CN103298799A - 适用于治疗血脂异常的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含其的药物组合物、其制备方法、这些化合物在医药中的用途以及其制备中所涉及的中间体。本发明涉及可用于治疗疾病(例如高脂血症)并且还对胆固醇具有有益作用的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐、包含其的药物组合物、其制备方法、这些化合物在医药中的用途以及其制备中所涉及的中间体。
本发明涉及可用于治疗疾病例如高脂血症(Hyperlipidemia)并且还对胆固醇具有有益作用的化合物。
通式(I)的化合物降低血液葡萄糖，降低或调节甘油三酯水平和/或胆固醇水平和/或低密度脂蛋白(LDL)，并且提高高密度脂蛋白(HDL)血浆水平，从而可用于防治其中这种降低(和升高)有益的不同医学病症。因此，它可用于治疗和/或预防肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化疾病事件、血管再狭窄、糖尿病和许多其他的相关病症。
通式(I)的化合物可用于预防或降低患动脉粥样硬化的风险，所述动脉粥样硬化导致例如以下的疾病和病症：动脉粥样硬化心血管疾病、卒中、冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病及相关疾病。
这些通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防宽泛定义为X综合征的代谢疾病。X综合征的典型特征包括最初为胰岛素抗性，然后是高胰岛素血症、血脂异常和糖耐量受损。葡萄糖耐受不良(glucose intolerance)可导致非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)，其特征在于如果不控制高血糖，则可导致由胰岛素抗性引起的糖尿病并发症或代谢疾病。不再认为糖尿病仅与葡萄糖代谢有关，而是认为它影响解剖学和生理学参数，其强度根据糖尿病状态的阶段/持续时间和严重程度而不同。本发明的化合物也可用于预防、中止或减慢上述疾病连同所产生的继发疾病的进展或者降低其风险，所述继发疾病可以是高血糖症或高胰岛素血症的结果，例如心血管疾病，如动脉硬化、动脉粥样硬化；糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病和肾病(包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和终末期肾病(如微量白蛋白尿和蛋白尿))。
本发明的化合物可用作醛糖还原酶抑制剂；用于改善痴呆症的认知功能，并且用于治疗和/或预防例如以下的疾病：牛皮癣、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)、癌症、骨质疏松症、瘦素抵抗、炎症和炎性肠病、伤口愈合、黄瘤(xanthoma)、胰腺炎、肌强直性营养不良、内皮细胞功能障碍和高脂血症。
背景技术
血浆中较高的LDL胆固醇水平增加心血管的风险，并且LDL水平的降低将以相当的百分数降低CVD风险(PNAS，2009，106，9546-9547)。血浆中LDL胆固醇的清除是通过肝脏中LDL受体的作用，LDL受体是细胞表面糖蛋白，其以高亲和力与LDL颗粒上的载脂蛋白(apoliporpotein)B100(apoB100)结合，并且介导它们的胞吞摄取(Journal of Biological Chemistry，2009，284，10561-10570)。由突变引起的肝脏胆固醇清除缺陷和血浆LDL胆固醇水平升高导致家族性高胆固醇血症。这样的突变在人LDL受体中鉴定出，之后在载脂蛋白B中鉴定出(Nature Structural and molecular Biology，2007，14，413-419)。最近，发现前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/基因(pro-protein convertasesubtilisin/gene)的某些亚型例如亚型9(下文中“基因”)内的突变代表着第三类与常染色体显性高胆固醇血症(autosomal dominanthypercholesterolemia，ADH)相关的突变。在Nature Genetics，2003，34，154-156；Trends in Biochemical Sciences，2008，33，426-434等中详细讨论了该亚型基因的发现、病因和功能。一些错义突变(S127R、D129G、F216L、D374H、D374Y)与高胆固醇血症和早熟性动脉粥样硬化(prematureatherosclerosis)有关(J Lipid Res.2008，49，1333-1343)。功能丧失性突变(R46L、L253F、A433T)引起受体丰度升高、增强了LDL胆固醇从循环中的清除并降低了心血管风险(Nature Structural and molecularBiology，2007，14，413-419)。
解释LDLR与特定亚型基因的缔合及LDLR降解的详细分子机制不是很清楚(Drug News Perspectives，2008，21，323-330)。由于LDLR再循环的抑制，细胞表面上LDL受体数量减少，这提高了血浆LDL水平(PNAS，2009，106，9546-9547)。
报道了抑制这种特定亚型基因的多种方法，其包括通过siRNA或反义寡核苷酸、mAb破坏蛋白质-蛋白质相互作用或者通过肽的基因沉默；所有上述策略都显示出降低LDL胆固醇，其可以是治疗高胆固醇血症的有效疗法(Biochemical Journal，2009，419，577-584；PNAS，2008，105，11915-11920；Journal of Lipid Research，2007，48，763-767；PNAS，2009，106，9820-9825)。但是，在尝试通过使用小分子抑制这种亚型基因方面报道只有极少的成功。这样的小分子抑制剂与上述的其他方法相比具有其明显的临床和治疗益处。在本文中我们公开了在体外研究中已显示出抑制这种特定基因并因此提供用于治疗有此治疗需要之患者的替代性有益方法的新的小分子。
优选实施方案
本发明的一个重要目的是提供由通式(I)表示的新的经取代的肟衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐，以及包含其或其混合物的药物组合物。
本发明的一个实施方案中提供了用于制备由通式(I)表示的新的经取代的肟衍生物和其衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐的方法。
本发明的另一个实施方案中提供了这样的药物组合物，其包含与合适载体、溶剂、稀释剂和与制备这种组合物通常所采用的其他介质组合的通式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了通过提供治疗有效量的通式(I)之化合物或其可药用盐或其合适的药物组合物来用于治疗疾病(例如血脂异常、高脂血症等)的方法。
下文中详细描述了以上的和其他实施方案。
发明详述
因此，本发明涉及通式(I)的化合物、其互变体、其立体异构体、其可药用盐，以及包含其的药物组合物，
其中
‘A’代表选自芳基、杂环基或环烷基的任选被取代的单个或稠合的基团；
在一个优选实施方案中，‘A’选自任选被取代的芳基或杂环基；
在另一个优选实施方案中，所述芳基可选自被取代或未被取代的单环或双环芳族基团；
在另一个优选实施方案中，所述芳基是任选被取代的苯基；
在一个实施方案中，‘A’代表杂环基，所述杂环基可选自包含选自O、N或S的一个或更多个杂原子的单个或稠合的的单环、双环或三环芳族或非芳族基团。
在一个优选实施方案中，所述杂环基可选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异
唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基(phthalazynil)、萘啶基(naphthylidinyl)、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并
唑基、苯并噻唑基、硫氮杂
基、
唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并
嗪基、苯并嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；
‘Y’代表键或者被取代或未被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或者由‘-U(CH2)m-’表示的基团，其中U代表O、S(O)o、NR4；‘m’代表2至4的整数；‘o’代表0至2的整数并且R4代表H、被取代或未被取代的直链或支链(C1-C6)烷基；
‘Z’代表选自芳基、杂环基或环烷基的任选被取代的单个或稠合的基团；
在一个优选实施方案中，‘Z’选自任选被取代的芳基或杂环基；
在另一个优选实施方案中，所述芳基可选自被取代或未被取代的单环或双环芳族基团；
在另一个优选实施方案中，所述芳基是任选被取代的苯基。
当‘Z’代表杂环基时，则所述杂环基可选自包含选自O、N或S的一个或更多个杂原子的单个或稠合的的单环或双环芳族基团；
在另一个优选实施方案中，当‘Z’代表杂芳基时，所述杂芳基可选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩
嗪基、苯并
唑基、苯并噻唑基。‘X’代表键，或者可选自O、S(O)o或NR4；其中R4如之前定义；
‘W’代表被取代或未被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基；
R1代表氢、任选被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基；
R2代表氢，或者选自(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基烷基、硫代(C1-C6)烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基的基团，其每一个可任选被取代。
或者，R1与R2在可能情况下一起可形成包含选自N、O和S(O)o的0至2个额外杂原子的4至7元饱和或部分饱和的环；
R3在每次出现时独立地代表氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硫代(C1-C3)烷基、氧硫基(sulfenyl)衍生物、磺酰基衍生物；
‘n’代表0至3的整数；
当A、R1、R2、R3或R4被取代时，则取代基在每次出现时可独立地选自羟基、氧代(oxo)、卤素、硫醇、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或被取代的或未被取代的选自下述的基团：脒基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、烷氧基、烯氧基、环烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基酰基、酰基、酰氧基、酰氨基、单取代或二取代的氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、羧酸及其衍生物(如酯和酰胺)、羰基氨基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫基、硫代烷基、环烷基硫基、芳基硫基、杂环基硫基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰氨基、环烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂环基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、环烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、杂环基磺酰氧基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物。
当A、R1、R2、R3或R4被进一步取代时，则取代基可选自上述的一个或更多个基团。
在本说明书中任何地方使用的多种基团(group，radical)和取代基在以下段落中进行描述。
在另一个优选实施方案中，上述的基团(group，radical)可选自：
-单独或与其他基团组合使用的“烷基”指包含1至6个碳原子的直链或支链的基团，其选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基等；
-单独或与其他基团组合使用的“烯基”选自包含2至6个碳的基团，更优选地其选自乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基等的基团；所述“烯基”包括直链和支链的二烯和三烯；
-单独或与其他基团组合使用的“环烷基”或“脂环基”选自包含3至6个碳原子的环状基团，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-单独或与其他基团组合使用的“环烯基”优选地选自环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等；术语“双环烯基”指多于一个的稠合在一起的环烯基；
-单独或与其他基团组合使用的“烷氧基”选自包含与氧原子直接连接的如上定义的烷基的基团，更优选地其选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团；
-单独或与其他基团组合使用的“环烷氧基”选自包含3至7个碳的环状基团，更优选地为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等；术语“双环烷氧基”指多于一个的稠合在一起的环烷基；
-单独或与其他基团组合使用的“烯氧基”选自包含与氧原子连接的如上定义的烯基的基团，更优选地其选自乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等；
-“卤烷基”选自适当地被一个或更多个卤素取代的如上定义的烷基；例如全卤代烷基，更优选全氟代(C1-C6)烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基，单卤素或多卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
