии - Google Patents

Гетероциклические соединения, подходящие для лечения дислипидемии Download PDF

Info

Publication number
EA025199B1
EA025199B1 EA201390984A EA201390984A EA025199B1 EA 025199 B1 EA025199 B1 EA 025199B1 EA 201390984 A EA201390984 A EA 201390984A EA 201390984 A EA201390984 A EA 201390984A EA 025199 B1 EA025199 B1 EA 025199B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxy
methyl
imino
tetrahydro
acetamide
Prior art date
Application number
EA201390984A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390984A1 (ru
Inventor
Харикишоре Пингали
Панкадж Макадия
Враджеш Пандия
В.В.М. Саирам Калапатапу
Мукул Р. Джаин
Original Assignee
Кадила Хелзкэр Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Хелзкэр Лимитед filed Critical Кадила Хелзкэр Лимитед
Publication of EA201390984A1 publication Critical patent/EA201390984A1/ru
Publication of EA025199B1 publication Critical patent/EA025199B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям, применению этих соединений в медицине и промежуточным продуктам, используемым при их получении. Изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия, и также оказывают полезное воздействие на холестерин.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, содержащим их фармацевтическим композициям, применению этих соединений в медицине и промежуточным продуктам, используемым при их получении.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия, и также оказывают полезное воздействие на холестерин.
Соединения общей формулы (I) снижают уровень глюкозы в крови, снижают или модулируют уровни триглицеридов и/или уровни холестерина и/или уровни липопротеинов низкой плотности (ЬПЬ) и повышают уровни липопротеинов высокой плотности (НОЬ) в плазме и, следовательно, пригодны для борьбы с различными медицинскими состояниями, где такое снижение (и повышение) является полезным. Таким образом, это может быть использовано при лечении и/или профилактике ожирения, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, случаев атеросклеротических заболеваний, васкулярного рестеноза, диабета и многих других родственных состояний.
Соединения общей формулы (I) пригодны для предотвращения или уменьшения риска развивающегося атеросклероза, который приводит к заболеваниям и состояниям, таким как атеросклеротические кардиоваскулярные заболевания, инсульт, коронарные болезни сердца, цереброваскулярные заболевания, периферические сосудистые заболевания и родственные нарушения.
Эти соединения общей формулы (I) пригодны для лечения и/или профилактики метаболических нарушений, широко определяемых как синдром X. Характерные признаки синдрома X включают начальную резистентность к инсулину с последующей гиперинсулинемией, дислипидемией и ухудшенной толерантностью к глюкозе. Нетолерантность к глюкозе может приводить к инсулиннезависимому сахарному диабету (ΝΊΌΌΜ, диабет типа 2), который характеризуется гипергликемией, которая, если не контролируется, может приводить к диабетическим осложнениям или метаболическим нарушениям, вызываемым резистентностью к инсулину. Диабет недавно рассматривали ассоциированным только с метаболизмом глюкозы, однако он повреждает анатомические и физиологические параметры, интенсивность которых изменяется в зависимости от стадий/длительности и тяжести диабетического статуса. Соединения согласно данному изобретению также пригодны для предотвращения, прекращения или замедления прогрессирования или снижения риска вышеуказанных нарушений вместе с возникающими в результате вторичными заболеваниями, такими как кардиоваскулярные заболевания, подобные артериосклерозу, атеросклерозу; диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия и заболевание почек, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и терминальную стадию почечной недостаточности, подобную микроальбуминурии и альбуминурии, которые могут быть результатом гипергликемии или гиперинсулинемии.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодны в качестве ингибиторов альдозоредуктазы; для улучшения когнитивных функций при деменции и при лечении и/или профилактике нарушений, таких как псориаз, синдром поликистоза ялчников (РСО8), рак, остеопороз, резистентность к лептину, воспаление и воспалительные заболевания кишечника, заживление раны, ксантома, миотоническая дистрофия, эндотелиальная клеточная дисфункция и гиперлипидемия.
Предпосылки создания изобретения
Высокие уровни ЬПЬ-холестерина в плазме повышают риск кардиоваскулярных заболеваний, а снижение уровней ЬПЬ уменьшает риск СУЭ на сравнимый процент (ΡΝΆ8, 2009, 106, 9546-9547). Клиренс ЬПЬ-холестерина из плазмы происходит через воздействие ЬПЬ-рецепторов в печени и ЬОЬ-рецепторы представляют собой гликопротеины клеточной поверхности, которые с высокой аффинностью связываются с аполипопротеином В100 (ароВ100) на ЬПЬ-частицах и опосредуют их эндоцитное поглощение (1оигиа1 οί Вю1офса1 СЬетгкйу, 2009, 284, 10561-10570). Дефект в печеночном клиренсе холестерина и повышенные уровни ЬПЬ-холестерина в плазме, которые проистекают от мутаций, являются причиной семейной гиперхолестеринемии. Такие мутации идентифицированы в случае человеческого ЬПЬ-рецептора и позднее в случае аполипопротеина-В (№йиге 81гис1ига1 апб Мо1еси1аг Вю1оду, 2007, 14, 413-419). Недавно найдены мутации в некоторых подтипах субтилизин/ген пропротеинконвертазы, как, например, подтип шпе (в дальнейшем ген), представляющие третий класс мутаций, ассоциированных с аутосомно-доминантной гиперхолестеринемией. Обнаружение, этиология и функции этого ген-подтипа обсуждены подробно в №Лиге Оепебск, 2003, 34, 154-156; Тгепбк ίη Вюсйетюа1 8с1епсек, 2008, 33, 426434 и т.д. Некоторые миссенс-мутации (8127К, Ό129Ο, Р216Ь, Ό374Η, Ό374Υ) ассоциированы с гиперхолестеринемией и ранним атеросклерозом (1. Ътртб. Кек., 2008, 49, 1333-1343). Мутации недостаточности функции (К46Ь, Ь253Р, А433Т) приводят к повышенной численности рецепторов, усиливая клиренс ЬВЬ-холестерина из кровообращения и снижая риск кардиоваскулярных заболеваний (№йиге 81гис1ига1
- 1 025199 апй Мо1еси1аг Βίο1ο§γ, 2007, 14, 413-419).
Подробные молекулярные механизмы, объясняющие ассоциацию ЬПЬК и гена конкретного подтипа и ЬПЬК-деструкцию, являются не очень ясными (Лтд Ые^к Реткресйуек, 2008, 21, 323-330). Вследствие ингибирования ЬПЬК-рециркуляции, количество ЬПЬ-рецепторов на клеточной поверхности уменьшено и это повышает уровни ЬПЬ в плазме (ΡΝΑδ, 2009, 106, 9546-9547).
Сообщались различные подходы к ингибированию этого гена конкретного подтипа, включающие сайленсинг гена за счет κίΡΗΚ или антисмысловых олигонуклеотидов, шЛЪ-разрыва взаимодействий белок-белок или за счет пептидов; все вышеуказанные стратегии показали снижение уровня ЬПЬ-холестерина, что может быть эффективной терапией для лечения гиперхолестеринемии (Вюсйешюа1 1оитпа1, 2009, 419, 577-584; ΡΝΆδ, 2003, 105, 11915-11920; 1оитпа1 оГ ПрМ Кекеатсй, 2007, 48, 763-767; ΡΝΑδ, 2009, 106, 9820-9825). Однако сообщалось об очень незначительном успехе при попытке ингибировать ген этого подтипа путем использования маленьких молекул. Такие маленькие молекулы в качестве ингибиторов имеют свой явный клинический и терапевтический приоритет над другими подходами, как обсуждено выше. В данном случае авторы настоящей заявки раскрывают новые маленькие молекулы, которые показали ингибирование этого конкретного гена при исследованиях ίη уйго и, следовательно, обеспечивают альтернативный полезный подход к лечению пациентов, нуждающихся в такой терапии.
Предпочтительные воплощения настоящего изобретения
Важным объектом настоящего изобретения является предусмотрение новых замещенных оксиминопроизводных, представленных общей формулой (I), их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей и композиций, содержащих их или их смеси.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения предусматривается способ получения новых замещенных оксиминопроизводных и их производных, представленных общей формулой (I), их стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей.
Согласно следующему воплощению настоящего изобретения предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли или их смеси, в комбинации с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми при получении таких композиций.
Вышеуказанные и другие воплощения описываются подробно в дальнейшем.
Подробное описание настоящего изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтическим композициям, где А представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, N или δ, или (С3-С6)циклоалкильной группы;
согласно предпочтительному воплощению А представляет собой фенильную или нафтильную группу;
согласно еще дальнейшему предпочтительному воплощению А представляет собой фенильную группу;
согласно одному воплощению Α представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν или δ;
согласно предпочтительному воплощению гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксидиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиидолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксазинила, бензоксазолила, бензотиазолила, тиазепинила, оксазолидинила, тиазолидинила, дигидротиофенила, дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, бензопиранила, бензопиранонила, бензодигидрофуранила, бензодигидротиенила, пиразолопиримидинила, азахиназолиноила, тиенопиримидонила, хиназолонила, пиримидонила, бензоксазинила, бензоксазинонила, бензотиазинила, бензотиазинонила или тиенопиперицинила;
Υ представляет собой связь или линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу;
Ζ представляет собой группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, мо- 2 025199 но-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, N или 8, или (Сз-Сб)циклоалкильной группы;
согласно предпочтительному воплощению Ζ представляет собой фенильную или нафтильную группу;
согласно дальнейшему предпочтительному воплощению Ζ представляет собой фенильную группу; когда Ζ означает гетероциклильную группу, Ζ представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, N или 8;
согласно еще предпочтительному воплощению, когда Ζ означает ароматическую гетероциклическую группу, ароматическую гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксизинила, бензоксазслила или бензотиазолила;
Х представляет собой связь, О или ΝΚ4, где Кд представляет собой Н или (Ц-С4)алкильную группу; представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу;
К| представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из (С1-С6)алкильной, (С3-С6)циклоалкильной, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильной, гидрокси(С1-С6)алкильной, амино(С1-С6)алкильной, моно- или бициклической арильной, фенил(С1-С6)алкильной; гетероциклической группы или гетероциклил(С1-С6)алкильной группы, где гетероциклическая группа является моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, N или 8;
К2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
альтернативно, К1 и К2 вместе могут образовывать 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из N и О;
К3 независимо представляет собой галоген или (С1-С3)алкил; η представляет собой целое число от 0 до 3.
Когда А и К1 являются замещенными, заместители могут быть выбраны из гидроксила, галогена, тиола, нитро, амино, циано, формила, оксо, амидо, (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, пергало(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, галоген (С1-С6)алкокси, пергало(С1-С6)алкокси, фенила, фенокси, фен(С1-С6)алкокси, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)ациламино, карбоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, феноксикарбонила, гидрокси(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинила, (С1-С6)алкильсульфонила и сульфогруппы.
Различные группы, радикалы и заместители, используемые где-либо в описании, описаны в нижеследующих абзацах.
