KR20130105898A - 이상지질혈증의 치료에 적절한 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

이상지질혈증의 치료에 적절한 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 호변이성 형태, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조를 위한 방법, 의학에서 이들 화합물의 용도 및 이들의 제조에서 포함되는 중간물질에 관한 것이다. 본 발명은, 콜레스테롤에서 유익한 효과를 또한 갖고, 고지혈증(Hyperlipidemia)과 같은 질병을 치료하는데 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다.

Description

이상지질혈증의 치료에 적절한 헤테로시클릭 화합물{HETEROCYCLIC COMPOUNDS SUITABLE FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA}
본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 호변이성질체 형태(their tautomeric forms), 이들의 입체이성질체(their stereoisomers), 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조를 위한 방법, 의료에서 이들의 화합물의 용도 및 이들의 제조에서 포함되는 중간물질(intermediates)에 관한 것이다.
본 발명은, 고지혈증(Hyperlipidemia)과 같은 질병을 치료하는데 사용되고 또한 콜레스테롤에서 유용한 효과를 갖는 화합물에 관한 것이다.
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화학식 (Ⅰ)의 화합물은, 혈당을 낮추고, 트리글리세리드 레벨 및/또는 콜레스테롤 레벨 및/또는 저-밀도 리포단백질(low-density lipoproteins, LDL)을 낮추거나 또는 조절하고, 높은 고-밀도 리포단백질 (HDL) 플라즈마 레벨을 올리고, 이런 이유로 이러한 하락(lowering)[및 상승(raising)]이 유리한, 상이한 의료 조건을 방지하는데(combating) 유용하다. 따라서, 이는, 비만, 고지혈증, 콜레스테롤 과잉혈증(hypercholesteremia), 고혈압(hypertension), 아테롬성 동맥경화 질병 사건(atherosclerotic disease events), 혈관 재협착(vascular restenosis), 당뇨병 및 많은 그 밖의 관련된 증상의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은, 아테롬성 동맥경화 심장혈관계 질병(artereosclerotic cardiovascular diseases), 뇌졸중, 관상동맥의 심장 질병, 뇌혈관의 질병, 말초 혈관 질병(peripheral vessel diseases) 및 관련된 장애와 같은 증상 및 질병을 유도하는, 죽상동맥경화증(atherosclerosis)으로 진전되는 위험을 예방하거나 또는 감소시키는데 유용한다.
화학식 (Ⅰ)의 이러한 화합물은, 증후군 X 로서 막연히 나타낸 대사 장애(metabolic disorders)의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 증후군 X의 특징적인 특징은 초기의 인슐린 저항 다음에, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 이상지질혈증(dyslipidemia) 및 내당능장애(impaired glucose tolerance)를 포함한다. 상기 내당령(glucose intolerance)은, 만약 조절되지 않는다면, 인슐린 저항성에 의해 야기되는 대사성 장애(metabolic disorders) 또는 당뇨 합병증(diabetic complications)을 유도할 수도 있는, 고혈당증(hyperglycemia)에 의해 특징지어지는, 인슐린 비의존성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM, 제2형 당뇨병)을 유도할 수 있다. 당뇨병은, 글루코스 대사(glucose metabolism)와 관련된 것만으로 고려될 수 있는 것이 아니라, 이는 해부학상 및 생리적 지수(physiological parameters), 당뇨 상태의 심각성 및 단계/지속기간(duration)에 따라 다양한 강도로 영향을 미친다. 이러한 본 발명의 화합물은, 동맥 경화증, 죽상동맥경화증과 같은 심장혈관계 질병과 같은 결과적으로 생성된 2차 질병과 함께 상기에 언급된 장애; 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 말초신경병증(diabetic neuropathy) 및 당뇨병성 신장 질환, 사구체신염, 사구체 경화증(glomerular sclerosis), 신장 증후군(nephrotic syndrome), 고혈압성 신장 질환 및 고혈당증 또는 고인슐린혈증의 결과일 수도 있는, 단백뇨(albuminuria) 및 미세알부민뇨(microalbuminuria)와 같은, 말기 콩팥 질환의 위험을 감소하거나, 느린 진행(slowing progression) 또는 중단, 또는 예방에 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은, 치매(dementia)에서 인지 기능(cognitive functions)을 개선시키기 위해, 및 건선, 다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome, PCOS), 암, 골다공증, 렙틴 저항성(leptin resistance), 염증 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases), 상처 치유, 황색종(xanthoma), 췌장염(pancreatitis), 근긴장성이영양증(myotonic dystrophy), 내피세포 기능이상(endothelial cell dysfunction) 및 고지혈증(hyperlipidemia)과 같은 장애의 치료 및/또는 예방을 위한; 알도스 환원효소 저해제(aldose reductase inhibitors)로서 유용할 수 있다.
상기 혈장(plasma)에서의 보다 높은 LDL 콜레스테롤 레벨은 심혈관계 질환을 증가시키고, LDL의 레벨에서의 감소는 비교할만한 퍼센트에 의해 CVD 위험을 감소시킨다(PNAS, 2009, 106, 9546-9547). 혈장으로부터 LDL 콜레스테롤의 제거는, 상기 간에서 LDL 수용체의 작용을 통하고, LDL 수용체는, 높은 친화력을 갖는 LDL 입자에서 아폴리포단백질(apoliporpotein B100, apoB100)에 결합하고, 이들의 식작용 섭취(endocytic uptake)를 조절하는, 세포 표면 당단백질(cell surface glycoproteins)이다(Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561-10570). 돌연변이를 일으키는 혈장 LDL 콜레스테롤의 상승된 레벨 및 간의 콜레스테롤 제거에서의 결함은, 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia)을 유발한다. 이러한 돌연변이는 인간 LDL 수용체로 확인되고, 나중에 아폴리포단백질-B로 확인되었다(Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419). 최근에, 서브타입 나인(subtype nine)과 같은 유전자(이하에 "상기 유전자")/프로-단백질 전환효소 서브틸리신(pro-protein convertase subtilisin)의 특정한 서브타입 내의 돌연변이는, 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(autosomal dominant hypercholesterolemia, ADH)과 관련된 세 번째 클래스의 돌연변이를 나타내는 것으로 발견되었다. 이러한 서브타입 유전자의 발견, 원인(etiology) 및 기능(function)은, Nature Genetics, 2003, 34, 154-156, Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426-434 etc.에 상세하게 기재되어 있다. 몇몇의 미스센스 돌연변이(missense mutations)(S127R, D129G, F216L, D374H, D374Y)는 고콜레스테롤혈증 및 조기의 죽상동맥경화증과 연관되어 있다(J Lipid Res. 2008, 49, 1333-1343). 기능손실 돌연변이(Loss-of-function mutations)(R46L, L253F, A433T)는, 순환으로부터 LDL 콜레스테롤의 제거를 증진시키고, 심장혈관계 위험을 감소시키는, 상승된 수용체 풍부(elevated receptor abundance)를 유도한다(Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419).
LDLR의 연관 및 상기 특정한 서브타입 유전자 및 LDLR 분해를 설명하는 상세한 분자의 매커니즘은, 매우 명확하지 않다(Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330). LDLR 재순환의 저해 때문에, 상기 세포 표면에서의 LDL 수용체의 수가 감소되고, 이는 혈장 LDL 레벨을 증가시킨다(PNAS, 2009, 106, 9546-9547).
이러한 특정한 서브타입 유전자를 저해하기 위한 다양한 접근이, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 siRNA, 단백질-단백질 상호작용을 방해하는 mAb 또는 펩티드에 의한 유전자 침묵(gene silencing)을 포함해서, 보고되었다; 모든 상기-언급된 전략은, 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위해 효과적인 치료일 수도 있는 LDL 콜레스테롤의 저하를 나타낸다(Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584; PNAS, 2008, 105, 11915-11920; Journal of Lipid Research, 2007, 48, 763-767; PNAS, 2009, 106, 9820-9825). 그러나, 매우 낮은 성공으로, 소분자를 이용함으로써 이러한 서브타입 유전자를 저해하는 시도가 보고되어 왔다. 이러한 소분자 저해제는, 상기에 나타낸 바와 같이 그 밖의 접근에서 명백한 임상의 및 치료상의 이익을 갖는다. 우리는 본원에서 시험관 연구에서 이러한 특정한 유전자를 저해하는 것으로 나타내는 신규한 소분자를 기재하고, 이러한 치료의 필요에서 환자를 치료하기 위한 선택적인 이로운 접근(alternate beneficial approach)을 제공한다.
본 발명의 중요한 목적은, 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타낸 신규한 치환된 옥시미노 유도체(novel substituted oximino derivatives), 이들의 호변이성 형태(their tautomeric forms), 이들의 입체 이성질체(their stereoisomers), 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 이들의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 실시형태에서, 화학식 (Ⅰ)에 의한 나타낸 신규한 치환된 옥시미노 유도체 및 이들의 유도체, 이들의 호변이성 형태, 이들의 입체 이성질체, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염의 제조를 위한 방법(process)이 제공되어 있다.
본 발명의 추가적인 실시형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 호변이성 형태, 이들의 입체 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 적합한 담체, 용매, 희석제 및 이러한 조성물을 제조하는데 일반적으로 사용되는 그 밖의 배지(other media)와의 결합한 이들의 혼합물이 제공된다.
본 발명의 추가적인 실시형태에서, 화학식 (Ｉ)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 적절한 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량을 제공함으로써, 이상지질혈증, 고지혈증 등과 같은 질병의 치료를 위한 과정이 제공된다.
상기 및 그 밖의 실시형태는 하기에 상세하게 기재되어 있다.
이에 따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이의 호변이성 형태, 이들의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00002

이 식에서, 'A'는, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬기로부터 선택된 임의적으로 치환된 단일 또는 융합된 기를 나타내고;
바람직한 실시형태에서, 'A'는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된 것이고;
추가적으로 바람직한 실시형태에서, 상기 아릴기는, 치환된 또는 치환되지 않는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기(substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic aromatic groups)로부터 선택된 것일 수도 있다;
여전히 추가적인 바람직한 실시형태에서, 상기 아릴기는 임의적으로 치환된 페닐기이다.
실시형태에서, 'A'가 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우에, 상기 헤테로시클릴 기는, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 단일 또는 융합된 모노, 비 또는 트리시클릭 방향족 또는 비-방향족 기로부터 선택될 수도 있다;
바람직한 실시형태에서, 상기 헤테로시클릴 기는, 피리딜, 티에닐(thienyl), 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴(azaindolyl), 아자인돌리닐(azaindolinyl), 피라졸로피리미디닐(pyrazolopyrimidinyl), 아자퀴나졸리닐(azaquinazolinyl), 피리도푸라닐(pyridofuranyl), 피리도티에닐(pyridothienyl), 티에노피리미딜(thienopyrimidyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라졸릴, 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 프탈라지닐(phthalazynil), 나프틸리디닐(naphthylidinyl), 푸리닐(purinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디히드로티오펜(dihydrothiophene), 디히드로피란(dihydropyran), 디히드로푸란(dihydrofuran), 디히드로티아졸(dihydrothiazole), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조피라노닐(benzopyranonyl), 벤조디히드로푸라닐(benzodihydrofuranyl), 벤조디히드로티에닐(benzodihydrothienyl), 피라졸로피리미도닐(pyrazolopyrimidonyl), 아자퀴나졸리노일(azaquinazolinoyl), 티에노피리미도닐(thienopyrimidonyl), 퀴나졸로닐(quinazolonyl), 피리미도닐(pyrimidonyl), 벤조옥사지닐(benzoxazinyl), 벤조옥사지노닐(benzoxazinonyl), 벤조티아지닐(benzothiazinyl), 벤조티아지노닐(benzothiazinonyl), 티에노 피페리디닐 기(thieno piperidinyl groups) 등으로부터 선택된 것일 수도 있다;
'Y'는, 결합 또는 치환된 또는 치환되지 않는 선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄닐기 또는 '-U(CH2)m-'에 의해 나타내는 기를 나타내고, 이 식에서, U 는 O, S(O)o, NR4를 나타내고; 'm'은 2 내지 4의 정수를 나타내고, 'o'는 0 내지 2의 정수를 나타내고, R4 는 H, 치환된 또는 치환되지 않는 선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬을 나타낸다;
'Z'는, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬기로부터 선택된 임의적으로 치환된 단일 또는 융합된 기를 나타낸다;
바람직한 실시형태에서, 'Z'는, 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된 것이다;
추가적인 바람직한 실시형태에서, 상기 아릴기는, 치환된 또는 치환되지 않는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기로부터 선택된 것일 수도 있다;
여전히 추가적인 바람직한 실시형태에서, 상기 아릴 기는 임의적으로 치환된 페닐기이다.