-“卤烷氧基”选自与氧原子直接连接的如上定义的合适的卤代烷基，更优选地其选自氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等的基团；
-单独或与其他基团组合使用的“芳基”或“芳香基”选自包含1、2或3个环的合适的芳族系统，其中这样的环可以以悬垂(pendant)方式连接在一起或者可以稠合，更优选地，所述基团选自苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基等；
-单独或与其他基团组合使用的“芳氧基”选自与氧原子直接连接的如上定义的芳基基团，更优选地其选自苯氧基、萘氧基、四氢萘氧基、联苯基氧基等的基团；
-单独或与其他基团组合使用的“杂环基”或“杂环基团”选自包含选自O、N或S的一个或更多个杂原子的合适的芳族或非芳族基团。所述非芳族基团可以是包含选自氮、硫或氧的一个或更多个杂原子的饱和、部分饱和或不饱和单环、双环或三环基团，更优选其选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂基、二氮杂
基、氧杂
基、硫氮杂
基、
唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并嗪基、苯并
嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；所述芳族基团可选自包含选自O、N或S的一个或更多个杂原子的合适的单个或稠合的单环、双环或三环芳族杂环基团，更优选地其选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩
嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基等的基团；
-基团“杂环氧基”、“杂环基烷氧基”选自与氧原子连接的分别如上定义的合适的杂环基、杂环基烷基；
-单独或与其他基团组合使用的“酰基”选自包含1至8个碳的基团，更优选地其选自可被取代的甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等；
-单独或与其他基团组合使用的“酰氧基”选自与氧原子直接连接的如上定义的合适的酰基，更优选地，这样的基团选自乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等；
-单独或与其他基团组合使用的“酰基氨基”选自与氨基连接的如之前定义的合适的酰基基团，更优选地，这样的基团选自可被取代的CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONH等；
-单独或与其他基团组合使用的“单取代的氨基”代表被一个选自如之前定义的(C1-C6)烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳基烷基的基团取代的氨基，更优选地，这样的基团选自甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等；
-单独或与其他基团组合使用的“二取代的氨基”基团代表被两个可相同或不同的选自如之前定义的(C1-C6)烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳基烷基的基团取代的氨基，更优选地，所述基团选自二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、苯甲基氨基等；
-单独或与其他基团组合使用的“芳基氨基”代表与氨基连接的如上定义的芳基，其具有来自氮原子的游离价键，更优选地，所述基团选自苯基氨基、萘基氨基、N-甲基苯胺基等；
-单独的(-C＝O-)或与其他基团(如上述的烷基)组合使用的“氧代基”或“羰基”，例如“烷基羰基”，指被上述烷基取代的羰基(-C＝O-)，例如酰基或烷酰基；
-单独或与其他基团组合使用的“羧酸”基团指-COOH基团，并且其包括羧酸衍生物如酯和酰胺；
-单独或与其他基团组合使用的“酯”指-COO-基团，其包括羧酸衍生物，更优选地，所述酯部分选自可任选被取代的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基等；可任选被取代的芳氧基羰基，如苯氧基羰基、萘氧基羰基等；可任选被取代的芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等；可任选被取代的杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基，其中所述杂芳基如上所定义；可任选被取代的杂环氧基羰基，其中所述杂环基如之前所定义；
-单独或与其他基团组合使用的“酰胺”代表氨基羰基基团(H2N-C＝O)，其中所述氨基为单取代的或二取代的或未取代的，更优选地，所述基团选自甲酰胺、二甲基酰胺、乙酰胺、二乙基酰胺等；
-单独或与其他基团组合使用的“氨基羰基”可选自“氨基羰基”、“氨基羰基烷基”、“N-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羟基氨基羰基”和“N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基”，其每个都是任选被取代的。术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”分别指已被一个烷基和两个烷基取代的如上定义的氨基羰基基团。优选的是连接氨基羰基的具有如上所述低级烷基的“低级烷基氨基羰基”。术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”分别指被一个芳基或一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基基团。术语“氨基羰基烷基”包括被氨基羰基取代的烷基；
-单独或与其他基团组合使用的“羟基烷基”选自被一个或更多个羟基取代的如上定义的烷基，更优选地，所述基团选自羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基等；
-单独或与其他基团组合使用的“氨基烷基”指可被取代的与如上定义的烷基连接的氨基(-NH2)部分，如单取代或二取代的氨基烷基。本文中单独或与其他基团组合使用的术语“烷基氨基”指可被取代的与氨基连接的如上定义的烷基，如单取代和二取代的烷基氨基；
-单独或与其他基团组合使用的“烷氧基烷基”基团指与如上定义的烷基连接的如上定义的烷氧基，更优选地，所述基团可选自甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；
-单独或与其他基团组合使用的“烷基硫基”指直链或支链或环状的单价取代基，其包含通过二价硫原子连接的如上定义的烷基，所述二价硫原子具有来自硫原子的游离价键，更优选地，所述基团可选自可任选被取代的甲硫基、乙硫基、丙硫基；
-单独或与其他基团组合使用的“硫代烷基”指可任选被取代的与式-SR’的基团连接的上述烷基，其中R’代表氢、烷基或芳基，例如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等；
-单独或与其他基团组合使用的“烷氧基羰基氨基”选自与氨基连接的如上定义的合适的烷氧基羰基，更优选甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等；
-单独或与其他基团组合使用的“芳硫基”基团指与二价硫原子连接的如上定义的芳基，所述二价硫原子具有来自硫原子的游离价键，更优选地，所述基团可选自苯硫基、萘硫基、四氢萘基硫基、茚满基硫基、联苯基硫基等；
-单独或与其他基团组合使用的“杂环基硫基”表示与二价硫原子连接的如上定义的杂环基，所述二价硫原子具有来自硫原子的游离价键，更优选地，所述基团可选自氮丙啶基硫基、氮杂环丁烷基硫基、吡咯烷基硫基、咪唑烷基硫基、哌啶基硫基、哌嗪基硫基、2-氧代哌啶基硫基、4-氧代哌啶基硫基、2-氧代哌嗪基硫基、3-氧代哌嗪基硫基、吗啉基硫基、硫代吗啉基硫基、2-氧代吗啉基硫基、氮杂
基硫基、二氮杂
基硫基、氧杂
基硫基、硫氮杂
基硫基、
唑烷基硫基、噻唑烷基硫基、二氢噻吩硫基、二氢吡喃硫基、二氢呋喃硫基、二氢噻唑硫基、苯并吡喃基硫基、苯并吡喃酮基硫基、苯并二氢呋喃基硫基、苯并二氢噻吩基硫基、吡唑并嘧啶酮基硫基、氮杂喹啉酮基硫基、噻吩并嘧啶酮基硫基、喹唑酮基硫基、嘧啶酮基硫基、苯并
嗪基硫基、苯并
嗪酮基硫基、苯并噻嗪基硫基、苯并噻嗪酮基硫基、噻吩并哌啶基硫基、吡啶基硫基、噻吩基硫基、呋喃基硫基、吡咯基硫基、
唑基硫基、噻唑基硫基、异噻唑基硫基、咪唑基硫基、异
唑基硫基、
二唑基硫基、噻二唑基硫基、三唑基硫基、四唑基硫基、苯并呋喃基硫基、苯并噻吩基硫基、二氢吲哚基硫基、吲哚基硫基、氮杂吲哚基硫基、氮杂二氢吲哚基硫基、吡唑并嘧啶基硫基、氮杂喹唑啉基硫基、吡啶并呋喃基硫基、吡啶并噻吩基硫基、噻吩并嘧啶基硫基、喹啉基硫基、嘧啶基硫基、吡唑基硫基、喹唑啉基硫基、哒嗪基硫基、三嗪基硫基、苯并咪唑基硫基、苯并三唑基硫基、酞嗪基硫基、萘啶基硫基、嘌呤基硫基、咔唑基硫基、吩噻嗪基硫基、吩
嗪基硫基、苯并
唑基硫基、苯并噻唑基硫基等；
-单独或与其他基团组合使用的“烷氧基羰基氨基”选自与氨基连接的如上定义的合适的烷氧基羰基，更优选甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等；
-单独或与其他基团组合使用的“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”为分别与氨基(NH2)、烷基氨基或二烷基氨基连接的羰基氨基(-CONH2)基团，其中烷基如上所定义；
-单独或与其他基团组合使用的“脒基”代表-C(＝NH)-NH2基团；所述“烷基脒基”代表与脒基连接的如上所述的烷基；
-单独或与其他基团组合使用的“烷氧基氨基”代表与氨基连接的如上定义的合适的烷氧基；
-单独或与其他基团组合使用的“羟基氨基”基团代表-NHOH部分，并且可以任选地被选自上述那些的合适基团所取代；
-单独或与其他基团组合使用的“氧硫基”或“氧硫基衍生物”代表二价基团-SO-或RxSO，其中Rx为任选被取代的选自上述那些的烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
-单独或与其他基团组合使用的“磺酰基”或“砜衍生物”以及其他术语(例如烷基磺酰基)代表二价基团-SO2-或RxSO2-，其中Rx如上所定义。更优选地，所述基团可选自其中选自上述那些的合适烷基与磺酰基连接的“烷基磺酰基”，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等；其中如上所定义的芳基与磺酰基连接的“芳基磺酰基”例如苯基磺酰基等。术语“联合治疗”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开内容描述的治疗病症或疾病。这样的施用包括以基本同时的方法共施用这些治疗剂，例如以具有固定比例活性成分的单个胶囊，或以每种活性成分的多个分开的胶囊施用。此外，这样的施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。不论在哪种情况下，治疗方法都将在治疗本文所述病症或疾病方面提供药物联合的有益作用。
-短语“治疗有效的”旨在使活性成分的量有资格用于治疗疾病。该量将实现减轻或消除所述疾病或紊乱的目的。
-术语“治疗可用的”指适用于与患者组织相接触并且没有过度毒性、刺激和过敏响应的那些化合物(或盐、前药、互变体、两性离子形式等)符合合理的利益/风险比，并且对于其预期用途有效。
-如本文使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。术语“患者”意指所有的哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，所述患者是人。
所述基团上的合适基团和取代基可选自本说明书中任何地方描述的那些。
特别有用的化合物可选自：
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯基)氨基)乙酰胺、
2，2′-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷二基)双(N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺)、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-苯基-1-(((3-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-(吡啶-4-基)-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-吗啉基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(2-硫代吗啉基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(2-(噻吩-3-基)-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯基)氨基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺、
2-((5-(1-((苄氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丁基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-甲氧基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-羟基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)-2-甲基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)-2-甲基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)-2-甲基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺.