Согласно дальнейшему предпочтительному воплощению, группы, радикалы, описанные выше, могут быть выбраны из следующих:
алкильная группа, используемая или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, означает линейный или разветвленный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, выбираемый из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, амила, трет-амила, н-пентила, н-гексила и т.п.;
алкенильную группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из радикала, содержащего от двух до шести атомов углерода, более предпочтительно группы, выбираемые из винила, аллила, 2-бутенила, 3-бутенила, 2-пентенила, 3-пентенила, 4-пентенила, 2-гексенила, 3-гексенила, 4-гексенила и т.п.; алкенильная группа включает диены и триены с линейными и разветвленными цепями;
циклоалкильную или алициклическую группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из циклического радикала, содержащего от трех до шести атомов углерода, более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и т.п.;
алкоксильную группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из групп, содержащих алкильный радикал, как определено выше, присоединенный непосредственно к атому кислорода, более предпочтительно групп, выбираемых из метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси и т.п.;
галогеналкильную группу выбирают из алкильного радикала, как определено выше, замещенного одним или более атомами галогена; как, например, пергалогеналкил, более предпочтительно перфтор(С1-С6)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, моно- или полигалогензамещенный метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил;
группу галогеналкокси выбирают из подходящего галогеналкила, как определено выше, непосредственно присоединенного к атому кислорода, более предпочтительно групп, выбираемых из фторме- 3 025199 токси, хлорметокси, фторэтокси, хлорэтокси и т.п.;
арильную или ароматическую группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из подходящей ароматической системы, содержащей один, два или три цикла, где такие циклы могут быть присоединены вместе в виде подвески или могут быть конденсированы, более предпочтительно группы выбирают из фенила, нафтила, тетрагидронафтила, индана, бифенила и т.п.;
гетероциклильную или гетероциклическую группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из подходящих ароматических или неароматических радикалов, содержащих один или более гетероатомов, выбираемых из О, N или 8. Неароматические радикалы могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными моно-, би- или трициклическими радикалами, содержащими один или более гетероатомов, выбираемых из атомов азота, серы и кислорода, более предпочтительно выбираемыми из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, 2-оксопиперидинила, 4-оксопиперидинила, 2-оксопиперазинила, 3-оксопиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, 2-оксоморфолинила, азепинила, диазепинила, оксапинила, тиазепинила, оксазолидинила, тиазолидинила, дигидротиофена, дигидропирана, дигидрофурана, дигидротиазола, бензопиранила, бензопиранонила, бензодигидрофуранила, бензодигидротиенила, пиразолопиримидонила, азахиназолиноила, тиенопиримидонила, хиназолонила, пиримидонила, бензоксазинила, бензоксазинонила, бензотиазинила, бензотиазинонила, тиенопиперидинила и т.п.; ароматические радикалы могут быть выбраны из подходящих индивидуальных или конденсированных моно-, би- или трициклических ароматических гетероциклических радикалов, содержащих один или более гетероатомов, выбираемых из О, N или 8, более предпочтительно группы выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тэиазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксазинила, бензоксазолила, бензотиазолила и т.п.;
группы гетероциклокси, гетероциклилалкокси выбирают из подходящих гетероциклильной, гетероциклилалкильной групп, как определено выше, присоединенных к атому кислорода;
группу ацилокси, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из подходящей ацильной группы, как определено выше, присоединенной непосредственно к атому кислорода, более предпочтительно такие группы выбирают из ацетилокси, пропионилокси, бутаноилокси, изобутаноилокси, бензоилокси и т.п.;
группу ациламино, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из подходящей ацильной группы, как определено ранее, присоединенной к аминорадикалу, более предпочтительно такие группы выбирают из ί.Ή3ί.ΌΝΗ. ί.’2Η3ί'.ΌΝΗ. ί.’3Η-ί'.ΌΝΗ. ί.’4Η3£ΌΝΗ. Ο1Η3ί'.ΌΝΗ и т.п., которые могут быть замещенными;
оксо или карбонильная группа, используемая или индивидуально (-С=О-), или в комбинации с другими радикалами, такими как алкил, описанный выше, например, в случае алкилкарбонила, означает карбонильный радикал (-С=О-), замещенный алкильным радикалом, описанным выше, как, например, ацил или алканоил;
группа карбоксил, используемая индивидуально или в комбинации с другими радикалами, означает группу -СООН и включает производные карбоновой кислоты, такие как эфиры и амиды;
сложноэфирная группа, используемая индивидуально или в комбинации с другими радикалами, означает группу -СОО- и включает производные карбоновой кислоты, более предпочтительно сложноэфирные группы выбирают из алкоксикарбонила, как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п., которые могут быть необязательно замещенными; арилоксикарбонила, как, например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п., которые могут быть необязательно замещенными; аралкоксикарбонила, как, например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, на фтилметоксикарбонил и т.п., которые могут быть необязательно замещенными; гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная группа имеет вышеуказанное значение, которые могут быть замещенными; гетероциклилоксикарбонила, где гетероциклическая группа, как определено выше, может быть необязательно замещенной;
амидная группа, используемая индивидуально или в комбинации с другими радикалами, представляет собой аминокарбонильный радикал (Н2ГОС=О), где аминогруппа является моно- или дизамещенной или незамещенной, более предпочтительно группы выбирают из метиламида, диметиламида, этиламида, диэтиламида и т.п.;
гидроксиалкильную группу, используемую или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, выбирают из алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или более гидроксильными радикалами, более предпочтительно группы выбирают из гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила, гидроксибутила, гидроксипентила, гидроксигексила и т.п.;
- 4 025199 аминоалкильная группа, используемая или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, означает аминогруппу (-ΝΗ2), присоединенную к алкильному радикалу, как описано выше, который може быть замещенным, как, например, моно- и дизамещенный аминоалкил. Термин алкиламино, используемый согласно данному контексту индивидуально или в комбинации с другими радикалами, означает алкильный радикал, как определено выше, присоединенный к аминогруппе, который может быть замещенным, как, например, моно- и дизамещенный алкиламино;
алкоксиалкильная группа, используемая индивидуально или в комбинации с другими радикалами, означает алкоксигруппу, как определено выше, присоединенную к алкильной группе, как определено выше, более предпочтительно группы могут быть выбраны из метоксиметила, этоксиметила, метоксиэтила, этоксиэтила и т.п.;
группа алкилтио, используемая или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, означает линейный или разветвленный или циклический одновалентный заместитель, включающий алкильную группу, как определено выше, связанную через двухвалентный атом серы, имеющий свободную валентную связь у атома серы, более предпочтительно группы могут быть выбраны из метилтио, этилтио, пропилтио;
тиоалкильная группа, используемая или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к группе формулы -δΚ', где К' означает водород, алкильную или арильную группу, например тиометил, метилтиометил, фенилтиометил и т.п., которые могут быть необязательно замещенными;
группу алкоксикарбониламино, используемую индивидуально или в комбинации с другими радикалами, выбирают из подходящей алкоксикарбонильной группы, как определено выше, присоединенной к аминогруппе, более предпочтительно метоксикарбониламино, этоксикарбониламино и т.п.;
сульфогруппа или сульфоновые производные, используемая(ые) или индивидуально, или в комбинации с другими радикалами, иначе называемая(ые) как алкилсульфонил, представляет(ют) собой двухвалентный радикал -δΟ2- или ΚχδΟ2-, где Кх имеет вышеуказанное значение. Более предпочтительно группы могут быть выбраны из алкилсульфонила, где подходящие алкильные радикалы, выбираемые из вышеопределенных радикалов, присоединены к сульфонильнильному радикалу, как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п., арилсульфонила, где арильный радикал, как определено выше, присоединен к сульфонильному радикалу, как, например, фенилсульфонил и т.п.
Подразумевают, что фраза терапевтически эффективный определяет количество активных ингредиентов, используемых при лечении заболевания или нарушения. Это количество должно успешно выполнять задачу ослабления или ликвидации вышеуказанного заболевания или нарушения.
Термин терапевтически приемлемый относится к таким соединениям (или солям, пролекарственным формам, таутомерам, цвиттерионным формам и т.д.), которые пригодны для использования в контакте с тканями пациентов без неспецифической токсичности, раздражения и аллергической ответной реакции, соразмерны с приемлемым соотношением эффект/риск и эффективны в отношении их предназначенного использования.
Как используется в данном контексте, подразумевают, что ссылка на лечение пациента включает профилактику. Термин пациент означает всех млекопитающих, включая людей. Примеры пациентов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец, свиней и кроликов. Предпочтительно пациентом является человек.
Предпочтительные группы и заместители у групп могут быть выбраны из таковых, описанных гделибо в описании.
Особенно пригодные соединения могут быть выбраны из
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)ацетамида;
П-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;
П-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)ацетамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)ацетамида;
2,2'-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)-бис-Л-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
П-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((1-(4-(трифторметил)бензил)-3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)ацетамида;
2-(2-метил-4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-{(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-фенил-1 -(((3 -(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
- 5 025199
2-(4-(2-(ииридин-4-ил)-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-морфолино-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(2-тиоморфолино-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)ацетамида;
2-(2-метил-4-(2-(тиофен-3-ил)-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
М-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)фенокси)ацетамида;
М-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)ацетамида;
М-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;
М-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенил)амино)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-(цианобензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
М-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;
М-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)амино)ацетамида;
2-((5-(1-((бензилокси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-цианобензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(2-метил-4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)бутил)фенокси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-метокси-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-гидрокси-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-(2-метил-4-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-хлорбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-хлорбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(2-метил-4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметокси)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметокси)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-(метилсульфонил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-фенил-1-((пиридин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
- 6 025199
2-(4-(1-((2-(1Н-индол-1-ил)этокси)имино)пропил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((5-этилпиримидин-2-ил)окси)имино)пропил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)метокси)имино)пропил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-( 1 -(((3 -(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5 -ил)метокси)имино)пропил)фенокси)-Ы((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)окси)ацетамида;
2-((5-(((4-хлорбензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-((5-(((4-цианобензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-((5-(((4-метоксибензил)окси)имино)-5,6,7,8-те1рагидронафталин-2-ил)окси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
метил-3-((((6-(2-оксо-2-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)этокси)-3,4-дигидронафталин1(2Н)-илиден)амино)окси)метил)бензоата;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(триформетил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)ацетамида;
2-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)пропанамида;
2-метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)пропанамида;
2-(4-(1-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-((циклогексилметокси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-((нафталин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-((5-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)-Ы-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-((5-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)-Ы((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Ниндол-5-ил)окси)ацетамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((3-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1Ниндол-5-ил)окси)ацетамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((3-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)-1Ниндол-5-ил)окси)ацетамида;
2- ((3-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1Н-индол-5-ил)окси)-Ы((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)пропанамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиримидин-2-ил)пропанамида;
3- (5-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)пропанамида;
Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)хинолин-8-ил)окси)ацетамида;
2-((5-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси-Ы-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида.