'Z'가 헤테로시클릴 기를 나타내는 경우에, 상기 헤테로시클릴 기는, O, N 또는 S 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 단일 또는 융합된 비 시클릭 방향족 기로부터 선택될 수도 있다;
여전히 바람직한 실시형태에서, 'Z'가 헤테로방향족 기를 나타내는 경우에, 상기 헤테로방향족 기는, 피리딜, 티에닐(thienyl), 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아자퀴나졸리닐, 피리도푸라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 기로부터 선택된 것일 수도 있고; 'X'는 결합을 나타내거나, 또는 O, S(O)o 또는 NR4로부터 선택된 것일 수도 있고; 이 식에서 R4는 상기에 나타낸 바와 같다;
'W'는 치환된 또는 치환되지 않는 선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐기를 나타낸다;
R1은, 수소, 임의적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬 기를 나타낸다;
R2 는, 각각이 임의적으로 치환될 수도 있는(each of which may be optionally substituted), (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시알킬, 티오(C1-C6)알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노로부터 선택된 기, 또는 수소를 나타낸다;
대체적으로(Alternatively), 어느 곳에서라도(wherever possible) R1 및 R2 는 함께, N, O, 및 S(O)o로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2 개의 추가적인 헤테로원자로부터 포함되는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성할 수도 있고;
각각의 경우에 R3 은 독립적으로, 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 티오(C1-C3)알킬, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체를 나타내고;
'n'은 0 내지 3의 정수를 나타낸다;
A, R1, R2, R3 또는 R4 가 치환된 경우에, 각각의 경우에 상기 치환기는 독립적으로, 히드록실, 옥소, 할로, 티올, 니트로, 아미노, 시아노, 포르밀, 또는 아미디노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 비시클로알케닐, 알콕시, 알케녹시(alkenoxy), 시클로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클옥시(heterocycloxy), 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알콕시아실(heterocyclylalkoxyacyl), 아실, 아실옥시, 아실아미노, 일치환된 또는 이치환된 아미노(monosubstituted or disubstituted amino), 아릴아미노, 아랄킬아미노, 카르복실산 및 에스테르 및 아미드와 같은 이의 유도체, 카르보닐아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬(aralkoxyalkyl), 알킬티오, 티오알킬, 시클로알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 알킬술피닐(alkylsulfinyl), 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로시클릴술피닐(heterocyclylsulfinyl), 알킬술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐아미노, 시클로알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 알킬술포닐옥시, 시클로알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 헤테로시클릴술포닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노(aralkyloxycarbonylamino), 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시아미노, 히드록실 아미노, 술피닐 유도체, 술포닐 유도체, 술폰산 및 이의 유도체로부터 선택된 치환된 또는 치환되지 않는 기로부터 선택될 수도 있다.
A, R1, R2, R3 또는 R4 에서의 치환기가 추가적으로 치환된 경우, 상기 치환기는 상기에 나타낸 하나 또는 그 이상의 기로부터 선택된 것일 수도 있다.
명세서에 어디에서 사용된 다양한 기, 라디칼 및 치환기는 하기의 단락에 기재되어 있다.
추가적인 바람직한 실시형태에서, 상기에 기재된 상기 기, 라디칼은 하기로부터 선택된 것이다:
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알킬(alkyl)"기는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀, t-아밀, n-펜틸, n-헥실 등으로부터 선택된, 1 내지 6 개의 탄소를 포함하는 선형이거나 가지형 라디칼을 나타낸다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알켄닐(alkenyl)"기는, 2 내지 6 개의 탄소를 포함하는 라디칼, 보다 바람직하게 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 2-부테닐(2-butenyl), 3-부테닐, 2-펜테닐(2-pentenyl), 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐(2-hexenyl), 3-헥세닐, 4-헥세닐 등으로부터 선택된 기로부터 선택된 것이고; "알케닐" 기는 선형 및 가지형 사슬(straight and branched chains)의 디엔(diene) 및 트리엔(triene)을 포함한다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "시클로알킬(cycloalkyl)" 또는 "지방족 고리의(alicyclic)"은, 3 내지 6 개의 탄소를 포함하는 시클릭 라디칼(cyclic radical), 보다 바람직하게 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"기는, 시클로프로페닐(cyclopropenyl), 1-시클로부테닐(cyclobutenyl), 2-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐(1-cyclopentenyl), 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐(1-cyclohexenyl), 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐 등으로부터 바람직하게 선택된 것이다; 용어 "비시클로알케닐(bicycloalkenyl)"은 서로 융합된 하나 이상의 시클로알케닐 기(more than one cycloalkenyl groups fused together)를 의미한다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알콕시(alkoxy)"기는, 산소 원자에 직접적으로 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은, 알킬 라디칼을 포함하는 기로부터 선택된 것이고, 보다 바람직한 기는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시(propoxy), iso-프로필, n-부톡시, t-부톡시, iso-부톡시, 펜틸옥시(pentyloxy), 헥실옥시(hexyloxy) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "시클로알콕시(cycloalkoxy)" 기는, 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 시클로 라디칼, 보다 바람직하게 시클로프로필옥시(cyclopropleoxy), 시클로부틸옥시(cyclobutyloxy), 시클로펜틸옥시(cyclopentyloxy) 등으로부터 선택된 것이다; 상기 용어 "비시클로알킬옥시(bicycloalkyloxy)"는 서로 융합된 하나 이상의 시클로알킬 기를 의미한다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알케녹시(alkenoxy)"기는, 산소 원자에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은, 알케닐 라디칼을 포함하는 기로부터 선택된 것이고, 보다 바람직하게 비닐옥시(vinyloxy), 알릴옥시(allyloxy), 부테녹시(butenoxy), 펜테녹시(pentenoxy), 헥세녹시(hexenoxy) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "할로알킬(haloalkyl)" 기는, 퍼할로알킬(perhaloalkyl), 보다 바람직하게 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 모노 또는 폴리할로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실기(mono or polyhalo substituted methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl groups)와 같은 퍼플루오로(C1-C6)알킬과 같은; 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 적절하게 치환된, 상기에 나타낸 바와 같은, 알킬 라디칼로부터 선택된 것이다;
- "할로알콕시(haloalkoxy)" 기는, 산소 원자에 직접적으로 부착된, 상기에 나타낸 바와 같이, 적절한 할로알킬로부터 선택된 것이고, 보다 바람직한 기는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아릴" 또는 "방향족" 기는, 고리가 팬던트 방식(pendant manner)으로 함께 부착될 수도 있거나 융합될 수도 있는, 하나, 둘 또는 세 개의 고리를 포함하는 적절한 방향족 시스템(aromatic system)으로부터 선택된 것이고, 보다 바람직한 상기 기는, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단, 비페닐 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아릴옥시" 기는, 산소 원자에 직접적으로 부착된, 상기에 나타낸 바와 같이, 아릴 라디칼을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고, 보다 바람직한 기는, 페녹시, 나프틸옥시, 테트라히드로나프틸옥시, 비페닐옥시 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 기는, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 적절한 방향족 또는 비-방향족 라디칼로부터 선택된 것이다. 상기 비-방향족 라디칼은, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 포화되지 않는 모노, 비 또는 트리시클릭 라디칼일 수도 있고, 보다 바람직하게, 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 2-옥소모르폴리닐, 아제피닐(azepinyl), 디아제피닐(diazepinyl), 옥사피닐(oxapinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디히드로티오펜(dihydrothiophene), 디히드로피란(dihydropyran), 디히드로푸란(dihydrofuran), 디히드로티아졸(dihydrothiazole), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조피라노닐(benzopyranonyl), 벤조디히드로푸라닐(benzodihydrofuranyl), 벤조디히드로티에닐(benzodihydrothienyl), 피라졸피리미도닐(pyrazolopyrimidonyl), 아자퀴나졸리노일(azaquinazolinoyl), 티에노피리미도닐(thienopyrimidonyl), 퀴나졸로닐(quinazolonyl), 피리미도닐(pyrimidonyl), 벤조옥사지닐(benzoxazinyl), 벤조옥사지노닐(benzoxazinonyl), 벤조티아지닐(benzothiazinyl), 벤조티아지노닐(benzothiazinonyl), 티에노 피페리디닐(thieno piperidinyl) 등으로부터 선택된 것이다; 상기 방향족 라디칼은, O, N 또는 S 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 적절한 단일 또는 융합된 모노, 비 또는 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택될 수도 있고, 보다 바람직하게 상기 기는, 피리딜, 디에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아자퀴나졸리닐, 피리도푸라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 등으로부터 선택된 것이다;
- 기(the groups) "헤테로시클로옥시", "헤테로시클릴알콕시(heterocylylalkoxy)"는, 산소 원자에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같이, 각각 적절한 헤테로시클릴(heterocyclyl), 헤테로시클릴알킬 기(heterocylylalkyl groups)로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아실" 기는, 1 내지 8 개의 탄소를 포함하는 라디칼로부터 선택된 것이고, 보다 바람직하게, 치환될 수도 있는, 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로파노일(propanoyl), iso-부타노일(iso-butanoyl), 펜타노일(pentanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl), 벤조일(benzoyl) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아실옥시(acyloxy)"는, 산소 원자에 직접적으로 부착된, 상기에 나타낸 바와 같이, 적절한 아실 기로부터 선택된 것이고, 보다 바람직하게 이러한 기는, 아세틸옥시(acetyloxy), 프로피오닐옥시(propionyloxy), 부타노일옥시(butanoyloxy), iso-부타노일옥시(butanoyloxy), 벤조일옥시(benzoyloxy) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아실아미노(acylamino)" 기는, 아미노 라디칼에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은 적절한 아실기로부터 선택된 것이고, 보다 바람직하게 이러한 기는, 치환될 수도 있는, CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "일치환된 아미노(mono-substituted amino)" 기는, 상기에 나타낸 바와 같이, (C1-C6)알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아릴알킬 기로부터 선택된 하나의 기로 치환된 아미노산 기를 나타내고, 보다 바람직하게 이러한 기는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, n-펜틸아민 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "이치환된 아미노(disubstituted amino)" 기는, 상기에 나타낸 바와 같이, (C1-C6)알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 아릴알킬기로부터 동일하게 또는 상이할 수도 있는 두 개의 라디칼로 치환된, 아미노기를 나타내고, 보다 바람직하게 상기 기는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 페닐메틸 아미노 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아릴아미노"는, 질소 원자로부터 유리 원자가 결합(free valence bond)을 갖는 아미노를 통해 결합된, 상기에 나타낸 바와 같이, 아릴 기를 나타내고, 보다 바람직하게 상기 기는 페닐아미노, 나프틸아미노, N-메틸 아닐리노(N-methyl anilino) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독(-C=O-)으로 또는 예를 들어, "알킬카르보닐"에 대한 상기 나타낸 알킬과 같은 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "옥소(oxo)" 또는 "카르보닐(carbonyl)"기는, 아실 또는 알카노일(alkanoyl)과 같은 상기에 나타낸 알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼(-C=O-)을 나타낸다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "카르복실산(carboxylic