2-(4-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-苯基-1-((吡啶-2-基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-((2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((5-乙基嘧啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((5-甲基-2-苯基唑-4-基)甲氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)乙酰胺、
2-((5-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
3-((((6-(2-氧代-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基)氨基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)乙酰胺、
2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)丙酰胺、
2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)丙酰胺、
2-(4-(1-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-((环己基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-((萘-2-基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺、
2-((3-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)丙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)嘧啶-2-基)丙酰胺、
3-(5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)丙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)喹啉-8-基)氧基)乙酰胺、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺；
本发明还公开了适用于制备式(I)的化合物的某些新的中间体。具体地，本发明公开了2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、2，2′-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)唑-2-基)氮烷二基)二乙酸、
2-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酸、
2-((5-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氨基)乙酸、
2-((5-(1-((苄氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酸、
2-((3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸、2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸、2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸、
2-((3-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸、
3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)丙酸、
3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)嘧啶-2-基)丙酸、
3-(5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)丙酸、
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)喹啉-8-基)氧基)乙酸、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)乙酸。
可以使用如以下方案所示的和本节中所描述的反应和技术来制备本发明的新化合物。所述反应在适于所采用的试剂和材料并适于实现所述转化的溶剂中进行。本领域技术人员应理解，为优化本发明化合物之形成的目的，所示合成步骤的性质和顺序可以改变。还应当理解，为便于合成，可以利用本领域技术人员已知的技术对一种或更多种反应物进行保护和脱保护。还应当理解，本发明的一种或更多种化合物可以以立体异构和/或非对映形式存在。这样的立体异构体和/或非立体异构体以及它们的光学对映体都视为在本发明的范围之内。还应当理解，可以基于化合物上存在的特定基团将一种或更多种这些化合物转变成它们的盐及另一些衍生物，本领域技术人员对其可容易理解。在这些情况下，这样的盐和/或另一些衍生物也应视为在本发明的范围之内。
方案1：可以通过以下方案1所列出的反应制备通式(I)化合物(其中所有符号均如之前所定义)，所述方案包括：
i.可借助标准亲核取代反应的文献中可得的方法使用合适碱和合适反应介质，通过使通式II的化合物(其中所有符号均如之前所定义)与通式IV的化合物(其中‘L’代表合适的离去基团，并且其他的所有符号如之前所定义)偶联以制备通式VI的化合物(其中R6代表C1-C6直链或支链烷基或芳烷基，并且其他的所有符号如之前所定义)；
ii.或者，可借助标准亲核取代反应的文献中可得的方法使用合适碱和合适反应介质，通过使式III的化合物(其中所有符号均如之前所定义)与通式V的化合物(其中所有符号如之前所定义)偶联以制备通式VI的化合物(其中所有符号如之前所定义)；
iii.可在合适碱和合适溶剂存在下，通过使通式VI的化合物(其中所有符号如之前所定义)与盐酸羟胺反应以制备通式VII的化合物(其中所有符号如之前所定义)；
iv.可使用合适碱和合适反应介质通过使式VII的化合物(其中所有符号如之前所定义)与通式VIII的化合物(其中‘L’代表合适的离去基团，并且其他的所有符号如之前所定义)偶联以制备通式IX的化合物(其中所有符号如之前所定义)；
v.可在合适条件下通过水解通式IX的化合物(其中所有符号如之前所定义)制备通式X的化合物(其中所有符号如之前所定义)；
vi.可使用标准肽偶联之文献中可得的合适方法通过使式X的化合物(其中所有符号如之前所定义)与(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(XI)(其中所有符号如之前所定义)偶联以制备通式(I)的化合物(其中所有符号如之前所定义)；
方案2：或者，可以通过以下方案2所列出的反应制备通式(I)化合物(其中所有符号均如之前所定义)，所述方案包括：
i.在合适条件下可通过水解通式VI的化合物(其中所有符号如之前所定义)制备通式XII的化合物(其中所有符号如之前所定义)；
ii.可使用标准肽偶联之文献中可得的合适方法通过使式XII的化合物(其中所有符号如之前所定义)与(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(XI)(其中所有符号如之前所定义)偶联以制备式XIII的化合物(其中所有符号如之前所定义)；
iii.可在合适碱和合适溶剂存在下，通过使通式XIII的化合物(其中所有符号如之前所定义)与盐酸羟胺反应制备通式XIV的化合物(其中所有符号如之前所定义)；
iv.可使用合适碱和合适反应介质通过使式XIV的化合物(其中所有符号如之前所定义)与通式VIII的化合物(其中所有符号如之前所定义)偶联以制备通式(I)的化合物(其中所有符号如之前所定义)。
方法A：可使用合适的无机碱(例如NaOH、KOH、K2CO3、Cs2CO3等)或有机碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)通过如方案1和方案2所述的适当原料制备式VI、IX和(I)的化合物(其中所有符号如之前所定义)。反应可纯粹地(neat)或在合适的质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丁醇等)或合适的非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其合适的混合物存在下进行。所述反应可在0℃至所用溶剂回流温度的温度下进行，反应时间可以是1至48小时。
方法B：可使用合适的无机碱(例如NaOH、KOH、K2CO3、Cs2CO3等)或有机碱(例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)通过使用如方案1所述的适当原料制备式VI的化合物(其中所有符号如之前所定义)。或者，还可通过使用合适的基于钯的催化剂(例如乙酸钯、Pd(Ph3P)4等)在含或不含有机配体(例如BINAP等)的情况下制备式VI的化合物(其中所有符号如之前所定义)。反应可纯粹地或在合适的质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丁醇等)或合适的非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷等)或其混合物存在下进行。所述反应可在0℃至所用溶剂回流温度的温度下进行，反应时间可以是1至48小时。
方法C：可在碱(如NaOH、NaOAc、吡啶等)存在下使如方案1和方案2所述的适当酮与盐酸羟胺反应制备式VII和XIV的化合物(其中所有符号如之前所定义)。反应可在合适溶剂(例如甲醇、乙醇、丁醇、水等)或其合适的混合物存在下进行。所述反应可在0℃至所用溶剂回流温度的温度下进行，反应时间可以是1至48小时。
方法D：可使用合适碱(例如NaOH、LiOH、KOH等)通过水解如方案1和方案2所述的适当酯来制备式X和XII的化合物(其中所有符号如之前所定义)。反应可在适当溶剂例如甲醇、乙醇、THF、水等或其混合物中进行。所述反应可在20℃至所用溶剂回流温度的温度下进行，反应时间可以是1至48小时。
方法E：可在合适条件(例如Tetrahedron，2005，61(46)，10827-10852所述的那些)下通过本领域技术人员所熟知的合适修改和改变通过使如方案1和方案2所述的适当酸与适当胺偶联反应以制备式(I)和XIII的化合物(其中所有符号如之前所定义)。所述反应可在试剂例如N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)等存在下进行。所述反应可在合适溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等或其混合物中进行。
所述反应可在0℃至所用溶剂回流温度的温度下进行，反应时间可以是1至48小时。
通过使用常规技术提供药物组合物。优选地，所述组合物是在包含有效量活性组分(即，根据本发明的式(I)化合物)的单位剂型中。
药物组合物及其单位剂型中的活性成分(即，本发明的式(I)化合物)的量可根据具体的施用方法、具体化合物的效力以及期望浓度而广泛地变化或调整。一般地，活性成分的量将占组合物重量的0.5％至90％。
通过以下给出的实施例对本发明进行更详细的解释，所述实施例仅以举例说明的方式提供，因此不应视为其限制本发明的范围。
在实施例(参见下文)中给出的1H NMR波谱数据使用400MHz光谱仪(Bruker AVANCE-400)记录，并以δ标度报告。除非另有说明，否则NMR采用的溶剂为CDCl3，采用四甲基硅烷作为内标。
实施例1
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)乙酰胺
步骤1：2-(4-丙酰基苯氧基)乙酸乙酯
向1-(4-羟基苯基)丙-1-酮(33g，0.2200摩尔)的DMF(165mL)溶液中添加碳酸钾(60.7克，0.4400摩尔)和溴乙酸乙酯(40.6克，0.2420摩尔)并将反应混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为粘稠液体的49克(94％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(t，J＝4.8Hz，3H)，2.96(q，J＝7.4Hz，2H)，4.14(q，J＝3.6Hz，2H)，4.88(s，2H)，7.02(dd，J＝2.0&6.8Hz，2H)，7.92(dd，J＝2.0&6.8Hz，2H).