Согласно настоящему изобретению также раскрываются некоторые новые промежуточные продукты, подходящие для получения соединений формулы (I). Конкретно, согласно настоящему изобретению раскрываются:
2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота;
2,2'-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)диуксусная кислота;
2-((1-(4-(трифторметил)бензил)-3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5ил)окси)уксусная кислота;
2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота;
2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота;
2-((5-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота;
- 7 025199
2-((5-(1-(((4-цианобензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота; 2-((5-(1-((бензилокси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота;
2-((5-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-((5-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-((5-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-((5-(1-(((4-цианобензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-((5-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота; 2-((5-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота;
2-((3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота;
2-((3 -(1 -(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1Н-индол-5-ил)окси) уксусная кислота; 2-((3-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)-1Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота;
2- ((3-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота;
3- (5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)пропановая кислота; 3-(5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиримидин-2-ил)пропановая кислота; 3-(5-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)пропановая кислота; 2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота; 2-((5-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота. Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены при использовании реакций и способов, как показано на нижеприводимой схеме и описано в данном разделе. Реакции проводят в растворителях, подходящих для реагентов и используемых веществ, и являются подходящими для осуществляемых превращений. Специалисту в данной области понятно, что природа и порядок имеющихся стадий синтеза могут быть изменены с целью оптимизации образования соединений согласно настоящему изобретению. Также нужно принимать во внимание, что один или более реагентов могут быть защищены и защита может быть удалена для легкого синтеза известными специалисту в данной области способами. Также должно быть понятно, что одно или более соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в стереоизомерных и/или диастереомерных формах. Такие стереоизомеры и/или диастереоизомеры, так же как их оптические антиподы, должны быть истолкованы как входящие в рамки настоящего изобретения. Также должно быть понятно, что одно или более из этих соединений могут быть превращены в их соли и другие производные, базируясь на конкретных группах, присутствующих в соединениях, что может быть хорошо понятно социалистам в данной области. Такие соли и/или другие производные, как случай, могут быть также истолкованы как входящие в рамки настоящего изобретения.
На схеме 1 соединения общей формулы (I), где символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены согласно реакциям, представленным на схеме 1.
- 8 025199
Схема 1
ί) Соединения общей формулы VI, где Кб означает линейный или разветвленный (Ц-Сб/алкил или аралкил и все другие символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений общей формулы II, где все символы имеют ранее указанные значения, и соединений общей формулы IV, где Ь означает подходящую удаляемую группу и все другие символы имеют ранее указанные значения, используя подходящее основание и подходящую реакционную среду, посредством способов, представленных в литературе для стандартной реакции нуклеофильного замещения.
ίί) Альтернативно, соединения общей формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы III, где все символы имеют ранее указанные значения, и соединений общей формулы V, где все другие символы имеют ранее указанные значения, используя подходящее основание и подходящую реакционную среду, посредством способов, представленных в литературе для стандартной реакции нуклеофильного замещения.
ш) Соединения общей формулы VII, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем введения во взаимодействие соединений общей формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии подходящего основания и подходящих растворителей.
ίν) Соединения формулы IX, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы VII, где все символы имеют ранее указанные значения, и соединений общей формулы VIII, где Ь означает подходящую удаляемую группу и все другие символы имеют ранее указанные значения, используя подходящее основание и подходящую реакционную среду.
ν) Соединения общей формулы X, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем гидролиза соединений общей формулы IX, где все символы имеют ранее указанные значения, при подходящем условии.
νί) Соединения формулы (I), где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы X, где все символы имеют ранее указанные значения, и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (XI), где все символы имеют ранее указанные значения, используя подходящие способы, представленные в литературе для стандартной реакции связывания пептидов.
Альтернативно, на схеме 2 соединения общей формулы (I), где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем реакций, представленных на схеме 2.
- 9 025199
Схема 2
ί) Соединения общей формулы XII, где все другие символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем гидролиза соединений общей формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, при подходящем условии.
ίί) Соединения общей формулы XIII, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы XII, где все символы имеют ранее указанные значения, и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамина (XI), где все символы имеют ранее указанные значения, используя подходящие способы, представленные в литературе, для стандартного связывания пептидов.
ίίί) Соединения общей формулы XIV, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем введения во взаимодействие соединений общей формулы XIII, где все символы имеют ранее указанные значения, с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии подходящего основания и подходящих растворителей.
ίν) Соединения формулы (I), где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем связывания соединений формулы XIV, где все символы имеют ранее указанные значения, и соединений общей формулы VIII, где все символы имеют ранее указанные значения, используя подходящее основание и подходящую реакционную среду.
Способ А.
Соединения формул VI, IX и (I), где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены с помощью соответствующих исходных веществ, как описано на схеме 1 и 2, используя подходящее^) неорганическое(ие) основание(я), как, например, ΝαΟΗ, КОН, К2СО3, С§2СО3 и т.п., или органическое(ие) основание(я), как, например, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Реакция может быть осуществлена без растворителя или в присутствии подходящего(их) протонного(ых) растворителя(ей), как, например, метанол, этанол, бутанол и т.п., или подходящего(их) апротонного(ых) растворителя(ей), как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., или их подходящих смесей. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей) и время реакции может составлять от 1 до 48 ч.
Способ В.
Соединения формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем использования соответствующих исходных веществ, как описано на семе 1, используя подходящее(ие) неорганическое(ие) основание(я), как, например, ΝαΟΗ, КОН, К2СО3, С§2СО3 и т.п., или органическое(ие) основание(я), как, например, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Альтернативно, соединения формулы VI, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем использования подходящего, базирующегося на палладии, катализатора, как, например, ацетат палладия, Рй(Рй3Р)4 и т.п., и с органическим лигандом или без него, как, например, ΒΣΝΑΡ и т.п. Реакция может быть осуществлена без растворителя или в присутствии подходящего(их) протонного(ых) растворителя(ей), как, например, метанол, этанол, бутанол и т.п., или подходящего(их) апротонного(ых) растворителя(ей), как, например, диметилформамид, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан и т.п., или их смесей. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником растворителя(ей) и время реакции может составлять от 1 до 48 ч.
Способ С.
Соединения формул VII и XIV, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем введения во взаимодействие соответствующих кетонов, как описано на схеме 1 и схеме 2, с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания(ий), подобного(ых) №ЮН. №)ОАс. пиридину и т.п. Реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего(их) растворителя(ей), как, например, метанол, этанол, бутанол, вода и т.п. или их подходящих смесей. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей) и время реакции может составлять от 1 до 48 ч.
- 10 025199
Способ Ό.
Соединения формул X и XII, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем гидролиза соответствующих сложных эфиров, как описано на схеме 1 и 2, используя подходящее(щие) основание(ния), например, ΝαΟΗ, ЫОН, КОН и т.п. Реакция может быть проведена в подходящем(щих) растворителе(лях), как, например, метанол, этанол, ТГФ, вода и т.п., или их смесях. Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 20°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого(мых) растворителя(лей) и время реакции может составлять от 1 до 48 ч.
Способ Е.
Соединения формул (I) и XIII, где все символы имеют ранее указанные значения, могут быть получены путем реакции связывания соответствующей кислоты и соответствующего амина, как описано на схеме 1 и 2, при подходящих условиях, как, например, условия, описанные в Тс1гаНсбгоп. 61(46), 1082710852 (2005), с подходящими модификациями и изменениями, которые хорошо известны специалисту в данной области. Реакция может быть осуществлена в присутствии реагентов, как, например, ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЕЮС!) и 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) и т.п. Реакция может быть осуществлена в подходящем(щих) растворителе(лях), как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан и т.п. или их смесях.
Реакция может быть осуществлена при температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником используемого(ых) растворителя(ей), и время реакции может составлять от 1 до 48 ч.
Фармацевтическую композицию получают путем использования обычных способов. Предпочтительно композиция находится в форме унифицированной дозы, содержащей эффективное количество активного компонента, т.е. соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению.
Количество активного компонента, т.е. соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, в фармацевтической композиции и его унифицированную лекарственную форму можно широко изменять или регулировать в зависимости от конкретного способа применения, эффективности конкретного соединения и желательной концентрации. Обычно количество активного компонента составляет от 0,5 до 90 мас.%, композиции.
Настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью нижеприводимых примеров, которые предусмотрены только в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.
Данные спектров 'Н-ЯМР, приведенные в примерах (см. ниже), регистрировали, используя спектрометр на 400 МГц (Вгикег ΆνΆΝΟΕ-400), и сообщали в δ-масштабе. До тех пор пока и иначе не указано, растворителем, используемым для ЯМР, является СЭС13, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта.
Пример 1.
^((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)ацетамид.
Стадия 1. Этил-2-(4-пропионилфенокси)ацетат.
К раствору 1-(4-гидроксифенил)пропан-1-она (33 г, 0,2200 моль) в ДМФ (165 мл) добавляют карбонат калия (60,7 г, 0,4400 моль) и этилбромацетат (40,6 г, 0,2420 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 49 г (94%) продукта в виде вязкой жидкости.
’Н-ЯМР (ДМСО-66) δ (м.д.): 1,06 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,20 (т, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,96 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,14 (кв, 1=3,6 Гц, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 7,02 (дд, 1=2,0 и 6,8 Гц, 2Н), 7,92 (дд, 1=2,0 и 6,8 Гц, 2Н).
Стадия 2. Этил-2-(4-(1- (гидроксиимино)пропил)фенокси)ацетат.
К раствору продукта со стадии 1 (49 г, 0,2076 моль) в метаноле (343 мл) добавляют гидроксиламингидрохлорид (28,6 г, 0,4152 моль) и раствор ацетата натрия (34 г, 0,4152 моль) в воде (147 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 40 г (76%) продукта в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,01 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,21 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,66 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,16 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,93 (дд, 1=5,2 и 2,8 Гц, 2Н), 7,56 (дд, 1=6,8 и 2,0 Гц, 2Н), 10,93 (с, 1Н).
Стадия 3. Этил-2-(4-(1-(((4-трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)ацетат.
К раствору продукта со стадии 2 (18 г, 0,0723 моль) в ДМФ (54 мл) добавляют карбонат цезия (47 г, 0,1446 моль) и 3-(трифторметил)бромид (19 г, 0,0795 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 28 г (95%) продукта в виде вяз- 11 025199 кой жидкости.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,05 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 2,73 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,16 (кв, 1=7,2 Гц, 2.4), 4,80 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,93 (дд, 1=7,2 и 2,4 Гц, 2Н), 7,56 (дд, 1=6,8 и 2,0 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Стадия 4. 2-(4-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)уксусная кислота.
К раствору продукта со стадии 3 (28 г, 0,0683 моль) в ТГФ (140 мл) добавляют раствор гидроксида лития (4,3 г, 0,1024 моль) в воде (140 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 3 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подкисляют с помощью 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 23 г (88%) продукта в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,05, (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 2,73 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1=2 и 6,8 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 1=2,4 и 7,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8 Гц, 2Н).
Стадия 5. Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)ацетамид.