acid)" 기는, -COOH 기를 나타내고, 에스테르 및 아미드와 같은 카르복실산의 유도체(derivatives)를 포함한다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "에스테르" 기는 -COO-기를 나타내고, 카르복실산 유도체를 포함하고, 보다 바람직하게 상기 에스테르 모이어티(ester moieties)는, 임의적으로 치환될 수도 있는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 임의적으로 치환될 수도 있는, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐과 같은 아릴옥시카르보닐 기; 임의적으로 치환될 수도 있는, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐(phenethyloxycarbonyl), 나프틸메톡시카르보닐(napthylmethoxycarbonyl) 등과 같은 아랄콕시카르보닐 기(aralkoxycarbonyl group); 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아랄콕시카르보닐, 상기 헤테로아릴 기는, 임의적으로 치환될 수도 있는, 상기에 나타낸 바와 같고; 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 임의적으로 치환될 수도 있는, 상기에 나타낸 바와 같은, 헤테로시클릭 기(heterocyclyloxycarbonyl, where the heterocyclic group, as defined earlier, which may optionally be substituted);로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아미드(amide)" 기는, 아미노카르보닐 라디칼(H2N-C=O)을 나타내고, 상기 아미노 기는, 일치환되거나 또는 이치환된(mono- or di-substituted), 또는 치환되지 않고(unsubstituted), 보다 바람직하게 상기 기는 메틸 아미드, 디메틸 아미드, 에틸 아미드, 디에틸 아미드 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아미노카르보닐(aminocarbonyl)" 기는, 이들 각각이 임의적으로 치환된, '아미노카르보닐', '아미노카르보닐알킬', "n-알킬아미노카르보닐", "N-아릴아미노카르보닐", "N,N-디알킬아미노카르보닐", "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐", "N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐", 및 "N-알킬-N-히드록시아미노카르보닐알킬"로부터 선택된 것이다. 용어 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐"은, 각각 하나의 알킬 라디칼 및 두 개의 알킬 라디칼로 치환된, 상기에 나타낸 바와 같은, 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 아미노카르보닐 라디칼에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은 보다 낮은 알킬 라디칼을 갖는 "보다 낮은 알킬아미노카르보닐(lower alkylaminocarbonyl)"이 바람직하다. 용어 "N-아릴아미노카르보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카르보닐"은, 하나의 아릴 라디칼 및 하나의 알킬, 및 하나의 아릴 라디칼과 함께, 각각 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 용어 "아미노카르보닐알킬"은 아미노카르보닐 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "히드록실알킬(hydroxyalkyl)"기는, 하나 또는 그 이상의 히드록시 라디칼로 치환된, 상기에 나타낸 바와 같이, 알킬 기로부터 선택된 것이고, 보다 바람직하게 상기 기는, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 히드록시헥실 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아미노알킬"기는, 일치환된 및 이치환된 아미노알킬과 같이, 치환될 수도 있는, 상기에 나타낸 바와 같이, 알킬 라디칼에 부착된 아미노(-NH2) 모이어티(moiety)를 나타낸다. 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여, 본원에 사용된 용어 "알킬아미노(alkylamino)"는, 일치환된 및 이치환된 알킬아미노(mono- and di-substituted alkylamino)와 같이, 아미노 기에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같이, 알킬 라디칼을 나타낸다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"기는, 상기에 나타낸 바와 같이 알킬기에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은, 알콕시 기를 나타내고, 보다 바람직하게 상기 기는, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등으로부터 선택될 수도 있다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알킬티오(alkythio)"기는, 황 원자로부터 유리 원자가 결합(free valence bond)을 갖는 2가 황 원자(a divalent sulfur atom)를 통해 결합된, 상기에 나타낸 바와 같이, 알킬 기를 포함하는 선형 또는 가지형 또는 시클릭 1가 치환기(straight or branched or cyclic monovalent substituent)를 나타내고, 보다 바람직하게 상기 기는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등으로부터 선택될 수도 있다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "티오알킬(thioalkyl)"기는, 화학식 -SR'(상기 R'은 수소, 알킬 또는 아릴 기를 나타냄)의 기에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같이, 임의적으로 치환될 수도 있는, 알킬 기, 예를 들어 티오메틸, 메틸티오메틸, 페닐티오메틸 등을 나타낸다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알콕시카르보닐아미노" 기는, 아미노 기에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은, 적절한 알콕시카르보닐 기, 보다 바람직하게 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아릴티오"기는, 황 원자로부터 유리 원자가 결합(free valence bond)을 갖는 이가 황 원자(divalent sulfur atom)를 통해 연결된, 상기에 나타낸 바와 같은 아릴 기를 포함하는 것을 나타내고, 보다 바람직하게 상기 기는, 페닐티오, 나프틸티오, 테트라히드로나프틸티오, 인단티올, 비페닐티오 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "헤테로시클릴티오"기는, 황 원자로부터 유리 원자가 결합(free valence bond)을 갖는 이가 황 원자(divalent sulfur atom)를 통해 연결된, 상기에 나타낸 바와 같은 헤테로시클릴 기를 포함하는 것을 나타내고, 보다 바람직하게 상기 기는, 아지리디닐티오(aziridinylthio), 아제티디닐티오, 피롤리디닐티오, 이미다졸리디닐티오, 피페리디닐티오, 피페라지닐티오, 2-옥소피페리디닐티오, 4-옥소피페리디닐티오, 2-옥소피페라지닐티오, 3-옥소피페라지닐티오, 모르폴리닐티오, 티오모르폴리닐티오, 2-옥소모르폴리닐티오, 아제피닐티오, 디아제피닐티오, 옥사피닐티오, 티아제피닐티오, 옥사졸리디닐티오, 티아졸리디닐티오, 디히드로티오펜티오(dihydrothiophenethio), 디히드로피란티오(dihydropyranthio), 디히드로푸란티오(dihydrofuranthio), 디히드로티아졸레티오(dihydrothiazolethio), 벤조피라닐티오(benzopyranylthio), 벤조피라노닐티오(benzopyranonylthio), 벤조디히드로푸라닐티오(benzodihydrofuranylthio), 벤조디히드로티에닐티오(benzodihydrothienylthio), 피라졸로피리미도닐티오(pyrazolopyrimidonylthio), 아자퀴나졸리노일티오(azaquinazolinoylthio), 티에노피리미도닐티오(thienopyrimidonylthio), 퀴나졸로닐티오(quinazolonylthio), 피리미도닐티오(pyrimidonylthio), 벤즈옥사지닐티오(benzoxazinylthio), 벤즈옥사지노닐티오(benzoxazinonylthio), 벤조티아지닐티오(benzothiazinylthio), 벤조티아지노닐티오(benzothiazinonylthio), 티에노 피페리디닐티오(thieno piperidinylthio), 피리딜티오(pyridylthio), 티에닐티오(thienylthio), 푸릴티오(furylthio), 피롤릴티오(pyrrolylthio), 옥사졸릴티오(oxazolylthio), 티아졸릴티오(thiazolylthio), 이소티아졸릴티오(isothiazolylthio), 이미다졸릴티오(imidazolylthio), 이속사졸릴티오(isoxazolylthio), 옥사디아졸릴티오(oxadiazolylthio), 티아디아졸릴티오(thiadiazolylthio), 트리아졸릴티오(triazolylthio), 테트라졸릴티오(tetrazolylthio), 벤조푸라닐티오(benzofuranylthio), 벤조티에닐티오(benzothienylthio), 인돌리닐티오(indolinylthio), 인돌릴티오(indolylthio), 아자인돌릴티오(azaindolylthio), 아자인돌리닐티오(azaindolinylthio), 피라졸로피리미디닐티오(pyrazolopyrimidinylthio), 아자퀴나졸리닐티오(azaquinazolinylthio), 피리도푸라닐티오(pyridofuranylthio), 피리도티에닐티오(pyridothienylthio), 티에노피리미딜티오(thienopyrimidylthio), 퀴놀리닐티오(quinolinylthio), 피리미디닐티오(pyrimidinylthio), 피라졸릴티오(pyrazolylthio), 퀴나졸릴티오(quinazolinylthio), 피리다지닐티오(pyridazinylthio), 트리아지닐티오(triazinylthio), 벤즈이미다졸릴티오(benzimidazolylthio), 벤조트리아졸릴티오(benzotriazolylthio), 프탈라아지닐티오(phthalazynilthio), 나프틸이디닐티오(naphthylidinylthio), 푸리닐티오(purinylthio), 카르바졸릴티오(carbazolylthio), 페노티아지닐티오(phenothiazinylthio), 페녹사지닐티오(phenoxazinylthio), 벤즈옥사졸릴티오(benzoxazolylthio), 벤조티아졸릴티오(benzothiazolylthio) 등으로부터 선택될 수도 있다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알콕시카르보닐아미노" 기는, 아미노 기에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은, 적절한 알콕시카르보닐 기, 보다 바람직하게 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라다킬과 결합하여 사용된 "아미노카르보닐아미노", "알킬아미노카르보닐아미노", "디알킬아미노카르보닐아미노" 기는, 아미노(NH2)에 부착된, 각각 카르보닐아미노(-CONH2) 기, 알킬아미노기 또는 디알킬아미노 기이고, 상기 알킬기는 상기에 나타낸 바와 같다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아미디노(amidino)" 기는, -C(=NH)-NH2 라디칼을 나타내고; 상기 "알킬아미디노(alkylamidino)"기는, 아미디노 기(amidino group)에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은, 알킬 라디칼을 나타낸다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알콕시아미노(alkoxyamino)"는, 아미노기에 부착된, 상기에 나타낸 바와 같이, 적절한 알콕시 기를 나타낸다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "히드록시아미노" 기는, -NHOh 모이어티를 나타내고, 상기에 나타낸 이러한 것들로부터 선택된 적절한 기로 임의적으로 치환될 수도 있다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "술페닐(sulfenyl)" 기 또는 "술페닐 유도체(sulfenyl derivatives)"는,이가 기(bivalent group), -SO- 또는 RxSO 를 나타내고, 상기 Rx는, 상기에 나타낸 것들로부터 선택된 기, 임의적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴(heterocyclyl)이다;
- 알킬술포닐과 같은 그 밖의 용어와 함께, 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "술포닐(sulfonyl)" 기 또는 "술폰 유도체(sulfones derivatives)"는, 이가 라디칼(divalent radical) -SO2-, 또는 RxSO2-를 나타내고, Rx 는 상기에 나타낸 바와 같다. 보다 바람직하게, 상기 기는, "알킬술포닐"로부터 선택될 수도 있고, 상기에 나타낸 것으로부터 선택된, 적절한 알킬 라디칼은, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐 등과 같은 술포닐 라디칼에 부착되고, "아릴술포닐", 상기에 나타낸 바와 같이, 아릴 라디칼은 페닐술포닐 등과 같은 술포닐 라디칼에 부착된다(More preferably, the groups may be selected from "alkylsulfonyl" wherein suitable alkyl radicals, selected from those defined above, is attached to a sulfonyl radical, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like, "arylsulfonyl" wherein an aryl radical, as defined above, is attached to a sulfonyl radical, such as phenylsulfonyl and the like). 용어 "병용 치료(combination therapy)"는, 상기 본 문헌에 기재된 치료상의 증상 또는 질환을 치료하기 위한 둘 또는 그 이상의 치료학적 제제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는, 유효 성분의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐로, 또는 각각의 유효 성분을 위한 다수의, 분리된 캡슐과 같이, 실질적으로 동시에 이러한 치료학적 제제의 공동-투여를 포함한다. 게다가, 이러한 투여는 또한 순차적인 방식(sequential manner)으로 각각의 타입의 치료학적 제제의 사용을 또한 포함한다. 어떠한 경우에도, 상기 치료 요법(the treatment regimen)은, 본원에 기재된 상기 증상 또는 질병을 치료하는데, 상기 약물 혼합(drug combination)의 유익한 효과를 제공할 것이다.
- 구절 "치료학적으로 유효한(therapeutically effective)"은, 질병 또는 질환의 치료에 사용된 활성 성분(active ingredients)의 양이 되는 자격을 주기 위한 의도이다. 이러한 양은 상기 질병 또는 질환을 감소시키거나 또는 제거하는 것을 목적으로 성취될 것이다.
- 용어 "치료학적으로 수용가능한(therapeutically acceptable)"은, 합리적인 이익/위험 비율(reasonable benefit/risk ratio)과 적합하고, 이들의 의도된 사용에 대해 효과적인, 지나친 독성(undue toxicity), 자극(irritation) 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직이 접촉되어 사용하기에 적절한, 이들의 화합물[또는 염, 프로드러그, 호변이성질체(tautomer), 쌍성이온 형태(zwitterionic forms) 등]를 나타낸다.
- 본원에 사용된 바와 같이, 환자의 "치료"에 대한 언급은, 예방(prophylaxis)을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어 "환자"는 인간을 포함하는 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예는, 인간(humans), 소(cows), 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함한다. 바람직하게 상기 환자는 인간이다.
상기 기에서 적절한 기 및 치환기는 본 명세서에 어디에도 기재된 화합물로부터 선택될 수도 있다.