步骤2：2-(4-(1-(羟基亚氨基)丙基)苯氧基)乙酸乙酯
向步骤1的产物(49g，0.2076摩尔)的甲醇(343ml)的溶液中添加盐酸羟胺(28.6g，0.4152摩尔)和乙酸钠(34g，0.4152摩尔)的水(147ml)溶液并将反应混合物回流1小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为固体的40克(76％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.79(s，2H)，6.93(dd，J＝5.2&2.8Hz，2H)，7.56(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，10.93(s，1H).
步骤3：2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)乙酸乙酯
向步骤2的产物(18g，0.0723摩尔)的DMF(54mL)溶液中添加碳酸铯(47克，0.1446摩尔)和4-(三氟甲基)苄基溴(19克，0.0795摩尔)并将反应混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为粘稠液体的28克(95％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.80(s，2H)，5.26(s，2H)，6.93(dd，J＝7.2&2.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)
步骤4：2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)乙酸
向步骤3的产物(28g，0.0683摩尔)的THF(140ml)溶液中添加氢氧化锂(4.3g，0.1024摩尔)的水(140ml)溶液并将反应混合物在25℃搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水中，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为固体的23克(88％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，2.73(q，J＝7.4Hz，2H)，4.69(s，2H)，5.26(s，2H)，6.92(dd，J＝2&6.8Hz，2H)，7.55(dd，J＝2.4&7.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.72(d，J＝8Hz，2H).
步骤5：N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)
亚氨基)丙基)苯氧基)乙酰胺
向步骤4的产物(23g，0.0602摩尔)的DMF(69mL)溶液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(7.6克，0.0662摩尔)、HOBT(50mg，催化量)、EDC.HCl(17.5g，0.0903摩尔)和DMAP(50mg，催化量)，并将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱使用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为洗脱剂纯化以产生作为白色固体的16.5g(57％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.10(t，J＝6.6Hz，3H)，1.13-1.16(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.61-1.70(m，1H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，3.01(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17-3.23(m，2H)，3.78-3.81(dd，J＝11.4&2.6Hz，2H)，4.51(s，2H)，5.26(s，2H)，6.96(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，5.57-5.61(m，4H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(t，J＝6.0Hz，NH).
实施例2
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
步骤1：2-((5-乙酰基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯
在氮气气氛下在25℃向1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮(4.0克，0.0257摩尔)的DMF(15mL)溶液中添加碳酸铯(16.8克，0.051摩尔)，然后添加2-羟基乙酸甲酯(8.0ml，0.103毫摩尔)，并将反应混合物在80至90℃搅拌18小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱(洗脱剂：己烷中16％乙酸乙酯)纯化以产生作为灰白色固体的1.25克(23％)产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ2.55(s，3H)，3.67(s，3H)，5.02(s，2H)，7.04(dd，J＝8.8&0.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤2：2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯
向2-((5-乙酰基吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯(1.23克，0.059摩尔)的乙醇(10mL)溶液中添加乙酸钠(0.942克，0.0117摩尔)和氯化羟胺(1.2克，0.0117摩尔)的水(5ml)溶液并将反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下蒸发溶剂。残余物用冰冷的水稀释并过滤所分离的固体，用水洗涤并在真空下经P2O5干燥以产生作为灰白色固体的1.15克(88％)标题产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ2.12(s，3H)，3.66(s，3H)，4.94(s，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.4&2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤3：2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)
乙酸甲酯
在氮气气氛下在25℃向1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.87ml，5.6毫摩尔)的DMF(10mL)溶液中添加碳酸铯(3.35克，10.2毫摩尔)，然后添加2-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯(1.15克，5.1毫摩尔)，并将反应混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为粘稠液体的2.0克(94％)产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ2.24(s，3H)，3.65(s，3H)，4.94(s，2H)，5.29(s，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，8.00(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H).
步骤4：2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)
乙酸
向步骤3的产物(2.0克，5.2毫摩尔)的THF(12mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)之混合物的溶液中添加氢氧化锂(440mg，10.5毫摩尔)并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水中，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为白色固体的1.7克(88％)产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ2.24(s，3H)，4.84(s，2H)，5.29(s，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98(dd，J＝8.8&2.8Hz，1H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例3
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺
向实施例3所制备化合物(2.0克，5.43毫摩尔)的DMF(10mL)溶液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(625mg，5.43毫摩尔)、HOBT(1.09克，8.14毫摩尔)、EDC.HCl(1.25克，6.52毫摩尔)和N-乙基吗啉(2.05mL，16.29毫摩尔)，并将反应混合物在氮气气氛下在25℃搅拌5小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。用己烷研磨粗产物以产生作为白色固体的2.8克(72％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.07-1.11(m，2H)，1.45-1.49(m，2H)，1.58-1.64(m，1H)，2.24(s，3H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.17-3.23(m，2H)，3.22(dd，J＝11.4&2.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，5.29(s，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98-7.99(m，1H)，8.33(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例4
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺
步骤1：2-((5-乙酰基吡啶-2-基)氨基)乙酸乙酯
向1-(6-氨基吡啶-3-基)乙酮(700mg，5.15毫摩尔)与高氯酸(1.4ml)的混合物中添加乙二醛(0.24ml，5.15毫摩尔)的甲醇(14ml)溶液并将反应混合物回流48小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱(洗脱剂：氯仿中的1.5％甲醇)纯化以产生作为灰白色固体的350mg(33％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ2.43(s，3H)，3.63(s，3H)，4.12(d，J＝6.0Hz，2H)，6.62(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤2：2-((5-乙酰基吡啶-2-基)氨基)乙酸
向步骤1的产物(1.1克，5.3毫摩尔)的THF(12mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)之混合物的溶液中添加氢氧化锂(444mg，10.6毫摩尔)并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水中，用1N HCl酸化并在真空下蒸发。残余物用乙酸乙酯稀释，搅拌30分钟后过滤。在真空下浓缩滤液以产生作为灰白色固体的1.0克(98％)产物。
1H NMR：CD3OD：δ2.48(s，3H)，4.08(s，2H)，6.59(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8&2.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H).
步骤3：N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺
向步骤2的产物(1.4克，7.2毫摩尔)的DMF(10mL)溶液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.2克，7.94毫摩尔)、HOBT(1.48克，10.8毫摩尔)、EDC.HCl(1.16克，8.66毫摩尔)和N-乙基吗啉(2.75mL，21.6毫摩尔)，并将反应混合物在氮气气氛下在25℃搅拌2小时。
将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为油的1.0克粗产物。
将粗产物溶解于乙醇(10ml)中并添加乙酸钠(0.564克，6.8毫摩尔)和氯化羟胺(0.615克，6.8毫摩尔)的水(5ml)溶液并将反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下蒸发溶剂。残余物用冰冷的水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发以产生作为油的420mg产物。
在氮气气氛下在25℃向以上得到的产物(450mg，1.47毫摩尔)的DMF(5mL)溶液中添加碳酸铯(959mg，2.94毫摩尔)，然后添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(350mg，1.47毫摩尔)，并将反应混合物在相同温度下搅拌12小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为灰白色固体的135mg(58％)产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.22-1.25(m，2H)，1.47-1.50(m，2H)，1.57-1.62(m，1H)，2.17(s，3H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.22(m，2H)，3.78-3.81(dd，J＝2.8&11.2Hz，2H)，3.85(d，J＝6.0Hz，2H)，5.23(s，2H)，6.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.11(t，J＝5.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.68(dd，J＝2.4&8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(t，J＝6.0Hz，-NH)，8.19(s，1H).
实施例5
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯基)氨基)乙酰胺
步骤1：N-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氢基)亚氨基)丙基)苯基)乙酰胺
向N-(4-(1-(羟基亚氨基)丙基)苯基)乙酰胺(6克，0.0291摩尔)的DMF(60mL)溶液中添加碳酸铯(18.9克，0.0582摩尔)和4-(三氟甲基)苄基溴(6.96克，0.0291摩尔)并将反应混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为油的10克(94％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，2.04(s，3H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，5.27(s，2H)，7.55-7.61(m，6H)，7.73(d，J＝8Hz，2H)，10.07(s，1H).