К раствору продукта со стадии 4 (23 г, 0,0602 моль) в ДМФ (69 мл) добавляют (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанамин (7,6 г, 0,0662 моль), НОВТ (50 мг, каталитическое количество), ЕЭС.НС1 (17,5 г, 0,0903 моль) и ΌΜΛΡ (50 мг, каталитическое количество) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, с получением 16,5 г (57%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,10 (т, 1=6, 6 Гц, 3Н), 1,13-1,16 (м, 2Н), 1,46-1,49 (м, 2Н), 1,61-1,70 (м, 1Н), 2,74 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,17-3,23 (м, 2Н), 3,78-3,81 (дд, 1=11,4 и 2,6 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,96 (дд, 1=6,8 и 2,0 Гц, 2Н), 5,57-5,61 (м, 4Н), 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,10 (т, 1=6,0 Гц, ΝΗ).
Пример 2.
2-((5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Стадия 1. Этил-2-((5-ацетилпиридин-2-ил)окси)ацетат.
К раствору 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона (4,0 г, 0,0257 моль) в ДМФ (15 мл) добавляют карбонат цезия (16,8 г, 0,051 моль), затем добавляют метил-2-гидроксиацетат (8,0 мл, 0,103 ммоль) при температуре 25°С и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при температуре 80-90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (элюент: 16% этилацетата в гексане), получая 1,25 г (23%) продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,55 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 5,02 (с, 2Н), 7,04 (дд, 1=8,8 и 0,4 Гц, 1Н), 8,20 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Стадия 2. Метил-2-((5-(1-(гидроксиимино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетат.
К раствору метил-2-((5-ацетилпиридин-2-ил)окси)ацетата (1,23 г, 0,059 моль) в этаноле (10 мл) добавляют раствор ацетата натрия (0,942 г, 0,0117 моль) и гидроксиламмонийхлорида (1,2 г, 0,0117 моль) в воде (5 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют с помощью смеси воды со льдом и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают над Р2О5 в вакууме, получая 1,15 г (88%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,12 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 4,94 (з, 2Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,4 и 2,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Стадия 3. Метил-2-((5-11-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетат.
К раствору 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензола (0,87 мл, 5,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат цезия (3,35 г, 10,2 ммоль), затем добавляют метил-2-((5-(1-(ридроксиимино)этил)пиридин-2ил)окси)ацетат (1,15 г, 5,1 ммоль) при температуре 25°С и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 2,0 г (94%) продукта в виде вязкой жидкости.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,24 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 4,94 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,00 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
- 12 025199
Стадия 4. 2-((5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
К раствору продукта со стадии 3 (2,0 г, 5,2 ммоль) в смеси из ТГФ (12 мл), метанола (4 мл) и воды (4 мл) добавляют гидроксид лития (440 мг, 10,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подкисляют с помощью 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 1,7 г (88%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 2,24 (с, 3Н), 4,84 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,73 (ц, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,98 (дд, 1=8,8 и 2,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 3.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетамид.
К раствору соединения, полученного согласно примеру 3, (2,0 г, 5,43 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (625 мг, 5,43 ммоль), НОВТ (1,09 г, 8,14 ммоль), ЕЭС.НС1 (1,25 г, 6,52 ммоль) и Ν-этилморфолин (2,05 мл, 16,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт порошкуют с помощью гексана, получая 2,8 г (72%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ίΐ-НМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,07-1,11 (м, 2Н), 1,45-:2,49 (м, 2Н), 1,58-1,64 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,96 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,17-3,23 (м, 2Н), 3,22 (дд, 1=11,4 и 2,6 Гц, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,98-7,99 (м, 1Н), 8,33 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 4.
^((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)ацетамид.
Стадия 1. Этил-2-((5-ацетилпиридин-2-ил)амино)ацетат.
К смеси 1-(6-аминопиридин-3-ил)этанона (700 мг, 5,15 ммоль) и хлорной кислоты (1,4 мл) добавляют раствор глиоксаля (0,24 мл, 5,15 ммоль) в метаноле (14 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (элюент: 1,5% метанола в хлороформе), получая 350 мг (33%) продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
’Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 2,43 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н), 4,12 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 6,62 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Стадия 2. 2-((5-Ацетилпиридин-2-ил)амино)уксусная кислота.
К раствору продукта со стадии 1 (1,1 г, 5,3 ммоль) в смеси из ТГФ (12 мл), метанола (4 мл) и воды (4 мл) добавляют гидроксид лития (444 мг, 10,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подкисляют с помощью 1н. НС1 и выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом, перемешивают в течение 30 мин и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1,0 г (98%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
’Н-ЯМР (СИзОИ) δ (м.д.): 2,48 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 6,59 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,8 и 2,0 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 3. №((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)ацетамид.
К раствору продукта со стадии 2 (1,4 г, 7,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют (тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метанамин (1,2 г, 7,94 ммоль), НОВТ (1,48 г, 10,8 ммоль), ЕИС.НС1 (1,6 г, 8,66 ммоль) и Ν-этилморфолин (2,75 мл, 21,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 1,0 г сырого продукта в виде масла. Сырой продукт растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют раствор ацетата натрия (0,564 г, 6,8 ммоль) и гидроксиламмонийхлорида (0,615 г, 6,8 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют смесью воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 420 мг продукта в виде масла.
- 13 025199
К раствору продукта, полученного выше, (450 мг, 1,47 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют карбонат цезия (959 мг, 2,94 ммоль), затем добавляют 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензол (350 мг, 1,47 ммоль) при температуре 25°С и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 135 мг (58%) продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета.
Ή-ΗΜΡ (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,22-1,25 (м, 2Н), 1,47-1,50 (м, 2Н), 1,57-1,62 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,95 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,22 (м, 2Н), 3,78-3,81 (дд, 1=2,8 и 11,2 Гц, 2Н), 3,85 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,55 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,65-7,68 (дд, 1=2,4 и 8,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,83 (т, 1=6,0 Гц, -ΝΗ), 8,19 (с, 1Н).
Пример 5.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)ацетамид.
Стадия 1. Ы-(4-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)ацетамид.
К раствору Ы-(4-(1-(гидроксиимино)пропил)фенил)ацетамида (6 г, 0,0291 моль) в ДМФ (60 мл) добавляют карбонат цезия (18,9 г, 0,0582 моль) и 4-(трифторметил)бензилбромид (6,96 г, 0,0291 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 10 г (94%) продукта в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,06 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,75 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,55-7,61 (м, 6Н), 7,73 (д, 1=8 Гц, 2Н), 10,07 (с, 1Н).
Стадия 2. 1-(4-Аминофенил)пропан-1-он-О-(4-(трифторметил)бензил)оксим.
К раствору продукта со стадии 1 (10 г, 0,0275 моль) в этаноле (70 мл) добавляют раствор гидроксида калия (6,15 г, 0,01098 моль) в воде (30 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 8090°С в течение 36 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный дихлорметановый экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 7,5 г (84%) продукта в виде жидкости.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,03 (т, 1=3,8 Гц, 3Н), 2,66 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,51-6,56 (м, 2Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 3. Этил-2-((4-( 1 -(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)ацетат.
К раствору продукта со стадии 2 (3,5 г, 0,0097 моль) в ДМФ (35 мл) добавляют карбонат калия (4 г, 0,0291 моль) и этилбромацетат (1,8 г, 0,0107 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 2,2 г (55%) продукта в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,04 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=12 Гц, 3Н), 2,67 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,90 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,37 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 4. 2-((4-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)уксусная кислота.
К раствору продукта со стадии 3 (2,2 г, 5,39 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют раствор гидроксида лития (0,45 г, 10,77 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 3 ч. Растворители выпариЕ.ают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют до значения рН 6 с помощью 1н. НС1. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают над СаС12 в вакууме, получая 1,64 г (82%) указанного в заголовке продукта.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,04 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,66-2,71 (м, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 5. Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)ацетамид.
К раствору продукта со стадии 4 (6,5 г, 0,0171 моль) в ДМФ (40 мл) добавляют (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанамингидрохлорид (2,6 г, 0,0171 моль), НОВТ (2,31 г, 0,0171 моль), ЕЭС.НС1 (4,24 г, 0,0222 моль) и Ν-этилморфолин (5,9 г, 0,0513 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, используя 1% метанола в хлороформе в качестве элюента, получая 1,22 г (15%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
- 14 025199 ’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,03 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,06-1,10 (м, 2Н), 1,44 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,581,61 (м, 1Н), 2,69 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,15-3,22 (м, 2Н), 3,64 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,77 (дд, 1=11,6 и 2,8 Гц, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,25 (т, 1=6 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,89 (т, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 6.
2,2'-((5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)диуксусная кислота.
Стадия 1. Диэтил-2, 2'-((5-ацетилоксазол-2-ил)азандиил)диацетат.
К раствору 1-(2-аминооксазол-5-ил)этанона (300 мг, 2,38 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (1,16 г, 3,57 ммоль), затем добавляют этилбромацетат (794 мг, 4,76 ммоль) при температуре 25°С и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 310 мг (44%) продукта в виде вязкой жидкости.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,27 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 4,20-4,27 (м, 4Н), 4,37 (с, 4Н), 7,57 (с,
1Н).
Стадия 2. Диэтил-2,2'-((5-(1-(гидроксиимино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)диацетат.
К раствору диэтил-2,2'-((5-ацетилоксазол-2-ил)азандиил)диацетата (300 мг, 1,01 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляют раствор ацетата натрия (165 мг, 2,01 ммоль) и гидроксиламмонийхлорид (139 мг, 2,01 ммоль) в воде (2 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют смесью воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 252 мг (80%) указанного в заголовке продукта в виде вязкой жидкости.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,25-1,37 (м, 6Н), 2,45 (с, 3Н), 4,18-4,29 (м, 4Н), 4,37 (с, 4Н), 7,57 (с,
1Н).
Стадия 3. Диэтил-2,2'-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2ил)азандиил)диацетат.
К раствору 1-(бромметил)-4-(трифторметил)бензола (200 мг, 0,84 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (408 мг, 1,26 ммоль), затем добавляют диэтил-2,2'-((5-(1-(гидроксиимино)этил)оксазол-2ил)азандиил)диацетат (262 мг, 0,84 ммоль) при температуре 25°С и в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (элюент: 15% этилацетата в гексане), получая 295 мг (75%) продукта в виде вязкой жидкости.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,25-1,36 (м, 6Н), 2,04 (с, 3Н), 4,19 (кв, 1=12 Гц, 4Н), 4,32 (с, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 4. 2,2'-((5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2ил)азандиил)диуксусная кислота.
К раствору продукта со стадии 3 (295 мг, 0,62 ммоль) в смеси из ТГФ (6 мл), метанола (2 мл) и воды (2 мл) добавляют гидроксид лития (105 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и подкисляют с помощью 1н. НС1. Выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета отфильтровывают и промывают водой и высушивают над Р2О5 в вакууме, получая 250 мг (82%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества нэ совсем белого цвета.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 2,06 (с, 3Н), 4,16 (с, 4Н), 5,23 (с, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 7.
2,2'-((5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)-бис-(Ы((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид).