특히, 유용한 화합물은 하기로부터 선택될 수도 있다:
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필) 페닐)아미노)아세트아미드;
2,2'-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)옥사졸-2-일)아잔디일)비스(N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드);
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드;
2-(2-메틸-4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-페닐-1-(((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-(피리딘-4-일)-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-모폴리노-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(2-티오모폴리노-1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)아세트아미드;
2-(2-메틸-4-(2-(티오펜-3-일)-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-((((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)메틸)페녹시)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-((((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)메틸)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((4-(1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)페닐)아미노)아세트아미드;
2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)아미노)아세트아미드;
2-((5-(1-((벤질옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((5-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((5-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((5-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(2-메틸-4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)부틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-메톡시-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-히드록시-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(2-메틸-4-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(2-메틸-4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((4-(메틸술포닐)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(2-페닐-1-((피리딘-2-일메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-((2-(1H-인돌-1-일)에톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((5-에틸피리미딘-2-일)옥시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-(((3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)메톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)아세트아미드;
2-((5-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((5-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((5-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
메틸 3-((((6-(2-옥소-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)아미노)옥시)메틸)벤조에이트;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)아세트아미드;
2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)프로판아미드;
2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)프로판아미드;
2-(4-(1-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-((시클로헥실메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-(4-(1-((나프탈렌-2-일메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드;
2-((3-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로판아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리미딘-2-일)프로판아미드;
3-(5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)프로판아미드;
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)퀴놀린-8-일)옥시)아세트아미드;
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조에 적절한 신규한 중간물질(intermediates)을 또한 나타낸다. 명확하게, 본 발명은 하기를 나타낸다:
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2,2'-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)옥사졸-2-일)아잔디일)디아세트산;
2-((1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트산;
2-((5-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)아미노)아세트산;
2-((5-(1-((벤질옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트산;
2-((3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
2-((3-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로피온산;
3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리미딘-2-일)프로피온산;
3-(5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로피온산;
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)퀴놀린-8-일)옥시)아세트산;
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)아세트산.
이러한 발명의 상기 신규한 화합물은, 이러한 섹션(section)에 기재되고 하기에 도식에 나타낸 바와 같은 상기 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수도 있다. 상기 반응은 사용된 물질 및 상기 시약에 적절한 용매에서 수행되고, 영향을 미치는 형질전환(transformation)에 대해 적절하다. 존재하는 합성 단계의 순서 및 성질(nature)은 본 발명의 화합물의 형성을 적절하게 하는 목적에 따라 다양할 수도 있음을, 본 분야의 숙련자에 의해 이해된다. 하나 또는 그 이상의 상기 반응물질이 본 분야의 숙련자에 알려진 기술에 의해 손쉬운 합성에 대해 보호되고 탈보호(deprotected)될 수도 있음을, 또한 예측할 것이다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물이 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태(diastereomeric forms)로 존재할 수도 있음을, 또한 예측될 것이다. 이러한 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태 뿐만 아니라 이들의 광학적 대장체(their optical antipodes)는, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 이러한 화합물이 본 분야의 숙련자에 의해 널리 이해될 수 있는, 상기 화합물에 존재하는 특정한 기에 기초한 이들의 염 및 다른 유도체로 전환될 수도 있음이, 또한 예측될 것이다. 상기 경우로서, 이러한 염 및/또는 그 밖의 유도체는, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야한다.
도식 :1 모든 상징(symbol)이 상기에 나타낸 바와 같은, 화학식 (Ⅰ)의 화합물로서, 하기를 포함하는 하기의 도식 1 에 서술된 반응에 의해 제조될 수도 있다:
Figure pct00003

ⅰ. 화학식 Ⅵ(이 식에서, R6 은 C1-C6 선형 또는 가지형 알킬 또는 아랄킬을 나타내고, 모든 그 밖의 상징이 상기에 나타냄)의 화합물은, 표준 친핵성 치환 반응(neucleophilic substitution reaction)에 대해 상기 문헌에서 이용가능한 방법을 사용함으로써, 적절한 염기 및 적절한 반응 배지를 사용하여, 화학식 Ⅱ(이 식에서 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물 및 화학식 Ⅳ(이 식에서 'L'은 적절한 탈리기(leaving group)의 화합물을 나타내고, 모든 그 밖의 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 결합에 의해 제조될 수도 있다;
ⅱ. 대체적으로(Alternatively), 화학식 Ⅵ(이 식에서 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 표준 친핵성 치환 반응에 대해 상기 문헌에서 이용가능한 방법을 사용함으로써, 적절한 염기 및 적절한 반응을 사용하여, 화학식 Ⅲ(이 식에서, 모든 상기 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물 및 화학식 Ⅴ(이 식에서, 모든 그 밖의 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물의 결합에 의해 제조될 수도 있다;
ⅲ. 화학식 Ⅶ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재에서 염산 히드록실 아민(hydroxylamine hydrochloride)과 화학식 Ⅵ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수도 있다;
ⅳ. 화학식 IX(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 적절한 염기 및 적절한 반응 배지를 사용하여, 화학식 Ⅶ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물 및 화학식 Ⅷ(이 식에서, 'L'은 적절한 탈리기를 나타내고, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물의 결합함으로써 제조될 수도 있다;
ⅴ. 화학식 Ⅹ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 적절한 조건 하에서 화학식 Ⅸ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수도 있다;
ⅵ. 화학식 (Ⅰ)(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 표준 펩티드 결합(standard peptide coupling)에 대한 상기 문헌에서 이용할 수 있는 적절한 방법을 사용하여, 화학식 Ⅹ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민( XI )(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 결합에 의해 제조될 수도 있다;
도식 : 2 대체적으로, 화학식 (Ⅰ)(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 하기를 포함하는 하기의 도식 2 에 나타낸 반응에 의해 제조될 수도 있다:
Figure pct00004

ⅰ. 화학식 ⅩⅡ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 적절한 조건 하에서 화학식 Ⅵ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수도 있다;
ⅱ. 화학식 XIII(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 표준 펩티드 결합(standard peptide coupling)에 대한 문헌에서 이용할 수 있는 적절한 방법을 사용하여, 화학식 XII(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민( XI )(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 결합으로써 제조될 수도 있다;
ⅲ. 화학식 XIV(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재에서, 염산 히드록실아민과 화학식 ⅩⅢ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수도 있다;
ⅳ. 화학식 (Ⅰ)(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 적절한 염기 및 적절한 반응 배지(reaction medium)를 사용하여, 화학식 XIV(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물 및 화학식 VIII(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물의 결합에 의해 제조될 수도 있다.
방법 A : 화학식 VI , IX 및 (I)(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, NaOH, KOH, K2CO3, Cs2CO3 등과 같은 적절한 무기 염기 또는 피리딘, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민 등과 같은 유기 염기를 사용하여, 도식 1 및 도식 2에 기재된 바와 같은 적절한 출발 물질에 의해 제조될 수도 있다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 적절한 양성자성 용매(protic solvent) 또는 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide), 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 적절한 비양성자성 용매(aprotic solvent) 또는 이의 적절한 혼합물의 존재에서 또는 아무것도 없는 것에서 수행될 수도 있다(The reaction may be carried out neat or in presence of suitable protic solvent(s) such as methanol, ethanol, butanol and the like or suitable aprotic solvent(s) such as dimethyl formamide, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like or suitable mixtures thereof). 상기 반응은, 상기 용매의 환류 온도에 대해 0 ℃ 범위에서의 온도에서 실행될 수도 있고, 상기 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위일 수도 있다.
방법 B : 화학식 Ⅵ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, NaOH, KOH, K2CO3, Cs2CO3등과 같은 적절한 무기 염기 또는 피리딘, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민 등과 같은 적절한 유기 염기를 사용하여 도식 1에 기재된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용함으로써 제조될 수도 있다. 대체적으로, 화학식 Ⅵ(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, BINAP 등과 같은 유기 리간드(organic ligand)와 함께 또는 유기 리간드 없이, 및 팔라듐 아세테이트, Pd(Ph3P)4 등과 같은 적절한 팔라듐 기초 촉매를 사용함으로써 또한 제조될 수도 있다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 적절한 양성자성 용매 또는 디메틸 포름아미드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 적절한 비양자성 용매(aprotic solvent) 또는 이의 혼합물의 존재에서 또는 아무것도 없는 것에서 수행될 수도 있다. 상기 반응은, 사용된 용매의 환류 온도에 대해 0 ℃ 범위의 온도에서 실행될 수도 있고, 상기 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위일 수도 있다.
방법 C : 화학식 VII 및 XIV(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, NaOH, NaOAc, 피리딘 등과 같은 염기의 존재에서 염산 히드록시아민과 도식 1 및 도식 2에 기재된 바와 같이 적절한 케톤을 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 물 등과 같은 적절한 용매 또는 이의 적절한 혼합물의 존재에서 수행될 수도 있다. 상기 반응은 사용된 상기 용매의 환류 온도에 대한 0 ℃ 범위에서 온도에서 수행될 수도 있고, 상기 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위일 수도 있다.
방법 D : 화학식 X 및 XII(이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 예를 들어, NaOH, LiOH, KOH 등과 같은 적절한 염기를 사용하여, 도식 1 및 도식 2에 기재된 바와 같이 적절한 에스테르를 가수분해함으로써 제조될 수도 있다. 반응은, 메탄올, 에탄올, THF, 물 등과 같은 적절한 용매 또는 이의 혼합물에서 수행될 수도 있다. 상기 반응은, 사용된 용매의 환류 온도에 대해 20 ℃ 범위에서 온도에서 수행될 수도 있고, 상기 반응 시간은 1 내지 48 시간 동안의 범위일 수도 있다.
방법 E : 화학식 (I) 및 XIII (이 식에서, 모든 상징은 상기에 나타낸 바와 같음)의 화합물은, 본 분야의 숙련자에게 널리 알려진 바와 같이, 적절한 변경 및 변형과 함께, Tetrahedron , 2005, 61(46), 10827-10852에 기재된 바와 같이, 적절한 조건 하에서 도식 1 및 도식 2에 기재된 바와 같이 적절한 산 및 적절한 아민의 반응을 결합함으로써 제조될 수도 있다. 상기 반응은, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(hydrochloride)(EDCl) & 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 등과 같은 시약의 존재에서 실행될 수도 있다. 상기 반응은, 디메틸 프름아미드(dimethyl formamide), 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 적절한 용매 또는 이의 혼합물에서 수행될 수도 있다.
상기 반응은 사용된 용매의 환류 온도에 대한 0 ℃ 범위에서의 온도에서 수행될 수도 있고, 상기 반응 시간은 1 내지 48 시간의 범위일 수도 있다.
상기 약제학적 조성물은 통상적인 기술을 사용함으로써 제공된다. 바람직하게, 상기 조성물은, 상기 유효 구성요소(active component), 즉, 이러한 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 제형(unit dosage form)에 있다.
상기 약제학적 조성물 및 이의 단위 약제학적 제형에서, 유효 구성요소, 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 양은, 상기 특정한 적용 방법, 특정한 화합물의 효능 및 원하는 농도에 따라 널리 조정되거나 또는 다양할 수도 있다. 일반적으로, 유효 성분의 양은 0.5 중량% 내지 90 중량%의 상기 조성물의 범위일 것이다.
본 발명은 상기 실시예에 의해 보다 자세히 설명되었고, 이는 오직 설명의 방식으로 제공되었고, 따라서 이로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해하지 않아야 한다.
상기 실시예(하기를 참고)에서 제공된 1H NMR 스펙트럼 데이터는 400 MHz 분광기( Bruker AVANCE -400)를 사용하여 기록되었고, δ 규모( scale )에서 기록되었다. 다른 방식으로 언급될 때까지, NMR 에 사용된 상기 용매는 내부 표면으로서 테트라 메틸 실란을 사용한 CDCl 3 이다.
실시예 1
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)아세트아미드
단계 1: 에틸 2-(4- 프로피오닐페녹시 )아세테이트
DMF (165 mL)에서 1-(4-히드록시페닐)프로판-1-온(33 g, 0.2200 moles)의 용액에, 탄산칼륨(60.7 gm, 0.4400 moles) 및 에틸 브로모 아세테이트(40.6 gm, 0.2420 moles)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3 시간 동안 50 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고(poured), 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸은, 물 & 브라인(brine)으로 세척되었고, 황산 소다(sodium sulphate) 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되어, 진한 액체(thick liquid)로서 49 gm (94%)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 2.0 & 6.8 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 2.0 & 6.8 Hz, 2H).