步骤2：1-(4-氨基苯基)-1-丙酮O-(4-(三氟甲基)苄基)肟
向步骤1的产物(10g，0.0275摩尔)的乙醇(70ml)溶液中添加氢氧化钾(6.15g，0.1098摩尔)水(30ml)溶液并将反应混合物在80至90℃搅拌36小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。组合的二氯甲烷萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为液体的7.5克(84％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.03(t，J＝3.8Hz，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.42(s，2H)，6.51-6.56(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤3：2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯基)氨基)乙酸乙
酯
向步骤2的产物(3.5g，0.0097摩尔)的DMF(35mL)溶液中添加碳酸钾(4克，0.0291摩尔)和溴乙酸乙酯(1.8克，0.0107摩尔)并将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为固体的2.2克(55％)产物。
1H NMR：DMSO-d6δ1.04(t，J＝7.6Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，3.90(d，J＝6.4Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.37(t，J＝6.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤4：2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯基)氨基)乙酸
向步骤3的产物(2.2g，5.39毫摩尔)的THF(10ml)中添加氢氧化锂(0.45g，10.77毫摩尔)的水(10mL)溶液并将反应混合物在25℃搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水中并用1N HCl中和至pH6。过滤所分离的固体，用水洗涤并在真空下经CaCl2干燥以得到1.64g(82％)标题产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.04(t，J＝7.6Hz，3H)，2.66-2.71(m，2H)，3.80(s，2H)，5.21(s，2H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤5：N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)
亚氨基)丙基)苯基)氨基)乙酰胺
向步骤4的产物(6.5g，0.0171摩尔)的DMF(40mL)溶液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(2.6克，0.0171摩尔)、HOBT(2.31克，0.0171摩尔)、EDC.HCl(4.24克，0.0222摩尔)和N-乙基吗啉(5.9克，0.0513摩尔)，并将反应混合物在氮气气氛下在25℃搅拌5小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱使用氯仿中1％MeOH作为洗脱剂纯化以产生作为白色固体的1.22g(15％)产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.03(t，J＝7.6Hz，3H)，1.06-1.10(m，2H)，1.44(d，J＝12.8Hz，2H)，1.58-1.61(m，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.22(m，2H)，3.64(d，J＝6Hz，2H)，3.77(dd，J＝11.6&2.8Hz，2H)，5.21(s，2H)，6.25(t，J＝6Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例6
2，2′-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷二基)二乙酸
步骤1：2，2′-((5-乙酰基
唑-2-基)氮烷二基)二乙酸二乙酯
在氮气气氛下在25℃向1-(2-氨基
唑-5-基)乙酮(300mg，2.38毫摩尔)的DMF(2mL)溶液中添加碳酸铯(1.16克，3.57毫摩尔)，然后添加溴乙酸乙酯(794mg，4.76毫摩尔)并将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为粘稠液体的310mg(44％)产物。
1H NMR：δ1.27(t，J＝7.0Hz，6H)，2.33(s，3H)，4.20-4.27(m，4H)，4.37(s，4H)，7.57(s，1H).
步骤2：2，2′-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷二基)二乙酸二乙酯
向2，2′-((5-乙酰基
唑-2-基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(300mg，1.01毫摩尔)的乙醇(6mL)溶液中添加乙酸钠(165mg，2.01毫摩尔)和氯化羟胺(139毫克，2.01毫摩尔)的水(2ml)溶液并将反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下蒸发溶剂。残余物用冰冷的水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为粘稠液体的252mg(80％)产物。
1H NMR：δ1.25-1.37(m，6H)，2.45(s，3H)，4.18-4.29(m，4H)，4.37(s，4H)，7.57(s，1H).
步骤3：2，2′-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷
二基)二乙酸二乙酯
在氮气气氛下在25℃向1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(200mg，0.84毫摩尔)的DMF(2mL)溶液中添加碳酸铯(408mg，1.26毫摩尔)，然后添加2，2′-((5-(1-(羟基亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(262mg，0.84毫摩尔)并将反应混合物在相同温度下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱(洗脱剂：己烷中15％乙酸乙酯)纯化以产生作为粘稠液体的295mg(75％)产物。
1H NMR：δ1.25-1.36(m，6H)，2.04(s，3H)，4.19(q，J＝7.2Hz，4H)，4.32(s，4H)，5.22(s，2H)，6.99(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H).
步骤4：2，2′-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷
二基)二乙酸
向步骤3的产物(295mg，0.62毫摩尔)的THF(6ml)、甲醇(2ml)和水(2ml)之混合物的溶液中添加氢氧化锂(105mg，1.25毫摩尔)并将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水中并用1N HCl酸化。过滤所分离的白色固体，用水洗涤并在真空下经P2O5干燥以得到作为灰白色固体的250mg(82％)标题产物。
1H NMR：DMSO-d6δ2.06(s，3H)，4.16(s，4H)，5.23(s，2H)，7.31(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例7
2，2′-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷二基)双(N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺)。
向实施例6中制备的化合物(250mg，0.60毫摩尔)的DMF(2ml)溶液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(138mg，1.20毫摩尔)、HOBT(121mg，0.90毫摩尔)、EDC.HCl(138mg，0.72毫摩尔)和N-乙基吗啉(227μL，1.80毫摩尔)，并将反应混合物在氮气气氛下在25℃搅拌2至5小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。用己烷研磨粗产物以产生作为白色固体的180mg(49％)产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.04-1.14(m，4H)，1.47-1.50(m，4H)，1.58-1.62(m，2H)，2.04(s，3H)，2.96(t，J＝6.2Hz，4H)，3.18(t，J＝10.8Hz，4H)，3.76(dd，J＝11.0Hz&3.0Hz，4H)，4.08(s，4H)，5.20(s，2H)，7.28(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例8
2-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-
吲哚-5-基)氧基)乙酸
步骤1：2-((1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
向5-羟基吲哚(4.56克，0.034摩尔)的DMF(20ml)溶液中添加碳酸钾(9.43克，0.068摩尔)、溴乙酸乙酯(6.29克，0.0377摩尔)并将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为固体的6.2克(82％)产物。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.20(t，J＝3.6Hz，3H)，4.13(q，J＝8.6Hz，2H)，4.70(s，2H)，6.31(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝5.6&2.8Hz，2H)，10.95(bs，1H).
步骤2：2-((3-((羟基亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
向在氮气气氛下冷却至0℃的DMF(1.74克，0.023摩尔)中分批添加氧氯化磷(3.5克，0.022摩尔)并搅拌15分钟。在0℃向其中添加步骤1的产物(2.5克，0.011摩尔)的二氯乙烷(18ml)溶液并加热至80℃维持2小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水中，用NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱(洗脱剂：己烷中40％EtOAc)纯化以产生作为固体的900mg(31％)产物。
1H NMR：DMSO-d6 δ1.22(t，J＝1.82 Hz，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.77(s，2H)，6.91(dd，J＝8.8&2.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝2.8Hz，1H)，9.88(d，J＝4.4Hz，1H)，12.06(bs，1H).
步骤3：2-((3-((羟基亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
向步骤2的产物(880mg，3.56毫摩尔)的甲醇(6mL)和水(3mL)溶液中添加盐酸羟胺(491mg，7.12毫摩尔)、乙酸钠(584mg，7.12摩尔)并将反应混合物在70℃加热2小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱使用己烷中40％EtOAc作为洗脱剂纯化以产生作为固体的280mg(27％)产物。
1H NMR：δ1.21(t，J＝4.0Hz，3H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，4.70(s，2H)，6.83(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，10.46(s，1H)，11.30(bs，1H).
步骤4：2-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲
基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸乙酯
向步骤3的产物(280mg，1.068毫摩尔)的DMF(2ml)溶液中添加碳酸铯(1.0克，3.2毫摩尔)、4-三氟甲基苄基溴(510mg，2.13毫摩尔)并将反应混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱使用己烷中15％EtOAC作为洗脱剂纯化以产生作为固体的350mg(56％)产物。
1H NMR：δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，4.69(s，2H)，5.23(s，2H)，5.54(s，2H)，6.85(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，7.35-7.40(m，4H)，7.68(d，J＝2.4Hz，4H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(s，1H)，8.44(s，1H).
步骤5：2-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲
基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
向步骤4的产物(350mg，0.605毫摩尔)的THF(2mL)∶水(2ml)溶液中添加氢氧化锂一水合物(38mg，0.908毫摩尔)并将反应混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷的水中，用稀HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以产生作为固体的250mg(77％)产物。
1H NMR：δ4.61(s，2H)，5.21(s，2H)，5.53(s，2H)，6.84(dd，J＝9.2&2.8Hz，1H)，7.36(t，3H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，4H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.42(s，1H)，12.98(d，J＝4.4Hz，1H)
实施例9
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺
向实施例8中制备的化合物(250mg，0.454毫摩尔)的DMF(2mL)溶液中添加(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(83mg，0.545毫摩尔)、HOBT(催化剂)、EDC.HCl(130mg，0.681毫摩尔)和N-乙基吗啉(0.173ml，1.362毫摩尔)，并将反应混合物在氮气气氛下在25℃搅拌5小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。粗产物经柱色谱纯化以产生作为白色固体的200mg(68％)产物。
1H NMR：δ1.01-1.11(m，2H)，1.42(d，J＝12.8Hz，2H)，1.61-1.67(m，1H)，2.67(t，J＝1.8Hz，2H)，2.98-3.15(m，2H)，3.71(dd，J＝14.0&2.8Hz，2H)，4.45(s，2H)，5.23(s，2H)，5.53(s，2H)，6.89(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(t，J＝8.2Hz，4H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.08(t，J＝6.0Hz，1H)，8.42(s，1H).
实施例10
2-(2-甲基-4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：δ1.2(m，2H)，1.5(m，2H)，1.7(m，1H)，2.2(s，3H)，3.2(t，J＝6.4Hz，2H)，3.3(t，J＝11.4Hz，2H)，3.9(dd，J＝11.6&3.6Hz，2H)，4.1(s，2H)，4.6(s，2H)，5.2(s，2H)，6.6(t，NH)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，7.1-7.2(m，5H)，7.3(m，3H)，7.5(s，1H)，7.6(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例11
2-(4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.02-1.13(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.20(m，2H)，3.75(dd，J＝11.4&2.6Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.47(s，2H)，5.31(s，2H)，6.89(d，J＝9.2Hz，2H)，7.12-7.16(m，3H)，7.20-7.24(m，2H)，7.55-7.61(m，4H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，8.80(t，NH).
实施例12
2-(4-(2-苯基-1-(((3-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ，1.11-1.06(m，2H)1.46-1.43(m，2H)，1.64-1.59(m，1H)，2.99(t，J＝12.8Hz，2H)，3.19(t，J＝21.6Hz，2H)，3.78(d，2H)，4.16(s，2H)，4.47(s，2H)，5.31(s，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(t，J＝3.8Hz，3H)，7.22(d，J＝6Hz，2H)，7.60(t，J＝8.8Hz，3H)，7.67(s，1H)，7.70(s，2H)，8.10(t，J＝11.6Hz，1H).