К раствору соединения, полученного согласно примеру 6, (250 мг, 0,60 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (138 мг, 1,20 ммоль), НОВТ (121 мг, 0,90 ммоль), ЕОС.НС1 (138 мг, 0,72 ммоль) и Ν-этилморфолин (227 мкл, 1,80 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт порошкуют с помощью гексана, получая 180 мг (49%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,04-1,14 (м, 4Н), 1,47-1,50 (м, 4Н), 1,58-1,62 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 2,96 (т, 1=6,2 Гц, 4Н), 3,18 (т, 1=10,8 Гц, 4Н), 3,76 (дд, 1=11,0 Гц и 3,0 Гц, 4Н), 4,08 (с, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
- 15 025199
Пример 8.
2-((1-(4-(Трифторметил)бензил)-3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5ил)окси)уксусная кислота.
Стадия 1. Этил-2-((1Н-индол-5-ил)окси)ацетат.
К раствору 5-гидроксииндола (4,5б г, 0,034 моль) в ДМФ (20 мл) добавляют карбонат калия (9,43 г, 0,0б8 моль), этилбромацетат (б,29 г, 0,0377 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая б,2 г (82%) продукта в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ (м.д.): 1,20 (т, 1=3,б Гц, 3Н), 4,13 (кв, 1=8,б Гц, 2Н), 4,70 (с, 2Н), б,31 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), б,74 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), б,99 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=5,б и 2,8 Гц, 2Н), 10,95 (шс, 1Н).
Стадия 2. Этил-2-((3-(гидроксиимино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)ацетат.
К диметилформамиду (1,74 г, 0,023 моль), охлажденному до температуры 0°С, в атмосфере азота порциями добавляют оксихлорид фосфора (3,5 г, 0,022 моль) и перемешивают в течение 15 мин. К этой смеси при температуре 0°С добавляют раствор продукта со стадии 1 (2,5 г, 0,011 моль) в дихлорэтане (18 мл) и нагревают при температуре 80°С в течение 2 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, подщелачивают с помощью ΝαΟΗ и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии (элюент: 40% этилацетата в гексане), получая 900 мг (31%) продукта в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ (м.д.): 1,22 (т, 1=1,82 Гц, 3Н), 4,15 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н), б,91 (дд, 1=8,8 и 2,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 9,88 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 12,0б (шс, 1Н).
Стадия 3. Этил-2-((3-((гидроксиимино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)ацетат.
К раствору продукта со стадии 2 (880 мг, 3,5б ммоль) в метаноле (б мл) и воде (3 мл) добавляют гидроксиламингидрохлорид (491 мг, 7,12 ммоль), ацетат натрия (584 мг, 7,12 моль) и реакционную смесь нагревают при температуре 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, используя 40% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 280 мг (27%) продукта в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,21 (т, 1=4,0 Гц, 3Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,70 (с, 2Н), б,83 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 10,4б (с, 1Н), 11,30 (шс, 1Н).
Стадия 4. Этил-2-((1-(4-(трифторметил)бензил)-3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)1Н-индол-5-ил)окси)ацетат.
К раствору продукта со стадии 3 (280 мг, 1,0б8 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют карбонат цезия (1,0 г, 3,2 ммоль), 4-трифторметилбензилбромид (510 мг, 2,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, используя 15% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 350 мг (5б%) продукта в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,1б (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 4,11 (кв, 1=б,9 Гц, 2Н), 4,б9 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,54 (с, 2Н), б,85 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (м, 4Н), 7,б8 (д, 1=2,4 Гц, 4Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н).
Стадия 5. 2-((1 -(4-(Трифторметил)бензил)-3 -((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Ниндол-5-ил)окси)уксусная кислота.
К раствору продукта со стадии 4 (350 мг, 0,б05 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (38 мг, 0,908 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, подкисляют с помощью разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 250 мг (77%) продукта в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 4,б1 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,53 (с, 2Н), б,84 (дд, 1=9,2 и 2,8 Гц, 1Н), 7,3б (т, 3Н), 7,42 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,б7 (д, 1=8,4 Гц, 4Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 12,98 (д, 1=4,4 Гц, 1Н).
- 1б 025199
Пример 9.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((1-(4-(трифторметил)бензил)-3-((((4(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)ацетамид.
К раствору соединения, полученного согласно примеру 8, (250 мг, 0,454 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамингидрохлорид (83 мг, 0,545 ммоль), НОВТ (каталитическое количество), ΕΌί'.ΗΟ (130 мг, 0,681 ммоль) и Ν-этилморфолин (0,173 мл, 1,362 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии, получая 200 мг (68%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,01-1,11 (м, 2Н), 1,42 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,61-1,67 (м, 1Н), 2,67 (т, 1=1,8 Гц, 2Н), 2,98-5,15 (м, 2Н), 3,71 (дд, 1=14,0 и 2,8 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 6,89 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1=8,2 Гц, 4Н), 7,75 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 8,08 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 10.
2-(2-Метил-4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамид.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,2 (м, 2Н), 1,5 (м, 2Н), 1,7 (м, 1Н), 2,2 (с, 3Н), 3,2 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,3 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 3,9 (дд, 1=11,6 и 3,6 Гц, 2Н), 4,1 (с, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 6,6 (т, ΝΗ), 6,7 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,1-7,2 (м, 5Н), 7,3 (м, 3Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Пример 11.
2-(4-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,02-1,13 (м, 2Н), 1,43-1,46 (м, 2Н), 1,58-1,65 (м, 1Н), 2,97 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,15-3,20 (м, 2Н), 3,75 (дд, 1=11,4 и 2,6 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 6,89 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,12-7,16 (м, 3Н), 7,20-7,24 (м, 2Н), 7,55-7,61 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,80 (т, ΝΗ).
Пример 12.
2-(4-(2-Фенил-1 -(((3 -(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,11-1,06 (м, 2Н) 1,46-1,43 (м, 2Н), 1,64-1,59 (м, 1Н), 2,99 (т, 1=12,8 Гц, 2Н), 3,19 (т, 1=21,6 Гц, 2Н), 3,78 (д, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,15 (т, 1=3,8 Гц, 3Н), 7,22 (д, 1=6 Гц, 2Н), 7,60 (т, 1=8,8 Гц, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 8,10 (т, 1=11,6 Гц, 1Н).
Пример 13.
2-(4-(2-(Пиридин-4-ил)-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,05-1,10 (м, 2Н), 1,45 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,65-1,71 (м, 1Н), 2,98 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,14-3,20 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 6,92 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,07 (с, -ΝΗ), 8,40 (д, 1=4,4 Гц, 2Н).
Пример 14.
2-(4-(2-Морфолино-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,05-1,16 (м, 2Н), 1,48 (д, 1=13,2 Гц, 2Н), 1,62-1,68 (м, 1Н), 2,36 (шир.с, 4Н), 3,01 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,20 (т, 1=11,0 Гц, 2Н), 3,46 (м, 4Н), 3,64 (с, 2Н), 3,78-3,81 (дд, 1=11,6 и 2,4 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,11 (т, ΝΗ).
Пример 15.
^((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(2-тиоморфолино-1-(((4(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,09-1,18 (м, 2Н), 1,46-1,49 (м, 2Н), 1,60-1,65 (м, 1Н), 2,47-2,49 (м, 4Н), 2,61-2,63 (м, 4Н), 2,99 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,17-3,23 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,78-3,81 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1=7,0 и 1,8 Гц, 2Н), 7,59-7,65 (м, 4Н), 7,73 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,09 (т, ΝΗ).
Пример 16.
2-(2-Метил-4-(2-(тиофен-3-ил)-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,04-1,14 (м, 2Н), 1,44 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,58-1,67 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,98 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,15-3,21 (м, 2Н), 3,76-3,79 (м, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 6,77 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,6 и 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,90 (т, ΝΗ).
- 17 025199
Пример 17.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)фенокси)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ (м.д.): 1,05-1,16 (м, 2Н), 1,46-1,49 (м, 2Н), 1,62-1,98 (м, 1Н), 2,99 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,17-3,24 (м, 2Н), 3,78-3,81 (м, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,97-6,99 (дд, 1=2,0 и 8,8 Гц, 2Н), 7,54 (дд, 1=2,0 и 8,8 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,12 (т, ΝΗ), 8,29 (с, 1Н).
Пример 18.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,12-1,07 (м, 2Н), 1,45-1,44 (м, 2Н,), 1,48 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,99 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,22-3,16 (м, 2Н), 3,80-3,77 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,96-6,93 (дд, 1=2,0 и 6,8 Гц, 2Н), 7,60-7,56 (м, 4Н), 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,10 (т, 1=5,6 Гц, 1Н).
Пример 19.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)пиридин-2-ил)окси)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,24-1,35 (м, 2Н), 1,54-1,58 (м, 2Н), 1,73-1,81 (м, 1Н), 3,21 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,313,37 (м, 2Н), 3,93-3,97 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,42 (шс, ΝΗ), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,95 (дд, 1=8,4 и 2,4 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 20.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенил)амино)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,06-1,15 (м, 2Н), 1,44 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,60 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,94 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,22 (м, 2Н), 3,64 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,77-3,80 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,23 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,88 (т, 1=5,8 Гц, 1Н).
Пример 21.
2-((5-(1-(((4-(Цианобензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,06-1,10 (м, 2Н), 1,44-1,47 (м, 2Н), 1,62-1,68 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,95 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,15-3,22 (м, 2Н), 3,76-3,80 (дд, 1=2,8 и 11,6 Гц, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,95-8,01 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н).
Пример 22.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,14 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,24-1,34 (м, 2Н), 1,55-1,58 (м, 2Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,76 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,23 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,30-3,37 (м, 2Н), 3,93-3,97 (м, 2Η), 4,85 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,44 (шс, ΝΗ), 6,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,94 (дд, 1=8,6 и 2,2 Гц, 1Н),
8,35 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 23.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)амино)ацетамид.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,03 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,07-1,11 (м, 2Н), 1,47-1,51 (м, 2Н), 1,57-1,63 (м, 1Н), 2,68 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,94 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,78 (дд, 1=11,2 и 2,4 Гц, 2Н), 3,86 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,55 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=6,0 Гц, ΝΗ), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) 7,64 (дд, 1=9,0 и 2,6 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,83 (т, 1=6,0 Гц, ΝΗ), 8,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 24.
2-((5-(1-((Бензилокси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,11 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,24-1,35 (м, 2Н), 1,54-1,58 (м, 2Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,72 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,21 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,93-3,96 (м, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 6,45 (шс, ΝΗ), 6,80 (дд, 1=8,8 и 0,4 Гц, 1Н), 7,29-7,41 (м, 5Н), 7,96 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 25.
2-((5-(1-(((4-Метилбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-М-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,10 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,36 (м, 2Н), 1,56-1,59 (м, 2Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,72 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,22 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,32-3,38 (м, 2Н), 3,94-3,98 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,47 (шс, ΝΗ), 6,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,98-8,00 (м, 1Н),
8,35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
- 18 025199
Пример 26.
2-((5-(1-(((4-Метоксибензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-Н-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,10 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,24-1,35 (м, 2Н), 1,54-1,56 (м, 2Н), 1,73-1,80 (м, 1Н), 2,69 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,21 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,93-3,96 (м, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 6,45 (шс, NН), 6,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88-6,91 (м, 2Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,96 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 27.