단계 2: 에틸 2-(4-(1-( 히드록시이미노 )프로필) 페녹시 )아세테이트
메탄올(343 ml)에서 단계 1의 생산물(49 g, 0.2076 moles)의 용액에, 물(147 ml)에서 아세트산 나트륨(34 g, 0.4152 moles)의 용액 및 히드록실 아민 히드로클로라이드(hydroxyl amine hydrochloride)(28.6 g, 0.4152 moles)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 1 시간 동안 환류되었다. 상기 용매는 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 잔여물은 물에서 용해되었고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다(sodium sulphate) 상에서 건조되고, 환산 압력 하에서 증발되어, 고형물로서 40 gm (76%)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 5.2 & 2.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 10.93 (s, 1H).
단계 3 : 에틸 2-(4-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )프로필) 페녹시 )아세테이트
DMF (54 mL)에서 단계 2의 생산물(18 g, 0.0723 moles)의 용액에, 탄산 세슘(47 gm, 0.1446 moles) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드[4-(trifluoromethyl)benzyl bromide](19 gm, 0.0795 moles)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되어, 진한 액체로서 28 gm(95 %)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 7.2 & 2.4 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
단계 4 : 2-(4-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )프로필) 페녹시 )아세트산
THF (140 ml)에서 단계 3의 생산물(28 g, 0.0683 moles)의 용액에, 물(140 ml)에서 수산화리튬(4.3 g, 0.1024 moles)의 용액이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 용매는 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 잔여물은 물에 용해되었고, 1N HCl으로 산성화되고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되고, 환산 압력 하에서 증발되어, 고형물로서 23 gm(88 %)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.73 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 2 & 6.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 2.4 & 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H).
단계 5 : N-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-2-(4-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )프로필) 페녹시 ) 아세트아미드
DMF (69 mL)에서 단계 4의 생산물(23 g, 0.0602 moles)의 용액에, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민(7.6 gm, 0.0662 moles), HOBT(50 mg, 촉매량), EDC.HCl(17.5 g, 0.0903 moles) 및 DMAP(50 mg, 촉매량)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 16 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은, 용리액(eluent)으로서 아세트산 에틸 : 헥산(1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 백색 고형물로서 16.5 g (57%)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.10 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.78-3.81 (dd, J = 11.4 & 2.6 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 5.57-5.61 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 6.0 Hz, NH).
실시예 2
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산
단계 1: 에틸 2-((5- 아세틸피리딘 -2-일) 옥시 )아세테이트
DMF(15 mL)에서 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온(4.0 gm, 0.0257 mole)의 용액에 탄산 세슘(16.8 gm, 0.051 mole)이 첨가된 다음에, 질소 대기 하에서 25 ℃에서 메틸 2-히드록시아세테이트(8.0 ml, 0.103 mmoles)가 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 18 h 동안 80 내지 90 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내에 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 헥산에서 16 % 아세트산 에틸(16% ethyl acetate in hexane)]에 의해 정제되어, 황백색 고형물로서 1.25 gm (23%)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 2.55 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8 & 0.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 2 : 메틸 2-((5-(1-( 히드록시이미노 )에틸)피리딘-2-일) 옥시 )아세테이트
에탄올(10 mL)에서 메틸 2-((5-아세틸피리딘-2-일)옥시)아세테이트(1.23 gm, 0.059 mole)의 용액에, 물(5 ml)에서 히드록실암모늄 클로라이드(hydroxylammonium chloride)(1.2 gm, 0.0117 mole) 및 아세트산 나트륨(0.942 gm, 0.0117 mole)의 용액이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 1 h 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고(The reaction mixture was colled to room temperature), 용매는 진공에서 증발되었다. 상기 잔여물은 얼음 냉각수로 희석되었고, 분리된 고형물은 여과되었고, 물로 세척되고, 진공 하에서 P2O5 상에서 건조되어, 황백색 고형물로서 1.15 gm(88 %)의 표제 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 2.12 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 3 : 메틸 2-((5-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )에틸)피리딘-2-일) 옥시 )아세테이트
DMF (10 mL)에서 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.87 ml, 5.6 mmoles)의 용액에, 탄산 세슘(3.35 gm, 10.2 mmoles)이 첨가된 다음에, 질소 대기 하에서 25 ℃에서 메틸 2-((5-(1-(히드록시이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세테이트(1.15 gm, 5.1 mmoles)가 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 12 h 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되어 진한 액체로서 2.0 gm (94 %)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 2.24 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 4 : 2-((5-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )에틸)피리딘-2-일) 옥시 )아세트산
THF(12 mL), 메탄올(4 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물에서 단계 3의 생산물(2.0 gm, 5.2 mmoles)의 용액에, 수산화리튬(440 mg, 10.5 mmoles)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 4 시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 상기 용매는 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 잔여물은 물에 용해되었고, 1N HCl로 산화되었고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되어 백색 고형물로서 1.7 gm (88 %)의 표제 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 2.24 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 8.8 & 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 3
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드
DMF (10 mL)에서 실시예 3에서 제조된 화합물(2.0 gm, 5.43 mmoles)의 용액에, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민(625 mg, 5.43 mmoles), HOBT (1.09 gm, 8.14 mmoles), EDC.HCl (1.25 gm, 6.52 mmoles) 및 N-에틸 모르폴린(2.05 mL, 16.29 mmoles)이 첨가되었고, 반응 혼합물이 질소 대기 하에서 5 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 백색 고형물로서 2.8 gm (72 %)의 생산물을 수득하기 위해 헥산과 함께 분쇄되었다(The crude product was triturated with hexane to yield 2.8 gm of product as white solid).
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.07-1.11 (m, 2H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 11.4 & 2.6 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98-7.99 (m, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 4
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트아미드
단계 1: 에틸 2-((5- 아세틸피리딘 -2-일)아미노)아세테이트
1-(6-아미노피리딘-3-일)에탄온(700 mg, 5.15 mmoles) 및 과염소산(1.4 ml)의 혼합물에, 메탄올(14 ml)에서 글리옥살(0.24 ml, 5.15 mmoles)의 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 48 hrs 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 정제되지 않은 생산물은, 황백색 고형물로서 350 mg (33%)의 생산물을 수득하기 위해, 컬럼 크로마토그래피(용출물 : 클로로포름에서 1.5 % 메탄올)에 의해 정제되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 2.43 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 2: 2-((5- 아세틸피리딘 -2-일)아미노)아세트산
THF (12 ml), 메탄올(4 ml) 및 물(4 ml)의 혼합물에 단계 1의 생산물(1.1 gm, 5.3 mmoles)의 용액에, 수산화리튬(444 mg, 10.6 mmoles)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 4 시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 상기 용매는 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 잔여물은 물에 용해되었고, 1N HCl로 산성화되었고, 진공에서 증발되었다. 상기 잔여물은 아세트산 에틸로 희석되었고, 30 min 동안 교반되었고, 여과되었다. 상기 여과액은, 황백색 고형물로서 1.0 gm(98%)의 표제 생산물을 수득하기 위해 진공에서 농축되었다.
1H NMR: CD3OD: δ 2.48 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 & 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 3 : N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트아미드
DMF (10 mL)에서 단계 2의 생산물(1.4 gm, 7.2 mmoles)의 용액에, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민(1.2 gm, 7.94 mmoles), HOBT (1.48 gm, 10.8 mmoles), EDC.HCl (1.16 gm, 8.66 mmoles) 및 N-에틸 모르폴린(2.75 mL, 21.6 mmoles)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에서 2 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다.
상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 오일로서의 1.0 gm의 정제되지 않은 생산물을 수득하기 위해, 환산 압력 하에서 증발되었다.
상기 정제되지 않는 생산물은 에탄올(10 ml)에서 용해되었고, 물(5 ml)에서 아세트산 나트륨(0.564 gm, 6.8 mmoles) 및 염화 히드록실암모늄(hydroxylammonium chloride) (0.615 gm, 6.8 mmoles)의 용액이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물이 1 h 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 용매는 진공에서 증발되었다. 상기 잔여물은 얼음 냉각수로 희석되었고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 오일로서의 420.0 gm의 생산물을 수득하기 위해, 진공에서 증발되었다.
DMF (5 mL)에서 상기 수득된 생산물(450 mg, 1.47 mmoles)의 용액에, 탄산 세슘(959 mg, 2.94 mmoles)이 첨가된 다음에, 질소 대기 하에서 25 ℃에서 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(350 mg, 1.47 mmoles)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 12 h 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 및 브라인으로 추출되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 황백색 고형물로서 135 mg (58%) 생산물을 수득하기 위해 환산 압력 하에서 증발되었다.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.22-1.25 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.78-3.81 (dd, J = 2.8 & 11.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.68 (dd, J = 2.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 6.0 Hz, -NH), 8.19 (s, 1H).
실시예 5
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)페닐)아미노)아세트아미드
단계 1: N-(4-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )프로필) 페닐 ) 아세트아미드
DMF (60 mL)에서 N-(4-(1-(히드록시이미노)프로필)페닐)아세트아미드(6 gm, 0.0291 moles)의 용액에, 탄산 세슘(18.9 gm, 0.0582 moles) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(6.96 gm, 0.0291 moles)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3 h 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 고형물로서 10 gm (94%)의 생산물을 수득하기 위해, 환산 압력 하에서 증발되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.55-7.61 (m, 6H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.07 (s, 1H).
단계 2 : 1-(4- 아미노페닐 )프로판-1-온 O -(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥심
에탄올(70 ml)에서 단계 1(10 g, 0.0275 moles)의 생산물의 용액에, 물(30 ml)에서 수산화칼륨(6.15 g, 0.1098 moles)의 용액이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 36 시간 동안 80 내지 90 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 디클로로메탄에 의해 추출되었다. 상기 결합된 디클로로메탄 추출물이 물 및 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 액체로서 7.5 gm (84 %)의 생산물을 수득하기 위해 환산 압력 하에서 증발되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.03 (t, J = 3.8 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.51-6.56 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 3: 에틸 2-((4-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )프로필) 페닐 )아미노)아세테이트
DMF (35 mL)에서 단계 2의 생산물(3.5 g, 0.0097 moles)의 용액에, 탄산 칼륨(4 gm, 0.0291 moles) 및 에틸 브로모 아세테이트(1.8 gm, 0.0107 moles)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 밤새 100 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 및 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 고형물로서 2.2 gm (55 %)의 생산물을 수득하기 위해 환산 압력 하에서 증발되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4 : 2-((4-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )프로필) 페닐 )아미노)아세트산
THF (10 ml)에서 단계 3의 생산물(2.2 g, 5.39 mmoles)의 용액에, 물(10 mL)에서 수산화리튬(0.45 g, 10.77 mmoles)의 용액이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 용매는 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 잔여물은 물에서 용해되었고, 1N HCl로 pH 6으로 중화되었다. 분리된 고형물은 여과되었고, 물로 세척되었고, 진공 하에서 CaCl2 상에서 건조되어, 1.64 g (82 %)의 표제 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.66-2.71 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 5: N-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-2-((4-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )프로필) 페닐 )아미노) 아세트아미드
DMF (40 mL)에서 단계 4의 생산물(6.5 g, 0.0171 moles)의 용액에, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 히드로클로라이드(2.6 gm, 0.0171 moles), HOBT (2.31 gm, 0.0171 moles), EDC.HCl (4.24 gm, 0.0222 moles) 및 N-에틸 모르폴린(5.9 gm, 0.0513 moles)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에서 5 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각 수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은, 용출액으로서 클로로포름에서 1 % MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 백색 고형물로서 1.22 g(15 %)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 , δ 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06-1.10 (m, 2H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.58-1.61 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.64 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 11.6 & 2.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.25 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 6
2,2'-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)옥사졸-2-일)아 잔디일)디아세트산
단계 1: 디에틸 2,2'-((5- 아세틸옥사졸 -2-일) 아잔디일 ) 디아세테이트
DMF (2 mL)에서 1-(2-아미노옥사졸-5-일)에탄온(300 mg, 2.38 mmoles)의 용액에, 탄산 세슘(1.16 gm, 3.57 mmoles)이 첨가된 다음에, 질소 대기 하에서 25 ℃에서 에틸 브로모아세테이트(794 mg, 4.76 mmoles)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 18 h 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 진한 액체로서 310 mg(44 %)의 생산물을 수득하기 위해, 환산 압력 하에서 증발되었다.