实施例13
2-(4-(2-(吡啶-4-基)-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.05-1.10(m，2H)，1.45(d，J＝12.8Hz，2H)，1.65-1.71(m，1H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，4.20(s，2H)，4.47(s，2H)，5.30(s，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝6.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，8.07(s，-NH)，8.40(d，J＝4.4Hz，2H).
实施例14
2-(4-(2-吗啉基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.05-1.16(m，2H)，1.48(d，J＝13.2Hz，2H)，1.62-1.68(m，1H)，2.36(br s，4H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(t，J＝11.0Hz，2H)，3.46(m，4H)，3.64(s，2H)，3.78-3.81(dd，J＝11.6&2.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，5.27(s，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(t，NH).
实施例15
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(2-硫代吗啉基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.09-1.18(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.60-1.65(m，1H)，2.47-2.49(m，4H)，2.61-2.63(m，4H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，3.17-3.23(m，2H)，3.67(s，2H)，3.78-3.81(m，2H)，4.50(s，2H)，5.26(s，2H)，6.92(dd，J＝7.0&1.8Hz，2H)，7.59-7.65(m，4H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，8.09(t，NH).
实施例16
2-(2-甲基-4-(2-(噻吩-3-基)-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.04-1.14(m，2H)，1.44(d，J＝12.8Hz，2H)，1.58-1.67(m，1H)，2.19(s，3H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.21(m，2H)，3.76-3.79(m，2H)，4.11(s，2H)，4.50(s，2H)，5.31(s，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(m，1H)，7.11(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.43(dd，J＝8.6&1.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(t，NH).
实施例17
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.05-1.16(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.62-1.98(m，1H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17-3.24(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，4.51(s，2H)，5.23(s，2H)，6.97-6.99(dd.J＝2.0&8.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝2.0&8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，8.12(t，NH)，8.29(s，1H).
实施例18
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.12-1.07(m，2H)，1.45-1.44(m，2H，)，1.48(m，1H)，2.21(s，3H，)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22-3.16(m，2H，)，3.80-3.77(m，2H，)，4.49(s，2H，)，5.26(s，2H，)，6.96-6.93(dd，J＝2.0&6.8Hz，2H)，7.60-7.56(m，4H，)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H，)，8.10(t，J＝5.6Hz，1H).
实施例19
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺
1H NMR：δ1.24-1.35(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)，1.73-1.81(m，1H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.93-3.97(m，2H)，4.85(s，2H)，5.23(s，2H)，6.42(bs，NH)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95(dd，J＝8.4&2.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.20(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例20
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯基)氨基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.06-1.15(m，2H)，1.44(d，J＝12.8Hz，2H)，1.60(m，1H)，2.16(s，3H)，2.94(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.22(m，2H)，3.64(d，J＝6.0Hz，2H)，3.77-3.80(m，2H)，5.22(s，2H)，6.23(t，J＝6.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(t，J＝5.8Hz，1H).
实施例21
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.06-1.10(m，2H)，1.44-1.47(m，2H)，1.62-1.68(m，1H)，2.24(s，3H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.22(m，2H)，3.76-3.80(dd，J＝2.8&11.6Hz，2H)，4.71(s，2H)，5.27(s，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83(d，J＝6.4Hz，2H)，7.95-8.01(m.2H)，8.32(s，1H).
实施例22
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺
1H NMR：δ1.14(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.34(m，2H)，1.55-1.58(m，2H)，1.72-1.82(m，1H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，3.23(t，J＝6.4Hz，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.93-3.97(m，2H)，4.85(s，2H)，5.25(s，2H)，6.44(bs，NH)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.6&2.2Hz，1H)，8.35(d，J＝2.4Hz，1H).
实施例23
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺。
1H NMR：δ1.03(t，J＝7.6Hz，3H)，1.07-1.11(m，2H)，1.47-1.51(m，2H)，1.57-1.63(m，1H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.23(m，2H)，3.78(dd，J＝11.2&2.4Hz，2H)，3.86(d，J＝6.0Hz，2H)，5.23(s，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(t，J＝6.0Hz，NH)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)7.64(dd，J＝9.0&2.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83(t，J＝6.0Hz，NH)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例24
2-((5-(1-((苄氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：δ1.11(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)，1.72-1.82(m，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.84(s，2H)，5.21(s，2H)，6.45(bs，NH)，6.80(dd，J＝8.8&0.4Hz，1H)，7.29-7.41(m，5H)，7.96(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例25
2-((5-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：δ1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25-1.36(m，2H)，1.56-1.59(m，2H)，1.73-1.84(m，1H)，2.36(s，3H)，2.72(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.32-3.38(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，4.85(s，2H)，5.27(s，2H)，6.47(bs，NH)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98-8.00(m，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例26
2-((5-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：δ1.10(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.54-1.56(m，2H)，1.73-1.80(m，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.81(s，3H)，3.93-3.96(m，2H)，4.84(s，2H)，5.13(s，2H)，6.45(bs，NH)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.91(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.96(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例27
2-((5-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：δ1.11(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.35(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)，1.73-1.81(m，1H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，4.84(s，2H)，5.16(s，2H)，6.45(bs，NH)，6.81(dd，J＝8.8&0.4Hz，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.95(dd，J＝8.8&2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例28
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：δ1.16(t，J＝7.6Hz，3H)，1.25-1.35(m，2H)，1.55-1.59(m，2H)，1.72-1.81(m，1H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31-3.38(m，2H)，3.93-3.97(m，2H)，4.85(s，2H)，5.26(s，2H)，6.44(bs，NH)，6.82(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.4&2.4Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例29
2-(2-甲基-4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丁基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.07-1.15(m，2H)，1.41-1.48(m，4H)，1.60-1.67(m，1H)，2.21(s，3H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.22(t，J＝12.0Hz，2H)，3.77-3.80(dd，J＝11.2&11.2Hz，2H)，4.51(s，2H)，5.24(s，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.38(dd，J＝8.8&8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93(t，J＝5.8Hz，1H).
实施例30
2-(4-(2-甲氧基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.07-1.04(m，2H)，1.15-1.13(m，2H)，1.66-1.62(m，1H)，3.00(t，2H)，
3.16-3.17(m，2H)，3.19(s，3H)，3.80-3.77(m，2H)，4.49(s，2H)，4.58(s，2H)，5.27(s，2H)，
6.95-6.93(dd，J＝2&7.2Hz，2H)，7.55-7.52(m，2H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，8.09(t，J＝5.9Hz，1H).
实施例31
2-(4-(2-羟基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.05-1.15(m，2H)，1.46(d，J＝12.8Hz，2H)，1.62-1.68(m，1H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17(t，J＝10.8Hz，2H)，3.77-3.81(m，2H)，4.49(s，2H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，5.15(t，J＝5.6Hz，1H)，5.25(s，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，8.09(t，J＝5.6Hz，1H).
实施例32
2-(2-甲基-4-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.03-1.16(m，2H)，1.43(m，2H)，1.58-1.66(m，1H)，2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.1-3.20(m，2H)，3.75-3.79(m，2H)，4.10(s，2H)，4.48(s，2H)，5.15(s，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.16(m，5H)，7.18-7.21(m，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.6&2.2Hz，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(t，J＝6.0Hz，NH)
实施例33
2-(4-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.06-1.16(m，2H)，1.43(d，J＝12.8Hz，2H)，1.59-1.66(m，1H)，2.28(s，3H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，4.11(s，2H)，4.46(s，2H)，5.16(s，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11-7.16(m，5H)，7.18-7.22(m，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(t，J＝5.8Hz，NH).
实施例34
2-(4-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)-2-甲基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.21-1.36(m，2H)，1.54-1.57(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，2.25(s，3H)，3.23(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.93(dd，J＝11.2&3.6Hz，2H)，4.11(s，2H)，4.48(s，2H)，5.20(s，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13-7.32(m，7H)，7.39(dd，J＝8.8&2.0Hz，1H)，7.52(s，1H).
实施例35
2-(4-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：δ1.24-1.35(m，2H)，1.54-1.57(m，2H)，1.71-1.80(m，1H)，3.23(t，J＝6.2Hz，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.12(s，2H)，4.47(s，2H)，5.20(s，2H)，6.58(s，1H)，6.85(d，J＝12Hz，2H)，6.98-7.03(m，2H)，7.13-7.24(m，5H)，7.29-7.32(m，2H)，7.58-7.61(m，2H).
实施例36
2-(4-(1-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)-2-甲基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.03-1.14(m，2H)，1.43(d，J＝12.8Hz，2H)，1.59-1.65(m，1H)，2.18(s，3H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.20(m，2H)，3.75-3.79(m，2H)，4.12(s，2H)，4.49(s，2H)，5.19(s，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12-7.15(m，3H)，7.19-7.22(m，2H)，7.35-7.43(m，5H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90(t，J＝5.8Hz，NH).
实施例37
2-(4-(1-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.05-1.13(m，2H)，1.43(d，J＝11.6Hz，2H)，1.61-1.63(m，1H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14(t，J＝10.8Hz，2H)，3.75-3.78(m，2H)，4.13(s，2H)，4.46(s，2H)，5.20(s，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12-7.15(m，3H)，7.19-7.23(m，2H)，7.36-7.42(m，4H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(t，J＝5.8Hz，NH).
实施例38
2-(2-甲基-4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：δ1.25-1.37(m，2H)，1.57(m，2H)，1.71-1.80(m，1H)，2.25(s，3H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.93-3.97(m，2H)，4.13(s，2H)，4.48(s，2H)，5.23(s，2H)，6.58(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14-7.24(m，7H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.42(m，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H).