2-((5-(1-(((4-Фторбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,11 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,24-1,35 (м, 2Н), 1,54-1,58 (м, 2Н), 1,73-1,81 (м, 1Н), 2,71 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,21 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,93-3,96 (м, 21), 4,84 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,45 (шс, NН), 6,81 (дд, 1=8,8 и 0,4 Гц, 1Н), 7,01-7,07 (м, 2Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,95 (дд, 1=8,8 и 2,4 Гц, 1Н),
8.34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 28.
2-((5-(1-(((4-Цианобензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,16 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,25-1,35 (м, 2Н), 1,55-1,59 (м, 2Н), 1,72-1,81 (м, 1Н), 2,75 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,21 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,31-3,38 (м, 2Н), 3,93-3,97 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,44 (шс, NН), 6,82 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,93 (дд, 1=8,4 и 2,4 Гц, 1Н),
8.35 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Пример 29.
2-(2-Метил-4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)бутил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 0,87 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,07-1,15 (м, 2Н), 1,41-1,48 (м, 4Н), 1,60-1,67 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,72 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,22 (г, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,77-3,80 (дд, 1=11,2 и 11,2 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,38 (дд, 1=8,8 и 8,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 24), 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,93 (т, 1=5,8 Гц, 1Н).
Пример 30.
2-(4-(2-Метокси-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,07-1,04 (м, 2Н), 1,15-1,13 (м, 2Н), 1,66-1,62 (м, 1Н), 3,00 (т, 2Н), 3,163,17 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,80-3,77 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,95-6,93 (дд, 1=2 и 7,2 Гц, 2Н), 7,55-7,52 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,09 (т, 1=5,9 Гц, 1Н).
Пример 31.
2-(4-(2-Гидрокси-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,05-1,15 (м, 2Н), 1,46 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,62-1,68 (м, 1Н), 2,99 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (г, 1=10,8 Гц, 2Н), 3,77-3,81 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,60 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 5,15 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=8 Гц, 2Н), 8,09 (т, 1=5,6 Гц, 1Н).
Пример 32.
2-(2-Метил-4-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,03-1,16 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 1,58-1,66 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,97 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,1-3,20 (м, 2Н), 3,75-3,79 (м, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,4,8 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,74, (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,10-7,16 (м, 5Н), 7,18-7,21 10 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (дд, 1=8,6 и 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (т, 1=6,0 Гц, NН).
Пример 33.
2-(4-(1-(((4-Метилбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,06-1,16 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,59-1,66 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 2,96 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,11-7,16 (м, 5Н), 7,18-7,22 (м, 2Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,07 (т, 1=5,8 Гц, NН).
Пример 34.
2-(4-(1-(((4-Фторбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 1,21-1,36 (м, 2Н), 1,54-1,57 (м, 2Н), 1,72-1,79 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 3,23 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,93 (дд, 1=11,2 и 3,6 Гц, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,68 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13-7,32 (м, 7Н), 7,39 (дд, 1=8,8 и 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н).
- 19 025199
Пример 35.
2-(4-(1-(((4-Фторбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,24-1,35 (м, 2Н), 1,54-1,57 (м, 2Н), 1,71-1,80 (м, 1Н), 3,23 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,293,36 (м, 2Н), 3,92-3,96 (м, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=12 Гц, 2Н), 6,98-7,03 (м, 2Н), 7,13-7,24 (м, 5Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,58-7,61 (м, 2Н).
Пример 36.
2-(4-(1-(((4-Хлорбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-мэтилфенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,03-1,14 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,59-1,65 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,97 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,15-3,20 (м, 2Н), 3,75-3,79 (м, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 6,75 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,12-7,15 (м, 3Н), 7,19-7,22 (м, 2Н), 7,35-7,43 (м, 5Н), 7,58 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=5,8 Гц, ΝΗ).
Пример 37.
2-(4-(1-(((4-Хлорбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,05-1,13 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 1,61-1,63 (м, 1Н), 2,96 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,14 (т, 1=10,8 Гц, 2Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,12-7,15 (м, 3Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,36-7,42 (м, 4Н), 7,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,06 (т, 1=5,8 Гц, ΝΗ).
Пример 38.
2-(2-Метил-4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметокси)бензил)окси)имино)этил)фенокси)ТО-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,25-1,37 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,71-1,80 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 3,25 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,31-3,37 (м, 2Н), 3,93-3,97 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 6,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,14-7,24 (м, 7Н), 7,33 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
Пример 39.
2-(4-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметокси)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,02-1,13 (м, 2Н), 1,43 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,58-1,65 (м, 1Н), 2,96 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,14-3,20 (м, 2Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 6,89 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13-7,14 (м, 3Н), 7,18-7,22 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,06 (т, 1=5,8 Гц, ΝΗ).
Пример 40.
2-(4-(1-(((4-Метоксибензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)ТО-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,03-1,14 (м, 2Н), 1,43-1,47 (м, 2Н), 1,59-1,64 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,97 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,14-3,20 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,75-3,79 (м, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88-6,92 (м, 2Н), 7,10-7,13 (м, 3Н), 7,17-7,21 (м, 2Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1=8,6 и 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (т, 1=6,0 Гц, ΝΗ).
Пример 41.
2-(4-(1-(((4-Метоксибензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ (м.д.): 1,03-1,13 (м, 2Н), 1,43-1,46 (м, 2Η), 1,59-1,65 (м, 1Н), 2,96 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,14-3,20 (м, 2Η), 3,73 (с, 3Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Η), 5,13 (с, 2Н), 6,89 (дд, 1=8,8 и 2,0 Гц, 4Н), 7,10-7,13 (м, 3Η), 7,18-10 7,21 (м, 2Н), 7,29 (дд, 1=11,2 и 2,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 8,06 (т, 1=6,0 Гц, ΝΗ).
Пример 42.
2-(4-(1-(((4-(Метилсульфонил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,04-1,16 (т, 5Н), 1,45-1,49 (м, 2Н), 1,61-1,70 (м, 1Н), 2,72 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=6,4 Гц, 2Η), 3,17-3,23 (м, 5Н), 3,77-3,81 (дд, 1=11,4 и 2,6 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 6,95-6,98 (м, 2Н), 7,55-7,59 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,91 (дд, 1=6,8 и 1,6 Гц, 2Н), 8, 08 (т, 1=5,8 Гц, ΝΗ).
Пример 43.
2-(4-(2-Фенил-1-((пиридин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР, δ (м.д.): 1,27-1,35 (м, 2Н), 1,53-1,57 (м, 2Н), 1,72-1,79 (м, 1Н), 3,21 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,293,36 (м, 2Н), 3,92 (дд, 1=11,0 и 3,4 Гц, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 6,58 (шс, ΝΗ), 6,82-6,86 (м, 2Н), 7,16-7,28 (м, 7Н), 7,60-7,64 (м, 3Н), 8,56-8,58 (м, 1Н).
- 20 025199
Пример 44.
2-(4-(1-((2-(1Н-Индол-1-ил)этокси)имино)пропил)фенокси)-ГО((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
1Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ (м.д.): 0,83 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,08-1,12 (м, 2Н), 1,45-1,49 (м, 2Н), 1,60-1,68 (м, 1Н), 2,49-2,53 (м, 2Н), 3,00 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,20 (т, 1=11,6 Гц, 2Н), 3,78-3,81 (дд, 1=11,4 и 2,6 Гц, 2Н), 4,36-4,38 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,48-4,51 (м, 4Н), 6,41 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,97-7,01 (м, 1Н), 7,08 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (м, 3Н), 8,10 (т, ΝΗ).
Пример 45.
2-(4-(1-(((5-Этилпиримидин-2-ил)окси)имино)пропил)фенокси)-ГО((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,07-1,20 (м, 8Н), 1,47-1,50 (дд, 1=12,8 и 12,8 Гц, 2Н), 1,65-1,66 (м, 1Н), 2,56-2,61 (кв, 2Н), 2,86-2,92 (кв, 2Н), 3,02 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,18-3,28 (м, 2Н), 3,78-3,81 (дд, 1=11,2 и 11,2 Гц, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 7,03-7,06 (м, 2Н), 7,73-7,76 (м, 2Н), 8,13 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,54 (с, 2Н).
Пример 46.
2-(4-(1-(((5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)метокси)имино)пропил)фенокси)-ГО((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамид.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,07 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,25-1,37 (м, 2Н), 1,56-1,64 (м, 2Н), 1,75-1,81 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,71 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,23 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,32 (т, 1=11,8 Гц, 2Н), 3,94 (дд, 1=11,0 и 3,8 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,62 (шс, ΝΚ), 6,88-6,92 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 3Н), 7,59-7,63 (м, 2Н), 7,99-8,02 (м, 2Н).
Пример 47.
2-(4-(1-(((3-(трет-Бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)имино)пропил)фенокси)-ГО ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,06 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,27-1,34 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,58-1,60 (м, 2Н), 1,78-1,80 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,69 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,24 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,32 (т, 1=11,6 Гц, 2Н), 3,94 (дд, 1=11,0 и 3,4 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 6,62 (с, ΝΚ), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Пример 48.
ГО((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)окси)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,08 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н), 1,44 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,48 (м, 1Н), 1,75 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,98 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,21 (м, 2Н), 3,80 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,77-6,80 (дд, 1=2,8 и 8,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,69-7,73 (дд, 1=4 и 8 Гц, 3Н), 8,09 (т, 1=5,6 Гц, 1Н).
Пример 49.
2-((5-(((4-Хлорбензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-ГО((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,09-1,15 (м, 2Н), 1,45 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,61-1,69 (м, 1Н), 1,69-7,75 (м, 2Н), 2,63-2,68 (м, 4Н), 2,99 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,15-3,22 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,73 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,78-6,81 (дд, 1=2,8 и 8,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8 Гц, 4Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,08 (т, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 50.
2-((5-(((4-Цианобензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-ГО((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамид
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,07-1,30 (м, 2Н), 1,44-1,48 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н), 1,72-1,75 (м, 2Н), 2,66 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,69-2,72 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,22 (м, 2Н), 3,76-3,80 (кв, 1=2,6 Гц, 2Н),
4.47 (с, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 6,74 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,77-6,8 (дд, 1=2,4 и 8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=1,6 Гц, 2Н), 8,08 (т, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 51
2-((5-(((4-Метоксибензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-ГО((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,09-1,16 (м, 2Н), 1,46-1,49 (дд, 1=1,6 и 12,8 Гц, 2Н), 1,64-1,74 (м, 3Н), 2,61-2,66 (м, 4Н), 2,99 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,78-3,82 (дд, 1=2,4 и 11,2 Гц, 2Н),
4.48 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 6,75 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,80-6,83 (дд, 1=2,8 и 8,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 2Н),
7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц,1Н), 8,08 (т, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 52.
Метил-3-((((6-(2-оксо-2-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)этокси)-3,4-дигидронафталин1(2Н)-илиден)амино)окси)метил)бензоат.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,08-1,15 (м, 2Н), 1,45-1,49 (дд, 1=1,6 и 12,8 Гц, 2Н), 1,64-1,66 (м, 1Н),
I, 72 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,65-2,71 (м, 4Н), 2,99 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,17-3,20 (м, 2Н), 3,78-3,81 (дд, 1=2,4 и
II, 2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,48 (с, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 6,75 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,79-6,82 (дд, 1=2,8 и 8,8 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88-7,91 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,06 (т,
- 21 025199
1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 53.