1H NMR: δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.33 (s, 3H), 4.20-4.27 (m, 4H), 4.37 (s, 4H), 7.57 (s, 1H).
단계 2: 디에틸 2,2'-((5-(1-( 히드록시이미노 )에틸) 옥사졸 -2-일) 아잔디일 ) 디아세테이트
에탄올(6 mL)에서 디에틸 2,2'-((5-아세틸옥사졸-2-일)아잔디일)디아세테이트(300 mg, 1.01 mmoles)의 용액에, 물(2 ml)에서 아세트산 나트륨(165 mg, 2.01 mmoles) 및 염산 히드록실암모늄(139 mg gm, 2.01 mmoles)의 용액이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물이 1 h 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 용매는 진공에서 증발되었다. 상기 잔여물은 얼음 냉각수로 희석되었고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 진한 액체로서 252 mg(80 %)의 표제 생산물을 수득하기 위해 환산 압력 하에서 증발되었다.
1H NMR: δ 1.25-1.37 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 4.18-4.29 (m, 4H), 4.37 (s, 4H), 7.57 (s, 1H).
단계 3: 디에틸 2,2'-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질) 옥시 ) 이미노 )에틸) 옥사졸 -2-일) 아잔디일 ) 디아세테이트
DMF (2 mL)에서 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(200 mg, 0.84 mmoles)의 용액에, 탄산 세슘(408 mg, 1.26 mmoles)이 첨가된 다음에, 질소 대기 하에서 25 ℃에서 디에틸 2,2'-((5-(1-(히드록시이미노)에틸)옥사졸-2-일)아잔디일)디아세테이트(262 mg, 0.84 mmoles)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물이 18 h 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않은 생산물은, 진한 액체로서 295 mg(75%) 생산물을 수득하기 위해, 컬럼 크로마토그래피[용리액(Eluent): 헥산에서 15 % 아세트산 에틸]에 의해 정제되었다.
1H NMR: δ 1.25-1.36 (m, 6H), 2.04 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.32 (s, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4: 2,2'-((5-(1-(((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 )에틸) 옥사졸 -2-일) 아잔디일 ) 디아세트산
THF (6 ml), 메탄올(2 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물에 단계 3의 생산물(295 mg, 0.62 mmoles)의 용액에, 수산화리튬(105 mg, 1.25 mmoles)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 4 시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 상기 용매는 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 잔여물은 물로 용해되었고, 1N HCl로 산성화되었다. 분리된 백색 고형물은 여과되었고, 황백색 고형물로서 250 mg (82 %)의 표제 생산물을 수득하기 위해, 진공 하에서 P2O5 상에서 물 & 브라인으로 세척되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 2.06 (s, 3H), 4.16 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 7
2,2'-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)옥사졸-2-일)아잔디일)비스(N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드).
DMF (2 mL)에서 실시예 6에 제조된 화합물(250 mg, 0.60 mmoles) 의 용액에, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민(138 mg, 1.20 mmoles), HOBT (121 mg, 0.90 mmoles), EDC.HCl (138 mg, 0.72 mmoles) 및 N-에틸 모르폴린(227 μL, 1.80 mmoles)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 대기 하에서 2 내지 5 시간 동안 25 ℃로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은, 백색 고형물로서 180 mg(49 %)의 생산물을 수득하기 위해, 헥산과 함께 분쇄되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 , δ 1.04-1.14 (m, 4H), 1.47-1.50 (m, 4H), 1.58-1.62 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 3.76 (dd, J = 11.0 Hz & 3.0 Hz, 4H), 4.08 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 8
2-((1-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-3-((((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 ) 메틸 )-1H-인돌-5-일) 옥시 )아세트산
단계 1: 에틸 2-((1H-인돌-5-일) 옥시 )아세테이트
DMF (20 ml)에서 5-히드록시 인돌(4.56 gm, 0.034 moles)의 용액에, 탄산칼륨(9.43 gm, 0.068 moles), 에틸 브로모아세테이트(ethyl bromoacetate)(6.29 gm, 0.0377 moles)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 12 시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 고형물로서 6.2 gm(82 %) 의 생산물을 수득하기 위해 환산 압력 하에서 증발되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 , δ 1.20 (t, J =3.6 Hz, 3H), 4.13 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.6 & 2.8 Hz, 2H), 10.95 (bs,1H).
단계 2: 에틸 2-((3-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )- 1H -인돌-5-일) 옥시 )아세테이트
질소 대기 하에서 0 ℃로 냉각된 DMF (1.74 gm, 0.023 moles)에, 옥시 염화인(Phosphorous oxy chloride)(3.5 gm, 0.022 moles)이 조금씩(in portions ) 첨가되었고, 15 mins 동안 교반되었다. 이러한 물질에 0 ℃에서 디클로로 에탄(18 ml)에 단계 1의 생산물(2.5 gm, 0.011 mole)의 용액이 첨가되었고, 2 시간 동안 80 ℃으로 가열되었다. 상기 잔여물은 물로 용해되었고, NaOH로 염기성화되었고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 아세트산 에틸은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은 고형물로서 900 mg (31 %)의 생산물을 수득하기 위해, 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 헥산에서 40 % EtOAC)에 의해 정제되었다.
1H NMR: DMSO-d 6 δ 1.22 (t, J = 1.82 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 8.8 & 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 12.06 (bs, 1H).
단계 3: 에틸 2-((3-(( 히드록시이미노 ) 메틸 )-1H-인돌-5-일) 옥시 )아세테이트
메탄올(6 mL) 및 물(3 mL)에서 단계 2의 생산물(880 mg, 3.56 mmoles)의 용액에, 히드록실 아민 히드로클로라이드(491 mg, 7.12 mmoles), 아세트산 나트륨(584 mg, 7.12 moles)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 2 시간 동안 70 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은, 고형물로서 280 mg(27 %)의 생산물을 수득하기 위해 용리액으로서 헥산에서 40 % EtOAC를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
1H NMR: δ 1.21 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.30 (bs, 1H).
단계 4: 에틸 2-((1-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-3-((((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 ) 메틸 )-1H-인돌-5-일) 옥시 )아세테이트
DMF(2 ml)에서 단계 3의 생산물(280 mg, 1.068 mmoles)의 용액에, 탄산 세슘(1.0 gm, 3.2 mmoles), 4-트리플루오로메틸 벤질브로마이드(510 mg, 2.13 mmoles)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 2 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은, 용리액으로서 헥산에서 15 % EtOAC를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 고형물로서 350 mg (56 %)의 생산물이 수득되었다.
1H NMR: δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.85 ( dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
단계 5: 2-((1-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질)-3-((((4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ) 이미노 ) 메틸 )-1H-인돌-5-일) 옥시 )아세트산
THF(2 mL)에서 단계 4의 생산물(350 mg, 0.605 mmoles)의 용액에 물:(2ml), 리튬 히드록사이드 모노하이드라이트(lithum hydroxide monohydrate)(38 mg, 0.908 mmoles)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 3 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, dil.HCl로 산성화되고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되고, 고형물로서 250 mg(77 %)의 생산물을 수득하기 위해, 환산 압력 하에서 증발되었다.
1H NMR: δ 4.61 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.84 ( dd, J = 9.2 & 2.8 Hz, 1H), 7.36 (t, 3H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
실시예 9
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드
DMF (2 mL)에서 실시예 8에서 제조된 화합물(250 mg, 0.454 mmoles) 의 용액에, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 히드로클로라이드(83 mg, 0.545 mmoles), HOBT(촉매), EDC.HCl(130 mg, 0.681 mmoles) 및 N-에틸 모르폴린(0.173 ml, 1.362 mmoles)이 첨가되엇고, 상기 반응 혼합물은 질소 대기 하에서 5 시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음 냉각수 내로 부어졌고, 아세트산 에틸로 추출되었다. 상기 결합된 아세트산 에틸 추출물은 물 & 브라인으로 세척되었고, 황산 소다 상에서 건조되었고, 환산 압력 하에서 증발되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은, 백색 고형물로서 200 mg(68 %)의 생산물이 수득되기 위해, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
1H NMR: δ 1.01-1.11 (m, 2H), 1.42 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.61-1.67 (m, 1H), 2.67 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.98-3.15 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 14.0 & 2.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (t, J = 6.0 Hz,1H), 8.42 (s, 1H).
실시예 10
2-(2-메틸-4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.2 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.2 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.3 (t, J =11.4 Hz, 2H), 3.9 (dd, J =11.6 & 3.6 Hz, 2H), 4.1 (s, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 6.6 (t, NH), 6.7 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 5H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (d, J =8.0 Hz, 2H).
실시예 11
2-(4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.02-1.13 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 11.4 & 2.6 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.80 (t, NH).
실시예 12
2-(4-(2-페닐-1-(((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ, 1.11-1.06 (m, 2H) 1.46-1.43 (m, 2H), 1.64-1.59 (m,1H), 2.99 (t, J =12.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J =21.6 Hz, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 3.8 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 6 Hz, 2H),7.60 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 8.10 (t, J =11.6 Hz, 1H).
실시예 13
2-(4-(2-(피리딘-4-일)-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.05-1.10 (m, 2H), 1.45 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.07 (s, -NH), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
실시예 14
2-(4-(2-모폴리노(morpholino)-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.05-1.16 (m, 2H), 1.48 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.62-1.68 (m, 1H), 2.36 (br s, 4H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.78-3.81 (dd, J = 11.6 & 2.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (t, NH).
실시예 15
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(2-티오모폴리노-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.09-1.18 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.47-2.49 (m, 4H), 2.61-2.63 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.0 & 1.8 Hz, 2H), 7.59-7.65 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09 (t, NH).
실시예 16
2-(2-메틸-4-(2-(티오펜-3-일)-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d6, δ 1.04-1.14 (m, 2H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.58-1.67 (m,1H), 2.19 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.21 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6 & 1.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (t, NH).
실시예 17
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-((((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)메틸)페녹시)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.05-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.62-1.98 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.97-6.99 (dd. J = 2.0 & 8.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.0 & 8.8 Hz, 2H),7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12 (t, NH), 8.29 (s, 1H).
실시예 18
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d6, δ 1.12-1.07 ( m, 2H), 1.45-1.44 (m, 2H,), 1.48 (m, 1H), 2.21 (s, 3H, ), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H ), 3.22-3.16 (m, 2H, ), 3.80-3.77 (m , 2H,), 4.49 (s, 2H, ), 5.26 (s, 2H,), 6.96-6.93 (dd, J = 2 .0 & 6.8 Hz, 2H ), 7.60-7.56 (m, 4H, ), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H,), 8.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 19
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-((((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)메틸)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드
1H NMR: δ 1.24-1.35 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.42 (bs, NH), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 20
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((4-(1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)페닐)아미노)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.06-1.15 (m, 2H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.60 (m, 1H), 2.16 (s , 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 5.22 ( s , 2H ), 6.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H ), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
실시예 21
2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.06-1.10 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.76-3.80 (dd, J = 2.8 & 11.6 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.95-8.01 (m. 2H), 8.32 (s, 1H).
실시예 22
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드
1H NMR: δ 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.44 (bs, NH), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 8.6 & 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
실시예 23
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)아미노)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07-1.11 (m, 2H), 1.47-1.51 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.0 Hz, NH), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.64 (dd, J = 9.0 & 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 6.0 Hz, NH), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 24
2-((5-(1-((벤질옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.45 (bs, NH), 6.80 (dd, J = 8.8 & 0.4 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.96 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 25
2-((5-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.47 (bs, NH), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 26
2-((5-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: δ 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.45 (bs, NH), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 27
2-((5-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: δ 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.45 (bs, NH), 6.81 (dd, J = 8.8 & 0.4 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 28
2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.44 (bs, NH), 6.82 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
실시예 29
2-(2-메틸-4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)부틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.07-1.15 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 4H), 1.60-1.67 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.22 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.77-3.80 (dd, J = 11.2 &11.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.38 (dd, J = 8.8 & 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
실시예 30
2-(4-(2-메톡시-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.07-1.04 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 1H), 3.00 (t, 2H),
3.16-3.17 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.27 (s, 2H),
6.95-6.93 (dd, J = 2 & 7.2 Hz, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
실시예 31
2-(4-(2-히드록시-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.05-1.15 (m, 2H), 1.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.62-1.68 (m, 1H), 2.99 (t , J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.60 ( d, J = 5.6 Hz, 2H ), 5.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H ), 5.25 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 32
2-(2-메틸-4-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.03-1.16 (m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.1-3.20 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 5H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.6 & 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 6.0 Hz, NH)
실시예 33
2-(4-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.06-1.16 (m, 2H), 1.43 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11-7.16 (m, 5H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 5.8 Hz, NH).