实施例39
2-(4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.02-1.13(m，2H)，1.43(d，J＝12.8Hz，2H)，1.58-1.65(m，1H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，4.14(s，2H)，4.47(s，2H)，5.24(s，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13-7.14(m，3H)，7.18-7.22(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(t，J＝5.8Hz，NH).
实施例40
2-(4-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)-2-甲基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.03-1.14(m，2H)，1.43-1.47(m，2H)，1.59-1.64(m，1H)，2.18(s，3H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.73(s，3H)，3.75-3.79(m，2H)，4.08(s，2H)，4.48(s，2H)，5.12(s，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，7.10-7.13(m，3H)，7.17-7.21(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.40(dd，J＝8.6&2.2Hz，1H)，7.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(t，J＝6.0Hz，NH)
实施例41
2-(4-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.03-1.13(m，2H)，1.43-1.46(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.73(s，3H)，3.75-3.78(m，2H)，4.10(s，2H)，4.46(s，2H)，5.13(s，2H)，6.89(dd，J＝8.8&2.0Hz，4H)，7.10-7.13(m，3H)，7.18-7.21(m，2H)，7.29(dd，J＝11.2&2.8Hz，2H)，7.58(d，J＝10.0Hz，2H)，8.06(t，J＝6.0Hz，NH).
实施例42
2-(4-(1-(((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：δ1.04-1.16(m，5H)，1.45-1.49(m，2H)，1.61-1.70(m，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17-3.23(m，5H)，3.77-3.81(dd，J＝11.4&2.6Hz，2H)，4.51(s，2H)，5.28(s，2H)，6.95-6.98(m，2H)，7.55-7.59(m，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.91(dd，J＝6.8&1.6Hz，2H)，8.08(t，J＝5.8Hz，NH).
实施例43
2-(4-(2-苯基-1-((吡啶-2-基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：δ1.27-1.35(m，2H)，1.53-1.57(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，3.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.92(dd，J＝11.0&3.4Hz，2H)，4.21(s，2H)，4.47(s，2H)，5.39(s，2H)，6.58(bs，NH)，6.82-6.86(m，2H)，7.16-7.28(m，7H)，7.60-7.64(m，3H)，8.56-8.58(m，1H).
实施例44
2-(4-(1-((2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.08-1.12(m，2H)，1.45-1.49(m，2H)，1.60-1.68(m，1H)，2.49-2.53(m，2H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(t，J＝11.6Hz，2H)，3.78-3.81(dd，J＝11.4&2.6Hz，2H)，4.36-4.38(t，J＝5.0Hz，2H)，4.48-4.51(m，4H)，6.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97-7.01(m，1H)，7.08(t，J＝7.0Hz，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.56(m，3H)，8.10(t，NH).
实施例45
2-(4-(1-(((5-乙基嘧啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.07-1.20(m，8H)，1.47-1.50(dd，J＝12.8&12.8Hz，2H)，1.65-1.66(m，1H)，2.56-2.61(q，2H)，2.86-2.92(q，2H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.78-3.81(dd，J＝11.2&11.2Hz，2H)，4.55(s，2H)，7.03-7.06(m，2H)，7.73-7.76(m，2H)，8.13(t，J＝5.8Hz，1H)，8.54(s，2H).
实施例46
2-(4-(1-(((5-甲基-2-苯基唑-4-基)甲氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：δ1.07(t，J＝7.6Hz，3H)，1.25-1.37(m，2H)，1.56-1.64(m，2H)，1.75-1.81(m，1H)，2.47(s，3H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，3.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.32(t，J＝11.8Hz，2H)，3.94(dd，J＝11.0&3.8Hz，2H)，4.51(s，2H)，5.12(s，2H)，6.62(bs，NH)，6.88-6.92(m，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.59-7.63(m，2H)，7.99-8.02(m，2H).
实施例47
2-(4-(1-(((3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：δ1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，1.27-1.34(m，2H)，1.36(s，9H)，1.58-1.60(m，2H)，1.78-1.80(m，1H)，2.37(s，3H)，2.69(q，J＝7.4Hz，2H)，3.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.32(t，J＝11.6Hz，2H)，3.94(dd，J＝11.0&3.4Hz，2H)，4.52(s，2H)，5.11(s，2H)，6.37(s，1H)，6.62(s，NH)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H).
实施例48
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)乙酰胺。
1H NMR：DMSO-d6，δ1.08(t，J＝6.6Hz，2H)，1.44(d，J＝12.8Hz，2H)，1.48(m，1H)，1.75(t，J＝5.8Hz，2H)，2.66(t，J＝5.6Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.21(m，2H)，3.80(d，J＝2.4Hz，2H)，4.47(s，2H)，5.24(s，2H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77-6.80(dd，J＝2.8&8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.69-7.73(dd，J＝4&8Hz，3H)，8.09(t，J＝5.6Hz，1H).
实施例49
2-((5-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1HNMR：DMSO-d6，δ1.09-1.15(m，2H)，1.45(d，J＝12.8Hz，2H)，1.61-1.69(m，1H)，1.69-7.75(m，2H)，2.63-2.68(m，4H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.22(m，2H)，4.47(s，2H)，5.12(s，2H)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78-6.81(dd，J＝2.8&8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，4H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例50
2-((5-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.07-1.30(m，2H)，1.44-1.48(m，2H)，1.64(m，1H)，1.72-1.75(m，2H)，2.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.69-2.72(m，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.22(m，2H)，3.76-3.80(q，J＝2.6Hz，2H)，4.47(s，2H)，5.23(s，2H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77-6.8(dd，J＝2.4&8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，2H)，8.08(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例51
2-((5-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.09-1.16(m，2H)，1.46-1.49(dd，J＝1.6&12.8Hz，2H)，1.64-1.74(m，3H)，2.61-2.66(m，4H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18-3.24(m，2H)，3.74(s，3H)，3.78-3.82(dd，J＝2.4&11.2Hz，2H)，4.48(s，2H)，5.06(s，2H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80-6.83(dd，J＝2.8&8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(t，J＝6.0Hz，1H)
实施例52
3-((((6-(2-氧代-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基)氨基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR：DMSO-d6，δ1.08-1.15(m，2H)，1.45-1.49(dd，J＝1.6&12.8Hz，2H)，1.64-1.66(m，1H)，1.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65-2.71(m，4H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17-3.20(m，2H)，3.78-3.81(dd，J＝2.4&11.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.48(s，2H)，5.22(s，2H)，6.75(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79-6.82(dd，J＝2.8&8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.91(m，1H)，7.98(s，1H)，8.06(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例53
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)乙酸
1H NMR：DMSO-d6，δ2.36(s，3H)，4.78(s，2H)，5.32(s，2H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.64-7.66(m，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.86(d，J＝2.8Hz，1H).
实施例54
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.09-1.16(m，2H)，1.44(d，J＝12.8Hz，2H)，1.61-1.64(m，1H)，2.36(s，3H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.23(m，2H)，3.77(dd，J＝2.8&11.6Hz，2H)，4.77(s，2H)，5.33(s，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝4.4&8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝8Hz，2H)，8.34(t，J＝5.8Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.6&8.8Hz，1H)，8.89(dd，J＝1.6&4.0Hz，1H).
实施例55
2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)丙酰胺
1HNMR：δ1.14(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23-1.34(m，2H)，1.50-1.51(m，2H)，1.57(s，6H)，1.72-1.77(m，1H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.91-3.95(m，2H)，5.25(s，2H)，6.68(t，J＝5.8Hz，NH)，6.86-6.90(m，2H)，7.49-7.55(m，4H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H).
实施例56
2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)丙酰胺
1HNMR：δ1.23-1.34(m，2H)，1.51-1.56(复杂峰，8H)，1.71-1.77(m，1H)，2.26(s，3H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.92-3.95(m，2H)，5.26(s，2H)，6.71(t，J＝5.6Hz，NH)，6.86-6.90(m，2H)，7.49-7.55(m，4H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H).
实施例57
2-(4-(1-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO，δ1.09-1.16(m，2H)，1.23-1.31(m，2H)，1.50(dd，J＝12.8&1.6Hz，2H)，1.61(dd，J＝12.8&2Hz，2H)，1.62-1.66(m，1H)，1.67-1.96(m，1H)，2.15(s，3H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.18-3.24(m，2H)，3.26-3.29(m，2H)，3.78-3.86(m，4H)，3.97(d，J＝6.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，6.97(dd，J＝7.2&2.4Hz，2H)，7.60(dd，J＝6.8&2.0Hz，2H)，8.12(t，J＝5.8Hz，1H)
实施例58
2-(4-(1-((环己基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ0.95-0.98(m，2H)，1.09-1.21(m，5H)，1.48(dd，J＝12.8&1.6Hz，2H)，1.64-1.74(m，7H)，2.14(s，3H)，3，01(t，J＝6.6Hz，2H)，3.18-3.24(m，2H)，3.82(dd，J＝11.2&2.4Hz，2H)，3.92(d，J＝6.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，6.94-6.98(m，2H)，7.57-7.60(m，2H)，8.12(t，J＝6Hz，1H).
实施例59
2-(4-(1-((萘-2-基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
1H NMR：DMSO-d6，δ1.05-1.16(m，2H)，1.46(d，J＝13.2Hz，2H)，1.63-1.68(m，1H)，2.22(s，3H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16-3.23(m，2H)，3.78-3.82(dd，J＝11.2&2.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，5.33(s，2H)，6.97(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49-7.52(m，2H)，7.54-7.56(dd，J＝8.8&1.6Hz，1H)，7.59-7.61(dd，J＝6.8&1.6Hz，2H)，7.89-7.93(m，4H)，8.11(t，J＝5.8Hz，1H).
可以在本领域技术人员的范围内通过与上述那些类似的过程以及反应、反应条件和试剂量的适当变化制备以下化合物。
实施例60
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酸
实施例61
2-((5-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例62
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例63
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例64
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氨基)乙酸
实施例65
2-((5-(1-((苄氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例66
2-((5-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例67
2-((5-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例68
2-((5-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例69
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例70
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
实施例71
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例72
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酸
实施例73
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例74
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺
实施例75
2-((3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
实施例76
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺
实施例77
2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
实施例78
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺
实施例79
2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
实施例80
2-((3-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例81
2-((3-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸
实施例82
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)丙酰胺
实施例83
3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)丙酸
实施例84
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)嘧啶-2-基)丙酰胺
实施例85
3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)嘧啶-2-基)丙酸
实施例86
3-(5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)丙酰胺
实施例87
3-(5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)丙酸
实施例88
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)喹啉-8-基)氧基)乙酰胺
实施例89
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)喹啉-8-基)氧基)乙酸
实施例90
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺
实施例91
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)乙酸
本发明的化合物降低LDL、甘油三酯和总胆固醇。这通过体外以及体内动物实验证实。
A)化合物体外功效的证实
下文所述的体外结合测定是用于确定化合物功效的定量固相结合测定。用与亚型9的基因前蛋白转化酶结合的重组LDLR-AB结构域将板预包被。将不同浓度的测试化合物添加到亚型基因中并添加到固定在孔上的LDLR中。通过结合基因与生物素化的抗-His-标签单克隆抗体结合，然后与辣根过氧化酶缀合的链霉亲和素底物结合来测量结合基因的量。利用ELISA分析仪在450nM定量颜色，其反映了在存在和不存在抑制剂的情况下与LDLR结合的“基因”的相对量。使用graph pad prism软件，通过非线性回归分析计算了EC50值。每个浓度点代表两次重复测定的值。
B)在高脂肪饮食的C57小鼠中降低LDL-C的活性
在保持高脂肪饮食4周的C57小鼠中测试了测试化合物的体内LDL-c降低作用，在第0天(处理前)，在轻度乙醚麻醉下，通过眶后窦穿刺法采集血液。基于LDL-C水平将动物分组，之后，以30mpk的剂量经口给予载剂或测试化合物处理4-6周，每天一次。在处理完成之后，在处理的第28天采集血液进行LDL-C水平测量。计算了测试化合物组相对于载剂组中LDL-C的变化百分数。
在某些情况下，可适当地施用与另一种治疗剂组合的本文所述的至少一种化合物或其可药用盐、酯或前药。根据患者的需要使用联合疗法可归于几个原因。例如，如果患者在接受本文化合物之一后经受的副作用之一为高血压，则可适当地与最初治疗剂联合施用抗高血压剂。或者仅举例来说，可通过施用本文所述化合物之一与同样具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)来增加患者体验到的益处。几种这样的情况为技术人员所熟知，并且可对所有的这种情况设想使用联合治疗。在任何情况下，无论正在治疗的疾病、紊乱或病症如何，患者体验到的总体益处可以简单地为两种治疗剂的加合或者患者可体验到协同益处。
可能的联合疗法的具体非限制性实例包括使用本文所公开的某些化合物与如下指明的在以下药物治疗学分类中存在的药剂。这些列表不应视为封闭性的，反而应该当作对于目前相关治疗领域常见的说明性实例。此外，联合方案可包括多种施用途径，应包括经口、静脉内、眼内、皮下、真皮和局部吸入。
为了治疗代谢紊乱，本文所公开的化合物可与选自以下的药剂一起施用：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂、双胍剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、促胰岛素磺酰脲类受体配体、美格列奈(meglitinide)、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂、GPR-119抑制剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非格列酮型PPAR.δ.激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药、凝乳酶抑制剂、抗血栓形成剂和抗血小板剂以及抗肥胖剂。
为了治疗代谢紊乱，本文所公开的化合物可与选自以下的药剂一起施用：胰岛素、二甲双胍、格列吡嗪、格列本脲、亚莫利、格列齐特、美格列奈、那格列奈、瑞格列奈、糊精模拟物(例如普兰林肽)、阿卡波糖、美格列醇、伏格列波糖、唾液素-4(exendin-4)、维达列汀、利拉鲁肽、阿必鲁泰(naliglutide)、沙格列汀、吡格列酮、罗格列酮、HMG-CoA还原酶抑制剂(例如罗伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀等)、降胆固醇药(例如纤维酸类(fibrate)，其包括：非诺贝特、苯扎贝特、安妥明、吉非罗齐等)；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝、依鲁麦布(eflucimibe)等。
从上述说明书中，本领域技术人员可容易地确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可对本发明做出多种改变和修饰以使其适用于多种用法和情况。认为这样的不同实施方案也在本发明范围内。
Claims (18)
1.式(I)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其可药用盐，以及包含其的药物组合物，
其中‘A’代表选自芳基、杂环基或环烷基的任选被取代的单个或稠合的基团；
‘Y’代表键或者被取代或未被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或者由‘-U(CH2)m-’表示的基团，其中U代表O、S(O)o、NR4；‘m’代表2至4的整数；‘o’代表0至2的整数并且R4代表H、被取代或未被取代的直链或支链(C1-C6)烷基；‘Z’代表选自芳基、杂环基或环烷基的任选被取代的单个或稠合的基团；‘X’代表键，或者选自O、S(O)o或NR4；其中R4如之前定义；‘W’代表被取代或未被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基；R1代表氢，任选被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基；R2代表氢，或者选自(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂环基烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基烷基、硫代(C1-C6)烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基的基团，其每一个可任选被取代；或者，R1与R2在可能情况下可一起形成包含选自N、O和S(O)o的0至2个额外杂原子的4至7元饱和或部分饱和的环；R3在每次出现时独立地代表氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硫代(C1-C3)烷基、氧硫基衍生物、磺酰基衍生物；‘n’代表0至3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中‘A’选自任选被取代的芳基或杂环基。
3.如权利要求1和2所述的化合物，其中当‘A’代表芳基时，所述芳基选自被取代或未被取代的单环或双环芳族基团。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述芳基是任选被取代的苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中当‘A’代表杂环基时，所述杂环基选自包含选自O、N或S的一个或更多个杂原子的单个或稠合的单环、双环或三环芳族或非芳族基团。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述杂环基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、
唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异
唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩
嗪基、苯并
唑基、苯并噻唑基、硫氮杂
基、
唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并
嗪基、苯并
嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Z代表任选被取代的芳基或杂环基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述芳基选自被取代或未被取代的单环或双环芳族基团。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述芳基是任选被取代的苯基。
10.如权利要求7所述的化合物，其中所述杂环基选自包含选自O、N或S的一个或更多个杂原子的单个或稠合的单环或双环芳族基团。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述芳族杂环基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异
唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并
唑基、苯并噻唑基。
12.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯基)氨基)乙酰胺、
2，2′-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷二基)双(N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺)、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-苯基-1-(((3-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-(吡啶-4-基)-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-吗啉基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(2-硫代吗啉基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(2-(噻吩-3-基)-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)苯氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯基)氨基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氨基)乙酰胺、
2-((5-(1-((苄氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(1-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丁基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-甲氧基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-羟基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
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2-(4-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)-2-甲基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(2-甲基-4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)-2-甲基苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺.
2-(4-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-2-苯乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((4-(甲磺酰基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(2-苯基-1-((吡啶-2-基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-((2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((5-乙基嘧啶-2-基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((5-甲基-2-苯基
唑-4-基)甲氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-(((3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)乙酰胺、
2-((5-(((4-氯苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(((4-氰基苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
3-((((6-(2-氧代-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基)氨基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)乙酰胺、
2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)苯氧基)丙酰胺、
2-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(4-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)丙酰胺、
2-(4-(1-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-((环己基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-(1-((萘-2-基甲氧基)亚氨基)乙基)苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((3-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酰胺、
2-((3-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)丙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)嘧啶-2-基)丙酰胺、
3-(5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)丙酰胺、
N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)喹啉-8-基)氧基)乙酰胺、
2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)喹啉-8-基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)乙酰胺。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其被合适地配制成合适的药物组合物。
14.式(I)的化合物或其药物组合物，其用于治疗高脂血症、血脂异常和其他类似疾病。
15.式(I)的化合物或其药物组合物用于治疗高脂血症、血脂异常和其他类似疾病的用途。
16.药物组合物，其包含与一种或更多种药物活性剂组合的式(I)化合物，所述药物活性剂选自胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂、双胍剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、促胰岛素磺酰脲类受体配体、美格列奈、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂、GPR-119活化剂、钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂、PPAR调节剂、非格列酮型PPAR.δ.激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、降胆固醇药、凝乳酶抑制剂、抗血栓形成剂和抗血小板剂和抗肥胖剂或其可药用盐。
17.如权利要求16所述的药物组合物用于治疗血脂异常、高脂血症和相关疾病的用途。
18.适用于制备式(I)化合物的中间体，其选自
2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2，2′-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)
唑-2-基)氮烷二基)二乙酸、
2-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸、
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2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基)乙酸、
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2-((5-(1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氨基)乙酸、
2-((5-(1-((苄氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-甲基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-甲氧基苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
2-((5-(1-(((4-氟苄基)氧基)亚氨基)丙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
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2-((5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)吡啶-2-基)氧基)乙酸、
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2-((3-((((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)氧基)乙酸、
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3-(5-(2-苯基-1-(((4-(三氟甲基)苄基)氧基)亚氨基)乙基)嘧啶-2-基)丙酸、
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