2-((5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 2,36 (с, 3Н), 4,78 (с, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,64-7,66 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,86 (д, 1=2,8 Гц, 1Н).
Пример 54.
Ы-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(триформетил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,09-1,16 (м, 2Н), 1,44 (д, 1=12,8 Гц, 2Н), 1,61-1,64 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 3,04 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,77 (дд, 1=2,8 и 11,6 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=4,4 и 8,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8 Гц, 2Н),
8,34 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 1=1,6 и 8,8 Гц, 1Н), 8,89 (дд, 1=1,6 и 4,0 Гц, 1Н).
Пример 55.
2-Метил-Ы-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)пропанамид.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,14 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,23-1,34 (м, 2Н), 1,50-1,51 (м, 2Н), 1,57 (с, 6Н), 1,72-1,77 (м, 1Н), 2,74 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,17 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,29-3,36 (м, 2Н), 3,91-3,95 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,68 (т, 1=5,8 Гц, ΝΗ), 6,86-6,90 (м, 2Н), 7,49-7,55 (м, 4Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 56.
2-Метил-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)пропанамид.
1Н-ЯМР, δ (м.д.): 1,23-1,34 (м, 2Н), 1,51-1,56 (комп, 8Н), 1,71-1,77 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 3,17 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,29-3,36 (м, 2Н), 3,92-3,95 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,71 (т, 1=5,6 Гц, ΝΗ), 6,86-6,90 (м, 2Н), 7,49-7,55 (м, 4Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Пример 57.
2-(4-(1-(((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)имино)этил)фенокси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,09-1,16 (м, 2Н), 1,23-],31 (м, 2Н), 1,50 (дд, 1=1-2,8 и 1,6 Гц, 2Н), 1,61 (дд, 1=12,8 и 2Гц, 2Н), 1,62-1,66 (м, 1Н), 1,67-1,96 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 3,01 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,26-3,29 (м, 2Н), 3,78-3,86 (м, 4Н), 3,97 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 6,97 (дд, 1=7,2 и 2,4 Гц, 2Н), 7,60 (дд, 1=6,8 и 2,0 Гц, 2Н), 8,12 (т, 1=5,8 Гц, 1Н).
Пример 58.
2-(4-(1-((Циклогексилметокси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 0,95-0,98 (м, 2Н), 1,09-1,21 (м, 5Н), 1,48 (дд, 1=12,8 и 1,6 Гц, 2Н), 1,641,74 (м, 7Н), 2,14 (с, 3Н), 3,01 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,82 (дд, 1=11,2 и 2,4 Гц, 2Н), 3,92 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 6,94-6,98 (м, 2Н), 7,57-7,60 (м, 2Н), 8,12 (т, 1=6 Гц, 1Н).
Пример 59.
2-(4-(1-((Нафталин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамид.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ (м.д.): 1,05-1,16 (м, 2Н), 1,46 (д, 1=13,2 Гц, 2Н), 1,63-1,68 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 3,01 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,78-3,82 (дд, 1=11,2 и 2,4 Гц, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,97 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,49-7,52 (м, 2Н), 7,54-7,56 (дд, 1=8,8 и 1,6 Гц, 1Н), 7,59-7,61 (дд, 1=6,8 и 1,6 Гц, 2Н), 7,89-7,93 (м, 4Н), 8,11 (т, 1=5,8 Гц, 1Н).
Следующие соединения могут быть получены способом, подобным способам, описанным выше, с соответствующими вариациями реакций, реакционных условий и количеств реагентов, которые находятся в пределах объема знаний квалифицированного специалиста в данной области.
Пример 60.
2-((5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота.
Пример 61.
2-((5-((((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)метил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 62.
2-((5-(1-(((4-Цианобензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 63.
2-((5-(1-(((4-Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 64.
2-((5-(1-(((4-Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота.
Пример 65.
2-((5-(1-(Бензилокси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
- 22 025199
Пример 66.
2-((5-(1-(((4-Метилбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 67.
2-((5-(1-(((4-Метоксибензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 68.
2-((5-(1-(((4-Фторбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 69.
2-((5-(1-(((4-Цианобензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 70.
2-((5-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 71.
2-((5-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)-^((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид.
Пример 72.
2-((5-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)уксусная кислота.
Пример 73.
2-((5-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид.
Пример 74.
^((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Ниндол-5-ил)окси)ацетамид.
Пример 75.
2-((3-((((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота. Пример 76.
^((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((3-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1Ниндол-5-ил)окси)ацетамид.
Пример 77.
2-((3-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота. Пример 78.
^((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((3-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)-1Ниндол-5-ил)окси)ацетамид.
Пример 79.
2-((3 -(1 -(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)-1Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота. Пример 80.
2-((3-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1Н-индол-5-ил)окси)((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид.
Пример 81.
2- ((3-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)-1Н-индол-5-ил)окси)уксусная кислота.
Пример 82.
Ν-ЦТ етрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3 -(5-( 1 ((((трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)пропанамид.
Пример 83.
3- (5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)пропановая кислота.
Пример 84.
^((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-3-(5-(1((((трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиримидин-2-ил)пропанамид.
Пример 85.
-(5-( 1 -(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиримидин- 2-ил)пропановая кислота. Пример 86.
3-(5-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)пропанамид.
Пример 87.
3-(5-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиримидин-2-ил)пропановая кислота. Пример 88.
^((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)хинолин-8-ил)окси)ацетамид.
Пример 89.
2-((5-(1-(((4-(Трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота.
- 23 025199
Пример 90.
2-((5-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)-^((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамид.
Пример 91.
2-((5-(2-Фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусная кислота.
Соединения согласно настоящему изобретению снижают уровень ЬПЬ, триглицеридов и всего холестерина. Это продемонстрировано путем экспериментов ίη νίίτο, а также на животных ίη νίνο.
А) Демонстрирование ίη νίίτο эффективности соединений.
Тест на связывание ίη νίίτο, описываемый ниже, представляет собой тест на количественное связывание с твердой фазой для определения эффективности соединений. Планшеты предварительно покрывали рекомбинантным ЬПЬК-АВ доменом, который связывается с геном пропротеинконвертазы подтипа тпе. Тестируемое соединение в различных концентрациях добавляли к подтипу гена и добавляли к ЬПЬК, иммобилизованному на лунках. Количество связанного гена определяли путем связывания его с биотинилированным анти-ШкЧад моноклональным антителом, затем путем связывания с субстратом стрептавидина, конъюгированного с пероксидазой хрена. Цвет определяли с помощью ЕШЗА-ридера при 450 нМ, который отражает относительное количество гена, который связывается с ΕΌΌΕΚ в присутствии и в отсутствие ингибитора. Значения ЕС50 рассчитывали путем нелинейного регрессионного анализа, используя программное обеспечение дтарй рай рпкт. Каждая концентрационная точка представляет собой значения при дублированиях.
Пример № Концентрация (МКМ) Ингибирование, %
1 29
1 10 35
100 57
1 28
3 10 41
100 54
1 34
4 10 39
100 51
1 34
5 10 40
100 50
1 3
10 5 18
10 35
100 51
1 20
11 5 23
10 49
100 61
1 19
12 10 55
100 79
1 22
13 10 32
юо 48
1 15
14 10 31
100 41
1 25
15 10 37
100 39
1 10
16 5 10 21 35
100 61
1 13
17 10 19
100 44
1 16
18 10 38
100 63
19 10 40
100 46
1 20
20 10 34
100 57
21 100 15
- 24 025199
22 1 10 100 29 46 46
23 1 10 100 30 42 47
24 1 10 100 24 28 52
25 1 10 100 28 34 50
26 1 10 100 45 45 52
27 1 10 100 10 15 29
26 100 23
30 100 36
- 31 1 10 100 15 20 29
32 1 10 100 14 35 48
33 1 10 100 10 10 28
34 1 10 юо 7 ' 13 32
35 1 10 100 22 13 25
36 1 10 100 6 9 36
37 1 10 100 20 26 28
38 10 100 19 38
39 10 100 33 42
40 10 100 20 47
41 1 100 10 19
42 10 100 9 51
43 10 100 15 27
48 1 10 100 17 42 64
49 10 100 7 11
В) Снижающая ЬИЬ-С активность - в случае С57-мышей при диете с высоким содержанием жира. Снижение ίη νίνο уровня ЬИЬ-с в случае тестируемого соединения тестировали при использовании
С57-мышей, которых держали на диете с высоким содержанием жира в течение 4 недель и отбирали кровь по методу ретро-орбитальной синусовой пунктуры при легкой анестезии с помощью эфира в день 0 (предварительная обработка). Животных группировали, базируясь на уровнях ЬИЬ-С, после чего их обрабатывали в течение 4-6 недель с помощью эксципиента или тестируемого соединения перорально, в дозе 30 трк, один раз в сутки. После завершения обработки в день 28 отбирали кровь для измерения уровней ЬИЬ-С. Изменение в процентах рассчитывали в случае группы с тестируемым соединением по отношению к группе с эксципиентом.
- 25 025199
Пример № Доза Изменение в % по отношению к контролю с эксципиентом
ΙΌΙ,-С тс
1 30 мг -48,8+4,2 -11,8+2,7
3 30 мг -74,6+2,0 -33,6+2,0
18 30 мг -75,2+3,5 -41,6+1,9
22 30 мг -64,6+4,1 -21,5+2,8
31 30 мг -30,6±3,б -3,5+3,4
Из предшествующего описания квалифицированный специалист в данной области легко может установить существенные характеристики настоящего изобретения и, не выходя за пределы его существа и объема, может осуществлять различные изменения и модификации изобретения для адаптирования его к различным применениям и состояниям. Такие различные воплощения также должны быть рассмотрены как входящие в рамки настоящего изобретения.

Claims (14)

1. Соединение формулы (I) его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν или δ, или (С3-С6)циклоалкильной группы;
Υ представляет собой связь или линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу;
Ζ представляет собой группу, выбранную из моно- или бициклической ароматической группы, моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, N или δ, или (С3-С6)циклоалкильной группы;
X представляет собой связь, О или ΝΚ4, где К4 представляет собой Н или (С3-С4)алкильную группу; представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую группу;
К! представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из (С1-С6)алкильной, (С3-С6)циклоалкильной, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильной, гидрокси(С1-С6)алкильной, амино(С1-С6)алкильной, моно- или бициклической арильной, фенил(С1-С6)алкильной, гетероциклической группы или гетероциклил(С1-С6)алкильной группы, где гетероциклическая группа является моно-, би- или трициклической ароматической или неароматической гетероциклической группой, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν или δ;
К2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил или
Κι и К2 вместе могут образовывать 4-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из Ν и О;
К3 независимо представляет собой галоген или (С1-С3)алкил; η представляет собой целое число от 0 до 3, где заместители групп А и К1 выбраны из гидроксила, галогена, тиола, нитро, амино, циано, формила, оксо, амидо, (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, пергало(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, пергало(С1-С6)алкокси, фенила, фенокси, фен(С1-С6)алкокси, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)ациламино, карбоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, феноксикарбонила, гидрокси(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфинила, (С1-С6)алкильсульфонила и сульфогруппы.