실시예 34
2-(4-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.21-1.36 (m, 2H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 11.2 & 3.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13-7.32 (m, 7H), 7.39 (dd, J = 8.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).
실시예 35
2-(4-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.24-1.35 (m, 2H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 1H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 (d, J = 12 Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 5H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H).
실시예 36
2-(4-(1-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.03-1.14 (m, 2H), 1.43 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.59-1.65 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 5.8 Hz, NH).
실시예 37
2-(4-(1-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.05-1.13 (m, 2H), 1.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61-1.63 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.15 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.8 Hz, NH).
실시예 38
2-(2-메틸-4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.25-1.37 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 7H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 39
2-(4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.02-1.13 (m, 2H), 1.43 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.58-1.65 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13-7.14 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 5.8 Hz, NH).
실시예 40
2-(4-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.03-1.14 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.6 & 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 6.0 Hz, NH)
실시예 41
2-(4-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.03-1.13 (m, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.89 (dd, J = 8.8 & 2.0 Hz, 4H), 7.10-7.13 (m, 3H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.2 & 2.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 6.0 Hz, NH).
실시예 42
2-(4-(1-(((4-(메틸술포닐)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.04-1.16 (m, 5H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.23 (m, 5H), 3.77-3.81 (dd, J = 11.4 & 2.6 Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 6.8 & 1.6 Hz, 2H), 8.08 (t, J = 5.8 Hz, NH).
실시예 43
2-(4-(2-페닐-1-((피리딘-2-일메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: δ 1.27-1.35 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 11.0 & 3.4 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.58 (bs, NH), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 7H), 7.60-7.64 (m, 3H), 8.56-8.58 (m, 1H).
실시예 44
2-(4-(1-((2-(1H-인돌-1-일)에톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.78-3.81 (dd, J = 11.4 & 2.6 Hz, 2H), 4.36-4.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.48-4.51 (m, 4H), 6.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 3H), 8.10 (t, NH).
실시예 45
2-(4-(1-(((5-에틸피리미딘-2-일)옥시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.07-1.20 (m, 8H), 1.47-1.50 (dd, J = 12.8 & 12.8 Hz, 2H), 1.65-1.66 (m, 1H), 2.56-2.61 (q, 2H), 2.86-2.92 (q, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.78-3.81 (dd, J = 11.2 & 11.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H).
실시예 46
2-(4-(1-(((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: δ 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.37 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 11.0 & 3.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.62 (bs, NH), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 2H).
실시예 47
2-(4-(1-(((3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)메톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: δ 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.58-1.60 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 11.0 & 3.4 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.62 (s, NH), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 48
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)아세트아미드.
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.80 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77-6.80 (dd, J = 2.8 & 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69-7.73 (dd, J = 4 & 8 Hz, 3H), 8.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 49
2-((5-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.09-1.15 (m, 2H), 1.45 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.69-7.75 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78-6.81 (dd, J = 2.8 & 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 50
2-((5-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.07-1.30 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.72-1.75 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.76-3.80 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.8 (dd, J = 2.4 & 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 51
2-((5-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d 6, δ 1.09-1.16 (m, 2H), 1.46-1.49 (dd, J = 1.6 & 12.8 Hz, 2H), 1.64-1.74 (m, 3H), 2.61-2.66 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.78-3.82 (dd, J = 2.4 & 11.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80-6.83 (dd, J =2.8 & 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.08 ( t, J = 6.0 Hz, 1H)
실시예 52
메틸 3-((((6-(2-옥소-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴(ylidene))아미노)옥시)메틸)벤조에이트
1H NMR: DMSO-d6, δ 1.08-1.15 (m, 2H),1.45-1.49 (dd, J = 1.6 & 12.8 Hz, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.71 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.78-3.81 (dd, J = 2.4 & 11.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79-6.82 (dd, J = 2.8 & 8.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 53
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)아세트산
1H NMR: DMSO-d6, δ 2.36 (s, 3H ), 4.78 (s, 2H ), 5.32 (s, 2H ), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
실시예 54
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d6, δ 1.09-1.16 (m, 2H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz,2H ), 1.61-1.64 (m, 1H ), 2.36 (s, 3H ), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H ), 3.77 (dd, J = 2.8 & 11.6 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H ), 5.33 (s, 2H ), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.4 & 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 1.6 & 8.8 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 1.6 & 4.0 Hz, 1H).
실시예 55
2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)프로판아미드
1H NMR: δ 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.50-1.51 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.72-1.77 (m, 1H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.68 (t, J = 5.8 Hz, NH), 6.86-6.90 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 56
2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)프로판아미드
1H NMR: δ 1.23-1.34 (m, 2H), 1.51-1.56 (comp, 8H), 1.71-1.77 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.71 (t, J = 5.6 Hz, NH), 6.86-6.90 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 57
2-(4-(1-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO, δ 1.09-1.16 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 12.8 & 1.6 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 12.8 & 2 Hz, 2H), 1.62-1.66 (m, 1H), 1.67-1.96 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.26- 3.29 (m, 2H), 3.78- 3.86 (m, 4H), 3.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 7.2 & 2.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 8.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H)
실시예 58
2-(4-(1-((시클로헥실메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d6, δ 0.95-0.98 (m, 2H), 1.09-1.21 (m, 5H), 1.48 (dd, J = 12.8 & 1.6 Hz, 2H), 1.64-1.74 (m, 7H), 2.14 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 8.12 (t, J = 6 Hz, 1H).
실시예 59
2-(4-(1-((나프탈렌-2-일메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
1H NMR: DMSO-d6, δ 1.05-1.16 (m, 2H), 1.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.78-3.82 (dd, J= 11.2 & 2.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.54-7.56 (dd, J = 8.8 & 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.61 (dd, J = 6.8 & 1.6 Hz, 2H), 7.89-7.93 (m, 4H), 8.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
하기의 화합물은, 본 분야의 숙련자의 범위 내에서 반응물, 반응 조건 및 시약 양의 적절한 차이와 함께 상기에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 제공될 수 있다.
실시예 60
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트산
실시예 61
2-((5-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 62
2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 63
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 64
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)아미노)아세트산
실시예 65
2-((5-(1-((벤질옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 66
2-((5-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 67
2-((5-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 68
2-((5-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 69
2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 70
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산
실시예 71
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 72
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트산
실시예 73
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘피리딘mino)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 74
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드
실시예 75
2-((3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산
실시예 76
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드
실시예 77
2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산
실시예 78
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드
실시예 79
2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산
실시예 80
2-((3-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 81
2-((3-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산
실시예 82
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로판아미드
실시예 83
3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로피온산
실시예 84
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리미딘-2-일)프로판아미드
실시예 85
3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리미딘-2-일)프로피온산
실시예 86
3-(5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)프로판아미드
실시예 87
3-(5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로피온산
실시예 88
N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)퀴놀린-8-일)옥시)아세트아미드
실시예 89
2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)퀴놀린-8-일)옥시)아세트산
실시예 90
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드
실시예 91
2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴나졸린-8-일)옥시)아세트산
본 발명의 화합물은, LDL, 트리글리세리드 및 전체의 콜레스테롤을 낮춘다. 이는 생체외 뿐만 아니라 생체내 동물 실험에 의해 입증되었다.
A) 화합물의 생체외 효능의 입증
하기에 기재된 상기 생체외 결합 검정은, 상기 화합물의 효능을 측정하기 위한 정량적인 고체 상 결합 검정(quantitative solid phase binding assay)이다. 플레이트는, 서브타입 나인(the subtype nine)의 상기 유전자 프로-단백질 전환효소(gene pro-protein convertase)에 결합하는, 재조합 LDLR-AB 도메인으로 예비-코팅된다. 상이한 농도에서 테스트 화합물은 상기 서브타입 유전자에 첨가되었고, 상기 웰 상에 고정된 LDLR에 첨가되었다. 결합된 유전자의 양은, 비오틴이 부착된 anti-His-tag 모노클로날 항체(biotinylated anti-His-tag monoclonal antibody)와 이의 결합된 다음에, 홀스래디쉬 과산화효소 접합된 스트렙타비딘 기질(horseradish peroxidase conjugated streptavidin substrate)과 결합함으로서 측정되었다. 상기 색깔은, 상기 저해제의 존재 및 부재에서 LDLR에 결합하는 "상기 유전자(the gene)"의 상대적인 양을 반영하는 450 nM에서 ELISA 리더기에 의해 수량화되었다. EC50 수치는, 그래프 패드 프리즘 소프트웨어(graph pad prism software)를 사용하여 비선형 회귀분석(nonlinear regression analysis)에 의해 측정되었다. 각각의 농도 점은 중복에서의 수치를 나타낸다(Each concentration point represents values in duplicates).
Figure pct00005
Figure pct00006

B) LDL-C 저하 활성도(lowering activity) - 고지방식(high fat diet) C57 마우스에서
테스트 화합물에 대한 낮은 생체내 LDL-c(The in - vivo LDL-c lowering for test compound)는 4 주 동안 고지방식으로 유지되는 C57 마우스에서 테스트되었고, 상기 혈액은, 0 일[전처리(pretreatment)]에서 묽은 에테르 마취(light ether anesthesia) 하에서 레트로-오비탈 사이너스 천자 방법(retro-orbital sinus puncture method)에 의해 수집되었다. 동물은 LDL-C 레벨을 기초로 분류된 후에, 하루에 30 mpk 투여량의 경구로의 투여로 테스트 화합물 또는 비히클로 4 내지 6 주 처리가 제공되었다. 처리(treatment)의 28 일에 처리가 왼료되었을 때, 상기 혈액은 LDL-C 레벨 측정을 위해 수집되었다. 테스트 화합물 그룹 Vs 비히클 그룹에서 LDL-C에서 상기 퍼센트 변화가 계산되었다.
Figure pct00007

특정한 예에서, 이는 그 밖의 치료학적 제제와 결합하여, 본원에 기재된 적어도 하나의 상기 화합물 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 에스테르 또는 이의 프로드러그를 투여하는 것이 적절할 수도 있다. 몇 가지 이유는, 상기 환자의 필요에 따라 병용 치료(combination therapy)를 사용하기 위해 기인할 수도 있다. 예로서, 만약 본원의 하나의 상기 화합물을 제공받은 환자에 의해 경험된 부작용 중의 하나가 고혈압이라면, 이는 초기의 치료제와 함께 항-고혈압제(anti-hypertensive agent)를 투여하는 것이 적절할 수도 있다. 또는 오직 예로서, 환자에 의해 경험된 이익은, 치료학적 이익을 또한 갖는 또 다른 치료학적 제제[최적 치료 계획(therapeutic regimen)을 또한 포함함)]와 함께 본원에 기재된 하나의 상기 화합물을 투여함으로써 증가될 수도 있다. 몇몇의 이러한 예는 본 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있고, 상기 병용 치료의 사용은 모든 이러한 상황에 대해 예상될 수도 있다. 어떠한 경우에, 치료될 상기 질병, 질환 또는 증상에 상관없이, 상기 환자에 의해 경험된 전체적인 이익은 단순하게 두 가지 치료학적 제제의 첨가일 수도 있거나 또는 상기 환자는 상승적인 이익을 경험할 수도 있다.
명확한, 가능한 병용 치료의 비-제한적인 예는, 하기에 나타낸 바와 같이 하기의 약물요법 분류(pharmacotherapeutic classifications)에서 발견되는 제제와 함께 본원에 기재된 특정한 화합물의 사용을 포함한다. 이러한 목록은 긴밀한 것으로 이해되지 않아야 하지만, 현재는 상기 관련된 치료학상의 영역(relevant therapeutic area)에 공통된 설명적인 실시예로서 역할을 하는 것 대신이어야 한다. 게다가, 병용 투약 계획(combination regimens)이 다양한 경로의 투여를 포함할 수도 있고, 경구, 정맥내(intravenous), 안내(intraocular), 피하의(subcutaneous), 피부의(dermal) 및 흡입되는 국부(inhaled topical)를 포함해야한다.
대사성 질환의 치료를 위해, 본원에 기재된 화합물은, 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 제제와 함께 투여될 수도 있다: 인슐린, 인슐린 유도체(insulin derivatives) 및 유사체(mimetics), 인슐린 분비촉진제(insulin secretagogues), 인슐린 증감제(insulin sensitizers), 비구아니드 제제(biguanide agents), 알파-글루코시다아제 저해제(alpha-glucosidase inhibitors), 인슐리노트로픽 술포닐우레아 수용체 리간드(insulinotropic sulfonylurea receptor ligands), 메글리티나이드(meglitinides), GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체(analogs), DPPIV [디펩티딜 펩티다아제 IV(dipeptidyl peptidase IV)] 저해제, GPR-119 저해제, 나트륨-의존적인 글루코스 공동-운반체 (SGLT2) 저해제(sodium-dependent glucose co-transporter inhibitors), PPAR 조절인자(PPAR modulators), 비-글리타존 타입 PPAR.델타. 작용물질(non-glitazone type PPAR.delta. agonist), HMG-CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤-저해 약물(cholesterol-lowering drugs), 레닌 저해제(rennin inhibitors), 항-혈전증 및 항-혈소판 제제(anti-thrombotic and anti-platelet agents) 및 항-비만 제제(anti-obesity agents).
대사성 질환의 치료를 위해, 본원에 나타낸 화합물은, 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 제제와 함께 투여될 수도 있다: 인슐린, 멧포르민(metformin), 글리피지드(Glipizide), 글리브리드(glyburide), 아마릴(Amaryl), 글리클라자이드(gliclazide), 메글리티나이드(meglitinides), 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide), 아밀린 유사체(amylin mimetics)[예를 들어, 파람린티드(pramlintide)], 아카보스(acarbose), 미글리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose), 엑센딘-4(Exendin-4), 빌다글립틴(vildagliptin), 리라글루티드(Liraglutide), 날리글루티드(naliglutide), 삭사글립틴(saxagliptin), 피글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), HMG-CoA 환원효소 저해제(HMG-CoA reductase inhibitors)[예를 들어, 로수바스타틴(rosuvastatin), 아트로바스타틴(atrovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 파라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 로스바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 등], 콜레스테롤-저하하는 약물(cholesterol-lowering drugs)[예를 들어, 하기를 포함하는 피브레이트(fibrates) : 페노피브레이트(fenofibrate), 벤자피브레이트(benzafibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil) 등; 에제티미브(Ezetimibe), 에플루시미브(eflucimibe) 등과 같은 콜레스테롤 흡수 저해제(cholesterol absorption inhibitors).
상기에 기재한 것으로부터, 본 분야의 숙련자는, 이의 본질 및 범위로부터 벗어남이 없이, 이러한 본 발명의 필수적인 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 다양한 용도 및 증상에 이를 조정하기 위해 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다. 이러한 상이한 실시형태는 본 발명의 범위 내에 있음을 또한 고려될 수 있다.

Claims (18)

  1. 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 호변이성 형태, 이들의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00008


    이 식에서, 'A'는, 아릴, 헤테로시클릴(heterocyclyl) 또는 시클로알킬기로부터 선택된 임의적으로 치환된 단일 또는 융합된 기(optionally substituted single or fused group)를 나타내고;
    'Y'는, 결합 또는 치환된 또는 치환되지 않는 선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄닐기 또는 '-U(CH2)m-'에 의해 나타내는 기를 나타내고, 이 식에서, U 는 O, S(O)o, NR4를 나타내고; 'm'은 2 내지 4의 정수를 나타내고, 'o'는 0 내지 2의 정수를 나타내고, R4 는 H, 치환된 또는 치환되지 않는 선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬을 나타내고; 'Z'는, 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 기로부터 선택된 임의적으로 치환된 단일 또는 융합된 기를 나타내고; 'X'는 결합을 나타내거나, 또는 O, S(O)o 또는 NR4 로부터 선택된 것이고; 이 식에서 R4는 상기에 나타낸 바와 같고; 'W'는 치환된 또는 치환되지 않는 선형 또는 가지형 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄닐기를 나타내고; R1는, 수소, 또는 임의적으로 치환된, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬 기를 나타내고; R2 는 각각이 임의적으로 치환될 수도 있는, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시알킬, 티오(C1-C6)알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노로부터 선택된 기, 또는 수소를 나타내고; 또는 어느 곳에서라도 R1 및 R2 는 함께, N, O, 및 S(O)o로 구성된 군으로부터 선택된 0 내지 2 개의 추가적인 헤테로원자로부터 포함되는 4 내지 7 원의 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리를 형성할 수도 있고; 각각의 경우에 R3 은 독립적으로, 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 티오(C1-C3)알킬, 술페닐 유도체, 술포닐 유도체를 나타내고; 'n'은 0 내지 3의 정수를 나타냄.
  2. 제1항에 있어서,
    'A'는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릴 기로부터 선택된 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    'A'가 아릴 기를 나타내는 경우에, 상기 아릴기는, 치환된 또는 치환되지 않는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족기로부터 선택된 것인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 아릴기는 임의적으로 치환된 페닐기인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    'A'가 헤테로시클릴기를 나타내는 경우에, 상기 헤테로시클릴기는, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는, 단일(single) 또는 융합된 모노(fused mono), 비(bi) 또는 트리시클릭 방향족(tricyclic aromatic) 또는 비-방향족 기(non-aromatic groups)로부터 선택된 것인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 헤테로시클릴기는, 피리딜, 티에닐(thienyl), 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴(azaindolyl), 아자인돌리닐(azaindolinyl), 피라졸로피리미디닐(pyrazolopyrimidinyl), 아자퀴나졸리닐(azaquinazolinyl), 피리도푸라닐(pyridofuranyl), 피리도티에닐(pyridothienyl), 티에노피리미딜(thienopyrimidyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라졸릴, 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 프탈라지닐(phthalazynil), 나프틸리디닐(naphthylidinyl), 푸리닐(purinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디히드로티오펜(dihydrothiophene), 디히드로피란(dihydropyran), 디히드로푸란(dihydrofuran), 디히드로티아졸(dihydrothiazole), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조피라노닐(benzopyranonyl), 벤조디히드로푸라닐(benzodihydrofuranyl), 벤조디히드로티에닐(benzodihydrothienyl), 피라졸로피리미도닐(pyrazolopyrimidonyl), 아자퀴나졸리노일(azaquinazolinoyl), 티에노피리미도닐(thienopyrimidonyl), 퀴나졸로닐(quinazolonyl), 피리미도닐(pyrimidonyl), 벤조옥사지닐(benzoxazinyl), 벤조옥사지노닐(benzoxazinonyl), 벤조티아지닐(benzothiazinyl), 벤조티아지노닐(benzothiazinonyl), 티에노 피페리디닐 기(thieno piperidinyl groups)로부터 선택된 것인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Z 는 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릴 기를 나타내는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 아릴기는, 치환된 또는 치환되지 않는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기로부터 선택된 것인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 아릴기는 임의적으로 치환된 페닐기인 것인, 화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 헤테로시클릴 기는, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 단일 또는 융합된 모노 또는 비 시클릭 방향족 기로부터 선택된 것인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 방향족 헤테로시클릭 기는, 피리딜, 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌릴(indolyl), 아자인돌릴(azaindolyl), 아자인돌리닐(azaindolinyl), 피라졸로피리미디닐(pyrazolopyrimidinyl), 아자퀴나졸리닐(azaquinazolinyl), 피리도푸라닐(pyridofuranyl), 피리도티에닐(pyridothienyl), 티에노피리미딜(thienopyrimidyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 프탈라지닐(phthalazynil), 나프틸리디닐(naphthylidinyl), 푸리닐(purinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴 기(benzothiazolyl groups)로부터 선택된 것인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    하기로부터 선택된 화합물:
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필) 페닐)아미노)아세트아미드;
    2,2'-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)옥사졸-2-일)아잔디일)비스(N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드);
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드;
    2-(2-메틸-4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(2-페닐-1-(((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(2-(피리딘-4-일)-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(2-모폴리노-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(2-티오모폴리노-1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)아세트아미드;
    2-(2-메틸-4-(2-(티오펜-3-일)-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-((((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)메틸)페녹시)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-((((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)메틸)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((4-(1-(((4-(트리플루오로메틸) 벤질)옥시)이미노)에틸)페닐)아미노)아세트아미드;
    2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)아미노)아세트아미드;
    2-((5-(1-((벤질옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-((5-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-((5-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-((5-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(2-메틸-4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)부틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(2-메톡시-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(2-히드록시-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(2-메틸-4-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(2-메틸-4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)-2-메틸페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-2-페닐에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((4-(메틸술포닐)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(2-페닐-1-((피리딘-2-일메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-((2-(1H-인돌-1-일)에톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((5-에틸피리미딘-2-일)옥시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-(((3-(tert-부틸)-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-5-일)메톡시)이미노)프로필)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)아세트아미드;
    2-((5-(((4-클로로벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-((5-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-((5-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    메틸 3-((((6-(2-옥소-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)아미노)옥시)메틸)벤조에이트;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)아세트아미드;
    2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)페녹시)프로판아미드;
    2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-(4-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)페녹시)프로판아미드;
    2-(4-(1-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-((시클로헥실메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(4-(1-((나프탈렌-2-일메톡시)이미노)에틸)페녹시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트아미드;
    2-((3-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로판아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리미딘-2-일)프로판아미드;
    3-(5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)프로판아미드;
    N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)퀴놀린-8-일)옥시)아세트아미드;
    2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    적절한 약제학적 조성물 내로 적절하게 제형화되는, 화합물.
  14. 고지혈증(hyperlipidemia), 이상지질혈증(dyslipidemia) 및 그 밖의 유사한 질병의 치료를 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물.
  15. 고지혈증, 이상지질혈증 및 그 밖의 유사한 질병의 치료를 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
  16. 인슐린, 인슐린 유도체 및 유사체(mimetics), 인슐린 분비촉진제(insulin secretagogues), 인슐린 증감제(insulin sensitizers), 비구아니드 제제(biguanide agents), 알파-글루코시다아제 저해제(alpha-glucosidase inhibitors), 인슐리노트로픽 술포닐우레아 수용체 리간드(insulinotropic sulfonylurea receptor ligands), 메글리티나이드(meglitinides), GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, DPPIV[디펩티딜 펩티다아제 IV(dipeptidyl peptidase IV)] 저해제, GPR-119 활성제(GPR-119 activators), 나트륨-의존적인 글루코스 공동-운반체(SGLT2) 저해제(sodium-dependent glucose co-transporter inhibitors), PPAR 조절인자(PPAR modulators), 비-글라타존 타입 PPAR.델타. 작용물질(non-glitazone type PPAR.delta. agonist), HMG-CoA 환원효소 저해제(HMG-CoA reductase inhibitors), 콜레스테롤-저해 약물(cholesterol-lowering drugs), 레닌 저해제(rennin inhibitors), 항-혈전증 및 항-혈소판 제제 및 항-비만 제제 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 유효제(pharmaceutically active agents)와 결합하여 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 이상지질혈증(dyslipidemia), 고지혈증(hyperlipidemia) 및 관련된 질환의 치료를 위한 제16항의 상기 약제학적 조성물의 용도.
  18. 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 적절한 중간물질 :
    2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2,2'-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)옥사졸-2-일)아잔디일)디아세트산;
    2-((1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트산;
    2-((5-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)아미노)아세트산;
    2-((5-(1-((벤질옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-메틸벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-메톡시벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-플루오로벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(1-(((4-시아노벤질)옥시)이미노)프로필)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)아세트산;
    2-((3-((((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)메틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
    2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
    2-((3-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
    2-((3-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)-1H-인돌-5-일)옥시)아세트산;
    3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로피온산;
    3-(5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)피리미딘-2-일)프로피온산;
    3-(5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)피리미딘-2-일)프로피온산;
    2-((5-(1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)프로필)퀴놀린-8-일)옥시)아세트산;
    2-((5-(2-페닐-1-(((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이미노)에틸)퀴놀린-8-일)옥시)아세트산.

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