2. Соединение по п.1, где Α представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу.
3. Соединение по п.2, где Α представляет собой фенильную группу.
4. Соединение по п.1, где А представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, Ν или δ.
5. Соединение по п.4, где гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксидиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндоли- 26 025199 нила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксазинила, бензоксазолила, бензотиазолила, тиазепинила, оксазолидинила, тиазолидинила, дигидротиофенила, дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, бензопиранила, бензопиранонила, бензодигидрофуранила, бензодигидротиенила, пиразолопиримидинила, азахиназолиноила, тиенопиримидонила, хиназолонила, пиримидонила, бензоксазинила, бензоксазинонила, бензотиазинила, бензотиазинонила или тиенопиперидинила.
6. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой фенильную или нафтильную группу.
7. Соединение по п.6, где Ζ представляет собой фенильную группу.
8. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой моно-, би- или трициклическую ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, N или 8.
9. Соединение по п.8, где ароматическую гетероциклическую группу выбирают из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксизинила, бензоксазолила или бензотиазолила.
10. Соединение по п.1, выбранное из ^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)амино)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенил)амино)ацетамида;
2,2'-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)-бис-(№ ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((1-(4-(трифторметил)бензил)-3-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5-ил)окси)ацетамида;
2-(2-метил-4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)^-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-фенил-1 -(((3 -(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-(пиридин-4-ил)-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-морфолино-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(2-тиоморфолино-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)ацетамида;
2-(2-метил-4-(2-(тиофен-3-ил)-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)фенокси)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенил)амино)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-(цианобензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)амино)ацетамида;
2-((5-(1-((бензилокси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4- 27 025199 ил)метил)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-((5-(1-(((4-цианобензил)окси)имино)пропил)пиридин-2-ил)окси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(2-метил-4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)бутил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-метокси-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-гидрокси-1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)фенокси)^-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-(2-метил-4-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-метилбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-фторбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-хлорбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-хлорбензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(2-метил-4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметокси)бензил)окси)имино)этил)фенокси)^-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-фенил-1-(((4-(трифторметокси)бензил)окси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)-2-фенилэтил)-2-метилфенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-метоксибензил)окси)имино)-2-фенилэтил)фенокси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((4-(метилсульфонил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(2-фенил-1-((пиридин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-((2-(1Н-индол-1-ил)этокси)имино)пропил)фенокси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((5-этилпиримидин-2-ил)окси)имино)пропил)фенокси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)метокси)имино)пропил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-(((3-(трет-бутил)-1-(п-толил)-1Н-пиразол-5-ил)метокси)имино)пропил)фенокси)((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)ацетамида;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)окси)ацетамида;
2-((5-(((4-хлорбензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-((5-(((4-цианобензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)^-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
2-((5-(((4-метоксибензил)окси)имино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)окси)-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)ацетамида;
метил-3-((((6-(2-оксо-2-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)этокси)-3,4-дигидронафталин1(2Н)-илиден)амино)окси)метил)бензоата;
^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)ацетамида;
2-метил-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)пропил)фенокси)пропанамида;
2-метил-^((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-2-(4-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)- 28 025199 этил)фенокси)пропанамида;
2-(4-(1-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)имино)этил)фенокси)^-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-((циклогексилметокси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида;
2-(4-(1-((нафталин-2-илметокси)имино)этил)фенокси)-^((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)ацетамида.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 для лечения гиперлипидемии, дислипидемии, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертензии, атеросклеротических заболеваний, васкулярного рестеноза и диабета.
12. Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидемии, дислипидемии и ассоциированных с дислипидемией или гиперлипидемией заболеваний, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-10.
13. Применение фармацевтической композиции по п.12 для лечения дислипидемии, гиперлипидемии и ассоциированных с дислипидемией или гиперлипидемией нарушений.
14. Промежуточное соединение для получения соединения формулы (I), выбранное из
2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)пиридин-2-ил)окси)уксусной кислоты;
2,2'-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)оксазол-2-ил)азандиил)диуксусной кислоты;
2-(( 1 -(4-(трифторметил)бензил)-3 -((((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)метил)-1Н-индол-5ил)окси)уксусной кислоты;
2-((5-(1-(((4-(трифторметил)бензил)окси)имино)этил)хинолин-8-ил)окси)уксусной кислоты.
EA201390984A 2010-12-28 2011-12-26 Гетероциклические соединения, подходящие для лечения дислипидемии EA025199B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3556MU2010 2010-12-28
PCT/IN2011/000888 WO2012090220A1 (en) 2010-12-28 2011-12-26 Heterocyclic compounds suitable for the treatment of dyslipidemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390984A1 EA201390984A1 (ru) 2014-04-30
EA025199B1 true EA025199B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=45607805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390984A EA025199B1 (ru) 2010-12-28 2011-12-26 Гетероциклические соединения, подходящие для лечения дислипидемии

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8822414B2 (ru)
EP (1) EP2658851B1 (ru)
JP (1) JP5786034B2 (ru)
KR (1) KR101510975B1 (ru)
CN (1) CN103298799B (ru)
AP (1) AP2013006987A0 (ru)
AR (1) AR084637A1 (ru)
AU (1) AU2011350629C1 (ru)
CA (1) CA2820854C (ru)
DK (1) DK2658851T3 (ru)
EA (1) EA025199B1 (ru)
ES (1) ES2535244T3 (ru)
HK (1) HK1187339A1 (ru)
MX (1) MX2013007497A (ru)
MY (1) MY169485A (ru)
NZ (1) NZ612544A (ru)
PL (1) PL2658851T3 (ru)
PT (1) PT2658851E (ru)
SG (1) SG191305A1 (ru)
UA (1) UA113053C2 (ru)
WO (1) WO2012090220A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2822940B1 (en) * 2012-03-07 2017-02-15 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
EP2864309A1 (en) * 2012-06-25 2015-04-29 Cadila Healthcare Limited Compounds for the treatment of dyslipidemia and other diseases
WO2014192023A1 (en) * 2013-05-22 2014-12-04 Cadila Healthcare Limited Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia
CN106883141B (zh) * 2017-03-15 2018-08-10 何黎琴 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途
CN108191845A (zh) * 2018-02-12 2018-06-22 李化绪 一种异恶唑亚氨基类化合物及其在降血脂药物中的应用
EP3810178A4 (en) 2018-06-21 2022-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC POLYPEPTIDES TO INHIBIT PCSK9
EP3810176A4 (en) 2018-06-21 2022-05-18 RA Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC POLYPEPTIDES FOR INHIBITION OF PCSK9
US11814445B2 (en) 2018-06-21 2023-11-14 Ra Pharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
EP3810129B1 (en) * 2018-06-21 2023-08-16 Merck Sharp & Dohme LLC Pcsk9 antagonist bicyclo-compounds
US11530244B2 (en) 2018-06-21 2022-12-20 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition
WO2021041770A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
US11932705B2 (en) 2020-12-18 2024-03-19 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic polypeptides for PCSK9 inhibition

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2179999A1 (en) * 2007-12-18 2010-04-28 National University Corporation University Of Toyama Fused tricyclic compound having aldose reductase inhibitory activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE542805T1 (de) * 2000-08-11 2012-02-15 Nippon Chemiphar Co Ppar-delta aktivatoren
MXPA05009730A (es) * 2003-03-13 2005-11-04 Ono Pharmaceutical Co Compuestos derivados de iminoeter y farmacos que contienen los compuestos como ingrediente activo.
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7943669B2 (en) * 2005-06-30 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2179999A1 (en) * 2007-12-18 2010-04-28 National University Corporation University Of Toyama Fused tricyclic compound having aldose reductase inhibitory activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIYAMOTO S: "RECENT ADVANCES IN ALDOSE REDUCTASE INHIBITORS: POTENTIAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIC COMPLICATIONS", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS., INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 12, no. 05, 1 January 2002 (2002-01-01), GB, pages 621 - 631, XP008010045, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.12.5.621 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ612544A (en) 2015-04-24
KR101510975B1 (ko) 2015-04-10
AU2011350629C1 (en) 2016-01-28
JP5786034B2 (ja) 2015-09-30
AU2011350629B2 (en) 2015-10-01
CN103298799A (zh) 2013-09-11
EA201390984A1 (ru) 2014-04-30
MX2013007497A (es) 2013-08-01
DK2658851T3 (da) 2015-06-22
US8822414B2 (en) 2014-09-02
UA113053C2 (xx) 2016-12-12
MY169485A (en) 2019-04-15
JP2014504590A (ja) 2014-02-24
US20130281366A1 (en) 2013-10-24
CN103298799B (zh) 2015-05-13
HK1187339A1 (en) 2014-04-04
CA2820854A1 (en) 2012-07-05
AU2011350629A1 (en) 2013-07-25
PT2658851E (pt) 2015-06-03
ES2535244T3 (es) 2015-05-07
SG191305A1 (en) 2013-07-31
AP2013006987A0 (en) 2013-07-31
EP2658851A1 (en) 2013-11-06
CA2820854C (en) 2015-06-02
WO2012090220A1 (en) 2012-07-05
PL2658851T3 (pl) 2015-08-31
KR20130105898A (ko) 2013-09-26
EP2658851B1 (en) 2015-03-11
AR084637A1 (es) 2013-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025199B1 (ru) Гетероциклические соединения, подходящие для лечения дислипидемии
US9242977B2 (en) Trk-inhibiting compound
US20220162161A1 (en) Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
US10287255B2 (en) Compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
TWI693215B (zh) 作為ｌｐｘｃ抑制劑之異唑異羥肟酸化合物
EA018150B1 (ru) Соединения на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина и способы их применения
NO343371B1 (no) Nye forbindelser med DGAT1-aktivitet, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike og anvendelse derav
NO326941B1 (no) 1,2,4-triazolforbindelse, medikament som omfatter forbindelsen, og anvendelse av forbindelsen for fremstilling av farmasoytisk sammensetning mot sykdom
KR20150130415A (ko) 질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물
US6200993B1 (en) Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors
EA018995B1 (ru) Производные карбаматов алкилтиазолов, их получение и их применение в терапии
JPWO2005026127A1 (ja) プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１阻害剤
US20220411406A1 (en) Lpa receptor antagonists and uses thereof
KR20230123922A (ko) 알파 단백질 키나제 1 억제제 및 사용 방법
US20150051144A1 (en) Compounds for the treatment of dyslipidemia and other diseases
KR20180002796A (ko) 시클로프로판 카르복실산 유도체 및 이의 의약 용도
WO2014192023A1 (en) Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia
AU2003249067A1 (en) Furanthiazole derivatives as heparanase inhibitors
EP3083587B1 (en) Oximino derivatives for the treatment of dyslipidemia
TW201811760A (zh) 新穎的環丙基衍生物
JP2010215511A (ja) ヘテロアリールベンゼン化合物
JP2013180955A (ja) 組織トランスグルタミナーゼ阻害剤並びにカルコン誘導体及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU